Genital Sistemin Gelişimi - Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet

Transkript

1.1.
Genital Sistemin Gelişimi
Ayşehan Akıncı, Nigar Vardı
Embriyonun cinsiyeti genetik olarak fertilizasyon anında belirlenmiştir, ancak cinse özgü gonadlar ve fenotipin oluşması sayısız genler ile kontrol edilmektedir. İnsan embriyosunda urogenital
sistemin gelişiminde ilk basamak ara mezodermden primitif gonadın oluşumudur.
Pirimitif gonad oluşumu: Gonadlar, notokordun her iki yanında simetrik olarak izlenen,
paraksiyel mezoderm ile lateral mezoderm arasına yerleşmiş olan ara mezodermden gelişir (Şekil 1) (1,2). İnsan embriyosunda pirimitif gonadlar fertilizasyonun 32. gününde gonadal kabartıların çölemik boşluğa bakan yüzeyini örten çölemik epitel ve altındaki mezenşimal dokunun
proliferasyonu ile mezonefrozun medialinden gelişmeye başlar (2). Homebox gen ailesine ait
LHX:1-9, Lim:1-9 (Lim Homeobox-1,-9), GATA-4 (GATA binding protein-4), CBX-2 (Chromobox Homolog -2), WNT4 (Wingless-type MMTV integration family member-4), SF-1 (Steroidogenic Factor-1), WT1 (Willms Tumor Factor-1) ve DMRT-1,-2 (Doublesex-and Mab3-related
Transcripsiyon Factor-1,-2), EMX-2 (Empty Spiracles-2) gibi pek çok gen ve transkripsiyon faktörleri gonadların oluşum sürecinde önemli rol oynar (3). Bu transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerdeki bozukluklar gonadlar, adrenal bezler ve ürogenital sistemin gelişimsel anomalileri ile sonuçlanmaktadır. Bu genlerden WT1 geni ürogenital sistemin oluşumu ve gelişmesi için
gereklidir. WT1 geninin fonksiyon kaybında gonadal disgenezis, Willms tümörü, böbrek anoma-
Şekil 1. 18 günlük embriyoda primitif düğümden
mezoderme göç eden hücrelerin oluşturduğu
notokordun transvers görünümü. (T.W. Sadler,
Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den
alınmıştır).
1
2

Cinsiyet Gelişim Bozuklukları
lileri görülebilmektedir (3-5). Pirimitif gonadın oluşmasında rol alan diğer gen Lim-1 genidir.
Bu genin fonksiyon kaybında gonadlar ve böbrekler oluşamaz. SF-1 geni farklılaşmamış gonadın somatik hücrelerinde ve embriyonik adrenal kortekste, hipopotalamus ve hipofizde ekspresse olur. SF-1 mutasyonlarında cinsiyet farklılaşma bozukluğu, gonadal ve adrenal yetersizlik bulguları görülmektedir (6). Farelerde; Lhx1 (7), Emx2 (8) ve Pax2 (9) transkripsiyon genleri inaktive edildiğinde ürogenital yapıların gelişmediği gözlenmiştir. Diğer benzer faktörler pirimitif gonadı oluşturan hücrelerin proliferasyonu ile ilgilidir. Örneğin; insülin benzeri büyüme faktörlerinin sinyalleri bozulduğunda, hem dişi hem de erkek gonad hacminin önemli derecede düştüğü gözlenmiştir (10). Karyotipi 46,XX ve 46, XY olarak belirlenmiş olan bir embriyonun gonadları 7. haftaya kadar over veya testise ait özellikler taşımaz. Konsepsiyondan sonraki ilk aşama pirimitif gonadın oluşumudur (11).
Primitif Germ Hücre Göçü
Pirimitif germ hücreleri (PGH), pluripotent epiblast hücrelerinden köken alırlar. PGH’leri oluşturacak olan öncü hücreler, ikinci hafta boyunca posterior pirimitif çizgiye doğru hareket eder,
primitif yarık içerisinden geçerek vitellus kesesine göç eder. Dördüncü haftada vitellus kesesinin
allantoise yakın duvarındaki öncü hücreler alkalin fosfataz, c-kit ve oct-4 aktivitesi ile ayırt edilebilen PGH’lere dönüşürler (2, 12). Epiblast hücrelerinin PGH’lere dönüşme mekanizmasında
kemik morfogenik protein-2 (BMP), BMP-4 ve BMP-8 gibi diğer embriyonik ektoderm kökenli
faktörler de sorumludur (13-15).
Embriyonun sefalokaudal ve lateral yönde katlanmasıyla endodermle döşeli vitellus kesesinin
büyük bir kısmı pirimitif barsağı oluşturmak üzere embriyonun içerisine alınır (1). Hücre göçü ile
ilgili yapılan araştırmalarda fare embriyosunda 7. günde PGH’lerin köken aldığı pirimitif çizginin
posterior bölümündeki epiblast hücrelerinde yüksek seviyede ekspresse olan genlerden “fragil”
in aktivasyonu, PGH’lerin kümelendikleri alanda hareketsiz kalmalarını ve çoğalmalarını sağlar.
Fragil ekspresyonunun azalmasıyla birlikte PGH’ler son barsak lümeni içerisinde hareket etmeye
başlar (16). PGH’ lerden c-kit (trozin kinaz reseptörü) ve son barsak epitelyum hücrelerinden
ekspresse olan “steel” ligandı ve bu moleküller arasındaki reseptör ligant etkileşimi PGH’lerin
hayatta kalmasını, motilite kazanmasını sağlar. Ayrıca bu hücrelerin kolonize olması ve barsak
boyunca göç rotasınının belirlenmesinde rol oynar (16, 17). Tirozin kinaz reseptörleri ve onun
membrana bağlı ligandı olan steelde meydana gelen mutasyonların 9.5 mm’lik fare embriyosunda
PGH sayısının dramatik olarak düşmesine neden olduğu gösterilmiştir (16).
Barsak lümeni içerisinde hareketlenen PGH’lerin barsak epiteli ve mezodermi aşıp; dorsal
mezenter boyunca göç ederek pirimitif gonadları oluşturmak üzere gelişmekte olan genital kabartılara yerleşmesi gerekmektedir. Bu göçün başlangıcında PGH’lerin transepitelyal geçişi için
(barsak epitel hücreleri arasından geçişi) “trapped in endoderm 1” geninin aktivasyonu gereklidir. Böylece hücre içindeki aktin filamentlerinde değişikliğe neden olarak yalancı ayak oluşumunu kolaylaştıran GTPaz ve Rho1 proteinleri sentezlenir. Epitel dışına çıkan PGH’ler posterior
barsağın belli alanlarında ekspresse edilen Wunen-1 ve Wunen-2’ genlerinin aktivasyonu ile mezoderme doğru yönlendirilirler ve genital kabartılara ulaşmak için son barsağın dorsal mezenteri boyunca göçe başlarlar (Şekil 2) (1). Hem invivo hem de invitro çalışmalar, PGH’leri genital
kabartılara çeken molekülün stromal kökenli faktör 1 (SdF-1) olduğunu göstermiştir. SdF-1 ve
germ hücrelerindeki reseptörü olan CXCR4’ün mutasyonları genital kabartılara göç eden PGH
sayısının düşmesine neden olmaktadır. PGH’ler barsaktan teker teker ayrılmalarına rağmen, göç
1.1.


3
Şekil 2. Pirimitif germ hücrelerinin son bağırsak ve
dorsal mezenter boyunca genital kabartıya doğru
göçü (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology
12th Edition’den alınmıştır).
boyunca birbirleriyle iletişime imkan veren hücrelerarası bağlantılarla etkileşim içerisindedirler. PGH’lerden migrasyon evreleri süresince CX43’ün (gap junction proteini) ekspresse edildiği, germ hücrelerinin genital kabartılara ulaşıp kolonize olduktan sonra bu etkinin azaldığı
bildirilmiştir. PGH’ler göçün sonunda kümeler halinde toplanırlar. 11.5 günlük fare embriyosunda CX43 yokluğunun genital kabartılara ulaşan PGH sayısını azalttığı bildirilmiştir. Bu göç
ağı nöronal hücre göçünde de gösterilmiştir. CX43’ün erken dönemlerde embriyoda PGH davranışlarını kontrol ettiği de düşünülmektedir (16). PGH’lerin genital kabartılara göçü aynı zamanda fibronektin ve laminin gibi ektraselüler matriks proteinlerinin birbirleriyle ilişkilerine de
bağlıdır (18). Yaklaşık olarak 10000-20000 PGH’nin genital kabartılara göç ettiği tahmin edilmektedir. PGH’ler genital kabartılara ulaştıktan sonra aktif ameboid hareketlerini kaybederler.
Bazı PGH’ler farklı göç yollarını takip ederek ekstragonadal alanlara yerleşebilirler. Bu hücrelerin
çoğu dejenere olur, ancak nadir olarak mediastinum gibi ektopik alanlarda varlıklarını sürdürüp
teratom oluşumuna yol açabilirler (2). İnsanda embriyonik 6.haftaya, farede ise 11.5 güne kadar
gonadlarda morfolojik olarak bir farklılık gözlenmez. 46,XX ve 46, XY genotipinde olan farklılaşmamış veya primitif gonadlar tamamen birbirine benzerdir. Bu periyot; gonadal gelişimin “farklılaşmamış gonad veya bipotansiyel gonad evresi” olarak isimlendirilir (Şekil 3) (1).
Şekil 3. Altı haftalık embriyoda pirimitif (farklılaşmamış) gonadın oluşumu (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır).
4

Testis Farklılaşması
Yaklaşık 50 yıldır Y kromozomu üzerinde bir testis belirleyici faktör olduğu bilinmesine rağmen,
1990 yılına kadar ispatlanamamıştır. 1990’da insan ve farede Y kromozomu üzerindeki SRY geninin klonlanmasıyla ‘testis belirleyici faktör’ ün varlığı ispatlanmıştır (19). Testis belirleyici faktörün fonksiyon görmesi SRY geninin aktivasyonuna bağlıdır.
Y kromozomunun kısa kolunda bulunan SRY geni ve bu gen tarafından ekspresyonu arttırılan SOX 9 ve FGF-9 aktivitesi farklılaşmamış gonadın stromal hücrelerinin Sertoli hücrelerine dönüşmesinde önemli rol oynar. Sertoli hücrelerinde ekspresse olan SOX-9, SF-1 ve SRY
‘nin varlığında otokrin etki ile kendi ekspresyonunu arttırıcı etkiye sahiptir. SOX-9’un kondrositlerde de ekspresse olması, bu genin fonksiyon kaybında 46, XY cinsiyet farklılaşma bozukluğu ile birlikte iskelet displazilerinin oluşmasına neden olmaktadır. Testis farklılaşmasında SRY
ile birlikte SOX9 geninin fonksiyonu belirgindir. SOX-9 bir taraftan anti-mülleriyen hormonun
(AMH) ekspresyonunu arttırırken, diğer taraftan overlerin gelişiminde rol alan DAX-1, WNT4,
FOXL2,RSPO1 genlerinin ekspresyonunu baskılar. SOX-9 geninin fonksiyon kaybında pirimitif
gonad over yönünde farklılaşır. Gestasyonun 6. haftasının sonunda testis dokusu belirginleşmeye
başlar (3). Pirimitif cinsiyet kordonlarının SRY ve SOX-9 ekspresyonu ile farklılaşması sonucunda testis kordonları, rete testis tübülleri oluşacaktır. Testiküler farklılaşmanın ilk işareti olan testiküler kordonların oluşumu, tepe-oturma uzunluğu 13-20 mm olan insan embriyosunda (43-50
günlük) pirimitif gonadın merkezi bölümünde başlar (20). Çölemik epitelden köken alan ve parmak şeklindeki uzantılarla mezenşim içerisine ilerleyen bu epitelyal sütunlara “pirimitif cinsiyet
kordonları” adı verilir (11, 12, 21). Fazla miktarda sentezlenen SF-1’in çölemik epitel hücrelerinin
tabakalanmasını sağladığı ve bu hücrelerin de öncü Sertoli hücrelerine dönüştüğü düşünülmektedir (12). Diğer yandan Satoh ve ark.; pirimitif cinsiyet kordonlarının mezonefrik orjinli olduğunu ve çölemik epitelin kordon benzeri oluşumları (pirimitif cinsiyet kordonları) ile aynı özelliklere sahip olmadığını bildirmektedir. Aynı araştırmacı her pirimitif cinsiyet kordonu ve bazal laminasının mezonefrozla devam ettiğini, ancak bu kordonların çölemik epitel hücreleri ile arasında mezonefrozda olduğu gibi bir devamlılık olmadığını bildirmiştir. Ayrıca Satoh; çölemik epitel
hücrelerinin çoğalarak PGH’leri etrafında sütun benzeri çıkıntılar oluşturmasına rağmen, bu sütunların tübüler yapılara dönüşmediği, bu nedenle çölemik epitel hücrelerinin pirimitif cinsiyet
kordonlarının oluşumuna katılmadığını bildirmektedir (21).
Pirimitif cinsiyet kordonları oluştuktan sonra içlerinde büyük, açık sitoplazmalı, bol granüllü
endoplazmik retikulum ve kompleks membran girinti-çıkıntıları ile karakterize yeni bir hücre
tipi olan pirimitif Sertoli hücreleri farkedilir. Gelişimin altıncı haftasına kadar genital kabartılar
içerisinde germ hücreleri yoktur. Bu hücreler altıncı haftanın başında son barsağın mezenterinin
dorsali boyunca ameboid hareketlerle ilerleyerek pirimitif gonadı oluşturmak üzere genital
kabartıları işgal ederler (Şekil 3) (1). Gebeliğin 7. haftasında pirimitif cinsiyet kordonları genişler
ve daha belirgin hale gelir. Erkeklerde PGH’ ler öncü-Sertoli hücreleri tarafından çevrelenir
ve mitotik duraklamaya girerler. Dişilerde, PGH’ler mitoz bölünmeye devam eder, daha sonra
mayoz bölünme ve duraklamaya girerler. Erkeklerde PGH’lerin, Sertoli hücreleri tarafından
çevrelendiğinde mezonefrozda oluşan retinoik asitin etkisinden korundukları için mayoz
bölünmeye girmedikleri bilinmektedir. Ancak erkek PGH’leri mitotik duraksamaya iten faktörler
henüz bilinmemektedir (12).
Gonadı saran kölömik epitel araya giren yoğun bağ dokusu olan tunika albuginea ile testis
kordonlarından ayrılır. Testiküler cinsiyet kordonlarının en derin bölümleri 5 ile 12 adet me-
1.1.


5
Şekil 4. A: Sekiz haftalık embriyoda pirimitif gonadın testise dönüşümü. B: Dört aylık fetüsün testis ve genital kanalları. (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır)
zonefrik tübüllerle temas eder. Testiküler cinsiyet kordonlarının dış bölümleri seminifer tübülleri, iç bölümleri ise ağ benzeri bir yapı olan rete testisi oluşturur (Şekil 4) (1). Sertoli hücrelerinin farklılaşmasında hücre yüzey molekülü Vanin-1 ve bazal membran bütünlüğünü korumada Nexin-1 faktörleri önemli bir rol oynar. Sertoli hücreleri, AMH, nerve growth factor, platelet
derived growth factor gibi mezonefrozdan hücre göçünü uyaran büyüme faktörlerini sentezler.
Öncü-Sertoli hücreleri tarafından salınan kemotaktik faktörler aracılığı ile cinsiyet kordonlarını
çevreleyen miyoid hücreler, damarları çevreleyen endotel hücreleri ve Leydig hücreleri mezonefrozdan gonadal çıkıntılara göç eder (12). İntersitisyel alanda; bağ dokusu, kan damarları ve Leydig hücreleri izlenmektedir. Leydig hücreleri insan embriyosunda 8. haftanın başında interstitisyel alanda görülmeye başlar (22). Testiküler kordonlar gelişimlerini tamamladıktan sonra Leydig hücreleri; mezonefroz kanalın (Wolff kanalı) varlığını devam ettirmesi ve dış genital organların gelişiminde rol oynayan testosteron ile testiküler inişin abdominal fazından sorumlu insulin
benzeri büyüme faktörünü sentezlemeye başlar (23). Fetal Leydig hücreleri iri, düz endoplazmik
retikulumdan zengin, eozinofil sitoplazmalı, bol mitokondriye sahip hücrelerdir. Yetişkinlerden
farkılı olarak Reinke‘s kristalleri içermez (24). Leydig hücre sayısı ve testosteron seviyesi gebeliğin 14- 18.haftalarında en yüksek noktaya ulaşır (12), 17-18. haftadan sonra, fetal Leydig hücreleri yavaş yavaş geriler ve puberteye kadar intersitisyel dokuda bir daha görülmezler (2). İntrauterin ve postnatal hayat boyunca androjenlerin biyosentezinden iki farklı Leydig hücre grubu sorumludur. Fetal Leydig hücreleri mezonefrik kanaldan epididimis, seminal vezikül ve vas deferensin gelişimini uyarmak için gerekli olan testosteron sentezini başlatırlar. Genital dokuda ekspresse olan 5-alfa redüktaz-2 enzimi aracılığı ile testosterondan üretilen dihidrotestosteron üretra, prostat, penis ve skrotum gelişiminde ve testisin skrotuma inmesinde rol oynamaktadır. Pubertede yeni Leydig hücre popülasyonu peritubuler intersitisyum içerisinde bulunan progenitör
Leydig hücrelerinden farklılaşır (12, 25). Fetal ve yetişkin Leydig hücre farklılaşmasında Sertoli hücreleri ile Leydig hücreleri arasındaki parakrin etkileşim önemli rol oynar. Fetal Sertoli hücrelerinden hem Dhh (desert hedgehog) hem de PDGF (platelet -derived -growth -factor) salınır.
Bunların reseptörleri Patched 1 ve Pdgfrα ise fetal Leydig hücrelerinden sentezlenir. Dhh mutasyonu olan XY genotipinde olan farelerin %90’nında cinsiyet gelişim bozukluğu saptanmıştır.
6

Erişkin Leydig hücre farklılaşması daha az bilinmektedir. Fetal Leydig hücrelerinin farklılaşmasında etkili olan Dhh ve PDGF, FGF9 gibi büyüme faktörlerinin etkisi olsa da, yetişkin Leydig
hücre farklılaşmasında henüz bilinmeyen pek çok faktör ve hormonun rolü olduğu düşünülmektedir (12). Leydig hücrelerinin fonksiyonu gestasyonun ilk 3 ayında plasental HCG’nin etkisi altında iken, daha sonra fetal hipotalamo-hipofiz ekseninin kontrolündedir (1,26).
Ovaryumun farklılaşması
Dişi embriyosunda gonadal kabartı hücreleri XX genotipine sahip olduğundan, Y kromozomu
ya da SRY geni içermezler. Böylece Sertoli hücreleri yerine folliküler hücreler farklılaşır. AMH
üretiminden ve testisteki diğer tip hücrelerin farklılaşmasından sorumlu olan Sertoli hücrelerinin yokluğunda, erkek genital kanallar ve aksesuar yapılar gelişmez. Bunun yerine paramezonefrik kanallar (Müller kanalı) varlığını sürdürür ve fallop tüpleri, uterus ve vaginanın üst bölümünü oluşturmak üzere aktive edilir. Son yıllarda yapılan araştırmalar bipotansiyel gonadın over yönünde farklılaşmasının SRY yokluğunda oluşan pasif bir süreç olmadığını göstermiştir. Overlerin farklılaşmasına neden olan faktörler tam olarak aydınlatılamamış olmasına rağmen; pirimitif
gonadın overe dönüşebilmesi için gerekli olan pro-ovariyen genler tanımlanmıştır (12). Örneğin;
Wnt-4 normal dişi genital gelişimi için çok önemlidir. Wnt-4, mezonefrik ve genital kabartı mezenşiminde ekspresse edilir ve overler ve paramezonefrik kanalın oluşmasını sağlar. Bu gen, proovariyen aktivitesi yanında anti-testis aktivitesi de gösterir. Wnt-4 yokluğunda testosteron üreten ektopik Leydig hücrelerinin geliştiği ve mezonefrik kanalın varlığını devam ettirdiği bildirilmiştir. WNT4 aynı zamanda testis gelişiminde önemli rol oynayan FGF-9 ve SOX9 ekspresyonunu baskılayarak testis gelişimini engeller. Anti-testis aktivitesine sahip diğer bir gen olan Dax-1,
X kromozomu üzerinde bulunur ve SRY genini antagonize eder (27). WNT4 ve RSPO1 aktivitesi over oluşumunda etkisi olan beta-katenin faktörünü de stabilize eder. Bu faktörün aşırı salınımında 46,XY erkek dişi yönünde farklılaşabilmektedir. SRY geninin dolayısıyla pre-Sertoli hücrelerinin yokluğu, PGH’lerin mayoz bölünmesini başlatır. Dişide PGH’ler oogonyuma farklılaşır,
prolifere olur ve 1. mayoz bölünmeye girerek oositlere dönüşür (12). Oluşan oositler, follikül hücrelerinin farklılaşmasında ve tabakalanmasında anahtar bir role sahip olan FIGα (factor in germline alpha) salgılar. FIGα overlerde follikülogenesisi aktive eder. FIGα yokluğunda pirimitif folliküller asla şekillenemezler, oositler doğumdan hemen sonra geriler ve dejenere olurlar. FIGα aynı
zamanda pirimitif follikülde zona pellusidanın oluşumunu da uyarır (12, 28).
PGH ‘ler pirimitif gonada ulaştıklarında, dış kortikal bölgede ya da kortikomedullar sınırda
toplanırlar. Overlerin medullar bölgesi,testise benzer olarak, pirimitif cinsiyet kordonları içerir.
Bu kordonlar, testisteki kordonlar kadar gelişmezler, daha sonra gelişen kortikal kordonlar oositleri saracak follikül hücrelerini (granülosa) oluştururlar. Testisteki Sertoli hücrelerinin eşdeğeri olan follikül hücrelerinin; ovariyen yüzey epitel hücreleri (çölemik epitel), mezonefrik hücreler ve genital kabartının mezenşimal hücreleri olmak üzere üç kaynaktan köken aldığı düşünülmektedir (29). Diğer bir görüşe göre ovariyen follikül hücreleri çölemik epitel, mezonefroz veya
her ikisinin kombinasyonundan köken almaktadır. Her iki kaynaktan da köken aldığı düşüncesi,
folliküler epitel hücreleri arasında iki farklı hücre tipinin (açık ve koyu) izlenmesi nedeniyle daha
baskındır (2). Satoh; çalışmasında çölemik epitel ve cinsiyet kordonları arasındaki bazal membranın PGH’ler tarafından eritildiği ve böylece iki yapının birbiri ile ilişki kurabildiğini göstermiştir
(21). Ayrıca deneysel çalışmaların seri kesitlerinde; çölemik epitelin mezonefrozdan köken alan
cinsiyet kordonlarına katıldığı izlenmiştir (2).
1.1.


7
Şekil 5. A: Yedi haftalık embriyoda pirimitif cinsiyet kordonlarının oositi saran follükül hücrelerine dönüşümü. B: Beş
aylık fetüsün over görünümü (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır).
PGH’ler, oogonya olarak isimlendirilirler ve mitozla çoğalırlar. Gebeliğin 7. ayının sonunda
mitoz aktivitesi sona erer ve bütün germ hücreleri mezonefrozdan salınan retinoik asitin etkisiyle
birinci mayoz bölünmenin profaz evresine girerler (2, 18). Onuncu haftada oogonyumların mayozun profaz evresine girmesi, histolojik olarak overlerin farklılaşmasının ilk işareti olarak kabul edilmektedir. Mayoza giren oogonya artık oosit olarak isimlendirilir ve follikül hücreleri tarafından sarılarak pirimitif follikülleri oluştururlar. En erken pirimitif follikül 15. haftada, ilk graaf follikülü 23. haftada izlenir (30). Gebeliğin 7. ayında mitotik aktivite sonlanır. Oositler birinci mayozun diploten evresine kadar mayoz bölünmeye devam eder, daha sonra mayoz bölünme
duraksar ve pubertede ovulasyon dönemi başlayıncaya kadar bu fazda kalırlar. Yirmibeşinci haftada 6-7 milyon olan pirimitif follikül sayısı, doğuma kadar yaklaşık iki milyona düşer. Oositlerin çoğu apoptozise girer, folliküller atreziye uğrar. Doğumdan sonra artık yeni pirimitif follikül
meydana gelmez (31). Testiküler Leydig hücrelerinin eşdeğeri olan teka hücrelerinin de granülosa hücrelerinin kontrolü altında over stromasındaki fibroblast benzeri prekürsör hücrelerden
köken aldığı düşünülmektedir (32). Over korteksi oositleri, medullası ise mezonefrozdan gelişen
stromal hücreleri, bağ dokusu ve kan damarlarını içerir (Şekil 5) (1,2).
İç genital yapıların gelişimi
Farklılaşmamış Evre
İnsan embriyosunda 8. haftaya kadar, erkek ve dişinin her ikisinde mezonefrik (Wolff ) ve paramezonefrik (Müller) kanalları birlikte bulunmaktadır (1, 2). Fetal testis fonksiyon görmeye başlayınca, androjenler kanallar üzerine etki ederek, erkekte bazı kanalların az, bazılarının ise daha
çok gelişmesine neden olur. Dişilerde, testiküler androjenlerin yokluğu ise bazı yapıların korunmasını sağlarken, erkeğe ait kanalların gerilemesine yol açar (2). Paramezonefrik kanal gestasyonun 44-48. günleri arasında, ürogenital kabartının yüzeyindeki çölemik mezotelin uzunlamasına
invaginasyonu sonucu ortaya çıkar ve mezonefrozda ekspresse olan Wnt-4 etkisi ile mezonefrik
kanallara paralel olarak uzanır. Paramezonefrik kanallar mezonefrik kanallara yaklaştığında mezonefrik kanalda ekspresse olan Wnt-9b etkisiyle, kranial uçları abdomende proliferasyona uğ-
8

Şekil 6. A: İki aylık dişi embriyoda mezonefrik kanal körelirken paramezonefrik kanalların kaudalde birleşerek uterin
kanalı oluşturması. B: Beş aylık dişi fetüste uterovajinal kanaldan uterus, tubalar, fimbriya ve vajinin üst kısmının oluşumu ve mezonefrik sistemden geriye kalan artık dokuların; epoöforon, paraöforon, Gartner kistinin görünümü. (T.W.
Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır).
rar fimbriaları oluşturur (33,2). Paramezonefrik kanallar kaudal yönde önce mezonefrik kanalın
kaudalinde seyreder ve onu önden çaprazladıktan sonra kaudo-medial yönde gelişmeye devam
ederler. Orta hatta her iki paramezonefrik kanal birbirlerine yaklaşır ve başlangıçta septumla birbirinden ayrılmış olan bu iki kanal, daha sonra birleşerek uterus kanalını oluştururlar. Birleşmiş
olan kanalların kaudal ucu, ürogenital sinüsün arka duvarına doğru ilerleyerek, paramezonefrik
ya da mülleriyen tüberkül denilen küçük bir şişlik oluştururlar (Şekil 6) (33, 2). Mezonefrik kanal ise; pirimitif böbrek gelişiminde mezonefrozun idrar boşaltıcı kanalıdır. İnsanda 25-32. günlerde segmentlenmiş pronefrik blastemin dorsolateralinden köken alır. Kaudale doğru uzayarak
lümen kazanır ve son barsağın kaudal parçası olan kloakaya ulaşır (34).
Erkek Genital Kanallar ve Bezler
Erkek genital kanalların farklılaşması, paramezonefrik kanalların gerilemesi ve mezonefrik kanalların erkek eklenti organlarına farklılaşması ile karakterizedir. Erkek genital kanal farklılaşmasının ilk işareti 55-60 günlük insan embriyosunda, testisin kaudal kutbuna yakın olarak yerleşen paramezonefrik kanalların gerilemesidir. Gebeliğin 8. haftasında Sertoli hücrelerinden
AMH sentezlenir. Transforming growth faktör- beta ailesinin bir üyesi olan bu hormon, 8-10.
haftalar arasında paramezonefrik kanalın hızlıca gerilemesine neden olur (12). Mezenşimal hücre membranları AMH’yi bağlayan serine-threonine kinaz reseptörleri içerdiğinden; mezenşimal
değişiklikler, epitelyal değişiklilerden önce izlenir (2). Mezenşimal hücreler yoğunlaşarak fib-
1.1.


9
röz bir halka şeklini alır ve lümeni daraltır. Daha sonra paramezonefrik kanalın iç yüzünü döşeyen epitel hücrelerinin bazal membranları erir ve mezenşimal hücrelere dönüşür (35). Epitelyalmezenşimal dönüşüm, paramezonefrik kanalın gerilemesi sürecinde, epitelyal hücre kaybının en
önemli yolağıdır. Paramezonefrik kanalın gerilemesi, epitel etrafında ektrasellüler matriks birikimi (36), matriks metalloproteaz -2 sentezlenmesi ve apoptosis (37) ve nukleus içerisinde beta
katenin birikmesi (35) basamaklarını içerir. Yetişkin erkek genital sisteminde, paramezonefrik
kanalın kranial ve kaudal uçlarının kalıntılarına, testise yakın appendiks testis ve prostatik üretranın genişlemesi olarak prostatik kesecik (prostatikus utrikulus) şeklinde rastlanabilir (2, 12).
Erkek genital kanalların farklılaşmasında ikinci basamak, mezonefrozdan köken alan ilkel
glomerul ve tubüllerin çoğunun dejenere olarak 2. ayın sonunda tümüyle yok olmasıdır. Erkeklerde geriye kalan tubüllerin bir kısmı ve mezonefrik kanal erkek iç genital yapılarını oluşturmak üzere varlığını sürdürür. Sertoli hücrelerinden salınan iki sinyal olan Dhh ve Pdgf, fetal Leydig hücrelerinin farklılaşmasını stimüle ederek, testosteron salgılanmasını sağlamaktadır (2). Testosteron, mezonefrik kanalların uyarılmasını sağlarken, 5-alfa-redüktaz-2 aktivitesi
ile testosterondan dönüşen dihidrotestosteron erkek dış genital organların farklılaşmasına yardım eder (1).
Altıncı haftada oluşan mezonefrik tübül ve pirimitif gonad arasındaki bağlantı erkekte rete
testisi, kadında ise rete ovariyi şekillendirir. Mezonefrik kanalın üst bölümü epididimise farklılaşır. Alt bölümü ise düz kas tabakaları ile sarılarak, ürogenital sinusa açılan vas deferensi oluşturur. Mezonefrik sistemden geriye kalan kaudal mezonefrik tübüller dejenere olmasına rağmen,
kranial tübüller mezonefrik kanal ile ilişkisini sürdürmeye devam eder, rete testis ile bağlantı kurarak, duktus efferensleri meydana getirir (38). Rete testis kordonları ile birleşmeyen ve dejenere
olan tübüllerin kalıntıları ise testisin yanında paradidimis olarak izlenir (Şekil 7) (1).
Tablo 1. Erkek ve dişide iç ve dış genital organların embriyonik öncül yapıları.
Embriyonik öncül yapılar
Erkeğe ait yapılar
Dişiye ait yapılar
Farklılaşmamış gonad
Testis
Over
Primordial germ hücresi
Spermatogonia
Oosit
Somatik destek hücreleri
Sertoli hücresi
Follikül hücresi
Stromal hücreler
Leydig hücresi
Teka hücresi
Gubernakulum
Gubernakulum testis
Over ve uterus ligamentleri
Mezonefrik tubulü
Duktus efferent, paradidimis
Paraöforon,epoöforon
Mezonefrik kanal (Wolff kanalı)
Appendiks epididimis,vas deferens,
seminal vezikül, ejakulat kanalları
Gartner’s kisti
Paramezonefrik kanal (Mülleriyen
kanal)
Testis appendix
Uterus, tuba uterina,vajen 1/3 üst
kısım
Urogenital sinüs
Prostatik ve membranöz uretra,
Prostat, mesane
Mesane,uretra, vajen alt kısmı
Genital tüberkül
Penis
Klitoris
Genital katlantı
Penil uretra,ventral penis
Labiya minör
Genital kabartı
Skrotum
Labiya major
10

Şekil 7. A: Dört aylık erkek fetüste iç genital yapıların şekillenmesi. A: Mezonefrik sistemin kraniyel tübüllerin rete
testis ile birleşmesi. B: Normal erkek iç genital kanalların oluşumu. (T.W. Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th
Edition’den alınmıştır)
Seminal vezikül, prostat ve bulbouretral bezlerin gelişimi de erkek genital kanal sistemi ile ilişkilidir. Bu bezler ilişkili oldukları kanal sisteminden epitelyal çıkıntılar halinde belirirler (duktus deferensten seminal vezikül, urogenital sinüsten diğerleri). Bezlerin gelişiminde epitelyal- mezenşimal etkileşim ve androjenik stimülasyon önemlidir. Androjen reseptörleri içeren mezenşimal hücreler, dolaşan androjenik hormonların primer hedefleri haline gelirler. Androjenler tarafından stimüle edilen mezenşimal hücreler, büyüme faktörlerinin lokal etkisiyle epitel üzerine etki
eder ve bu hücrelerin erkek iç salgı bezlerine özgü karakteristik özellikleri kazanmasını sağlar (2).
Seminal veziküller, 10. haftada mezonefrik kanalların kaudal uçlarının lateralinden dışa
doğru tomurcuklar şeklinde belirir. Seminal veziküllerin duktusu ile uretra arasında kalan mezonefrik duktus bölümü ejakulatör duktus olarak isimlendirilir (11, 12).
Prostat gelişimi; 10. haftada üretranın prostatik parçasından köken alan çok sayıdaki endodermal çıkıntının mezenşim içerisine büyümesiyle başlar. Prostatik çıkıntı başlangıçta; en az beş
birbirinden bağımsız solid prostatik kordonlar olarak gelişir. 11. haftada bu kordonlar lümen kazanır, asiniler gelişir ve 13-15. haftada (testesteronun yüksek seviyeye ulaşması ile birlikte) sekretuvar aktivitesi başlar (12). Prostatın glanduler bez epiteli endodermal hücrelerden gelişirken,
epitel hücreleri ile ilgili mezenşim organın bağ doku ve düz kaslarını meydana getirir.
Bulbouretral bezler; uretranın spongioz parçasından dışa doğru büyüyen bir çift tomurcuk
halinde gelişir. Düz kas dokusu ve bağ dokusu mezenşimden köken alır (11).
Dişi Genital Kanallar ve Vaginanın Gelişimi
SRY geni yokluğunda dişi gonadlar, pirimitif folliküller ve teka hücreleri (dişide Leydig hücrelerinin homologu) gelişir. Testisten salgılanan testosteron olmadığından mezonefrik kanallar geriler. Kalıntıları overin mezenterinde epoöphoron, paraöphoron ve vagina yakınında Gartner’s
1.1.


11
Şekil 8. Uterus ve vajinanın oluşumu: A: Dokuz haftalık embriyoda uterin septumun kaybolması, urogenital sinüsün
oluşması. B: Üç aylık fetüste sinovajinal tüberkülün oluşması. C: Uterus ve vajenin oluşumu. (T.W. Sadler, Langman’s
Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır)
kisti olarak izlenir. Diğer yandan AMH’nin yokluğunda paramezonefrik kanallar gelişmeye devam eder (2, 12). Dişilerde ana genital kanallar paramezonefrik kanallardan oluşur. Başlangıçta
her kanalda üç kısım tanımlanır. 1- Karın boşluğuna açılan kranial parça, 2- Mezonefrik kanalları çaprazlayan horizontal kısım ve 3- Karşı taraftan gelen eşiyle birleşen kaudal kısım (1). İlk iki
kısımdan uterus tüpleri gelişir. Posterior pelvik uretra duvarına temas etmeden önce paramezonefrik kanalın distal uçları birbirine yaklaşarak büyür. Pelvik üretranın duvarı bu noktada hafifçe
kalınlaşarak iki solid çıkıntı şeklinde sinovajinal tuberkülü oluşturur. Paramezonefrik kanal sinovajinal tuberküle temas eder etmez uterovaginal kanalı oluşturmak üzere kaynaşırlar. Bu tüp uterusu ve vaginanın üçte bir üst kısmını oluşturur (Şekil 8) (1,12).
Gelişimin 4-7. haftaları arasında kloka; ürorektal septum adı verilen mezodermal bir doku
ile önde ürogenital sinüs arkada ise anorektal kanala ayrılır. Ürogenital sinüsün en üstteki en büyük parçası mesaneyi oluşturur. Ortadaki ikinci parça pelvik sinüs, son parça da kalıcı ürogenital sinüs olarak bilinen fallik parçadır. Sinovajinal tüberkül adı verilen bu çıkıntılar, hızlıca prolifere olarak solid vajinal plağı oluştur. Proliferasyon plağın kranial ucunda devam ederek, uterusla urogenital sinüs arasındaki mesafeyi uzatır. Daha sonra plağın merkezi hücreleri parçalanır
ve vajina 5. ayda tamamen kanalize olur. Vajen epiteli ürogenital sinüsün endoderminden köken
alır, fibromüsküler dokusu ise çevre mezanşimden gelişir. Vajina lümeni, ürogenital sinusdan himen adı verilen ince bir doku plağı ayırmıştır.
Dişilerde uretradan çevre mezenşim içerisine doğru olan tomurcukların büyümesi ile uretral ve parauretral bezler gelişir. Bu bezlerin erkekteki karşılığı prostat bezidir. Urogenital sinusdan dışa doğru olan tomurcuklardan da Bartholin bezleri gelişir, bu bezler de erkekteki bulbouretral bezlerin homoloğudur (11).
Gonadların İnişi
Testisin İnişi
İnişten önce testisler, abdomendeki kranial asıcı ligament ve gubernakulum testis ile böbreğe yakın bir pozisyonda tutunur ve fetal gelişim boyunca başlangıçtaki pararenal pozisyonundan, ter-
12

minal konumuna yani skrotum içerisine göç eder. Testiküler iniş birkaç evreye ayrılan kompleks
bir süreçtir (39). İlk evre testisin büyümesi ve mezonefrik böbreklerin gerilemesi ile başlar. Androjenlerin etkisi ile kranial asıcı ligamentler gevşer ve testisler kaudale doğru yer değiştirir. Embriyonun 8-15. haftaları arasında testisleri abdomende asılı tutan kaudal bağ ve ‘ gubernakulum’un
genişlemesi ile abdomenden ingüinale doğru uzanan bir poş oluşur ve testisler buradan kayarak
ingüinale iner. Bu transabdominal inişin gerçekleşmesinde AMH ve Leydig hücreleri tarafından
üretilen insülin benzeri faktör-3 (INSL3) ve reseptörü olan RXFP2 (relaxin-family peptide-2)’nin
aktivasyonu gereklidir. INSL3/RXFP2 gen mutasyonlarında kriptorşidizm görülmektedir. Üçüncü evre; inguinalden skrotuma iniş olarak bilinir ve 27-30. haftaları arasında gerçekleşir. Androjen bağımlı olan bu süreç, testisin ingüinal kanaldan geçişi ve tunika vaginalis adı verilen peritoneal divertikül ile sarılması dönemidir. Testislerin skrotuma inişinde karın içi basıncı önemlidir,
ayrıca testosteron, dihidrotestosteron ve androjen reseptörlerinin aktif fonksiyon görmesi gerekmektedir. Doğumdan birkaç hafta önce testisler artık skrotuma inmiştir (39, 2).
Ovaryumların İnişi
Testisler kadar hızlı ve belirgin olmasa da overler de pozisyonlarında kaudale doğru bir değişiklik geçirirler. Büyümeleri ve paramezonefrik kanallar ile olan bağlantıları nedeniyle overler kaudal ve laterale doğru hareket ederler.Overlerin pozisyonları mezonefroz kökenli olan asıcı ve çevreleyici ve bağlar tarafından stabilize edilir (2).
Dış Genital Organlar
Farklılaşmamış Evre
Yedinci hafta sonuna kadar dış genital organların gelişimi, her iki cinste de birbirine benzerdir.
Cinsiyet farklılaşması 9. haftada ortaya çıkmaya başlar, ancak 12. haftaya kadar dış genitallerin
farklılaşması tam değildir (11). Dördüncü haftanın başlangıcında, her iki cinste de klokal membranın mezenşim proliferasyonu sonucu klokal kıvrım adı verilen bir çift şişkinlik oluşur. Bu kıvrımlar
klokal membranın kranial ucunda genital tüberkülü oluşturur. Altıncı haftada klokal membran ürogenital ve anal membranlara ayrılırken, klokal kıvrım önde üretral kıvrım, arkada anal kanala bölünür. Bu sırada üretral kıvrımların her iki yanında genital şişlik adı verilen bir çift yükselti ortaya çıkar. Bunlar daha sonra erkeklerde skrotumu, kızlarda labiya majörleri oluşturacaklardır (Şekil 9) (1).
Şekil 9. Dış genital yapıların farklılaşmamış evresi. A: Dört haftalık embriyonun dış genital yapısı. B: Altı haftalık embriyonun dış genital yapısı. (T.W. Sadler, Langman’s
Medical Embryology 12th
Edition’den alınmıştır)
1.1.


13
Erkekte Dış Genital Organlar
Dihidrotestesteronun etkisi altında, genital tüberkül penisi oluşturmak üzere ikinci bir uzama fazına girer (1,2). Bu uzama sırasında, penis uretral kıvrımları öne doğru çekerek üretral oluğun lateral duvarlarının oluşmasını sağlar. Bu oluk, uzayan penisin kaudal kısmına kadar gelir, ancak
en uç noktası glansa ulaşamaz. Uretral oluk, endodermal hücrelerin proliferasyonu sonucu oluşan üretral plak ile döşenir.
Üçüncü ayın sonunda, üretral kıvrımlar, üretral plak üzerine kapanarak penil üretrayı oluştururlar. Bu kanal penisin ucuna kadar uzanmaz. Üretranın en distal kısmı 4. ayda glansın ucundaki ektodermal hücrelerin içe doğru penetre olarak, kısa bir epitelyal kordon oluşturması ile tamamlanır (1). Yeni çalışmalar ise, üretranın tümünün urogenital sinusun endodermal uzantısından oluştuğunu göstermektedir (2). Labioskrotal şişkinlikler birbirlerine doğru büyüyerek sonuçta birleşirler ve skrotum meydana gelir. Skrotal rafe olarak isimlendirilen, birleşme çizgisi
açıkça izlenir (Şekil 10) (1,11).
Şekil 10. A: Dört haftalık erkek embriyonun dış genital yapısı.B: Uretral oluk etrafındaki uretral kıvrımların birleşerek
penil uretrayı oluşturması. C: Penil uretranın glanduler parçasının oluşması. D: Normal erkek dış genital yapısı. (T.W.
Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th Edition’den alınmıştır)
Şekil 11. A: Beş aylık dişi
fetüsün dış genital yapısı. B: Dişi yenidoğanın
dış genital yapısı. (T.W.
Sadler, Langman’s Medical Embryology 12th
Edition’den alınmıştır).
14

Dişide Dış Genital Organlar
Dihidrotestesteronun yokluğunda, labioskrotal şişkinlikler ve üretral kıvrımlar orta hatta birleşmez. Genital tüberkül klitorise dönüşür. Ürogenital oluk açık kalır ve bundan vestibül gelişir.
Üretral kıvrımlar labiya minore ve genital şişkinlikler ise labiya majöre dönüşür (Şekil 11) (Şekil 12) (1,12).
Şekil 12. Dişi ve erkekte gonadların, iç ve dış genital organların gelişimi.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
Sadler TW. Langman’s Medical Embryology. 10th Edition. Lippincott Williams&Wilkins, USA, 2006.
Carlson BM. Human Embryology and Developmental Biology. Fourth Edition. Mosby Elsevier, Philadelphia, 2009.
Biason Lauber A. Control of sex development. Best Practice&Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2010;
24 (2): 163-186.
Kreidberg JA, Sariola H, Loring JM, Maeda M, Pelletier J, Housman D, Jaenisch R. WT-1 is required for early kidney
development. Cell 1993; 74:679-691.
1.1.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.


15
Royer-Pokora B, Beier M, Henzler M, Alam R, Schumacher V, Weirich A, Huff V. Twenty-four new cases of WT1
germline mutations and review of the literature: Genotype/phenotype correlations for Wilms tumor development.
Am J Med Genet Part A 2004; 127A:249-257.
Luo X, Ikeda Y, Parker KL. A cell-specific nuclear receptor is essential for adrenal and gonadal development and sexual differentiation. Cell 1994; 77:481-490.
Shawlot W, Behringer RR. Requirement for Lim1 in head-organizer function. Nature 1995; 374:425-430.
Miyamoto N, Yoshida M, Kuratani S, Matsuo I, Aizawa S. Defects of urogenital development in mice lacking Emx2.
Development 1997; 124:1653-1664.
Torres M, Gómez-Pardo E, Dressler GR, Gruss P. Pax-2 controls multiple steps of urogenital development. Development 1995;121:4057-4065.
Pitetti JL, Calvel P, Romero Y, Conne B, Truong V, Papaioannou MD, Schaad O, Docquier M, Herrera PL, Wilhelm D,
Nef S. Insulin and IGF1 Receptors Are Essential for XX and XY Gonadal Differentiation and Adrenal Development
in Mice. PLoS Genet 2013; 9:e1003160.
Moore KL, Persound TVN. The Developing Human: Clinically oriented embriology. Fifth Edition. W.B. Saunders,
Philadelphia, 1993,p: 1-493.
Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR and Francis-West PH. Larsen’s Human Embryology. 4th Edition. Churchill Livingstone Elsevier, Philadelphia, 2009.
Saitou M, Payer B, O’Carroll D, Ohinata Y, Surani MA. Blimp1 and the emergence of the germ line during development in the mouse. Cell Cycle 2005; 4:1736-1740.
Lawson KA, Dunn NR, Roelen BA, Zeinstra LM, Davis AM, Wright CV, Korving JP, Hogan BL. Bmp4 is required for
the generation of primordial germ cells in the mouse embryo. Genes Dev 1999; 13:424-436.
Ying Y, Qi X, Zhao GQ. Induction of primordial germ cells from murine epiblasts by synergistic action of BMP4 and
BMP8B signaling pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98:7858-7862.
Molyneaux K and Wylie C. Primordial germ cell migration. International Journal of Development Biology 2004; 48:
537-544.
Raz E. Guidance of primordial germ cell migration. Current Opinion in Cell Biology 2004; 16: 169-173.
Edson MA, Nagaraja AK, Matzuk MM. The Mammalian Ovary from Genesis to Revelation. Endocr Rev 2009; 30:624712.
Sinclair AH, Berta P, Palmer MS, Hawkins JR, Griffiths BL, Smith MJ, Foster JW, Frischauf AM, Lovell-Badge R,
Goodfellow PN. A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved
DNA-binding motif. Nature 1990; 346:240-244.
Biason-Lauber A, Konrad D. WNT4 and sex development. Sex Dev 2008; 2:210-218.
Satoh M. Histogenesisi and organogenesis of gonad in human embryos. Journal of Anatomy 1991; 177: 85-107.
Codesal J, Regadera J, Nistal M, Regadera-Sejas J, Paniagua R. Involution of human fetal Leydig cells. An immunohistochemical, ultrastructural and quantitative study. J Anat 1990; 172:103-114.
Nef S, Parada LF. Cryptorchidism in mice mutant for InsI3. Nat Genet 1999; 22:295-299.
Brennan J, Tilmann C, Capel B. Pdgfr-a mediates testis cord organization and fetal Leydig cell development in the XY
gonad. Genes Dev 2003; 17:800-810.
De Kretser DM, Kerr JB. The cytology of the testis. In: The Physiology of Reproduction, edited by Knobil E, Neill JD,
Greenwald GS, Markert CL, and Pfaff DW. New York: Raven, 1994, p. 1177–1290.
Rey RA, Musse M, Venara M, Chemes HE. Ontogeny of the androgen receptor expression in the fetal and postnatal
testis: its relevance on Sertoli cell maturation and the onset of adult spermatogenesis. Microsc Res Tech 2009; 72:787795.
Heikkila M, Prunskaite R, Naillat F, Itaranta P, Vuoristo J, Leppaluoto J, Peltoketo H, Vainio S. The partial female to
male sex reversal in Wnt-4-deficient females involves induced expression of testosterone biosynthetic genes and testosterone production, and depends on androgen action. Endocrinology 2005; 146:4016-4023.
Soyal SM, Amleh A, Dean J. FIGalpha, a germ cell-specific transcription factor required for ovarian follicle formation. Development 2000; 127:4645-4654.
Liu CF, Liu C, Yao HH. Building pathways for ovary organogenesis in the mouse embryo. Curr Top Dev Biol 2010;
90:263-290.
Pryse-Davies J, Dewhurst CJ. The development of the ovary and uterus in the foetus, newborn and infant: a morphological and enzyme histochemical study. J Pathol 1971; 103:5-25.
Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc Med London 1963; 158:417433.
Orisaka M, Tajima K, Mizutani T, Miyamoto K, Tsang BK, Fukuda S, Yoshida Y, Kotsuji F. Granulosa cells promote
differentiation of cortical stromal cells into theca cells in the bovine ovary. Biol Reprod 2006; 75:734-740.
16

33. Orvis GD, Behringer RR. Cellular mechanisms of Mullerian duct formation in the mouse. Dev Biol 2007; 306:493504.
34. Gonçalves A, Zeller R. Genetic analysis reveals an unexpected role of BMP7 in initiation of ureteric bud outgrowth
in mouse embryos. PLoS One 2011; 6:e19370-74.
35. Allard S, Adin P, Gouédard L, di Clemente N, Josso N, Orgebin-Crist MC, Picard JY, Xavier F. Molecular mechanisms
of hormone-mediated Mullerian duct regression: involvement of beta-catenin. Development 2000; 127:3349-3360.
36. Paranko J, Foidart JM, Pelliniemi LJ. Developmental changes in interstitial collagens of fetal rat genital ducts. Dev
Biol 1986; 113:364-372.
37. Roberts LM, Visser JA, Ingraham HA. Involvement of a matrix metalloproteinase in MIS-induced cell death during
urogenital development. Development 2002; 129:1487-1496.
38. Josso N, Rey R, Picard JY. Testicular anti-Mullerian hormone: clinical applications in DSD. Semin Reprod Med 2012;
30:364-373.
39. Klonisch T, Fowler PA, Hombach-Klonisch S. Molecular and genetic regulation of testis descent and external genitalia development. Dev Biol 2004; 270:1-18.
1.2.
Cinsiyet Gelişim Bozukluklarının
Sınıflaması
Ayşehan Akıncı
Oldukça geniş bir spektrumu olan cinsiyet gelişim bozukluklarının şimdiye kadar değişik
sınıflamaları yapılmıştır. Genital fenotipin çok geniş bir spektrum göstermesi ve pek çok
vakada genotip-fenotip ilişkisinin zayıf olması nedeni ile patolojileri net sınırlar ile ayırmak zor
olmuştur. Yakın zamanlara kadar gonadların over veya testis dokusunu içermesine göre sınıflama
yapılırken, yeni sınıflamada karyotip ön plana çıkmaktadır. Önceki ve yeni sınıflama Tablo 1,2’de
gösterilmiştir (1-3).
17
18

Tablo 1. CGB’nin gonadal özelliklere göre önceki sınıflaması
Kız psödohermafroditizm
Erkek psödohermafroditizm
Gonadal gelişim bozuklukları
A:Hormonal nedenler
1-Konjenital adrenal hiperplazi
2-CYP19 (aromataz enzim eksikliği)
3- Anneden bebeğe geçen
androjenler ve sentetik
progesteron içeren ilaçlar
A: LH /HCG reseptör defekti, Leydig
hücre aplazisi, hipoplazisi
A: Hakiki Hermafroditizm
B: 45,XO/46,XY mozaisizm (miks
gonadal disgenezi)
C: 46, XX ve 46,XY gonadal
disgeneziler
D:Diğer
B: Hormonal olmayan nedenler
1- Üriner sistem ve barsak
malformasyonları ile birlikte olan
bozukluklar
B:Testosteron biyosentez bozukluğu
1-Kolesterol sentez bozukluğu
2-Star eksikliği (konjenital lipoid
adrenal hiperplazi)
3- 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz
tip II enzim eksikliği
4-17α- hidroksilaz/17-20 liyaz enzim
eksikliği
5- 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz
tip III enzim eksikliği
C: Periferik dokuda testosteron
metabolizması bozukluğu
1- 5α redüktaz enzim eksikliği
D: Androjenlerin periferik dokuda
etki kusuru
1-Kısmi androjen direnci
2-Tam androjen direnci
E: Disgenetik erkek
psödohermafroditizm
1- Parsiyel XY gonadal disgenezi
2-Denys-Drash sendromu
(WT1mutasyonu)
3-WAGR sendromu (WT1 delesyonu)
4-Kampomelik displazi (SOX9
mutasyonu)
5-SF-1 mutasyonu
6-Testiküler regresyon sendromu
F:Antimülleriyen hormon sentez ve
etki kusurları
G:Annenin gebelikte sentetik
progesteron yada östrojen alımı
H: Çevresel etkiler ve kimyasal
maddeler
I:Diğer
1.2.

Cinsiyet Gelişim Bozukluklarının Sınıflaması

Tablo 2. Cinsiyet gelişim bozukluklarının karyotipe göre sınıflaması.
Seks Kromozom CGB
46,XYCGB
46,XXCGB
A: 47,XXY (Klinefelter sendromu
ve varyantları)
B: 45,XO (Turner sendromu ve
varyantları)
C:45,XO/46,XY (Miks gonadal
disgenezi)
D: 46,XX/46,XY (Kimerizm)
A: Gonadal gelişim kusurları
1-Tam veya kısmi gonadal disgenezi
(SRY,SOX9,SFI,WTI,DHH
gen defektleri)
2- Ovotestiküler CGB
3- Testis regresyonu
A: Gonadal gelişim kusurları
1- Gonadal disgenezi
2-Ovotestiküler CGB
3-Testiküler CGB (SRY+,
dup SOX9,RSPO1 gen defektleri)
B:Androjen sentez ve etki kusurları
1-Androjen sentez bozukluğu
B:Androjen fazlalığı
1- Fetal
a- LH reseptör bozukluğu
b- Smith-Lemli-Opitz sendromu
(kolesterol sentez bozukluğu)
c-Star eksikliği
d-20,22desmolaz eksikliği
(CYP11A1)
e- 3β- hidroksisteroid
dehidrogenaz (HSD3B2)
eksikliği
f- 17α-hidroksilaz/17-20 liyaz
(CYP17) eksikliği
g-P450-oksidoredüktaz
(POR) eksikliği
h-17β- hidroksisteroid
dehidrogenaz (HSD17B3)
ı- 5α -redüktaz 2 (SRD5A2)
a- 3β- hidroksisteroid
dehidrogenaz (HSD3B2) eksikliği
b-21-hidroksilaz
(CYP21A2)eksikliği
c- P450-oksidoredüktaz
(POR) eksikliği
e-11β- hidroksilaz
(CYP11B1) eksikliği
f- Glukokortikoid direnci
2- Androjen etki kusurları
a- Tam veya kısmi androjen
duyarsızlığı (reseptör defekti)
b- İlaçlar ve çevresel faktörler
C: Diğer
1-Sendromik CGB (Robinow,
Aarskog,Hand-foot-genital,
popliteal piterjium)
2-Persistan Mülleriyen Kanal
sendromu
3-Vanişhing testis
4-İzole hipospadias
5-Konjenital hipogonadotropik
hipogonadizm
6-Kriptorşidizm
7-Çevresel faktörler
2- Fetoplasental
a-Aromataz (CYP19)eksikliği
b- P450-oksidoredüktaz
(POR) eksikliği
3- Maternal
a-Maternal virilizan tümörler
b- Androjenik ilaçlar
C: Diğer
1-Sendromik CGB (Kloakal
anormallikler)
2- Mülleriyen agenezis/hipoplazi
(MURCS)
3-Uterin anormallikler (MODY5)
4-Vajinal atrezi (KcKusick-Kaufman)
5- Labial yapışıklık
19
20

KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Huges IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Prac &Res Clin Endocrinol Metab
2008; 22 (1): 119-134.
Huges IA. Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol 2006; 2: 148-162.
Rey RA, Grinspon RP. Normal male sexual differentiation and etiology of disorders of sex development. Best Prac
&Res Clin Endocrinol Metab 2011; 25: 221-238.
1.3.
Cinsel Farklılaşmanın Genetik
Kontrolü
Hülya Kayserili, Firdevs Baş, Nurçin Saka
Cinsiyet kromozomlarının ortaya çıkışı (erkek için XY, kız için XX) ile cinsiyet belirlenmektedir. Her iki cinste de embriyonel dönemin başlarında gonadlar bipotansiyel olup, farelerde konsepsiyondan 9.5 gün, insanlarda 5 hafta sonra ürogenital çıkıntıdan (“ridge”) primordial gonadlar gelişmeye başlar. Cinsel gelişim; primordial gonadın testis veya over olarak gelişimine yol
açacak olan cinsiyetin belirlenmesi (“sex determination”) ve testis/overlerden salınan hormonların yardımı ile iç ve dış genital yapının şekillenmesi ve üreme işlevinin kazanılmasını sağlayacak olan cinsel farklılaşma (“sex differentiation”) olarak bilinen birbirini takip eden 2 ayrı basamaktan oluşur (1-7).
Cinsiyetin belirlenmesi
Cinsel belirlemesindeki ilk basamak bipotansiyel gonadın testis veya over yönünde gelişim sürecidir. Embriyonel dönemin başlarında, ara mezoderm tabakasının üzerinde ürogenital çıkıntı gelişir. Bu çıkıntının kalınlaşmasından sonra bipotansiyel gonad oluşur. Bipotansiyel gonadlar
başlangıçta mezodermden orijin alan kölemik epitel hücreleri ve ürogenital çıkıntıdaki mezenşimel epitel hücrelerinden oluşan somatik hücreleri yoğun olarak içerir. Bipotansiyel gonadlardan
testis ya da over gelişimi için cinsiyet kromozomları gereklidir. Germ hücreleri gonad içine göç
eder. Somatik hücrelerin farklılaşması da cinsiyetin belirlenmesine katkıda bulunur. XY embriyoda çölemik epitelden gelen hücreler germ hücrelerini sarar ve testiküler kordonları oluşturur.
Sertoli hücrelerine farklılaşır. Ayrıca gonad içinde testosteron yapımının gerçekleştiği steroidojenik hücreler olan Leydig hücreleri gelişir. XX embriyoda ise over stroması içinde steroidojenik
hücreler olarak teka hücreleri, overde destek hücreleri olarak görev yapan granulosa hücrelerine
farklılaşma olur. Teka hücreleri içinde cins steroidi sentezi başlar, androstenedion yapılır. Bu hormon granulosa hücrelerinde östron ve östradiole dönüşür (1-4).
21
22

Cinsel farklılaşma
Cinsiyetin belirlenmesinden sonra spesifik faktörlerin etkisi ile cinse özgü iç ve dış genital yapıda
farklılaşma başlar. XY embriyoda Sertoli hücrelerinden anti-Müllerian hormon (AMH) salınır
ve bu hormonun etkisiyle Müllerian yapılar kaybolur. Leydig hücrelerinden testosteron salınımı
başlar ve testosteronun etkisi ile Wolf yapılarından epididim, vaza deferens ve seminal bez gelişir.
Testosteron, 5-redüktaz tip II yardımıyla dihidrotestosterona dönüşür. Bu hormon, ürogenital
sinusten prostat ve üretra, genital tüberkülden glans penis, ürogenital kıvrımların birleşmesi ile
penisin gövdesi, ürogenital şişlikten skrotumun gelişmesine yol açar (2-5).
XX embriyoda Müllerian yapılar kalır ve bu yapılardan fallop tüpleri, uterus, vajenin 1/3 üst
kısmı gelişir. Lokal testosteron etkisi yokluğu nedeniyle Wolf yapıları kaybolur. Ürogenital sinüsten üretra ve vajenin 2/3 alt kısmı, genital tüberkülden klitoris, ürogenital kıvrımlardan labia minor, genital şişlikten ise labia majorlar gelişir (2,3,5).
Gonadal gelişimin genetik kontrolü
Transkripsiyon faktörleri direkt ya da ileti sistemlerini agonist veya antagonist etkileri ile gonadların gelişiminde rol oynar (1-3,5,8,9).
Bipotansiyel gonad gelişimi
Ürogenital çıkıntının ve bipotansiyel gonadların gelişiminde çeşitli transkripsiyon faktörleri rol
alır. LHX1 (LIM homeobox gen 1), LHX9, EMX2, PAX2, CBX2, ATRX, insülin reseptör (IR), insülin benzeri büyüme faktörü reseptörü 1 (IGFR1), WT1 (Wilms tümor baskılayıcı gen, aynı zamanda WT33 olarak bilinir) ve SF1 (Steroidojenik faktör 1), GATA bağlayıcı protein 4 (GATA4)
ve WNT4 bu faktörler arasında yer alır. “Adrenogenital primordiyum” adı verilen primitif mezoderm ve cölemik epitelden böbrek, adrenal bez ve gonad hücre öncülleri gelişir. Gonadların steroid hormon salgılayan hücreleri (overlerde teka, testislerde Leydig) mezenkimal kök hücrelerinden gelişir. Transkripsiyon faktörlerinin gonad gelişimindeki rolleri hayvan çalışmaları ile ortaya
konmaktadır (Şekil 1, Şekil 2) (2,3,5,10). Gonadal gelişim ile ilişkili genlerin lokusu, işlevleri ve
Şekil 1. Primitif mezoderm ve kölemik epitelden bipotansiyel gonad ve erkek-dişi üreme kanallarının gelişmesi.
1.3.

Cinsel Farklılaşmanın Genetik Kontrolü

23
Şekil 2. Bipotansiyel gonaddan testis ve over gelişimi.
etkileri Tablo 1-4’de özetlenmiştir. LHX1 (LIM1) primitif evrede eksprese edilir ve ön nöral doku
gelişimini organize eder. Mutasyonlarında farede baş, böbrekler ve genital yarık yokluğu ortaya
çıkar. İnsanlarda mutasyonu şizensefaliye yol açar, ürogenital defekt tanımlanmamıştır. Lim1’e
benzer, WT1’in işlevlerini azaltır. LHX9 cins kordonlarının gelişimini sağlar. Farede mutasyonlarında gonad agenezisi ortaya çıkar. İnsan SF1 geni 9. kromozomun uzun kolu üzerinde (9q33)
yer alır. Bu genin 30 kb’lık genomik DNA’sı biri kodlanmayan başlangıç ekzonu olmak üzere toplam 7 ekzon içerir. SF1 geni gonadal köprü, adrenal bez, hipotalamus ve hipofizde eksprese edilen
bir nükleer reseptörü kodlar. Adrenal bezlerin, gonadların ve ventromedial hipotalamusun gelişimi; gonadotropların işlevi için gereklidir. SF1, steroid enzimleri kodlayan bir çok enzim, steroidojenik akut düzenleyici protein (“steroidogenic acute regulatory protein”, STAR) ve melanokortin reseptör 2 (MC2R gibi 40’dan fazla gen tarafından kontrol edilir. SF1’in promoter bölgesinde DAX1, WT1, SRY gibi transkripsiyon faktörleri, hormonlar LH-, AMH, oksitosin, İnsülin benzeri büyüme faktörü 3 (INSL3), inhibin, gonadotropin alt üniteleri, reseptörler (AMH-R,
ACTH-R, PRL-R), protein ve enzimler (STAR, P450scc, steroid 21-hidroksilaz, 11- hidroksilazın izoenzimi olan aldosteron sentaz, aromataz) ve ileti molekülleri, Wnt4 için bağlanma bölgeleri vardır. SF1 henüz biseksüel embriyoda WT1 izoformu ile birlikte AMH ekspresyonunu artırır. Gebeliğin çok erken dönemlerinde, 4 haftada fetal adrenal bezde SF1 ve DAX1 eksprese edilir
ve adrenogonadal gelişim için ana rol oynar. WT1 ile sinerjist, DAX1 ile antagonistik etki gösterir. Doza bağlı aktivitesi vardır. WT1 geni gonadların ve böbreklerin gelişiminde rol oynar. Ürogenital köprüde, çölemik epitelde, Sertoli ve granulosa hücrelerinde eksprese edilmektedir. WT1
geni mutasyonlarında gonadal disgenezi, Wilms tümörü, glomerüler mezengiyal skleroz görülebilmektedir (2-5). GATA4 erken dönemde hem over hem de testislerde eksprese edilir. FOG2 ile
etkileşir. İnsanlarda mutasyonu kardiyak defektlere ve bazı vakalarda şüpheli genitalyaya yol açar.
CBX2 transkripsiyon baskılayıcı bir gendir, kromatin yapıda değişikliklere aracılık eder. Erkek ve
dişi farede gonadal köprü gelişiminde bozukluk, XY farede dişi fenotipe yol açar. WNT, Müllerian kanalların gelişiminde etkilidir. Aynı zamanda over gelişiminde de rol alır (1-6). Farelerde mutasyonlarında Müllerian agenezi gelişir. KIT transmembran tirozin kinaz reseptörü olan bir pro-
İnsan gen
lokusu
11p13-p12
10q26.1
1q31-1q32
9q33
Gene
LHX1
LIM1
EMX2
LHX9
SF1
NR5A1
FTZF1
Ad4BP
SF1
LHX9
EMX2
Orfan nükleer
reseptör /”zinc finger”
transkripsiyon faktörü
LIM homeodomain
transkripsiyon faktörü,
LHX1’e benzer
Homedomain
Homedomain
transkripsiyon faktörü ile
birlikte 2 LIM domain (4
“zinc finger”)
Protein tipi
WT1, SRY, SOX9, DAX1,
GNRHE, LHb, ACTHR, AMH,
AMHR, STAR, CYP11A1,
CYP21A2, CYP11B1, OTX ve
diğerleri
SF1 promoter bölgesine
bağlanır, SF1’in
ekspresyonunu -KTS ve WT1
izoformları ile birlikte uyarır.
Gonad, adrenal bezlerin
gelişimde rol oynayan bir
çok genin transkripsiyonunu
uyarır, steroidogenezisi
düzenler, WT1 ile sinerjist,
DAX1 ile antagonistik etki
gösterir. Doza bağlı aktivite.
Cins kordonlarının gelişimini
sağlar.
Lim1’e benzer. WT1’in
işlevlerini azaltır
Primitif evrede eksprese edilir
ve ön nöral doku gelişimini
organize eder
-
WNT4, LH1,
HOXA10
Etkisi
Etki yeri
Devam Ediyor
“Knockout” (XX ve XY) farelerde
adrenal ve gonadlar gelişemez.
Müllerian yapılar devam eder,
hipotalamus anormalliği
ortaya çıkar. Farelerde haplotip
yetersizliğinde adrenal işlev
azalır, fakat yok olmaz. İnsanlarda
homozigot mutasyonunda 46,
XY cinsel gelişim kusuru ve
adrenal hipoplazi, heterozigot
mutasyonunda; 46,XX normal
over ve kısmi adrenal yetersizlik
gelişir.
XX ve XY
KO farelerde gonadal agenezi
ortaya çıkar
KO farelerde böbrekler, üreterler,
genital kanallar gelişemez ve
beyin gelişim defektleri ortaya
çıkar. İnsanda bu gendeki
mutasyonlar şizensefaliye
yol açar, ürogenital defekt
tanımlanmamıştır
“Knockout” (KO) farelerde baş,
böbrekler ve genital yarık yokluğu
ortaya çıkar
Gen ekspresyonu artması veya
azalmasının etkisi

LHX1
Protein
Tablo 1. Primordial gonad, üreme sistemi kanalları gelişiminde rol oynayan genler (1,2,5,6)
24
11p13
8p23.1-p22
17q25.3
1p36.23-p35.1
4q11-q12
12q22
WT1
GATA4
CBX2
WNT4
KIT
KITLG/
STEEL
KITLG
KIT
WNT4
CBX2
GATA4
WT1
Protein
KIT reseptör bağlayıcısı
Transmembran tirozin
kinaz reseptörü,
protoonkogen
Sisteinden zengin ileti
molekülü/Büyüme
faktörü salgılatan
Transkripsiyon baskılayıcı
“Zinc finger” transkrisiyon
faktörü
“Zinc finger” transkrisiyon
faktörü, tümör baskılayıcı
Protein tipi
Bilinmiyor
Germ hücreleri, hemapoetik
ve melanosit öncülleri
Mezonefrik mezankim
Olasılıkla SRY
“GATA” DNA motifi,
steroidojenik enzimleri
kodlayan genler, olasılıkla
SRY
DAX1, AMH, SRY, IGF21,
IGF1R, PDGFA, PAX2
Etki yeri
KIT gibi
Apoptozu baskılar, kök hücre
proliferasyonu/göçünüetkiler
Müllerian kanalların
oluşumunu etkiler, aynı
zamanda overlerin gelişimi
de etkilenir
Kromatin yapıda
değişikliklere aracılık eder.
Erken dönemde hem over
hem de testislerde eksprese
edilir, FOG2 ile etkileşir.
Transkripsiyonu baskılar,
SRY’nin transkripsiyonunu
uyarır. Doza bağlı etki
Etkisi
Farede mutasyonu: Beyaz manto
rengi, sterilite, anemi
Farede mutasyon: beyaz manto
rengi, sterilite, anemi.
İnsanda mutasyon: Piebaldizm,
mast hücreli lösemi
Yokluğunda XX ve XY farelerde
Müllerian agenezi
XX ve XY KO farede gonadal yarık
gelişiminde gerilik, XY farede dişi
fenotip
KO farelerde embriyonik
dönemde öldürücü, gonadal
fenotip bildirilmemiştir. İnsanlarda
mutasyonu: Kardiyak defektler,
bazı vakalarda şüpheli genitalya
XY WT1 +KTS izoformlarının
homozigot delesyonu: Fenotip
dişi
XY WT1 –KTS izoformlarının
homozigot delesyonu: Hem XX
hem de XY’de fibrotik gonad.
İnsanda Denny-Drash sendromu:
Gonadal disgenezi, konjenital
nefropati, Wilms tümörü

KO: “Knockout”
İnsan gen
lokusu
Gene
Tablo 1. Primordial gonad, üreme sistemi kanalları gelişiminde rol oynayan genler (1,2,5,6) (devamı)
1.3.

25
İnsan gen
lokusu
Yp11.3
17q24-q25
Xq13.1-q21.1
12q13.1
2p21
8p11.2
2p23
Gene
SRY
SOX9
ATRX
XH2
DHH
FGF9
LHCGR
STAR
SRD5A2
5 a-redüktaz 2
STAR
LH/CG
reseptör
DHH
ATRX
SOX9
Mitokondriyal enzim
Mitokondriyal transport
proteini
“G protein-coupled”,
7-transmembran peptid
hormon reseptörü
İleti molekülü
Helikaz, transkripsiyon
faktörü
SRY ailesinden HMG-box
içeren transkripsiyon
faktörü
HMG-box içeren
Protein tipi
-
-
-
Yalnızca testislerde
eksprese olur
Farede erken
embriyogenezisde
aşırı ekspresyon, geç
dönemde ekspresyonda
azalma
Primordial gonadın
destek hücreleri, WNT4,
FGF9
SF1, SOX9, CYP19A1, AMH
Etki yeri
Testosteronu DHT’ye
dönüştürür
Kolesterolün mitokondri iç
membranına taşınmasını
sağlar
Leydig hücrelerinden
testosteron yapımı için
gerekli
Sertoli ve germ hücreleri
arasında etkileşmeyi sağlar.
Erkek germ hücrelerinde
mitoz ve mayoz bölünmeyi
düzenler
Mitozda kromozom
segregasyonunda,
interfazda gen
regülasyonunda
Sertoli hücrelerinin
farklılaşmasını, doza bağlı
etkileri uyarır
DNA’nın kıvrılmasını sağlar,
SOX3’ün etkisini antagonize
eder
Etkisi
Devam Ediyor
5 a-redüktaz eksikliği, 46,XY
CFK
İnsanlarda mutasyonu:
Konjenital lipoid adrenal
hiperplazi,
46,XY CFK
İnsanda mutasyonu; Leydig
hücre hipoplazisi
Erkek ve kadınlarda infertilite
Farelerde Leydig hücre
gelişiminde bozukluk ve
feminizasyon
İnsanda mutasyonunda;
a-talasemi, zeka geriliği,
genital anomali, 46,XY CFK
İnsanda mutasyon 46,XY CFK;
Gen duplikasyonu, 46,XX
CFK’na yol açar
XX farede Sry ekspresyonu
erkek CFK’na yol açar. İnsanda
SRY mutasyonu; 46,XY gonadal
disgenezi, 46,XX erkek ve
ovotestiküler CFK’larına yol
açabilir.
Gen ekspresyonu artması
veya azalmasının etkisi

SRY
Protein
Tablo 2. Testis/erkek cinsiyet gelişimini etkileyen genler (1,2,5,6)
26


27
Persiste müllerian kanal
sendromu
toonkogendir. Apoptozu baskılar, kök hücre proliferasyonu ve göçünü etkiler. İnsanda mutasyonları piebaldizm, mast hücreli lösemiye yol açar. KIT reseptör
bağlayıcısı olan KITLG/STEEL’in KIT etkilerine aracılık ettiği düşünülmektedir (2). Dördüncü haftanın sonunda primordiyal germ hücreleri ortaya çıkar, ürogenital katlantıya göçleri sırasında çoğalmaya devam
ederler. Germ hücreleri yerleştikten 1 hafta sonra gonadlar bipotansiyel özelliğini kaybetmeye başlar, testis veya overe farklılaşmaya başlar (1-6).
Testis gelişimi
CFK: Cinsiyet Farklılaşma Kusuru, DHT: Dihidrotestosteron, AR: Androjen Reseptörü
AMH’nın reseptörü,
müllerian kanalların
apoptozisini uyarır
epitelyal hücreleri ve
mezenkimal hücreler
Transmembran serin/
tirozin kinaz reseptörü
12q13
AMHR2
Tip 2 AMH
reseptörü
46,XY insan mutasyonu:
Persiste müllerian kanal
sendromu
AMHR’ye bağlanır,
müllerian kanalların
apoptozisini uyarır
epitelyal hücreleri ve
mezenkimal hücreler
TGF-b ailesinden
glikoprotein
19p13.3
AMH
AMH
İnsanda androjen reseptör
duyarsızlığı sendromu
Transkripsiyonu düzenler
Xq11.2-q12
AR
AR
Ligand-nükleer reseptör
bağımlı
AMHR, CYP19
Protein tipi
Protein
İnsan gen
lokusu
Gene
Tablo 2. Testis/erkek cinsiyet gelişimini etkileyen genler (1,2,5,6) (devamı)
Etki yeri
Etkisi
1.3.
Bipotansiyel gonadlar, konsepsiyondan sonra farelerde 10,5. günde, insanlarda 6. haftada, XY embriyoda Y kromozomu üzerinde yer alan ve testis belirleyici faktörü kodlayan SRY geni ile testis yönünde farklılaşmaya başlar. Gonad gelişiminin başında
anahtar rolü olan SRY’nin ekspresyonu WT1, SF-1,
GATA4, GATA4’ün kofaktörü olan “zinc finger protein” FOG-2 (aynı zamanda ZFPM2 olarak da adlandırılmaktadır) ve “chromobox protein homolog” 2
(CBX2) tarafından düzenlenmektedir. ARX, ATRX,
DHH, DMRT1, MAMLD1, MAP3K1 ve WWOX’un
gonad gelişimindeki rolleri henüz çok açık olarak bilinmemektedir. Testis gelişimi için gonositlerin öncülleri olan germ hücrelerinin yanında, somatik hücrelerin varlığı gereklidir. Sertoli, Leydig hücreleri ve
peritubuler miyoid hücreler somatik hücreleri oluşturur. Yedinci haftada Sertoli hücreleri germ hücrelerini
sarar, peritubuler miyoid hücreler ile etkileşerek bazal membran ve testiküler kord oluşumu başlar. Farklılaşma için Sertoli hücresinden salınan AMH, “desert
hedge hog” (DHH) ve ve fibroblast büyüme faktörüne (FGF9, “fibroblast growth factor 9”) ihtiyaç vardır
(2,5,9,11-13).
SRY, bir HMG-box transkripsiyon faktörü olup,
SRY geni tek ekzonlu ve 3.8 kb büyüklüğündedir, Y
kromozomunun kısa kolunda, psödootozomal bölgede (Yp11.3) yer alır ve 204 aminoasitten oluşan bir
proteini kodlar. SRY’nin hedef geni SOX9’dur. SRY farelerde ve insanlarda SF1 ile birlikte TESCO’ya (testis
spesifik SOX9 arttırıcı çekirdek element) bağlanarak
SOX9 ekspresyonunu arttırmaktadır. İnsanlarda SRY
ekspresyonu erişkinlik dönemine kadar devam eder,
1p34.3
1p36.23-p35.1
3p21
3q23
5q11.2
7p15-p14
RSPO1
WNT4
CTNNB1
FOXL2
FST
HOXAI3
HOXAI3
FST
(Follistatin)
FOXL2
b-katenin
WNT4
RSPO1
Protein
CFK: Cinsiyet Farklılaşma Kusuru
İnsan gen
lokusu
Gene
Homedomain
Transkripsiyon faktörü
Birleştirici kavşak
proteini
Sisteinden zengin ileti
molekülü/ Büyüme
faktörü salgılanması
Trombospondinbenzeri b-katenin
aktivatörü salgılatıcı
Protein tipi
FGF8, BMP7
Bildirilmemiştir
Müllerian kanallar, ürogenital kanal,
terminal barsak morfogenezi,
epitelyal-mezenkimal etkileşim için
gerekli
Aktivin inhibitörü
Esas olarak overlerde eksprese edilir,
over farklılaşması için bilinen en erken
faktördür.
WNT ileti yolağına aracılık eder; over
gelişiminde “pro dişi” faktör
Her iki cinste başlangıçta müllerian
kanalların gelişimini etkiler. Over
gelişiminde “antitestis” faktör
Mezonefrik
mezankim
FOXL2, BMP2, WNT4,
FST
Testis, over, adrenal, tiroid, trakea,
böbrek, deride eksprese edilir.
Gelişmekte olan overlerde CTNNBI
(b-katenin için gen) ekspresyonunun
kontrolü
Etkisi
WNT4, CTNNBI
Etki yeri
İnsanlarda mutasyonu; uterus
malformasyonları ile birlikte
el-ayak- genital sendroma
yol açar
XX, kısmi CFK, sölemik damar
oluşumu (erkek yönünde
damarsal gelişim)
İnsanda mutasyonu 46, XX
gonadal disgeneziye yol açar
Aşırı ekspresyonu XY farede
CFK; XX farede ovotestis
gelişimi
WNT4 duplikasyonu (aşırı
etki), 46,XY CFK
İnsanda 46;XX CFK ve
palmoplantar keratozis

Tablo 3. Over/dişi cinsiyet gelişimini etkileyen genler (1,2,5,6)
28
XY farede eksikliği prenatal testis
gelişimini etkilemez, fakat postnatal testis
farklılaşmasında bozukluk.
İnsanda monosomi 9p: 46,XY testis
gelişiminde bozukluk, 46,XX primer
hipogonadizm
Yalnızca genital kabartıda eksprese
olur.
Postnatal testis gelişimi üzerine doza
bağlı etkisi var
Erkek farede homozigot Wnt7a eksikliği
müllerian kanal persistansına, kız farede
de over kanalları ve uterus gelişiminde
bozukluklara yol açar.
XY’de müllerian kanal regresyonu,
XX’de müllerian kanal gelişimini uyarır
DMRT1
DMRT2
9p24.3
DMRT1/2
DM domain
transkripsiyon
faktörleri
epitelyal ve
mezenkimal
hücreleri
WNT7A
3p25
WNT7A
İleti molekülü
İnsanda mutasyonu; konjenital adrenal
hipoplazi, hipotalamik hipogonadizme
yol açar
SF1 etkisine karşıt çalışır, prematür
hücre farklılaşmasına neden olur.
RAR, RXR, STAR,
CYP17A1, HSD3B2
DAX1
NROBI
Xp21.3-p21.2
DAX1
NROB1
AHCH
Orfan nükleer
reseptör
transkripsiyon
faktörü
Etkisi
Etki yeri
Protein tipi
Protein
İnsan gen
lokusu
Gene
Tablo 4. Erkek-dişi cinsiyet gelişimini birlikte etkileyen genler (1,2,5,6)
1.3.


29
farelerde ise Sry yalnızca 10.5-12.5 günler arasında eksprese edilir ve Sox9 tarafından ekspresyonu azaltılabilmektedir
(2, 5,13).
SOX9 geni 17. Kromozomunun
uzun üzerinde yer alır (17q24-q25) ve
509 aminoasidden oluşan, transkripsiyonu düzenleyici bir proteini kodlar. Bu
gen testis gelişiminde anahtar rolü oynar, SF1 ile birlikte TESCO’ya bağlanır
ve ekspresyonunu devam ettirir. Prostaglandin D2 (PGD2) ve fibroblast büyüme faktörü (“fibroblast growth factor”,
FGF) ailesinden FGF9 pozitif geri bildirim döngüsü üzerine uyarıcı etkiye sahiptir. Hem farelerde hem de insanlarda
SOX9 gen ekspresyonunun artışı ile Sertoli hücre oluşumu ve testis farklılaşması başlar. SOX9 aynı zamanda AMH ekspresyonunu artırır. Over gelişimini sağlayan RSPO1, FOXL2, WNT4, DAX1,
vb. genlerin ekspresyonunu baskılar. XX
embriyoda SOX9 ekspresyonu çok düşüktür (2,13-15).
DAX1, X’e bağlı antitestis geni olarak
da adlandırılmaktadır. Hem testis hem
de over gelişimi için gereklidir. DAX1
geni Xp21.3-p21.1 üzerinde yer alır, 5 kb
büyüklüğündedir ve 2 ekzonludur, 470
aminoasidli bir proteini kodlar. DAX1
fetal testisde sertoli hücrelerinde 16.
haftadan itibaren eksprese edilir. Erişkin testisde, adrenal korteks, hipofiz ve
hipotalamusda, düşük dozda over ve karaciğerde eksprese edilir. Her iki cinsiyet
gelişimi, bu genin ekspresyon düzeyi ile
ile ilişkili olarak farklı şekilde yönetilir.
Duplikasyonlara bağlı DAX1 dozu fazla
olduğunda SF1’e zıt etki gösterir, XY bireyde cinsiyet değişimine neden olur. Bu
durum doza duyarlı cinsiyet farklılaşma
kusuru (“dosage sensitive sex reversal”,
CFK) olarak tanımlanır (2,5,13,14).
Çift cinsiyet (“Doublesex”) ve MAB3- ilişkili transkripsiyon faktörü ve DM
30

(“doublesex/mab”) ailesi ile ilişkili genler: DM ilişkili transkripsiyon faktörü 1 (DMRT1) SF1 genine benzer bir role sahip olduğu düşünülmektedir. Erken dönemde primordial gonad gelişiminde görevi vardır ve daha sonra da testise özgü faktör olarak rol oynar. İnsanlarda DMRT1, 2 ve 3
genleri 9p24.3 üzerinde yer alır. Bu genler %80 homoloji gösterir. İnsanlarda 9p24.3 delesyonu
over gelişiminin bozulmasına, hipergonadotropik hipogonadizme neden olur (2,5,6).
SOX3’un gonad gelişiminde rolü olmadığı düşünülmesine karşın, bu genin yeniden genetik
düzenlenmesi ile ektopik ekspresyonu, XX kromozoma sahip vakaların erkek olarak gelişmesine yol açar (2,13).
“Desert hedgehog” (DHH) peptid olan bir sinyal proteinidir. Sertoli hücrelerini “Patch 2”
transmembran reseptörlerini aktive ederek uyarır. DHH geni 12q13.1 üzerinde yer alır ve 396
aminosidli bir polipeptidi kodlar. Dhh farelerde yalnızca testislerde eksprese edilir, seminifer tubullerin normal gelişimi için gereklidir. Sry uyarısından sonra Sertoli hücre öncüllerinde eksprese edilmeye başlar ve ekspresyonu erişkin dönemde de devam eder. Erkeklerde Dhh/Ptch2 germ
hücrelerinin mayoz ve mitoz bölünmesini düzenlemektedir. İnsanlarda, 46,XY bireylerde DHH
geninde mutasyonlar tam veya kısmi gonadal disgeneziye yol açar ve bazı vakalara ise periferik
nöropati eşlik edebilmektedir (2,5,13).
Over gelişimi
XX gonadda over gelişimini sağlayan RSPO1, WNT4, CTNNB1, FOXL2 ve FST eksprese edilir, testis gelişimi engellenir. R-spondin-1 (RSPO1 tarafından kodlanır) -katenin ileti yolağını, muhtemelen WNT4’nin de katkısı ile harekete geçirir. R-spondin 1 ve WNT4 arasındaki ilişki
tam olarak bilinmemektedir. Farelerde follistatin (Fst) ekspresyonu aynı zamanda Wnt4 ve Foxl2
(“fork-headbox protein) tarafından düzenlenir. Foxl2, Bmp2 ve Smad proteinlerinin aracılık ettiği yolak ile ilişkiyi sağlar. Overlerde -katenin yolağı R-spondin1, WNT4 ile ya da her ikisi ile
birlikte uyarılmaktadır. -katenin yolağının aktivasyonu SF1’in TESCO’ya bağlanmasını engeller
ve böylece erkek yönünde farklılaşma yolağı baskılanır (2,5,9,16,17).
Erkek ve dişi yönünde gelişime özgü bazı genler zıt etkilere sahiptir. Örneğin SOX9 FGF9
mRNA ekspresyonunu arttırır, XY farelerde Fgf9 ve onun reseptörünün delesyonu gonadda
Wnt4 ekspresyonuna, dişi yönünde gonad gelişimine yol açtığı gösterilmiştir. Bu bulgu ışığında,
FGF9’nin testislerde Wnt4 ekspresyonunu engellediği düşünülmektedir (2,5).
Rspondinler -katenin aktivatörleri olup, insan RSPO1 geni 1. kromozomun kısa kolu
(1p34.3) üzerinde yer almaktadır ve 265 aminoasitten oluşan (29-kD) bir peptidi kodlamaktadır.
Bu gen over, adrenal bez, tiroid, trakea, böbrek ve deri gibi bir çok dokuda eksprese edilmektedir.
RSPO1 ve WNT4’ün birlikte XX gonadda eksprese edilmesi ile -katenin aktivasyonu gerçekleşir.
Anti-testis etkisi gösterir. DAX1 geni etkisini artırırken, SF1 geni etkisini baskılamaktadır. XX farede Rspo1 geni delesyonu gonadın testis yönünde gelişmesine, seminifer tübülüsların gelişimine yol açmaktadır. Farelerde Rspo1’in kontrolünde -katenin aktivasyonu ile over farklılaşması
gerçekleşmektedir. Rsop1 yokluğunda over yönünde gelişmeyi sağlayan Wnt4’in etkisinin ortaya
çıkışı da engellenir, erkek yönünde gonad gelişimi ortaya çıkar, tipik sölemik damarlar ve steroid hormon salgılayan hücrelerin gonad içine göçü başlar. Wnt4 geni yok edilmiş (“knockout”) farelerde Rspo1 eksikliğindekine benzer fenotip ortaya çıkmaktadır. Rspo1’in tam eksikliğinde ise
testis yönünde gelişme tam değildir ve ovotestiküler yapı gelişimi gözlenebilmektedir. İnsanlarda
XX gonadda RSPO1 geninde homozigot mutasyonlar (çerceve kayması, tam delesyon) testis veya
ovotestis gelişimine yol açmaktadır. RSPO1 geninde mutasyona bağlı 46,XX CFK ile birlikte pal-
1.3.


31
moplantar hiperkeratoz ve skuamöz hücreli deri kanseri bildirilmiştir. Tablo 3’de over farklılaşmasında rol oynayan genler ve işlevleri özetlenmiştir (1,2,5,16).
WNT4 5 ekzonlu, 25-kb büyüklüğünde bir gen olup, WNT4’ü kodlamaktadır. İnsanlarda
1p35-36 üzerinde yer almaktadır. Over farklılaşması yanında her iki cinste başlangıçta müllerian kanalların gelişimini etkiler. Bu genin işlev kaybında dişilerde ciddi sorunlar ortaya çıkar,
erkeklerde ise genellikle testis normal olarak gelişir. Ancak erkeklerde steroid hormon salgılayan hücreler ve testis kordlarında sayısal azalma ve organizasyon bozukluğu ortaya çıkmaktadır. WNT4’ün over gelişiminde önemli rolü vardır, aynı zamanda tam erkek yönünde gelişim için de gereklidir. Sonuç olarak; iki yönlü olarak “dengeli zıt etkileşme” denilen bir model ile gonadların farklılaşmasının başlatılmasında önemli bir role sahiptir. İnsanlarda heterozigot mutasyonları dominant negatif etki ile 46,XX dişilerde Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
sendromuna (müllerian yapı yokluğu) ve beraberinde hafif virilizasyon ve androjenlerde artışa yol açar (2,5,16).
-katenin, normal hücre büyümesinin sağlanmasında birleştirici kavşak proteini olarak rol
oynamaktadır. Transmembran hücre adhezyon molekülü olan kaderinlerin (“cadherins”) sitoplazmik kuyruğuna bağlanarak birleştirici protein görevi yaptığından, aynı zamanda kaderinbirlikte protein -1 olarak da adlandırılmaktadır. İnsan -katenini 3p21 üzerinde yer alan 16 ekzonlu ve 23-kb büyüklüğünde CTNNB1 geni tarafından kodlanmaktadır. Wnt ve Rspo1 uyarısı ile
ileti yolağı 3 ayrı yoldan uyarılabilmektedir. Wnt/-katenin yolağı en sık kullanılan yolaktır. Ayrıca Jun kinaz ve Wnt/kalsiyum yolakları ile de uyarılma gerçekleşmektedir (2,16).
-katenin genin yok edildiği (“knockout”) XX farelerde dişiye özgü genler baskılanmakta, erkeklere özgü genler aktive olmaktadır. Somatik hücrelerde -katenin genin aşırı eksprese edildiği
XY gonadlarda ise dişi yönünde farklılaşmaya gidiş, CFK ortaya çıkmaktadır. Testiküler kordonlar bozulmakta, erkek gelişiminde görev alan Sox9 ve Amh azalmakta, dişi yönünde gelişmeye yol
açan Foxl2, Bmp2, Wnt4 ve Fst gibi faktörler artmaktadır. Germ hücreleri azalmakta ve müllerian kanallar devam etmekte, gerilememektedir (2,5,16).
Farelerde Rspo1 etkisinin bozulması da -katenin yolağının işlevini azalmakta ve ovarian gelişim yerine testiküler gelişimi başlatmaktadır. Böylece ovotestis gelişimi ortaya çıkabilmektedir. -katenin, antitestis, over öncülü olarak anahtar rol oynamakta ve testiküler gelişimi kontrol
eden Wt1’i baskılamaktadır. İnsan çalışmalarında -katenin geninde mutasyonların gösterilmesi
ile over gelişimindeki rolü daha iyi anlaşılabilecektir (2,16).
FOXL2 (“Forkhead box L2”) tarnkripsiyon faktörü olup, geni insanda 3q23 üzerinde yer almaktadır. İnsanlarda bu genin kodladığı protein %95 farelerinkine benzemektedir. FOXL2 nükleer bir proteindir, ovarian foliküllerin ve overin gelişimi için gereklidir. Ovarian foliküllerin yokluğunda, overler Turner sendromundakine benzer şekilde, fibrotik gonad halindedir. Foliküller
olduğu halde erken atrezi ve erken ovarian yetersizlik gelişebilir. Bu gen tarafından ovarian foliküler atreziye yol açan apoptoz öncülü olan genlerin baskılandığı düşünülmektedir. İnsanda bu
genin fonksiyon kaybında 46,XX gonadal disgenezi geliştiği gösterilmiştir (2,5,16,17).
Follistatin (FST) TGF-β üst ailesi ile ilişkili, tek zincirli glikolize bir proteindir. Granulosa
hücrelerinden salınmaktadır, hücre farklılaşmasını kontrol etmekte ve FSH salınımını uyaran aktivini biyonötralize etmektedir. İnsanda 5q11.2 üzerinde yer alan, 6 ekzonlu gen tarafından kodlanır, sisteinden zengin-344 aminoasidden oluşur. FST WNT4 yolağını kontrol eder, antitestis
faktör olarak rol oynar. Oosit yaşamı ve oogenezisin sürdürülmesini sağlar, normal over gelişiminde rol alır. FST aynı zamanda aktivinlerin ve BMP15’in granulosa hücreleri üzerine etkisini antagonize eder. Bu etkisini otokrin/parakrin etki yolu ile yaptığı düşünülmektedir (2,5,16).
32

BMP15 (“Bone Morphogenetic Protein 15”) / Büyüme Farklılaşma Faktörü 9b (“Growth Differentiation Factor 9b; GDF9b) TGF-β üst ailesinin üyelerinden olup, ekstrasellüler ileti yolağı proteinlerindendir. Oosit orijinli büyüme faktörü over işlevi için temel öneme sahiptir. İnsan
BMP15 geni Xp11.2 üzerinde yer alır. BMP15, transmembran serin/treonin kinaz reseptörlerine
bağlanır, parakrin etki ile ovarian granulosa hücre büyüme ve çoğalmasını uyarır. Granulosa hücrelerinde FSH reseptörü ekspresyonu üzerinde negatif etkilidir. FSH’ya yanıtlı STAR ve P450SCC
gibi bir çok genin baskılanmasına yol açar. Follistatin BMP15 ve diğer TGF-β üyelerinin biyolojik
aktivitelerini baskılar. Farelerde işlev kaybına yol açan homozigot Bmp15 mutasyonu fertilitenin
azalmasına neden olur iken, Gdf9 mutasyonu infertiliteye, daha ciddi bozukluğa yol açar. Bu da
Gdf9’un over işlevi üzerine etkisinin Bmp15’den daha önemli olduğunu göstermektedir. Koyunlarda ise homozigot Bmp15 mutasyonu erken dönemde folikülogenrzisin durmasına ve primer
over yetersizliğine yol açmaktadır. Bu iki faktörün etkisi türler arasında farklılıklar göstermektedir. İnsanlarda gelişmekte olan oositlerde BMP15, GDF9’dan sonra eksprese edilmektedir. Ayrıca
hipofiz bezinde, gonadotroplarda da saptanabilmektedir (2).
Dişi ve erkek gonad ve iç-dış genital yapının oluşmasında görev alan genler ve etkileri Tablo1,2,3 ve 4’de özetlenmiştir ve Şekil 1 ve 2’de gösterilmiştir.Son yıllarda cinsiyet belirlenmesi ve
farklılaşması üzerine epigenetik mekanizmaların rolü ile ilgili çalışmalar mevcuttur. DNA metilasyonu, histom modifikasyonu ve kodlanmayan “noncoding” RNA olmak üzere 3 ayrı mekanizma ile epigenetik değişiklikler gerçekleşmektedir. Epigenetik mekanizmalar genomik bilgi ile birlikte çevresel etkilerin gen aktivitesini düzenlemesini sağlar. Cinsiyet belirlenmesi ve farklılaşması sırasında, hücrelerin farklılaşması, gen ekspresyonunun sağlanması ve sürdürülmesinde rol oynar. Epigenetik mekanizmaların anlaşılması ile CFK yol açan bazı nedenlerin de açıklanabilmesi beklenmektedir (18,19).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Ono M, Harley VR. Disorders of sex development: new genes, new concepts. Nat Rev Endocrinol 2013; 9:79-91.
Quigley HA, Vilain E..Genetic basis of gonadal and genital development. In: De Groot LJ, Jameson JL (eds) Endocrinology, 6th edition, Philadelphia,W.B. Saunders Company, 2010, pp. 2148-2190.
Lee MM. Molecular genetic control of sex differentiation. In: Pescovitz OH, Eugster EA (eds) Pediatric Endocrinology: Mechanisms, Manifestations, and Management, 1st edition, Philadelphia, Lippincott Willams & Wilkins, 2004,
pp.231-242.
Larson A, Nokoff NJ, Travers S. Disorders of sex development: Clinically relevant genes involved in gonadal differentiation. Discovery Medicine 2012; 14:301-309.
Biason-Lauber A. Control of sex development. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24:163-186.
Eggers S, Sinclair A. Mammalian sex determination-insights from human and mice. Chromosome Res 2012; 20:215238.
Gamble T, Zarkower D. Sex determination. Curr Biol 2013; 22:R257-R262.
Piprek RP. Molecular and cellular machinery of gonadal differentiation in mammals. Int J Dev Biol 2010; 54:779-786.
Cederroth CR, Pitetti J-L, Papaioannou MD, Nef S. Genetic programs that regulate testicular and ovarian development. Mol Cell Endocrinol 2007; 265-266:3-9.
Miyomata Y, Taniguchi H, Hamel F, Silversides DW, Viger RS. A GATA4/WTI cooperation regulates transcription of
genes required for mammalian sex determination and differentiation. BMC Mol Biol 2008; 9:44.
Sekido R, Lovell-Badge R. Sex determination and SRY: down to a wink and a nudge? Trends in Genetics 2008; 25:1929.
Zhao L, Koopman P. SRY protein function in sex determination: thinking outside the box. Chromosome Res
2012;20:153-162.
Sekido R, Lovell-Badge R. Genetic control of testis development. Sex Dev 2013; 7:21-32.
McClelland K, Bowles J, Koopman P. Male sex determination: insights into molecular mechanisms. Asian Journal of
Andrology 2012; 14:164-171.
1.3.


33
15. Lavery R, Chassot A-A, Pauper E, Gregoire EP, Klopfenstein M, de Rooij DG, Mark M, Schedl A, Ghyselinck NB,
Chaboissier M-C. Testicular differentiation occurs in absence of R-spondin1 and Sox9 in mouse sex reversal. PLOS
Genetics 2012;:e1003170.
16. Tevosian SG. Genetic control of ovarian development. Sex Dev 2013; 7:33-45.
17. Pannetier M, Renault L, Jolivet G, Cotinot C, Pailhoux E. Ovarian-specific expression of new gene regulated by the
goat PIS region and transcribed by a FOXL2 bidirectional promoter. Genomics 2005; 85:715-726.
18. Pan Z, Zhang J, Li Q, Li Y, Shi F, Xie Z, Liu H. Current advances in epigenetic modification and alteration during
mammalian ovarian folliculogenesis. Journal of Genetics and Genomics 2012; 39: 111-123.
19. Piferrer F. Epigenetics of sex determination and gonadogenesis. Developmental Dynamics 2013; 242:360-370.
2.1.
Turner Sendromu
Abdullah Bereket, Saygın Abalı
Turner sendromu, yaşamın farklı dönemlerinde farklı fenotipik bulgu ve birliktelikler ile kendini
gösterebilen, kısmi veya tam X kromozomu monozomisi ile karakterize kromozomal bir bozukluktur.
İlk kez 1938 yılında tanımlanmış olan bu sendromun sıklığı canlı kız yenidoğanlarda 1/2000
olarak bildirilmektedir (1,2). Aslında tüm kız fetüslerin %3’ünün karyotipi Turner sendromu ile
uyumludur, ancak; karyotipi 45,X olan embriyoların sadece %1’inin canlı doğduğu belirtilmektedir. Bu yüksek abortus oranı Turner sendromunun tüm spontan abortusların yaklaşık %10’unundan sorumlu olduğunu göstermektedir (3,4).
Turner sendromunda fenotipik özellikler geniş bir spektrum gösterebilmektedir. Özellikle
45,X karyotipi taşıyan olgularda fenotip daha belirgindir. Boy kısalığı ve gonadal disgeneziye
bağlı hipogonadizm en sık karşılaşılan bulgulardır. Boyu 3. persantil’in altında olan tüm kız çocuklarında sendromun stigmatları bulunmasa da Turner sendromu dışlanmalıdır. Turner sendromunda görülen klinik özellikler ve görülme sıklıkları Tablo 1’de verilmiştir (4-7).
Turner sendromunda klinik özellikler yaşa göre farklılık gösterebilmektedir. Bu nedenle değerlendirme yapılırken kronolojik yaş dikkate alınmalıdır. Tablo 2’deki bulgulardan herhangi birisinin
saptanması durumunda Turner sendromunu dışlamak için karyotip analizi gerekebilir (2,4,5-7).
Boy kısalığı ve gonadal disgeneziye bağlı hipogonadizm sendromun ana unsurlarıdır. Bununla birlikte tanı ve izlemde birlikte görülebilen durumlar açısından diğer sistemlerin de değerlendirilmesi zorunludur.
Kardiyovasküler sistem
Hastaların yaklaşık yarısında kardiyovasküler anomaliler görülebilmektedir. Biküspid aortik valv
ve aort koarktasyonu en sık görülen kusurlardır. Mozaik bireylerde risk daha düşüktür. Yele boyun olması durumunda biküspid aortik valv sıklığı daha fazla bildirilmiştir (8-11). Kardiyak patoloji saptanmayan Turner sendromlularda 3-5 yıl aralıklarla (özellikle erişkine geçiş, gebelik
planı, hipertansiyon saptanması durumlarında tekrarlanmak üzere) kardiyak değerlendirmenin
35
36

Tablo 1. Turner sendromunda klinik özellikler.
Görülme sıklığı (%)
İskelet Sistemi
Boy kısalığı
95-100
Anormal üst/alt oranı
97
Kubitus valgus
47
Kısa boyun
40
Kısa 4. Metakarp
37
Genu valgum
35
Madelung deformitesi
13
Skolyoz
10
Lenfatik obstrüksiyon
Kulaklarda rotasyon
63
Düşük ense saç çizgisi
42
Yele boyun
25
El ve ayaklarda ödem
22
tekrarı gerekmektedir. Kardiyak patoloji
varlığında izlem sıklığını kardiyolog belirlemelidir. Adölesanlar ve erişkinlerde
kardiyak MR önerilmektedir (12). Gebelikte aort disseksiyonu ve rüptürü riski artmaktadır (13).
Renovasküler sistem
Atnalı böbrek, rotasyon anormallileri ve
çift toplayıcı sistem gibi renovasküler anomalilerin sıklığı %30-40 olarak bildirilmektedir (14). Turner sendromunda kalp
ve böbrek malformasyonları bulunmadan
da hipertansiyon (%7) görülebilir (5,6).
Otoimmün tiroid hastalığı
Germ hücre kusurları
İnfertilite
99
Gonadal yetersizlik
96
Diğer
İşitme kaybı
50-90
Kardiyovasküler anomaliler
55
Renovasküler anomaliler
30-40
Multipl pigmente nevüsler
26
Strabismus
20
Hashimoto tiroiditi, Turner sendromlu
çocuk ve genç erişkin kadınlarda %50’ye
kadar yükselen oranlarda görülebilmektedir (2). Başlangıçta ve 4 yaşından itibaren her yıl serbest T4, TSH ve tiroid
otoantikorları değerlendirilmelidir (14).
Özellikle X-izokromozom varlığı otoimmunitede artış ile ilişkilidir (15).
Gastrointestinal sistem
Çölyak hastalığı sıklığı yaklaşık %6 olarak bildirilmektedir ve hastaların %60’ı sessiz seyretmektedir
(16). Çölyak hastalığı özellikle HLA DQ2/DQ8 pozitif ise doku tranglutaminaz IgA ve IgG antikorları ile taranmalıdır (17). İnflamatuvar barsak hastalığı riski artmıştır (14). İntestinal telenjektazi,
hemanjiyomatozis gibi vasküler anomalilere bağlı yaşamı tehdit edici kanamalar görülebilir (4,18).
Transaminaz yüksekliği ve karaciğer hastalığı görülebilir, hastalar bu açıdan da taranmalıdır (7).
Metabolik bozukluklar
Vakalar obezite, insülin direnci, dislipidemi, glukoz intoleransı ve tip 2 diyabet yönünden izlenmeli, yaşam tarzı değişiklikleri bulgular oluşmadan yapılmalıdır. Özellikle oksandrolon tedavisi
bu hastalardaki subklinik insülin direncini artırabilir (7,19).
Otolojik sorunlar
Östaki kanalının küçük ve disfonksiyone olması ve palatal disfonksiyona bağlı olarak otitis media, mastoidit ve kolestatom özellikle 1-6 yaş arası olmak üzere sıktır. Yaşla birlikte bu enfeksiyonların sıklığı
2.1.

Turner Sendromu

37
Tablo 2. Yaş dönemine göre Turner Sendromu düşündüren belirti ve bulgular.
Yenidoğan-Süt çocukluğu
dönemi
Çocukluk dönemi
Pubertal dönem
El ve ayaklarda ödem
Büyüme hızında azalma ile birlikte
boy kısalığı,
yaşa göre büyüme hızının
10. persantilin altına düşmesi
Yüksek bazal FSH düzeyi ile birlikte
13 yaşına ulaşılmasına rağmen
meme gelişimin başlamaması
veya atipik meme gelişimi (küçük,
belirsiz ve gevşek meme uçları)
Dismorfik bulgular (ensede
katlantı, düşük ense saç çizgisi,
düşük kulak, pitozis, küçük
mandibula
Bazal FSH düzeyinin belirgin olarak
yüksek bulunması
Primer veya sekonder amenore
(yüksek bazal FSH düzeyi ile
birlikte)
Sol kalp anomalileri (biküspid
aortik valv, aort koarktasyonu,
hipoplastik sol kalp)
Sık otitis media geçirme İşitme
kaybı
Puberte duraklaması
FSH düzeyinin 40 U/L’nin üzerinde
saptanması
Kubitus valgus
Açıklanamayan boy kısalığı
Hiperkonveks-hipoplazik tırnaklar
Multipl pigmente nevuslar
4. metakarp kısalığı
Yüksek arklı damak
İçe dönük meme başları
azalır. İletim tipi ve sensorinöral tip (%50-90) işitme kaybı görülebilir. İşitme kaybı en erken 6 yaşta başlar ve yaş ilerledikçe artar. Vakalar işitme kaybı bakımından takip edilmelidir (4,20). İlk 7 yaşta otoskopik muayeneye ek olarak yıllık timpanometri ve pnömotik otoskopi ile değerlendirme önerilir (14).
Dermatolojik sorunlar
Selim nevus görülme sıklığı genel populasyona göre yüksektir. Multipl pigmente nevus vakaların
%25’inde görülmektedir (21). Buna rağmen melanom görülme sıklığında bir artış bildirilmemektedir. Keloid gelişim riski artmış olarak bilinmekte ise de tersi yönünde de veriler bulunmaktadır (22).
Psöriazis, vitiligo ve alopesi otoimmuniteye bağlı olarak sıklığı artan dermatolojik sorunlardır (2).
Lenfödem
Doğumda el ve ayaklarda görülen ve ilk yıl içinde kaybolan lenfödem, intrauterin dönemde oluşan ödemin kalıntısıdır. Süt çocuğunda sık olmakla birlikte, herhangi bir yaşta tekrar ortaya çıkabilir. Özellikle büyüme hormonu (BH) ve pubertal dönemde estrojen tedavisi ile artabilir. Tedavide sıkı çorap ve diüretikler gerekebilir. Ayrıca, yele boyun, düşük ense saç çizgisi, kulaklarda
rotasyonel malformasyonlar, bazı vakalarda görülen meme başı hipoplazisi ve tırnak displazileri
gibi malformasyonlar intrauterin dönemde lenfödemin periferik lenfatikler ve çevreleyen dokular üzerine yaptığı bası sonucunda ortaya çıkmaktadır (2,6,23).
38

İskelet sistemine ait patolojiler
Vakaların çoğunda uzun kemiklerdeki büyüme, vertebral büyümeye göre daha fazla etkilenir ve
yaş ilerledikçe orantısız boy kısalığı oluşur. Bazı vakalarda bir veya birkaç servikal vertebradaki
hipoplazi, yele boyun deformitesinden bağımsız olarak boyunda kısalığa neden olabilir. Mikro ve
retrognatia, kalkan göğüs, kısa 4. metakarp (knuckle sign), Madelung deformitesi, kubitus valgus,
genu valgum, patellar dislokasyon, gelişimsel kalça displazisi (%5) ve skolyoz (%10) sendromda
görülebilen diğer patolojilerdir. BH tedavisi alan vakalarda skolyoz bulunup bulunmadığına özellikle dikkat edilmelidir (2,4,5,7).
Pubertal dönemde seksüel infantilizm nedeniyle kemik yaşı takvim yaşına göre orta derecede
geri kalır. Kemik yaşındaki gerilik bütünlük göstermez ve en fazla falangeal kemiklerde bulunurken en az radius, ulna ve metakarpal kemiklerde saptanır (24).
Turner sendromlu çocuklarda kemik mineral yoğunluğunda azalma bildirilmiştir (4). Kemik
mineral yoğunluğu ölçümleri her 3-5 yılda bir tekrarlanmalıdır. Hastalara egzersiz ve özellikle 11
yaşından sonra günlük 1.2-1.5 g kalsiyum alımı önerilmelidir (7).
Psikososyal gelişim
Yapılan çalışmalarda özellikle el ve göz koordinasyonunda bozulma, motor becerilerde gerilik,
bilişsel fonksiyonlarda etkilenme olmasına rağmen Turner sendromlu vakaların genel zeka yaşları normal sınırlar içerisinde kabul edilmektedir. Özellikle boy kısalığı ve hipogonadizme bağlı olarak adolesan dönemde azalmış benlik saygısı ve depresyona eğilim vardır. Bu durum sosyal
izolasyona neden olabilir. Böyle durumlarda psikiyatrik destek alınmalıdır (2,5,6,19).
ABD’de yapılan bir çalışmada evlilik oranı normal kadın populasyonuna göre düşük (%50 vs
%78) bulunmuştur. Bunların yanında lisans ve üzeri eğitim almış olma oranı, Turner sendromlularda normal kadın populasyona göre anlamlı yüksek bulunmuştur (25).
Boy kısalığının değerlendirilmesi
Turner sendromlu vakaların tamamına yakınında boy kısalığı görülür. İntrauterin büyüme geriliği, kemik yapısındaki bozukluklar, SHOX gen mutasyonu, pubertal gelişimin olmaması, BH salınımının bozulması, nörosekretuvar disfonksiyon, BH-IGF aksındaki bozukluklar, IGF’ye periferik direnç gibi birden çok faktöre bağlı olarak bu vakalar kendi toplumları için saptanmış olan
ortalama kadın boyundan 15-20 cm kısa kalırlar. Tedavisiz Turner sendromlu vakaların erişkin
boyları bir toplumdan diğerine farklılık göstermekle birlikte 141.9-148 cm arasında değişmektedir ve hedef boyları ile ilişkili olmaktadır (4,26-30). Ülkemizde yapılan bir çalışmada tedavisiz
Turner sendromu vakalarının erişkin boyu 141.6 cm olarak bulunmuştur. Buna göre ülkemizdeki tedavisiz Turner sendromu vakaları ortalama normal kadın boyuna göre 18.4 cm kısa olarak
saptanmıştır (30). Turner sendromunda büyümenin değerlendirilmesinde ve izleminde Turner
sendromuna özel büyüme eğrileri kullanılmalıdır (27).
Gonadal disgenezi ve hipogonadizm
Histolojik kanıtlar 45,X karyotipli fetusta overlerin; 46,XX karyotipli fetuslara benzer şekilde,
farklılaşmanın ilk aşamasını geçirdiğini göstermektedir. Turner sendromunda overler fetal yaşa-
2.1.

Turner Sendromu

39
mın 14-16. haftasına kadar normal gelişir. İlerleyen haftalarda germ hücrelerinde olan kromozomal bozukluğa bağlı olarak oosit kaybı ve beraberinde stromal fibrozis hızlanmaya başlar. Oosit
kaybı prenatal olarak başlayıp 30-50 yıl kadar süren normal bir süreçtir, ancak bu süreç Turner
sendromunda hızlı işler ve çoğunda yaşamın ilk yıllarında tamamlanır (31,32).
Prematür folliküler atrezi sürecini tetikleyen moleküler mekanizma; oositin, Bcl-2 gen ailesi
ve Caspas proteazlarındaki kusurlar ile ilişkili olarak apopitozunun hızlanması olarak düşünülmektedir (33,34).
Oosit kaybı ve fibrozis mutlak değildir. Spontan puberte, menarş bildirilmektedir. Spontan
puberte, monozomik X vakalarında dahi %14 oranında görülebilmektedir (35). Bu vakalarda da
prematür menopoz sorunu nedeniyle, gelecek gebelikleri sağlayabilmek için, saklanmak üzere
immatür oositleri içeren over dokusuna kriyopreservasyon uygulanabilir.
Turner sendromunda spontan gebelik oranı %1-8 oranında görülebilmektedir (36,37). Günümüzde yardımcı üreme tekniklerinin artışı ile bu oranlar daha da artmaktadır. Tarani ve ark. tarafından 74 Turner sendromlu anneden olan 94 canlı doğumda bebeklerin yaklaşık üçte birinde malformasyon varlığı, %22’sinde de kromozom anomalisi bildirilmiştir (trizomi 21 veya Turner Sendromu) (38). Öte yandan Hagman ve ark.’nın çalışmasında; Turner sendromlu annelerin
gebeliklerinde preterm doğum riski daha yüksek olarak saptanmasına rağmen; neonatal mortalite, kromozomal bozukluk, intrauterin büyüme geriliği veya konjenital anomali riskinde anlamlı artış saptanmamıştır (39).
Turner sendromunda hipotalamo-hipofizer eksende sorun olmadığı için, gonadal disgenezi,
bazal veya uyarılmış FSH ve LH düzeylerinde artışla kendini gösterir. Vakalar hipergonadotropik hipogonadizm olarak karşımıza çıkar. Gonadotropinlerin yüksek saptanması ile ilgili çeşitli
yayınlar bulunmaktadır. Doğumu izleyen 5.günde dahi FSH yüksekliğinin görülebildiği bildirilmiştir (40). Ancak Turner sendromu tanısı bilinen yenidoğanlarda FSH ölçümü yapılan bir çalışmada tarama için kullanılabilecek kesin bir FSH değeri saptanamamıştır (41). Lippe ve ark. çalışmalarında Turner sendromlu doğum sonrası 14.günde tüm hastalarda FSH değerini 40 U/L’nin
üzerinde saptamıştır (42). Yenidoğan döneminde FSH düzeyinin 40 U/L’nin üzerinde bulunması Turner sendromu bakımından dikkate alınmalıdır. Daha sonra 10 yaşına kadar gonadotropin
düzeyleri normal sınırlarda bulunabilir. 10 yaş üzerinde gonadotropin düzeylerinde yeniden belirgin derecede artma saptanır. Ayrıca unutulmamalıdır ki; gonadotropin düzeyinin normal olması hiçbir yaş grubunda Turner sendromu tanısını dışlatmaz.
Östrojen tedavisi başlanmamış olan adolesanlarda gonadotropin sekresyonu yüksek düzeylerde devam edecektir. Gonadotropin düzeylerinde artışa bağlı sistemik klinik bir durum tanımlanmamıştır, ancak reaktif hipofizer anomaliler bildirilmiştir (43). Görüntülemelerde adenom/
hiperplazi tanısına yol açabilecek hipofizer fossa genişlemesi saptanabilir (21).
Sitogenetik çalışmalar
Turner sendromu tanısı için periferik kan karyotip analizi genellikle yeterlidir. Ancak, klinik olarak
kesin Turner sendromu tanısı düşünülen vakalarda normal karyotip elde edilse de daha fazla hücrede karyotip analiz edilerek ya da fibroblast çalışmaları yapılarak Turner sendromu tanısı dışlanmalıdır (4). Turner sendromu fenotipini taşıyan vakaların yarısında sitogenetik 45,X iken vakaların yaklaşık dörtte biri mozaik yapıdadır. Diğerlerinde sırasıyla izokromozom Xq, ring X ve Xp delesyonu yapısı vardır. X kromozomu kısa kolu distal bölümünde delesyon olan (Xp-) bireylerde, bu
bölümde SHOX geni yer aldığı için, boy kısalığı ve Turner sendromuyla ilişkili iskelet bulguları sık-
40

lıkla görülmekte iken over yetersizliği riski daha düşüktür. Bu bireylerde Xp22.3 delesyonu yoksa
Turner sendromu tanısı konulmamalıdır. X kromozomu uzun kolu distal bölümü ve Xq24 delesyonu olanlarda ise boy kısalığı veya diğer Turner stigmatları olmaksızın primer veya sekonder amenore bulunmaktadır, bu bireyler için de prematür over yetersizliği tanısı daha uygun olacaktır (12).
Turner sendromlu bazı bireyler Y kromozom materyali içerebilir (%2-5). Marker kromozom
(orijini bilinmeyen, X veya Y, seks kromozomu parçası) varlığında tüm Turner sendromlu bireyler Y kromozomu varlığı açısından DNA çalışmaları veya FISH yöntemi ile araştırılmalıdır. Karyotiplerinde Y kromozomu bulunan bazı hastalarda, granüloza/Sertoli hücre stroması, testis ile
daha fazla benzerlik göstererek bir miktar androjen üretimini gerçekleştirmektedir. Bu hastalarda, klitoromegali veya kısmi posterior labial füzyon da dahil olmak üzere virilizasyona ilişkin
bazı kanıtlar görülebilmektedir (21). Bu nedenle virilizasyon varlığı da Y kromozomu açısından
araştırılmayı gerektirir.
Virilizasyon ya da marker kromozom olmaksızın sadece FISH veya DNA çalışmaları ile saptanmış Y materyalinin klinik olarak anlamlı olabilmesi için ek incelemeler gerekir. Yüksek duyarlılıklı PCR temelli Y materyali saptama yöntemleri yanlış pozitifliklere yol açabilmektedir (44). Y
kromozomu saptanmış olması durumunda hasta ve ailesi bu konuda aydınlatılmalı, cinsiyet kimliği konusunda oluşabilecek hassasiyetler en aza indirilmelidir. Bu vakalarda gonadoblastom gelişme riski (%12) nedeniyle gonadektomi yapılmalıdır. Histerektomi ise yapılmamalıdır (45-47).
Günümüzde virilizasyonu olmayan 45,X bireylerde SRY veya Y materyali için rutin test yapılması önerilmemektedir (12).
Neoplazi
Yapılan geniş serili çalışmalarda Turner sendromlu vakalarda bazı özel durumlar dışında genel
populasyona göre kanser sıklığında bir artışın olmadığı bildirilmiştir (48,49). Uzun süre siklik tedavi verilmeden sadece östrojen tedavisi veya uzamış dietilstilbesterol tedavisi uygulananlarda
endometriyum karsinomu sıklığı artmaktadır (50).
Gonadoblastom
Turner sendromunda Y kromozomunun eksprese edilmesi durumunda oogoniyal germ hücrelerinin bazıları atreziye uğramamakta, bölünmeye devam edebilmekte ve gonadoblastoma dönüşebilmektedir. Gravholt ve arkadaşları tarafından Danimarka’da yapılan yakın tarihli bir popülasyon çalışmasında riskin düşük olduğu görülmüş olmasına rağmen, Y kromozomu taşıyan disgenetik gonadlarda tümör gelişimi riskinin %15 ila %25 kadar yüksek olduğu tahmin edilmektedir%1,52). Lippe ve arkadaşları tarafından yapılan serilerde intakt bir Y kromozomuna sahip
olan sekiz hastanın dördünde ve Y kromozomu türevi marker kromozoma sahip olan iki hastanın birinde histolojik olarak gonadoblastom olduğu saptanmıştır (42). Bu verilerle, gonadoblastom riski nedeniyle Y materyali tespiti için hastaların moleküler belirteçler ile taranması gerektiği sonucuna varılmamalıdır.
Gonadoblastomlar genellikle metastaz yapmaz. Ancak; olguların yaklaşık yarısında, çevreleyen stromanın, germinom oluşturmak üzere lokal invazyonu görülmektedir (53). Bazı hastalarda, kalsifikasyon varlığı tanıya yardımcı olmaktadır. Tümör ultrasonografi, manyetik rezonans
görüntüleme veya bilgisayarlı tomografi ile tespit edilebilmektedir. Ancak, pek çok hastada, hastalık mikroskobik düzeydedir.
2.1.

Turner Sendromu

41
Gonadoblastom riski ile ilgili olarak öneriler; karyotiplerinde intakt bir Y veya marker kromozomu olan tüm Turner sendromlu hastalardaki gonadların profilaktik olarak çıkarılmasından, risk grubundaki hastaların ultrasonografi gibi bazı görüntüleme teknikleri ile prospektif olarak izlenmesine kadar değişebilmektedir. “Gonadoblastom gen lokusu” tespit edilmedikçe, sitogenetik Y kromozomunun yokluğunda moleküler belirteç testlerine dayalı olarak gonadların çıkarılması önerilmemektedir. Ancak, sitogenetik Y veya marker kromozomu varlığı veya virilizasyon olması halinde gonadlar çıkarılmalıdır (21). Gravholt’un çalışmasında elde ettiği veriler, bu
işlemin bile tüm olgularda çok agresif bir işlem olduğunu, bununla birlikte, tek başına görüntülemelerle izlemin bazı olgularda yeterli olabileceğini göstermektedir (51).
Tablo 3. Turner sendromunda izlem önerileri (4,6,7,14)
Başlangıç
Çocukluk dönemi
Adolesan dönemi
Erişkin
Fizik Muayene*
Evet
Yıllık
Yıllık
Yıllık
Ekokardiyografi**
Evet
3-5 yıl
3-5 yıl
3-5 yıl
Renal ve pelvik ultrasonografi
Evet
-
-
-
Tiroid fonksiyon testleri
Evet
Klinik bulgular
destekliyor ise
Yıllık
Yıllık
İşitme Testi
Evet
1-5 yıl
1-5 yıl
1-5 yıl
Göz muayenesi
Evet (>1 yaş)
Yıllık
Yıllık
Yıllık
Lipid taraması
-
-
Yıllık
Yıllık
Karaciğer fonksiyon testleri
Evet
Yılık
Yıllık
Yıllık
Diyabet taraması
Açlık kan şekeri
Klinik bulgular
destekliyor ise
Klinik bulgular
destekliyor ise
Yıllık
Over yetersizliğinin
değerlendirilmesi
Evet
-
Evet
Evet
Büyümenin
değerlendirilmesi***
Evet
6 ay-1 yıl
6 ay- 1 yıl
-
Psikososyal-eğitim
değerlendirme
Evet
Yıllık
Yıllık
Yıllık
Çölyak hastalığı
Evet ( >1yaş)
2-5 yıl
2-5 yıl
Gereğinde
Kemik yoğunluğu
Evet
-
3-5 yıl
3-5 yıl
Skolyoz
Evet (>4 yaş)
Yıllık
Yıllık
Yıllık
Diş-Ortodonti
>7 yaş
-
Gereğinde
Gereğinde
*Her kontrolde kan basıncı, boy, vücut ağırlığı, skolyoz muayenesi mutlaka yapılmalıdır.
İlk değerlendirmede kan basıncı her dört ekstremiteden de ölçülmelidir.
**Eğer kardiyak bir patoloji saptanmışsa takipte kardiyologun önerisi dikkate alınmalıdır
***Büyüme hormonu tedavisi aile ile tartışılmalıdır.
42

Tedavi
Boy kısalığı
Büyüme hormonu (BH) tedavisi ve fizyolojiye uygun olarak yerine konan cins steroidleri ile puberte indüksiyonu sonucunda Turner sendromlu hastaların erişkin boyunda 5-16 cm’lik kazanımlar bildirilmektedir. Bunun sonucunda Turner sendromlu hastaların boyları normal değerlere önemli ölçüde yaklaşmaktadır.
Turner sendromunda BH tedavisi bir yerine koyma tedavisi değil farmakolojik etkiden yararlanma tedavisidir. Bu nedenle bu olgulara büyüme hormonu başlanması için uyarı testi yapılmasına gerek görülmediği otoritelerce kabul edilmektedir. Büyüme hormonu mümkün olduğunca
erken yaşta başlanmalıdır (en erken 3 yaş) ve 0.045 mg/kg/gün dozuyla başlayıp gerekirse arttırılmalıdır. Büyüme 3-6 ay aralıklarla izlenerek kişisel doz ayarlanması yapılmalıdır. 9-12 yaştan
büyük ve büyüme hormonu tedavisi almış, ancak halen boyu 3. persentil altında seyreden hastalarda aromatize olmayan (östrojene çevrilmeyen) oksandrolon tedaviye eklenebilir. Bu ajanlar
büyümeyi hızlandırmak için tek başına kullanılmamalıdır. Yüksek dozda kullanıldığında virilizasyon (kliteromegali), glukoz intoleransı ve kemik maturasyonunda hızlanma görülür. Oksandrolon 8 yaş altında başlanılmaz ve günlük dozu 0.05mg/kg/gün’ü geçmemelidir. Türkiye’de 0.625
mg/gün (¼ tablet) kullanılması ortak görüş olarak kabul edilmiştir. Tedaviye kemik yaşı 14’ü geçinceye ve yıllık uzama hızı 2 cm’in altına düşünceye kadar devam edilir. Pubertal indüksiyon
için kullanılan estrojenin büyümeyi hızlandırıcı etkisi kanıtlanamamıştır. İlave olarak epifizlerde
kapanmayı hızlandırma riski de vardır (2,4,5-7,19).
Büyüme hormonu tedavisi sırasında gelişebilecek ortopedik sorunlar (skolyoz, kifoz) açısından hasta değerlendirilmelidir (12). Tedavi sırasında otitis media riski artabileceğinden bu konuda da dikkatli olunmalıdır (54-56).
Pubertal indüksiyon
Turner sendromunda puberte indüksiyonu veya puberte devamlılığının sağlanabilmesi için östrojen tedavisi gereklidir. Pubertal indüksiyonu yaparken üç konu gözetilmelidir;
20. Normal veya normale yakın puberte gelişimi sağlamak,
21. Büyüme potansiyelini en uygun şekilde kullanmak
22. Uterus kanseri riskini azaltmak.
Puberte indüksiyonu için östrojenin başlama zamanı, dozu, preparatın içeriği ve verilme şekli önem taşımaktadır. Östrojenin başlama yaşı ve dozu için en uygun tedavi şeması henüz oluşturulamamıştır. Östrojen tedavisi BH tedavisi ile koordineli olarak ve hastaya özel koşullara göre
planlanmalıdır. Büyümenin arttırılması öncelik taşıyorsa östrojen tedavisi geciktirilmelidir. Bu
hastalarda 12 yaşından önce östrojen tedavisi başlanmaması, hatta 15 yaşına kadar beklenilmesi önerilmektedir. Turner sendromlu vakalara BH tedavisi 6-8 yaşlarda başlanabilirse yeterli boy
uzaması sağlanacağından puberte indüksiyon yaşı erkene alınabilir ve kemik kitle kazanımına
pozitif katkı sağlanabilir. Östrojen tedavisi düşük dozda başlanıp tedrici olarak arttırılır. Erişkin
östrojen dozunun 1/4- 1/6 ’sı ile başlanır ve 6-12 aylık aralıklarla hasta yanıtına göre doz arttırılır. Sekonder seks karakterlerinin 1-3 yıllık dönemde erişkin özellik kazanması sağlanır. Konjuge östrojen kullanılacaksa (Premarin) 0.3 mg/gün başlanır, 0.625, 0.9 ve 1.25 mg/gün olarak ar-
2.1.

Turner Sendromu

43
tırılır. Etinil östradiol (Progynon-C) 50 ng/kg/gün (2-5 mcg/gün) ile başlanıp, erişkin doza (20
mcg/gün) çıkılır. 17-beta östradiol 5 mcg/kg/gün dozunda başlanıp erişkin doza (2 mg/gün) ulaşılır. Genel olarak östrojen praparatı oral yoldan verilir. Ancak karaciğer üzerine yan etkileri gidermek için transdermal 17-beta östradiol kullanılabilir. Transdermal 0.1 mg 17-beta östradiol
patch, 1.25 mg konjuge östrojen, 20 mcg etinil östradiol ve 2 mg 17-beta östradiol dozları birbirine eşittir. Östrojen ile puberte indüksiyonuna başlandıktan yaklaşık 1-2 yıl sonra tedaviye progesteron eklenerek siklik tedaviye geçilir. Progesteron başlamanın başka bir kriteri ise devamlı
östrojen alırken ara kanamaların olmasıdır. Siklik tedavi östrojen uyarısı ile ortaya çıkacak neoplaziler için uterusu korumakta ve düzenli menstruasyon sağladığı için pozitif psikolojik etki yapmaktadır. Siklik tedavinin hedefi endometriumu proliferatif fazdan sekretuvar faza geçirmektir.
Bunun için 1-21-24. günlerde verilen östrojene, 10-21-24. günde 5-10 mg/gün medroksiprogesteron eklenir. Son bir hafta tedavi önerilmez. Progesteron dozu karbonhidrat ve lipid metabolizmasına olumsuz etkileri nedeniyle minimum düzeyde tutulmalıdır (4,6,7).
Pubertal indüksiyon sağlandıktan sağlandıktan sonra verilen östrojen ise sekonder seks karakterlerinin devamlılığını, osteoporozun önlenmesini, ateroskleroz ve kardiyovasküler hastalıkların
önlenmesini, dişi kimliğin güçlendirilmesini ve vajinal kuruluğun önlenmesini sağlamaktadır.
Turner Sendromunda Prenatal Tanı ve Danışmanlık
Turner Sendromunun fetal yaşamda tanı alması iki farklı şekilde olabilmektedir. İlki Turner
sendromunu düşündüren ultrasonografik bulguların (kistik higroma, aort koarktasyonu, brakisefali, renal anomaliler, polihidramnios veya oligohidramnios ve büyüme geriliği) saptanması
nedeniyle fetal karyotip tayini yapılmasıdır (57). Maternal serumda üçlü/dörtlü tarama testinde
(αFP, HCG, inhibin A, nonkonjuge estriol) bozukluk da Turner sendromunu düşündürür (58).
Diğeri ise anne yaşı veya farklı nedenlerle daha çok trizomilerin saptanması için yapılmış koryon
villus örneklemesi/amniyosentezde tesadüfen saptanmasıdır. Tesadüfen saptanan vakalar, klinik
kuşku ile tanı alan vakalara göre daha sık olarak mozaik yapıdadır ve daha hafif fenotipik bulgular taşımaktadır. Her iki durumda da genetik danışmanlık verilmelidir (59,60). Hagman ve arkadaşları ileri anne yaşının (>40 yaş) Turner sendromu riskini arttırdığını bildirmişlerdir (61).
Yapılan çalışmalarda Avrupa’da prenatal tanı almış Turner sendromlu gebeliklerin çoğunun
sonlandırıldığı görülmektedir (62,63). Hekimler ve genetik danışmanlık veren diğer uzmanlar, aileleri; prognoz, komplikasyonlar, Turner sendromlu bireylerin yaşam kalitesi konusunda
özellikle tedavideki son gelişmeler ışığında tam olarak aydınlatmalıdır. Turner sendromu klinik
spektrumu oldukça geniştir ve sıklıkla bilinenden daha az ciddidir. Çoğunun IQ skorları normal
sınırlar içinde olmakla birlikte öğrenme güçlükleri olabildiği, infertilite sorunu, boy kısalığı ve tedavisi konuları açıkça konuşulmalıdır. Ailenin, Turner sendromlu bireylerle görüştürülmesi gebeliğin devamı ile ilgili olarak ailenin vereceği kararda çok önemlidir (12).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Turner HH. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus. Endocrinol 1938; 23: 566-74.
Lippe BM. Turner syndrome. In: A Current Review of Pediatric Endocrinology (abstract book). Sponsored by Serono Symposia, USA and The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society. The Hyatt Regency, Washington, DC.
April 28 - May 2, 1993. pp; 161-177.
Cockwell A, MacKenzie M, Youings S, Jacobs P. A cytogenetic and molecular study of a series of 45,X fetuses and
their parents. J Med Genet. 1991; 28: 151-5.
44

4.
5.
6.
Sybert VP, Mc Cauley E. Turner’s syndrome. NEJM 2004; 351: 1227-1238.
Rosenfeld RG, Turner Syndrome: A Guide for Physician (Second Edition). Turner’s Syndrome Society. 1992: 1-24.
Çocukluktan Erişkinliğe Turner Sendromu, Özet Kitapçığı. Düzenleyen; Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derneği, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı, 7 Haziran 2003, Princess Hotel - Maslak,
İstanbul.
Davenport Ml, Calikoglu AS. Turner syndrome. In: Pediatric Endocrinology. (eds; Pescovitz OH, Eugster EA) Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2004: 203-19.
Gravholt CH, Juul S, Naeraa RW, Hansen J. Morbidity in Turner syndrome. J Clin Epidemiol 1998; 51: 147-58.
Gøtzsche CO, Krag-Olsen B, Nielsen J, Sørensen KE, Kristensen BO. Prevalence of cardiovascular malformations and
association with karyotypes in Turner’s syndrome. Arch Dis Child 1994; 71: 433-6.
Elsheikh M, Casadei B, Conway GS, Wass JA. Hypertension is a major risk factor for aortic root dilatation in women
with Turner’s syndrome. Clin Endocrinol 2001; 54: 69-73.
Sachdev V, Matura LA, Sidenko S et al. Aortic valve disease in Turner syndrome. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1904-9.
Bondy CA; Turner Syndrome Study Group. Care of girls and women with Turner syndrome: a guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 10-25.
Karnis MF, Zimon AE, Lalwani SI, Timmreck LS, Klipstein S, Reindollar RH. Risk of death in pregnancy achieved
through oocyte donation in patients with Turner syndrome: a national survey. Fertil Steril 2003; 80: 498-501.
Loscalzo ML. Turner Syndrome. Pediatrics in Review 2008; 29; 219-27.
Elseikh M, Wass JA, Conway GS. Autoimmune thyroid syndrome in woman with Turner’s syndrome- the association with karyotype. Clin Endocrinol 2001; 55: 223-6.
Bonamico M, Pasquino AM, Mariani P et al. Prevalence and clinical picture of celiac disease in Turner syndrome. J
Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5495-8.
Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and
Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012; 54: 136-60.
Eroglu Y, Emerick KM, Chou PM et al. Gastrointestinal bleeding in Turner’s syndrome. A case report and literature
review. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35: 84-87.
Ross JL. The adult consequences of pediatric endocrine disease, II: Turner Syndrome. Growth. Genetics and Hormones 2001; 17: 1-8.
Gungor N, Boke B, Belgin E et al. High frequency hearing loss in Ullrich-Turner syndrome. Eur J Pediatr 2000; 159:
740 - 4.
Saenger P. Turner Syndrome. In: Pediatric Endocrinology, ed. Sperling MA Saunders. Philadelphia, 2008: 610—661.
Lowenstein EJ, Kim KH, Glick SA. Turner’s syndrome in dermatology. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 767-76.
Larralde M, Gardner SS, Torrado M, et al. Lymph edema as a postulated cause of cutis verticis gyrata in Turner
syndrome. Pediatr Dermatol 1998; 89: 193-9.
Even L, Bronstein V, Hochberg Z. Bone maturation in girls with Turner’s syndrome. Eur J Endocrinol 1998; 138: 5962.
Gould HN, Bakalov VK, Tankersley C, Bondy CA. High levels of education and employment among women with
turner syndrome. J Womens Health 2013; 22: 230-5.
Ranke MB, Pfluger H, Rodendahy W et al. Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature. Eur J pediatr 1983; 141: 81-5.
Lyon AJ. Preece MA, Grant DB. Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Child 1985; 60: 932- 8.
Lippe B, Frane J. Growth in Turner syndrome; the United States promoting therapies. Amsterdam: Elsevier Science
Publisers B.V. 1991; 141; 81-5.
Suwa S, Standarts for growth and growth velosity in Turner’s syndrome. Acta Pediatr Japonica 1992; 34: 206- 10.
Bereket A, Turan S, Elçioğlu N et al. Adult height in Turkish patients with Turner syndrome without growth hormone treatment. Turk J Pediatr 2008; 50: 415-7.
Weiss L. Additional evidence of gradual loss of germ cells in the pathogenesis of streak ovaries in Turner’s syndrome.
J Med Genet 1971; 8: 540-4.
Singh RP, Carr DH. The anatomy and histology of XO human embryos and fetuses. Anat Rec 1965; 155: 369.
Lanes R, Gunczler P, Palacios A, Villaroel O. Serum lipids, lipoprotein lp (a), and plasminogen activator inhibitor-1
in patients with Turner’s syndrome before and during growth hormone and estrogen therapy. Fertil Steril 1997; 68:
473-7.
Bergeron L, Perez GI, Macdonald G et al. Defects in regulation of apoptosis in caspase-2-deficient mice. Genes Dev
1998;12:1304-14.
Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, Segni M, Municchi G. Spontaneous pubertal development in Turner’s syndrome.
Italian Study Group for Turner’s Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1810-3.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
2.1.

Turner Sendromu

45
36. Birkebaek NH, Cruger D, Hansen J, Nielsen J, Bruun-Petersen G. Fertility and pregnancy outcome in Danish women
with Turner syndrome. Clin Genet 2002; 61: 35–39.
37. Bryman I, Sylven L, Berntorp K et al. Pregnancy rate and outcome in Swedish women with Turner syndrome. Fertil
Steril 2011; 95: 2507–2510.
38. Tarani L, Lampariello S, Raguso G. et al. Pregnancy in patients with Turner’s syndrome: six new cases and review of
literature. Gynecol Endocrinol 1998; 12: 83-87.
39. Hagman A, Kallen K, Barrenas ML et al. Obstetric outcomes in women with Turner karyotype. J Clin Endocrinol
Metab 2011; 96: 3475–82.
40. Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. A diphasic pattern of gonadotropin secretion in patients with the syndrome
of gonadal dysgenesis. J Clin Endocrinol Metab 1975; 40: 670-4.
41. Heinrichs C, Bourdoux P, Saussez C, Vis HL, Bourguignon JP.Blood spot follicle-stimulating hormone during early
postnatal life in normal girls and Turner’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 978-81.
42. Lippe B, Westra SJ, Boechat MI. Ovarian function in Turner syndrome: Recognizing the spectrum. In: Hibi I, Takano
K (eds.), Basic and clinical approach to Turner syndrome: Proceedings of the 3rd International Symposium on Turner Syndrome, China, Japan, Amsterdam: Elsevier Science,1992, 117-122.
43. Samaan NA, Stepanas AV, Danziger J, Trujillo J. Reactive pituitary abnormalities in patients with Klinefelter’s and
Turner’s syndromes. Arch Intern Med 1979; 139: 198-201.
44. Nishi MY, Domenice S, Medeiros MA, Mendoca BB, Billerbeck AE. Detection of Y-specific sequences in 122 patients
with Turner syndrome: nested PCR is not a reliabl method. Am J Med Genet 2002; 107: 299-305.
45. Gemmill RM, Pearce-Birge L, Bixenman H, Hecht BK, Allanson JE. Y chromosome-specific DNA sequences in
Turner-syndrome mosaicism. Am J Hum Genet 1987; 41: 157-67.
46. Tsuchiya K, Reijo R, Page DC, Disteche CM. Gonadoblastoma: molecular definition of the susceptibility region on
the Y chromosome. Am J Hum Genet 1995; 57: 1400-7.
47. Navot D, Laufer N, Kopolovic J et al. Artificially induced endometrial cycles and establishment of pregnancies in the
absence of ovaries. N Engl J Med 1986; 314: 806.
48. Hasle H, Olsen JH, Nielsen J, Hansen J, Friedrich U, Tommerup N. Occurrence of cancer in women with Turner
syndrome. Br J Cancer 1996; 73: 1156-9.
49. Swerdlow AJ, Hermon C, Jacobs PA, et al. Mortality and cancer incidence in persons with numerical sex chromosome abnormalities: a cohort study. Ann Hum Genet 2001; 65: 177-88.
50. Sybert VP. Turner syndrome. In: Cassidy SB, Allanson JE, eds. Management of genetic syndromes. New York: WileyLiss, 2001: 459-84.
51. Gravholt CH, Fedder J, Naeraa RW, Müller J. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and
Y chromosome material: a population study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3199-202.
52. Mulvihill JJ, Wade WM, Miller RW. Gonadoblastom in dysgenetic gonads with a Y chromosome. Lancet 1975; 1: 863.
53. Scully RE. Gonadoblastom: A review of 74 cases. Cancer 1970; 25: 1340.
54. The Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of growth hormone supplementation on adult height in Turner syndrome: results of the Canadian randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:
3360–3366.
55. Carel JC, Ecosse E, Bastie-Sigeac I et al. Quality of life determinants in young women with Turner’s syndrome after growth hormone treatment: results of the StaTur population-based cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2005;
90:1992– 7.
56. Quigley CA, Crowe BJ, Anglin DG, Chipman JJ. Growth hormone and low dose estrogen in Turner syndrome: results
of a United States multi-center trial to near-final height. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2033–41.
57. Bronshtein M, Zimmer EZ, Blazer S. A characteristic cluster of fetal sonografic markers that are predictive of fetal
Turner syndrome in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 1016-20.
58. Ruiz C, Lamm F, Hart PS. Turner syndrome and multipl-marker screening. Clin Chem 1999; 45: 2259-61.
59. Gunther DF, Eugster E, Zagar AJ et al. Ascertainment bias in Turner syndrome: new insights from girls who were diagnosed incidentally in prental life. Pediatrics 2004; 114: 640.
60. Koebert DD, McGillivray B, Sybert VP. Prenatal diagnosis of 45, X/46, XX mosaicism and 45, X: implications for
postnatal outcome. Am J Hum Genet 1995; 57: 661.
61. Hagman A, Wennerholm UB, Kallen K et al. Women who gave birth to girls with Turner syndrome: maternal and neonatal characteristics. Hum Reprod 2010; 25: 1553-60.
62. Baena N, De Vigan C, Cariati E et al. Turner syndrome: evaluation of prenatal diagnosis in 19 European registries.
Am J Med Genet 2004; 129: 16-20.
63. Hamamy HA, Dahoun S. Parental decisions following the prenatal diagnosis of sex chromosome abnormalities. Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 116: 58-62.
2.2.
Klinefelter Sendromu
Betül Ersoy
Klinefelter Sendromu (KS), erkeklerde en sık görülen cinsiyet kromozom bozukluğudur. Erkek
yenidoğan bebeklerde yaklaşık 1/660 sıklıkta ortaya çıkar (1). Bu durumda, etkilenen XY fetusun
hücrelerinde bir veya daha fazla ek X kromozomu bulunur. Erişkinde genetik kaynaklı infertilitenin en sık nedenidir ve azospermik erkeklerin %11’i KS dir (2). İlk kez Harry F. Klinefelter tarafından 1942 yılında, jinekomasti, küçük testisler, spermatogenezin olmaması, leydig hücrelerinin normal veya azalmış fonksiyon göstermesi, FSH düzeylerinin yüksek olması ile karakterize
bir klinik tablo olarak tanımlanmıştır (3). İki farklı grup, 1956 yılında 7 erkekte yanak mukozası
ve epidermal dokuda Barr cisimciği göstermiş ve bu bireylerin fenotipik olarak Klinefelter tarafından tanımlanmış kişilere benzediği bildirilmiştir (4). Fazla sayıda X kromozomunun sendroma neden olduğu 1959 yılında Jacobs ve Strong tarafından gösterilmiştir (5). Meksika’da 1968 yılında zeka geriliği olan 623 çocukta seks kromatin çalışması yapılmış ve 5 erkek çocukta Barr cisimciği saptanmıştır. Bu çocukların 3’ünde de 47, XXY karyotipi saptanmıştır (6).
Bu sendromda X kromozom çiftinin ayrılmasında başarısızlık söz konusudur. Oogenez veya
spermatogenez sırasında mayozisin birinci veya ikinci evresinde bölünme hatası vardır. X kromozom polizomisinin %3’ten daha azı fertilize yumurtanın erken bölünmesi sırasında oluşur.
Fertilizasyon sonrası (postfertilizasyon) bölünme olmaması mozaisizme neden olur ve vakaların
yaklaşık %10’unu oluşturur. Mozaisizmi olan erkekler daha hafif kliniğe sahip oldukları için daha
geç tanı alırlar. Fazla X kromozomu %40-60 paternal, %40-60 maternal kaynaklıdır. İleri anne ve
baba yaşı sendromun oluşma riskini arttırır (7). Diğer yandan ileri anne yaşıyla ilgili olmadığını
gösteren çalışmalar da vardır (1,8). Etkilenen kişilerin %80’i klasik XXY karyotipi taşırlar. Geri
kalan %20’si yüksek derecede kromozomal anöploidi (48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY) veya mozaisizm (46,XY/47,XXY) gösterirler (9). X kromozomu üzerinde beyin ve testis fonksiyonunda
önemli 1100’den fazla gen bulunmaktadır. Bu nedenle X kromozom polizomilerinde bu organların fonksiyonları etkilenmektedir (10). KS varyantları arasında SRY pozitifliği olan 46, XX karyotipi de yer alır. Prevelansı 1/20.000-25.000 olarak bildirilmiştir (11).
Hastaların fenotipik olarak farklı özellikler göstermesi, kendi kişisel genetik çeşitliliği dışında
çok sayıda genetik mekanizma ile açıklanabilir. Bunlar arasında, gen dozaj etkileri, fazla X kro47
48

mozomunun kaynaklandığı ebeveyn ile birlikte inaktive olan X kromozomunun durumu, fenotipi belirleyen faktörler arasındadır. Psödootozomal bölgede bulunan genler de fenotip üzerine etkilidir (3). Paternal kaynaklı X kromozomuna sahip KS’li hastalarda pubertenin daha geç başladığı ve daha yavaş ilerlediğini bildiren çalışmalar vardır (12).
X kromozomu üzerindeki androjen reseptör (AR) geni, KS’li hastalarda farklı fenotip oluşmasında önemli role sahiptir. AR geninin ekzon 1’in N terminali oldukça polimorfik CAG tekrarı içerir ve bunun uzunluğu reseptör aktivitesi ile ters ilişkilidir. Uzun CAG tekrarı gösteren KS’li
hastalarda, puberte daha geç başlar ve yavaş ilerler, testisin dejenerasyon süreci de yavaştır. Bu
bulgu, AR geninde uzun CAG tekrarlarında AR cevabının azaldığını doğrular. X kromozomundaki genler arasında germ hücrelerinde eksprese edilen testis kanser antijen ailesine ait genler de
bulunmaktadır. Sağlıklı erişkin erkekte, androjen etkisinden çok östrojen artışı, AR geninde CAG
tekrarları ile ilişkilidir. KS’lu hastalarda AR geninde CAG tekrarı artışı, östrojenin artması ile de
ilişkilidir. Bu da hastaların fenotipik özelliklerini etkiler ve farklılık yaratır (13).
Çocukluktan Erişkine Klinik Özellikler
Klinik bulgular yaşa ve genotipe bağlı olarak değişiklik gösterir. Klasik genotipi olan erkekler kolaylıkla tanı alabilmektedir. Ancak etkilenen erkeklerin çoğu farklı klinik özellikler taşıyabilmektedir. Bu nedenle bu sendroma sahip erişkin erkeklerin bile ancak ¼’üne tanı konabilmektedir.
Bu hastaların %10’undan azı puberteden önce tanı almaktadır. Genotipi mozaik olan hastalar
daha az klinik özellik gösterirler (1). Kleczkowska ve ark. 569 kromozom polizomisi olan hastaların yalnızca 12’sinin (%2.1) üç yaşından önce tanı aldığını saptamışlardır (14). Son çalışmalara
göre, hastaların %10’u prenatal tanı alırken, %25’i hayatın bir döneminde tanı almaktadır. Hastaların büyük kısmı tanı almadan yaşamaktadırlar (8,9). Küçük testisler, uzun boy ve öğrenme güçlüğü KS tanısını düşündüren önemli klinik belirti ve bulgulardır (15).
Bu hastaların en önemli özellikleri, karakteristik bilişsel fonksiyon ve davranış örnekleridir.
Genç erkek çocukların %80’inde gözlenebilir. Bilişsel bozukluklar hafiftir ve spesifik olmamasına
karşın, düşünsel yetersizlik prepubertal erkek çocukların büyük çoğunluğunda en karakteristik
özelliklerdendir. Global zeka normal sınırlarda bile olsa, bu sendroma sahip çocuklar atipik nörokognitif) gelişim gösterirler (16). Hastaların en önemli sorunlarından biri de sosyal adaptasyon
zorluğudur (17). Sosyal adaptasyon eksikliği ve otizm tipi davranış örnekleri diğer cinsel kromozom anöploidilerinde de (48,XXYY, 47,XYY gibi) görülmektedir (18). KS’li erkeklerde psikopatolojik olaylara duyarlılığın artması, beyin merkezi fonksiyon bozukluğunu yansıtan duysal kapanma ve görsel motor kontrol alanındaki bozulmalarla ilgili olabilir (19).
Züblin, ilk kez 1953 yılında KS’li hastalarda gözlemlediği psikolojik değişiklikleri tanımlamıştır. Bu hastalarda, zekanın ortalamadan daha az olduğu, duyarsız bir görünüm ve çocuksu
davranışlar tesbit edilmiştir. Daha sonra 1957 yılında bu sendroma sahip çocukların erken yaşlardan itibaren hipokinetik ve çekingen oldukları ve çok fazla uyudukları bildirilmiştir (20). Nielsen
1969 yılında KS’li hastalarda saptadığı özellikleri bireysel karakterleri olarak tanımlamıştır. Bu
özellikler: immatürite, kibirli davranışlar, ortalamanın altında bir okul performansı, zayıf arkadaş
ve akraba ilişkileri, yetersiz becerilerdir. Epizodik konfüzyon, şizofreni benzeri ve paranoid bozukluklar, obsesyon bozuklukları ve epilepsi bu hastalarda sık görülebilen durumlardır (21). KS’li
hastalarda nöbet tipi çok geniş varyasyonlar gösterebilir. Epilepsili hastalarda değişik derecelerde
mental retardasyon ve davranış bozuklukları vardır. Nörolojik sistem görüntüleme incelemeleri normaldir. EEG’ de epileptiform boşalmalar görülür.KS’li hastalarda görülen epilepsi tedaviye
2.2.


49
yanıt veren tiptedir (22). KS’li
bebeklerin 0-3 yaş döneminde
Özellikler
Sıklık
nörogelişimsel bozukluklardan
Hipotoni (Gövde, ekstremite ve oral fasiyal) >%80
kaynaklanan bazı belirtileri varAtipik denge becerileri
>%80
dır. XXY genotipine sahip olan
Gelişimsel dispraksi
>%80
hastaların fenotipik özellikleDil öğrenme bozukluğu
>%95
ri, konuşma bozukluğu, motor
Ayrıntılı becerileri kavrama bozukluğu
>%80
fonksiyon bozukluğu, dikkat,
planlama ve organizasyonu içiOrtalama konuşma becerisi
>%80
ne alan frontal lob bozukluklaOrtalama IQ
>%95
rıdır (23) (23). KS’lu hastaların
Katkılı mekânsal algılama
>%60
nörogelişimsel özellikleri Tablo
Grafomotor bozukluklar
>%75
1’de gösterilmiştir (16). Hayatın
Dikkat Bozuklukları
Var (sıklık bilinmiyor)
ilk 3 yılında nörogelişimsel proOtizm
fil evrim geçirir, bulgular değişir. Ancak belirtiler bebeklikten
Anksiyete
adolesan döneme kadar uyumlu
bir geçiş gösterir.
KS’li hastalar uzun kol ve bacaklı ince yapılı kişilerdir. Hastalarda puberteden önce büyümede hızlanma ortaya çıkar ve 5-8 yaşlarında hızlı büyüme gösterirler. Büyüme özellikle alt ekstremite büyümesi şeklinde olur. Erken çocukluk döneminde başlayan uzun boya karşın hastaların
serum insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve IGF bağlayıcı protein-3 (IGFBP-3) düzeyleri
normaldir. Uzun boy puberte döneminde hipogonadizm ile açıklanabilir. Ancak erişkinde uzun
bacaklar ve uzun boyun açıklamasını yapmak zordur. Bu durum, X kromozomunun psödootozomal bölgesinde bulunan SHOX geni gibi büyüme ile ilgili genlerin aşırı ekspresyonu ile açıklanabilir. Pubertal büyüme atağı normal bireylerden farklı değildir. Bu hastalar ortalama erişkin
boyuna ulaşırlar ve yaklaşık 186 cm olurlar. Uzun boy sabit bir bulgu değildir. Büyüme hormonu
eksikliği gösteren kısa boylu vakalar da vardır (15).
Jinekomasti, bu sendromun major klinik bulgulardan biri olarak düşünülür. Ancak hastaların
bir bölümünde bulunmaktadır. Erişkin KS’li hastalarda jinekomasti görülme sıklığı, normal karyotipli subfertil erkeklerle karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmamıştır (24). AR geninde
CAG tekrarları artarsa, boy uzar ve jinekomasti sıklığı artar (13).
Bu hastalarda normal bebeklere göre altı kat daha fazla sıklıkta inmemiş testis görülür (25).
KS’li hastalarda inmemiş testis görülme sıklığı %4.5-68.7 arasında değişiklik gösterir. Bebeklik
döneminde küçük testis ve penis yapısı vardır. Erken çocukluk döneminde yetersiz penis büyümesi androjen eksikliğinin bir kanıtı olarak karşımıza çıkabilir (10). Buna karşın, mikrofallus
daha az sabit olan bir bulgudur ve bir çalışmada %56 oranında bildirilmiştir (26). Bebeklik boyunca ortalama fallus boyu -1.6±0.8 SDS’dir (27) ve puberte öncesi dönemde de hastaların fallus boyları yaş ortalamalarından daha düşüktür (28). Buna karşılık gerilmiş penis boyunun yaş
için normallere uygun olduğunu gösteren çalışmalar da vardır. Fallusun yenidoğan döneminde normal olduğu, daha sonra yetersiz büyüme gösterdiği bazı çalışmalarda bildirilmiştir. Ancak
KS’li erkek çocuklarında küçük fallus daha sık gibi görülmesine karşın, gerçek mikrofallus nadirdir (29,30,31). Değişik derecelerde hipospadias görülebilir. Çocukluk çağında testis volümleri
normaldir. Bu dönemde inmemiş testis varlığında bile testis volümleri etkilenmez. Puberte başlar, ancak ilerleyemez. Puberte evre 3 iken testis volümleri 8 ml altında ise sendromdan şüphe et-
Tablo 1. KS’li hastaların nörogelişimsel özellikleri (16)
50

mek gerektiği bildirilmiştir (32). Sendromun esas özelliklerinden biri olan hipogonadizm bulguları adolesan
Klinik özellikler
Sıklık (%)
ve erişkinde belirgin hale gelir. Erişkin dönemdeki testis volümleri 4-6 ml arasında değişir ve testisler serttir.
Küçük testisler (<4-6 mL) >95
Adolesan ve erişkinde yüz, vücut ve genital kıllar seyİnfertilite
>99
rektir. Erişkin dönemde azospermi ve infertilite önemAzospermi
>95
li bir sorundur (33).
Sakal azlığı
60-80
Hastalarda vücut kompozisyonu çocukluktan erişYetersiz pubik kıllanma
30-60
kine değişiklik göstermesine karşın, puberteden önce
Abdominal yağlanma
50
bile vücut yağı artışı belirgindir. Vücut kütle indeksi
normal olmasına karşın total vücut yağları yüksektir.
Jinekomasti
38-75
Adolesan ve erişkin dönemde hipogonadizmle birlikVariköz venler
40
te gövde yağlanması daha belirgin olur (24). Hastalarda
Libido kaybı, iktidarsızlık 70
puberte öncesi dönemden itibaren kas kütlesinin vüAzalmış kas gücü
70
cut yağına oranı düşüktür (34). Erişkin dönemde hasMetabolik sendrom
46
taların kas gücü ve kütlesi belirgin olarak azalır. ErişTip 2 diyabet
10-39
kin dönemde abdominal obezite, metabolik sendrom
ve Tip 2 Diyabet riski de artar. Gövde yağlanması ile
Osteopeni/ osteoporoz
40/10
birlikte insülin direnci ve metabolik sendrom 4-12 yaş
Mitral valv prolapsusu
≤55
grubu hastalarda da saptanmıştır (35). Sol ventrikül işlev bozukluğu riski, insülin direnci ile ilişkilidir ve diyabetle birlikte olduğunda hastaların mortalite riskini artırır (36). AR eninde CAG tekrarları artınca, kemik dansitesi, penis boyu ve testis volümleri azalır (13).
KS’li hastalarda baş çevresi doğumdan 9 yaşına kadar olan dönemde azalmış olarak saptanır
(37). Bu hastalarda kemik dansitesi ergenlik dönemine kadar yaşıtlarından farklı değildir. Puberte gelişimi sırasında zirve kemik kütlesi oluşamaz. Bu nedenle erken osteoporoz ve kemik kırıkları oluşma riski artar (38). KS’li hastalarda derin ven trombozu ve pulmoner embolinin normal
populasyona göre daha sık görüldüğü ilk kez 1981 yılında bildirilmiştir (39). Hastalarda maligniteye eğilim de vardır. Özellikle meme kanseri ve mediastinal germ hücreli tümör riski artar (40).
Mediastinal tümörler prepubertal dönemde bile görülebilir (41) ve HCG (human corionic gonadotropin) salgıladıkları için erken puberteye neden olabilirler (42). Mitral kapak prolapsusu ve
sistemik lupus eritematosus (SLE) bu sendromu olan kişilerde sık görülen durumlardır (43). Hastalarda erişkin dönemde görülen klinik bulgular Tablo 2’de gösterilmiştir (13).
Tablo 2. KS’li erişkinlerin klinik özellikleri
ve görülme sıklığı (13)
Çocukluktan Erişkine Hormonal Değişimler
KS’li tüm erkeklerde gonadotropin düzeyleri yüksektir, ancak hipogonadizm derecesi değişkendir (44). Sertoli hücre hormonları olan inhibin B ve anti-Mülleriyen Hormon (AMH) KS’li hastalarda puberteden önce bebeklik dönemi de dahil olmak üzere normal olarak salgılanır. Doğum
sonrası dönemde hem inhibin B hem de testosteron düzeyleri yükselir ve mini puberte oluşur.
KS’li bebeklerde testosteron salgılanması düşük, normal veya yüksek normal düzeylerde olabilir
(45,46). İnsulin benzeri peptid 3 (İNSL3), Leydig hücrelerinden salgılanır ve germ hücrelerinin
canlılığının önemli göstergelerindendir. KS’li bebeklerde, Leydig hücreleri lüteinizan hormonun
(LH) proliferatif etkisine duyarlıdır. Disgenetik gonad varsa yenidoğan döneminden itibaren folikül stimüle edici hormonun (FSH) yükselmesi ve yüksekliğin devam etmesi Sertoli hücre işlev
2.2.


51
bozukluğunu düşündürür. KS’li hastalarda FSH ancak evre-III pubertede yükselir ve Sertoli hücre işlev bozukluğunu yansıtır (47). Ancak FSH’nın Sertoli hücrelerine duyarlılığı tartışmalıdır ve
puberte sonrası Sertoli hücre direnci için tahmin ettirici de olabilir (48).
KS’li hastalarda doğumda şüpheli genital yapı olmaması, fetal hayatın ilk trimestirinde ciddi
primer hipogonadizmin olmadığını düşündürür. KS’li fetusta androjen salgılanmasında bozulma
saptanmamıştır. Germ hücreye özel hipogonadizm, fetal hayatın ortasından itibaren vardır. Sertoli hücre eksikliği ile ilgili kanıt yoktur. Postnatal erken dönemlerde germ hücreye özel hipogonadizm doğrulanır, ancak diğer hücrelerin etkilenip etkilenmediği açık değildir. Çocukluk döneminde germ hücre sayısı etkilenmesine karşın, testis volümlerini normaldir. Bu dönemde testislerin human koryonik gonadotropin (hCG)’e yanıtı da normaldir. Germ hücrelerine özel primer
hipogonadizm erken çocukluk döneminde başlamaktadır. Testis dejenerasyonu pubertenin başlamasıyla hızlanır. Testis yetmezliği orta puberteden geç puberteye geçerken hormonal olarak belirgin hale gelir (13,45,46,48,49). KS’li erkek çocuklarının %75’inde testosteron düzeyleri yaşına
ve puberte evresine göre 25 persentilin altında saptanmıştır. Normal sağlıklı çocuklarda puberteye girdikleri andan itibaren, LH düzeyinin yükselmesi ile birlikte INSL3 düzeylerinde de yükseklik saptanır. INSL3 düzeyleri Leydig hücre fonksiyon bozukluğuna ve farklılaşmasına testosterondan daha duyarlıdır. KS’li çocuklarda da pubertenin başlangıcı normal çocuklardan farklı değildir. Puberte ilerledikçe LH düzeyleri artmasına karşın, INSL3 yükselmez (3). Orta pubertede
INSL3 düzeylerinin düşük olması Leydig hücre fonksiyon bozukluğunu gösterir (50).
FSH’nın artıp, AMH ve inhibin B’nin azalması, ciddi Sertoli hücre fonksiyon bozukluğunu,
düşük, normal testosteron ve INSL3 düzeyleri ve artan LH düzeyleri hafif ve orta derecede Leydig
hücre fonksiyon bozukluğunu gösterir. Düşük testosteron ve yüksek östradiol düzeyleri, KS’nin
kardinal bulgularındandır. LH ve FSH yükselmesi puberteden sonra hemen başlar ve evre-3 pubertede anormal yüksek düzeylere ulaşır. Östrojen yüksekliği önemli bir bulgudur ve özellikle
östrojen/testosteron oranı yükselmiştir. Bu da hastaların vücut yapılarını ve hastalarda sık jinekomasti görülme nedenini açıklar. Hastaların Seks Hormon Bağlayıcı Globulin (SHBG) düzeyleri düşüktür (51). AMH, mini puberte ve puberte öncesinde normaldir. Daha sonra normalin alt
sınırına iner. Bu durum seminifer ubulusların hiyalinizasyonundan çok hipofizer gonadal eksenin bozulması ile ilgilidir (52).
Erişkinde FSH ve LH düzeyleri yüksektir. Hastaların %65-85’inde erişkin dönemde testosteron düzeyleri, normalin altındadır. Bazılarında normal değerler saptanabilir. Serum östradiol ve
SHBG düzeyleri normalden yüksektir. İnhibin B düzeyi tesbit edilemeyecek derecede düşük olup,
INSL3 düzeyleri normalin oldukça altındadır (53).
Çocukluktan Erişkine Testis Yapısının Bozulması
Testis dejenerasyonunun fetal hayattan itibaren başladığı gestasyonun 18-22. haftasında abortus
materyallerinde gösterilmiştir. XXY fetusta orta gebelik haftasında germ hücre sayısında azalma
nedeniyle tubulusların oranının arttığı testis biyopsilerinde gösterilmiştir (54). Ancak 17-20 haftalık fetuslarda testis biyopsisinin normal olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (55). Hayatın
ilk yılında sperm sayısında azalma vardır. Sertoli hücrelerinin görünümü normaldir (56). Buna
karşılık inmemiş testisli hastalarda bile normal yapıda testis biyopsisi saptanmıştır (47). Hastalarda 7-12 yaş grubunda seminifer tubulusların küçüldüğü ve spermatogonium sayısının azaldığı veya hiç olmadığı saptanmıştır. Tüm hastalarda 10-14 yaş grubunda germ hücre sayısı belirgin
olarak azalır. Dejenerasyon puberte öncesi dönemden başlar. Hastalarda germ hücrelerinin fark-
52

lılaşmasında bir gecikme yoktur. Germ hücre farklılaşması, spermatogonyum veya primer erken
spermatosit evresinde durur. Spermatogonyumun mayozise girmesi zorlaşır ve puberte döneminde apopitozise gider (56). Pubertede Sertoli hücreleri olgun hücre tipine dönüşemez. Bu durum ölçülemeyen düzeylerdeki inhbin B ile kanıtlanır (57). Yaşla birlikte fibrozis ve interstisiyel
doku ve tubuluslar çevresindeki destek dokusunda hiyalinizasyon artar. Hasta 12-14 yaşına geldiğinde testis biyopsisinde hipertrofik Leydig hücreleri görülür (58). Normal erkeklerde puberte başlamadan ve Sertoli hücresi olgunlaşmadan önce AR ekspresyonu Sertoli hücre çekirdeğinde ortaya çıkar. Androjenlerin yokluğunda, AR sitoplazmada yer alır. KS’li çocukların çoğundada
da AR ekspresyonu sitoplazmadadır, az bir kısmında çekirdekte bulunur. Daha büyük çocuklarda
hipertrofik Leydig hücrelerinde güçlü sitoplazmik AR boyanması saptanır. Bunun ortaya çıkması pubertenin başlangıcında testis dejenerasyonunun hızlanmasının göstergesidir. Erişkinde testis histolojisinde, Leydig hücre ve interstisyum hiperplazisi, hiyalinize seminifer tubulus hücreleri ve spermatogenez yokluğu görülür (56).
Radyolojik Özellikler
KS’li hastaların kafa grafilerinde 1975 yılında saptanan özellikler şunlardır: temporal düzleşme, mandibulada daralma, kafanın uzunluğunda azalma, anterior fossa kranide kısalma, bazal açıda azalma,
büyük fontanelin kemer kemiğinde incelme, koronal sütürlerde aşırı ve erken kalsifikasyon (59).
Magnetik Rezonans görüntüleme (MR) incelemeleri ile, KS’li hastalarda sosyal kognitif işlevler için önemli olan beyin bölgelerinde volüm azalmasının saptanması, bu bozukluklardaki
nörobiyolojik temelin açıklanmasına katkıda bulunabilir. Bu hastalarda, MR inceleme ile amigdala, insula, anterior singulat ve superior temporal girus bölümlerinde normal kişilere göre volüm azalması tesbit edilmiştir (60,61). Yapısal nörogörüntüleme incelemeleri ile bu hastaların beyinlerinin daha küçük olduğuna dair kanıtlar vardır. Buna göre serebellum, temporal ve frontal alanların özel taraflarında bölgesel volüm azalmaları tesbit edilmiştir. Fonksiyonel görüntüleme [single photon emission computed tomography (SPECT) ve fonksiyonel MR görüntüleme
(fMRI)] incelemelerinde, temporo-parietal bölgeye uyan alanlarda sol tarafta azalmış asimetri
saptanmıştır. Bu bölge dil becerisi ile ilgilidir (62).
Tanı
KS’li her hastada FSH, LH, testosteron, östradiol, prolaktin ve insülin benzeri büyüme faktörü-1
(IGF-1) düzeyi değerlendirilmelidir. KS’li hastaların %47’sinde adrenal steroid eksikliği görülebileceği için kortizol düzeyi de araştırılmalıdır (49). Osteoporoz ve osteopeni nedeniyle kemik mineral dansitesi değerlendirilmelidir. Pulmoner emboli ve derin ven trombozu riski yüksek olduğundan hastalarda viskoziteyi değerlendirmek için hematokrit kontrolleri yapılabilir. Koagulasyon bozukluğu olan kişilerde KS aranmalıdır. Sendromun tanısında altın standart karyotip analizidir. Ancak pahalı bir yöntemdir. Tanı konan hastalarda, jinekomastinin varlığı, yüksek leptin düzeyleri ve
orta puberteden sonra GnRH uyarısına verilen abartılı yanıt testosteron eksikliğinin kanıtıdır (63).
Hastalığın tanısı prenatal olarak konulabilir. Erken tanı, tedavinin erken başlamasını sağlayarak daha etkili olabilir ve daha sonra gelişecek komplikasyonları önleme açısından faydalı olabilir.
Konuşma tedavisi, motor gerilik için fiziksel aktivitenin daha erken başlaması sağlanabilir ve puberte gelişimi için daha erken yardımcı olunabilir. Ancak prenatal tanı yapılan bazı ülkelerde gebelik sonlandırma oranları %70’e kadar yükselebilir (1). Doğumdan sonra tanı koymak oldukça zor-
2.2.


53
dur. Kriptorşidizm, küçük penis, bifid skrotum, hipospadias gibi genital anomalilerin
Yaş
Bulgular
yanında 5. parmak klinodaktilisi, yarık daDOĞUM
Kriptorşidizm
mak ve inguinal herni gibi somatik malforKüçük penis
masyonlar olabilir. Bazı hastalarda değişik
Bifid skrotum
derecelerde hipotoni olabilir. Hekim, hastaHipospadias
nın klinik özelliklerine göre karyotip anali5. Parmak klinodaktilisi
zi isteyebilir (32).
Yarık damak
Çocukluk döneminde öğrenme güçlükleİnguinal herni
ri
ve
psikiyatrik sorunlar ile hastalıktan şüpHipotoni
helenilir. Mikropenis, normalden daha küçük
BEBEKLİK
Küçük testis
testis volümleri, uzun boy ve uzun bacaklar
Küçük penis
KS şüphesi yaratacak klinik özelliklerdir. Bu
Konuşma ve Dil Bozuklukları
dönemdeki tanı, hastada becerilerin gelişmesi
Uzun kol ve bacaklar
için daha erken müdahaleyi ve puberte döneÇOCUKLUK
Öğrenme zorlukları
minin daha iyi izlenip androjen tedavisine zaPsikolojik Bozukluklar
manında başlanmasını sağlar. Puberte döneminde ise testis volümlerinin 4-5 ml’den fazla
Konuşma ve Dil Bozuklukları
ilerlememesi, jinekomasti gelişmesi, uzun boy
PUBERTE
Davranış Değişiklikleri
ve bacaklar, epifizlerin kapanmaması gibi bulUzun kol ve bacaklar
Jinekomasti
gular tanı için kuşkulandırmalıdır. PuberteSeyrek vücut ve yüz kılları
de konulacak tanının önemli avantajları varGonadotropinlerin yükselmesi
dır. Bu dönemde tanı ve erken tedavi, gonadal
ERİŞKİN
Küçük ve sert testisler
yetmezliğin uzun süreli sonuçlarından koruJinekomasti
Seyrek yüz ve vücut kılları
yucudur, maksimum kemik dansitesine ulaşMetabolik Sendrom
mayı sağlar. Cinsel ve psikolojik kimliğin geCinsel fonksiyon bozukluğu
lişimi için önemlidir. İnfertilite ve metabolik
İnfertilite
sendromdan korunmayı sağlar (32).
Erken erişkin dönemde infertilite ve/
veya azospermi tanıya öncülük eden sorunlardır. Geç dönemde ise cinsel sorunlar, endokrinolojik, metabolik, kardiyovasküler ve otoimmun hastalıklar tanıya öncülük eder. Erişkinde uzun boy, dar omuzlar, vücut kılları ve sakal azlığı ve küçük ve sert testisler önemli bulgulardır. Adolesan ve erişkin dönemde hipergonadotropik
hipogonadizmin belirgin olması tanıyı kolaylaştırır. Testis ultrasonografisinde (US) hipoekoik ve
homojen olmayan bir görüntü elde edilir. Erişkinde spermin korunması önemlidir ve hastanın
yaşı ile ilişkilidir. Hastalar erken tanındığı zaman azospermi bulgusu başlamadan önce spermlerin bankaya alınması önemlidir (64). Hastalığın erken tanısı, osteoporoz ve metabolik sendrom
gibi KS’ de geç başlangıcı olan hastalıkların izlenmesi ve önlenmesi açısından da önemlidir. Böylelikle hastaların yaşam kalitesi de artar (32). KS’li hastalarda hayatın dönemlerine göre en belirgin olan bulgular Tablo 3’de gösterilmiştir.
Tablo 3. KS’li hastalarda yaşa göre en belirgin bulgular.
Tedavi
KS’li hastalarda androjen replasman tedavisi, erken orta puberte arasında, hipogonadizm başladığı zaman uygulanmalıdır. Erkekte androjen salgılanmasının zirve yaptığı 3 dönem vardır. Bun-
54

lar, doğum öncesi dönem, bebeklikte hayatın ilk 4 ayı içinde mini puberte dönemi ve adolesan
dönemdir. Bu dönemlerde androjen tedavisinin yapılıp yapılmaması tartışmalıdır. Yenidoğanda
zirve testosteron düzeylerinin, gelecekteki testis fonksiyonlarına özellikle sperm üretimi ve serebral ve bilişsel fonksiyonlarla ilgili olarak beynin erkek tipi gelişimine katkıda bulunduğu bilinmektedir. KS’li bebeklerde doğum sonras dönemde mini pubertenin geliştiğini ve zirve testosteron düzeylerine ulaşıldığını bildiren çalışmalar vardır. Ancak çalışma sayısı azdır (45,46). Bebeklikte uygulanan testosteron tedavisin kas tonusunu geliştirdiği konusunda söylentiler vardır.
Ancak yayınlanmış kontrollü bir çalışma yoktur (65). Bebeklik döneminde kullanılan testosteronun bilişsel fonksiyonlar ve beyin gelişimi için yararlı olup olmadığı bilinmemektedir. Ancak bu
konuda yeterli veri yoktur (31). Bazı klinisyenler mikrofallus varlığında testosteronun uzun etkili esterlerinden (enanthate, cypionate gibi) 25 mg aylık intramüsküler olarak 2 veya 3 dozda kullanmışlardır. Tedavinin geçici olarak pubiste seyrek kıllanma ve ereksiyon sıklığında artış dışında yan etkisi yoktur. Püberte öncesi dönemde androjen olarak oxandrolone kullanılabilir (65).
KS’li hastalarda puberte uyarılmaya gerek duyulmadan spontan olarak başlar. Androjen tedavisi genellikle orta ve geç puberteye geçerken tercih edilir. Genellikle 12 yaş civarında tedaviye
başlanır (66). Bu dönemde testosteron esterleri aylık 50-75 mg dozda intramüsküler olarak başlanır. Doz artımı ayda 50 mg olmak üzere 4-6 ay aralarla arttırılarak ayda 150 mg doza çıkılır. Bu zamanda ayda iki kez 100 mg testosteron uygulamak zirve düzeylerin oluşumunu kolaylaştırabilir.
Her 7-14 günde bir 100 veya 200 mg testosteron uygulanmasının en iyi yanıtı sağladığı bazı kişisel deneyimlerde bildirilmektedir. Başka bir tedavi şekli, günde 1.25-2.5 mg testosteronun jel şeklini uygulamaktır. Bu uygulama testosteron, dihidrotestosteron ve östradiol’ün günlük düzeylerinin fizyolojik sınırlarda olmasını, bu hormon düzeylerinin gün boyunca daha sabit olmasını sağlar. Bu durumda ölçülebilen testosteron düzeyleri de doz değişimi için bir rehber olarak kullanılabilir. Hasta puberteye girmiş ve orta puberteye doğru ilerliyorsa, jel tedavisine başlamak daha doğru olur. Aylık enjeksiyonların aralarında serum testosteron düzeylerini ölçmek tedavinin uygunluğunu belirlemek için iyi bir rehber olmaz. Ayrıca anksiyete ve enjeksiyon korkusu olan adolesanlar
için jel formu daha uygun tedavidir. Ancak günlük uygulama olduğu için unutulmaması gerekir.
KS’li hastalarda öğrenme bozuklukları olduğunda bu tedavi için ebeveynin özel eğitiminin olması
gerekir. Testosteronun transdermal formu, oral tabletleri tedavi için uygun değildir (65).
Pubertede testosteron verilmesi, pubertal gelişimin izlenmesi ve adolesan davranışının kazanılması açısından önemlidir. Ayrıca vücut kompozisyonu ve kas kütlesi gelişimi, özellikle üst vücut ve omuz gelişimi için önemlidir. Pubertenin geç döneminde testosteron jeli başlanırsa, doz
erken erişkin dönemde günde 2.5-10 mg’a çıkarılabilir. Testosteron tedavisinin bu dönemde bilişsel bozukluklara ve davranış bozukluklarına olumlu katkı sağladığı bildirilmektedir (56).
Testosteron tedavisinin önemli yan etkileri akne, yağlı cilt ve kırmızı küre kütlesinin artışına
bağlı hematokrit yükselmesidir. Androjen tedavisinin psikolojik bozukluklar ve davranış üzerine
etkisi yoktur. Sadece bir çalışmada mizaç, dikkat ve sosyal ilişkilerin androjen tedavisinden sonra düzeldiği bildirilmiştir (67). Testosteron tedavisi sırasında minimal zirve düzeyler oluşturulur.
Fizyolojik dozun üzerinde yapılan tedavi davranış zorlukları ve irritabiliteye neden olabilir. Tedavi sırasında bu etkilere dikkat edilmelidir. Tedavide bazı davranış değişiklikleri olabilir. Enjeksiyondan sonra ajitasyon, enjeksiyon öncesinde yorgunluk olabilir. Bunu engellemek için doz ve
enjeksiyon aralıklarının iyi ayarlanması gerekir (64). Erişkinde dolaşımdaki testosteron düzeylerini sürekli koruyacak aralıklarda enjeksiyon yapılmalıdır (68). Uzun süre testosteron eksikliği olan KS’li hastalarda kısa süre içinde yüksek doz testosteron verildiğinde lokal duyarlılığa bağlı priapizm gelişebilir (69).
2.2.


55
Erişkin dönemdeki testosteron tedavisi, vücut kompozisyonuna katkıda bulunur ve insülin
direncinin iyileşmesinde de önemli katkı sağlar. İnfertilite ve azospermi KS’nin en önemli özelliklerindendir. Testosteron tedavisi almış kişilerde sperm sayısının daha az olduğu saptanmıştır.
Spermatogenez sırasında testosteron uygulanması spermatogonium maturasyonunu baskılar. Bu
nedenle tedavi sırasında, testosteron yerine koyma tedavisinin olumlu etkileri ile hastaların fertilite yeteneği arasında denge sağlamak gereklidir (56).
Metabolik sendromu erken dönemde önlemek için fiziksel aktiviteyi arttırmak, özellikle koşu
egzersizleri yapmak gerekir (35). Androjen eksikliğinin erken tedavisinin kemik kütlesine katkısı çok belirgin değildir (70). Testosteron yerine koyma tedavisi hastaların yaşam kalitesini yükseltir (13).
KS’li hastalarda bazı spermatogoniumlar olgun spermler haline dönüşebilir, ancak genetik olarak dengesiz spermatozoa olma riskini taşır. Bu hastaların biyolojik babalıkları, testiküler
sperm ekstraksiyonu ile kombine intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ile sağlanır. Bu yöntemle
fertilite başarı oranı %70’e kadar ulaşmıştır. Canlı doğum oranı %20-46 arasında değişir (71). Başarılı sperm elde edilip edilmeyeceğini tahmin ettirecek hormonal ya da histopatolojik bir gösterge yoktur. KS’li hastalar puberteden önce bile ciddi şekilde bozulmuş fertilite potansiyeline sahiptirler. Hastalarda önerilen, testosteron tedavisine başlamadan önce semen örneği alınarak,
bu örneğin içerdiği az sayıda spermi dondurmaktır. Son çalışmalar, insan testiküler dokusunun
spermatogonia kaybı olmaksızın üç hafta kadar kültür ortamında üretilebileceğini göstermiştir.
Bu ortamda normal fertilite potansiyeline sahip spermatidler üretilebilir (72). Hipotoni ve motor
fonksiyon bozukluğu olan hastalar için fizik tedavi düşünülebilir. Psikolojik ve davranış bozuklukları için eğitim tedavisi faydalı olabilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Bojesen A, Juul S, Gravholt CH. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study.
J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 622–6.
Van AsscheE, Bonduelle M, Tournaye H, Joris H, Verheyen G, Devroey P, et al. Cytogenetics of infertile men. Hum
Reprod 1996; 11 (Suppl 4): 1–24.
Klinefelter HF, Reifenstein EC, Albright F. Syndrome characterized by gynecomastia, aspermatogenesis without
a-Leydigism, and increased excretion of follicle-stimulating hormone. J Clin Endocrinol 1942; 2:615–627
Bradbury JT, Bunge RG, Boccabella RA. Chromatin test in Klinefelter’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
1956;16:689.
Jacobs PA, Strong JA. Case of human intersexuality having possible XXY sex-determining mechanism. Nature (London);183:302-303.
Márquez-Monter H, Santiago-Payán H, Kofman-Alfaro S. Sex chromatin survey in mentally handicapped children
in Mexico. J Med Genet 1968;5:40-44.
Lowe X, Eskenazi B, Nelson DO, et al. Frequency of XY sperm increases with age in fathers of boys with Klinefelter
syndrome. Am J Hum Genet 2001;69:1046–1054.
Abramsky L, Chapple J. 47,XXY (Klinefelter syndrome) and 47,XYY: estimated rates of indication for postnatal diagnosis with implications for prenatal counselling. Prenat Diagn 1997;17: 363–368.
Messina MF, Sgrò DL, Aversa T, Pecoraro M, Valenzise M, De Luca F. A characteristic cognitive and behavioral pattern as a clue to suspect Klinefelter syndrome in prepubertal age. J Am Board Fam Med. 2012;25:745-9.
Ross MT, Grafham DV, Coffey AJ, et al. The DNA sequence of the human X chromosome. Nature 2005; 434:325–337.
de la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet 1972; 24:
71–105.
Wikström AM, Painter JN, Raivio T, Aittomäki K, Dunkel L. Genetic features of the X chromosome affect pubertal development and testicular degeneration in adolescent boys with Klinefelter syndrome. Clin Endocrinol (Oxf)
2006;65 (1):92-7.
Wikström AM, Dunkel L. Klinefelter syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2011;25: 239-250.
56

14. Kleczkowska A, Fryns JP, Van den Berghe H. X-chromosome polysomy in the male. Hum Genet 1988; 80: 16–22.
15. Bahíllo-Curieses MP, Fournier-Carrera M, Morán-López J, Martínez-Sopena MJ. Klinefelter syndrome and short stature: an unusual combination. Endocrine 2011; 39: 294-295.
16. Ross JL, Roeltgen DP, Stefanatos G, et al. Cognitive and motor development during childhood in boys with Klinefelter syndrome. Am J Med Genet 2008; 46: 708–19.
17. van Rijn S, Bierman M, Bruining H, Swaab H. Vulnerability for autism traits in boys and men with an extra X chromosome (47,XXY): the mediating role of cognitive flexibility. J Psychiatr Res. 2012;46: 1300-1306.
18. Cordeiro L, Tartaglia N, Roeltgen D, Ross J. Social deficits in male children and adolescents with sex chromosome
aneuploidy: a comparison of XXY, XYY, and XXYY syndromes. Res Dev Disabil. 2012;33:1254-63.
19. van Rijn S, Swaab H, Magnée M, van Engeland H, Kemner C. Psychophysiological markers of vulnerability to
psychopathology in men with an extra X chromosome (XXY). PLoS One. 2011;6 (5):e20292
20. Cowie V. Chromosomal abnormalities and mental disorders. Postgrad Med J. 1972;48:212-215.
21. Nielsen J, Sorensen A, Thilgaard A, Froland J, Johnsen SG. A psychiatric-psychological study of fifty severely hypogonadal male patients, including thirtyfour with Klinefelter’s syndrome, 47, XXY. Acta Jutlandica 1969; XLI: 3. Publications of the University of Aarhus. Ejnar Munksgaard. Copenhagen.
22. Tatum WO 4th, Passaro EA, Elia M, Guerrini R, Gieron M, Genton P. Seizures in Klinefelter’s syndrome. Pediatr Neurol. 1998;19:275-8.
23. Samango-Sprouse C. Expansion of the phenotypic profile of the young child with XXY. J Pediatr Endocrine Rev
2010;
24. Aksglaede L, Skakkebaek NE, Almstrup K, Juul A. Clinical and biological parameters in 166 boys, adolescents and
adults with nonmosaic Klinefelter syndrome: a Copenhagen experience. Acta Paediatr. 2011;100:793-806.
25. Bojesen A, Juul S, Birkebaek NH, Gravholt CH. Morbidity in Klinefelter syndrome: a Danish register study based on
hospital discharge diagnoses. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1254–60.
26. Battin J, Malpuech G, Nivelon JL, Garandeau P, Freycon F, Sultan C, et al. Klinefelter syndrome in 1993. Results of a
multicenter study on 58 cases and review of the literature. Ann Pediatr (Paris) 1993; 40: 432-437.
27. Radicioni AF, Anzuini A, De Marco E, Nofroni I, Castracane VD, Lenzi A.Changes in serum inhibin B during normal male puberty. Eur J Endocrinol 2005;152:403-409.
28. Zeger MP, Zinn AR, Lahlou N, Ramos P, Kowal K, Samango-Sprouse C, et al. Effect of ascertainment and genetic features on the phenotype of Klinefelter syndrome. J Pediatr 2008; 152: 716–22.
29. Robinson A, Bender B, Borelli J, Puck M, Salbenblatt J, Webber. ML. Sex chromosomal abnormalities (SCA): a prospective and longitudinal study of newborns identified in an unbiased manner. Birth Defects Orig Artic Ser 1982; 18:
7–39.
30. Ratcliffe SG, Murray L, Teague P. Edinburgh study of growthand development of children with sex chromosome abnormalities. III. Birth Defects Orig Artic Ser 1986; 22: 73–118.
31. Fennoy I. Testosterone and the child (0-12 years) with Klinefelter syndrome (47XXY): a review. Acta Paediatr 2011;
100;
32. Radicioni AF, De Marco E, Gianfrilli D, Granato S, Gandini L, Isidori AM, Lenzi A.Strategies and advantages of early
diagnosis in Klinefelter’s syndrome. Mol Hum Reprod. 2010 16:434-440.
33. Aksglaede L, Molgaard C, Skakkebaek NE, Juul A.Normal bone mineral content but unfavourable muscle/fat ratio in
Klinefelter syndrome. Arch Dis Child. 2008;93:30-34
34. Herlihy AS, Gillam L, Halliday JL, McLachlan RI. Postnatal screening for Klinefelter syndrome: is there a rationale?
Acta Paediatr. 2011;100:923-933.
35. Bardsley MZ, Falkner B, Kowal K, Ross JL. Insulin resistance and metabolic syndrome in prepubertal boys with Klinefelter syndrome. Acta Paediatr. 2011 Jun;100 (6):866-70.
36. Swerdlow AJ, Higgins CD, Schoemaker MJ, Wright AF, Jacobs PA. Mortality in patients with Klinefelter syndrome in
Britain: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6516–22.
37. Ratcliffe SG, Masera N, Pan H, McKie M. Head circumference and IQ of children with sex chromosome abnormalities. Dev Med Child Neurol.1994;36:533–544.
38. Seo JT, Lee JS, Oh TH, Joo KJ. The clinical significance of bonemineral density and testosterone levels in Korean men
with non-mosaic Klinefelter’s syndrome. BJU Int 2007; 99: 141–146.
39. Campbell WA, Price WH. Venous thromboembolic disease in Klinefelter’s syndrome. Clin Genet. 1981;19:275-80.
40. Völkl TM, Langer T, Aigner T, Greess H, Beck JD, Rauch AM, Dörr HG. Klinefelter syndrome and mediastinal germ
cell tumors. Am J Med Genet A. 2006;140:471-81.
41. Kurzrock EA, Tunuguntla HS, Busby JE, Gandour-Edwards R, Goldman LA. Klinefelter’s syndrome and precocious
puberty: a harbinger for tumor. Urology. 2002;60:514.
2.2.


57
42. Bojesen A, Juul S, Birkebaek N, Gravholt CH. Increased mortality in Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
2004;89:3830-3834.
43. Smyth CM, Bremner WJ. Klinefelter syndrome. Arch Intern Med 1998; 158:1309–1314.
44. Lahlou N, Fennoy I, Carel JC, Roger M. Inhibin B and anti-müllerian hormone, but not testosterone levels, are normal in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:1864–1868
45. Aksglaede L, Petersen JH, Main KM, Skakkebaek NE, Juul AHigh normal testosterone levels in infants with nonmosaic Klinefelter’s syndrome. Eur J Endocrinol 2005;157:345–350
46. Cabrol S, Ross JL, Fennoy I, Bouvattier C, Roger M, Lahlou N. Assessment of Leydig and Sertoli cell functions in infants with nonmosaic Klinefelter syndrome: insulin-like peptide 3 levels are normal and positively correlated with
LH levels. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E746-53.
47. Müller, J., Skakkebæk, N.E. & Ratcliffe, S.G. Quantified testicular histology in boys with sex chromosome abnormalities. International Journal of Andrology 1995; 18, 57–62.
48. Rey RA, Gottlieb S, Pasqualini T, Bastida MG, Grinspon RP, Campo SM, Bergadá I. Are Klinefelter boys hypogonadal? Acta Paediatr. 2011;100:830-838.
49. Paduch DA, Bolyakov A, Cohen P, Travis A. Reproduction in men with Klinefelter syndrome: the past, the present,
and the future. Semin Reprod Med. 2009;27:137-48.
50. Wikström AM, Bay K, Hero M, Andersson AM, Dunkel L. Serum Insulin-Like Factor 3 Levels during Puberty in Healthy Boys and Boys with Klinefelter Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4705-4708.
51. Foresta C, Bettella A, Vinanzi C, Dabrilli P, Meriggiola MC, Garolla A, Ferlin A: Insulin-like factor 3: a novel circulating hormone of testis origin in humans. J Clin EndocrinolMetab 2004; 89: 5952–5958.
52. Bay K, Hartung S, Ivell R, S Schumacher M, Jurgensen D, Jorgensen N, Holm M, Skakkebaek NE, Andersson AM:
Insulin-like factor 3 serum levels in 135 normal men and 85 men with testicular disorders: relationship to the luteinizing hormone-testosterone axis. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3410–3418
53. Aksglaede L, Christiansen P, Sørensen K, Boas M, Linneberg A, Main KM, Andersson AM, Skakkebaek NE, Juul A.
Serum concentrations of Anti-Müllerian Hormone (AMH) in 95 patients with Klinefelter syndrome with or without
cryptorchidism. Acta Paediatr. 2011;100:839-45.
54. Murken JD, Stengel-Rutkowski S, Walther JU, Westenfelder SR, Remberger KH, Zimmer F: Klinefelter’s syndrome in
a fetus (letter). Lancet 1974;ii:171.
55. Gustavson KH, Kjessler B, Thoren S: Prenatal diagnosis of an XXY foetal karyotype in a woman with a previous
21-trisomic child. Clin Genet 1978; 13; 477-480.
56. Wikström AM, Dunkel L. Testicular function in Klinefelter syndrome. Horm Res. 2008;69:317-326.
57. Wikström AM, Hoei-Hansen CE, Dunkel L, Rajpert-De Meyts E: Immunoexpression of androgen receptor and nine
markers of maturationin the testes of adolescent boys with Klinefelter syndrome: evidence for degeneration of germ
cells at the onset of meiosis. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 714–771.
58. Wikström AM, Raivio T, Hadziselimovic F, Wikström S, Tuuri T, Dunkel L: Klinefelter syndrome in adolescence: onset of puberty is associated with accelerated germ cell depletion. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2263–2270.
59. Kosowicz J, Rzymski K.Radiological features of the skull in Klinefelter’s syndrome and male hypogonadism. Clin Radiol. 1975;26: 371-378.
60. van Rijn S, Swaab H, Baas D, de Haan E, Kahn RS, Aleman A. Neural systems for social cognition in Klinefelter
syndrome (47,XXY): evidence from fMRI. Soc Cogn Affect Neurosci. 2012;7:689-697
61. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C,
Evans AC, Samango-Sprouse CA.XXY (Klinefelter syndrome): a pediatric quantitative brain magnetic resonance
imaging case-control study. Pediatrics. 2007;119:e232-240.
62. Steinman K, Ross J, Lai S, Reiss A, Hoeft F.Structural and functional neuroimaging in Klinefelter (47,XXY) syndrome: a review of the literature and preliminary results from a functional magnetic resonance imaging study of language. Dev Disabil Res Rev. 2009;15:295-308.
63. Wikström AM, Dunkel L, Wickman S, Norjavaara E, Ankarberg-Lindgren C, Raivio T. Are adolescent boys with Klinefelter syndrome androgen deficient? A longitudinal study of Finnish 47,XXY boys. Pediatr Res. 2006;59:854-859.
64. Emre BM, Erden HF, Kaplancan T, Ciray N, Bener F, Bahceci M. Aging may adversely affect testicular sperm recovery in patients with Klinefelter syndrome. Urology 2006;68:1082–1086.
65. Rogol AD, Tartaglia N. Considerations for androgen therapy in children and adolescents with Klinefelter syndrome
(47, XXY). Pediatr Endocrinol Rev. 2010;8 Suppl 1:145-50.
66. Visootsak J, Graham JM Jr. Klinefelter syndrome and other sex chromosomal aneuploidies. Orphanet J Rare Dis.
2006;1:42.
67. Nielsen J, Pelsen B, Sørensen K. Follow-up of 30 Klinefelter males treated with testosterone. Clin Gen 1988;33:262-269.
58

68. Fennell C, Sartorius G, Ly LP, Turner L, Liu PY, Conway AJ, Handelsman DJ. Randomized cross-over clinical trial of injectable vs. implantable depot testosterone for maintenance of testosterone replacement therapy in androgen deficient men. Clin Endocrinol 2010;73:102-109.Ichioka K, Utsunomiya N, Kohei N, Ueda N, Inoue K, Terai A.
Testosterone-Induced Prıapısm In Klınefelter Syndrome. Urology 2006;67:622e-17-18.
69. Soyka LA, Fairfield WP, Klibanski A. Hormonal Determinants and Disorders of Peak Bone Mass in Children. J Clin
Endocrinol Metab 2000;85: 3951-3963.
70. Staessen C, Tournaye H, Van Assche E, Michiels A, Van Landuyt L, Devroey P, Liebaers I, Van Steirteghem A: PGD
in 47,XXY Klinefelter’s syndrome patients. Hum Reprod Update 2003;9:319-330.
71. Sousa M, Cremades N, Alves C, Silva J, Barros A: Developmental potential of human spermatogenic cells co-cultured
with Sertoli cells. Hum Reprod 2002; 17: 161–172.
2.3.
46,X/46,XY Cinsiyet Gelişim
Bozukluğu
Sema Akçurin
45,X/46,XY (X/XY) mozaisizmi 1/15.000 sıklığında gözlenen nadir bir cinsiyet gelişim bozukluğudur. Eski terminolojide “miks gonadal disgenezi, atipik veya asimetrik gonadal disgenezi” olarak tanımlanan, ancak karyotip temelli 2006 sınıflandırmasına göre “seks kromozomu” bozukluğu olarak kabul edilen X/XY olguları, “Turner-benzeri sendrom” (Turner fenotipi, bilateral bant
gonad, Mülleriyen yapılar) “miks gonadal disgenezi (MGD)” (unilateral testis, kontralateral bant
gonad veya gonad yokluğu, asimetrik Mülleriyen ve Wolfiyan yapılar, asimetrik dış genital yapı),
“yetersiz virilize erkek” (normal ve disgenetik testis kombinasyonları, Mülleriyen yapılar, kuşkulu veya yetersiz virilize dış genital yapı) veya “normal erkek yapısı” (bilateral normal testis ve normal dış genital yapı) gibi farklı klinik görünümler taşıyabilir. MGD en fazla görülen tiptir (1-7).
Patogenez
X/XY sendromunda kayıp kromozom, Turner sendromu (TS) olgularının aksine Y kromozomudur. 45,X/46,XY karyotipinin oluşum nedeni, erken embryonik mitoz esnasında anafaz gecikmesi veya kromozomlararası yeniden-düzenlemeden kaynaklanan hatalı ayrılmadır. Bu durumda iki veya üç farklı hücre dizini oluşur: 45,X / 46,XY / 47,XYY. Bunlardan 47,XYY dizini genellikle sonraki bölünmelerde kaybolur. Olguların <%10’unda karyotip 45,X/47,XYY veya
45,X/46,XY/47,XYY şeklinde bulunabilir (5-7). 45,X/46,XY cinsel gelişim bozukluğu de novo
oluşan bir sendromdur ve orijini belli değildir; SRY gibi testis belirleyici genlerin rolü gösterilememiştir (1). Y kromozomunda oluşan izokromozom, izodisentrik kromozom, ring kromozom,
delesyon, translokasyon gibi yapısal anomalilerden kaynaklandığı düşünülmektedir. 45,X/46,XY
olgularında Y kromozomunun yeniden düzenlenmesi %32-63 oranında bildirilmektedir (6-7).
Olguların tümünde baskınlığı değişken, “45,X” ve “46,XY veya 46, X+Ygöstergeci” taşıyan iki ayrı
tip hücre dizini bulunmaktadır. Lenfosit, fibroblast ve gonad karyotipleri farklı olabileceği gibi,
gonadlar arası karyotip değişkenliği de söz konusudur. Herhangi bir dokuda fenotipi belirleyen,
iki hücre dizinin (45,X ve 46,XY) görece oranlarıdır. Bazen bir dokuda tek bir hücre dizini hakim
olabilir. Örneğin, gonad dokusunun mozaisizm olmaksızın sadece 45,X hücre dizini içermesi
59
60

bant gonad oluşumu ile sonlanır. TS benzeri fenotip ve doğumsal anomaliler somatik ve gonadal
dokularda 45,X hücre dizininin ağırlıkta olmasından kaynaklanabilir. Gonad dokusunda 46,XY
hücre dizininin oranı testis işlevi ve virilizasyon derecesini belirler. Tüm 45,X olgularında saklı
mozaisizm şüphesi ile FISH (fluorescence in situ hybridisation) analizi yapılması önerilir (1-8).
Amnion sıvı örneklerinde bulunan mozaisizm yüzdesi, gonadal ve genital fenotip açısından
iyi bir göstergeç değildir. Prenatal dönemde 45,X/46,XY karyotip taşıdığı saptanan fetusların
%85- 95’i normal erkek tipi genital yapı ile doğmuşlardır. Bununla beraber bu olguların yaklaşık
1/3’ünde gonadal histoloji anormal bulunmuştur; dış genital yapının normal olması disgenetik
gonad olasılığını dışlatmamaktadır (9-10).
Klinik yaklaşım ve izlem
Olguların %90’a yakını doğum sonrası tanı almaktadır (4). Sitogenetik, histolojik, anatomik ve
biyokimyasal heterojenite nedeniyle, olgularda gözlenen klinik bulgular önemli ölçüde değişkenlik gösterir.
Klinik görünüm
Dişi fenotipi hakim olguların %67’si yenidoğan döneminde kuşkulu genital yapı nedeniyle tanı
alırken, daha az sayıda olgu çocukluk veya adolesan döneminde boy kısalığı, puberte gecikmesi
veya primer amenore gibi yakınmalarla başvurmaktadır. Erkek fenotipi hakim olguların %2229’unda kuşkulu genital yapı, %29’unda ise adolesan dönemde belirginleşen boy kısalığı tanı nedeni olmuştur (4,6).
45,X/46,XY karyotipli çocuklar değişken boyutta TS fenotipi gösterebilirler. Olguların %4889’unun kısa boy dışında TS bulgularından en az birini taşıdığı bildirilmektedir. Dişi ve erkek fenotipin hakim olduğu olgular karşılaştırıldığında, dişi fenotipli olguların %89’u TS bulguları taşırken, bu oranın erkek fenotipli olgularda %14 olduğu görülmüştür (2,4,10).
Boy kısalığı, 45,X/46,XY olgu serilerinde intrauterin gelişme geriliği, testosteron ve büyüme
hormonu (BH) eksikliğinden bağımsız olarak %24-62 oranında bildirilmektedir (4,6,7). İki çalışmada boy kısalığı olan olguların BH tedavisinden yarar gördüğü belirtilirken (6,11), bir başka çalışmada (7) BH alan ve almayan olgular arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. BH tedavisinin
düşünüldüğü hastalarda BH’nin erken yaşta ve yüksek dozda başlanması önerilmektedir (6,7,11).
45,X dizini nedeniyle SHOX geninin tek kopya olması boy kısalığının açıklaması olabilir (12).
Gonad yapısı
Gonadlar skrotal, inguinal veya abdominal yerleşimli olabilirler. Ele gelen gonadların %52’si
inguinal, %32’si ise skrotal yerleşimlidir. Skrotal yerleşimli olanların tümü testis yapısında
iken, inguinal yerleşimlilerin %72’si testis, %18’i farklılaşmamış gonad dokusu veya %9’u bant
gonad yapısında olabilir. Abdominal yerleşimli gonadların %45’i bant gonad, %38’i disgenetik
testis (dağınık yerleşimli seminifer tubüller, germ hücre yokluğu, tubüler fibrozis…) ve %3’ü
normal testis yapısında bulunur. Olguların %18.3-29’unda gonad saptanamaz (agenezi veya testis
regresyonu) (5,10).
Genital fenotipe bakılmaksızın tüm X/XY olgularında ünilateral testis ve karşı tarafta band
gonad (MGD tipi) %54-85, bilateral testis %23-25 ve bilateral band gonad %19 oranlarında görül-
2.3.

46,X/46,XY Cinsiyet Gelişim Bozukluğu

61
mektedir. Bilateral testis olgularında normal (%75) veya yetersiz virilize (%25) genital yapı gözlenebilir (4,5,7).
Dişi fenotipin hakim olduğu olgularda en az bir gonadın fibröz band şeklinde bulunma oranı
%100, her iki gonadın intra-abdominal yerleşimli olma oranı ise %89 olarak bildirilmektedir. Olguların %67’sinde, bir tarafta immatür, disgenetik veya normal yapıda olabilen testise diğer tarafta band gonadın eşlik ettiği MGD yapısı görülebilir. Tek taraflı Wolff kanalı gelişimi %33, bilateral
inguinal herni eşliği %45 oranında gözlenmektedir (4). Erkek fenotipi hakim olgularda bilateral
testis %57, unilateral band gonad ve unilateral inguinal herni %43 oranlarında görülmektedir (4).
Gonad işlevi
Erkek fenotipli olguların %85-91’inde spontan puberte gözlenebilir. Virilizasyonu yetersiz çocuklarda puberte kendiliğinden başlayabilse de, bu olgularda (%35) ilerleyen zamanda testosteron replasmanı gerekmektedir. Dişi fenotipli olgularda gonad erken dönemde çıkarıldığı için gonad işlevini değerlendirmek mümkün olmamaktadır. Ancak 45,X hücre dizini nedeniyle normal
over fonksiyonu beklenir bir durum değildir (6,7).
Prognoz
45/X hücre dizini taşımalarına rağmen, bu olguların yönetiminde TS olguları için belirlenmiş izlem standartlarının genellikle uygulanmaması ve organ sistemlerinde Y kromozomunun varlığının klinik görünüm, olası riskler ve tedavi seçeneklerini önemli ölçüde etkilemesi prognozu belirleyen başlıca unsurlardır.
Turner sendromunda gözlenen doğumsal anomaliler dişi fenotipli olgularda daha belirgindir.
Olguların %15-44’ünde kardiyak anomali (nonstenotik biküspit aort kapağı, aort stenozu, koarktasyon gibi sol kalp anomalileri), %20-22’sinde ağırlıklı pelvikalisiyel sistemi etkileyen renal anomaliler, %67’sinde tekrarlayan otitis media ve %22’sinde otoimmun tiroidit mevcuttur (4,7). Ayrıca öğrenme güçlükleri (sözel ve sözel olmayan zeka katsayısında düşüklük, artikülasyon problemleri, zayıf görsel motor performans, koordinasyon bozuklukları, dikkat eksikliği-hiperaktivite
bozukluğu), davranış bozuklukları, erkeksi davranışlar ve dişi cinse ilgi gibi sorunlar da gözlenebilmektedir. TS eşliği bu sorunlar doğrudan karyotip-fenotip etkileşimi ile açıklanabilir (45,X etkisi). Erkek fenotipli olguların hiçbirinde kardiyak ve renal anomali, öğrenme güçlüğü ve davranış bozukluğu saptanmamıştır (4). Sonuç olarak; 45,X ve 46,XY hücre dizinlerinin farklı organ
sistemlerinde görece farklı dağılımları nedeniyle tüm X/XY olguları, TS olguları gibi kardiyak ve
renal anomaliler, otoimmun hastalıklar ve diğer TS eşlik sorunları açısından araştırılmalı, kardiak ve renal görüntülemeleri yapılmalıdır.
45,X/46,XY olgularında infertilite oranı erişkin dönemde %20-45 olarak bildirilmektedir. Genel populasyonda infertilite nedeniyle araştırılan erkek olguların %1’inde 45,X/46,XY mozaisizmi ile karşılaşılmaktadır. Oligo- ve azospermi, Y kromozomu uzun kolunda bulunan ve spermatogenez ile ilgili birçok geni barındıran AZF bölgesindeki yapısal anomaliler ile ilgilidir. Bu bölgenin yokluğu germinal epitelyumun kaybı ve tubüllerde ilerleyici hiyalinizasyon ile sonlanarak mozaisizmden kaynaklanan hatalı testiküler fenotipin ağırlaşmasına neden olmaktadır (6,7).
Dış genital maskülinizasyon derecesinin çok düşük olması, gonad işlevinin yetersizliği açısından fikir verebilir. Ancak yenidoğan dönemindeki hormonal profil geç dönemde testis işlevi açısından öngörücü değildir (6,7). Bebeklik döneminde yapılan biyopsilerde germ hücreleri açısın-
62

dan zengin bulunan gonadların, 6-13 yıl sonra gonadektomi esnasında incelendiklerinde, hyalinize ve fibrotik yapıda oldukları gözlenmiştir (13).
45,X/46,XY olgularında malignite riski gonadal farklılaşma ve dış genital yapının maskülinizasyon derecesi ile ters orantılıdır. Yüzde 22-30 olarak verilen germ hücre neoplazi riski, kuşkulu
genital yapı varlığında %52’ye çıkmaktadır. Dişi fenotipli bazı olgularda testis dokusu ve insitu karsinoma rastlansa da, bant gonad veya agonadizm nedeniyle risk (%2.2) düşüktür (5,6,9,14). Periferik kandan elde edilen karyotip ile gonadal karyotip veya gonadal farklılaşma arasında korelasyon olmaması nedeniyle, malignite öngörüsü için gonad dokusundan karyotipleme yapılmalıdır.
45,X/46,XY olgularında tedavi yaklaşımı
45,X/46,XY olgularında erkek olarak yetiştirilme sıklığı %44-61, dişi olarak yetiştirilme sıklığı ise
%39-56 arasında değişmektedir (4,5). Boy kısalığı ile infertilite ve gonadal karsinom riskinin fazla
olması erkek cinsten daha çok dişi cins seçimini desteklese de, beyin dokusu ile gonadal karyotipin
farklı olabileceği gerçeği gözardı edilmemelidir. Gonadal 45,X hakimiyeti nedeniyle yetersiz
virilize olmuş bir olguda, serebral doku ağırlıklı 46,XY dizini içeriyorsa, serebral maskülinizasyon
gerçekleşmiş olabilir. Uygun cinsel kimlik, ürolojik ve cinsel fonksiyonlar, dış genital yapının
görünümü, hormon tedavisi gereksinimi, Y kromozomu nedeniyle oluşan malignite riski ve
fertilite yeteneği gibi birçok faktör olgunun yetiştirileceği cinsin belirlenmesinde önemli olmakla
birlikte, cinsel kimliği belirleyen unsurun serebral karyotip olması, bireyin yetiştirileceği cins
seçiminin diğer faktörlerden bağımsız olarak değerlendirilmesini zorunlu kılmaktadır. Güncel
yaklaşım erken yaşlarda geri dönüşümsüz cerrahi uygulamadan kaçınarak, erişkin döneme kadar
izlemektir. Aşağıdaki rehber bu olguların yönetiminde yol gösterici olabilir:
I. Dış genital virilizasyon derecesi yüksek olan olgular:
- Gelişimi yetersiz olan penisin puberte öncesi testosteron tedavisi ile iyileştirilmesi
- Orşiopeksi operasyonu
- Pubertal dönem ve sonrasında yıllık testis ultrasonu
- İki kez testis biyopsisi. İlki puberte öncesi dönemde 1-9 yaşları arasında, ikincisi 17-27 yaşları arasında tümör riski açısından immunohistokimyasal inceleme amaçlı yapılmalıdır.
- Gonadektomi gerekçeleri: 1. Maligniteyi düşündüren değişiklikler; İmmunohistokimyasal
incelemede bazal lamina hücrelerinde OCT3/4 pozitifliği (transkripsiyon faktörü) / SCF
gösterimi (stem cell factor) / farklılaşmamış gonad yapısı veya in situ neoplazi saptanması,
II. Kuşkulu genital yapı gösteren olgular: Gonadektomi gerekçeleri: testosteron sentezinin yetersiz
bulunması, gonadın skrotuma indirilmesinin mümkün olmaması, fizik muayene veya ultrason
incelemesinde malignite şüphesi, karsinom açısından pozitif immunohistokimyasal inceleme,
III. Dişi fenotip ağırlıklı olgularda: Gonadektomi önerilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Hughes IA. The testes: Disorders of sexual differentiation and puberty in the male. In: Sperling MA, ed. Pediatric Endocrinology. 3rd edition. Philadelphia: Saunders; 2008. p. 662-685.
Forest MG. Diagnosis and treatment of disorders of sexual development. In: DeGroot LJ and Jameson JL, eds. Endocrinology. 5th edition. Philadelphia: Saunders; 2006. p. 2779-2829.
Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International
Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006; 118 (2): e488-500.
2.3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.

46,X/46,XY Cinsiyet Gelişim Bozukluğu

63
Tosson H, Rose SR and Gartner LA. Description of children with 45,X/46,XY karyotype. Eur J Pediatr 2012; 171:
521-529.
Farrugia MK, Sebire NJ, Achermann JC et al. Clinical and gonadal features and early surgical management of
45,X/46,XY and 45,X/47,XYY chromosomal mosaicism presenting with genital anomalies. J Pediatr Urol 2012; pp:1-6.
Lindhardt Johansen M, Hagen CP, Meyts ER et al. 45,X/46,XY mosaicism: phenotypic characteristics, growth, and
reproductive function--a retrospective longitudinal study. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97 (8): E1540-1549.
Martinerie L, Morel Y, Gay CL et al. Impaired puberty, fertility, and final stature in 45,X/46,XY mixed gonadal dysgenetic patients raised as boys. Eur J Endocrinol 2012; 166 (4): 687-694.
Cools M, Boter M, van Gurp R et al. Impact of the Y-containing cell line on histological differentiation patterns in
dysgenetic gonads. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67 (2): 184-192.
Chang HJ, Clark RD, Bachman H. The phenotype of 45,X/46,XY mosaicism: an analysis of 92 prenatally diagnosed
cases. Am J Hum Genet 1990; 46 (1): 156-167.
Cools M, Pleskacova J, Stoop H et al. Gonadal pathology and tumor risk in relation to clinical characteristics in patients with 45,X/46,XY mosaicism. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (7): E1171-1180.
Richter-Unruh A, Knauer-Fischer S, Kaspers S et al. Short stature in children with an apparently normal male phenotype can be caused by 45,X/46,XY mosaicism and is susceptible to growth hormone treatment. Eur J Pediatr 2004;
163 (4-5): 251-256.
Rappold GA, Fukami M, Niesler B et al. Deletions of the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure in children with short stature. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (3): 1402-1406.
Robboy SJ, Miller T, Donahoe PK et al. Dysgenesis of testicular and streak gonads in the syndrome of mixed gonadal dysgenesis: perspective derived from a clinicopathologic analysis of twenty-one cases. Hum Pathol 1982; 13 (8):
700-716.
Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving
frontiers. Endocr Rev 2006; 27 (5): 468-484.
2.5.
46, XX Erkek Cinsiyet Gelişim
Bozukluğu
Ece Böber, Ayhan Abacı
Testiküler CGB olarak da adlandırılan 46, XX erkek cinsiyet gelişim bozukluğu nadir görülmektedir. Erkek fenotipinde olan bireyin karyotip analizinin 46,XX olmasıyla karakterizedir. İlk kez
1964 yılında tanımlanmıştır (1,2). Yapılan gözlemler 20000 erkek doğumda bir görüldüğü yönündedir. Olguların çoğu infertilite nedeniyle araştırılırken üroloji bölümlerinde yapılan karyotip analizleriyle tanı almaktadır. Mayo Klinik Genetik Laboratuvarında yapılan retrospektif bir
çalışmada karyotip analizi için 1989-2000 yılları arasında refere edilen 2242 infertil 18 yaş üzeri
erkek olgunun sonuçları incelenmiş ve 319 karyotip anormalliği gösteren 7 olguda (%2,2) 46,XX
karyotip saptanmıştır (3). Literatürde bildirilen bir başka geniş seri 11 olguluk (SRY pozitif 46,
XX) olup Almanya Münster Üniversite kliniğinde 1981-2006 yılları arasında tanı alan vakaları
içermektedir (1).
Diğer memelilerdeki gibi insanda da cinsiyet, genetik olarak belirlenir ve embriyonun kromozomal yapısına göre gelişir. Kromozomal cinsiyete uygun olan gonadın gelişimi Y kromozomu üzerinde bulunan Seks belirleyici bölge Y (Sex-determining region Y, SRY) geninin varlığına
bağlıdır. Bu gen varlığında indiferansiye gonad testise farklılaşır. Embriyonun iç ve dış genital yapısının erkek yönünde farklılaşması için ise testisin fonksiyonel olması gereklidir. Sertoli hücrelerince sentezlenip salgılanan anti-Mülleriyen hormon (AMH), Transforming büyüme faktörü
beta (Transforming Growth Factor Beta) gurubunun üyesi olan bir glikoproteindir. Geni 19. Kromozomun kısa kolunda haritalanmıştır. Parakrin etkiyle aynı tarafta Mülleriyen yapıların regresyonunu sağlar. Leydig hücrelerinde Steroidojenik faktör-1 (SF-1) geni tarafından yönetilen androjenlerin sentezi de diğer faktörlerle birlikte gonadın inguinal kanaldan geçerek skrotum içine
göçünü sağlar (4,5,6,7).
Oysa dişi yönünde farklılaşma için overin fonksiyonel olması gerekmemektedir. Bu nedenle
46, XY kız cinsiyet daha sık ve genetik olarak heterojen görünürken (1:3000)46, XX erkek cinsiyet
çok daha nadirdir (1:20000) (4,5). 46, XX erkek CGB olgularının %85-90’ında SRY geninin varlığı gösterilmiştir. SRY (+) olgularda iç genital yapı tümüyle erkek fenotipinde iken, SRY (-) olgularda over ya da ovotestiküler yapılar olabilir.
65
66

SRY: Y kromozomunun kısa kolunda, psödootozomal bölgede yerleşmiş tek ekzonlu 85 kilobazlık
bir gen olup 204 amino asitlik bir proteini kodlamaktadır. Daha önceki yıllarda testis belirleyici
faktör olarak bilinen bu gen 1990’da haritalanmıştır. Erkekte testislerde eksprese olan bu genin 75
aminoasitlik bir kısmının HMG (High Mobility Group) domainin çok stabil ve bütün primatlarda
aynı olduğu saptanmıştır. Bu bölgenin X’e translokasyonu (cross-over) sonucu 46,XX erkek gelişir
(Şekil 1). Tanımlanan testiküler CGB olgularının %80-90’ında SRY pozitifliği FISH ya da PCR
çalışmasıyla gösterilmiştir. Paternal mayoz bölünme sırasında SRY geninin X kromozomu üzerine
transloke olması temel patolojiyi oluşturur. Psödootozomal bölge translokasyonların en sık
gerçekleştiği bölgedir (8,9). SRY, nadiren X üzerine değil otozom kromozomlar üzerine transloke
olabilir. Literatürde akrosentrik kromozomlar (13,14,15,21 veya 22) üzerine translokasyonlar
bildirilmiştir. Translokasyonlar genellikle Y kromozomunun heterokromatik bölgesinden (Yq12)
akrosentrik kromozomun kısa kolu üzerine olmaktadır. Literatürde Klinefelter ön tanısıyla refere
edilen bir olguda 46XX,der (15),t (Y;15) (q12;p11) karyotipi saptanan fertil ve fenotipi normal
olan babanın da aynı translokasyonun dengeli taşıyıcısı olduğu bildirilmiştir (10).
Şekil 1. Gonad farklılaşma aşamasında fonksiyon gören genler.
2.5.

46, XX Erkek Cinsiyet Gelişim Bozukluğu

67
Klinik Özellikler
Literatürde bildirilen 46, XX erkek olgularının tümü fenotipik olarak erkek görünümünde olup
testislerin küçük ve azoospermik (sperm üretiminin yokluğu) olması ortak özellikleridir. Nadir
olgularda penil hipospadias, inguinal testis ve mikropenis tanımlanmıştır. Olguların jinekomasti
prevalansı yüksek, yüz kılları azdır. Vücuttaki kıllanma da dişi tipindedir. Testis ve epididimis
normal biçimde, prostat ve diğer iç genital yapıları da erkek şeklindedir. Testis hacimleri genellikle
5 ml altındadır. Tanımlanan olguların çoğunun geç puberte ya da erişkin dönemde tanı alması
olgularda puberteyi başlatacak kadar gonad fonksiyonu olduğunu göstermektedir. Klinik ve
laboratuvar özellikleri Klinefelter sendromuna benzeyen olguların en önemli farkları boylarıdır.
11 olguluk bir seride ortalama boy 170,6 cm iken, karşılaştırıldığı Klinefelter gurubunda
ortalama boy 183,4; normal erkekte 180,7 ve normal kadınlarda 168,9 cm bulunmuş olup
olguların boyları daha ziyade kadın boyuyla uyumlu saptanmıştır (1). Bu durumun olasılıkla Y
kromozomu üzerinde bulunan ve erkekteki boy uzunluğu ile ilgili bazı genlerin eksik olmasından
kaynaklandığı düşünülmektedir (1).
Laboratuvar
46, XX erkek olguların endokrinolojik incelemelerinde gonadotropin düzeyleri yüksek ve testosteron düzeyleri düşük bulunmuştur (hipergonadotropik hipogonadizm). Sperm üretimi hiç yoktur. Diğer laboratuvar incelemelerinde bulunan düşük hemoglobin ve MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) düzeyleri androjen eksikliğine bağlanmaktadır, düşük AST ve ALT
düzeyleri kadın normalleri ile uyumludur (1).
Patoloji
SRY pozitifliği olan bir olguda testis protezi konulurken yapılan biyopside testis parankiminde
seminifer tübullerin çoğunu içine alan fibroskleroz ve kalan tübüllerde yalnızca Sertoli hücreleri
görülmüş, Leydig hücrelerinde de hiperplaziden söz edilmiştir. Bu olgularda over ya da Mülleriyen yapılara ait bulgu görülmemiştir (8).
Diğer Genetik Bozukluklar
İnsanda gonad farklılaşması ve cinsiyet gelişimi üzerindeki bilimsel çalışmalar genellikle fare ve
diğer hayvan modelleri üzerinden ilerlemekte ve sürekli yeni genlerin fonksiyonları öğrenilmektedir. Ürogenital katlantıdan bipotansiyel gonada farklılaşma evresinde işlev gören genlerin mutasyonları genellikle CGB yanısıra renal ve ürogenital anomalilerle birliktedir. Bipotansiyel gonadın testise farklılaşması over gelişiminden önce başlar ve anahtar gen SRY’dir. Ancak SRY’yi yöneten genler henüz tam bilinmemektedir. Overler sekizinci haftada testis farklılaşmasını yöneten genlerin yokluğunda bipotansiyel gonaddan farklılaşmaya başlar. Eskiden over oluşumunun
SRY yokluğunda kendiliğinden yürüyen bir yolak olduğu düşünülürken, elde edilen veriler spesifik genlerin over farklılaşmasını yürüttüğünü göstermiştir. Tanımlanan 46,XX erkek olguların
sayıları arttıkça testis farklılaşmasında rol oynayan bazı genlerdeki duplikasyon ve fonksiyon kazandıran mutasyonların yanı sıra over farklılaşmasını yürüten genlerdeki fonksiyon kaybettiren
mutasyonların da neden olduğu anlaşılmıştır (4,5,6).
68

Şekil 2. SRY genin X kromozomu üzerine translokasyonu.
Gonad farklılaşma aşamasında yer alan genler Şekil 2’de gösterilmiştir. Bunlardan bazı aday
genlerin insandaki mutasyonları gösterilememiştir, veya hayvanda XX erkek oluşurken, insanda
daha farklı fenotipler oluşmaktadır.
SOX9: HMG box gen ailesi SRY’nin ait olduğu protein gurubundan ve memelilerdeki 20 SOX
(SRY-related HMG box-containing gene) geninden birisidir. 17q24 üzerinde kodlanan bu gen 1.9
megabazlık bir transkripsyon faktörüdür. Fare modeli çalışmaları SRY’nin bipotansiyel gonadın
testise dönüşüm kaskadını başlattığını ve takiben SOX9’un aktivasyonunu arttırdığını göstermiştir. SOX9 ekspresyonu testis gelişimindeki kritik bir aşamadır ve SF-1 ekspresyonu ile birlikte Sertoli hücre yapımını ve androjen sentezini başlatır. SOX9, prostoglandin D sentetaz (Pgds) enziminin ekspresyonunu indükleyerek; pozitif feedback etkiyle Sertoli hücrelerinden prostoglandin D2
sentezini ve SOX9’un aktivasyonunu arttırmakta ve ilave Sertoli hücresi yapımını sağlamaktadır.
SOX9 duplikasyonu dişilerde 46,XX erkek oluşumuna yol açmaktadır (4,5,6). Literatürde yakın
zamanda SOX9 duplikasyonu gösteren iki aile rapor edilmiştir. Cox ve arkadaşlarının (11) tanımladığı iki kardeş ve amcaları 178 kilobazlık bir alanda duplikasyon ve buna bağlı olarak gende 600
kb’lık upstream gösterirken, Vetro ve arkadaşlarının (12) tanımladığı iki kardeşde 96 kb’lık alanda
triplikasyon ve 500 kb’lık upstream gösterdiği rapor edilmiştir. Erişkin dönemde tanı alan tüm bu
olgular fenotipik olarak normal saptanmış olup, hipoplazik testis ve azoospermik özellik gösterdikleri saptanmıştır. Genel sağlık durumları, libido ve entelektüel düzeyleri normal olan bu olguların testis biyopsilerinde Leydig ve Sertoli hücrelerinin varlığı gösterilirken, seminifer tübullerin
azaldığı ve atrofiye uğradığı ve germinal hücre aplazisi gösterilmiştir. Her iki ailede de kardeşlerin
babalarının aynı duplikasyonu taşıdığının gösterilmesi SOX9 duplikasyonu ya da triplikasyonunun 46,XY bireylerde cinsiyet gelişimini etkilemediğini göstermektedir. Bulgular, SOX9 duplikasyonunun SRY yokluğunda bipotansiyel gonadın testise farklılaşmasını sağladığını göstermektedir.
SOX3: Tek ekzonlu, Xq27.1 bölgesinde haritalanan bu genin kodladığı protein SRY’ye benzerlik gösterir (%67 amino asidi identik). DNA’ya bağlanan HMG domaininde benzerlik %90’dır. Bu
genin fonksiyon kaybı yapan mutasyonu fare ve insanda cinsiyet gelişim bozukluğuna yol açmaz.
Ancak SRY ile arasındaki evrimsel bağlantı nedeniyle SOX3’ün bazı fonksiyon kazandıran mutasyonları 46,XX gonadlar üzerine eksprese olarak farklılaşmamış gonadın programını değiştirir.
2.5.

46, XX Erkek Cinsiyet Gelişim Bozukluğu

69
Ektopik ekspresyon gösteren SOX3, SRY gibi davranarak SOX9’un upregüle ekspresyonuna, o da
Sertoli hücrelerinin farklılaşmasına yol açar.
Sutton ve ark. (13) SOX3 geninde farklı düzenlemeleri olan 46,XX karyotipine sahip 3 erkek
olgusu göstermişlerdir. Bunlardan ilki 30 yaşında infertilite nedeniyle araştırılırken tanı almış,
165 cm boyunda fenotipi normal erkek olgu; ikincisi 6 yaşından beri cinsiyetinden rahatsız olup
19 yaşında yapılan ileri incelemelerinde tanı alan boyu 167 cm; testisleri 6 ml; seyrek tıraş olan
ve laboratuar incelemeleri hipergonadotropik hipogonadizm ile uyumlu olan; testis histolojik
incelemesinde atrofik değişiklikler, spermatogenez yokluğu, tübuller bazal laminada kalınlaşma
ve hyalinizasyon ile interstisyel hücrelerin azaldığı saptanan ve diğer tüm iç genital yapıları
normal olan bir olgu ve üçüncüsü ise 19 aylıkken büyüme ve gelişme basamaklarındaki gerilik
(boyu <5 persantil) nedeniyle araştırılan fenotipi normal olan bir olgudur. Daha sonra Moalem S
ve arkadaşları (14) bifid skrotum ve penoskrotal hipospadiası olan SRY (-) 46,XX testiküler CGB
olgusunda X kromozomu üzerinde SOX3 bölgesini içine alan de novo 494 kb duplikasyonun
olduğunu bildirmişlerdir.
R-spondin-1: Büyüme faktörleri ailesinden olan R-spondinler yakın zamanda tanımlanmış
proteinlerdir. Geni 1p34 bölgesinde haritalanmıştır. Rspo1’in WNT4 ekspresyonunu uyardığı
ve beta katenin sinyalini aktive ederek over farklılaşmasında önemli rol oynadığı gösterilmiştir
(15). İnsanda ilk kez R-spondin-1 genindeki resesif kalıtımla geçen bozukluğun SRY yokluğunda
komplet 46,XX erkek + deri anormalliklerine (palmoplanter hiperkeratoz ve squamoz hücreli
karsinoma yatkınlık) yol açtığı gösterilmiştir. Aralarında akrabalık olan Sicilyalı anne-babanın 10
çocuğundan fenotipi erkek olan beş kardeşten dördünde SRY (-) 46,XX karyotipi saptanmıştır.
Bu ailenin kalan 5 kız kardeşi sağlıklı ve fertil olduğu belirtilmiştir. 46,XX erkek olan bu dört
kardeşten üçünde hipospadias ve mikrogenitalya, ikisinde jinekomasti olup biyopsi yapılabilen
bir olguda Leydig hücrelerinde nodüler hiperplazi ve sol skrotumda 4,5 mm’lik iki epididim kisti
tespit edilmiştir. Ultrason yapılan olguların hiçbirinde Mülleriyen yapıya ait kalıntı gözlenmemiştir (16,17).
FOXL2: Over gelişimi vertebralılarda iki gene önemli ölçüde bağlıdır. Bu genler PISRT1 ve
FOXL2 genleridir. İlki SOX9’u exprese eden anti testis faktör, diğeri ekspresyonu kısmen Rspo1 sinyaline bağlı olan ve eksikliğinde insanda prematür over yetmezliği gelişen transkripsiyon
faktörüdür. Bu genlerin fonksiyon kaybettiren mutasyonları farelerde XX erkek yapıya neden
olmaktadır. Pailhoux ve ark. (18) keçilerde 1q43 kromozom bölgesinde (insanda 3q23 bölgesine
karşılık) 11.7- kb DNA elementi delesyonunun XX erkek gelişimiyle sonuçlandığını ve bu bölgenin
FOXL2, PISRT1 ve PFOXic genlerini kodladığını göstermişlerdir. İnsanda eşdeğer bölgedeki
delesyon sonucunda “Blepharophimosis Ptozis Epicantus İnversus Sendromu” (BPES) ve over
disgenezisi (prematür over yetmezliği) meydana geldiği ve bundan FOXL2 geninin sorumlu
olduğu gösterilmiştir (19).
KAYNAKLAR
1.
2.
Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J, Schüring AN, Nieschlag E. Clinical, Endocrinological, and Epigenetic Features
of the 46,XX Male Syndrome, Compared with 47,XXY Klinefelter Patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 34583465.
Alves C, Braid Z, Coeli FB, de Mello MP. 46,XX Male-Testicular Disorder of Sexual Differentiation (DSD): hormonal,
molecular and cytogenetic studies. Arq Bras Endocrinol Metab 2010; 54 (8): 685-689.
70

3.
Hofherr SE, Wiktor AE, Kipp BR, Dawson DB, Van Dyke DL. Clinical diagnostic testing for the cytogenetic and molecular causes of male infertility: the Mayo Clinic experience. J Assist Reprod Genet 2011; 28 (11): 1091-1098.
Camerino G, Parma P, Radi O, Valentini S. Sex determination and sex reversal. Current Opinion in Genetics & Development 2006; 16: 289-292.
Iuean A, Hughes MD, FRCP. The Testes: Disorders of Sexual Differantiation and Puberty in the Male. In: Sperling M,
editor. Pediatric Endocrinology third edition.Philadelphia: Elsevier Inc,2008; 662-685.
Witchel SF, Lee PA. Ambiguous Genitalia. In: Sperling M, editor. Pediatric Endocrinology third edition.Philadelphia:
Elsevier Inc,2008; 127-164.
Özön A, Alikaşifoğlu A. Cinsel Farklılaşma ve Cinsel Farklılaşma Bozuklukları. Günöz H, Öcal G, Yordam N, Kurtoğlu S, editörler. Pediatrik Endokrinoloji, 1. Basım.Ankara: Pediatrik Endokrinoloji ve Oksoloji Derneği Yayınları,
2003;215-259.
Guzman JMP, Navarro HP, Mata 1 MLQ, et al. 46,XX Testicular Disorder of Sex Development. Case Report. Arch
Esp Urol 2011; 64 (5): 468-472.
Gunes S, Asci R, Okten G et al. Two Males with SRY-Positive 46,XX Testicular Disorder of Sex Development. Syst
Biol Reprod Med 2012;Oct 30: 46-49.
Onrat ST, Söylemez Z, Elmas M. 46,XX, der (15),t (Y;15) (q12;p11) karyotype in an azoospermic male. Ind J Hum
Genet 2012;18 (2): 241-245.
Cox JJ, Willatt L, Homfray T, Woods CG. A SOX9 Duplication and Familial 46,XX Developmental Testicular Disorder. N Engl J Med 2011; 364 (1): 91-93.
Vetro A, Ciccone R, Giorda R, Patricelli MG, Mina ED, Forlino A et al. XX males SRY negative: a confirmed cause of
infertility. J Med Genet 2011; 48 (10): 710-712.
Sutton E, Hughes J, White S, Sekido R, Tan J,Arboleda V et al. Identification of SOX3 as an XX male sex reversal gene
in mice and humans. J Clin Invest 2011; 121 (1): 328-341.
Moalem S,Babul-Hirji R, Stavropolous DJ et al. XX male sex reversal with genital abnormalities associated with a de
novo SOX3 gene duplication. Am J Med Genet A 2012; 158A (7): 1759-1764.
Tomaselli S, Megiorni F, Lin L, et al. Human RSPO1/R-spondin1 is Expressed During Early Ovary Development and
Augments B-Catenin Signalling. PloS ONE 2011; 6 (1): 1-9.
Radi O, Parma P, Imbeaud S, Nasca MR, Uccellatore F Maraschio P et al. XX Sex Reversal, Palmoplantar Keratoderma, and Predisposition to Squamous Cell Carcinoma: Genetic Analysis in One Family. Am J Med Gen 2005; 138A;
241-246.
Parma P, Radi O, Vidal V, Chaboissier MC, Dellambra E, Valentni S et al. R-spondin 1 is essential in sex determination, skin differantion and malignancy. Nat Gen 2006; 38 (11): 1304-1309.
Pailhoux E, Vigier B, Chaffaux S, Servel N, Taourit S, Furet JP et al. A 11.7-kb deletion triggers intersexuality and polledness in goats. Nat Genet 2001; 29 (4): 453-458.
Baron D, Batista F, Chaffaux S, Cocoquet J, Cotinot C, Cribiu E et al. Foxl2 gene and the development of the ovary: a
story about goat, Mouse, fish and woman. Reprod Nut Dev 2005;45: 377-382.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
3.A.2.
46,XY Gonadal Disgeneziler
Olcay Evliyaoğlu
Gonadal farklılaşmada görevli genler zamanında ve uygun dozda etkin olmalı, engelleyici ve uyarıcı mekanizmalar dengeli çalışmalıdır. Gonadal farklılaşmanın herhangi bir basamağındaki ufak
bir hata büyük bozukluklara; gonadal disgenezilere yol açabilir (1). Cinsel gelişim bozukluklarının (CGB) adlandırılması ve sınıflandırılması yeniden yapılmış, cins kromozom bozukluklarına
bağlı CGB, 46,XY CGB ve 46,XX CGB olarak 3 ana gruba ayrılmıştır (2). 46,XY gonadal disgeneziler, 46,XY CGB içinde yer almaktadır.
46, XY karyotipi varlığında, gonadal farklılaşmanın herhangi bir yerindeki sorun nedeni ile
bipotansiyel gonad testis yönünde farklılaşamaz. Oluşan disgenetik gonadın normal testise benzerliği çok değişkendir. Testis gelişiminde görevli genlerin etkinliğindeki bozulmanın derecesine, yerine ve zamanına göre gonad gelişimi farklılıklar gösterir; band gonad veya disgenetik testis şeklinde olabilir. Gonadın gelişme düzeyine bağlı olarak iç ve dış genital yapılar şekillenir; iç
genital yapı, Wolff veya Müller kanallarının farklılaşmasına göre değişkendir, dış genital yapı ise
normal dişi fenotipi ile kuşkulu genital yapı arasında bir yelpazede bulunur. 46, XY gonadal disgeneziler, ‘tam’ ve ‘kısmi’ olmak üzere ikiye ayrılır.
TAM 46, XY GONADAL DİGENEZİLER (SWYER SENDROMU)
46,XY karyotipine rağmen testis gelişememiştir. Normal dişi dış genital yapı ve band gonad ile
tanımlanır (3).
Klinik: Olgular gecikmiş puberte ve amenore ile başvururlar. Dış genital yapıları tamamen
normal dişi görünümündedir. Band gonadlarda testosteron ve anti mülleriyen hormon (AMH)
üretimi yoktur. Bunun sonucunda olgularda dış genital yapılar dişi yönünde farklılaşır, Wolff
yapılar geriler ve Mülleriyen yapılar gelişir. Uterus ve fallop tüpleri genellikle bulunur. Fiziksel
incelemeleri ve boyları normaldir. Ancak bazı olgularda Turner sendromu bulguları bulunabilir.
Nadiren meme gelişimi ve/veya mensturasyon görülebilir. Bu durum gonadların bir miktar
çalışmasına bağlı olabileceği gibi östrojen salgılayan bir tümör varlığı ile de gerçekleşebilir (3).
Pubik kıllanma normaldir, bazen hafif kliteromegali oluşabilir (4). Ergenlerde gonad yetmezliği
71
72

nedeniyle serum LH ve FSH düzeyleri yüksek, östrojen düzeyi düşüktür. Ancak östrojen
salgılayan tümör varlığında serum östrojen düzeyi yükselebilir. Plazma testosteron düzeyi
genellikle normaldir ancak yüksek LH’nin band gonad içindeki Leydig hücrelerini uyarması
nedeni ile hafifce yükselmiş olabilir (5).
Gonad Histolojisi: Gonadlar, band gonad şeklindedir (6). Band gonad genellikle mumsu fibröz bağ dokusu içerir ve bir miktar over stromasına benzer. Bu olgularda intrauterin hayatta over
dokusunun band gonada dejenere olduğu düşünülmektedir (4).
46, XY tam gonadal disgenezili olgularda %30 oranında gonad tümörleri bildirilmiştir (7).
Genellikle tümörler puberteden sonra görülmekle birlikte daha erken de görülebilir. En sık görülen tümör gonadoblastomadır. Gonadoblastomalı olguların yaklaşık yarısında birlikte disgerminoma bildirilmiştir. Gonadoblastoma karsinoma insitu olarak değerlendirilse de disgerminoma
malign bir tümördür. Nadiren embriyonal karsinoma, endodermal sinüs tümörü, koriokarsinoma ve immatür teratoma da görülebilir (8).
Tedavi yaklaşımı: Maligniteyi önlemek için tanı konulduktan sonra gonadektomi yapılması
gerekir. Puberteyi oluşturmak için östradiol sonrasında, döngüsel östradiol ve progesteron
tedavileri önerilir. Hormon tedavisi puberteyi oluşturmak dışında kemik sağlığını korumak için
de gereklidir. Uterus varlığında invitro fertilizasyon ile embryo implantasyonu gerçekleştirilebilir
(3).
KISMİ 46,XY GONADAL DİSGENEZİLER
46,XY karyotipi varlığında tamamlanmamış testis farklılaşması olarak tanımlanır.
Klinik: Olgular değişik derecelerde virilizasyon gösteren cinsel gelişim bozuluğu ile başvururlar. 46, XY cinsel gelişim bozukluğu yapan diğer nedenler arasında ayırıcı tanıda oldukça zor
bir yer tutar. Gonad farklılaşma kusurunun derecesine bağlı olarak iç ve dış cinsel yapılar şekillenir. Serum testosteron düzeyi düşük, gonadotropinler ise yüksektir. Wolff kanallarının gelişimi
salgılanan testosteron miktarına bağlı olarak değişkendir. Sertoli hücrelerinin salgıladığı AMH
düzeyi ile Müller kanallarının gerilemesi doğru orantılıdır. Oluşan testosteron miktarına bağlı
olarak sentezlenen dihidrotestosteron (DHT), dış genital yapıların virilizasyon derecesini belirler (3). Gonadlar genellikle intraabdominaldir, ancak bazı olgularda inguinal veya skrotal olabilir. Yenidoğan döneminde serum testosteron düzeyleri düşüktür. HCG uyarısına testosteron cevabı yetersizdir. Pubertal dönemde serum LH ve FSH değerleri çok yükselir. 46, XY kısmi gonadal disgenezli olguların üçte birinde Turner stigmatları bulunur. Bu duruma 45, X hücre dizisinin gizlenmiş mozaizmi neden olabilir (3).
Gonad histolojisi: Gonadlar, band ve disgenetik testis şeklindedir. Band gonadın histolojisi 46,XY tam gonadal disgenezilerdekilere benzer. Disgenetik testis, düzensiz, iyi gelişmemiş seminifer tübüller ve tam gelişmemiş tunika albuginea ile belirlenir (4). 46, XY kısmi gonadal disgenezili olgularda gonad tümörü gelişme oranı, tam 46,XY gonadal disgenezili olgulara yakındır (%16-30) ve benzer tümörler gelişir. Tümör gelişimi 15 aylık bir olguda da bildirilmiştir (9).
Tedavi yaklaşımı: Cinsiyet tercihi, dış genital organların anatomik yapısı, cerrahi olarak
yeniden yapılandırıldıktan sonra oluşabilecek görüntüsü, gonadların steroid sentezleme yeteneği,
gelecekteki cinsel fonksiyonların yeterliliği, fertilite gücü, gonadoblastom geliştirme riski ve
olgunun cinsel kimliği gibi birçok etmenin birlikte değerlendirilmesi ile yapılır (3). Cinsiyet
tercihi kararını bu konuda etkili ve deneyimli birçok disiplinden kişileri içeren bir ekip (pediatrik
endokrinoloji, cerrahi, uroloji, jinekololoji, psikiyatri, genetik, neonataloji) ve aile birlikte verir
3.A.2.


73
(2). Karar verildikten sonra, iç ve dış genital organlara yetiştirilecek cinsiyete uygun yapılandırıcı
ameliyatlar uygun zamanlarda yapılmalıdır. Erkek olarak yetiştirilecek ise disgenetik gonadlar
skrotuma indirilebilir. Ancak disgenetik gonadlar indirilemez ise veya gonadlar band yapısında
ise çıkartılmalıdır. Testisler skrotuma indirilse bile malignite tehlikesi akılda olmalı ve olgular
bu yönde izlenmelidir. Pubertede disgenetik testis testosteron salgıyabilir ancak bu çoğunlukla
yeterli olmaz ve testosteron yerine koyma tedavisi gerekir. Olgu dişi olarak yetiştirilecek ise
gonadlar çıkartılmalı ve pubertede östrojen ve sonrasında döngüsel östrojen - progesteron
tedavileri verilmelidir. Uterusu olan olgular menstürasyon görebilirler (3).
Gonad tümörleri
46,XY veya içinde Y kromozomu da bulunan cins kromozom CGB olan olgularda disgenetik gonadlarda tümör gelişme riski yüksektir. Bu risk gonadal disgenezilerde en fazladır. Cinsiyet gelişim bozukluğu olan olgularda gonad tümörlerinin en önemli kısmını tip II germ hücre tümörleri oluşturur. Ayrıca stroma hücreli ve epitelyal tümörler de nadiren gelişebilir (10). Disgenetik
gonadlarda, primordiyal germ hücrelerine/ gonositlere benzeyen olgunlaşmamış germ hücreleri yetersiz farklılaşmış destek hücreleri şeklinde görülürler ve pre-spermatogonia veya oosit farklılaşmasına gidemezler. Olgunlaşmamış germ hücreleri, normalde erken fetal germ hücrelerinde eksprese olması gereken faktörlerin pozitif bulunması ile ayırt edilebilir. Bunlardan biri olan
OCT3/4 (octamer- binding transcription factor), embryonik kök hücrelerinde ve primordiyal
germ hücrelerinde fizyolojik olarak eksprese olan bir transkripsiyon faktörüdür ve ekspresyonu
olgunlaşma süresince giderek azalır. OCT3/4 ekspresyon süresinin uzaması germ hücreli tümörlerinin gelişiminde önemli rol oynamaktadır (11).
Germ hücreli tümör gelişiminde belirleyici önemli bir başka nokta germ hücrelerinde TSPY’nin
(testis spesifik protein Y-encoded) ekspresyonunun artmasıdır. TSPY’nin fizyolojik rolü tam anlaşılamamıştır, ancak germ hücrelerinin normal testis yönünde mitotik proliferasyonunda görevli olduğu düşünülmektedir (12). Y kromozomu üzerindeki gonadoblastoma locusu (GBY) için en
olası aday gibi görünmektedir (10). Normal gelişim süresince germ hücrelerinde kademeli olarak OCT3/4 ekspresyonunu azalırken TSPY ekspresyonu artar. OCT3/4 ve TSPY ekspresyonlarının birlikte belirlenmesi normal gelişim göstermemiş displastik hücrelerin varlığını gösterir (13).
Disgenetik testis veya band gonad dokusunda germ hücreli tümör gelişimi öngörümünde dokuda OCT3/4 ve TSPY pozitifliği veya Y kromozomu varlığı önemli görünmektedir. XX karyotipine sahip olgularda germ hücreli tümör gelişim riski artmamıştır (11).
46, XY gonadal disgenezilere neden olduğu belirlenen gen mutasyonları
Tam gonadal disgenezili olguların yaklaşık %10-15’inde SRY gen mutasyonları bildirilmiştir
(14,15). WT1, SF1, SOX9 ve DHH mutasyonları, 46,XY gonadal disgenezili olgularda bildirilen
diğer mutasyonlardır (3). WT1 gen (11p13) mutasyonları mutasyonun yerine bağlı olarak farklı
klinik tablolara neden olabilir. Böbrek gelişiminde de etkili olan WT1 geni mutasyonlarında
böbrek bozuklukları da eşlik edebilir. Geniş WT1 mutasyonu WAGR sendromuna (Wilms
tümörü, Anridia, Genito-üriner bozukluklar, gonadoblastoma ve mental Retardasyon; W-AG-R)) yol açar. Bu sendromda WT1 yanında komşu genlerde, sıklıkla ocular dokuların gelişiminde
rol oynayan PAX6 geninde de mutasyonlar vardır. PAX6 gen mutasyonu gözde aniridiye, beyin
ve pankreasta da anomalilere neden olmaktadır. Aniridi yanında katarakt, glokom, nistagmus
74

beklenen bulgulardır. WAGR sendromlu çocuklar yenidoğan döneminde genellikle sporadik
aniridi ile tanınırlar, genital anomalier çok sık değidir, daha çok kızarda görülür. Genital anomaliler
arasında kriptorşidizm, uterus bikornis, band gonad ve kuşkulu dış genital yapı sayılabilir.
Mental retardasyon vakaların %70’inde görülmektedir. Diğer nörolojik anomaliler arasında
epilepsi, cerebral palsy, korpus callosum agenezisi, mikrosefali, hipotoni, hipertoni sayılabilir.
Renal bozukluklar WAGR sendromunda sıktır. Glomerulonefrit, fokal glomeruloskleroz, böbrek
yetmezliği, böbrek tümörleri,Willms tümörü sendromun sık görülen bulgularıdır. Bunarın
dışında obezite, pankreatit, diyabet, adrenal yetmezlik, psikiatrik sorunlar görülebilmektedir.
Denys-Drash sendromu da (genitoüriner bozukluklar, Wilms tümörü ve nefropati) WT1 gen
mutasyonu sonucunda gelişir. Ancak WAGR sendromundan farklı olarak WT1 geninde negatifdominant mutasyon vardır. Nefropati tipik olarak hayatın ilk yıllarında proteinüri ile başlar, fokal
veya diffüz mezangial skleroz nedeni ile son dönem böbrek yetmezliği ile sonuçlanır (16,17). WT1
asıl olarak gonadal farklılaşmada rol alır, ancak androjen reseptör geninin promotor bögesinde
WT1 bağlanma alanlarının bulunması, bu genin androjen duyarlılığını regüle edici etkisini ortaya
koymaktadır. Bu nedenle androjen duyarsızlığı düşünülen ve steroid rezistan nefrotik sendrom
birlikteliği olanlarda WT1 mutasyonu araştırılmalıdır. WT1 genindeki bir diğer farklı mutasyon
intron 9 mutasyonudur ki Frasier sendromuna yol açar (18). Frasier de çocukluk dömeminde
başlayan glomerulopati ve renal yetmezlik,değişik derecelerde gonadal disgenezis ve disgenetik
gonadda gelişen gonadoblastom sendromun ana kriteridir. Gonadal disgenezise neden olan pek
çok gen mutasyonları ve birlikte görülen anomaliler tariflenmiştir. SF1 gen mutasyonu adrenal
yetmezlik ve tam gonadal disgeneziye neden olabilir, adrenal yetmezliğe neden olmamış 46, XY
gonadal disgenezili olgular da bildirilmiştir (19,20). SOX9 geninin (17q24.3-17q25.1) heterozigot
fonksiyon kaybı mutasyonları kampomelik iskelet displazisine (uzun kemiklerde konjenital
eğilmeler, hipoplastik skapula, 11 çift kosta, yumru ayak, mikrognati, yarık damak) ve fenotipik
olarak erkekten dişiye kadar değişen cinsiyet gelişim bozukluğuna neden olur (21,22). 46, XY
karyotipinde, normal over ve dişi dış cinsel yapısına sahip kimselerde CBX2 gen mutasyonu
gösterilmiştir (23). WNT4 (1p31-1p35) ve X kromozomunun kısa kolunda bulunan DAX1
gen çiftleşmelerinin 46,XY tam ve kısmi gonadal disgenezilere neden oldukları bildirilmiştir
(24,25). Ayrıca başka sistemik bozukluklar ile birlikte olan 46, XY gonadal disgenezili olgularda
kromozom 9p monozomisi (26), Xq23 delesyonu (27,28), ATR-X (29,30) ve DHH (31), gen
mutasyonları saptanmıştır. İnsanlarda henüz tanımlanmamış olsa da farelerde son zamanlarda
yapılan bir çalışmada Gadd45g yokluğunun SOX9 ekspresyonunu engellediği, over ve Müller
kanallarının gelişimine neden olduğu gösterilmiştir (32).
Özet olarak; gonadların gelişiminde görevli yeni genler bulundukça bütün gonadal disgenezili olguları açıklayacak moleküler mekanizmalar ışığa çıkacaktır. İki yönlü gelişim gücüne sahip
(bipotansyel) gonad, testis ve over gelişiminde birçok gen görev almaktadır. Bu genlerin zamanında ve uygun dozlarda etkili olmaları gerekmektedir. Görevli genler ile ilgili olabilecek sorunlar
gonadal disgenezilere yol açmaktadır. Gonadal disgenezilere yaklaşımı, olguların fenotipi, gonad
işlevleri, psikocinsel gelişimleri ve gonadoblastoma riskleri belirlemektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
Brennan, J. & Capel, B. One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovary development.
Nat Rev Genet 2004; 5: 509-521.
Lee, P.A., Houk, C.P., Ahmed, S.F. & Hughes, I.A. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006; 118: e488-500.
3.A.2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.


75
Carillo, A., Damian, M., Berkovitz, G. Disorders of sexual differentiation. In: Pediatric Endocrinology 2007, Vol. 2, 5th
edn. Informa Healthcare USA Inc, New York, 365-390.
Berkovitz, G.D., Fechner, P.Y., Zacur, H.W., Rock, J.A., Snyder, H.M., 3rd, Migeon, C.J. & Perlman, E.J. Clinical and
pathologic spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis: its relevance to the understanding of sex differentiation. Medicine
(Baltimore) 1991; 70: 375-383.
Grumbach, M., Hughes IA, Conte, FA. Disorders of sex differentiation. In: Williams textbook of endocrinology 2003,
10th edn. W.B. Saunders, Philadelphia, 842-1002.
Hughes, I.A. The testes: Disorders of sexual differentiation and puberty in the male. In: Pediatric Endocrinology 2003,
Vol. 1, 3rd edn. Saunders Elsevier, Philadelphia, PA, 662-685.
Cools, M., Drop, S.L., Wolffenbuttel, K.P., Oosterhuis, J.W. & Looijenga, L.H. Germ cell tumors in the intersex gonad:
old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev 2006: 27: 468-484.
Verp, M.S. & Simpson, J.L. Abnormal sexual differentiation and neoplasia. Cancer Genet Cytogenet 1987; 25: 191-218.
Migeon, C.J., Berkovitz, G.D. Sexual differentiation and ambiguity. In: Wilkin’s the diagnosis and treatment of endocrine disorders in childhood and adolescence 1994, Vol. 1. Charles C Thomas, Springfield, IL, 573-715.
Pleskacova, J., Hersmus, R., Oosterhuis, J.W., Setyawati, B.A., Faradz, S.M., Cools, M., Wolffenbuttel, K.P., Lebl, J.,
Drop, S.L. & Looijenga, L.H. Tumor risk in disorders of sex development. Sex Dev 2010; 4: 259-269.
Cools, M., Looijenga, L.H., Wolffenbuttel, K.P. & Drop, S.L. Disorders of sex development: update on the genetic
background, terminology and risk for the development of germ cell tumors. World J Pediatr 2009; 5: 93-102.
Lau, Y.F., Li, Y. & Kido, T. (2009) Gonadoblastoma locus and the TSPY gene on the human Y chromosome. Birth Defects Res C Embryo Today 2009; 87: 114-122.
Kersemaekers, A.M., Honecker, F., Stoop, H., Cools, M., Molier, M., Wolffenbuttel, K., Bokemeyer, C., Li, Y., Lau, Y.F.,
Oosterhuis, J.W. & Looijenga, L.H. Identification of germ cells at risk for neoplastic transformation in gonadoblastoma: an immunohistochemical study for OCT3/4 and TSPY. Hum Pathol 2005; 36: 512-521.
Gimelli, G., Gimelli, S., Dimasi, N., Bocciardi, R., Di Battista, E., Pramparo, T. & Zuffardi, O. Identification and molecular modelling of a novel familial mutation in the SRY gene implicated in the pure gonadal dysgenesis. Eur J Hum
Genet 2007; 15: 76-80.
Cameron, F.J. & Sinclair, A.H. Mutations in SRY and SOX9: testis-determining genes. Hum Mutat 1997; 9: 388-395.
Jadresic, L., Leake, J., Gordon, I., Dillon, M.J., Grant, D.B., Pritchard, J., Risdon, R.A. & Barratt, T.M. Clinicopathologic review of twelve children with nephropathy, Wilms tumor, and genital abnormalities (Drash syndrome). J Pediatr
1990; 117: 717-725.
Schmitt, K., Zabel, B., Tulzer, G., Eitelberger, F. & Pelletier, J. Nephropathy with Wilms tumour or gonadal dysgenesis: incomplete Denys-Drash syndrome or separate diseases? Eur J Pediatr 1995; 154: 577-581.
Barbosa, A.S., Hadjiathanasiou, C.G., Theodoridis, C., Papathanasiou, A., Tar, A., Merksz, M., Gyorvari, B., Sultan,
C., Dumas, R., Jaubert, F., Niaudet, P., Moreira-Filho, C.A., Cotinot, C. & Fellous, M. The same mutation affecting the
splicing of WT1 gene is present on Frasier syndrome patients with or without Wilms’ tumor. Hum Mutat 1999; 13:
146-153.
Hasegawa, T., Fukami, M., Sato, N., Katsumata, N., Sasaki, G., Fukutani, K., Morohashi, K. & Ogata, T. Testicular
dysgenesis without adrenal insufficiency in a 46,XY patient with a heterozygous inactive mutation of steroidogenic
factor-1. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 5930-5935.
Mallet, D., Bretones, P., Michel-Calemard, L., Dijoud, F., David, M. & Morel, Y. Gonadal dysgenesis without adrenal
insufficiency in a 46, XY patient heterozygous for the nonsense C16X mutation: a case of SF1 haploinsufficiency. J
Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4829-4832.
Foster, J.W., Dominguez-Steglich, M.A., Guioli, S., Kwok, C., Weller, P.A., Stevanovic, M., Weissenbach, J., Mansour,
S., Young, I.D., Goodfellow, P.N. & et al. Campomelic dysplasia and autosomal sex reversal caused by mutations in an
SRY-related gene. Nature 1994; 372: 525-530.
Wagner, T., Wirth, J., Meyer, J., Zabel, B., Held, M., Zimmer, J., Pasantes, J., Bricarelli, F.D., Keutel, J., Hustert, E., Wolf,
U., Tommerup, N., Schempp, W. & Scherer, G. Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRY-related gene SOX9. Cell 1994; 79: 1111-1120.
Biason-Lauber, A., Konrad, D., Meyer, M., DeBeaufort, C. & Schoenle, E.J. Ovaries and female phenotype in a girl
with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum Genet 2009; 84: 658-663.
Elejalde, B.R., Opitz, J.M., de Elejalde, M.M., Gilbert, E.F., Abellera, M., Meisner, L., Lebel, R.R. & Hartigan, J.M. Tandem dup (1p) within the short arm of chromosome 1 in a child with ambiguous genitalia and multiple congenital
anomalies. Am J Med Genet 1984; 17: 723-730.
Bardoni, B., Zanaria, E., Guioli, S., Floridia, G., Worley, K.C., Tonini, G., Ferrante, E., Chiumello, G., McCabe, E.R.,
Fraccaro, M. & et al. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex reversal. Nat
Genet 1994; 7: 497-501.
76

26. Muroya, K., Okuyama, T., Goishi, K., Ogiso, Y., Fukuda, S., Kameyama, J., Sato, H., Suzuki, Y., Terasaki, H., Gomyo,
H., Wakui, K., Fukushima, Y. & Ogata, T. Sex-determining gene (s) on distal 9p: clinical and molecular studies in six
cases. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3094-3100.
27. Bartsch, O., Kress, W., Wagner, A. & Seemanova, E. The novel contiguous gene syndrome of myotubular myopathy
(MTM1), male hypogenitalism and deletion in Xq28:report of the first familial case. Cytogenet Cell Genet 1999; 85:
310-314.
28. Laporte, J., Kioschis, P., Hu, L.J., Kretz, C., Carlsson, B., Poustka, A., Mandel, J.L. & Dahl, N. Cloning and characterization of an alternatively spliced gene in proximal Xq28 deleted in two patients with intersexual genitalia and myotubular myopathy. Genomics 19097; 41: 458-462.
29. Wilkie, A.O., Zeitlin, H.C., Lindenbaum, R.H., Buckle, V.J., Fischel-Ghodsian, N., Chui, D.H., Gardner-Medwin, D.,
MacGillivray, M.H., Weatherall, D.J. & Higgs, D.R. Clinical features and molecular analysis of the alpha thalassemia/
mental retardation syndromes. II. Cases without detectable abnormality of the alpha globin complex. Am J Hum Genet 1990; 46: 1127-1140.
30. Reardon, W., Gibbons, R.J., Winter, R.M. & Baraitser, M. Male pseudohermaphroditism in sibs with the alphathalassemia/mental retardation (ATR-X) syndrome. Am J Med Genet 1995; 55: 285-287.
31. Umehara, F., Tate, G., Itoh, K., Yamaguchi, N., Douchi, T., Mitsuya, T. & Osame, M. A novel mutation of desert
hedgehog in a patient with 46,XY partial gonadal dysgenesis accompanied by minifascicular neuropathy. Am J Hum
Genet 2000; 67: 1302-1305.
32. Johnen, H., Gonzalez-Silva, L., Carramolino, L., Flores, J.M., Torres, M. & Salvador, J.M. (2013) Gadd45g is essential
for primary sex determination, male fertility and testis development. PLoS One 2013; 8: e58751.
3.A.3.
Ovotestiküler Cinsiyet Gelişim
Bozukluğu
Ayşenur Ökten
Yakın zamana kadar aynı kişinin gonadlarında hem testise ait tübuller elementlerin, hem de overe ait folliküler yapıların bulunması gerçek hermafroditizm olarak tanımlanırdı (1,2). Gerçek
hermafroditizm terimi 2006 ESPE (European Society for Paediatric Endocrinology) ve LWPES
(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society) uyum raporunda ovotestiküler cinsiyet gelişim
bozukluğu (CGB) olarak değiştirildi (3,4,5). Ovotestiküler CGB oldukça nadir bir durumdur ve
bütün CGB olguları içerisinde ancak küçük bir oran oluşturur. Tanı için tek kriter gonad biyopsisi ile her iki gonada ait histolojik yapıların gösterilmesidir (1,2,6).
Sıklık ve Etnik Farklılıklar
Bütün CGB vakalarının 4500 canlı doğumda bir olduğu ve bunların ancak %3-10’unun ovotestiküler CGB olduğu düşünülmektedir (7,8). Hipospadias, Turner sendromu gibi durumlar da dahil edilince, CGB tahminleri 100 canlı doğumda 1.7 oranına kadar yükselmektedir. Medikal yayınlar taranarak yapılan bir tahminde ovotestiküler CGB’nin 100 canlı doğumda 0.0012 oranında olduğu düşünülmüştür (9).
Ovotestiküler CGB’nin en sık görüldüğü toplum Afrikanın güney bölgesinde yaşayan zencilerdir. Bu bölgede ovotestiküler CGB bütün CGB vakalarının yarısını oluşturmaktadır (10).
Karyotip
Ovotestiküler CGB vakalarında en sık rastlanan karyotip %60 oranla 46, XX’dir. Vakaların %3033’ünde 46, XX/46, XY; 46,XX/45,XO veya daha farklı karmaşık karyotipler, %7-10’unda ise
46,XY karyotipi bulunur (1,2,6,11,12).
Ovotestiküler CGB’nin patogenezi
Ovotestiküler CGB olan hastalar; genetik, gonadal ve fenotipik olarak oldukça heterojen bir guruptur. Patogenez her hastada farklı olabilir (11,6,14,15) (Tablo 1). 46,XX ovotestiküler CGB’nin
77
78

patogenezinde, Y kromozomu olmayan bir hastada testis dokusunun gelişmesini sağlayan mekanizmalardan biri olan gen translokasyonu sorumlu tutulmaktadır (16). Paternal mayoz sırasında
X ve Y kromozomlarının psödootozomal bölgesini içeren X-Y translokasyonu SRY genini X kromozomu üzerine taşıyabilir (17,18). SRY geni ilkel gonadın testis yönünde farkılaşmasını sağlayan temel gen olduğuna göre böyle bir translokasyon taşıyan 46, XX karyotipine sahip bir bireyde testis gelişmesi mümkün olur (19-22).
Ancak 46,XX ovotestiküler CGB vakalarının sadece %10’unda SRY translokasyonu bulunur
(46,XX ve SRY pozitif ovotestiküler CGB; OMİM no=400045). Geri kalan %90 46,XX ovotestiküler CGB’li vakada etiyoloji tam anlamı ile bilinmemektedir (1,6).
SRY negatif 46,XX ovotestiküler CGB’li vakalarda testiküler yapıların gelişmesinin sebebi X
kromozomu ya da herhangi bir otozomal kromozom üzerinde bulunan diğer genlerde meydana
gelen bir mutasyon olmalıdır (23-25). SRY dışında ilkel gonadın testis yönünde gelişmesine sebep olan genlerden en iyi bilineni 17. Kromozom üzerinde bulunan ve Sertoli hücrelerinin değişiminde rol oynayan SOX9 genidir (26,27). SOX9 duplikasyonlarında doza bağımlı olarak SRY
olmadan da primordial gonad testise dönüşebilmektedir (46,XX, SRY negatif, SOX9 ile ilişkili
ovotestiküler CGB, OMİM no=278850) (27- 29).
Over gelişimini sağlayan genler henüz tam bilinmemektedir. WNT4, DAX1, FOXL2 ve R
spondinlerin over gelişiminde rol aldığı düşünülmektedir (29-31). WNT4 hem XX hem XY bipotansiyel gonadda eşit derecede aktivite gösterir. Ancak XY gonadda etkisi ortadan kalkarken XX
gonadda b-katenin yolağını aktive ederek FGF9 ve SOX9 gibi genlerin sessizleşmesine yol açar
(32).WNT4 ayrıca DAX1 etkisinin artmasına sebep olur. DAX 1’de SF1’i antagonize ederek steroidogenezi dolayısıyla androjen yapımını inhibe eder, ki bu durum over gelişimi için gereklidir
(33,34). İnsanda WNT4 duplikasyonu XY hastalarda kuşkulu genital yapıya sebep olur (35). Ancak Canto ve ark. SRY negatif 46,XX ovotestiküler vakalarda WNT4 mutasyonu taramış ancak
böyle bir mutasyon bulamamışlardır (36).
DAX1, Xp21 bölgesinde bulunan NROB1 geni tarafından kodlanan, bir orfan nükleer reseptör
proteinidir (36). DAX1 geninin antitestis etkisi gösterebileceği ve SRY antagonisti olabileceği düşünülmektedir. DAX1’in fizyolojik dozları her iki cins gonadın gelişimi için de gereklidir. Ancak yüksek dozları anormal gonad gelişimi ile sonuçlanır. DAX1 duplikasyonu 46, XY kişilerde dişi fenotipe
neden olur ve testis gelişimini engeller (37,38). FOXL2, helix/forkhead transkripsiyon faktör ailesindendir. FOXL2, overde granüloza hücrelerinin farklılaşmasında rol oynar. XY fetüste ise FOXL2 ekspresyonu SOX9 tarafından baskılanır (39,40,41). FOXL2 delesyonunun keçilerde XX erkek nedeni
olduğu anlaşılmıştır (42). FOXL2 mutasyonlarında band gonaddan erişkin yaştaki over yetersizliğine kadar değişen derecelerde fenotip gelişir, ancak bu güne kadar 46,XX testiküler ya da ovotestiküler
vaka bildirilmemiştir (40). R-spondin-1 (RSPO1) de dişi genetik gelişimde rol aldığı bilinen bir başka
gendir. R- spondin denilen bir protein ailesini kodlar ki, bunların da görevi WNT/beta katenin sinyal
yolağını aktive etmektir (43). Bu metabolik yolağın aktivasyonu içlerinde SOX9 ve NROB1 (DAX1proteininin geni)’in de bulunduğu pek çok hedef genin transkripsiyonunu düzenler. RSPO1 aktivitesinin azalması ise WNT/b-katenin yolağının aktivitesini artırarak SOX9 ekspresyonunu artırır (40,44).
Aynı zamanda RSPO1 mutasyonları NROB1 seviyelerini azaltır (44,45). RSPO1 gen mutasyonu sonucu meydana gelen ovotestiküler CGB OMİM’de 610644 numarası ile belirtilmiştir.
Ovotestiküler CGB vakalarının küçük bir kısmı 46,XY’dir (OMİM no;400044). Bunlardan ancak birkaçında SRY mutasyonu saptanmıştır (46-48). Karyotipi 46, XY olan bir kişide over gelişimini açıklamak kolay değildir ve açıklayıcı birkaç teori öne sürülmüştür. Over gelişiminde rol
oynayan WNT4, DAX1, FOXL2 ve RSPO1 gibi genlerin aynı zamanda antitestis rollerinin de ol-
3.A.3.

Ovotestiküler Cinsiyet Gelişim Bozukluğu

79
duğu ortaya çıkmaktadır (29-31). OMİM 400044 numaralı sendrom içerisinde 46,XY saf gonadal disgenezi (Swyer sendromu) da yer almaktadır. Swyer sendromunun sadece SRY mutasyonu
sonucunda değil, daha pek çok genin mutasyonları sonucunda da oluşabileceği OMİM’de yer almaktadırlar. Bu durum bipotansiyel gonadın erkek ya da dişi yönde değişiminde rol alan pek çok
genin daha olduğunun göstergesidir ve 46, XY karyotipli bir vakada over gelişimini açıklamak
ancak bütün bu genlerin fonksiyonlarını bilmekle mümkün olacak gibi görünmektedir.
Ovotestiküler CGB vakalarının önemli bir bölümü karışık karyotip gösterir (1,2,6,11). Hastaların bir kısmı 46,XX/46,XY kimerizm gösterir. Kimerizm mozaisizmden farklı bir kavramdır, burada iki farklı takım genetik materyal mevcuttur. Aynı ovumun iki farklı sperm tarafından döllenmesi sonucunda meydana gelebileceği gibi, dizigotik ikizlerin füzyonu sonucunda da meydana gelebilmektedir (50). Elbette 46,XX/46,XY kimerizm meydana gelmesi için ovumun biri X, diğeri Y kromozomu taşıyan iki ayrı spermle döllenmesi yada füzyona uğrayan ikizlerin farklı cinsiyette olması
gerekir (50,51). Buna göre bütün kimerik vakaların 46,XX/46,XY karyotipi taşıması gerekli değildir
ve bu karyotipi taşıyan her vakanın ovotestiküler CGB olmadığı da akılda tutulmalıdır (11,52,53).
Zigot meydana geldikten sonra mitoz sırasında kromozomun ayrılma hatası (nondisjunction) ise 45, X/46,XY, 45, X/46, XY/47, XYY veya daha farklı bir mozaisizm ile sonuçlanır (53-55).
Aslında 45,X/46, XY mozaik şahısların pek çoğunda miks gonadal disgenezi, çok azında ise ovotestiküler CGB gelişir (56,57). Mozaik vakaların çoğunda SRY geni pozitiftir. Bazı vakalarda ise
gizli mozaisizm olabilir (58). Bu durumda karyotipleme yapılan periferik kanda mozaisizm yoktur, ancak farklı doku guruplarında özellikle de gonadlarda SRY geninin pozitif olduğu hücreler
bulunabilir (59,60). Yine de bu günkü bilgiler ışığında ovotestiküler GGB’li vakaların bir kısmında patogenezi açıklamak zordur ve diğer CGB vakaları ile benzeyen noktalar vardır (Tablo 2).
Gonadlar
Ovotestiküler CGB’ye özgü hem over hem de testise ait histolojik yapılar içeren gonad türüne
ovotestis denilir. Ovotestis içerisindeki over ve testise ait histolojik yapıların oranları vakadan vakaya değişir, %80 olasılıkla iki cinse ait yapılar gonadın farklı bölümlerinde (bipolar ovotestis),
%20 ise karışık halde bulunur (61,62,63). Güney Afrika serilerinde miks ovotestis bipolar formdan çok daha sık görülür (10,64). Bipolar ovotestiste üst kısımda over, alt kısımda ise testis bulunur. Miks ovotestis ise iki alt formda görülür. En dışta manto şeklinde ince bir over tabaka vardır. Orta bölgede testis ve overe ait histolojik yapılar veya tamamen karmaşık halde ya da bölgesel olarak bulunurlar (64) (Şekil 1).
b. Karışık (mikst) ovotestis Afrikada en sık görülen ovotestis fomudur. İki alt tip vardır. Birinci tipte dış kısmı ince bir
over tabakası sarar, orta kısımda ise çift kutuplu ovotestis
gibi bölgesel olarak over ve testis dokuları bulunur. Bu tipte testis hiler bölgede bulunur. İkinci alt tipde ise dışta ince
bir over tabakası vardır, ancak orta kısımda over ve testise
ait elemanlar karışık haldedir. (Yuvarlak doldurulan kısımlar overi, tubuler dolgu testisi temsil ediyor).
a. Çift kutuplu (bipolar) ovotestis dünya
genelinde ensık görülen formdur. Genellikle
üst kutupta over, alt kutupta da testis yer alır.
Şekil 1. Over ve testise ait histolojik elemanların bulunma yerlerine göre ovo testis sınıflaması (Ref: Wiserman)
80

Şekil 2. Gonadların bulunma yerlerine göre ovotestiküler cinsiyet gelişim bozukluğunun sınıflandırılması.
Ovotestiküler CGB hastalarında en sık rastlanan gonad ovotestis (%60), ikinci sıklıkta over
(%31) daha az sıklıkta testis (%9), çok nadir olarak da disgenetik gonaddır. Ovotestis bilateral ya
da asimetrik bulunabilir; bu durumda karşı tarafta over ya da testis vardır. Bir tarafta over diğer
tarafta testis olan vakalar da mevcuttur. En sık görülen şekil bir tarafta ovotestis diğer tarafta over
bulunmasıdır (61,63,64). En nadir görülen durum ise bir yanda ovotestis bulunurken diğer tarafta disgenetik fibröz bir gonadın olmasıdır (65) (Şekil 2). Wiersma’ın 71 vakalık serisinde hastaların %35’inde her iki tarafta ovotestis, %38’inde bir tarafta ovotestis, diğer tarafta over yada testis,
%26’sında ise bir tarafta testis diğer tarafta over bulunmaktadır (66).
Testis varsa sağ tarafta (%57), over varsa sol tarafta (%62) olma olasılığı daha fazladır. Hastaların %60’ında ele gelen gonad vardır, bunların %60’ı ovotestistir. Ovotestis genellikle anatomik
olarak overin yerinde olur, ancak labioskrotal kıvrım içerisinde ya da testiküler inişin gerçekleştiği yol boyunca herhangi bir yerde de bulunabilir. Gonad over ya da testis ise genellikle normalde
bulunmaları gereken yerde bulunurlar (61,64). Ektopik yerleşimli gonadlar da olabilir, bazı vakalarda her iki gonad aynı tarafta bile olabilir (67).
Histoloji
Normal over morfolojik olarak korteks ve medulla olmak üzere iki kısma ayrılır. Overlerin başlıca fonksiyonel ünitesi folliküldür. Follikülün morfolojisi menstrüel siklüs boyunca değişime uğramakla birlikte esas olarak tek bir oositi çevreleyen hücrelerden ibarettir. Granulosa hücreleri oositi çevreleyen hücrelerdir. Teka hücreleri ise follikül dışındaki matrikste bulunurlar (68).
Normal testis karakteristik olarak seminifer tübullerden meydana gelir. Bu tübuller içerisinde
germ hücreleri sütünlar halinde spermatogonia, spermatosit, spermatid ve spermatozoon olarak
olgunlaşır. Sertoli hücreleri seminifer tübuller içerisinde germ hücrelerini destekleyen epitelyal
hücrelerdir. Leydig hücreleri ise seminifer tübullerin çevresindeki interstisiel dokuda bulunurlar
(69). Ovotestisin makroskopik incelemede over bölgesi kıvrımlı, sert ve soluk görünürken, testise ait kısım sarı, yumuşak ve pürüzsüdür. Histolojik incelemede hem overe ait folliküller hem de
testise ait seminifer tübuller bulunur (Şekil 3). Bipolar ovotestiste over ve testis bölgeleri birbirinden bağ dokusu ile net bir şekilde ayrılmış şekilde bulunur. Miks ovotestisin orta bölgesi bölmeli olan şeklinde testis dokusu hilar bölgede olur. Bu nedenle ovotestiste her iki cinsiyete ait gonad bölgelerinin gösterilebilmesi için gonad biyopsisi karpuz dilimi gibi uzun ve derin olmalıdır
(70,71). Ovotestislerin çoğunda over bölgesinde folliküller normal bir şekilde büyüyüp estradiol
üretebilir ve hatta vakaların yarısında ovulasyon gerçekleşir (72,73). Estrojenlerin artışı genellikle
3.A.3.


81
Şekil 3. Ovotestis histolojisi.
Overe ait folliküller ve testise ait seminifer tubuliler arada bağ dokusu ile ayrılmış bir şekilde görünüyor.
seminifer tübullerdeki spermatogenezi inhibe eder, zaman içerisinde seminifer tübullerdeki hücre sayısı azalır, dejenerasyon gelişir. Pubertede çoğu vakada seminifer tübullerde skleroz mevcuttur, yaş ilerledikçe Leydig hücre hiperplazisi olabilir. Böylece ovotestiküler CGB vakalarında hem
testiste hem de ovotestiste spermatogenez çok nadirdir (74,75).
Klinik
İç genital organların erkek ve dişi yönde farklılaşması parakrin etki altındadır (76). Ovotestiküler CGB’de over dokusunun olduğu tarafta Mülleriyen yapılar, testis dokusunun yakınlarında ise
Wolff yapıları gelişir (76). Dolayısıyla iç genital organlar kuşkuludur, hastaların büyük bir bölümünde uterus ve vajen vardır. Ancak hemiuterus, hipoplazik uterus, servikal atrezi gibi uterus
anomalileri oldukça sıktır. Vajen ise genellikle yetersizdir ve üretra sinüs vajene açılabilir, bu durumda tek bir ürogenital sinüs açıklığı söz konusudur. Bu anomalilere rağmen 46,XX ovotestiküler CGB vakalarının %60’ında menstruasyon görülür (10,77,78). Dış genital organlar da kuşkulu yapıda olmakla birlikte ilginç olarak karyotip analizlerinde 46, XX ön planda iken, fenotipik olarak erkek cinsiyeti baskındır (64) (Şekil 4). Wiermanın 85 vakalık bir serisinde fallus sadece 6 vakada klitoris olarak değerlendirilmiştir (10). Hatta tamamen erkek fenotipinde vakalar
da mevcuttur (79).
Fallus varsa boyutları değişkendir ve hemen hemen bütün vakalarda eğridir (chordee). Üretra
genellikle ürogenital sinüse açılır ve çoğu vakada perineal hipospadyas vardır (80-82). Labioskrotal füzyon değişkendir. Tamamen normal görünümlü labium olabileceği gibi, hemiskrotum, bifit
skrotum veya normal skrotum şeklinde de olabilir. Ancak vakaların büyük bir çoğunluğunda labium ve skrotum ayırımı yapılamayacak haldedir (labioskrotal kıvrım). Labioskrotal kıvrım içe-
82

Şekil 4. Ovotestiküler cinsiyet gelişim bozukluğunda karyotip-fenotip uyumsuzluğu.
Ovotestiküler cinsiyet gelişim bozukluğunda en sık
rastlanan karyotip 46 XX olmasına karşılık erkek fenotipi gösteren vakalar daha fazladır.
risinde, testisin iniş yolu üzerinde yada ektopik yerleşimli bir yada iki gonad ele gelebilir (61,64,
83,84). Ovotestiküler CGB vakalarında ele gelen bir gonad var ise bu genellikle sağ taraftadır ve
testis yada ovotestis olabilir. Bu durumda testiküler kısımlar daha yumuşak, over dokusuna ait kısımlar ise daha sert olarak palpe edilir (1,2).
Hastaların ancak küçük bir kısmı yeni doğan döneminde kuşkulu dış genital organları sayesinde fark edilirler, ovotestiküler CGB vakaların sadece %20 kadarı beş yaşından daha küçük yaşta tanı almaktadır (80). Pek çok vaka ergenlik dönemine kadar gözden kaçar, genellikle erkek olarak yetiştirilmiş bir ergenin dişi sekonder seks karakterleri geliştirmeye başlaması ile fark edilirler. Bu vakaların %90’ından fazlasında meme gelişimi olur. Pubik kıl dağılımı tabanı yukarda bir
üçgen yani dişilere özgü şekildedir (86).
Ovotestiküler CGB genellikle sporadik görülmekle birlikte bu güne kadar birden fazla bireyinde ovotestiküler CGB görülen pek çok aile yayınlanmıştır (86,87). Hatta hasta bireylerde aynı
mutasyonun saptanması, 46,XX testiküler/46,XX ovotestiküler vakalarının aynı ailede görülmesi, 46,XX testiküler ve 46,XX ovotestiküler CGB’nin farklı hastalıklar değil, aynı hastalığın klinik
yelpazesi olduklarını düşündürmektedir (88).
Ovotestiküler CGB genelde izole bir sağlık problemi olmasına rağmen literatürde sendromik
vakalar da mevcuttur. RSPO1 gen mutasyonunun sebep olduğu sendromun özellikleri palmoplantar hiperkeratoz, skuamoz hücreli karsinom ve 46,XX testiküler veya ovotestiküler CGB olarak özetlenebilir (89,90). Benzer cilt bulguları olan ve RSPO1 mutasyonu tanımlanan sporadik ve
ailesel 46,XX testiküler CGB ve 46,XX ovotestiküler CGB vakaları yayınlanmıştır (91-93).
Laboratuvar. Laboratuvar çalışmalarının çoğu diğer CGB tiplerini ayırt etmek için yapılır.
Karyotip analizinde; vakaların çoğunda 46,XX, %3-10’unda 46,XY, %30-33’ünde değişik kimerik veya mozaik karyotip vardır (1,11,94). Moleküler analizlerde özellikle FİSH yöntemi ile
gizli Y-DNA sekansı aranır. SRY geni araştırması ve negatif olduğu durumlarda SOX 9 ve diğer
genlerin mutasyon analizleri ancak akademik amaçlı olarak yapılabilir (3,4,5).
Hormonal değerlendirmede, 17-OH progesteron seviyesi konjenital adrenal hiperplazinin
ayırt edilmesi için yapılmalıdır (1,2).Bazal ve uyarılmış serum androjen ve estrojen seviyeleri
ölçülebilir. Uyarılmış androjen seviyeleri için insan koryonik gonadotropin (human chorionic
3.A.3.


83
gonadotropine, hCG) testi yapılır (95). Beş gün süre ile intra musküler yolla hCG verilir. hCG
verilmeden önce ve altıncı günde testosteron, dihidrotestosteron, dehidroepiandosteron sülfat
ve androstenedion seviyeleri ölçülür. Testosteronun yeterli seviyelere yükselmesi fonksiyon gören Leydig hücrelerinin varlığını gösterir (86). Uyarılmış estrojen seviyeleri ise gonadotropin
veya klomifen sitrat verilerek yapılır. Gonadotropin uyarı testine yeterli estrojen yanıtının olması
fonksiyon gören over dokusunun güvenilir bir göstergesidir (97). Son dönemlerde hCG uyarısına
inhibin yanıtı alınması da over varlığının güvenilir bir göstergesi sayılmaktadır (98).
Androjen duyarsızlığı sendromlarından ayırmak için genital cilt biyopsilerinden elde edilen
fibroblastlarda androjen reseptör aktivitesi ve dihidrotestosteron sentezi için 5- alfa redüktaz enzim aktivitesi değerlendirilir. Her iki hastalık için de mutasyon analizleri yapılabilir (99).
Radyolojik tetkikler. Skrotal ve pelvik ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi teknikler hem gonadların durumunu hem de iç genital organların anatomisini göstermek açısından önemlidir (100-102). Gonadların histolojisi göz önünde bulundurulduğunda CGB hastaları kabaca 4 kategoriye ayrılır. 1) Her iki gonad over, 2) Her iki gonad testis, 3) Aynı kişide hem over hem testis dokusu bulunması, 4) Disgenetik gonadlar (Miks
gonadal disgenezi= bir tarafta testis, diğer taraf band gonad, saf gonadal disgenezi= her iki tarafta da band gonad). Gonad dokuları radyolojik olarak birbirinden ayırt edilebilir (100,101). Ultrasonografi gonadların ve Mülleriyen yapıların varlığını belirlemek için ilk seçilecektir. Hızla yapılabilmesi, sedasyon gerekmemesi ve radyasyon vermemesi açısından tercih edilir. Bu yöntem ile
inguinal, perineal, renal ve adrenal bölgeler dikkatle değerlendirilmelidir (102,103). Henüz anneden geçen hormonların etkisi devam ettiğinden yeni doğan döneminde uterus ve overler gösterilebilir, infantil dönemde ise overlerin gösterilmesi daha zordur (104,105). Ovotestiküler CGB
vakalarında Mülleriyen yapılar mevcuttur. Testisler homojen bir yapıda görülürler ve ekojenitesi
tiroid bezini andırır, buna karşılık overlerde klasik follikül yapıları seçilir. Ovotestiste genellikle
gonadın bir bölgesinde over diğer bölgesinde testis bulunduğu için radyolojik olarak teşhis edilebilirler (106). Floroskopik-genitografi; üretranın erkek veya dişi tipte olduğunu, fistül varlığını,
vajina ve uretra, vajen ve rektum ilişkisini en iyi gösteren yöntemdir (100,101).
MRG, iç genital organların anatomisini gözlemek ve intraabdominal gonadları göstermek
için en uygun yöntemdir. Gonadları göstermede ultrasonografiden daha sensitif bir yöntemdir.
Ektopik gonadlar, testis ve nonkistik immatür overler T1-ağırlıklı serilerde orta derecede sinyal
intensitesi, T2 ağırlıklı serilerde ise orta sinyal intensiteli bir çerçeve ile çevrelenmiş yüksek sinyal
intensitesi alanı şeklinde görülürler (100,101). Band gonadların gösterilmesi zor olmakla birlikte
T2 ağırlıklı serilerde düşük sinyal intensiteli şeritcikler şeklinde görülebilir. Band gonad içerisinde yüksek sinyal intensitesi görüldüğü zaman malignite işareti olarak düşünülür (100,106,107).
İntravenöz pyelogram üriner sistem anomalilerinin eşlik edip etmediğini göstermesi açısından
önemlidir. Genitogramlar ise vajenin varlığı, ürogenital birleşme noktasının lokalizasyonu açısından önemlidir. Ancak ürogenital birleşim yerini göstermek için sistoskopi daha sık tercih edilen bir yöntemdir (3,4).
Ayırıcı Tanı. 46,XX ovotestiküler CGB’nin ayırıcı tanısında; yenidoğan döneminde kuşkulu genital yapısı olan vakalar hayati tehlike arz ettiğinden konjenital adrenal hiperplazi olup olmadığı
açısından incelenmelidir (3,4). 46,XX testiküler CGB; erkek fenotipindeki bir kişide 46,XX karyotipin olması durumudur. Aslında 46, XX testiküler/ ovotestiküler CGB aynı hastalığın farklı
klinikleri gibidir. Ancak 46,XX testiküler vakalarda SRY geninin pozitif bulunma oranı %85 ol-
84

masına karşılık, ovotestiküler CGB vakalarının çoğunda SRY negatiftir. 46, XX testiküler CGB
hastaların %85’inde normal erkek fenotipi vardır, ancak puberte gecikmesi, Klinefelter sendromuna benzer fenotip ve jinekomasti olabilir, küçük testisler ve azospermi vardır, boy kısa olabilir. Hastaların %15’i ise kuşkulu genital yapıya sahiptir, bu vakalarda SRY geni bulunması olasılığı düşüktür (6,11,29, 108).
46,XY ovotestiküler CGB’nin ayırıcı tanısında hCG testi ve görüntüleme yöntemleri kullanılır. HCG testinde testosteron öncüllerinin artması testosteron biyosentezindeki bir bozukluğu düşündürürken, dihidrotestosteron düzeyinin düşük olması 5-alfa redüktaz enzim eksikliğini
gösterir. Androjen duyarsızlığı, testosteron biyosentez bozuklukları ve 5-alfa redüktaz enzim eksikliğinde Mülleriyen yapılar bulunmaz, ovotestiküler CGB’ de ise bulunur. Anti Mülleriyen hormon eksikliği yeni doğan döneminde inmemiş testis ile karışabilir. En yaygın klinik bulgu, fenotipik olarak erkek bireyde bir tarafta inguinal herni varken, diğer tarafta ele gelen gonad olmamasıdır. Herni içerisinde uterus ve fallop tüpleri olabilir, Mülleriyen kalıntıların varlığı ve 46,XY
karyotip ile sıklıkla ovotestiküler CGB ile karışabilir (1,2,6).
Ovotestiküler CGB ile 46,XY saf gonadal disgenezi ile fizyopatolojik olarak birbirine benzemelerine karşın klinik pek benzemez. Bu vakalar fenotipi dişi olmasına karşılık karyotip 46,XYdir,
gonadlar ise fibröz bant şeklindedir. 46,XY tam gonadal disgenezi vakalarının çoğunda SRY veya
erkekleştirici genlerden birinde mutasyon vardır (108,109). Oysa 46, XY ovotestiküler vakaların
sadece küçük bir kısmında SRY mutasyonu vardır (18). Gonadal disgenezili vakalarda malignite riski fazladır (110,112,113).
Karışık karyotipli vakaların ayırıcı tanısı: Miks gonadal disgenezili hastalarda genellikle bir
tarafta testis bulunurken diğer tarafta band şeklinde gonad mevcuttur. Virilizasyon değişkendir,
ancak Mülleriyen yapılar her hastada mevcuttur. Ovotestikular CGB ile miks gonadal disgenezinin ayırıcı tanısı önemlidir. Disgenetik gonadı olan vakalarda gonadda malign tümör gelişme riski çok yüksek olduğundan vakit kaybetmeksizin gonadların cerrahi olarak çıkartılması gerekir
(114,115). Buna ek olarak özellikle kız olarak büyütülmüş gonadal disgenezi vakalarında gonadların vakitlice çıkartılması adolesan yaşta belirgin virilizasyonu engellemiş olur. Buna karşılık kız
olarak büyütülen ovotestiküler CGB vakalarında over koruyucu cerrahi ile hastalara gebelik şansı tanınmış olur. Ayrıca iç kulak problemleri, renal anomali gibi malformasyonlar disgenetik gonad olan vakalarda daha sıktır (108,109,114). Karyotip analizleri ile ayırıcı tanı yapmak zordur,
ancak ovotestiküler CGB vakalarında 46,XX; 46,XY; 46,XX/46,XY; 45,X/46,XY gibi karyotipler,
mikst gonadal disgenezide ise 45,X/46,XY, 45,X/47,XYY; 46, XY gibi karyotiplere daha çok rastlanır (1,2,117,118). CGB vakalarına tanı koyulması için gonad biyopsisi şarttır. Bu arada Y-DNA
taşıyan vakaların intra abdominal testisleri ya da band gonadları malignite potansiyelleri nedeniyle çıkartılır (11,118,119). Düzeltici cerrahi girişimlerde erkek cinsiyetinde büyütülecek olan
hastada overiyen ve Mülleriyen yapılar çıkartılır, orşiopeksi uygulanır, dişi cinsiyette büyütülecek olanlarda ise testiküler ve Wolff yapıları çıkartılır (119,120,121). Ovotestis genellikle fibröz
bir yapı ile birbirinden net olarak ayrılmış şekildedir. Operasyon sırasında frozen tekniği ile patolojik olarak tanı konur. Ovotestisteki over potansiyel fertilite şansı nedeniyle korunmalıdır (122).
Düzeltme operasyonları genellikle bir seansta bitmez, ilk ameliyat için ideal zaman 6 ay civarındadır, ameliyatlar hastanın ihtiyacına göre puberteye kadar devam edebilir. Dişi cinsiyet verilecek olanlarda klitoreal rezeksiyon, vajinoplasti, labioskrotal redüksiyon yapılır. Daha sonraki seanslarda üretral meatusun ve klitorisin şekillendirilmesi, vajinal dilatasyon gibi tamamlayıcı operasyonlar yapılır. Vajinal dilatasyonun puberteden sonraya bırakılması önerilmektedir
(123-125). Erkek cinsiyeti verilenlerde ise penil eğriliğinin ve hipospadiasın düzeltilmesi yapılır
3.A.3.


85
(126-128). Ameliyat sırasında gonadların korunmasına gayret gösterilmelidir. Daha sonra hangi cinste büyütülürse karşı cinse ait gonadlar çıkartılır. Virilizasyon belirtileri gösteren hastalarda
ise gonad tümörlerinden koruma için proflaktik gonadektomi yapılması önerilir (119). Mülleriyen yapılarda anatomik anomaliler sık olduğundan menstrüel akıntının önünde tıkanıklıklar, endometriosis ve karın ağrısı görülebilir. Gonadal malpozisyon ve ilişikli kanal yapısındaki anomaliler nedeniyle inguinal herniler de oldukça sıktır (1,82,83). Cerrahi komplikasyonlar, üretraya ait
problemler üriner sistem enfeksiyon riskini artırır, yetersiz genitalya cinsel ilişkide zorluk yaratabilir. Ancak geliştirilen operasyon teknikleri ile bu komplikasyonlar azalmıştır (119,120).Yetersiz
gonad dokusu kalan bazı vakalarda puberteden sonra seks hormon replasman tedavisi gerekebilir. Kimlik kaygıları gelişmesi mümkündür. Bu hastalar şayet sendromik formda değil iseler normal zeka düzeyine sahip, normal hayat beklentisi olan insanlardır (129). CGB’de tümör riskinin
en yüksek olduğu vakalar disgenetik gonadı olan vakalardır (130,131). Ovotestiküler CGB’li vakalarda tümör riski göreceli olarak pek yüksek değildir, ancak %2.5 oranında gonadal tümör görülür, ki bunlar da genellikle 46,XY karyotipi taşıyanlardır. Testiste veya ovotestisin testiküler kısmında disgerminom, seminom, gonadoblastom gibi tümörler görülebilir (132,133). Dişi olarak
büyütülen vakalarda pek çok gebelik tanımlanmıştır (134,135). Hatta erkek karyotipi ön planda
olan vakalarda bile başarılı gebelikler söz konusudur (136). Ancak erkeklerde spermatogenez çok
nadir olup, intratestiküler sperm alınarak invitro fertilizasyon yöntemi ile baba olan nadir vakalar bildirilmiştir (137). Klinik izlem deneyimli bir ekip tarafından yapılmalıdır. İdeal ekipte endokrinolog, çocuk cerrahı, ürolog, jinekolog, neonatolog, psikolog sosyal görevliler, hemşire ve
medikal etikçi bulunmalı ve hastanın kişisel doktoru ile iletişim içinde olunmalıdır (3). Bu ekipte mutlaka psikiyatrist bulunmalıdır. Erken tanı ile hastaların cinsel kimlik problemleri olmaz.
Pubertede tanı alan vakalarda da zaten o güne kadar büyütüldüğü cins ile devam edilir (3,4,111).
KAYNAKLAR
1.
Carrilie AA, Damian M, Berkovitz G. Disorders of Sexual Differantiation. In: Liftshitz F, editor. Pediatric Endocrinology, 5. Edition. New York: Informa Health care, 2007; 365-390.
2. Gallaher MP, Oberfield SE. Disorders of Sexual Differantiation. In Pescovitz OH, Eugster EA, eds. Pediatric Endocrinology. Philadephia. Lippincott, Williams& Wilkins, 2004; 243-254.
3. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol
2006;2:148-162.
4. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA; Writing Committee for the International Intersex Consensus Conference
Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. International Intersex
Consensus Conference. Pediatrics 2006;118:753-757.
5. Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2008;22:119-134.
6. Achermann JC, Jamesan JL. Disorders of sex development. In Jameson JL, ed. Harrison’s Endocrinology, Second edition. New York. Mc Graw Hill Medical, 2010: 144-155.
7. Berkovitz GD. Abnormalities of gonadal determination and differentiation. Semin Perinatol 1992;16:289-298.
8. Krstić ZD, Smoljanić Z, Vukanić D, Varinac D, Janjić G. True hermaphroditism: 10 years’ experience.Pediatr Surg Int
2000;16:580-583.
9. Blackless M, Charuvastra A, Derryck A, Fausto-Sterling A, Lauzanne K, Lee E. How sexually dimorphic are we? Review and synthesis. Am j Human Biol 2000;12:151-166.
10. Wiersma R. True hermaphroditism in southern Africa: the clinical picture. Pediatr Surg Int 2004;20:363-368.
11. Valeria AA, Fleming AA, Vilain E. Disoreders of sex development. In, Weiss RE, Refetoff S, eds. Genetic Diagnosis of
Endocrine Disorders. Elsevier. Amsterdam, 2010;227-243.
12. Hadjiathanasiou CG, Brauner R, Lortat-Jacob S, et al. True hermaphroditism: genetic variants and clinical management. J Pediatr 1994;125:738-744.
86

13. Guaschino S, Stola E, Spinillo A, et al. True hermaphroditism: diagnosis and surgical treatment. Clin Exp Obstet
Gynecol 1988;15:74-79.
14. Vilain E. The genetics of ovotesticular disorders of sex development. Adv Exp Med Biol 2011;707:105-106.
15. Koopman P, Wilhelm D. Insights into the aetiology of ovotesticular DSD from studies of mouse ovotestes. Adv Exp
Med Biol 2011;707:55-56.
16. McElreavey K, Cortes LS. X-Y translocations and sex differentiation. Semin Reprod Med 2001;19:133-139.
17. McElreavey K, Rappaport R, Vilain E, et al. A minority of 46,XX true hermaphrodites are positive for the Y-DNA sequence including SRY. Hum Genet 1992;90:121-125.
18. Berkovitz GD, Fechner PY, Marcantonio SM, et al. The role of the sex determining region of the X chromosome
(SRY) in the etiology of 46XX true hermaphroditism. Hum Genet 1992;88:411.
19. Kashimada K, Koopman P. Sry: the master switch in mammalian sex determination. Development 2010;137:39213930.
20. Ortenberg J, Oddoux C, Craver R, et al. SRY gene expression in the ovotestes of XX true hermaphrodites. J Urology
2002;167:1828-1831.
21. Dorsey FY, Hsieh MH, Roth DR. 46,XX SRY-negative true hermaphrodite siblings. Urology 2009;73:529-531.
22. Jiménez AL, Kofman-Alfaro S, Berumen J, et al. Partially deleted SRY gene confined to testicular tissue in a 46,XX
true hermaphrodite without SRY in leukocytic DNA. Am J Med Genet 2000;93:417-420.
23. Wang T, Liu JH, Yang J, Chen J, Ye ZQ. 46, XX male sex reversal syndrome: a case report and review of the genetic basis. Andrologia 2009;41:59-62.
24. Abbas NE, Toublanc JE, Boucekkine C, et al. A possible common origin of “Y-negative” human XX males and XX
true hermaphrodites. Hum Genet 1990;84:356-360.
25. Parada-Bustamante A, Ríos R, Ebensperger M, Lardone MC, Piottante A, Castro A. 46,XX/SRY-negative true hermaphrodite. Fertil Steril 2010;94:2330.
26. Carmona FD, Lupiáñez DG, Real FM, Burgos M, Zurita F, Jiménez R. SOX9 is not required for the cellular events of
testicular organogenesis in XX mole ovotestes. J Exp Zool B Mol Dev Evol 2009;312:734-748.
27. Jakob S, Lovell-Badge R. Sex determination and the control of Sox9 expression in mammals. FEBS J 2011;278:1002-1009.
28. Kojima Y, Hayashi Y, Mizuno K, et al. Up-regulation of SOX9 in human sex-determining region on the Y chromosome (SRY)-negative XX males. Clin Endocrinol 2008;68:791-799.
29. Kousta E, Papathanasiou A, Skordis N. Sex determination and disorders of sex development according to the revised
nomenclature and classification in 46,XX individuals. Hormones 2010;9:218-131.
30. Piprek RP. Molecular mechanisms underlying female sex determination--antagonism between female and male pathway. Folia Biol 2009;57:105-113.
31. Wilhelm D, Washburn LL, Truong V, Fellous M, Eicher EM, Koopman P. Antagonism of the testis- and ovarydetermining pathways during ovotestis development in mice. Mech Dev 2009;126:324-336.
32. Biason-Lauber A, Konrad D. WNT4 and sex development. Sex Dev 2008; 2:210-218.
33. Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, et al. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage-sensitive sex reversal in
humans. Am J Hum Genet 2001;68:1102-1109.
34. Heikillä M, Prunskaite R, Naillat F, et al. The partial female to male sex reversal in Wnt-4-deficient females involves
induced expression of testosterone biosynthetic genes and testosterone production, and depends on androgen action. Endocrinology 2005. 146:4016-4023.
35. Canto P, Razo S, Söderlund D, Calzada-León R, et al. Screening for mutations in the WNT-4 gene in patients with
46,XX true hermaphroditism. Mol Genet Metab 2004;83:341-343.
36. Bardoni B, Zanaria E, Guioli S, et al. A dosage sensitive locus at chromosome Xp21 is involved in male to female sex
reversal. Nat Genet 1994; 7:497-501.
37. Bouma GJ, Albrecht KH, Washburn LL, Recknagel AK, Churchill GA, Eicher EM. Gonadal sex reversal in mutant
Dax1 XY mice: a failure to upregulate Sox9 in pre-Sertoli cells. Development 2005;132:3045-3054.
38. Park SY, Lee EJ, Emge D, Jahn CL, Jameson JL.A Phenotypic Spectrum of Sexual Development in Dax1 (Nr0b1)Deficient Mice: Consequence of the C57BL/6J Strain on Sex Determination. Biol Reprod 2008;79:1038-1045.
39. Uhlenhaut NH, Jakob S, Anlag K, et al. Somatic sex reprogramming of adult ovaries to testes by FOXL2 ablation. Cell
2009;139:1130-1142.
40. Hersmus R, Kalfa N, de Leeuw B, et al. FOXL2 and SOX9 as parameters of female and male gonadal differentiation
in patients with various forms of disorders of sex development (DSD). J Pathol 2008;215:31-38.
41. Schmidt D, Ovitt CE, Anlag K, et al. The murine winged-helix transcription factor Foxl2 is required for granulosa cell
differentiation and ovary maintenance. Development 2004;131:933-942.
42. Pailhoux E, Vigier B, Vaiman D,et al. Ontogenesis of female-to-male sex-reversal in XX polled goats. Dev Dyn
2002;224:39-50.
3.A.3.


87
43. Kim KA, Zhao J, Andarmani S, et al. R-Spondin proteins: a novel link to beta-catenin activation. Cell Cycle 2006;5:2326.
44. Tomizuka K, Horikoshi K, Kitada R, et al. R-spondin1 plays an essential role in ovarian development through positively regulating Wnt-4 signaling. Hum Mol Genet 2008; 17:1278-1291.
45. Kim KA, Wagle M, Tran K, et al. R-Spondin family members regulate the Wnt pathway by a common mechanism.
Mol Biol Cell 2008;19:2588-2596.
46. Maier, E. M., Leitner, C., Lohrs, U., Kuhnle, U. True hermaphroditism in an XY individual due to a familial point
mutation of the SRY gene. J Pediat Endocr Metab 2003;16: 575-580.
47. Braun A, Kammerer S, Cleve H, Löhrs U, Schwarz HP, Kuhnle U. True hermaphroditism in a 46,XY individual, caused by a postzygotic somatic point mutation in the male gonadal sex-determining locus (SRY): molecular genetics
and histological findings in a sporadic case. Am J Hum Genet 1993;52:578-585.
48. Hiort O, Gramss B, Klauber GT. True hermaphroditism with 46,XY karyotype and a point mutation in the SRY gene.
J Pediatr 1995;126:1022.
49. Modan-Moses D, Litmanovitch T, Rienstein S, Meyerovitch J, Goldman B, Aviram-Goldring A. True hermaphroditism with ambiguous genitalia due to a complicated mosaic karyotype: clinical features, cytogenetic findings, and literature review. Am J Med Genet A 2003;116:300-303.
50. Malan V, Vekemans M, Turleau C. Chimera and other fertilization errors. Clin Genet 2006;70:363-373.
51. McIntyre A, La Perle KM. Hermaphroditism in 3 chimeric mice. Vet Pathol 2007;44:249-252.
52. Ramsay M, Pfaffenzeller W, Kotze E, Bhengu L, Essop F, de Ravel T. Chimerism in black southern African patients
with true hermaphroditism 46,XX/47XY,+21 and 46,XX/46,XY. Ann N Y Acad Sci 2009;1151:68-76.
53. Panich V, Jinorose U. Chromosome analysis of 894 patients. J Med Assoc Thai 1991;74:136-144.
54. Alonso G, Pasqualini T, Busaniche J, Ruiz E, Chemes H. True hermaphroditism in a phenotypic male without ambiguous genitalia: an unusual presentation at puberty. Horm Res 2007;68:261-264.
55. Nieto K, Peña R, Palma I, et al. 45,X/47,XXX/47,XX, del (Y) (p?)/46,XX mosaicism causing true hermaphroditism.
Am J Med Genet A 2004;130:311-314.
56. Karatza A, Chrysis D, Stefanou EG, Mantagos S, Salakos C. Mixed gonadal dysgenesis in a 45,X neonate with chromosome Y material in the dysgenetic gonad. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:1083-1086.
57. Farrugia MK, Sebire NJ, Achermann JC, Eisawi A, Duffy PG, Mushtaq I. Clinical and gonadal features and early surgical management of 45,X/46,XY and 45,X/47,XYY chromosomal mosaicism presenting with genital anomalies. J Pediatr Urol 2012 Jan 24 (baskıda).
58. Queipo G, Zenteno JC, Peña R, Nieto K, et al. Molecular analysis in true hermaphroditism: demonstration of lowlevel hidden mosaicism for Y-derived sequences in 46,XX cases. Hum Genet 2002;111:278-283.
59. Domenice S, Nishi MY, Billerbeck AE, et al. Molecular analysis of SRY gene in Brazilian 46,XX sex reversed patients:
absence of SRY sequence in gonadal tissue. Med Sci Monit 2001;7:238-241.
60. Inoue H, Nomura M, Yanase T, et al. A rare case of 46,XX true hermaphroditism with hidden mosaicism with sexdetermining region Y chromosome-bearing cells in the gonads. Intern Med 1998;37:467-471.
61. van Niekerk WA, Retief AE. The gonads of human true hermaphrodites. Hum Genet 1981;58:117-122.
62. Bidarkar SS, Hutson JM. Evaluation and management of the abnormal gonad. Semin Pediatr Surg 2005;14:118-123.
63. Verkauskas G, Jaubert F, Lortat-Jacob S, Malan V, Thibaud E, Nihoul-Fékété C. The long-term followup of 33 cases of
true hermaphroditism: a 40-year experience with conservative gonadal surgery. J Urol 2007;177:726-731.
64. Wiersma R, Ramdial PK.The gonads of 111 South African patients with ovotesticular disorder of sex differentiation.
J Pediatr Surg 2009;44:556-560.
65. Tran CN, Semins MJ, Epstein JI, Gearhart JP. Ovotesticular disorder of sex development with mosaic 45,X/46,X,idic
(Y) (q11.23) karyotype and streak gonad.Urology 2011;78:1178-1181.
66. Wiersma R. Management of the African child with true hermaphroditism. J Pediatic Surgery 2011;397-399.
67. Moslemi MK, Ebadzadeh MR, Al-Mousawi S.Transverse testicular ectopia, a case report and review of literature. Ger
Med Sci 2011;9:1-4.
68. Stevens A, Lowe J. Male reproductive system. In Stevens A, Lowe J, eds. Human Histology, 2. edition. London.
Mosby,1997; 310-317.
69. Stevens A, Lowe J. Female reproductive system. In Stevens A, Lowe J, eds. Human Histology, 2. edition. London.
Mosby, 1997;338-344.
70. Rosai J. Ovotestis. In Rosai J, ed. Acckerman’s Sugical Pathology. New York. Elsevier, 2004;1555.
71. Krob G, Braun A, Kuhnle U. True hermaphroditism: geographical distribution, clinical findings, chromosomes and
gonadal histology. Eur J Pediatr 1994;153:2-10.
72. Schultz BA, Roberts S, Rodgers A, Ataya K.Pregnancy in true hermaphrodites and all male offspring to date. Obstet
Gynecol 2009;113:534-536.
88

73. Kanaka-Gantenbein Ch, Papandreou E, Stefanaki K, et al. Spontaneous ovulation in a true hermaphrodite with normal male phenotype and a rare 46,XX/47,XXY Klinefelter’s mosaic karyotype. Horm Res 2007;68:139-144.
74. Shannon R, Nicolaides NJ. True hermaphroditism with oogenesis and spermatogenesis. Aust N Z J Obstet Gynaecol
1973;13:184-187.
75. Özön A, Alikaşifoğlu A. Cinsel farklılaşma ve cinsel farklılaşma hastalıkları. Kurdoğlu S, editör. Pediatrik endokrinoloji, 1. Basım. Ankara. Pediatrik endokrinoloji derneği yayınları 2003;215-260.
76. Matsui F, Shimada K, Matsumoto F, et al. Long-term outcome of ovotesticular disorder of sex development: a single
center experience. Int J Urol 2011;18:231-236.
77. Berger-Zaslav AL, Mehta L, Jacob J, et al. Ovotesticular disorder of sexual development (true hermaphroditism).
Urology 2009;73:293-296.
78. Raygorodskaya NY, Chernykh VB, Morozov DA, et al. A 3-year-old boy with ovotestes: gender reassignment and surgical management. J Pediatr Endocrinol Metab 2011;24:587-589.
79. Pascual J, McMann LP, Gallagher T, Pinsker JE. Ambiguous genitalia in a newborn with 45,X/46,X,idic (Y) ovotesticular disorder of sex development. Endocr Pract 2009;15:732-736.
80. de la Chapelle A. Analytic review: nature and origin of males with XX sex chromosomes. Am J Hum Genet
1972;24:71-105.
81. Ceylan K, Algun E, Gunes M, Gonulalan H. True hermaphroditism presenting as an inguinal hernia. Int Braz J Urol
2007;33:72-73.
82. Yurtcu M, Aydogdu B, Avunduk MC, Günel E. A rare presentation of true hermaphroditism: an abnormal inguinoscrotal mass. Neuro Endocrinol Lett 2007;28:547-548.
83. Irkilata HC, Basal S, Taslipinar A, et al. Ovotesticular disorder of sex development with a prostatic gland and review
of literature. Andrologia 2009;41:387-391.
84. Ouhilal S, Turco J, Nangia A, et al. True hermaphroditism presenting as bilateral gynecomastia in an adolescent phenotypic male. Fertil Steril 2005;83:1041
85. Jarrah N, El-Shanti H, Khier A, Obeidat FN, Haddidi A, Ajlouni K. Familial disorder of sex determination in seven
individuals from three related sibships. Eur J Pediatr 2000;159:912-918.
86. Sarafoglou K, Ostrer H. Clinical review 111: familial sex reversal: a review.J Clin Endocrinol Metab 2000;8:483-493.
87. Temel SG, Gulten T, Yakut T, et al. Extended pedigree with multiple cases of XX sex reversal in the absence of SRY
and of a mutation at the SOX9 locus. Sex Dev 2007;1:24-34.
88. Parma P, Radi O, Vidal V, et al. R-spondin1 is essential in sex determination, skin differentiation and malignancy. Nat
Genet 2006;38:1304-1309.
89. Tomaselli S, Megiorni F, De Bernardo C, et al. Syndromic true hermaphroditism due to an R-spondin1 (RSPO1) homozygous mutation. Hum Mutat 2008;29:220-226.
90. Vernole P, Terrinoni A, Didona B, et al. An SRY-negative XX male with Huriez syndrome. Clin Genet 2000;57:61-66.
91. Radi O, Parma P, Imbeaud S, et al. XX sex reversal, palmoplantar keratoderma, and predisposition to squamous cell
carcinoma: genetic analysis in one family. Am J Med Genet A 2005;138:241-246.
92. Micali G, Nasca MR, Innocenzi D, et al. Association of palmoplantar keratoderma, cutaneous squamous cell carcinoma, dental anomalies, and hypogenitalism in four siblings with 46,XX karyotype: a new syndrome. J Am Acad Dermatol 2005;53:234-239.
93. Arcari AJ, Bergadá I, Rey RA, Gottlieb S. Predictive value of anatomical findings and karyotype analysis in the diagnosis of patients with disorders of sexual development. Sex Dev 2007;1:222-229.
94. Roger M, Lahlou N, Chaussian JL. Gonadotropin releasing hormone testing. In Ranke MB editor. Diagnosis of endocrine function in children and adolescents,2. Edition. Tübingen. JAB Verlag. 1996;346-369.
95. Honour JW, Savage MO. Testicular endocrine function. In Ranke MB editor. Diagnosis of endocrine function in
children and adolescents, 2.edition. Tübeingen. JAB Verlag. 1996;314-322.
96. Chatelain PG, Marel Y. Ovarian function. In Ranke MB editor. Diagnosis of endocrine function in children and adolescents, 2. edition.Tübingen. JAB Verlag. 1996;326-345.
97. Steinmetz L, Rocha MN, Longui CA, et al. Inhibin A production after gonadotropin stimulus: a new method to detect ovarian tissue in ovotesticular disorder of sex development. Horm Res 2009;71:94-99.
98. Ökten A. Androjen direnci. Akıncı A editör. Hormon direnci. İstanbul. Beyaz sayfa matbaası, 2005;1-30.
99. Chavhan GB, Parra DA, Oudjhane K, Miller SF, Babyn PS, Pippi Salle FL. Imaging of ambiguous genitalia: classification and diagnostic approach. Radiographics 2008;28:1891-1904.
100. Choi HK, Cho KS, Lee HW, Kim KS. MR imaging of intersexuality. Radiographics 1998;18:83-96.
101. Chen CP, Chern SR, Sheu JC, et al. Prenatal diagnosis, sonographic findings and molecular genetic analysis of a
46,XX/46,XY true hermaphrodite chimera. Prenat Diagn 2005;25:502-506.
3.A.3.


89
102. Pires CR, De Moura Poli AH, Zanforlin Filho SM, Mattar R, Moron AF, Debs Diniz AL. True hermaphroditism-the
importance of ultrasonic assessment.Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26:86-88.
103. al Jurayyan NA, Patel PJ, al Herbish AS, et al. Ambiguous genitalia: comparative role of pelvic ultrasonography and
genitography. Ann Trop Paediatr 1995;15:203-207.
104. Mansour SM, Hamed ST, Adel L, Kamal RM, Ahmed DM. Does MRI add to ultrasound in the assessment of disorders of sex development?. Eur J Radiol 2012; 81 (9):2403-2410.
105. Eberenz W, Rosenberg HK, Moshang T, Chatten J, Keating MA. True hermaphroditism: sonographic demonstration
of ovotestes.Radiology 1991;179:429-431.
106. Gambino J, Caldwell B, Dietrich R, Walot I, Kangarloo H. Congenital disorders of sexual differentiation: MR findings.AJR 1992;158:363-367.
107. Maciel-Guerra AT, de Mello MP, Coeli FB, et al. XX Maleness and XX true hermaphroditism in SRY-negative monozygotic twins: additional evidence for a common origin. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:339-343.
108. Souter VL, Parisi MA, Nyholt DR, et al. A case of true hermaphroditism reveals an unusual mechanism of twinning.
Hum Genet 2007;121:179-185.
109. Val P, Swain A. Mechanisms of Disease: normal and abnormal gonadal development and sex determination in mammals. Nat Clin Pract Urol 2005;2:616-627.
110. Doherty LF, Rackow BW. Abnormal streak gonads in 46,XY complete gonadal dysgenesis. Fertil Steril 2011;96:14151416.
112. Stoppa-Vaucher S, Ayabe T, Paquette J, et al. 46, XY gonadal dysgenesis: new SRY point mutation in two siblings with
paternal germ line mosaicism. Clin Genet 2012 (baskıda)
113. Zhu J, Liu X, Jin H, Lu X. Swyer syndrome, 46,XY gonadal dysgenesis, a sex reversal disorder with dysgerminoma: a
case report and literature review. Clin Exp Obstet Gynecol 2011;38:414-418.
114. Moreira AI, Silva JC, Ferreira MS, Lanhoso A. Bilateral dysgerminoma in a patient with a previous diagnosis of Swyer
syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2012;38:452-454.
115. Teliarova Z, Baqi L, Misikova Z, Pura M, Jackuliak P, Payer J. Mixed gonadal dysgenesis: whole life follow-up of a rare
case. Endocr Regul 2011;45:205-207.
116. Peña-Alonso R, Nieto K, Alvarez R, et al. Distribution of Y-chromosome-bearing cells in gonadoblastoma and dysgenetic testis in 45,X/46,XY infants. Mod Pathol. 2005;18:439-445.
117. Zannoni GF, Vellone VG, Cordisco EL, et al. Morphology and immunophenotyping of a monolateral ovotestis in a
46,XderY/45,X mosaic individual with ambiguous genitalia. Int J Gynecol Pathol 2010;29:33-38.
118. Kim KR, Kwon Y, Joung JY, Kim KS, Ayala AG, Ro JY. True hermaphroditism and mixed gonadal dysgenesis in young children: a clinicopathologic study of 10 cases. Mod Pathol 2002;15:1013-1019.
119. Douglas G, Axelrad ME, Brandt ML, et al. Consensus in Guidelines for Evaluation of DSD by the Texas Children’s
Hospital Multidisciplinary Gender Medicine Team. 2010.
120. Morita K, Nonomura K, Ameda K, et al. Experience of Laparoscopic Exploration and Gonadectomy in lntersex
Children. Diagn Ther Endosc 1998;4:127-133.
121. Jingde Z, Xin X, Entan G, Junhui L, Chunyu X, Xiaoyun W. Surgical treatment of hermaphroditism: experience with
25 cases. Ann Plast Surg 2009;63:543-551.
122. Murakami M, Akira S, Tsuboi N, et al. Microscope-assisted reduction clitoroplasty used to treat two patients with clitoromegaly. J Nihon Med Sch 2010;77:35-39.
123. Moriya K, Higashiyama H, Tanaka H, Mitsui T, Nakamura M, Nonomura K. Long-term outcome of vaginoplasty
with the bilateral labioscrotal flap. J Urol 2009;182:1876-1881.
124. Wu JX, Li B, Li WZ, Jiang YG, Liang JX, Zhong CX. Laparoscopic vaginal reconstruction using an ileal segment. Int
J Gynaecol Obstet 2009;107:258-261.
125. Burgu B, Duffy PG, Cuckow P, Ransley P, Wilcox DT. Long-term outcome of vaginal reconstruction: comparing techniques and timing. J Pediatr Urol 2007;3:316-320.
126. Fadeyibi IO, Ikuerowo SO, Coker AO, et al. Delayed diagnosis of intersex state: surgical outcome of cases seen and
review of current concepts. Nig Q J Hosp Med 2011;21:106-113.
127. Aaronson IA. The investigation and management of the infant with ambiguous genitalia: a surgeon’s perspective.
Curr Probl Pediatr 2001;31:168-194.
128. Sowande OA, Adejuyigbe O. Management of ambiguous genitalia in Ile Ife, Nigeria: challenges and outcome. Afr J
Paediatr Surg 2009;6:14-18.
129. Kojima Y, Mizuno K, Nakane A, Kato T, Kohri K, Hayashi Y. Long-term physical, hormonal, and sexual outcome of
males with disorders of sex development. J Pediatr Surg 2009;44:1491-1496.
130. Pleskacova J, Hersmus R, Oosterhuis JW, et al. Tumor risk in disorders of sex development. Sex Dev 2010;4:259-269.
90

131. Looijenga LH, Hersmus R, de Leeuw BH, et al. Gonadal tumours and DSD. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
2010;24 (2):291-310.
132. Kini U, Bantwal G, Ayyar V, Idiculla J. Bilateral gonadoblastomas with a left sided dysgerminoma in a true hermaphrodite (disorder of sexual differentiation) with 46, XY karyotype.J Assoc Physicians India 2008;56:594-551.
133. Malik V, Gupta D, Gill M, Salvi AL. Seminoma in a male phenotype 46XX true hermaphrodite.Asian J Surg
2007;30:85-87.
134. Gupta D, Bhardwaj M, Sharma S, Ammini AC, Gupta DK. Long-term psychosocial adjustments, satisfaction related
to gender and the family equations in disorders of sexual differentiation with male sex assignment. Pediatr Surg Int
2010;26:955-958.
135. Kim MH, Gumpel JA, Graff P. Pregnancy in a true hermaphrodite. Obstet Gynecol 1979;53:40-42.
136. Schoenhaus SA, Lentz SE, Saber P, Munro MG, Kivnick S. Pregnancy in a hermaphrodite with a male-predominant
mosaic karyotype. Fertil Steril 2008;90:2016.
137. Younis JS, Radin O, Kerner H, Ben-Ami M. Successful monozygotic twin pregnancy fathered by a male 46,XY true
hermaphrodite. Reprod Biomed Online 2011;22:80-82.
3.A.4.
Testiküler Regresyon Sendromu
Özgür Pirgon, Bumin N. Dündar
TANIM ve EPİDEMİYOLOJİ
Testiküler regresyon sendromu (TRS) veya diğer ismi ile kaybolan testis (vanishing testis) sendromu fetal yaşamın ilk dönemlerinde normal gelişen testisin zamanla atrofiye uğraması ve kaybolması ile sonuçlanan bir durumdur (1). TRS’nin anatomik olarak tanımı ise, rudimenter bir
spermatik kordonun sonunda gözle görülebilen bir testis dokusunun olmamasıdır (2).
Spermatik kordonların kör olarak sonlanması üroloji alanında kaybolan testis, patolojide
TRS olarak adlandırılmaktadır (3-5). Patolojide bu şekilde isim verilmesinin nedeni intrauterin yaşamda spermatik kordonların sonunda testis dokusunun varlığına dair kanıtlarının gösterilmesidir (4). TRS sıklığı 1250 erkek çocukta bir olarak bildirilmiştir. Kriptorşidizmli çocukların %10-20’sinde testis ele gelmez ve testislerin ele gelmediği olguların %35-60’ında TRS olduğu
belirtilmektedir (6-8).
Testislerin muayenede skrotumda tespit edilmemesinin testisin tam yokluğu-testiküler agenezi, inguinal-abdominal testis kaybolması gibi birçok nedeni vardır. Philadelphia Çocuk Hastanesindeki 8 yıllık gözlemin sonucunda, muayenede testisleri ele gelmeyen 447 çocuğun %41’i (8)
atrofik testis veya testisin tam yokluğu (agenezi) olarak tanı almıştır (9). Lou ve arkadaşlarının
(10) yayınladıkları çalışmada; muayene esnasında testisleri ele gelmeyen çocukların %64’ünde
kriptorşidizm, %22,5’inde testis-vas deferens-epididimin tam yokluğu, %15’inde sadece kör sonlanan vas deferens, %25’inde ise kör sonlanan vas deferens ile birlikte inguinal kanalda damar yapısı olduğu bildirilmiştir.
ETYOPATOGENEZ
Testisin inişi üzerinde hormonal ve mekanik faktörlerin etkisinin olduğu gösterilmesine rağmen,
testisin skrotuma inmemesinin kesin bir nedeni bulunamamıştır. Ancak TRS’nin etyolojisi, patofizyolojisi ve prognozunun inmemiş testisten farklı olduğu düşünülmektedir. TRS’nin doğum
öncesinde ve sonrasında gerçekleşen vasküler tromboz, torsiyon veya endokrinolojik bir soruna
91
92

bağlı olabileceği belirtilmektedir (6,11,12). Çalışmalarda alınan doku örneklerinde fibrosis, distrofik kalsifikasyon, hemosiderin birikimi ve dev hücrelerin saptanması TRS’nin iskemik bir olay
sonrasında oluştuğunu desteklemektedir (13).
TRS’nin etyolojisinde birçok görüş öne sürülmektedir. En sık kabul edilen görüşlerden biri;
intrauterin dönemde tamamen inmeyen bir testisin fetal ve perinatal dönemde torsiyona daha
yatkın olduğudur (3,14-16). Cerrahi müdahale esnasında alınan doku örneklerinde hemosiderin yüklü makrofajların görülmesi bu teoriyi destekler niteliktedir. Bu hücrelerin kalıntı dokulardaki varlığı, torsiyon sonrasında hemorajik bir infarkt oluştuğunu ve bunun sonucunda da venöz konjesyon geliştiğini göstermektedir (13). Diğer görüş ise skrotum içindeki testisin travmaya maruz kalmasıdır (17).
Son yapılan çalışmalarda; TRS’nin endokrin bir sorun olmadığı, vasküler bir hata sonucunda
gerçekleşen antenatal torsiyona bağlı olduğu ileri sürülmektedir. Birçok çalışmada kalıntı dokularda kalsifikasyon ve fibrozisin görülmesi bu teoriyi desteklemektedir. Huff ve ark. (18) tek taraflı TRS vakalarında dokuda oldukça düşük sayıda germ hücresi olduğunu, bu hücrelerde anormal bir yapı gözlenmediğini saptamışlar ve bu nedenle TRS’nin endokrinolojik bir sorun olmadığını bildirmişlerdir. Bu çalışmaların sonucunda etiyolojilerinin farklı olmasından dolayı inmemiş testis ve TRS’nin birbirinden ayrı patolojiler olduğu belirtilmektedir. Perinatal dönemde oluşan torsiyon genelde spermatik kordonun ekstravajinal torsiyonu sonucunda eşzamanlı bazen de
ayrı zamanlarda iki taraflı olarak gerçekleşmektedir (19). Puberte öncesi testis torsiyonu genelde iki taraflı olmakta, ancak TRS’den farklı olarak intravajinal torsiyon şeklinde görülmektedir.
Son zamanlarda TRS’de aile hikayesinin de belirtilmesi üzerine patogenezde genetik bir temelin olabileceği düşünülmektedir. Bazı TRS’li olgularda Müller kanallarının gösterilmesi genetik
bir bozukluk (Y kromozomundaki mikrodelesyon) sonucunda testis dokusunun gerilediğini düşündürmektedir (20,21). Birçok vakada TRS sporadik olarak görülmektedir, ancak normal kromozom yapısına sahip mental geriliği olan kardeşlerde de bildirilmiştir (22).
KLİNİK
TRS olgularında fenotip testisleri ele gelmeyen dış genital görünümü normal bir erkekten, ağır
mikropenis, kuşkulu genital yapı veya normal dişi dış genital görünümüne kadar değişmektedir.
Farklı klinik bulguların olması testiküler regresyonun embriyonik veya fetal dönemin erken/geç
döneminde olmasına veya erken neonatal dönemde gerçekleşmesine göre değişmektedir. TRS
sıklıkla erkek fenotipinde bir dış genital yapı ile ortaya çıkmaktadır. Olgular 46, XY genotipinde
olup çoğu zaman tek, bazen de çift taraflı olarak testis dokusunun yokluğu ve Müller kanallarının olmaması ile belirlenir (23).
Kriptorşidizm genelde sağ tarafta, TRS ise sıklıkla soldadır (6,24). Sol testis venlerinin sol renal ven ilişkisinden dolayı boğumlaşması anatomik olarak sağ testise göre daha yatkındır. Nitekim sol renal venin sağa göre esnekliğinin daha az olduğu görülmektedir. Bu nedenle sol testis daha sıklıkla vasküler olaylara maruz kalmakta ve TRS solda sağa göre daha sık görülmektedir (11).
Testislerin kaybının embriyonik dönemde gerçekleşmesi (Embriyonik TRS) halinde klinik
olarak kuşkulu genital yapı veya ağır mikropenis ile birlikte olmakta ve kısmi 46,XY gonadal disgenezi sendromları içinde yer almaktadır. İç ve dış genital yapıların maskülinizasyon derecesi testislerin kaybolma zamanına ve testis işlevinin mevcut olduğu süreye göre değişkenlik göstermektedir. Embriyonik TRS’de aile hikayesi olan vakalar yayınlanmış olup aile içinde bile değişik de-
3.A.4.


93
recede cinsiyet gelişim bozuklukları bildirilmiştir. Genetik nedenleri halen bilinmemesine rağmen mikropenis ve TRS tespit edilen bir erkek çocukta SF1 geninde heterozigot missense mutasyon (V355M) bildirilmiştir (25).
TANI
TRS tanısı, muayene esnasında testisin ele gelmemesi sonucunda yapılan görüntüleme de retroperitonumda spermatik kordonun kör olarak sonlanması veya internal inguinal halkanın kapalı
olması ile konulmaktadır (24). Genellikle spermatik kordonun sonunda fibröz bir nodül olduğu
tespit edilmektedir. Testis dokusuna benzer bir doku tespit edilmesi halinde alınan dokunun histopatolojik incelemesinde fibrosis, distrofik kalsifikasyon ve hemosiderin pigmentasyon varlığının gösterilmesi de TRS tanısını desteklemektedir (6).
Tek taraflı testisin ele gelmediği durumlarda; kriptorşidizm, TRS, retraktil testis, testiküler agenezi gibi diğer durumları düşünmek gerekir. Bu patolojilerin ayırıcı tanısında sıklıkla laparoskopik incelemeye başvurulmaktadır. TRS’nin tanısı için invazif olmayan daha kolay bir tanı yöntemi bulunmamaktadır. Birçok merkezde testislerin ele gelmediği durumlarda TRS tanısı için en iyi yaklaşım
metodu laparoskopidir. Ancak laparoskopide öncelikle skrotumun incelenmesi tanının daha az maliyetli ve kolay bir şekilde konulmasını sağlamaktadır. Yapılan serilerde 52 vakanın 47’si bu şekilde
tanı almıştır. Diğer 5 vakaya ise inguinal yaklaşım gerekmiştir. Tüm bu yaklaşımlarda tanının doğruluğu açısından spermatik kordonun inguinal bölgeye kadar olan kısmının atrofik olarak saptanması
veya epididim/vas deferensin de hemosiderin boyama ile varlığının saptanması gerekmektedir (14).
Patolojik incelemelerde alınan fibrovasküler dokuda hemosiderin-yüklü makrofajların ve
distrofik kalsifikasyonun görülmesi TRS tanısını koydurur. Ancak %10’dan daha az TRS olgusunda testis dokusu tespit edilebilmektedir (2).
Resim 1. Duktus deferensin inceldiği, testikülaris
arter ve venlerinin rudimenter kaldığı ve duktus deferensin sonlandığı yerde testisin atrofik olduğu görülmektedir.
Alınan dokunun genel görüntüsü değişik boyutlarda spermatik kordonun sonunda küçük
fibrotik sert bir kitledir (Resim 1). Vas deferens, spermatik arter ve venler bulunabilir. Histolojik
inceleme de birçok örnekte sıkı fibrovasküler doku tespit edilir. Dokunun içinde seminifer tübuller
veya normal testis yapısı mevcut değildir. Bunun yerine kalsifikasyon odakları ve kahverengi
pigmentasyon saptanır. Bu bulgular, TRS’nin intrauterin dönemde testisin torsiyonu nedeniyle
meydana geldiğini desteklemektedir (13).
94

TESTİS TÜMÖRÜ GELİŞİMİ
Testis kalıntılarının histopatolojik incelemelerinde germ hücresinin tespit edilme oranı %11’dir
(6, 14, 24, 26). Ancak germ hücrelerinin düşük oranda bulunması bile potansiyel neoplazi gelişme riskini artırmaktadır. Testis kalıntılarında ilerleyici germ hücre aplazisi gelişmesine rağmen
alınan örneklerde ileriki yaşlarda bile yaşayan germ hücresi olduğu tespit edilmiştir (6). Bu nedenle kriptorşidizmde olduğu gibi bu kalıntı dokularda da canlı germ hücresinin bulunma riskinden dolayı cerrahi olarak alınması önerilmektedir. Ancak bu zamana kadar TRS’de kalıntı testis
dokusunda intratubular germ hücre neoplazisi sadece bir vakada bildirilmiştir (6).
İnmemiş testislerde kanser riskinin artmış olduğu 1851 yılından itibaren bilinmektedir. Tümör gelişim riskinin kriptorşidizmde tahmini olarak 20-46 kat artığı bildirilmiştir. Testisin intraabdominal bölgede olması inguinal yerleşime göre kanser riskini 6 kat arttırmaktadır (27). Ancak inguinal TRS’de seminifer kanalların düşük oranda görülmesinden dolayı tümör gelişim riski oldukça düşüktür. Cendron ve ark. 21 vakalık serisinde hiçbir vakada testis doku varlığı bulunmamıştır (28). Birçok seride testis kalıntılarında seminifer kanallar ve canlı germ hücre varlığı %0-16 arasında değişmektedir. Bazı araştırmacılar canlı testis dokusu tespit edilmediği takdirde kalıntıların alınmasına gerek olmadığını belirtmektedirler (6,14,23,28,29).
Testis dokusunun uzun dönemde kanser gelişimi açısından potansiyel bir risk oluşturduğu bilinmektedir. Testiste en yüksek kanser görülme riskinin, dış genital anomali ile birlikte kromozomal bozukluğu saptanan intraabdominal yerleşimli testiste olduğu bildirilmiştir. Yapılan çalışmalar inmemiş testis için uygulanan orşidopeksi ameliyatlarından sonra bile kanser gelişebileceğini
göstermiştir (30). Ancak şu ana kadar; TRS’nin kriptorşidizme benzer bir kliniği olsa bile kanser
riskinin arttığını gösteren bir çalışma yayınlanmamıştır.
TEDAVİ
İnmemiş testis olguları farklı klinik bugularla gelebilir. Testisin palpe edilememesi nedeni ile yapılan laparoskopi testisin yerini belirleme de en önemli araç durumuna gelmiştir. Birçok seride
laparoskopi ile tespit oranı %90-95 arasında değişmektedir (31,32). Araştırmacılar tarafından testisin ele gelmediği durumlarda %18-47 oranında damarların ve vas deferensin de atrofik olduğu
ve bu vakaların TRS tanısı aldığı belirtilmektedir. Bazı araştırmacılar damar yapısı normal ise laparoskopi yapılmasını, hipoplastik ise bu işlemin gerekli olmadığını savunmaktadır (12). Ancak
halen birçok klinikte damarlar normal olarak bulunsa bile kalıntı dokuların laparoskopi ile alınması yönündedir.
Testis kalıntılarının cerrahi olarak çıkarılması tartışmalı bir konudur. Bazı ürologlar laparoskopik veya inguinal/skrotal cerrahi yaklaşımı önerirken, diğerleri bu işlemlerin gereksiz olduğunu savunmaktadır (24, 28, 34). Bu farklı görüşler birçok çalışmada TRS’de kanser görülme riskinin bulunmamasına dayanmaktadır. Artık dokularda canlı germ hücresinin bulunması ihtimalinin düşük olduğu (%0-16) çalışmalarda gösterilmiştir (6,14,23,28,29).
Sonuç olarak; TRS’nin histopatolojik inceleme sonuçları, testislerin intrauterin dönemde veya
doğumdan kısa bir süre sonra iskemi ve atrofiye uğradığını desteklemektedir. Bu sendrom sık
olarak görülmesine rağmen yayınlanan bilgilerin kısıtlı olmasından dolayı kesin bir tedavi yaklaşımı bulunmamaktadır. TRS’de kalıntı testis dokularının alınması açısından farklı görüşler mevcuttur. TRS’li vakaların kalıntı testis dokularında potansiyel kanser riski oluşturan canlı germ
hücreleri de görülmektedir. Bu dokularda germ hücresi bulunmasa da olası bir germ hücresinin
3.A.4.


95
potansiyel kanser riski oluşturacağı endişesi nedeni ile vakaların birçoğunda tanı amaçlı yapılan
laparoskopi işlemi sırasında kalıntı doku da alınmaktadır. Laparoskopi esnasında TRS tanısının
tespiti halinde kozmetik açıdan testis protezi de uygulanabilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Hegarty PK, Mushtaq I, Sebire NJ. Natural history of testicular regression syndrome and consequences for clinical
management. J Pediatr Urol 2007; 3: 206-208.
Law H, Mushtaq I, Wingrove K, Malone M, Sebire NJ. Histopathological features of testicular regression syndrome:
relation to patient age and implications for management. Fetal Pediatr Pathol 2006; 25: 119-129.
Abeyaratne WA, Aherne WA, Scott JES. The vanishing testis. Lancet 1969; 2: 822-824.
Diamond DA, Caldamone AA. The value of laparoscopy for a 106 impalpable testis relative to clinical presentation. J
Urol 1992; 148 632-634.
Selby DM. Sexual maldevelopment syndromes. In: Stocker JT, Dehner LP, eds. Pediatric Pathology. Philadelphia, Pa:
JB Lippincott Co; 1992: 117-159.
Rozanski TA, Wojno KJ, Bloom DA. The remnant orchiectomy. J Urol 996; 155: 712–714.
Mouriquand PDE. Undescended testes in children: the paediatric urologist’s point of view. Eur J Endocrinol 2008;
159: S83-86.
Koyama T, Nonomura K, Ameda K, et al. Laparoscopic evaluation and the management of the nonpalpable testis. Diagn Ther Endosc 1997; 4: 69-74.
Kirsch AJ, Escala J, Duckett JW, et al. Surgical management of the nonpalpable testis: the Children’s Hospital of
Philadelphia’s experience. J Urol 1998; 159: 1340-1343.
Lou CC, Lin JN, Tung TC, Wang KL. Anatomical findings of the vanishing testis. Changgeng YT Xue Za Zhi 1994;
17: 121-124.
Bar-Maor JA, Groisman G, Lam M. Antenatal torsion of the testes, a cause of vanishing testis syndrome. Pediatr Surg
Int 1993; 8: 236-238.
Papparella A, Zamparelli M, Cobellis G, Skoog SJ. Laparoscopy for nonpalpable testis: is inguinal exploration always
necessary when the cord structures exit the inguinal ring? Pediatr Endosu Innov Tech 1999; 3: 29-33.
Smith NM, Byard RW, Bourne AJ. Testicular regression syndromed a pathological study of 77 cases. Histopathology
1991; 19: 269-272.
Belman AB, Rusthon HG. Is the vanished testis always a scrotal event? Br J Urol Int 2001; 87: 480-483.
Belman AB, Rusthon HG. Is empty left hemiscrotum and hypertophied right descended testis predictive of perinatal
torsion? J Urol 2003; 170: 1674-1676.
Tekant G, Emir H, Eroglu E, et al. Experience with laparoscopy in nonpalpable testes. Eur J Pediatr Surg 2001; 11:
177-181.
Sutcliffe JR, Wilson-Storey D, Smith NM. Ante-natal testicular torsion: only one cause of the testicular regression
syndrome? J R Coll Surg Edinb 1996; 41: 99-101.
Huff DS, Wu HY, Snyder HM III, Hadziselimovic F, Blythe B, Duckett JW. Evidence in favor of the mechancal (intrauterin torsion) theory over the endocrinopathy (cryptorchidism) theory in the pathogenesis of testicular agenesis. J
Urol 1991; 146: 630-631.
Yerkes EB, Robertson FM, Gitlin J, Kaefer M, Cain MP, Rink RC. Management of perinatal torsion: today, tomorrow
or neer? J Urol 2005; 174: 1579-1582.
Calogero AE, Garofalo MR, Barone N, et al. Spontaneous regression over time of the germinal epithelium in a Y
chromosome-microdeleted patient: case report. Hum Reprod 2001; 16: 1845-1848.
Imbeaud S, Rey R, Berta P, et al. Testicular degeneration in three patients with the persistent mullerian duct syndrome. Eur J Pediatr 1995; 154: 187-190.
De Grouchy J, Gompel A, Salomon-Bernard Y, et al. Embryonic testicular regression syndrome and severe mental retardation in sibs. Ann Genet 1985; 28: 154-160.
Spires SE, Woolums CS, Pulito AR, Spires SM. Testicular regression syndrome: a clinical and pathologic study of 11
cases. Arch Pathol Lab Med 2000; 124: 694-698.
Van Savage JG. Avoidance of inguinal incision in laparoscopically confirmed vanishing testis syndrome. J Urol 2001;
166: 1421-1424.
Mendonca BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EM. 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol
(Oxf) 2009; 70: 173-187.
96

26. Bader MI, Peeraully R, Ba’ath M, McPartland J, Baillie C. The testicular regression syndrome--do remnants require
routine excision? J Pediatr Surg 2011; 46: 384-386.
27. Campbell HE. Incidence of malignant growth of the undescended testicle. Arch Surg 1942; 44: 353-357.
28. Cendron M, Schned AR, Ellsworth PI. Histological evaluation of the testicular nubbin in the vanishing testis syndrome. J Urol 1998; 160: 1161-1162.
29. Merry C, Sweeney B, Puri P. The vanishing testis: anatomical and histological findings. Eur Urol 1997; 31: 65-67.
30. Swerdlow AJ, Higgins CD, Pike MC. Risk of testicular cancer in cohort of boys with cryptorchidism. BMJ 1997; 314:
1507-1511.
31. Moore RG, Peters CA, Bauer SB, Mandell J, Retik AB. Laparoscopic evaluation of the nonpalpable testis: a prospective assessment of accuracy. J Urol 1994; 151: 728-731.
32. Castilho LN. Laparoscopy for the nonpalpable testis: how to interpret the endoscopic findings. J Urol 1990; 144:
1215-1218.
33. Plotzker ED, Rushton HG, Belman AB, Skoog SJ. Laparoscopy for nonpalpable testes in childhood: is inguinal exploration also necessary when vas and vessels exit the inguinal ring? J Urol 1992; 148: 635-637.
3.B.2.
Kolesterol Sentez ve Etki Kusurları
İlknur Arslanoğlu
Kolesterolün yapısı ilk kez 1932 yılında Wieland ve Dane tarafından açıklanmış, 1954’te kolesterol biyosentezi hakkında çalışmalar yapan Konrad Bloch, Nobel ödülü almıştır.
Kolesterolün endojen sentezi asetatla başlar, skualene kadar (preskualen kolesterol sentezi) 8,
skualenden sonra 2 basamak aşılarak sterol yapısındaki ilk molekül olan lanosterole ulaşılır. Steroller dışında bu yolakta izoprenoid adı verilen ve aralarında D vitamini, hem, übikinonlar gibi
önemli moleküllerle pirofosfatların da bulunduğu moleküller sentezlenir. Lanosterolden sonraki
kolesterol sentezinde iki alternatif yolak vardır. Lanosterolün 24. pozisyonundaki karbon (C24)
hemen indirgenirse Kandutsch-Russel yolağı, bu indirgenme sonraya kalırsa Bloch yolağı devreye girer (1). Kolesterol biyosentezinde bozukluk olarak ilk kez 1986 yılında preskualen basamaklardan mevalonat kinaz eksikliğine bağlı mevalonik asidüri tanımlanmıştır (2). İlerleyici serebellar ataksi, dismorfik görünüm ve hafif formu periyodik ateşle karakterize hiperimmünglobulin D
sendromuna yol açar. Bugüne kadar 200 civarında olgu bildirilmiştir ve kolesterol biyosentezinin
skualenden önceki yarısına ait bilinen tek enzim bozukluğu olarak kalmıştır. Mevalonik asidürili olgularda genital anomali bildirilmemiştir.
Genelde doğumsal metabolik hastalıklar küçük organik asitleri ilgilendiren katabolik bozukluklardır ve bunlarda intrauterin dönemde anneden geçen substratlar yapısal gelişim bozukluklarını büyük ölçüde önler. Oysa kolesterol sentez bozuklukları kolesterol eksikliğinin yanısıra prekürsör sterollerin de birikimine bağlı ağır dismorfizme yol açan bir hastalık grubudur. Erişkinde
kolesterol bilançosu normalde durağan iken, fetusde giderek artan bir kolesterol birikimi söz konusudur. Özellikle kemirgenlerde fetal gelişim endojen kolesterol sentezine bağımlıdır. İnsanda
bu bağımlılık aynı ölçüde kanıtlanamamışsa da kan-beyin engelinin kolesterole geçirgen olmaması endojen kolesterole bağımlılık hipotezini desteklemektedir (3).
Postskualen kolesterol biyosentezi enzim bozukluklarına bağlı dört otosomal resessif hastalık
tanımlanmıştır (4). Bunların en iyi bilineni Smith Lemli Opitz sendromu (SLOS)’dur. Daha sonra
latoskleroz, desmoskleroz, SC4MOL eksikliği de buna eklenmiştir. Latoskleroz ve desmoskleroz
SLOS benzeri sendromlar olarak adlandırılmaktadır (5) (Tablo 1).
97
98

Kolesterol sentez yolağına ilişkin ağır dismorfik bozukluklar arasında X’e bağlı dominan
CDPX2 (Conradi-Hünermann-Happle, CHH, syndrome X-chromosomal dominant chondrodysplasia punctata type II, MİM: 302960), CHILD (Congenital Hemidysplasia with İchthyosiform Erythoderma and Limb Defects) ve CK4 (CHİLD sendromunun varyantı) sendromları
da vardır. Diğer yandan HEM (Hydrops-Ectopic-Calcification-Motheaten) iskelet displazisi ve
Antley-Bixler sendromu olgularının bazılarının da kolesterol sentez bozukluğu ile ilgili olduğu
düşünülmektedir (Tablo 1).
Smith Lemli Opitz Sendromu
İlk kez 1964’te bildirilen SLOS, sterol sentezinin doğumsal bozukluğuna bağlı olarak tanımlanan
ilk sendromdur. Sıklığı 10.000-70.000’de bir arasında değişmektedir. Fenotip in utero ölümden
hafif öğrenme güçlüğüne kadar değişen çok geniş bir yelpazede dağılır ve büyük ölçüde genotiple açıklanamaz. Kolesterol metabolizmasıyla ilgili diğer genler ve annenin metabolik durumu fenotipte önemli değişkenliğe neden olur.
Smith, Lemli ve Opitz’in tanımladığı ilk hastalar değişik yüz görünümü, zihinsel gerilik, mikrosefali ve hipospadiası olan üç erkektir (tip I SLOS). Daha sonra tip II SLOS olarak tanımlanan bazı ağır olguların da aslında aynı biyokimyasal bozukluğa bağlı olduğu ortaya çıkmıştır (6).
Özel yüz görünümü yaş ilerledikçe kaybolabilir, pitozis, mikrosefali ve öne bakan burun delikleri, submukozal yarık damak, bifid uvula, katarakt görülmektedir. Ekstremite anomalileri sıktır, en başta 2. ve 3. ayak parmağında sindaktili olmak üzere proksimal kısa başparmak, postaksiyel polidaktili, tek avuç içi çizgisi tipiktir. Doğumsal kalp anomalilerinden atriyoventriküler kanal, hipoplastik sol kalp ve septal defektler ağır-orta olgularda sıktır. Yüksek kan basıncı görülebilir. Gastrointestinal sistem anomalilerinden kolonik ganglion yokluğu, pilor stenozu, malrotasyon seyrek; reflü, mama alamama ve kabızlık sık bildirilir. Erkek bebeklerde hipospadiyasla ağır
kuşkulu görünüm arasında değişen genital gelişim bozukluğu söz konusudur. Holoprozensefali ve korpus kallozum anomalileri olabilir. Işığa duyarlılık artmıştır. Bilişsel işlev genelde oldukça etkilenir ve huzursuz-tepkisel davranış tipiktir. Uyku bozukluğu, otistik-ritüalistik davranış ve
öz-yaralama görülür.
Bozukluğun nedeni Kandutsch-Russel yolağının son basamağındaki 3ß-hidroksisterol-delta7redüktaz (DHCR7) adlı enzimin işlevsizliğidir. Hastalarda kolesterol düşük, 7 dehidrokolesterol
(7DHC) yüksek bulunur. Ağır olgularda serum kolesterol 10 mg/dl’ nin altına düşebilirken, hafif
olgularda normal olabilir. 7DHC ise tipik olarak 50 kat artmıştır, ancak hafif olgularda normal
aralığa çok yakın olabilir. Kontrol referans değerleri 10 yaş altı için 0.1±0.05 μg/ml, 10 yaş üstü
için 0.13±0.06 μg/ml dir. Klinik şüphe güçlü ancak en sık iki mutasyon bulunamamışsa hücre
kültüründe sterol profili bakılabilir (7).
Yüzden fazla mutasyondan en sık görüleni c.964-1G>C (IVS8-1G>C) olup Britanya’dan doğu
Avrupa’ya doğru sıklığı azalır. Doğu Avrupa’da ise p.W151X ve p.V326L mutasyonları sıktır. Ne
genotip ne de rezidüel enzim aktivitesi fenotip ile ilişkili değildir. Annenin apolipoprotein E
(ApoE) genotipinin fenotip ağırlığını etkilediğini destekleyen çalışmalar vardır (8). ApoE merkez
sinir sistemi lipoproteinlerinin en önemli bileşenidir.
Kolesterolün çok sayıda biyolojik işlevi vardır. Hücre zarlarında, özellikle zarın lipid adacıklarında (lipid raft) sfingolipid ve proteinlerle birlikte yer alır. Kolesterolün yerini 7DHC aldığında membranın alış-veriş işlevinde, sinyalizasyonda ve protein yapısında bozukluklar olmaktadır.
Kolesterol ayrıca steroid, safra asidi ve oksisterol yapımında ön maddedir. Steroid sentezinde de
3.B.2.


99
7DHC kolesterolün yerini alarak alternatif steroidlerin yapımına ve işlevsel bozukluğa neden olmaktadır. Aynı şekilde kan-beyin engelini geçen ve oksidatif stres yaratan değişik oksisterollerin
yapımı da 7DHC fazlalığında ortaya çıkmaktadır.
SLOS’deki yapı bozuklukları embriyo gelişiminde önemli bir sinyal faktörü olan “sonic hedgehog” (SHH) işlev bozukluğunu çağrıştırmaktadır. SHH’nin translasyon sonrası değişiminde kolesterol rol oynamaktadır.
SLOS olgularının tedavisinde ilk yaklaşım kolesterolden zengin diyettir. Bu tedaviyle serum
7DHC/kolesterol oranının normalleştiği ve beslenme, büyüme, kas gücü, ışığa duyarlılık ve davranış bozukluklarının düzeldiği bildirilmiştir (9, 10, 11, 12). Bu normalleşmede hem kolesterol düzeyinin yükselmesi, hem de endojen kolesterol yapımı için uyaranların azalması yoluyla
HMG-CoA redüktaz etkinliğinin, dolayısıyla 7DHC yapımının azalması rol oynamaktadır. Diyetteki kolesterol kan-beyin engelini geçmemektedir. Ancak 7DHC birikiminin azalması ve dolaşımdaki kolesterolün artmasıyla beyin kılcal damar endotelinin onarılması dolaylı yoldan beyin
işlevlerini düzeltebilir. Ancak bu tedavi ile uzun süreli kontrollü çalışma yoktur ve sinirsel bulguları nesnel olarak karşılaştıran bazı çalışmalar olumsuz sonuç vermiştir (13, 14).
Diğer bir seçenek de diyette yüksek kolesterol eşliğinde veya tek başına simvastatin tedavisidir. Simvastatinle beklenmeyen kolesterol yükselmesi de öne sürülmüştür, ancak klinik yararını
destekleyecek nitelikte çalışma bulunmamaktadır (15).
Desmosterolozis
Desmosterolozis kolesterol molekülü yapımına giden yolda gerekli bir adım olan alifatik yan zincir C24 indirgenmesinin Bloch yolağında oluşamamasından kaynaklanır. Daha önce söylendiği
gibi lanosterolden hemen sonra bu indirgenme oluşursa Kandutsch-Russel yolağı devreye girer,
ancak oluşmazsa Bloch yolağı çalışarak kolesterolden hemen önceki desmosterol aşamasına kadar ulaşır, burada eğer DHCR24 (3beta-Hydroxysteroid-delta24 reductase) enzimi işlevsizse desmosterolozis gelişir.
Desmosterolün kolesterol yapımından bağımsız fizyolojik etkileri de tanımlanmıştır. Gelişen
MSS’ inde miyelinizasyondan hemen önce birikir. Testis ve spermatozoada da saptanmaktadır.
Hücreleri oksidatif strese bağlı apopitozdan korumaktadır (16).
Fenotipik tanımlaması yapılmış olan iki desmosterolozis olgusu SLOS için araştırılırken saptanmıştır.
FitzPatrick tarafından bildirilen birinci olgu 34 haftalık tahmin edilen bir preterm bebektir.
Kalın alveolar çıkıntılar, dişeti nodülleri, yarık damak, kısa bacaklar, ağır kalp anomalisi ve kuşkulu genital yapı olarak özetlenen SLOS benzeri bulguların yanı sıra mikrosefali ve yaygın osteoporozu da tanımlanmıştır. Bu olgunun beyin, karaciğer ve böbrek dokularında desmosterol/kolesterol oranı kontrollere göre sırasıyla 6, 107 ve 11 kat artmıştır (17). Olguda DHCR24 nin üç
missens mutasyonu (p.Y471S/p.N294T ve p.K306N) saptanmış ve her üçünün enzim düzeyini
birbirinden bağımsız olarak düşürdüğü öne sürülmüştür (18).
Andersson (19) tarafından bidirilen ikinci olguda korpus kallozum yokluğu, mikrognati, submukozal yarık damak, çarpık ayak, kalp anomalisi ve ağır mikrosefali (3 yaşında -7 SD) saptanmıştır. Serum kolesterol düzeyi normal iken desmosterol/kolesterol oranı 120 kat artmış olan bu
olguda DHCR24’dün homozigot p.E191K mutasyonu gösterilmiştir (20). Richard Kelley tarafından izlenmiş ancak yayınlanmamış diğer üç olgunun ikisinde ağır mikrosefali ve korpus kallozum agenezisi bildirilmiştir (21).
100

Latosterolozis
Latosterolozis latosterolü 7-dehidrokolesterole çeviren 3β-hydroxysteroid-Δ5-desaturase enziminin etkinliğinin azalmasına bağlı olarak ortaya çıkar. Enzimi kodlayan SC5D geni 11q23.3’de
yer alır. Bu genin mutasyonuna bağlı klinik tablo iki ailede tanımlanmıştır.
İlk ailedeki ilk olgu 46,XX olup mikrosefali, bitemporal daralma, pitozis, katarakt, epikantus,
karşıya bakan burun delikleri, mikrognati, 2.-4. ayak parmaklarında sindaktili ve postaksiyel
polidaktili bildirilmiştir. Bu olguda SC5D geninde iki missens mutasyon (p.R29Q ve pG211D)
saptanmıştır. Klinik izleminde uzamış sarılık, daha sonra karaciğer enzimlerinde artış, periferik
kanda eritrosit şekil bozuklukları saptanmıştır (22). Aynı ailenin evvelce 21 haftalık medikal
abortus olan fetüsunda dosya kayıtları ve saklanan patoloji preparatlarının incelemesinde nöral
tüp defekti, yüz ve ekstremite bozuklukları ile SC5D geninde aynı iki mutasyon saptanmıştır (23).
İkinci klinik rapor farelerde SC5D genini bozarak latosteroloz çalışmaları yapan Krakowiak
grubundan gelmiştir. Araştırıcılar 1990’larda nonnöronal mukolipidozla seyreden bir SLOS
olgusu olarak yayınlanan; mikrosefali, poli-sindaktili, kuşkulu genital yapı, doku makrofajları,
karaciğer, MSS’nin nonnöronal hücrelerinde mukopolisakkarid ve mukolipid depolanması
tablosuyla 18 haftalık iken ölen bir hastanın fibroblast kültürlerinde latosterol birikimini ve
SC5D geninde p.Y46S mutasyonunu göstermişlerdir (24, 25).
Gerek SLOS, gerekse latosterolozis fare modellerinde incelenmiştir. Bunlarda ortak özellik
benzer derecelerde kolesterol düşüklüğü olup, biriken sterol her ikisinde farklıdır. Her ikisinde
de cofilin 1 fosforilasyonunun aynı şekilde değişmiş olması bunlarda biriken sterolün toksik etkisinden ziyade azalmış kolesterol/sterol oranı olduğunu düşündürmektedir (26).
HEM displazi
Şimdiye kadar sekiz indeks olgu ve üç postmortem prenatal olgu bildirilmiştir (27).
Kolesterol biyosentezinde delta 14 sterollerin indirgenmesi hem sterol delta 14 redüktaz enziminin hem de lamin B reseptörünün ortak işlevidir. Ağır iskelet bozuklukları ve hidrops fetalis ile seyreden bu hastalıkta minör sterol bozuklukları (Delta 14 sterollerde hafif ANCAK sabit
yükselme) görülmektedir. Ancak kolesterol düzeylerinin de normal olduğu bu hastalığın kolesterol sentez bozukluğu mu yoksa laminopati mi olarak anılmasının daha doğru olduğu tartışmalıdır (28, 21).
CDPX2
Conradi-Hünerman veya Conradi-Hünerman Happle sendromu olarak da bilinen X e bağlı dominan ağır bir bozukluktur. Hastaların kanında 8 (9)-cholestenol ve 8-dehydrocholesterol
(8DHC) düzeylerinin yüksek olması 3beta-hydroxysteroid-D8,D7-isomerase eksikliğini göstermektedir. Diğer adı emopamil bağlayıcı protein (EBP) olan bu enzimin geni Xp11.22–p11.23 de
yer almaktadır (29).
Olgularda kolesterol düzeyi genelde normaldir. Heterozigot kız çocuklarında göz (katarakt,
mikroftalmi), iskelet (rizomelik ekstremite kısalığı, noktalı kondrodisplazi) ve deri belirtileri
(eritrodermi) görülmekte, bu belirtilerin sıklıkla asimetrik oluşu etkilenen dokulardaki rasgele
X inaktivasyonu ile açıklanmaktadır. Başka hastalıklardan farklı olarak epifizlerdeki noktalanma
3.B.2.


101
omur ve trakea kıkırdaklarında görülecek kadar yaygındır. Derideki eritemli döküntüler Blashko
çizgileri adı verilen X inaktivasyonu çizgilerini izleyerek yamalı bir görüntü verebilir. Erkeklerde
letal seyretmekte olup yaşayan ve yaşları 1 ayla 4 yıl arasında değişen 46,XY üç erkek çocuğunda
hipospadias bildirilmiştir. Bunların dışında 46, XXY, somatik mozaisizm veya hipomorfik mutasyon nedeniyle kliniği daha hafif seyreden erkek olgular da bildirilmiştir (30).
CHİLD sendromu
Ağır ekstremite amputasyonları ve vücudun bir yarısını tutan çok ağır eritemli cilt lezyonlarıyla seyreden bu hastalık X’e bağlı dominan olduğu için erkeklerde letaldir. Lanosterolün C4 demetilasyonuyla ilgili NSDHL geninin mutasyonuna bağlıdır. Şimdiye kadar 100’ ün altında kız
olgu bildirilmiştir. Bildirilen tek 46 XY erkek olguda yaşam erken somatik mutasyonla açıklanmıştır (31).
CK sendromu
CHİLD sendromunun “hipomorfik” varyantı olarak adlandırılabilir. NSDHL geninde mutasyon
olan ve in vitro çalışmada mutasyonun işlevsel olarak hipomorfik olduğu gösterilen iki ayrı aileye
mensup toplam dokuz erkekte bildirilmiştir (32, 33).
Olgularda mental gerilik, beyin malformasyonu, dismorfik yüz ve nöbet mevcuttur (34).
Ancak X’ e bağlı mental retardasyonun diğer örneklerinde olduğu gibi erkeklerde genital gelişim
bozukluğu görülmemektedir. Nörolojik sorunların kolesterol eksikliğinden değil, metil sterollerin
birikiminden kaynaklandığı düşünülmektedir.
SC4MOL enzim eksikliği
SC4MOL sterol C4 metiloksidaz geninde otozomal resessif mutasyon taşıyan tek bir olgu
bildirilmiştir. Bu gen kolesterol sentezinde rol almak dışında mayoz aktive edici ve bağışıklık
düzenleyici özellikleri olan metil sterollerin demetilasyonundan sorumludur. İşlev yokluğunda
biriken dimetil ve monometil steroller kan, ciltteki lekeler ve fibroblastlarda saptanır. Psöriyatik
dermatit, katarakt, mikrosefali gibi özellikleri olan ve total serum kolesterolü düşük (85 mg/dl)
saptanan bir kız olguda genital gelişim bozukluğu görülmemiştir (35).
HSD17B7 sterol redüktaz eksikliği
Yalnız mutasyon oluşturulan fare çalışmalarında tanımlanmıştır ve fenotipi NSDHL eksikliğine
(CHILD-CK) benzemektedir (36).
Antley-Bixler sendromu
Antley-Bixler sendromu (ABS) aslında değişik etyolojilere bağlı olabilen bir fenotipi tanımlar.
Kardinal bulguları kraniyosinostoz, baş, yüz ve iskelet anomalileridir. Yenidoğanda yaşamı tehdit
eden koanal atrezi görülebilir. Omurga bozuklukları, ayaklarda çarpıklık, ön kol sinostozları,
eklem kontraktürleri gibi çok çeşitli bozukluklar vardır.
102

Bu fenotipteki olgulardan FGFR-2 geninde işlev artması mutasyonu gösterenler kraniyosinostoz sendromları başlığı altında incelenmesi önerilmektedir. Ancak bir sitokrom p450 oksidoredüktaz olan POR enzimini kodlayan gen mutasyonlarında hem Antley-Bixler fenotipi, hem
steroid ve sterol sentez bozuklukları, hem de genital anomali görülmektedir. POR proteininin
elektron vererek işlevini etkilediği enzimler arasında 21 hidroksilaz, 17 alfa hidroksilaz gibi steroidojenik enzimlerin yanı sıra, “kolesterojenik” C14 lanosterol demetilaz enzimi de vardır (37-38)
Ürogenital anomaliler arasında böbrek agenezisi, ektopisi, atnalı bozukluğu ve üreter anomalileri mevcuttur. Cinsiyet gelişim bozukluğuna ait bulgular; erkeklerde yetersiz virilizasyon, inmemiş testis, kızlarda klitoris büyüklüğü, labia yapışıklığının görülmesi, prenatal olarak annede
de virilizasyon olması ve ayrıca hem annede hem kız bebekte doğumdan sonra virilizasyonun devam etmemesidir.
Kalp ve bağırsak anomalileri de görülür, erken ölüm sıktır, yaşayan olguların yarısından fazlasında kranyosinostoz veya işitme kaybı yapan üst solunum yolu tıkanıklığından bağımsız mental retardasyon saptanmıştır.
POR eksikliği olgularında malformasyonlar daha hafiftir ve bilişsel işlev normaldir. POR
eksikliğinin hafif olduğu durumlarda da her iki cinste infertilite görülebilir.
Steroid sentez bozukluklarında mineralokortikoidler etkilenmez, idrarda gaz kromatografikütle spektrometri (GC-MS) analizinde düşük androjen, yüksek progesteron, pregnenolon ve 17
OH progesteron tipiktir. Kortizol genelde normaldir (39).
Kuşkulu genital ve ABS’una benzer fenotip 1997’de in utero antifungal flukonazola maruz kalmış bir süt çocuğunda bildirilmiştir (40). Flukonazol CYP51 geni tarafından kodlanan lanosterol14α-demetilazın güçlü bir engelleyicisidir. Bunun üzerine Kelley ve ark. (41) ABS fenotipi gösteren normal genitalyalı ve FGFR2 mutant bir olgunun lenfoblastlarını yine ABS fenotipi ve beraberinde kuşkulu genitali olan bir olgununki ile in vitro karşılaştırmış ve yalnızca ikinci olguda lanosterol ve metabolitlerinin birikimini saptamıştır. Bu olgu ve daha sonra bildirilen benzer olgularda CYP51 geninin normal bulunması, POR’un mikrozomal CYP51’inde elektron vericisi olduğu ve bu enzim işlevinin bu nedenle bozulduğu yorumunu getirmiştir.
POR proteini (P450 oksidoredüktaz) endoplazmik retikulumda bulunan 50 sitoplazmik (tip
II) P450 enziminin elektron vericisidir. POR enziminde null-mutasyon oluşturulan fare embriyolarında görülen ağır iskelet bozukluklarının kolesterol eksikliğiyle birlikte retinoik asit yıkımında
bozukluğa bağlı olduğu bildirilmiştir (42).
SONUÇ
İnsan organizmasının gelişiminde ve işlevlerinin sürdürülmesinde çok önemli bir yere sahip olan
kolesterol molekülünün yapım aşaması birçok genin uyumlu çalışmasını gerektiren karmaşık
bir süreçtir. Bu genlerdeki işlev kayıpları, karmaşık düzeneğin diğer bileşenleriyle tam olarak
telafi edilemediğinde, gerek kolesterol eksikliğinin kendisine, gerek kolesterolün yapımında yer
aldığı daha sonraki moleküllerin eksikliğine, gerekse yapım engellenmesinin sonucu değişik
moleküllerin birikiminin yaptığı toksik veya yapısal etkilere bağlı olarak çok çeşitli fenotipik
bozukluklara yol açmaktadır. Bunların prototipi olarak adlandırılabilecek olan SLOS’nun hayli
iyi tanınmasına karşın, diğer enzim bozukluklarıyla ilgili olgu ve bilgi birikimi henüz sınırlıdır;
ancak gerek SLOS, gerekse diğer ilgili hastalıklarda özellikle yetersiz maskülinizasyon sık karşılaşılan
bir durumdur.
3.B.2.


103
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Nes WD. Biosynthesis of Cholesterol and Other Sterols. Chem Rev 2011; 111: 6423–6451.
Haas D, Hoffmann GF. Mevalonate kinase deficiencies: from mevalonic aciduria to hyperimmunoglobulinemia D
syndrome. Orphanet J Rare Dis 2006; 1:13.
Woollett LA. Where does fetal and embryonic cholesterol originate and what does it do? Annu Rev Nutr 2008; 28:
97-114.
Herman GE. Disorders of cholesterol biosynthesis: prototypic metabolic malformation syndromes. Human Molecular Genetics 2003; 12 (Review Issue): 1
Nowaczyk MJM, Cunniff C. Smith–Lemli–Opitz syndrome and other disorders of cholesterol biosynthesis: An introduction. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 2012;160C:239-241.
Tint GS, Salen G, Batta AK et al. Correlation of severity and outcome with plasma sterol levels in variants of the
Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Pediatr 1995; 127: 82-87.
Kelley RI, Hennekam RC. The Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Med Genet 2000; 37: 321-335.
Witsch-Baumgartner M, Gruber M, Kraft HG et. al. Maternal apo E genotype is a modifier of the Smith-Lemli-Opitz
syndrome. J Med Genet 2004; 41: 577-584.
Elias ER, Irons MB, Hurley AD, Tint GS, Salen G. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with
the Smith-Lemli-Opitz syndrome (SLOS). Am J Med Genet 1997; 68: 305-310.
Azurdia R.M, Anstey AV, Rhodes LE. Cholesterol supplementation objectively reduces photosensitivity in the SmithLemli-Opitz syndrome. Br J Dermatol 2001; 144: 143-145.
Irons M, Elias ER, Abuelo D, et. al. Treatment of Smith-Lemli-Opitz syndrome: results of a multicenter trial. Am J
Med Genet 1997; 68: 311-314.
Linck LM, Lin DS, Flavell D, Connor WE, Steiner RD. Cholesterol supplementation with egg yolk increases plasma
cholesterol and decreases plasma 7-dehydrocholesterol in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet 2000; 93:
360-365.
Sikora DM, Pettit-Kekel K, Penfield J, Merkens LS, Steiner RD. The near universal presence of autism spectrum disorders in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A 2006; 140: 1511-1518.
Tierney E, Conley SK, Goodwin H, Porter FD. Analysis of short-term behavioral effects of dietary cholesterol supplementation in Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am J Med Genet A 2010; 152A: 91-95.
Jira PE, Wevers RA, de Jong J, Rubio-Gozalbo E, et. al. Simvastatin. A new therapeutic approach for Smith-LemliOpitz syndrome. J Lipid Res 2000; 41:1339-1346.
Lu X, Kambe F, Cao X,et. al. 3beta-Hydroxysteroid-delta24 reductase is a hydrogen peroxide scavenger, protecting
cells from oxidative stress-induced apoptosis. Endocrinology 2008; 149: 3267-3273.
FitzPatrick DR, Keeling JW, Evans MJ, et. al. Clinical phenotype of desmosterolosis. Am J Med Genet 1998; 75: 145152.
Waterham HR, Koster J, Romeijn GJ, et. al. Mutations in the 3beta-hydroxysterol Delta24-reductase gene cause desmosterolosis, an autosomal recessive disorder of cholesterol biosynthesis. Am J Hum Genet 2001; 69: 685-694.
Andersson HC, Kratz L, Kelley R. Desmosterolosis presenting with multiple congenital anomalies and profound developmental delay. Am J Med Genet 2002; 113: 315-319.
Andersson HC, Kratz LE, Kelley RI. Desmosterolosis presenting with multiple congenital anomalies and profound
developmental delay. J Inherit Metab Dis 2000; 23: 399.
Porter FD, Herman GE. Malformation syndromes caused by disorders of cholesterol synthesis. J Lipid Res 2011; 52:634.
Brunetti-Pierri N, Corso G, Rossi M, et. al. Lathosterolosis, a novel multiple-malformation/mental retardation
syndrome due to deficiency of 3betahydroxysteroid-delta5-desaturase. Am J Hum Genet 2002; 71: 952-958.
Rossi M, D’Armiento M, Parisi I, et. al. Clinical phenotype of lathosterolosis. Am J Med Genet A 2007; 143A: 23712381.
Parnes S, Hunter AG, Jimenez C, Carpenter BF, MacDonald I. Apparent Smith-Lemli-Opitz syndrome in a child with
a previously undescribed form of mucolipidosis not involving the neurons. Am J Med Genet 1990; 35: 397-405.
Krakowiak PA, Wassif CA, Kratz L, et. al. 81 Lathosterolosis: an inborn error of human and murine cholesterol
synthesis due to lathosterol 5-desaturase deficiency. Hum Mol Genet 2003; 12: 1631-1641.
Sarmiere PD, Bamburg JR. Regulation of the neuronal actin cytoskeleton by ADF/cofi lin. J Neurobiol 2004; 58: 103117.
Konstantinidou A, Karadimas C, Waterham HR,et. al.Pathologic, radiographic and molecular findings in three fetuses diagnosed with HEM/Greenberg skeletal dysplasia. Prenat Diagn 2008; 28:309-12.
104

28. Kelley RI, Herman GE. Inborn errors of sterol biosynthesis. Annu Rev Genomics. Hum Genet 2001; 2: 299-341.
29. Canueto J, Giros M, Ciria S, et.al. Clinical, molecular and biochemical characterization of nine Spanish families with
Conradi–Hunermann–Happle syndrome: new insights into X-linked dominant chondrodysplasia punctata with a
comprehensive review of the literature BJD _ 2011 British Association of Dermatologists 2012; 166: 830–838.
30. Milunsky JM, Maher TM, Metzenberg AB. Molecular, biochemical, and phenotypic analysis of a hemizygous male
with a severe atypical phenotype for X-linked dominant Conradi-Hunermann-Happle syndrome and a mutation in
EBP. Am J Med Genet 2003; 116A: 249-254.
31. Happle R, Effendy I, Megahed M, Orlow SJ, Kuster W. CHILD syndrome in a boy. Am J Med Genet 1996; 62: 192-194.
32. McLarren KW, Severson TM, du Souich C, et. al. NSDHL Hypomorphic Mutations: Linking Cholesterol Biosynthesis and Callousness. N Engl J Med submitted 2010.
33. Tarpey PS, Smith R, Pleasance E, et. al. A systematic, large-scale resequencing screen of X-chromosome coding exons
in mental retardation. Nat Genet 2009; 41: 535-543.
34. du Souich C, Chou A, J. Yin, et. al. Characterization of a new X-linked mental retardation syndrome with microcephaly, cortical malformation, and thin habitus. Am J Med Genet A 2009; 149A: 2469-2478.
35. He M, Kratz LE, Michel JJ,et. al. Mutations in the human SC4MOL gene encoding a methyl sterol oxidase cause psoriasiform dermatitis, microcephaly, and developmental delay. J Clin Invest 2011; 121: 976-84.
36. Jokela H, Rantakari P, Lamminen T. Hydroxysteroid (17{beta}) dehydrogenase 7 activity is essential for fetal de novo
cholesterol synthesis and for neuroectodermal survival and cardiovascular differentiation in early Mouse embryos.
Endocrinology 2010; 151: 1884-1892.
37. Bottero L, Cinalli G, Labrune P, Lajeunie E, Renier D. Antley-Bixler syndrome. Description of two new cases and a
review of the literature. Childs Nerv Syst 1997; 13: 275-280.
38. Fukami M, Nishimura G, Homma K, et. al. Cytochrome P450 oxidoreductase defi ciency: identifi cation and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1723-1731.
39. Scott RR, Miller WL. Genetic and clinical features of p450 oxidoreductase defi ciency. Horm Res 2008; 69: 266-275.
40. Aleck KA, Bartley DL. Multiple malformation syndrome following fluconazole use in pregnancy: report of an additional patient. Am J Med Gene 1997; 72: 253-256.
41. Cragun DL, Trumpy SK, Shackleton CH, et. al. Undetectable maternal serum uE3 and postnatal abnormal sterol and
steroid metabolism in Antley-Bixler syndrome. Am J Med Genet A 2004; 129A: 1-7.
42. Schmidt K, Hughes C, Chudek JA, et al. Cholesterol metabolism: the main pathway acting downstream of cytochrome P450 oxidoreductase in skeletal development of the limb. Mol Cell Biol 2009; 29: 2716-2729.
3.B.3.
LH Reseptör Bozukluğuna Bağlı
46,XY CGB
Murat AYDIN, Cengiz KARA
Cinsel faklılaşma, hücresel ve hormonal bir dizi karmaşık süreç sonrası gelişir. İç genital organların ve dihidrotestosterona dönüşerek dış genital organların erkek tipinde farklılaşmasını sağlayan
testosteron, Leydig hücrelerinden sentezlenir ve salınır. Embriyonel dönemde gonadların oluşumunu etkileyen etkenler Leydig hücrelerinin de geleceğini belirler (1-5).
Leydig hücre fonksiyonları döllenmeden sonra 6.-7. haftalarda başlar (6). İlk Leydig hücrelerinin görülmesi luteinize edici hormondan (LH) bağımsızdır. İnvitro çalışmalarda LH ve “insan koriyonik gonadotropin (human choriyonic gonadotropin, hCG) içermeyen ortamda Leydig hücrelerinin varlığı ve testosteron sentezinin embriyoda LH’dan önce saptanması bu hipotezi destekler (1,7). Ancak daha sonraki dönemde (intrauterin >7 hafta) Leydig hücrelerinin çoğalması ve olgunlaşması için LH çok gereklidir (1,2,5).
Leydig hücre sayısı yaşam boyunca intrauterin ilk trimestr, yenidoğan ve pubertal/erişkin olmak üzere üç ayrı dönemde artış gösterir (8). Fetal dönemin 6-14 haftalarında Leydig hücreleri farklılaşır, 13-15 haftalarda en yüksek sayıya ulaşır, 14-18 haftalarda olgunlaşır. Ondokuzuncu
haftadan sonra gebeliğin sonuna kadar involusyona uğrar (9,10). Fetal Leydig hücrelerinin gelişiminde Sertoli hücre fonksiyonu da önemli rol oynar. Leydig hücre gelişiminde etkili olan “desert
hedgehog” (DHH) ve Leydig hücrelerinde bulunan “platelet-derived growth factor α” reseptörlerini uyaran PDGF-A Sertoli hücrelerinde yüksek oranda bulunur (11,12). Yine Leydig hücrelerinin farklılaşmasında önemli yer alan “X-linked aristaless-related homebox (ARX)geninin peritubuler miyoid hücreleri, endotel hücreleri ve intersitisyel fibroblastlarda bulunması, bu hücrelerden sinyal moleküllerinin üretimi bu komşu hücrelerin de Leydig hücre farklılaşmasında etkin olduğunu göstermektedir (13).
Doğumdan 2-3 ay sonra Leydig hücre sayısında dolayısıyla testosteron düzeyinde ikinci kez
artış olur. Bu dönemde testiste muhtemelen fetal dönemden kalmış ve regrese olmuş küçük hücreler ile olgun Leydig hücreleri birlikte yer alır (14). Olgun Leydig hücrelerinin artışı yenidoğanda uyaranların (hCG,LH) artışına bağlıdır. Ancak henüz olgun Leydig hücrelerinin sayıca fazla olmadığı doğumdan sonraki ilk ayda dahi testosteron düzeyi yüksektir. Bu durum hayatın ilk
yedi ayındaki Leydig hücrelerinin LH’ye yanıtının ikinci üçüncü yıllara göre belirgin olarak yük105
106

Şekil 1. GCPR şematik yapısı (Kaynak 16 ve 23’den
yararlanılmıştır).
sek olmasına bağlı olabilir (15). Doğumdan sonra artan Leydig hücre sayısı pubertal döneme kadar fonksiyoneldir. Ergenlik dönemine doğru fetal Leydig hücreleri kaybolur, neonatal Leydig
hücreleri sayıca azalır, bir kısmı yok olur, bir kısmı immatür Leydig hücrelerine farklılaşır. Doğum sonrası Leydig hücrelerinin gelişimi ve fonksiyonel olması hipotalamo-hipofizer eksenin
kontrolu altındadır (2,8).
Ergenlikte seminifer tübüllerin dış kısmında immatür Leydig hücreleri belirmeye başlar. LH
etkisi ile sayıca artar ve olgunlaşarak erişkin yaşamı boyunca spermatogenezin ve erkek üreme
fonksiyonlarının devamını sağlayacak testosteron üretimini yapar (1,2).
Embriyonel dönemin ilk günleri dışında Leydig hücrelerinin sayıca artması, olgunlaşması
ve testosteron sentezlemesi, büyük oranda hCG / LH etkisi altındadır. LH ve hCG reseptörleri
(LHR veya LH/hCGR), “G protein Coupled Receptor” (GPCR) yapısındadır. GCPR’ler hücre dışı
(N-Terminal, ekdodomain), membran içerisinde yedi α-heliksiyal yapıdan oluşan membran içi
kısım (transmembran) ve hücre içi (C-Terminal, endodomain) olmak üzere üç ana bölümden
oluşur (16). Membran içindeki heliksiyal yapılar hücre içi ve hücre dışı alanlarda köprücükler
ile birbirlerine bağlıdır (Şekil 1). Transmembranik yapıya serpentin denir. Reseptörün hücre
dışı bölümüne LH bağlandığında, transmembranik helikslerin yapısı değişir ve hücre içindeki
köprücükler uyarılır. Uyarılma sonucu guanozin5’-difosfat, guanozin5’-trifosfata dönüşür ve
heterotrimerik (α, β, γ alt üniteleri) yapıdaki guanozin nükleotid bağlayıcı protein (G protein),
aktif Gα-GTP ve Gβγ ünitelerine ayrılır. Aktif Gα-GTP ve Gβγ membran kanallarının çalışmasını
ve fosfolipaz C, adenilsiklaz, kinaz gibi hücre içi etkin enzimlerin aktivitelerini etkiler. Ardından
GTPaz, Gα-GTP’yi inaktif Gα-GDP’ye dönüştürür. Gα-GDP’nin Gβγ’ya affinitesi yüksektir,
birleşerek tekrar bir sonraki uyarıya hazır inaktif heterotrimetrik G protein yapısına dönüşürler
(16,17).
Hücre içi ve hücre dışı domainlerdeki aminoasit sayısı ve dizilişinin çeşitlilik göstermesi;
G proteinin α, β, γ birimlerinin farklı isoformlarda olması, reseptörü uyaran moleküllerin ve
hücre içinde etkilenen enzim sistemlerinin farklı olmasına yol açar. Hücre dışı domain yapısı
reseptöre bağlanacak molekülleri belirler. Uyarılan reseptör hücre içinde G proteinini aktive eder.
G proteinin tipi uyarılacak ya da inaktive edilecek enzim sistemini etkiler. Örneğin; G proteinde
Gα1/α0 alt birimi varsa adenilsiklaz inhibe edilirken, GαS alt birimi varsa adenil siklaz aktive olur
(16). LHR, GPCR ailesinin, “rhodopsin/β2-adrenerjik receptor-like family A” alt grubundandır
(18,19). LHR, LH ya da hCG tarafından uyarılınca sahip olduğu GαS alt birimi, dolayısı ile adenil
3.B.3.

LH Reseptör Bozukluğuna Bağlı 46, XY CGB

107
siklaz ve fosfolipaz C aktive olur, hücre içi siklik AMP (cAMP) düzeyi artar. Fosfolipaz C, kalsiyum
mobilizasyonunda etkin olan inositol trifosfat 3’ü ve protein kinaz C’nin aktif uyarıcısı olan
diaçilgliserolu uyarır. Adenil siklaz ve fosfolipaz C aktivasyonu ile başlayan hücre içi reaksiyonlar
sonucunda fosforilize proteinler oluşur (P-protein). P-proteinlerin bir bölümü hücre çekirdeğine
taşınır ve uyarılması gereken genlerin promotor kısımlarına bağlanarak transkripsiyonu başlatır.
Prostaglandin ve diğer hücre içi düzenleyicilerin de etkisi ile sonuçta testosteron sentezlenir (2022).
LHR, yaklaşık 85-95 kDa ağırlığında ve toplam 675 aminoasit içeren bir glikoproteindir. NH2
terminali (350aa), karboksil terminalinden (47aa) belirgin olarak uzundur. LHR geni 2p16.3
de lokalizedir, 11 ekzon ve 10 introndan oluşur. Amino terminali ekzon 10’da, diğer hücre dışı
domain bölümü 1-9 ekzonda, serpentin ve hücre içi karboksil bölümü 11. ekzonda kodlanır (2023). Genetik çalışmaların giderek hız kazandığı günümüzde yeni mutasyonlar açıklanmaktadır
(24-25). Leydig hücre oluşumunu ve LHR yapımını etkilediği bilinen genetik bozukluklar Tablo
1’de gösterilmektedir.
LHR, Leydig hücrelerinin olgunlaşmasında primer rol oynar. Embriyonik dönemde, gonadda
Leydig hücre oluşumundan ve LHR yapımından sorumlu olan genlerdeki inaktive edici mutasyonlar ve kayıplar kliniği belirler. Reseptörün hücre dışı domain yapısı, LH ve hCG’nin reseptöre
bağlanma affinitesini; serpentin bölgesi uyarının iletilmesini; hücre içi domain G proteinin aktive olmasını; aktif G protein de cAMP yapım hızını belirler. Sonuçta son ürün olan testosteron ya
hiç sentezlenemez ya da yeterince sentezlenemez. Üretilen testosteronun miktarı ve ortaya çıkış
zamanına göre bireyde dişi fenotipi ile doğacak kadar ağır bir CGB ile sadece ileri yaşam dönem-
Tablo 1. Gonadda Leydig hücre oluşumunu etkileyen genler ve LHR mutasyonları (5,OMIM)
Mutasyonları, kayıpları ya da duplikasyonları gonad
oluşumunu ve farlılaşmasını etkileyen genler
LHR geni inaktive edici mutasyonları
SRY (Yp11.31)
ALA593PRO Tip 1
SOX9 (17q24.3)
CYS545TER Tip 1
WT1 (11p13 WAGR, Danys-Drash, Frasier)
ARG554TER Tip 1
NR5A1 (SF1) (11q13)
SER616TYR Tip 1
DAX1 (Xp21 duplikasyon)
ARG133CYS Tip 2
DHH (12q13.1 Desert hedgehog)
ALA373VAL Tip 1
ARX (Xp22.13 X-linked lisensefali)
GLU354LYS Tip 1
DMRT1 (9p24.3 delesyon)
6-BP DEL, NT1822 Tip 1
TSPYL1 (6q22.1 SIDDT sendromu)
ILE625LYS Tip 2
ATRX (Xq13.3 delesyonu)
EX10DEL Tip 2
WNT4 (1q35 duplikasyonu)
33-BP INS, NT54 Tip 1
CYS343SER Tip 1
CYS543ARG Tip 1
LEU502PRO Tip 1
VAL144PHE Tip 1
108

lerinde karşılaşılabilecek infertilite sorununa kadar değişen bir yelpaze içinde klinik bulgular görülür. Sık kullanılmamakla birlikte CGB’ye yol açan ağır formları “Leydig Hücre Hipoplazisi Tip
1”, mikropenis ve hipospadias gibi virilizasyon eksikliği ile seyreden daha hafif formları “Leydig
Hücre Hipoplazisi Tip 2” olarak adlandırılır (16,26-31).
Leydig hücre hipoplazisi Tip 1’de 46,XY birey dişi dış genital yapıları ile doğar ve kız olarak
yetişir. Yenidoğan ve çocukluk döneminde tanı alamazlar. Pubertal dönemde göğüslerinin büyümemesi ve amenore yakınması ile kliniğe gelirler, zayıf da olsa pubik kıllanma vardır. Sertoli hücreleri normal olduğu ve anti-Mullerian hormon sentezleyebildikleri için Mülleriyen yapıları yoktur. Testisler skrotuma inmemiştir ve hacimleri normalden hafif küçüktür. Seminifer tübüller korunmuştur ancak olgun Leydig hücreleri yoktur. Epididimis ve vas deferens rudimenterdir, bazı
vakalarda gelişmiş olabilir. Bir vakada periferik kanda testosteron düzeyinin çok düşük olmasına rağmen testis dokusunda kısmen daha yüksek olduğu ve epididimis ve vas deferensin iyi geliştiği gösterilmiştir. FSH düzeyi normal/yüksek LH düzeyi çok yüksektir. Bazal testosteron düzeyleri çok düşüktür ve hCG testine yanıt alınamaz. Testosteron sentez basamaklarında yer alan
öncül maddelerin hiç birinde artış yoktur. Dişi karyotipine sahip (46,XX) bireylerde CGB olmaz.
İleri dönemde primer ya da sekonder amenoreye ikincil infertilite görülür. Overler normal ya da
kistik olabilir. LH düzeyi ve LH/FSH oranı artmıştır. Estradiol ve androjen düzeyleri normal olabilir (16,22,27).
Testosteronun kısmen de olsa sentezlenebildiği vakalarda (Tip 2) bozukluğun derecesine göre
mikropenis, hipospadias gibi yetersiz virilizasyon bulguları görülür. Wolff yapıları rudimenter
olabilir. Testisler inmemiştir ya da yerindedir. Testis hacimleri beklenenden daha düşüktür. Ancak testis hacmini oluşturan ana yapılar seminifer tübüller olduğu için bu bulgu belirgin değildir
ve gözden kaçabilir. Etkilenme derecesine bağlı olarak hCG testine yetersiz testosteron yanıtı alınır. Komplet hipoplazi vakalarında olduğu gibi testosteron öncül maddelerinde artış yoktur. Pubertal dönemde virilizasyon bulgularında artış olabilir. Testis hacmi artar, ama penisin büyümesi ileri derecede yetersizdir. Jinekomasti görülmez. LH yüksektir, bazal testosteron düzeyi yaşıtlarına göre düşüktür (16,22,27). Parsiyel Leydig hücre hipoplazili erkeklerin benzer genetik soruna
sahip kız kardeşlerinde menstrüel siklus yıllarca düzenli seyredebilir, infertilite sorunları vardır.
LH düzeyleri yüksek/normal olabilir (32).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Habert R, Ljeune H, Saez JM. Origin, differentiation and regulation of fetal and adult Leydig cells. Mol Cell Endocrinol 2001;129:47-74.
Svechnikov K,Landreh L, Weisser J, Izzo G, Colón E, Svechnikova I,Söder O. Origin, development and regulation of
human Leydig Cells. Horm Res Paediatr 2010;73:93–101.
Hatano O, Takayama K, Imai T, Waterman MR, Takakusu A, Omura T, Morohashi K. Sex-dependent expression of a
transcription factor, Ad4BP, regulating steroidogenic P-450 genes in the gonads during prenatal and postnatal rat development. Development 1994;120:2787–2797.
Morohashi K. The ontogenesis of the steroidogenic tissues. Genes Cells 1997;2: 95–106.
Cools M, Looijenga LHJ, Wolffenbuttel KP, Drop SLS. Disorders of sex development: update on the genetic background, terminology and risk for the development of germ cell tumors. World J Pediatr 2009;5 (2):93-102.
Tapanainen J, Kellokumpu-Lehtinen P, Pelliniemi L, Huhtaniemi I. Age-related changes in endogenous steroids of
human fetal testis during early and midpregnancy. J Clin Endocrinol Metab 1981; 52: 98–102.
Lambrot R, Coffigny H, Pairault C, Donnadieu AC, Frydman R, Habert R, Rouiller-Fabre V. Use of organ culture to
study the human fetal testis development: effect of retinoic acid. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2696–2703.
Prince FP. The triphasic nature of Leydig cell development in humans, and comments on nomenclature. J Endocrinol 2001;168:213–216.
3.B.3.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.


109
Codesal J, Regadera J, Nistal M, Regadera-Sejas J, Paniagua R. Involution of human fetal Leydig cells: an immunohistochemical, ultrastructural and quantitative study. J Anat 1990; 172: 103–114.
Haider SG. Cell biology of Leydig cells in the testis. Int Rev Cytol 2004; 233: 181–241.
O’Shaughnessy PJ, Baker PJ,Johnston H. The foetal Leydig cell – differentiation, function and Regulation. Int J Androl 2006;29:90–95.
Brennan J, Tilmann C, Capel B. Pdgfr-alpha mediates testis cord organization and fetal Leydig cell development in
the XY gonad. Genes Develop 2003;17:800–810.
Kitamura K, Yanazawa M, Sugiyama N, Miura H, Iizuka-Kogo A, Kusaka M et al. Mutation of ARX causes abnormal
development of forebrain and testes in mice and X-linked lissencephaly with abnormal genitalia in humans. Nature
Genetics 2002;32:359–369.
Prince FP. Ultrastructure of immature Leydig cells in the human prepubertal testis. Anat Rec 1984; 209: 165–176.
Berensztein E, Belgorosky A, de Davila MR, Rivarola MA. Basal testosterone secretion and response to human luteinizing, folliclestimulating, and growth hormones in culture of cells isolated from testes of infants and children. Pediatr
Res 1995; 38: 592–597.
Rice AM, Rivkees SA. Receptor transduction of hormone action. In: Sperling MA (ed)Pediatric endocrinology. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2008:26-73.
Vassart G, Pardo I, Costagiola S. A molecular dissection of the glycoprotein hormone receptors. Trend Biochem Science 2004:29;119-126.
Menon KMJ, Munshi UM, Clouser CL, Nair AK. Regulation of Luteinizing Hormone/Human Chorionic Gonadotropin Receptor expression: A Perspective. Biol Reprodoc 2004;70: 861–866.
McFarland KC, Sprengel R, Phillips HS, Kohler M, Rosemblit N, Nikolics K, Segaloff DL, Seeburg PH. Lutropinchoriogonadotropin receptor: an unusual member of the G protein-coupled receptor family. Science 1989; 245:494–
499.
Latronico AC,Arnhold IJ. Inactivating mutations of the human luteinizing hormone receptor in both sexes. Semin
Reprod Med 2012;30:382–386.
Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL. The lutropin/choriogonadotropin receptor, a 2002 perspective. Endocr Rev 2002;23
(2):141–174.
Mendonca BB, Costa EMF, Belgorosky A, Rivarola MA, Domenice S. 46, XY DSD due to impaired androgen production. Best Practise Res Clin Endocrinol Metab 2010;24:2423-262.
Tsai-Morris CH, Dufau ML. LHCGR (luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor). Atlas Genet Cytogenet
Oncol Haemato. 2012;16 (9):649-654.
Auer M, Athanasoulia AP, Stalla GK. A case report of a novel homozygote mutation causing severe Leydig cell hypoplasia: insights in the coexistence of nonsense mutation and polymorphism in the same LHCGR gene locus. Exp Clin
Endocrinol Diabetes 2012;120-122.
Bentov Y, Kenigsberg S, Casper RF, A novel luteinizing ormone/chorionic gonadotropin receptor mutation associated with amenorrhea, low oocyte yield, and recurrent pregnancy loss. Fertil Steril 2012;97:1165-1168.
Ross AJ, Capel B. Signaling at the crossroads of gonad development. Trends Endocrinol Metabol 2005;16:19-24.
Mendonca BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EMF. 46, XY Disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol
2009;70:173-187.
Themmen APN, Martens JWM, Brunner HG. Activating and inactivating mutations in LH receptors. Mol Cell Endocrinol 1998;145:137–142.
Themmen APN, Verhoef-Post M. LH Receptor defects. Sem Reprod Med 2002;20:199-204.
Toledo SP. Leydig cell hypoplasia leading to two different phenotypes: male pseudohermaphroditism and primary
hypogonadism not associated with this. Clin Endocrinol 1992;36:521–522.
Richter-Unruh A, Martens JWM, Verhoef-Post M, Wessels HT, Kors WA, SinneckerGHG, etal. Leydig cell hypoplasia: cases with new mutations, new polymorphisms and cases without mutations in the luteinizing hormone receptor
gene. Clin Endocrinol 2002;56: 103–112.
Bruysters M, Christin-Maitre S,Verhoef-Post Metal. A new LH receptor splice mutation responsible for male hypo –
gonadism with subnormal sperm production in the propositus, and infertility with regular cycles in an affected sister. Human Reproduction 2008; 23: 1917–1923.
3.B.4.
Konjenital Adrenal Hiperplazi
H. Nurçin Saka, Firdevs Baş
Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) kolesterolden kortizol sentezi için gerekli beş enzimden birinin eksikliği sonucu ortaya çıkan otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. İlk tanımlama 1865 yılında De Crecchio isimli Napoli’li bir anatomist tarafından dişi cinsiyet gelişim bozukluğu gösteren bir vakada yapılmıştır (1). Kortizonun 1950’de keşfinden sonra bu vakaların tedavisi mümkün olmuş ve hastalığın seyrinde belirgin düzelme görülmüştür (2). Ancak bu tedaviye rağmen
normal büyüme ve pübertenin sağlanmasında sorunlar yaşanmaktadır.
Patofizyoloji
Adrenal bezde mineralokortikoidler, glukokortikoidler ve cins hormonları olmak üzere 3 tip hormon sentez edilir. Hipofizden salgılanan adrenokortikotropik hormon (adrenocorticotropic hormone, ACTH) steroid sentezinde ilk basamak olan kolesterolün pregnenolona dönüşümünü sağlayarak steroid sentezini uyarır. Diğer yandan merkezi sinir sistemi ACTH salgılanmasında günlük dalgalanmayı kontrol eder ve streste hipotalamustan salgılanan kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) aracılığıyla ACTH salgılanmasını artırır. Hipotalamo-hipofizer-adrenal eksende
negatif geri bildirim etkisi kortizol aracılığıyla olduğundan kortizol sentezinde gerekli enzimlerden birinin aktivitesinde azalma ACTH salgılanmasında artışa neden olur. Artan ACTH adrenal
kortekste hiperplaziye ve sonuçta enzim blokundan önceki kortizol ön maddelerinin ve yetersiz
olan enzim aktivitesine bağımlı olmayan diğer adrenal steroidlerin aşırı artışına yol açar (Şekil 1).
Sitokrom P450 enzimlerinden kolesterol yan zincir yıkım enzimi (P450 side-chain cleavage enzyme, P450scc), P450c21, P450c11, P450c17 ve 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz (3β-HSD) enzimi adrenal bezde steroid hormon sentezinde rol alır. Adrenal bezde steroid hormon sentezi, steroidojenik akut regülatuar proteinin (StAR protein) kolesterolün mitokondride dış membrandan iç
membrana geçişini uyarmasıyla başlar. Bundan sonra ilk basamak P450scc’nin kolesterolü pregnenolona dönüştürmesidir. Enzim eksikliğinin yalnızca adrenal bezde (P450c21, P450c11) veya
adrenal bez ve gonadlarda (StAR, P450scc, P450c17, 3β-HSD) bulunmasına göre klinik bulgular
değişir. İlk iki enzim gonadlarda bulunmadığından cins steroidleri sentezi için gerekli olmadı111
112

Tablo 1. Konjenital adrenal hiperplazi vakalarının ayırıcı bazı özellikleri
Enzim eksikliği
21-OH
P450c21
11ß-OH
P450c11b
17a- OH /17,20
liyaz P450c17
3ß-HSD
Lipoid hiperplazi
P450scc
Kusurlu gen
CYP21A2
CYP11B1
CYP17A1
HSD3B2
StAR ve CYP11A
Kromozom
6p21.3
8q21
10q24.3
1p13.1
8p11.2 ve 15q23-24
Adrenal kriz
+
-
-
+
+
Kuşkulu genital
yapı
Kız
Kız
Erkek
Kızlarda püberte
yok
Erkek
Kız (hafif )
Erkek
Kızlarda püberte yok
Artan hormonlar
17-OH P
DOC,
11-deoksikortizol
Pregnenolon,
DOC,
kortikosteron
DHEA,
17OH Preg.
Yok
¯
N
Plazma renin
aktivitesi
Elektrolit
dengesizliği
Na ¯
K
K¯
K¯
Na¯
K
Na ¯
K
Hipertansiyon
-
+
+
-
-
3ß-HSD: 3ß- hidroksisteroid dehidrogenaz, 17- OH: 17- hidroksilaz, 11ß-OH: 11ß-hidroksilaz, 17 OH Preg.: 17
hidroksi pregnenolon, 17-OH P: 17 hidroksi progesteron, 21-OH: 21 hidroksilaz, DHEA: Dehidroepiandrosteron, DOC:
Dezoksikortikosteron
ğı halde, diğer enzimler gonadlarda da bulunduğundan cins steroidleri sentezi için de gereklidir.
17α-hidroksilaz dışındaki enzimler mineralokortikoid (aldosteron) sentezi için de gereklidir. Kusurlu enzim aktivitesine göre kortizol eksikliğinin yanı sıra androjenler ve mineralokortikoidler
de yetersiz veya aşırı yapılır. Sonuçta KAH vakaları virilizan veya feminizan, tuz kaybı olan veya
olmayan veya hipertansiyonla giden vakalar şeklinde karşımıza çıkabilir. Enzim eksikliğinin derecesine göre belirtiler doğum öncesi veya doğumdan sonra ortaya çıkar ve klinik tablo hafif veya
ağır olabilir. Vakaların çoğunda enzim eksikliği tam değildir. Yaşam için yeterli miktarda kortizol
yapılabilir, ancak stres durumlarında kortizol yetersizliği gelişebilir. Adrenal androjenlerin aşırı
yapımı ile giden durumlarda dişilerde doğumda virilizasyon ve her iki cinste doğumdan sonra
erken püberte görülür. Enzim kusurunun adrenal ve gonadları tuttuğu durumlarda ise androjen
eksikliği nedeniyle erkeklerde doğumda yetersiz maskülinizasyon ve her iki cinste doğumdan
sonra püberte gelişiminde yetersizlik görülür (3-8,9). Tablo 1’de konjenital adrenal hiperplazinin
değişik tiplerinde klinik ve laboratuvar bulguları gösterilmiştir. Bu bölümde en sık KAH nedeni
olan 21-hidroksilaz, 11β-hidroksilaz ve 3β-HSD enzim eksiklikleri anlatılacaktır.
21-HİDROKSİLAZ EKSİKLİĞİ (OMIM 201910)
KAH vakalarının %90-95’inde eksik olan enzim 21-hidroksilaz (P450c21)’dır. Altıncı kromozomun kısa bacağı üzerinde oturan bir genin (CYP21) ürünü olan bu enzim progesteronun deokŞekil 1. Adrenal Steroid Hormonların Sentezi
HSD:Hidroksisteroid dehidrogenaz, P450scc: 20,22 desmolaz, Adx:Adrenodoxin, AdR: Adrenodoxin redüktaz, P450c17:
17 hidroksilaz/17,20 liyaz eksikliği, P450c21: 21 hidroksilaz, P450c11: 11- hidroksilaz, P450c11AS: Aldosteron
sentaz, POR: P450 oksidoredüktaz, P450aro: Aromataz
3.B.4.


113
sikortikosterona (DOC), 17-hidroksiprogesteronun (17-OHP) 11-deoksikortizole (S maddesi)
hidroksilasyonunu sağlar. CYP21A2 geninin birincil yeri zona fasikulata ve zona glomeruloza
olmakla birlikte steroid 21-hidroksilasyonunun adrenal dışı dokularda da (insan derisi, lenfosit, kalp ve hipokampüste) bulunmasının KAH’lı hastalarda fenotipi etkileyebileceği belirtilmektedir (5,10). Klinik bulgular enzim eksikliği nedeniyle yapılamayan kortizolün eksikliği sonucu
ACTH salgılanmasının aşırı artışıyla progesteron ve 17-OHP’nin ve buna paralel olarak artan adrenal androjenlerin periferik dokularda testosteron ve dihidrotestosterona dönüşümüyle ortaya
çıkar. 21-hidroksilaz enzimi aldosteron sentezi için de gerekli olduğundan enzimin tam eksikliği
durumunda aldosteron sentezi de yapılamaz ve tuz kaybı belirtileri de klinik tabloya eşlik eder
(5-8). Endojen glukokortikoidler adrenal medulla gelişimi ve işlevi için gerekli olduğundan kortizol eksikliğinde adrenal medulla gelişimi bozulur ve özellikle epinefrin olmak üzere katekolamin eksikliği ortaya çıkar (11,12). Nitekim adrenal korteks yetersizliğine paralel olarak KAH’lı
hastalarda adrenomedüller işlevin etkilendiği ve bunun özellikle tuz kaybıyla giden vakalarda
adrenal kriz gelişiminde etken olabileceği belirtilmektedir. Bunu destekler şekilde ağır formda
21-hidroksilaz eksikliği (21-OHE) vakalarının yeterli glukokortikoid ve mineralokortikoid tedaviye rağmen ateşli hastalıklar ve diğer stres durumlarında adrenal krize girebilecekleri bilinmektedir (13,14). Plazma katekolamin (epinefrin, norepinefrin) ve idrar metanefrin düzeylerinin çalışıldığı 44 KAH’lı vakada 32’si 21-OHE ve 12’si 11β-hidroksilaz eksikliği (11β-OHE) epinefrin ve metanefrin düzeylerinin kontrol vakalarına göre düşük olduğu, buna karşılık bu vakaların norepinefrin düzeylerinde kompansatuar bir artış gösterdikleri saptanmıştır. Ancak tuz kaybı gösteren vakalarda diğer tiplere göre bu artış daha düşük olmuştur (15). Diğer yandan hiperandrojenemi ve epinefrin eksikliği hiperinsülinizm ve hiperleptinemiye neden olarak veya gelişimini hızlandırarak 21-hidroksilaz eksikliğinde görülen metabolik dengesizliklere katkıda bulunmaktadır (7).
Klasik basit virilizan tip: Klasik vakaların %25’i basit virilizan tiptir. Adrenal korteksten steroid hormon sentezi gebeliğin 6-7. haftalarında başladığından cinsel ayrımın kritik döneminde (7-12. haftalar) fetusun aşırı androjen etkisi altında kalması sonucu kız çocukları doğumda kuşkulu dış genital yapı (kliteromegali, labiyoskrotal yapışıklık) gösterirler. Virilizasyon hafif
bir kliteromegaliden, klitorisin aşırı büyüyerek penis görünümü alması, üretra ve vajinanın tek
bir ürogenital sinüs şeklinde klitorisin tepesine açılması ve labiyumların tam birleşerek skrotum
görüntüsünü almasıyla ortaya çıkan dış genital yapıya kadar değişen şekillerde ortaya çıkabilir
(Şekil 2) (16). Ağır virilizasyon gösteren kız çocuklar çoğu kez aileleri tarafından erkek olarak
kabul edilir ve hekime geç yaşta, testislerin inmemesi, hipospadias veya erken yaşta başlayan
kıllanma şikayeti ile getirilmektedir. Dış genital yapının virilizasyonuna karşılık Wolf yapılarının gelişimi için lokal androjen gerektiğinden bu vakalarda iç genital organlar normal over ve
Müller yapıları şeklindedir ve erken yaşta tedavi edilenlerde dişi tipte normal püberte gelişir. Bu
vakalarda fertilite de normal olabilir. Erkeklerde dış genital yapı doğumda normaldir veya peniste
hafif büyüme, skrotumda hiperpigmentasyon olabilir. Vakaların çoğu yaklaşık 2 yaşından sonra
hızlı boy büyümesi, testiste büyüme olmadan peniste büyüme ve pubis kıllanması şikayeti ile getirilmektedir (5-8).
Tedavisiz bırakılan vakalarda her iki cinste de ilerleyici virilizasyon gelişir. Erken yaşta pubis
ve koltuk altında kıllanma, seste kalınlaşma, klitoris ve peniste büyüme, akne, somatik büyüme
ve kas gelişiminde hızlanma görülür. Başlangıçta yaşıtlarına göre iri olan bu çocuklarda kemik
olgunlaşmasının hızlanması ve epifizlerin erken kapanmasıyla boy büyümesi erken yaşta durur
ve erişkin boyu kısa kalır. Kızlarda aşırı artan androjenlerin etkisiyle gonadotropinler baskılan-
114

Şekil 2. 46,XX cinsel gelişim bozukluklarında Prader evrelemesi (Kaynak 16)
Evre I: Kliteromegali.
Evre II: Kliteromegali ve parsiyel labiaskrotal füzyon.
Evre III: Kliteromegali, labioskrotal yapışıklık füzyon ve tek delik (Ürogenital sinüs)
Evre IV: Büyük fallus ve tabanında ufak ürogenital sinüs.
Evre V: Erkeğe benzer görünüm, üretra ağzı glans ucunda
dığından iç genital yapı normal olmasına karşılık meme gelişimi ve menstrüasyon olmaz. Tedaviye başlanan, ancak uyumu iyi olmayan kızlarda hirsutizm, adet düzensizliği ve sekonder amenore
sık görülür. Erkek çocuklarda adrenal androjen artışı ile yalancı erken püberte gelişir. Testislerin
büyüklüğü püberte öncesi boyutlarda kalır. Ancak bazı vakalarda testiste mevcut adrenal kalıntı
hücrelerinin ACTH artışı ile büyümesi testiste tek veya iki taraflı büyümeye, hatta bazan ileri yaşlarda tümör gelişimine neden olabilir. ACTH’ye bağımlı olan bu büyüme yeterli glukokortikoid
tedavisiyle geriler (17). Yetersiz tedavi edilen veya tedavi edilmeyen kızlarda da overlerde tümöral
gelişim bildirilmiştir (18).
Tedaviye geç olarak, somatik ve kemik gelişimi ilerlemiş vakalarda başlandığında, tedaviye
başladıktan bir süre sonra androjen düzeylerinin azalmasıyla hipotalamo-hipofizer sistemin uyarılması sonucu gerçek erken püberte başlayabilir. Bu durumda tedaviye GnRH analogları da eklenir (5).
Klasik tuz kaybıyla giden tip: 21-hidroksilaz enziminin tam eksikliğidir ve kortizolün yanı sıra aldosteron sentezi de eksiktir. KAH vakalarının %75’i bu tiptir. Tuz kaybı mineralokortikoidlerin yetersiz salgılanması dışında henüz olgunlaşmasını tamamlamamış böbrek tubuluslarında
mineralokortikoid antagonist etki gösteren 21-hidroksilaz ön maddelerinin artışına bağlıdır. Sonuçta plazma renin aktivitesinde (PRA) artış basit virilizan tipte olduğu gibi aldosteron artışı ile
kompanse edilemediğinden doğumu izleyen günlerde kusma, ishal, kilo alamama, dehidratasyon
şeklinde klinik bulgular ortaya çıkar. Aşırı sodyum kaybı ile birlikte hiponatremi, hiperpotasemi,
metabolik asidoz gelişir. Bazı vakalarda bu akut tabloya hipoglisemi de eklenir. Tedavi edilmeyen
vakalarda kollaps ile ölüm olabilir. Fizik bulgular basit virilizan tipe benzer. Kızlarda yenidoğan
döneminde dış genital anomali ile tanıya kolay gidilir. Erkek çocuklarda ise doğumda dış genital
görünüm normal olduğundan tanı zordur ve bu çocuklar tanı konulmadan kaybedilebilir (5-8).
Genellikle tuz kaybı vakalarının ağır virilizasyon gösterdiği belirtilmekle birlikte basit virilizan vakalar da aynı derecede virilizasyon gösterebilir. Hafif KAH vakalarında ağır stres ve kusma, aşırı terleme veya yetersiz tuz alımı gibi nedenlerle belirgin tuz eksikliği olmadıkça adrenal
yetmezlik semptomlarının gelişmediği belirtilmekle birlikte bazan hafif virilize vakalarda bile ilk
3.B.4.


115
haftalarda yaşamı tehdit edici adrenal kriz görülebileceği bildirildiğinden yakından izlem gerekmektedir (8).
Yenidoğan döneminde kusmalar nedeniyle hastalık pilor stenozu ile karışabilirse de bu vakalarda gelişen metabolik alkaloz ile KAH vakalarından ayrım yapılır. Diğer yandan hipotansiyon, hipoglisemik nöbetler ve hiperpotasemiye bağlı kalp ileti bozuklıkları nedeniyle sepsis veya
konjenital kalp hastalığı akla gelebilir. Genellikle 2-3 yaşından sonra tuz kaybına eğilim azalır.
Bazı vakalarda zamanla aldosteron salgılanmasında düzelme bildirilmiştir (5-8). Aldosteron sentez kusurlarının yaş ilerledikçe kendiliğinden iyileşmesi olasılıkla 21-hidroksilaz aktivitesi gösteren diğer adrenal enzimlerle yapılan aldosterona bağlanır. Bu nedenle hastalarda PRA ölçümüyle sodyum ve mineralokortikoid gereksinimi yakından izlenmelidir (19).
Geç ortaya çıkan (klasik olmayan) tip: Doğumdan sonra herhangi bir yaşta ortaya çıkabilir.
Kız çocuklar yenidoğan döneminde normal dış genital yapı gösterirler, hafif kortizol eksikliği
yanında adrenal androjenlerin aşırı artışı nedeniyle her iki cinste de büyümede hafif hızlanma,
pubis ve koltuk altı kıllanmasının erken ortaya çıkışı başlıca bulgudur. Aldosteron salgılanması
normaldir. Klasik 21-hidroksilaz eksikliği gösteren ailelerde hormonal testler ve/veya genotiplemeyle tanı alan asemptomatik (kriptojenik) vakalar olabilir. Aynı ailede fenotipik farklılıklar
CYP21A2 geni mutasyonları dışında farklı mekanizmalara bağlanmaktadır (5,7). KAH’lı vakalarda bazı glukokortikoid reseptör gen polimorfizmlerinin glukokortikoid duyarlılığını artırdığı
ve virilizasyon derecesini hafiflettiği gösterilmiştir (20).
Genetik
21-hidroksilaz geni (CYP21A2) ve psödogen (CYP21A1P) sınıf 3 majör histokompatibilite kompleksi içinde, serum kompleman sisteminin 4.kompenenti; C4B ve C4A genleri ile birlikte 6.kromozomun kısa kolu üzerinde (6p21.3) yer alır. CYP21A2 ve CYP21A1P genlerinin her biri 10 ekzonlu ve 3.1 kilobaz büyüklüğündedir. Bu genlerin ekzonlarının %98’i, intronlarının ise %96’ı eştir. İki gen arasında en önemli fark fonksiyonel aktivite kazanabilmek için gerekli okuma çerçevesini, psödogen olan CYP21A1P geninin içermemesidir. CYP21A2 ekspresyonu esas olarak ACTH
tarafından düzenlenir (21). Monojenik otosomal resesif kalıtılan 21OHE’nin HLA kompleksi ile
ilişkisine karşılık diğer KAH tiplerinde böyle bir ilişki yoktur. HLA-B60 ve B40 haplotipleri tuz
kaybettirenlerde, HLA- BW51 basit virilizan tipte, HLA-B14 ve DR1 ise nonklasik tipte daha sık
bulunmuştur. CYP21A2 geni genotip analizi yapılamadığı dönemlerde HLA göstergeleri 21-hidroksilaz eksikliği prenatal tanısında önemli bir araçtı (22). Günümüze kadar CYP21A2 geninde
100’den fazla mutasyon tanımlanmıştır. Büyük gen delesyonları, gen konversiyonu ve nokta mutasyonları belirlenmiştir (21,22). Günümüze kadar yapılan çalışmaların çoğu genotip ve fenotip
ilişkisinin olduğunu göstermektedir (23-27). Tuz kaybettiren tipte büyük gen delesyonu ve gen
konversiyonları, IVS2-13 C>G (IVS2), basit virilizan tipte p.I173N ve 8-bp del, nonklasik tipte
p.V282L, p.P31L mutasyonları daha sık bulunmuştur. Heterozigot kompound, yani her iki alellinde ayrı mutasyon taşıyan vakalar ise her iki mutasyonun hafif tipi şeklinde bulgular göstermektedir. Sık rastlanılan 10 ayrı mutasyonun aranması ile vakaların %95’inde mutasyon gösterilebilmektedir. (21,28). Türkiye’de 21-OHE’ye neden olan en sık mutasyonlar açısından yapılan üç
çalışmada %78 - %93.5 oranında mutasyon saptanmıştır (29-31). Diğer yandan bazı çalışmalarda 21-OHE vakalarında genotip ve fenotip ilişkisinin kesin olmadığı, mutasyon tiplerinde farklılıklar olabileceği de bildirilmektedir (32,33). Nitekim aynı mutasyonu taşıyan kardeşler arasında bile klinik bulguların ağırlığı açısından farklılık olduğu gözlenmiş ve başka genlerin de etkisi
116

olabileceğine dikkat çekilmiştir (5). CYP21A2 mutasyonları dışında, 21-OHE vakalarında androjenik etkilerin de fenotipik değişkenlikler üzerinde rol oynadığı sanılmaktadır. Androjenlerin etkisini düzenleyen androjen reseptöründeki CAG tekrarlarının uzunluğunun fenotip üzerine etkili olduğu bildirilmiştir (34). Başka bir düzenleyici faktörün ise çok polimorfik olduğu bilinen
elektron sağlayıcı enzim olan P450 oksidoredüktaz (POR) olduğu düşünülmektedir. Ancak, bazı
varyantların etnik gruplara göre farklılık gösterebildiği de bildirilmiştir (35). Yeni yayınlanan
bir çalışmada büyük gen delesyonu olan 21-OHE vakalarının bağ dokusu hastalığına yol açan
tenascin-X haplotid yetersizliği ile birlikte olabileceği gösterilmiştir. Bu duruma KAH-X sendromu adı verilmiş olup, 21-OHE vakalarının rutin olarak bağ dokusu displazisi açısından değerlendirilmesi önerilmiştir (36).
Tanı
Erken tanı yaşam, psikolojik nedenler ve genetik danışma açısından önemlidir. Yenidoğan döneminde kilo alamama ve tuz kaybı belirtileri gösteren bir bebekte, özellikle kuşkulu genital yapı
varlığında, öncelikle KAH akla gelmelidir. Tuz kaybı ile giden vakalar hiponatremi, hipokloremi,
hiperpotasemi, metabolik asidoz ile kan üre azotu, PRA ve idrar sodyum düzeylerinde artış, serum aldosteron düzeylerinde azalma gösterirler. Normal veya düşük serum sodyum düzeylerine karşılık yüksek idrar sodyum düzeylerinin bulunuşu tuz kaybını düşündürür. Basit virilizan
vakalarda artan ön maddeler nedeniyle oluşan tuz kaybına bağlı PRA’da artış aldosteron düzeylerinde artışla seyreder. Ancak tedavi öncesi PRA veya aldosteron değerleri basit virilizan ve tuz
kaybı vakalarında çakışabileceğinden tanıda gerekli değildir (37). Buna karşılık izlemde fizyolojik dozda glukokortikoid tedavi alan vakalarda PRA yüksekse tedaviye mineralokortikoid eklenmelidir. PRA seviyeleri genellikle yenidoğanda ileri yaştaki çocuklara göre daha yüksektir ve yaşa
bağlı referans değerler laboratuarlara göre değişir (38).
Klasik 21-OHE gösteren süt çocuklarında bazal serum 17-hidroksiprogesteron (17-OHP) düzeyi genellikle 100 ng/ml üzerindedir. Normal yenidoğanlarda ise 1 ng/ml altındadır. Ancak özellikle ölçümlerin doğumu takiben ilk gün yapıldığı durumlarda ağır vakalarda dahi normal değerler
saptanabilir. Aksine KAH olmamasına karşılık özellikle hasta, prematüre veya düşük doğum ağırlıklı bebeklerde yüksek 17-OHP düzeyleri saptanabilir. Bu nedenle şüpheli vakalarda testler tekrarlanmalı, gerekirse ekstraksiyon yöntemi uygulanmalı ve ACTH (0.25mg cosyntropin) uyarısına
yanıt değerlendirilmelidir. 21-OHE vakalarında serum 17-OHP artışı androstenedion düzeyinin
de paralel olarak artışına neden olur. Serum dehidroepiandrostenedion (DHEA) ve DHEA sülfat
(DHEAS) düzeyleri hafif veya orta derecede artmıştır. Androstenedionun periferik dönüşümüyle
testosteron düzeyleri de artmıştır. Serum testosteron artışı kızlarda tüm yaşlarda önemlidir. Erkek
çocuklarda ise ilk 5-6 ayda ve püberteden sonra serum testosteron düzeyleri normalde yüksektir.
Bu nedenle testosteron düzeylerinin artışı ancak ilk 5-6 aydan sonra ve püberte öncesinde önem
taşır. Yenidoğan döneminde 21- OHE’de testosteron düzeylerinin yüksek olması beklenirken, ölçülemeyecek kadar düşük bulunması halinde “kanca etkisi” (hook effect) akla gelmeli, serum örneği sulandırılarak çalışıldığında serum testosteron düzeylerinin çok yüksek olduğu gösterilebilmektedir (39). Serum kortizol düzeyleri tuz kaybeden vakalarda düşük iken basit virilizan vakalarda
çoğu kez normaldir, ancak ACTH uyarısına yanıt yetersizdir. Plazma ACTH ve serum kortizol düzeyleri KAH’lı vakalarda enzim kusurlarını ayırdetmede yeterli olmamakla birlikte diğer adrenal
yetersizlik nedenlerinin tanısında değerlidir. Özellikle tuz kaybı vakalarında ACTH uyarısı sonrası 17-OHP düzeyleri 1000 ng/ml’ye kadar artabilir. Nonklasik vakalarda sabah erken saatlerde (saat
3.B.4.


117
08 00’den önce) alınmadıkça bazal serum 17-OHP değerleri normal olabilir. Sabah saat 08 00’den
önce yapılan 17-OHP ölçümü tarama için kullanılabilirse de ACTH testi kadar duyarlı değildir. Sabah erken saatlerde çocuklarda 2.5 nmol/L (~ 0.8 ng/ml) altındaki değerler çoğu vakada non-klasik
KAH tanısını dışlar. Daha yüksek değerlerin saptanması halinde ACTH testi gerekir (40). ACTH
testinde 0. ve 60. dakikada alınan kan örneklerinde (ufak bebeklerde sadece 60 dakika kan örneği alınabilir) 17-OHP tayini yanı sıra, androstenedion, kortizol ve diğer KAH tipleri ayırıcı tanısı
için DOC, 11-deoksikortizol, 17-OH pregnenolon ve DHEA bakılabilir. Serum 17-OHP düzeyleri
21-OHE yanı sıra 11ß-hidroksilaz ve 3ß-HSD eksikliğinde de artabileceğinden ACTH uyarısı sonrası tüm adrenal korteks hormonlarının değerlendirilmesi önerilir. 21-hidroksilaz eksikliği tanısında 17-OHP yanı sıra 21-deoksikortizol artışı da belirgindir. Serum testosteron ve progesteron da bir
dereceye kadar artmıştır. 24 saatlik idrarda 17-OHP metaboliti pregnanetriolon artışı da tanısaldır.
Tablo 1’de farklı KAH tiplerinin özellikleri belirtilmiştir. ACTH uyarısı sonrası 17-OHP düzeyleri
nonklasik vakalarda 60.dakikada 10-15 ng/ml’ye yükselir. Heterozigot taşıyıcılarda ACTH uyarısı
sonrası 17-OHP düzeyleri hafif artış (2-10 ng/ml) gösterir ve bazen sağlıklı kişilerde elde edilen düzeylerle çakışır Bu nedenle kesin tanı için genotipleme yapılmalıdır (32).
Düşük doz ACTH uyarı testi daha çok hipotalamo-hipofizer-adrenal ekseni değerlendirmek
için kullanılırsa da (41,42) 21-hidroksilaz eksikliği vakalarında 1μg gibi düşük dozların da 17OHP uyarısı için iyi bir uyaran olduğu gösterilmiştir (43).
Serum elektrolit ve hormon düzeyleri yanısıra pelvis ultrasonografisi (uterus varlığını göstermek için) ve kromozom analizleri tanıya götürecektir. Ultrasonografide adrenal bezler büyümüştür ve KAH için spesifik (serebriform patern) ultrason bulgusu gösterir (44).
Adrenal yetersizlik ayırıcı tanısında ACTH eksikliği veya hipopitüitarizm, kortizol veya aldosteron sentezinde diğer kalıtsal enzim eksiklikleri, konjenital adrenal aplazi, kalıtımsal ACTH’ye
yanıtsızlık, psödohipoaldosteronizm, adrenal kanama, Wolman hastalığı, adrenolökodistrofi, gebelikte anneye veya bebeğe verilen farmakolojik dozda glukokortikoid tedaviye bağlı adrenal baskılanma akla gelmelidir. Nadir olmakla birlikte yenidoğanda yüksek 17-OHP düzeyleriyle seyreden adrenal korteks tümörü vakası saptanmıştır (45). Doğumdan sonra virilizasyon gösteren
vakalarda ayırıcı tanıda virilizan adrenal korteks tümörleri akla gelmelidir. Böyle bir durumda
görüntüleme yöntemleri (ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi veya manyetik rezonans görüntüleme) gereklidir. İdrar 17-ketosteroid ve serum DHEA-S düzeyleri KAH vakalarında da yükselmekle beraber aşırı yüksek düzeylerde tümör düşünülmelidir. Glukokortikoid tedaviyle yüksek
steroid düzeylerinin baskılanması durumunda ön planda KAH akla gelmelidir.
Yenidoğan KAH Taramaları
Günümüzde uygulaması giderek yaygınlaşan yenidoğan KAH tarama programları özellikle tuz
kaybıyla giden vakaların ve tuz kaybı olmayan erkeklerin ve yanlışlıkla erkek cinsiyeti verilen
ağır virilizasyon gösteren (Prader evre 4 ve 5) dişi yenidoğanların erken tanısında önemlidir (46).
Yeni doğanda tuz kaybının kısa dönemde yaşamı tehdit edici etkisinin yanısıra uzun dönemde
öğrenme güçlükleri ve davranış sorunlarına yol açacağı bildirilmektedir (47). Ayrıca birçok vakanın tanı konamadan kaybedilmesi, ya da geç tanı konması ailede genetik danışma yapılamadan,
doğacak diğer çocukların da aynı sorunları taşımasına neden olacaktır.
21OHE tanısının maliyeti diğer tarama yöntemlerine göre daha yüksek olmakla birlikte tarama sonuçları bildirildiğinde vakaların en az %50’sinde klinik olarak tanı konamamış olması (48)
KAH tarama programlarını yaygınlaştırmıştır.
118

Tarama testleri izotopik (RIA) ve non-izotopik (Delphia sistemi) doğrudan bağlanma yöntemleriyle yapılmaktadır (49). Günümüzde en yaygın kullanılan en ucuz teknik filtre kağıtlarına
emdirilen kan örneklerinde RIA yöntemiyle 17-OHP düzeyinin bakılmasıdır. Bu yöntem ilk kez
1977’de Pang tarafından uygulanmıştır (50). Ayrıca 24 saatlik veya rastgele alınan idrar örneğinde çeşitli metabolitlerin (örneğin 17-OHP metaboliti pregnanetriol, 21-deoksikortizol metaboliti
pregnanetriolon gibi) gaz kromatografi/kütle spektrometri ile tayini diğer yöntemlerdir (51,52).
17-OHP tayini ile ilgili en önemli sorun yalancı pozitifliktir. Kanın alınma zamanı, bebeğin
gestasyon yaşı ve doğum ağırlığı sonuçları etkilemektedir. Bunlar göz önüne alındığı zaman dahi
diğer tarama testleriyle karşılaştırıldığında KAH taramalarının öngörü değeri daha düşüktür.
Hastalığın kriptik formlarında ve virilizasyon gösteren diğer KAH tiplerinde yanlışlıkla 21OHE
tanısı konabilir. Özellikle prematüre bebeklerde 11 ß-hidroksilaz enzim aktivitesinde fizyolojik
geçikme 17-OHP düzeylerinde geçici yükselmeye neden olmaktadır (53). Yine 11ß-OHE veya
3ß-HSD eksikliğinde anormal sonuçlar elde edilebilir (54,55). İmmunoassay metodlarda 17OHP antikorlarının diğer steroidlerle (özellikle yenidoğanda yüksek oranda bulunan 17-hidroksipregnenolonla) çapraz reaksiyona girmesi değerlendirmeyi zorlaştırır (56). Stres, prematürelik
veya 3ß-HSD eksikliğinde 17-hidroksipregnenolon salgılanması artar. Yenidoğanlarda 3ß-HSD
aktivitesinin olasılıkla maternal estrojenlerle baskılanması nedeniyle düşük olduğu belirtilmektedir (57). 17-hidroksipregnenolon sentezi arttığında periferik enzimlerin (tip 1 3ß-HSD) normal etkisiyle kan 17-OHP düzeyi artar. 17-OHP’nin konjuge olan metabolitleri (biyolojik olarak
inaktif) plazmada dolaşır ve immunolojik testlerde reaksiyon verebilir. Yalancı pozitifliğin diğer
nedenleri hastalıklar, böbrek işlev bozukluğu ve streste 17-OHP düzeylerinin artışıdır (58). Diğer yandan akciğer olgunlaşması için anne veya bebeğe verilen deksametazon yalancı-negatif sonuçlara neden olabilir. Böyle bir durumda analizlerin tekrarı gerekir (59). Ancak kan örneği doğumu takiben 48 saat sonra alınmışsa, annenin aldığı steroidin sonucu etkilemeyeceği belirtilmektedir (46).
Yenidoğan tarama sonuçlarına göre klasik KAH sıklığı yaklaşık 1: 15 000 olup ülkelere göre
1:11 000 ile 1:21 000 arasında değişmektedir. Alaska’da Yupik eskimolarında 1:282 kadar sık görülmektedir. Batıda klasik vakalar için taşıyıcı sıklığı 1:50-60 oranındadır (5-7).
Kan örneklerinin alınma zamanı ve değerlendirilmesi
Kan örneklerinin ideal alınma zamanı doğumu takiben 48-72 saatler arasındadır. Alınan örnekler 24 saat, en fazla 48 saat içinde çalışılmalıdır (59,60). Sonuçlar nmol/L olarak (dönüşüm faktörü, nmol/Lx0.33=μg/L) bildirilir. Avrupa ülkelerinde kan örnekleri doğumu takiben iki gün
sonra alınmaktadır. ABD’de taramalar için kan örnekleri doğumu izleyen ilk iki gün içinde alınmakta, KAH için testler 1-2 hafta içinde tekrarlanmaktadır. Doğumu izleyen 48 saatten sonra 17OHP düzeylerinin normal dağılımı daha düşük olmakla birlikte birçok ülkede bebeklerin hastaneden erken taburcu olması ve Tandem kütle spektrometri ile (Tandem mass spectrometry, MS/
MS) geniş metabolik hastalık taramaları nedeniyle daha erken taramaya doğru bir eğilim vardır
(61). Ayrıca çalışılan metoda göre normal dağılımda farklar görülmektedir. Delfia fluoroimmunassay metodunda saptanan 17-OHP düzeylerinin RIA kitlerinin (Diagnostic Products) sonuçlarına göre daha yüksek olduğu belirtilmektedir (62). Diğer yandan Delphiada kan örneğinden
doğrudan 17-OHP ölçüldüğü halde, RIA kitlerinde sonuçlar ekstraksiyon sonrası elde edilmektedir (55). Bebeğe transfüzyon gerekiyorsa kan örnekleri transfüzyon öncesi veya transfüzyondan
en erken 4 gün sonra alınmalıdır (59).
3.B.4.


119
ESPE 2002 anket verilerine göre (49), anketi dolduran 125 merkezden 60’ında yenidoğan KAH
taraması yapılmaktadır. 17-OHP için sınır değer zamanında doğan bebeklerde 30 nmol/L (dağılım: 20-100), prematürelerde gestasyon yaşına göre 30-310 nmol/L arasında değişmektedir. Sonuçlar pozitif bulunduğunda %50 merkez yeniden tarama yapmakta, bunların %91’ı ek olarak plazma
17-OHP düzeyini (%74’ü doğrudan RIA ile, %26’sı ekstraksiyon sonrası RIA ile) ölçmektedir. Tarama yapan merkezlerin %10’u pozitif sonuç alınması halinde genetik analizler yapmaktadır.
1999-2002 arası Almanya’da Delphia kitleriyle uygulanan 538.466 tarama programında (63)
bebekler doğum ağırlığı, gestasyon yaşı ve kan alınma zamanına göre gruplandırıldığında geri
çağrılma oranı %1.13’ten %0.74’e (%35 azalma) düşmüştür. Böylece pozitif öngörü değeri artmıştır. Bu çalışmada doğum ağırlığı ≥2500 gram olan bebeklerde doğumu izleyen 2.-3. günde
17-OHP düzeyleri < 40 nmol/L normal, ≥ 90 nmol/L patolojik kabul edilmektedir. 4.günden sonra normal değer < 30 nmol/L’dur. Wisconsin tarama programında (64) sınır değer 1300 g altında
165 ng/ml, 2200 g üzerinde 40 ng/ml olarak alınmaktadır. Teksas’ta ise sınır değer 2500 g’ın altı
ve üzerinde sırasıyla 65 ng/ml ve 40 ng/ml’dir (51).
ESPE Yenidoğan KAH Taraması Çalışma Grubu Önerileri (59)
Otuzaltı haftanın üzerinde ve / veya doğum ağırlığı ≥ 2500 g olan bebeklerde 17-OHP için patolojik değer (laboratuvar ve kullanılan tekniğe göre değişmekle birlikte) 90 nmol/L (~ 30 ng/ml)
olarak kabul edilmekte, ≤ 30 nmol/l (~ 10 ng/ml) değerler normal olarak değerlendirilmektedir
(Şekil 3). Ara değer bulunduğunda bebekten evde filtre kağıdına alınan kan örneğinde tarama
testinin tekrarlanması veya hastane koşullarında serum 17-OHP bakılması önerilmektedir. Bebek kritik hasta, ancak KAH kliniği yok ve 17-OHP düzeyi yüksekse kan örnekleri 2 hafta arayla ≤ 30 nmol/l değerler elde edilinceye kadar tekrar çalışılmalıdır. Preterm bebeklerde (≤ 36 hafta) ilk kan örneği 3-5 günlerde (doğumdan 48-120 saat sonra), transfüzyon öncesi alınmalıdır.
Şekil 3. KAH Taraması Çalışma Grubu (ESPE)
önerisi (Kaynak 59)
120

İkinci kan örneği tüm pretermlerde 14.günde alınmalıdır. Ancak anne veya bebeğe deksametazon veriliyorsa yalancı negatiflik unutulmamalıdır. Bebeğin sıvı dengesi bozulduğunda veya hiperbilirubinemide dehidratasyon veya testte etkileşime bağlı yalancı pozitif sonuçlar alınabilir.
Anormal tarama sonuçlarında idrar steroid analizleri, ACTH uyarı testi ve CYP21A2 gen analizleri destekleyici testlerdir. İdrar steroid analizleri (gaz kromatografi – kütle spektrometri yöntemiyle) için prezervatif madde konmamış en az 10 ml idrar örneği gereklidir ve laboratuvara geldikten sonra 5 gün içinde çalışılmalıdır. Ancak idrar analizleri pahalıdır ve tüm Avrupa ülkelerinde mevcut değildir.
Taramalarda amaç nonklasik vakaları yakalamak olmamakla birlikte bazen bu vakalar da tarama programları ve destekleyici testlerle saptanabilir. Bu vakalarda yıllık büyümenin ve androjen fazlalığı bulgularının izlemi önerilmektedir.
Yenidoğan KAH taramasında diğer destekleyici testler
Yenidoğan taramalarında gestasyon yaşı, doğum ağırlığı ve stres faktörleri göz önüne alınsa bile
KAH için pozitif öngörü değeri %1’in altında olduğundan yeni yöntemler geliştirilmeye çalışılmıştır. Çok uluslu (ABD, Almanya, Fransa ve Kore) bir çalışmada (65) tarama programında
fluoresan immunassay veya ELISA ile çalışılan 1222 kan örneğinde 17-OHP değeri>12,5 ng/ml
(38nmol/L) olan vakalarda ikinci kez likid kromatografi –Tandem kütle spektrometri (LC-MS/
MS) ile 17-OHP, androstenedion ve kortizol çalışılmış ve 17-OHP, androstenedion değerleri toplamının kortizole oranı için 3,75 değerinin (tüm doğum ağırlıklarında) duyarlılığı %100, özgüllüğü %98 olarak belirtilmiştir. Bu metodla önceki taramada pozitif çıkan 169 vakanın (%89) yalancı pozitif olduğu saptanmış ve pozitif öngörü değeri %0,5’ten %4,7’ye yükselmiştir. Bir yandan
Tandem kütle spektrofometrisine dayalı metodların çözüm özgüllüğünün yüksek olması ve diğer yandan kortizol ve androstenedionun birlikte ölçülmesi nedeniyle pozitif öngörü değeri artmıştır. Tanı için bu oranın kullanılmasının nedeni uzun doğum süresi veya enfeksiyon nedeniyle
stres altında olan yenidoğanlarda kortizol düzeylerinin ve buna sekonder olarak 17-OHP düzeylerinin birikimidir. Ancak analiz süresinin uzunluğu nedeniyle bu metod kitle taraması için uygun görülmemekte, bilinen metodlarla pozitif çıkan sonuçlarda ikinci bir test olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Benzer şekilde (66) immunoassay ile 17-OHP taramasından sonra ikinci test olarak yapılan likid kromotografi-Tandem kütle spektrometri ile 17-OHP, kortizol, 21-deoksikortizol, 11-deoksikortizol ve androstenedion çalışılmış ve (21-deoksikortizol + 17-OHP)
/ kortizol oranının KAH tanısında en duyarlı yöntem olduğu belirtilmiştir. Çalışmada bu oran
sağlıklı yenidoğanlarda <0,07 iken 21-hidroksilaz eksikliği gösteren yenidoğanlarda >0,53 olarak
saptanmıştır. KAH taramalarında steroid sülfatlarla (başlıca 17-hidroksipregnenolon) çapraz reaksiyondan dolayı dietil ekstraksiyon sonrası yapılan taramalarda yalancı pozitifliğin %40 oranında azalabileceği bildirilmektedir (67). Bir diğer çalışmada (68) enzim immunoassay ile birinci testten sonra ultra performans likid kromotografi-Tandem kütle spektrometri ile tarama yapılmıştır. Burada organik solventlerle ekstraksiyon sonrası likid kromotografi-Tandem kütle spektrometri ile 17-OHP, androstenedion ve kortizol çalışılmış ve yalancı pozitiflik oranının %2,6’dan
%0,09’a düşebileceği gösterilmiştir.
Diğer bir çalışmada (51) KAH’lı ve geçici 17-OHP yüksekliği gösteren yenidoğanlar ve kontrol vakalarında spot idrarda 17-OHP metaboliti pregnanetriol ve 21-deoksikortizol metaboliti
pregnanetriolon çalışılmıştır. Sınır değer 0,1 ng/g kreatinin olarak alındığında idrar pregnanetriolon tayininin 21-OH eksikliği için iyi bir gösterge olduğu belirtilmiştir.
3.B.4.


121
Yenidoğan KAH taramasında yüksek 17-OHP düzeyi gösteren vakaları değerlendiren retrospektif bir çalışmada gestasyon yaşı 33-40 hafta arasında değişen 37 yenidoğandan %40,6’sında
17-OHP düzeylerinin ilk 3 ay içinde normalleştiği saptanmıştır. Dişük doğum ağırlığı ve prematürelik dışında 7 vakada görüldüğü üzere hiperbilirubinemi ve yenidoğanın hastalığı gibi durumların da geçici 17-OHP yükselmelerine neden olabileceği belirtilmiştir. Ayrıca zamanında doğan
bazı bebeklerde enzimlerin işlevinde gecikmenin 17-OHP düzeylerinde artışa neden olabileceği
üzerinde durulmuştur (69).
KAH vakalarında mutasyon tiplerinin belirlenmesinden sonra genotipleme yapılarak yenidoğan taramasının uygulandığı bazı çalışmalar vardır. Thernell ve ark. ilk taramada klasik KAH vakalarının %14’ünün, nonklasik KAH vakalarının ise %87’sinin atlandığını, 1-2 haftalıktan itibaren,
ikinci taramada 17-OHP düzeyinin yükseldiğini belirlemişlerdir (51). Hormonal taramada yalancı pozitiflik ve yalancı negatiflik oranının yüksek olması nedeniyle hormonal tarama yanında genotiplemeyle de tarama yapılması çalışmaları devam etmektedir (70,71). Witchel ve arkaşları bir
çalışmalarında yenidoğan taramasında 17- 0HP düzeyi yüksek olan 15 bebekte genotipleme yaparak 12’sinde mutasyon varlığını göstermişlerdir (70). Nordenstrom ve ark. (71) 1986-1997 tarihleri
arasında İsveç’te yenidoğan taraması ile KAH tanısı konulan 91 term yenidoğan bebeğin CYP21A2
geninde mutasyon taraması da yapmışlardır. Mutasyon analizi için gerekli DNA örnekleri ikinci
taramada, 8-12 günler arasında alınan kan örneklerinden temin edilmiştir. Çalışmada hastalık derecesi ile 17-OHP düzeyi arasında ilişkinin genotiple de ilişkili olduğu belirlenmiştir. Genotip analiziyle hastalığın derecesinin de belirlenerek hafif klinik şekillerde aşırı tedaviden sakınılabileceği
vurgulanmıştır. Mutasyon analiziyle ayrıca hafif 17-OHP yüksekliği olan vakalarda KAH tanısının doğrulanmasının mümkün olduğu bildirilmiştir. Ayrıca 21-hidroksilaz eksikliğinde hızlı mutasyon analizini sağlayacak bazı yöntemler geliştirilerek genotipleme kolaylaştırılmıştır (72). Genotipleme ile klasik vakaların yanında nonklasik vakalara tanı koyma oranı da artmaktadır. Ancak
günümüzde halen mutasyon analizi ile yenidoğan taraması yapmanın maliyeti çok yüksek olduğundan özel durumlar dışında hormonal yöntemlerle toplum taramalarının yapılması önerilmektedir. Mutasyon analizinin yapılması özellikle genetik danışma ve prenatal tanıda değerlidir (22).
Prenatal tanı ve tedavi
İlk başarılı prenatal tanı 1965 yılında amniyosentez ile 21-OHE vakalarına uygulanmıştır (73).
Başlangıçta amniyotik sıvıda 17-ketosteroidler ve 17-OHP metaboliti pregnanetriol düzeyinin
ölçülmesiyle prenatal tanı uygulanırken daha sonraki yıllarda 17-OHP düzeylerinin tayini ve
HLA tiplemesi ile prenatal tanı yapılmaya başlanmıştır. Günümüzde ise hastalığın mutasyonları tanımlandığı için mutasyon analizi ile prenatal tanı ve tedavi yapılabilmektedir (5,74,75). Prenatal tedavi KAH’lı çocuğu olan gebelere uygulanarak bebekte kuşkulu genital yapı gelişiminin
önlenmesi amaçlanır. Adrenal hormon salgılanması ve genital ayrım ilk 3 ay (yaklaşık 7-8. haftada) içinde başladığından tanı için örneklerin bu dönemde alınması gerekir. Bunun için gebeliğin
9-11. haftalarında koriyonik villus örneğinde karyotip ve CYP21A2 genotipi araştırılır. Prenatal
tedavi 1978 yılından itibaren 21-OHE vakalarına uygulanmaktadır (5). Riskli vakalarda gebeliğin
saptanmasıyla 9. haftadan once (ideali 7. haftadan önce) anneye 20 μg/kg/gün (2-3 dozda, maksimum 1.5 mg/gün) deksametazon verilerek tedaviye başlanır. Deksametazon anne dolaşımında
kortizol bağlayıcı globuline (CBG) minimal bağlanır ve plasental 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz ile inaktive olmaz. Böylece plasenta yoluyla fetusa geçerek aşırı ACTH ve adrenal androjen
salgılanmasını baskılar. Bebek karyotipe göre erkek ise veya genetik analize göre sağlıklı dişi ise
122

Şekil 4. 21 hidroksilaz eksikliğinde prenatal tanı ve tedavi (Kaynak 76)
tedavi kesilir (Şekil 4). Tedavinin yan etkileri olarak annede aşırı kilo artışı, ödem, hipertansiyon,
Cushingoid yüz görünümü, deride çatlamalar ve glükoz intoleransı görülebilir. Gebelikte glukokortikoid tedavi alan bebeklerde doğumsal malformasyonlara rastlanmamış ve doğum ağırlıkları
tedavi edilmeyenlerden farklı bulunmamıştır (74-76). Yine motor ve bilişsel gelişim üzerinde tedavinin yan etkileri görülmemiştir (77) Bir çalışmada (78) prenatal deksametazon tedavisi gören
okul öncesi çocukların daha utangaç, duygusal ve daha az sosyal oldukları ebeveynler tarafından
bildirilmesine rağmen, bunun aksine 7-17 yaş arası 26 çocuk ve 35 kontrol vakasında yapılan bir
çalışmada psikopatoloji, davranışsal problemler ve adaptiv fonksiyonlar açısından bu çocukların
kontrollardan farklı olmadığı saptanmış ve ebeveynler tarafından bu çocukların daha sosyal oldukları belirtilmiştir (79). Prenatal tedavinin hem kısa hem de uzun dönemdeki etkileri ile ilgi-
3.B.4.


123
li olarak ailelerin bilgilendirilmesi önerilmekte (80) ve daha az risk taşıyan prenatal tanı ve tedavi için yeni yöntem arayışları sürmektedir. Koryon villus örneklemesi ve amniosentez cinsiyet belirlenmesinde kesin yöntemler olmakla birlikte düşük riski taşıdığından noninvazif yöntem olarak gebeliğin 6-7. haftalarında anne plazmasından elde edilen fetal DNA izolasyonuyla cinsiyet
tayini ve moleküler analizle birçok bebek gereksiz yere tedavi edilmemiş olacaktır. Günümüzde
noninvazif yöntemlerin kullanımının yaygınlaşması için çalışılmaktadır. Böylece hem annelerin
hem de risk altında olmayan bebeklerin gereksiz steroid tedavisine maruz kalması önlenebilecektir (76,81). İnvitro yüksek doz deksametazonun apoptozisi artırarak human fetal oogenezi bozduğu saptanmış ve fetal yaşamda deksametazona maruz kalan bu kadınlarda fertilitenin araştırılmasına değinilmiştir (82).
11β-HİDROKSİLAZ EKSİKLİĞİ (OMIM 202010)
Doğumsal adrenal hiperplazinin 21-OHE’den sonra en sık görülen tipidir. Beyaz ırkta görülme
sıklığı 1:100.000-200.000’dir ve KAH vakalarının %5-8’ini oluşturmaktadır (3). Ortadoğu ülkelerinde bu oran daha yüksektir. Fasdan göç eden İsrail Yahudilerinde sıklık çok yüksek (yaklaşık 5000-7000 canlı doğumda bir) bulunmuştur (83). İki çalışmada Türkiye’de KAH vakalarının
%13,5 ve 16’sının 11β-OHE bağlı olarak ortaya çıktığı gösterilmiştir (84,85). Bu enzim eksikliğinde 11-deoksikortizolun (S) kortizole dönüşümü bozulmuştur. Sonuçta ACTH artışı, kortizol ön
maddeleri olan 11-deoksikortizol, 17-OHP ve androstenedion artışına neden olur. Serum 11-deoksikortizol düzeyi genellikle 7 ng/ml üzerindedir (normal: 0,2-1,5 ng/ml). Bu enzim deoksikortikosteronun (deoxycorticosterone “DOC”) kortikosterona dönüşümü için de gerekli olduğundan eksikliğinde serum DOC düzeyi de yükselir. DOC ve metabolitlerinin mineralokortikoid etkileri de olduğundan hipertansiyon, hipopotasemi ve metabolik alkaloz gelişir ve plazma renin
aktivitesi baskılanır. Hipertansiyon vakaların %50-80’inde görülür. Yenidoğanda kan basıncı genellikle normal olmakla birlikte ilk günlerde dahi ciddi hipertansiyon ortaya çıkabilir. Klasik bulgular dışında bazı vakalarda tedavi öncesi tuz kaybı olabilir ve tanıda 21-OHE ile karışabilir. Bu
durumun nedeni, iyi bilinmemekle birlikte, böbreklerin sodyum emilimi açısından olgunlaşmamış olması, DOC düzeylerine oranla aldosteron eksikliğinin daha ağır oluşu ve artan ön maddelerin mineralokortikoid antagonist etkisiyle açıklanmaya çalışılmıştır. Süt çocuklarında hidrokortizon tedavisine başladıktan sonra da bazen geçici mineralokortikoid eksikliği gelişebilir (6).
Hastalık klasik veya ağır tip, hafif veya klasik olmayan tip ve kriptik (yalnızca hormonal testlerle saptanan) şekillerde ortaya çıkabilir. 21-OHE’de olduğu gibi kızlar maskülinizasyon gösteren
dış genital yapı ile doğar ve doğum sonrası ilerleyen virilizasyon bulguları gösterirler; erkekler
doğumda normaldir, hastalık erken püberte belirtileri ile fark edilebilir.
Tanıda DOC ve S artışı, PRA ve aldosteronun düşüklüğü yanı sıra serum 17-OHP ve androjenlerin artışı yol göstericidir. ACTH testi ile tanı kesinleştirilir. Glukokortikoid tedaviyle ACTH
ve ön maddelerin normale inmesi vakaların çoğunda hipertansiyonun düzelmesini sağlar. Tedavinin izlemi klinik bulgular yanısıra serum DOC, S, 17-OHP, androstenedion ve PRA düzeylerinin ölçümü ile yapılır.
Genetik
İnsanlarda 11-hidroksilaz geni (CYP11B1) ve aldosteron sentaz geni (CYP11B2) 8q21-q22 bölgesinde yerleşmiştir. CYP11B1 ve CYP11B2 genleri birbirine yakın benzerlik gösterir. Her iki
124

gen esas olarak kortizol ve aldosteron sentezinde görevlidir. CYB11B2 ekspresyonunda esas olarak plazma renin-anjiotensin sistemi rol oynar. Bu genin ekspresyonu ile aldosteron sentezi artar
(21,86,87). CYP11B1 genindeki mutasyonlar 11-OHE’ye yol açmaktadır. CYP11B1 ve CYP11B2
genleri çaprazlama gösterebilir. Bu durumda CYP11B1, ACTH yerine daha çok anjiotensin II ve
K kontrolü altında olan CYP11B2 promotoru tarafından yönetilir. Karşıt çaprazlaşma olursa bu
kez ise ACTH kontrolü altında olan CYP11B1 geni promotoru tarafından CYP11B2 geni idare edilir. Günümüze kadar CYP11B1 geninde 11-OHE nedeni olan yaklaşık 50’den fazla nokta, delesyon, insersiyon ve çerceve kayması şeklinde mutasyon tanımlanmıştır (21). 11-OHE tanılı Fas’lı Yahudilerde CYP11B1 geninde p.R448H mutasyon sıklığı yüksek bulunmuştur (88).
Türkiye’de yapılan bir çalışmada oniki 11-OHE vakasında %50 oranında p.L299P mutasyonu
saptanmışve intron 8’de yeni bir mutasyon Int8 DS+2 (T>C) tanımlanmıştır (89). Bir çalışmada Tunuslu vakaların %26.6’sında p.Q356X ve %73.3’ünde p.G379V mutasyonları belirlenmiştir
(90). Genotip ve fenotip ilişkisini göstermek için 11-OHE vakalarında günümüze kadar yapılan
çalışmalarda kesin bir ilişki gösterilememiştir. Mutasyon tipleri ile hastalık bulgularının ağırlığı
arasında da ilişki bulunamamıştır. Fenotipik farklılığın CYP11B2 lokusunun dışındaki faktörlerle de ilişkili olabileceğine dikkat çekilmiştir (21, 86).
Prenatal tanı ve tedavi
11OHE vakalarının prenatal tanısı için amniyos sıvısında veya idrarda tetrahidro-11-dezoksikortizol
düzeyi tayini ve koriyon villus hücreleri ve amniyositlerden DNA izolasyonu ve mutasyon analizi ile prenatal tanı yapılabilir. Moleküler tanı yöntemleri tanının konmasında yardımcı olabilirse
de, hastalığa neden olan mutasyonların saptanması 21-OHE vakalarından daha zordur. Aile bireylerinde önceden mutasyon analizi yapılması gerekmektedir. Prenatal tedavi 21-OHE vakalarında olduğu gibidir (86,87).
3β-HİDROKSİSTEROİD DEHİDROGENAZ EKSİKLİĞİ (OMIM 201810)
Bu tip, KAH vakalarının %2’den azını oluşturur. 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz (3β-HSD) enzimi adrenal ve gonadlarda hormon sentezi için gereklidir ve Δ5 steroidlerin (pregnenolon, 17-hidroksipregnenolon ve DHEA) Δ4 steroidlere (progesteron, 17-hidroksiprogesteron ve androstenedion) dönüşümünü sağlar. Bu enzim adrenal ve gonad dışı birçok dokuda da bulunur. 3β-HSD
aktivitesinden sorumlu iki izoenzim vardır. Tip I enzimi esas olarak plasenta, karaciğer ve beyinde, tip II enzimi ise adrenal bez ve gonadlarda eksprese edilmektedir. Her iki tip %93,5 oranında benzerlik göstermektedir. Hastalığın ağır ve hafif seyirli tipleri vardır. Ağır vakalar tuz kaybıyla ilk günlerde kaybedilebilir. Bu hastalarda glukokortikoid, mineralokortikoid ve androstenedion
azalmış, zayıf androjenik etki gösteren DHEA artmıştır. Klasik vakalarda yenidoğan döneminde
tuz kaybı belirtilerinin yanı sıra erkeklerde yetersiz maskülinizasyon, kızlarda hafif maskülinizasyon bulguları saptanır. Doğumdan sonra ise pubis ve koltuk altında kıllanmanın erken yaşta ortaya çıktığı görülür. Hafif veya klasik olmayan vakalarda tuz kaybı veya dış genital yapıda belirsizlik
yoktur; hem kız ve hem de erkek çocuklar pubiste erken kıllanma, kızlar hirsutizm, adet düzensizliği veya infertilite yakınmaları ile herhangi bir yaşta hekime başvururlar. Tanıda Δ5 steroidlerin
belirgin artışı önemli olmakla birlikte diğer dokularda bulunan 3β-HSD aktivitesi nedeniyle 17OHP düzeyleri de artabilir ve 21-OHE ile karışabilir. Bu durumda Δ5/Δ4 steroidlerin oranı (17OH pregnenolon/17-OHP, DHEA/androstenedion) yardımcı olur. Hafif vakalarda bazal değerler
3.B.4.


125
normal olabilir, ACTH testinden sonra oranların artışı tanıya götürür. Tuz kaybıyla giden vakalarda PRA artmış, aldosteron düzeyleri azalmıştır. Tedavi, 21-OHE vakalarında olduğu gibidir. Glukokortikoid tedavinin değerlendirilmesinde serum 17-OH pregnenolon ve DHEA, mineralokortikoid tedavinin değerlendirilmesinde ise PRA ölçümü yararlıdır (6,9,91).
Genetik
İnsanlarda adrenal ve gonad dışı dokularda bulunan tip I 3β-HSD enzimi (HSD3B1) ve adrenal ve gonadlarda bulunan tip II enzimi (HSD3B2) genleri 1. kromozomun kısa kolu üzerinde
(1p13.1) yer almaktadır. 3-HSD eksikliğine HSD3B2 genindeki mutasyonlar neden olmaktadır.
Günümüze kadar HSD3B2 geninde 40’dan fazla mutasyon tanımlanmıştır (21,92,93). Yenidoğan
döneminde tuz kaybı ile başvuran klasik vakaların yanında daha geç dönemlerde kıllanma artışı,
polikistik over sendromu ile başvuran, daha hafif klinik bulgularla ortaya çıkan nonklasik vakalar
da mevcuttur. Çalışmaların çoğunda genotip ile fenotip arasında iyi bir ilişki bulunduğu gösterilmiştir (94). 3-HSD eksikliği tanısı için moleküler analiz ile mutasyon varlığının gösterilmesi yanında hormonal ve klinik bulguların birlikte değerlendirilmesi önem taşımaktadır (91). Mermejo ve ark. genotip analizi ile mutasyon gösterilebilen ve mutasyon saptanamayan vakaları hormonal kriterler açısından karşılaştırdıklarında mutasyonu olan tip II 3-HSD eksikliği vakalarında
hormonal değerlerin daha bozuk olduğunu belirlemişlerdir (95). Tip II 3-HSD eksikliğinin klinik ve hormonal bulguları, 21OHE ile karışabilir. Bu vakalarda abartılı artan 17-OH pregnenolonun adrenal dışı dokularda 17-OHP’ye dönüşmesi ile yenidoğan taramalarında 21-OHE ile karıştırılabileceği ve moleküler analiz ile tanının doğrulanması gerektiği akılda tutulmalıdır (96).
KONJENITAL ADRENAL HIPERPLAZIDE TEDAVI ve İZLEM
Klasik 21-hidroksilaz eksikliğinde tedavinin amacı kortizol eksikliğinin yerine konması ve böylece ACTH’nin aşırı yapımının ve buna bağlı etkilerin önlenmesidir. Uygun tedavi ile androjen
artışı önlenir ve normal büyüme ve puberte gelişimi sağlanır. Fizyolojik kortizol salgılanma hızı
6 mg/m2/gün kadar olup 10-15mg/m2/gün hidrokortizon (günde üç doza bölerek) ile oral yoldan tedaviye başlanır (97,98). Genelde sabah erken saatte daha yüksek dozlar verilmekle birlikte, 2002 ESPE anket verilerine göre ankete katılanların %25’i akşam daha yüksek dozları vermektedir (49). İzlemde hastada normal büyümeyi sağlayacak ve hormon düzeylerini normal sınırlar
içinde tutacak en düşük dozlar verilmelidir. Yarılanma zamanı uzun olan diğer glukokortikoidlerin (prednizon, prednizolon ve deksametazon gibi) büyümeyi baskılayıcı etkileri nedeniyle
çocukluk döneminde uzun süreli kullanılmaları önerilmez. Glukokortikoid tedavi yaşam boyu
verilir, ancak tedaviye yanıt kişiden kişiye değişir. Bu nedenle bir yandan klinik bulgular, diğer
yandan hormonal parametreler (serum 17-OHP, androstenedion, PRA, aldosteron) ile tedavi dozu ayarlanmalıdır. Yetersiz doz ile androjen artışı, hızlı boy büyümesi ve kemik yaşında ilerleme
devam eder. Aşırı doz glukokortikoid verilmesi ise obezite, deride çatlakların gelişimi, hipertansiyon gibi hiperkortisizm belirtilerine yol açar. Uygulanan ilaçlarla fizyolojik kortizol salgılanması sağlanamadığı gibi ilaç metabolizmasında bireysel farklılıklar ve glukokortikoid reseptör gen polimorfizmi de KAH’lı vakalarda hormonal kontrolun sağlanmasında güçlükler yaratır. Stres durumunda stresin derecesine göre fizyolojik dozların 2-3 katı dozlar verilir. Ağır hastalık durumu, cerrahi girişim veya travmada adrenal krizin önlenmesi için verilen günlük hidrokortizon dozlarının 3-6 katı intramusküler (İM) veya intravenöz (İV) yolla verilebilir. Ayrıca
126

KAH’lı vakalarda adrenomedüller cevap ta bozulduğundan hastalık durumunda hipoglisemi açısından da dikkat edilmelidir.Tuz kaybıyla giden veya yüksek PRA düzeyleri gösteren vakalarda
mineralokortikoidler (fludrokortizon 0.05-0.15 mg/gün oral yoldan) tedaviye eklenir. Ayrıca süt
çocukluğu döneminde anne sütü ve formül mamalarda tuz içeriğinin düşük olması ve böbrek tubuluslarının sodyum tutması daha az olduğundan beslenmede ilave sodyum klorür (1-5mEq/kg/
gün) verilmelidir. Diğer yandan Endokrin Derneği klinik rehberinde yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde tüm KAH vakalarına fludrokortizon ve sodyum klorür verilmesi önerilmektedir.
Mineralokortikoid dozu ve sodyum klorür ilavesi, PRA ölçümü ile ayarlanır. Aldosteron eksikliği tuz kaybı vakalarında klinik olarak belirgindir. Ancak diğer 21-hidroksilaz vakalarında da klinik belirti vermeyen aldosteron eksikliği olduğundan aldosteron/PRA oranının değerlendirilmesi önerilir.Böylece sodyum dengesinin idamesiyle vazopressin ve ACTH düzeylerinin düşürülerek daha düşük glukokortikoid dozlarıyla tedavi mümkün olmaktadır (97,98) Çocuk büyüdükçe
mineralokortikoid ihtiyacı azalır ve tuz ilavesi gerekmez.
Cerrahi düzeltme zamanı halen tartışmalı bir konu olup, ağır maskülinizasyon gösteren (Prader 3 veya daha ileri evrede) kız çocuklarında dış genital yapının düzeltilmesinin (kliteroplasti,
vajinoplasti ve ürogenital sinüsün düzeltilmesi) deneyimli cerrahlar tarafından süt çocukluğu döneminde yapılması öınerilmektedir (97,98). Dış genital düzeltmede görünümün düzeltilmesi yanında uzun dönemde fonksiyonel bir yapı kazandırılması da önem taşır. Kimlik seçiminin ilk 18
ay içinde yapılması önerilmektedir. Kimlik seçiminde; çocuğun intrauterin dönemde aşırı androjene maruz kalması sonucu fetal beynin maskülinizasyonu cinsel eğilimde baskın olmakta ve bunun yanında aile ve çevrenin sosyo-kültürel ve psikolojik etkileri rol oynamaktadı. Ağır maskülinizasyon sonucu belirgin erkek genital yapı (Prader 4,5) gösteren 46,XX hastaların erkek kimliğinde yetiştirilmesi bir alternatif olarak değerlendirilmektedir (100-101). Pediatrik endokrinolog, cinsiyet gelişim kusurları konusunda deneyimli çocuk cerrahı, genetikçi, psikiyatr ve psikologun yer aldığı toplantılarda çocuk ayrıntılı değerlendirilmesi, aile bilgilendirilip onayı alınarak
kimlik seçimi yapılmalıdır (98).
Adrenal krizde tedavi
Kortizol ve aldosteron eksikliği giderilmeli ve dehidratasyon derecesi değerlendirilerek sıvı ve elektrolit gereksinimi karşılanmalıdır. Öncelikle damar yolu açıldıktan sonra kortizol, glükoz, elektrolitler, ACTH, PRA ve aldosteron için kan örneği alınmalıdır. Ayrıca idrar sodyum, potasyum düzeylerinin değerlendirilmesi mineralokortikoid eksikliğinin belirlenmesinde yararlıdır. İlk saatte 20 ml/
kg (%5 glükoz solüsyonu içinde %0.9’luk sodyum klorür) İV sıvı perfüzyonuna başlanmalı, klinik
bulgular ve kan biyokimyasına göre İV yoldan sıvı-elektrolit tedavisine devam edilmeli ve hasta hiperpotasemi açısından yakından izlenmelidir. Gerekirse hipoglisemi için ilave glükoz verilmelidir.
Sıvı-elektrolit tedavisiyle aynı anda stres dozunda glukokortikoidlere başlanır. Stres dozu olarak başlangıçta 50-75 mg/m2 dozda veya süt çocuğu-yenidoğan için 25 mg, küçük çoçuklar için
50 mg, büyük çocuklar için 100 mg hidrokortizon İV bolus olarak verilir. Daha sonra 50-100 mg/
m2/gün (İV, 4 dozda) devam edilir. İV uygulama mümkün değilse glukokortikoid tedavi İM yoldan verilebilir, ancak periferik dolaşım bozuksa emilim etkili olmayacaktır. Yüksek doz glukokortikoid ile yeterli mineralokortikoid etki sağlandığından ayrıca mineralokortikoid verilmesine gerek yoktur. Yaklaşık 48 saat sonra hasta ağızdan alabilir duruma gelmişse İV sıvı kesilir ve
glukokortikoidler oral yoldan 8 saat ara ile verilir. 4-5 gün içinde idame doza inilir ve mineralokortikoidler oral yoldan tedaviye eklenir (5-8,97).
3.B.4.


127
Cerrahi girişimde glukokortikoid tedavi
Cerrahi girişimden önceki gün 30 mg/m2/gün hidrokortizon iki dozda İM yoldan verilir. Ameliyat günü anesteziden 30-60 dakika önce 50 mg/m2 hidrokortizon İM veya İV yoldan verilir.Daha
sonra 50 mg/m2 hidrokortizon 6 saatte bir bölünmüş dozlarda bolus şeklinde veya devamlı perfüzyon olarak kalan 24 saatte verilir. Ertesi günden başlayarak hidrokortizon dozunda günde %25
oranında azaltma yapılır ve 3-4 günde fizyolojik doza inilir. Oral beslenmeye geçip oral hidrokortizon verilmeye başlandıktan sonra, tedaviye mineralokortikoid eklenir.
Diğer KAH tiplerinde tedavi
Diğer KAH tiplerinde tedavi 21-hidroksilaz enzim eksikliğine benzer şekilde glukokortikoidlerin
(tuz kaybı durumunda mineralokortikoidlerin de) yerine konmasıdır. 11β-hidroksilaz eksikliğinde plazma S, DOC, testosteron ve PRA’yı normal düzeylerde tutacak şekilde tedavi ayarlanmalıdır. Plazma androstenedion ve 17-OHP tayini de izlemde yararlıdır. Bazen yeterli glukokortikoid
tedaviye karşın hipertansiyon devam edebilir. Bu vakalarda özgül antihipertansif ilaçların tedaviye eklenmesi gerekir.
İyi tedavi edilen 21-OHE ve 11β-OHE vakalarında püberte süreci normal olarak gelişir. Enzim eksikliğinin gonadları da tuttuğu durumlarda (17-hidroksilaz, 3β-HSD ve lipoid KAH) pübertede cins hormonlarının verilmesi gerekir. Ayrıca yetersiz maskülinizasyon nedeniyle kuşkulu
dış genital yapı gösteren erkek çocuklarda maskülinizasyonun derecesine göre erkek veya dişi
cins yönünde cerrahi düzeltme yapılmalıdır. 3β-HSD eksikliği olan dişilerde maskülinizasyon derecesine göre dış genital yapının cerrahi düzeltilmesi gerekebilir.
Tüm KAH vakalarında ve özellikle kuşkulu dış genital yapı gösterenlerde medikal ve cerrahi tedavinin yanı sıra aileye ve anlayabileceği yaşta çocuğa psikolojik destek verilmelidir (9,98).
KAYNAKLAR
1.
2.
Decrecchio L. Sopra un caso diapparenze virile in una donna. Morgagni 1865; 7:1951.
Wilkins L, Lewis RA, Klein R, Rosenberg E. The suppression of androgen secretion by cortisone in a case of congenital adrenal hyperplasia. Bull John Hopkins Hos 1950; 86:249-252.
3. Speiser PW, White PC: Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 776-788.
4. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group.Concensus statement on 21-hydroylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87:448-453
5. Forest MG. Recent advances in the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Human Reproduction Update 2004; 10:469-485.
6. Palmert MR and Dahm WT. Metabolic and endocrine disorders (Chapter 47), In: RJ Martin RJ, Fanaroff AA, and
Walsh MC (eds), Neonatal Perinatal Medicine.Diseases of Fetus and Infant. 8th ed, Philadelphia: Mosby Elsevier
2006, pp. 1550-1596.
7. Felix GR, Sippell WG. Recent advances in diagnosis treatment, and outcome of congenital adrenal hyperplasia due to
21-hydroxylase deficiency. Rev Endocr Metab Disord 2007;8:349-363.
8. New MI. An Update of congenital adrenal hyperplasia. Ann N Y Acad Sci 2004; 1038:14-43.
9. Auchus RJ and Miller WL. Adrenal gland and Adrenal hormones: The principles, enzymes and pathways of human
steroidogenesis (Chapter 96). In: Jameson JL, De Groot LJ (eds)Endocrinology: Adult and Pediatric., 6th ed, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2010: 1782-1804.
10. Gomes LG, Huang N, Agrawal V, Mendonça BB, Bachega TASS, Miller WL. Extraadrenal 21-hydroxylation by
CYP2C19 and CYP3A4: Effect on 21-Hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:89-95.
128

11. Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, Weise M, Keil MF, Rogol AD, Van Wyk JJ, Bornstein SR: Adrenomedullary
dysplasia and hypofunction patients with classic 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 2000; 343: 1362- 1368.
12. Weise M, Mehlinger SL, Drinkard B,Rawson E, Charmandari E, Hiroi M,isenhover G, Yanovski JA, Chrousos GP and
Merke DP: Patients with classic congenital adrenal hyperplasia have decreased epinephrine reserve and defective glucose elevation in response to high-intensity exercise. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:591-597.
13. Swerdlow AJ, Higgins CD, Brook CG, Dunger DB, Hindmarsh PC, Price DA, Savage MO: Mortality in patient with
congenital adrenal hyperplasia: a cohort study. J Pediatr 1998; 133: 516-520.
14. Hinde FR, Johnson DI: Hypoglycemia during illness in children with congenital adrenal hyperplasia BMJ 1984; 289:
1603-1604.
15. Tutunculer F, Saka N, Arkaya SC, Abbasoğlu S, Bas F. Evaluation of adrenomedullary function in patients with congenital adrenal hyperplasia. Horm Res 2009; 72: 331-336.
16. Prader VA. Dar Genitalbefund beim Pseudohermaphroditismus femininus des kongenitalen adrenogenitalen
Syndroms. Helvetica Paediatrica Acta 1954 (3);231-248.
17. Poyrazoğlu S, Saka N, Agayev A, Yekeler E. Prevalence of testicular microlithiasis in males with congenital adrenal
hyperplasia and its association with testicular adrenal rest tumors. Horm Res Paediatr 2010;73: 443-448.
18. Bas F, Saka N, Darendeliler F, Tuzlali S, Ilhan R, Bundak R, Günöz H. Bilateral ovarian steroid cell tumor in congenital adrenal hyperplasia due to classic 11beta-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2000;13:663-7.
19. Nimkarn S, Lin-Su K, Berglind N, Wilson RC, New MI. Aldosterone-to-renin ratio as a marker for disease severity
in 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:137-142.
20. Saka N, Poyrazoglu S, Sayitoglu M, Ozbek U, Sen N, Isguven P, Akın L. Glucocorticoid receptor gen polymorphism
and their relation with glucocorticoid sensitivity and obesity in patients with congenital adrenal hyperplasia. Horm
Res 2009; 72 (suppl 3):346.
21. Krone N, Arlt W. Genetics of congenital adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: 181192.
22. Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21 hydroxylase deficiency. Endocrinol Metab Clin North Am
2001; 30: 31-59.
23. Mornet E, Crete P, Kuttenn F, et al. Distribution of deletions and seven point mutations on CYP21B genes in three
clinical form of steroid 21-hydroxylase deficiency. Am J Hum Genet 1991; 48: 79-88.
24. Jaaskielainen J, Levo A, Voutilainen R, Partanen J. Population – wide evaluation of disease manifestation in relation
to molecular genotype in steroid 21 hydroxylase (CYP21) deficiency: Good correlation in a well defined population.
J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3293-3297.
25. Speiser PW, Dupont J, Zhu D, et al. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due
to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Invest 1992; 90:584-595.
26. Wilson RC, Nimkarn S, Dumic M, Obeid J, Azar M, Najmabadi H, Saffari F, New MI. Ethnic-specific distribution of
mutations in 716 patients with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Mol Genet Metab
2007; 90:414-421.
27. Wedell A. An update on the molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia: Diagnostic and therapeutic aspects. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 581-589.
28. Tardy V, Menassa R, Sulmont V, Lienhardt-Roussie A, Lecointre C, Brauner R, David M, Morel Y. Phenotypegenotype correlations of 13 rare CYP21A2 mutations detected in 46 patients affected with 21-hydroxylase deficiency
and in one carrier. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1288-1300.
29. Tukel T, Uyguner O, Wei JQ, Yüksel-Apak M, Saka N, Song DX, Kayserili H, Bas F, Günoz H, Wilson RC, New MI,
Wollnik B. A novel semiquantitative polymerase chain reaction /enzyme digestion –based method for detection of
large scale deletions/conversions of the CYP21 gene and mutation screening in Turkish families with 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5893-5897.
30. Sadeghi F, Yürür-Kutlay N, Berberoğlu M, Çetinkaya E, Aycan Z, Kara C, İlgin-Ruhi H, Öcal G, Şıklar Z, Z. Elhan
A, Tükün A. Identification of frequency and distribution of the nine most frequent mutations among patients with
21-hydroxylase deficiency in Turkey. J Pediatr Endocrinol Metab 2008; 28:781-787.
31. Baş F, Kayserili H, Darendeliler F, Uyguner O, Günöz H, Yüksel-Apak M, Atalar F, Bundak R, Wilson RC, New MI,
Wollnik B, Saka N. CYP21A2 gene mutations in congenital adrenal hyperplasia: Genotype-phenotype correlation in
Turkish children. J Clin Res Ped Endo 2009, 1: 116-128.
32. Wilson RC, Mercado AB, Cheng KC, New MI. Steroid 21-hydroxlase deficiency: genotype may not predict phenotype. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2322-2329.
33. Chin D, Speiser PW, Imperato – Mc Ginley J, et al. Study of a kindred with classic congenital adrenal hyperplasia: Diagnostic challenge due to phenotypic variance. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: 1940-1945.
3.B.4.


129
34. Rocha RO, Billerbeck AE, Pinto EM, et al.The degree of external genitalia virilization in girls with 21-hydroxylase
deficiency appears to be influenced by the CAG repeats in the androgen receptor gene. Clin Endocrinol 2008; 68:
226–232.
35. Huang N, Agrawal V, Giacomini KM, et al. Genetics of P450 oxidoreductase: sequence variation in 842 individuals of
four ethnicities and activities of 15 missense mutations. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2008; 105: 1733–1738.
36. Merke DP, Chen W, Morissette R, Xu Z, Ryzin CV, Sachdev V, Hannoush H, Shanbhag SM, Acevedo AT, Nishitani
M, Arai AE, McDonnell NB. Tenascin-X haploinsufficiency associated with Ehler-Danlos syndrome in patients with
congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2013; doi:10.1210/jc.2012-3148.
37. Koshimizu T. Plasma renin activity and aldosterone concentration in normal subjects and patients with salt-losing
type of congenital adrenal hyperplasia during infancy. Clin Endocrinol (Oxf) 1979; 10: 515-522.
38. Fukushige J, Shimomura K, Ueda K. Influence of upright activity on plasma renin activity and aldosterone concentration in children. Eur J Pediatr 1994; 153: 284-286.
39. Güran T, Yeşil G, Cesur S, Bosnalı O, Celayir A, Topçupğlu S, Bereket A. A giant ovarian cyst in a neonate with classical 21-hydroxylase deficiency with very high testosterone levels demostrating a high-dose hook effect. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4:151-153
40. Merke DP and Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 2005; 365: 2125-2136.
41. Abdu TA, Elhadd TA, Neary R, Clayton RN. Comparison of the low dose short synacthen test (1 microg), the conventional dose short synacthen test (250 microg), and the insulin tolerance test for assessment of the hypothalamopituitary-adrenal axis in patients with pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 838-843.
42. Zarkovic M, Ciric J, Stojanovic M, Penezic Z, Trbojevic B, Drezgic M, Nesovic M. Optimizing the diagnostic criteria
for standard (250 microg) and low dose (1 microg) adrenocorticotropin tests in the assessment of adrenal function.
J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3170-3173.
43. Panamonta O, Thinkhamrop B, Kirdpon W, et al. Adrenocorticotropin stimulation test in congenital adrenal hyperplasia: comparison between standard and low dose test. Med Assoc Thai 2003; 86:634-640.
44. Avni EF, Rypens F, Smet MH, Galetty E. Sonographic demonstration of congenital adrenal hyperplasia in the neonate: The cerebriform pattern. Pediatr Radiol 1993; 23: 88-90.
45. Hishiki T, Kazukawa I, Takeshi S, Terui K, Mitsunaga T, Nakata M, Matsuura G, Minagawa M, Kohno Y, Yoshida H.
Diagnosis of adrenocortical tumor in a neonate by detection of elevated blood 17-hydroxyprogesterone measured as
a routine neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: a case report. J Pediatr Surg 2008; 43: 19-22.
46. Brosnan PG, Brosnan CA, Kemp SF, Domek DB, et al. Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Arch Pediatr Adolesc Med 1999; 153:1272-1278.
47. Donaldson MD, Thomas PH, Love JG, Murray GD, McNinch AW, Savage DC. Presentation, acute illness, and learning difficulties in salt wasting 21-hydroxylase deficiency. Arch Dis Child. 1994; 70:214-218.
48. Thilen A, Nordenstrom A, Hagenfeldt L, et al. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia
(21-hydroxylase deficiency) in Sweden. Pediatrics 1998; 101: e11.
49. Riepe FG, Krone N, Viemann M. Management of congenital adrenal hyperplasia: Results of the ESPE questionnaire.
Horm Res 2002; 58:196-205.
50. Pang S, Hotchkiss J, Drash AL, et al. Microfilter paper methods for 17-hydroxyprogesterone radioimmunoassay: its
application for rapid screening of congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 1977; 45: 1003-1008.
51. Therrell BL, Berenbaum SA; Manter- Kapanke V. et al. Results of secreening 1.9 million Texas newbrons for
21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. Pediatrics 1998; 101:583-590.
52. Malunowicz EM, Mitkowska Z, Bal K, et al. Definitive diagnosis of enzymatic deficiencies of steroidogenesis in at risk
newborns and infants by urinary marker analysis using GC/MS-SIM: Horm Res 1997; 48: 243-251.
53. Homma K, Hasegawa T, Takeshita E. Elevated urine pregnanetriolone definitively established the diagnosis of classical 21-hydroxylase deficiency in term and preterm neonates: J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 6087-6091.
54. Hingre RV, Gros SJ, Hingre KS, Mayes DM, Richman RA. Adrenal steroidegenesis in very low birth weight preterm
infants. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:266-270.
55. Honour JW, Torresani T. Evaluation of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Horm Res 2001; 55:
206-211.
56. Wong T, Shackleton CHL, Covey TR, Ellis G. Identification of the steroids in neonatal plasma that interfere with
17-hydroxyprogesterone radioimmunoassays. Clin Chem. 1992; 38: 1830-1837.
57. Honour JH, Wickramaratne K, Volman HB. Adrenal function in preterm infants. Biol Neonate 1992; 61: 214 –221.
58. Nordenstrom A, Wedell A, Hagenfeldt L, Marcus C, Larsson A. Neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia: 17-hydroxyprogesterone levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics 2001; 108: E68.
130

59. Working Group on Neonatal Screening of the European Society for Pediatric Endocrinology. Procedure for neonatal
screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency. Horm Res 2001; 55: 201-205.
60. Joint ESPE/LWPES CAH working group. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the European Society for Paediatric Endocrinology and The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society; Horm Res 2002; 58: 188-195.
61. Levy HL, Alber S. Genetic screening of newborns. Annu Rev Genomics Hum Genet 1; 139 –177.
62. Al–Saedi S, Dean H, Dent W, et al. Screening for congenital darenal hyperplasia. The Delfia screening test overestimates serum 17-hydroxyprogesterone in preterm infants. Pediatrics 1996; 97: 100-102.
63. Olgemöller B, Roscher AA, Liebl B, Fingerhut R. Screening for congenital adrenal hyperplasia: adjustment of
17-hydroxyprogesterone cut-off values to both age and birth weight markedly improves the predictive value. J Clin
Endocrinal Metab 2003; 88: 5790-5794.
64. Allen DB, Hoffman GL, Fitzpatrik et al. Improved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight – adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. J Pediatr 1997; 130: 128 -133.
65. Minutti CZ, Lacey JM, Magera MJ, et al. Steroid profiling by tandem mass spectrometry improves the positive value
of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3687-3693.
66. Janzen N, Peter M, Sander S, Steuerwald U, Terhardt M, Holtkamp U, Sander J. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia: additional steroid profile using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Clin Endocrinol Metab, 2007: 92: 2581-2589.
67. Fingerhut R. False positive rate in newborn screening for congenital adrenal hyperplasia (CAH)- ether extraction reveals two distinct reasons for elevated 17 α-hydroxyprogesterone (17-OHP) values. Steroids 2009; 74: 662- 665.
68. Schwarz E, Liu A, Randall H, Haslip C, Keune F, Murray M, Longo N, Pasquali M. Use of steroid profiling by UPLCMS/MS as a second tier test in newborn screening for congeniatl adrenal hyperplasia: The Utah Experience. Pediatr
Res 2009; 66: 230-235.
69. Cavarzere P, Samara-Boustani D, Flechtner I, Dechaux M, Elie C, Tardy V, Morel Y, Polak M. Transient hyper-17hydroxyprogesteronemia: a clinical levels and CYP21 genotypes in preterm infants. Pediatrics 2001; 108: e68.
70. Witchel SF, Nayak S, Suda-Hartman M, Lee PA. Newborn screening for 21-hydroxylase deficiency: Results of CYP21
molecular genetic analysis. J Pediatr 1997; 131: 328-33.
71. Nordenstrom A, Thilen A, Hagenfeldet L, Larsson A, Wedell A. Genotyping is a valuable diagnostic complement to
neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 1999; 84: 1505-1509.
72. Krone N, Roscher AA, Schwarz HP, Brau A. Comprehensive analytical strategy for mutation screening in 21-hydroxylase deficiency. Clin Chem 1998; 44: 2075-2082.
73. Jeffcoate TN, Fliegner JR, Russell SH, Davis JC, Wade AP. Diagnosis of the adrenogenital syndrome before birth. Lancet 1965; 2:553-555.
74. New MI. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 1-13.
75. Nimkarn S, New MI. Prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia. Horm Res 2007; 67:53-60.
76. Nimkarn S, New MI. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: A paradigm for prenatal diagnosis and treatment. Ann N Y Acad Sci 2010; 1192:5-11.
77. Meyer-Bahlburg HF, Dolezal C, Baker SW, Carlson AD, Obeid JS, New MI. Cognitive and motor development of
children with and without congenital adrenal hyperplasia after early-prenatal dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 610-614.
78. Trautman PD, Meyer-Bahlburg HF, Postelnek J, New MI. Effects of early prenatal dexamethasone on the cognitive
and behavioral development of young children: results of a pilot study. Psychoneuroendocrinology 1995; 20: 439-449.
79. Hirvikoski T, Nordenström A, Lindlholm T, Lindblad F, Ritzen M, Wedell A, Lajic S. Cognitive functions in children at risk for congenital adrenal hyperplasia treated prenatally with dexamethasone. J Clin Endocrinol Metab 2007;
92:542-548.
80. Lajic S, Nordenström A, Hirvikoski T. Long-term outcome of prenatal dexamethasone treatment of 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Dev 2011; 20:96-105.
81. New MI, Abraham M, Yuen T, Lekarev O. An update on prenatal diagnosis and treatment of conjenital adrenal
hyperplasia. Semin Reprod Med 2012; 30:396-399.
82. Poulain M, Frydman N, Duquenne C, et al. Dexamethasone induces germ cell apoptosis in the human fetal ovary. J
Clin Endocrinol Metab 2012; 97:E1890-E1897.
83. Rosler A, Lieberman E, Cohen T. High frequency of congenital adrenal hyperplasia (classic 11 beta hydroxylase deficiency) among Jews from Morocco. Am J Med Genet 1992; 42:827-834.
84. Kandemir N, Yordam N.Congenital adrenal hyperplasia in Turkey:a revive of 273 patients.Acta Pediatr 1997; 86:22-25.
85. Saka N, Akdeniz M, Şükür M, Baş F, Darendeliler F. Clinical presentation of 114 patients with congenital adrenal
hyperplasia. Horm Res 1999; 51 (Suppl 2): 85.
3.B.4.


131
86. White PC, Curnow KM, Pascoe L. Disorders of steroid 11-b hydroxylase isozymes. Endocr Rev 1994; 15: 421-438.
87. White PC, Steroid 11-b hydroxylase deficiency and related disorders. Endocrinol Metab Clin North 2001; 30: 61-70.
88. Paperna T, Gershoni-Baruch R, Badarneh K, Kasinetz L, Hochberg Z. Mutations in CYP11B1 and congenital adrenal
hyperplasia in Moroccan Jews. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 5463-5465.
89. Ergun-Longmire B, Baş F, Saka N, Ahmad S, Cobb E, Bundak R, Darendeliler F, Günöz H, New MI, Wilson R. Mutations in the CYP11B1 gene causing congenital adrenal hyperplasia in the Turkish patients. The Endocrine Society’s
89th Annual Meeting, ENDO 2007, June 2-5, Toronto, 739.
90. Kharrat M, Trabelsi S, Chaabouni M, et al. Only two mutations detected in 15 Tunisian patients with 11b-hydroxylase
deficiency: the p.Q356X the novel p.G379V. Clin Genet 2010; 78:398-401.
91. Lutfallah C, Wang W, Mason JI, Chang YT, Haider A, Rich B, Castro-Magana M, Copeland KC, David R, Pang S.
Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J
Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2611-2622.
92. Moisan AM, Ricketts ML, Tardy V, Desrochers M, Mebarki F, Chaussain JL, Cabrol S, Charles Raux-Demay M, Forest MG, Sippell WG, Peter M, Morel Y, Simard J. New insight in to the molecular basis of 3b-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency: Identification of eight mutations in the HSD3B2 gene in eleven patients from seven new families and comparison of the functional properties of twenty-five mutant enzymes. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:
4410-4425.
93. Simard J, Ricketts M-L, Gingras S, et al. Molecular biology of the 3 (beta) hydroxysteroid dehydrogenase/ (delta)5(delta)4 isomerase gene family. Endocr Rev 2005; 26:525-582.
94. Pang S. Congenital adrenal hyperplasia owing to 3b-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. Endocrinol Metab
Clin North Am 2001; 30: 81-99.
95. Mermejo LM, Elias LLK, Marui S, Moreira AC, Mendonca BB, de Castro M. Refining hormonal diagnosis of type II
3b-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency in patients with premature pubarche and hirsutizm based on HSD3B2
genotyping. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1287-1293.
96. Jeandron DD, Sahakitrungruang T. A novel homozygous Q334X mutation in the HSD3B2 gene causing classic 3b-hydroxysteroiddehydrogenase deficiency: an unexpected diagnosis after a positive newborn screen for
21-hydroxylase deficiency. Horm Res Paediatr 2012; 77:334-338.
97. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: An Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4133-4160.
98. Trapp CM, Speiser PW, Oberfield SE. Congenital adrenal hyperplasia: an update in children. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes 2011; 18:166-170.
99. Braga LH, Pippi Salle JL. Congenital adrenal hyperplasia: a critical appraisal of the evolution of feminizing genitoplasty and the controversies surrounding gender reassignment. Eur J Pediatr Surg 2009; 19:203-210.
100. Lee PA, Houk CP, Husmann DA. Should male gender assignment be considered in the markedly virilized patient
with 46,XX and congenital adrenal hyperplasia? J Urology 2010;184: 1786-1792.
101. Houk CP and Lee PA. Approach to assigning gender in 46,XX congenital adrenal hyperplasia with male external
genitalia replacing dogmatism with pragmatism. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:4501-4508.
3.B.4.a.
Lipoid Konjenital Adrenal
Hiperplazi
Bilgin Yüksel, Fatih Gürbüz
Konjenital lipoid adrenal hiperplazi (lipoid KAH, LKAH) otozomal resesif geçişli bir hastalık
olup, glukokortikoidler, mineralokortikoidler ve seks steroidleri dahil tüm adrenal ve gonadal
steroidlerin sentezini bozan ve genellikle lipid ile dolu aşırı büyümüş adrenal bezlerle karekterizedir (1,2,3,4).
Bu bulgular kolesterolün pregnenolona dönüşümündeki bir lezyona işaret ettiğinden; başlangıçta LKAH yanlış olarak 20-22 desmolaz enzim eksikliği olarak tanımlanıyordu (5,6). Zira kolesterolün pregnenolona dönüşümünde rol oynayan enzim sistemindeki bir bozukluktan kaynaklandığı düşünülmüştü. Bu enzim daha sonra mitokondriyal P450scc olarak tanımlandı. Ancak, LKAH’lı hastalarda P450 scc’nin normal olduğu anlaşıldı (7,8).
1995 yılında LKAH’ın kolesterolün mitokondri içine geçişini sağlayan steroidojenik akut
düzenleyici proteini (StAR) kodlayan gendeki mutasyonlar sonucu oluştuğu ortaya çıkarıldı
(7,8,9,10).
StAR kolesterolün mitokondri içine hareketini kolaylaştırır ve daha sonra kolesterol P450scc
tarafından pregnenolona dönüştürülür. StAR önce 37kDA bir protein olarak sentezlenir. StAR’ın
bu sitoplazmik formunun yarı ömrü kısadır ve öncü olarak tanımlanır. Daha uzun yarı ömre sahip olan 30kDA daki StAR’ın intramitokondriyal formuna ise “matür” denir. Bu form biyolojik
olarak aktiftir, ancak invitro koşullarda her iki form eşit aktivite gösterir (11). StAR mitkondriyal
membranın dış yüzünde devamlı aktiftir, ancak intramembranöz boşlukta veya mitokondriyal
membranın iç yüzünde inaktiftir (12). StAR, 285 amino asitlik bir proteindir, N-terminalindeki
sinyal sekansları mitokondrinin iç kısmını hedefler. Mitokondri içinde StAR steroid sentezini etkiler, bu yüzden, StAR mitokondri dışında kısa süre içinde P450scc için kolesterol transferini katalize eder. Devamlı steroid sentezi için yeni StAR sentezlenmesi gerekir (13,14). Steroid sentezinin bir kısmı StAR’dan bağımsız olarak gerçekleşir. StAR yokluğunda da kolesterolün bir kısmı
pregnenolana dönüşür, bu oran yaklaşık %14’dür (9,10).
StAR insan plasentası hariç, hemen tüm steroidojenik dokularda aktivite gösterir. Adrenal
bezde steroid sentezi StAR tarafından kontrol edilir (15). StAR üretimi ACTH ve angiotensin II
tarafından kontrol edilir (16).Fetal adrenal kortekste 14. gestasyonel haftadan itibaren StAR ve
133
134

steroidler oluşur. İntrauterin dönemde StAR aktivitesinin kaybı akciğer maturasyonu üzerindeki etkiyle sınırlıdır. Doğumdan sonra hastaların çoğunda yaşamın ilk 2 ayında adrenal yetmezlik ortaya çıkar (17).
LKAH çalışmaları, StAR’ın kolesterolün mitokondri içine hareketini artırarak steroidogenezi indüklediğini göstermiştir (9,10,18). Bazı hücrelerde StAR’dan bağımsız olarak bir miktar steroid sentezlendiğinin gözlenmesi; LKAH patogenezinde “two-hit” modeliyle açıklanmaya çalışılmıştır. Bu modele göre; Birinci nokta; StAR aktivitesinin kaybolmasıdır. Burada steroidogenezisin tamamı olmasa da, çoğu kaybolur, azalan steroid sentezi ACTH ve LH’de kompansatuar yükselmeye yol açar. İntraselüler cAMP artması, LDL resöptörlerinin biyosentezini artırır ve takiben
LDL kolesterol alımı ve de novo kolesterol sentezi artar. StAR yokluğunda intraselüler kolesterol
birikir. İkinci nokta; biriken kolesterol ve kolesterol esterlerinin mitokondride yol açtığı hasarlanma nedeniyle steroidogenez kapasitesi kaybolur (10). Fetal yaşamda testosteron sentezinin büyük
kısmı normal fetal testis tarafından yapıldığı için LKAH’de Leydig hücreleri erken gestasyon döneminde tahrip olur. Testosteron sentezindeki yetersizlik nedeniyle etkilenen 46, XY fetusta virilizasyon oluşmaz ve dişi dış genital yapı ile doğar. Bu vakalarda Wolff kanallarının gelişiminin
normal olması fetal hayatta bir miktar testsoteron sentezinin varlığına işaret etmektedir (19). Sertoli hücreleri hasarlanmadığı için anti-Mülleriyen hormon (AMH) sentezi normaldir ve fenotipik olarak kız görünümünde olan 46, XY fetusde serviks, uterus ve fallop tüpleri yoktur. Adrenal
bezin steroidogenezis olarak aktif olan fetal zonu erken gelişim döneminde etkilenir, DHEA sentezinin çoğu yapılamaz. Fetal adrenalin glomeruloza ve fasikulata tabakaları az miktarda aldosteron üretimini sağlar. Fetal dönemde su-tuz dengesi plasenta aracılığıyla sağlandığından, angiotensin II’nin uyarıları doğuma kadar başlamaz. Bu nedenle, LKAH’ lı bir çok yenidoğan doğum
sonu birkaç aya kadar su-tuz kaybı göstermez (17,20). Fetal ve erişkin testislerde Leydig hücrelerinde Star ekspresyonu primer olarak LH’nın kontrolü altındadır. İntrauterin LKAH ‘da testosteron sentezinin olmaması veya azalması tam bir feminizasyon veya yetersiz virilizasyon ile sonuçlanır (17-20). Klasik LKAH’ de testisler inguinal bölge veya batın içindedir, ancak disgenetik değildir. StAR’ın kaybıyla Leydig hücrelerinde lipid birikimi adrenale göre daha yavaştır. Aslında,
anormal lipid depoları LKAH’lı hastaların testislerinde perinatal dönemde saptanmaz, genellikle
postnatal 14.haftada gözlenir (20). Fetal over çok az steroid üretir veya hiç sentezleyemez. İlk trimestirden sonra steroidogenezis enzimleri için gerekli saptanabilir mRNA miktarı eksiktir (21).
Takiben, puberteye kadar overler büyük oranda hasarlanmadan kalır. Ancak, bu düşük seviyede
steroidogenezis siklus ortasında LH artışına yanıt için gerekli progesteron miktarını sağlayamaz.
Artan uyarılar kolesterol birikimini artırır, hücresel hasarın çoğalmasına neden olur ve progesteron sentezi bozulur. Gonadotropin uyarısı sonucu steroidogenez oluşmaz, ancak overlerde folliküllerin çoğu hasarlanmadan gelecek sikluslara kalır. Hipotalamo-hipofizer eksenin belirlediği
aylık siklus normal olarak kalır ve her başarılı siklus ile yeni bir follikül gelişir ve StAR bağımsız
steroidogenez ile daha çok estradiol sentezlenir. Her ne kadar overlerde steroidogenez bozuk olsa
da meme gelişimi için yeterli estrojen üretilir, özellikle adrenal androjenlerin yokluğunda, genel
feminizasyon, aylık estrojen geri çekilimleri ve siklik vaginal kanamalar olur (10, 22,23). Bunlarda puberte öncesi over, nonsteroidogeniktir. Çok düşük düzeyde P450scc MRNA vardır ve StAR
yoktur (15). Puberteyle birlikte FSH StAR’ı uyarır. Puberte başlayana kadar steroidogenezis geciktiği için LKAH’da başlangıçta overler hasar görmez. Teka hücrelerinde lipid birikimi folliküllerin maturasyonuyla birliktedir. Progesteron düzeyi tipik olarak düşüktür ve puberteyle birlikte estrojen düzeyi yükselir ve sekonder seks karakterleri gelişir, düzenli mensturasyon olur. Östrojen düzeyi etkilenmez. Östrojen StAR’dan bağımsız gelişen folliküllerde üretilir. Ancak hasta-
3.B.4.a.

Lipoid Konjenital Adrenal Hiperplazi

135
lardaki yüksek LH/FSH oranı nedeniyle infertilite devam eder. Hastalar mensturasyon görür, ancak sikluslar anovulatuvardır (24). 46, XX kız hastalar infertil olmalarına rağmen başarılı hamilelik 2 hastada bildirilmiştir (25,26).
LKAH’lı hastalarda birçok mutasyon tanımlanmıştır (10, 27). Tanımlanan mutasyonlar içinde Japonlardaki allellerin %65-70’i, Koreli allellerin hemen hepsi Q258X mutasyonu taşımaktadır (9,10, 13, 28,29). Q258X taşıyıcı sıklığı bu ülkelerde 1/300 dür (10, 29). Diğer genetik mutasyonlar Filistinliler’de R182L, Suudi Arablarda R182H ve İsviçre’lilerin bir kısmında L260P mutasyonlarıdır. Ülkemizden yapılan yayınlarda (30,31) Türk ailelerde Q128R, Trp147Arg de novo
mutasyonları tanımlanmıştır. LKAH’lı hastalar yaşamın ilk birkaç ayı içerisinde adrenal yetmezlik veya tuz kaybı bulguları gösterirler ve genetik sekse bakmaksızın dişi dış genital yapıya sahiptirler (10, 15, 28). LKAH, ani bebek ölümleriyle de karşımıza çıkabilir. Buna rağmen hastalığın
klasik formu 1 yaşa kadar klinik bulgu vermeyebilir (32). Diffüz adrenal büyüme LKAH’nin klasik bir bulgusu ise de patognomik değildir. Klasik LKAH’lı hastalarda küçük adrenaller de bildirilmiştir (29). Nonklasik LKAH tiplerinde adrenallerde büyüme gösterilmemiştir (33,34). Benzer şekilde CYP11A1 mutasyonunun neden olduğu P450scc eksikliği olgularında klinik bulgular
StAR mutasyonundan ayrılamaz, bunlarda adrenal bezde büyüme bildirilmemiştir (35). Bu nedenlerle, adrenal yetmezlikli olgularda diffüz olarak adrenal büyüme saptanması klasik LKAH’ı,
normal boyuttaki adrenaller ise nonklasik LKAH veya P450scc eksikliğini düşündürmelidir (36).
Nonklasik LKAH, daha hafif bir formdur. Normal StAR aktivitesinin %10-25 dolayında kaldığı mutasyonlar nedeniyle oluşur (33,34,35). Bu hastalar tipik olarak 2 yaşından erişkin döneme
kadar herhangibir zamanda hafif adrenal yetmezlik bulgularıyla ortaya çıkar ve yanlış olarak ailevi glukokortikoid eksikliği tanısı alırlar (34). Genetik olarak erkek olan olguların normal dış genital yapıya sahip olması, normal intrauterin Leydig hücre fonksiyonunu gösterir, ancak bu olgular
tipik olarak hipergonadotropik hipogonadizm gösterirler. Bazı olgularda hafif mineralokortikoid bozuklukları vardır, normal elektrolit ve artmış plazma renin aktivitesi görülebilir. Birçok mutasyon bu fenotipe neden olursa da, en yaygın olan mutasyon R188C’dir (33,36). Kısmi fonksiyon
kaybı olan StAR mutasyonları ailevi glukokortikoid eksikliği tip 3’e benzer bir tablo sergiler (33).
LKAH tedavisi fizyolojik dozlarda glukokortikoid ve mineralokortikoid tedavisine dayanır.
Yenidoğan döneminde tuz desteği yapılır. Glukokortikoid ihtiyacı virilize KAH’lara göre daha azdır. Genetik olarak erkek olan, ancak dişi dış genital organları olan olgular kız olarak yetiştirilir ve
orşiektomi uygulanır (10,15). LKAH’lı erişkin kadınlarda başarılı hamilelik tanımlanmıştır (37).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Soccio RE, Breslow JL. Intracellular cholesterol transport. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 Jul;24 (7):1150-60.
Gallegos AM, Atshaves BP, Storey SM, Starodub O, Petrescu AD, Huang H, McIntosh AL, Martin GG, Chao H, Kier
AB, Schroeder F. Gene structure, intracellular localization, and functional roles of sterol carrier protein-2.Prog Lipid
Res 2001 Nov;40 (6):498-563.
Soccio RE, Adams RM, Romanowski MJ, Sehayek E, Burley SK, Breslow JL. The cholesterol-regulated StarD4 gene
encodes a StAR-related lipid transfer protein with two closely related homologues, StarD5 and StarD6. Proc Natl
Acad Sci U S A 2002 May 14;99 (10):6943-8.
Romanowski MJ, Soccio RE, Breslow JL, Burley SK. Crystal structure of the Mus musculus cholesterol-regulated
START protein 4 (StarD4) containing a StAR-related lipid transfer domain.Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99
(10):6949-54.
Hauffa BP, Miller WL, Grumbach MM, Conte FA, Kaplan SL.Congenital adrenal hyperplasia due to deficient cholesterol side-chain cleavage activity (20, 22-desmolase) in a patient treated for 18 years. Clin Endocrinol 1985;23
(5):481-93.
136
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.

Camacho AM, Kowarski A, Migeon CJ, Brough AJ. Congenital adrenal hyperplasia due to a deficiency of one of the
enzymes involved in the biosynthesis of pregnenolone. J Clin Endocrinol Metab 1968;28 (2):153-61.
Matteson KJ, Chung BC, Urdea MS, Miller WL. Study of cholesterol side-chain cleavage (20,22 desmolase) deficiency
causing congenital lipoid adrenal hyperplasia using bovine-sequence P450scc oligodeoxyribonucleotide probes. Endocrinology 1986; 118:1296–1305.
Lin D, Gitelman SE, Saenger P, Miller WL. Normal genes for the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc, in
congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Invest 1991; 88:1955–1962.
Lin D, Sugawara T, Strauss 3rd JF, Clark BJ, Stocco DM, Saenger P, Rogol A, Miller WL. Role of steroidogenic acute
regulatory protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 1995; 267:1828–1831.
Bose HS, Sugawara T, Strauss 3rd JF, Miller WL. The pathophysiology and genetics of congenital lipoid adrenal
hyperplasia. N Engl J Med 1996; 335:1870–1878.
Arakane F, Sugawara T, Nishino H, Liu Z, Holt JA, Pain D, Stocco DM, Miller WL, Strauss JF 3rd. Steroidogenic acute regulatory protein (StAR) retains activity in the absence of its mitochondrial import sequence: implications for the
mechanism of StAR action. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93 (24):13731-6.
Bose HS, Lingappa VR, Miller WL. Rapid regulation of steroidogenesis by mitochondrial protein import. Nature
2002; 417 (6884):87-91
Epstein LF, Orme-Johnson NR. Regulation of steroid hormone biosynthesis. Identification of precursors of a phosphoprotein targeted to the mitochondrion in stimulated rat adrenal cortex cells. J Biol Chem 1991; 266 (29):19739-45.
Stocco DM, Sodeman TC. The 30-kDa mitochondrial proteins induced by hormone stimulation in MA-10 mouse
Leydig tumor cells are processed from larger precursors. J Biol Chem 1991;266 (29):19731-8.
Phenotypic variations in lipoid congenital adrenal hyperplasia.Bhangoo A, Anhalt H, Ten S, King SR. Pediatr Endocrinol Rev 2006; Mar 3 (3):258-71.
Lavoie HA, King SR. Transcriptional regulation of steroidogenic genes: STARD1, CYP11A1 and HSD3B. Exp Biol
Med (Maywood) 2009; Aug 234 (8):880-907.
Miller WL. Role of mitochondria in steroidogenesis.Endocr Dev 2011;20:1-19.
Tee MK, Lin D, Sugawara T, Holt JA, Guiguen Y, Buckingham B, Strauss JF 3rd, Miller WL. T-->A transversion 11 bp
from a splice acceptor site in the human gene for steroidogenic acute regulatory protein causes congenital lipoid adrenal hyperplasia. Hum Mol Genet 1995;4 (12):2299-305.
Ogata T, Matsuo N, Saito M, Prader A. The testicular lesion and sexual differentiation in congenital lipoid adrenal
hyperplasia. Helv Paediatr Acta 1989;43 (5-6):531-8.
King SR, Bhangoo A, Stocco DM Functional and physiological consequences of StAR deficiency: role in lipoid congenital adrenal hyperplasia.Endocr Dev 2011;20:47-53.
Voutilainen R, Miller WLDevelopmental expression of genes for the stereoidogenic enzymes P450scc (20,22-desmolase), P450c17 (17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase), and P450c21 (21-hydroxylase) in the human fetus. J Clin Endocrinol Metab 1986;63 (5):1145-50.
Bose HS, Pescovitz OH, Miller WL. Spontaneous feminization in a 46,XX female patient with congenital lipoid adrenal hyperplasia due to a homozygous frameshift mutation in the steroidogenic acute regulatory protein. J Clin Endocrinol Metab 1997;82 (5):1511-5
Fujieda K, Tajima T, Nakae J, Sageshima S, Tachibana K, Suwa S, Sugawara T, Strauss JF.Spontaneous puberty in
46,XX subjects with congenital lipoid adrenal hyperplasia. Ovarian steroidogenesis is spared to some extent despite
inactivating mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gene. J Clin Invest 1997;99 (6):1265-71.
Bhangoo A, Buyuk E, Oktay K, Ten S. Phenotypic features of 46, XX females with StAR protein mutations. Pediatr
Endocrinol Rev 2007;5 (2):633-41.
Khoury K, Barbar E, Ainmelk Y, Ouellet A, Lehoux JG.Gonadal function, first cases of pregnancy, and child delivery
in a woman with lipoid congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (4):1333-7.
24.Sertedaki A, Pantos K, Vrettou C, Kokkali G, Christofidou C, Kanavakis E, Dacou-Voutetakis C. Conception and
pregnancy outcome in a patient with 11-bp deletion of the steroidogenic acute regulatory protein gene.Fertil Steril
2009; 91:934-938.
Nakae J, Tajima T, Sugawara T, Arakane F, Hanaki K, Hotsubo T, Igarashi N, Igarashi Y, Ishii T, Koda N, Kondo T,
Kohno H, Nakagawa Y, Tachibana K, Takeshima Y, Tsubouchi K, Strauss JF 3rd, Fujieda K. Analysis of the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) gene in Japanese patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia. Hormon
Mol Genet 1997;6 (4):571-6.
Yoo HW, Kim GH.Molecular and clinical characterization of Korean patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Pediatr Endocrinol Metab 1998;11 (6):707-11.
3.B.4.a.

Lipoid Konjenital Adrenal Hiperplazi

137
29. Bose HS, Sato S, Aisenberg J, Shalev SA, Matsuo N, Miller WL.Mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR) in six patients with congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2000;85 (10):3636-9.
30. Bens S, Mohn A, Yüksel B, Kulle AE, Michalek M, Chiarelli F, Nuri Ozbek M, Leuschner I, Grötzinger J, Holterhus
PM, Riepe FG. Congenital lipoid adrenal hyperplasia: functional characterization of three novel mutations in the
STAR gene.J Clin Endocrinol Metab 2010;95 (3):1301-8.
31. Yüksel B, Kulle AE, Gürbüz F, Welzel M, Kotan D, Mengen E, Holterhus PM, Topaloğlu AK, Grötzinger J, Riepe FG.
The novel mutation p.Trp147Arg of the steroidogenic acute regulatory protein causes classic lipoid congenital adrenal hyperplasia with adrenal insufficiency and 46,XY disorder of sex development. Horm Res Paediatr 2013;80
(3):163-9.
32. Chen X, Baker BY, Abduljabbar MA, Miller WLA genetic isolate of congenital lipoid adrenal hyperplasia with atypical clinical findings. J Clin Endocrinol Metab 2005;90 (2):835-40.
33. Metherell LA, Naville D, Halaby G, Begeot M, Huebner A, et al. (2009) Nonclassic lipoid congenital adrenal hyperplasia masquerading as familial glucocorticoid deficiency. J Clin Endocrinol Metab 94: 3865–3871.
34. Baker BY, Lin L, Kim CJ, Raza J, Smith CP, Miller WL, Achermann JC. Nonclassic congenital lipoid adrenal hyperplasia: a new disorder of the steroidogenic acute regulatory protein with very late presentation and normal male genitalia. J Clin Endocrinol Metab 2006;91 (12):4781-5.
35. Kim CJ, Lin L, Huang N, Quigley CA, AvRuskin TW, Achermann JC, Miller WL Severe combined adrenal and gonadal deficiency caused by novel mutations in the cholesterol side chain cleavage enzyme, P450scc. J Clin Endocrinol
Metab 2008;93 (3):696-702.
36. Sahakitrungruang T, Soccio RE, Lang-Muritano M, Walker JM, Achermann JC, Miller WL.Clinical, genetic, and
functional characterization of four patients carrying partial loss-of-function mutations in the steroidogenic acute regulatory protein (StAR). J Clin Endocrinol Metab 2010;95 (7):3352-9.
37. Khoury K, Barbar E, Ainmelk Y, Ouellet A, Lehoux JG.Gonadal function, first cases of pregnancy, and child delivery
in a woman with lipoid congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (4):1333-7.
3.B.4.e.
P450 Oksidoredüktaz (POR) Eksikliğine
Bağlı Konjenital Adrenal Hiperplazi
Ahmet Uçar, Feyza Darendeliler
P450 oksidoredüktaz (POR) molekülünün biyokimyası
P450 oksidoredüktaz (POR) 82 kDa ağırlığında olup tüm mikrozomal P450’ler [17 hidroksilaz/
17,20 liyaz (CYP17A1), aromataz (CYP19A1) ve 21-hidroksilaz (CYP21A2) steroidojenik enzimleri dahil] için elektron donörü olan bir flavoproteindir (1). İlk defa Horecker 1950’de bir sitokrom
c redüktaz olarak tanımlamış olup (2) daha sonra ilaç ve steroid metabolizmasında rol oynayan
mikrozomal sitokrom P450’lerle, hem oksijenaz ve diğer moleküllerle ilişkilendirilmiştir (3).
POR geni kromozom 7q11.2’de bulunup protein kodlayan 15 ekzon içerir. Lu ve Coon sitokrom
P450 reaksiyonlarında POR’a olan gereksinimi kanıtlamış olup P450 sistemini POR, sitokrom
P450 ve lipidler olmak üzere ayırmışlardır (4).
CYP 17A1, CYP 19A1 ve CYP 21A2 enzimatik aktiviteleri için nikotinamid adenin dinukleotid fosfat hidrojen (NADPH)den POR aracılığı ile elektron transferine ihtiyaç duyarlar (Şekil 1)
(5). POR’un biri NADPH bağlayan, diğeri flavin adenin dinukleotid (FAD) bağlayan iki ayrı bölümü bulunmaktadır:
1. NADPH bağlayan kısım ve FAD bağlayan alan
2. P450’nin redoks ortak bağlayıcı alanıyla ilişkili flavin mononukleotid (FMN) bağlayıcı kısım.
FAD ve FMN bağlayan alanlar bükülebilir bir parça ile birbirinden ayrılır. NADPH endoplazmik retikuluma bağlı POR ile etkileşime girerek bir çift elektronu FAD’a aktarır. Bu transfer molekülde yapısal bir değişikliği uyararak FAD ve FMN kısımlarını yakınlaştırır. Böylece elektronlar
kolaylıkla FAD’dan FMN’ye geçer. Sonra molekülde bir kez daha yapısal değişiklik meydana gelerek FMN P450’nin redoks bağlayıcı kısmıyla ilişkiye girer. POR’un FMN bağlayan alanının elektrik yükü negatif, mikrozomal P450 enzimlerinin redoks ortak bağlayan alanları ise pozitif yüklüdür. Bu pozitif yüklü alanlar P450’nin hem grubunun olduğu yerle birbirine zıt konumda olduğundan elektronların POR’un FMN kısmından P450’nin hem grubuna ulaşmaları için 18 angstro
(Aº)’luk bir mesafeyi akarak geçmeleri gerekmektedir. Farklı P450 enzimlerinde farklı yolaklarla
bu elektron akışının gerçekleştiği düşünülmektedir (6).
139
140

POR eksikliği
POR eksikliği (OMIM ID: 201750) CYP17A1 ve CYP21A2 enzim aktivitelerinin kombine eksikliğini düşündüren idrar steroid analiz bulguları nedeniyle başlangıçta “karışık tip oksidaz” eksikliği olarak tanımlanmıştır (7). Daha sonra bildirilen olguların çoğu kombine CYP 17A1 ve CYP
21A2 eksiklikleri ile uyumlu laboratuvar bulguları gösterseler de olguların bu enzimlere yönelik
genetik analizlerinde her hangi bir mutasyon bulunamamıştır. Bu nedenle Miller POR’da fonksiyon bozukluğuna yol açabilecek mutasyonlar olabileceğini öne sürmüştür (8). Ancak POR’un bir
çok enzimatik reaksiyonda rol oynaması nedeniyle pek olası gözükmemiştir. POR nakavt farelerin embryonik dönemde letal seyretmeleri Miller’ın savını desteklememiştir (9). 2004’ten itibaren kombine 17 α-hidroksilaz ve 21-hidroksilaz eksikliği bulguları olan hastalarda POR mutasyonları tanımlanmaya başlamıştır (10-12).
Bugüne kadar POR eksikliği bildirilen yaklaşık 40 olgunun hiç birinde 2 allelin birden yokluğu bildirilmemiştir. Tüm olgularda en az bir allelde missens (hatalı okuma) mutasyon saptanmıştır. Bir çok olguda her iki allelde missens mutasyonlar saptanması embriyonun yaşamla bağdaşabilmesi için düşük düzeyde rezidüel enzim aktivitesinin gerekliliğini göstermiştir. İn vitro olarak yapılan araştırmalarda saptanan mutasyonların bazılarında aktivite saptanamamıştır. A287P
ve R257H mutasyonlarının POR genindeki tüm mutasyonların yaklaşık %50’sinden sorumlu olduğu görülmüştür. Avrupa kökenlilerde yaklaşık %40 oranında A287P mutasyonu, Japonlarda
ise %60 oranında R257H mutasyonu bildirilmiştir. Oksidoredüktaza FAD bağlanmasını bozan
R257H gibi mutasyonlarda tüm P450 enzimleri inaktive olmaktadır (10,13). Elektron akışını etkilemeyen ancak ortaklar veya kofaktörlerle doğrudan etkileşimde rol oynayan A287P gibi mutasyonlarda bu proteinlerin değişen derecelerde fonksiyon kaybı olur. Dört farklı etnik grubu içeren 842 sağlıklı bireyde yapılan bir çalışmada oldukça fazla sayıda sekans değişkenlerine rastlanılmış olup A530V missens mutasyonu tüm allellerin %27’sinde bulunmuştur (14).
Şekil 1. Mikrozomal (Tip II) P450 enzimlerinde elektron transferini gösteren diagram.
Klinik Bulgular
POR eksikliği olgularında mineralokortikoid üretimi normal olmakla birlikte kortizol ve cins
steroidi üretimi farklı POR mutasyonlarında değişik derecelerde etkilenmektedir. Testosteron ve
3.B.4.e.

P450 Oksidorekdüktaz (POR) Eksikliğine Bağlı Konjenital Adrenal Hiperplazi

141
östrojen üretiminde eksikliğe yol açan CYP 17 A1 ve CYP 19A1 aktivite düşüklüğüne bağlı olarak POR mutasyonları her iki cinste kuşkulu genital yapıya yol açabilmektedir (15).
Etkilenen kız çocukları doğumda değişen derecelerde virilizasyon gösterirler (Prader 3-5).
Androjen düzeyleri düşük olmasına rağmen virilizasyon olması sadece fötal dönemde aktivitesi
olan arka kapı yolağının aktivitesine bağlanmaktadır (15). Dişi fötüste POR eksikliğine bağlı aromataz aktivitesinde azalma plasental aromataz eksikliğine bağlı olarak maternal virilizasyona yol
açar. Adolesan dönemde ise puberte gecikmesi ve primer amenore ortaya çıkabilir. 21 hidroksilaz, 17α-hidroksilaz, aromataz eksiklikleri ve sTAR eksikliğine bağlı konjenital lipoid adrenal hiperplazide olduğu gibi POR eksikliğinde de overlerde kist gelişimi gözlenebilmektedir. Tüm bu
bozukluklarda kist gelişiminde ana mekanizmanın primer hipogonadizm veya kronik anovulasyona bağlı olarak aşırı lüteinizan hormon (LH) uyarısı olduğu bilinmektedir. Ancak POR eksikliği olgularında buna ek olarak mutant POR’un steroid sentez ve metabolizmasındaki inhibe edici rolünün de etken olduğu düşünülmektedir (16): Lanosterol 14α-demetilaz (CYP51A1) lanosterolün mayozu uyaran steroidlere (“meisosis activating sterols”,MAS) dönüşümünü uyarır. Foliküler sıvıdaki MAS’ın pubertede oositlerde mayozun yeniden başlamasında ve oositlerin matürasyonunda önemli olduğu bildirilmiştir (17). Bu ek mekanizma POR eksikliği olgularında gözlenen over kistlerinin tedavisinin diğer steroid sentez kusurlarında gözlenenlere göre neden daha
zor olduğunu açıklamaktadır (16).
POR eksikliği olan erkek çocuklar doğumda mikropenisten ağır hipospadiasa kadar gidebilen değişik derecelerde yetersiz maskülinizasyonla bulgu verirler. Adolesan dönemde puberte gecikmesi olmakla birlikte izlemde pubertenin spontan olarak ilerlemesi testiküler 17,20 liyazın aktivasyonunda POR’un etkinliğinin overlerdeki kadar belirgin olmadığını düşündürmüştür (16).
POR eksikiği nedeniyle inhibe olan CYP17A1 aktivitesine rağmen pubertede androjen düzeylerinin normal bulunması adrenalde zona retikülariste ve testislerde Leydig hücrelerinde ekpresyonu
artan sitokrom b5’in 17,20 liyaz aktivitesini artırması ile açıklanabilmektedir (18,19).
Çeşitli gruplar halen POR eksikliğinde genotip fenotip korelasyonunu çalışmaktadırlar (14,20).
“Ağır” POR mutasyonlarında genital anomalilere iskelet malformasyonları eşlik edebilir (21).
Antley Bixler Sendromu (OMIM: 207410):
Bulgular:
 Brakisefali, kraniyosinostoz
 Fasiyal hipoplazi
 Ulna ve femurda eğrilik
 Radius, humerus ve trapezoid kemikte sinostoz
 Kamptodaktili
 İnce iliak kanatlar
 Diğer: kardiyak malformasyonlar, ekzoftalmi, araknodaktili, anal/nazal/vajinal atrezi
Antley Bixler Sendromu benzeri iskelet bulgularının gözlenebilmesi oksidoredüktazın sadece steroid sentezinde rol oyanayan enzimlerle değil, kemik gelişimi, kolesterol sentezi (lanosterol
14α-demetilaz (CYP51A1), skualen epoksidaz), ilaç metabolizması gibi bir çok durumda rol oynayan mikrozomal P450 enzimleriyle ilişkili olmasıyla açıklanmaktadır. Fötal kemik gelişimi ve
büyümesinde kolesterolün ve retinoik asitin önemli rolü olması iskelet malformasyonlarını açıklamaktadır. Antley Bixler Sendromu genetik olarak heterojen olup otozomal dominant kalıtımla
142

geçen fibroblast büyüme faktörü-2 (fibroblast growth factor-2) mutasyonlarında da gözlenebilmektedir. Ancak bu formunda steroid sentezi ile ilgili bozukluklar görülmemektedir. Homozigot
veya karışık heterozigot missens mutasyonlarda oldukça hafif iskelet malformasyonları olmakla birlikte pubertede duraksama ön plandadır. Majör fonksiyon kaybı mutasyonu ile diğer allelde
missens mutasyon gözlenen olgularda ise iskelet malformasyonları ağır seyretmekle birlikte puberte gelişimindeki bozukluk hafiftir (16).
İnsanda POR mutasyonlarının ilaç metabolizmasında görevli P450 enzim sistemleri üzerindeki etkileri ve değişik POR varyantlarının farmakogenetik yönleri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir (22).
Tanı
POR eksikliği olgularında gözlenen steroid anomalileri genellikle kombine P450c21 ve P450c17
enzim eksikliklerini yansıtmaktadır (23):
1. Standart ACTH testi (0.25 mg) öncesi veya sonrasında normal veya azalmış adrenal androjenler (DHEA-S ve Δ4A)
2. ACTH veya β-hCG uyarısına yanıtsız düşük testosteron düzeyleri.
3. Bazal veya ACTH uyarısı sonrası yüksek progesteron veya 17-OHP veya 17 α-hidroksipregnenolon düzeyleri.
4. Kortizol düzeyleri bazalde normal olabilir, ancak ACTH uyarısı (1 μg) sonrası yeterli yükselme olmayabilir.
5. Hipertansiyonu olan bazı olgularda yüksek olabilen 11-deoksikortikosteron düzeyi.
6. İdrar steroid analizinde artmış pregnediol (pregnenolon metabolitleri) ve pregnandiol
(progesteron metabolitleri) konsantrasyonları.
Tedavi
21 hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz/17,20 liyaz eksikliklerinin derecesine göre tedavi düzenlenir (23):
1. Düşük ACTH testi uyarılı kortizol düzeyleri saptanmışsa glukokortikoid replasmanı
2. Doğumda mikropenisi saptanan erkeklerde parenteral testosteron tedavisi
3. Azalmış 17α-hidroksilaz/17,20 liyaz aktivitesi saptanan olgularda sekonder cinsiyet karakterlerinin indüklenmesi için cins steroid replasman tedavisi yapılır. Erkeklerde puberte gecikmesi izlemde spontan olarak düzelebildiği için sadece izlem yeterli olabilir. Kızlarda LH fazlalığına bağlı kist gelişimi ve amenore cins steroidleri ile kontrol altına alınabilmektedir. Ancak bazı olgularda over kistlerinin tedavisi çok zor olabildiğinden yeterli sağaltım için uzun etkili glukokortikoid eklenmesi gerekebilir (16).
Antley-Bixler Sendromu olan veya değişik derecelerde iskelet bozuklukları olan olgular:
1. Kranyosinostoz bilişsel fonksiyonların en iyi düzeyde korunabilmesi için erken dönemde
cerrahi tedaviyle düzeltilmelidir.
2. Eklem kontraktürleri yaşla ve fizik egzersizle düzelebilmektedir.
3. Hava yolu açıklığının sağlanması sorun oluşturabilmektedir. Antley-Bixler sendromlu olgularda nazal stent uygulaması veya trakeostomi kanülü gerekebilir.
4. Kliteromegalinin düzeltilmesi veya vajinal rekonstrüksiyon multidisipliner bir ekibin varlığında aile ile birlikte değerlendirilmelidir.
3.B.4.e.

P450 Oksidorekdüktaz (POR) Eksikliğine Bağlı Konjenital Adrenal Hiperplazi

143
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
M.K. Tee, N. Huang, I. Damn, W.L. Miller.Transcriptional regulation of the human P450 oxidoreductase gene: hormonal regulation and influence of promoter polymorphisms.Mol Endocrinol 2011; 25: 715-31.
B.L. Horecker. Triphosphate nucleotide-cytochrome c reductase in liver.J Biol Chem 1950;183: 593-605.
G.P. Kurzban, H.W. Strobel. Preparation and characterization of FAD-dependent NADPH-cytochrome P-450 reductase. J Biol Chem 1986; 261: 7824-30.
A.Y.Lu, K.W. Junk, M.J. Coon. Resolution of the cytochrome P-450- containing w-hydroxylation system of liver microsomes into three components. J Biol Chem 1969;244: 3714-21.
W.L. Miller. Minireview: Regulation of Steroidogenesis by Electron Transfer. Endocrinology 2005; 146: 2544-50.
Sevrioukova I.F., Huiying L, Zhong H, Peterson JA, Poulos TL. Structure of a cytochrome P450-redox partner electron transfer complex. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1863-68.
R.E. Peterson, J. Imperato McGinley, T.Gautier, C.H.L Shackleton. Male pseudohermaphroditism due to multiple defects in steroid-biosynthetic microsomal mixed-function oxidases A new variant of congenital adrenal hyperplasia.
N Engl J Med 1985; 313: 1182-91.
W.L.Miller. Congenital adrenal hyperplasia. N Eng J Med 1986; 314: 1321-2.
A.L.Shen, K.A. O’Leary, C.B. Kasper. Association of multiple developmental defects and embryonic lethality with loss
of microsomal NADPH-cytochrome P450 oxidoreductase. J Biol Chem 2002; 277: 6536-41.
C.E Flück, T.Tajima, A.V. Pandey, W.Arlt, K. Okuhara et al. Mutant P450 oxidoreductase causes disordered steroidogenesis with and without Antley-Bixler Syndrome. Nat Genet 2004;36: 228-30.
W.Arlt, E.A.Walker, N. Draper, H.E. Ivison, J.P.Ride, F. Hammer, S.M. Chalder, M. Borucka-Mankiewicz, B.P. Hauffa
et al. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study. Lancet 2004; 363: 2128-35.
M. Adachi, K.Tachibana, Y. Asakura, T. Yamamoto, K. Hanaki, A. Oka. Compound heterozygous mutations of
cytochrome P450 oxidoreductase gene (POR) in two patients with Antley-Bixler Syndrome. Am J Med Genet 2004;
128: 333-9.
Pandey AV, Kempna P, Hofer G, Mullis PE, Flück CE. Modulation of human CYP19A1 activity by mutant NADPH
P450 oxidoreductase. Mol Endocrinol 2007; 21: 2579-95.
Huang N, Agrawal V, Giacomini KM, Miller WL. Genetics of P450 oxidoreductase: sequence variation in 842 individuals of four ethnicities and activities of 15 missense mutations.Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105:1733-38.
Flück CE.Congenital Adrenal Hyperplasia Owing to 17α-hydroxylase/17,20 Lyase and P450 Oxidoreductase Deficiencies M.I New, J.L Simpson (eds) In: Hormonal and Genetic Basis of Sexual Differentiation Disorders and Hot Topics in Endocrinology. Advances in Experimental Medicine and Biology 707 DOI 10.1007/978-1-4419-8002-1.
Idkowiak J, O’Riordan S, Reisch N et al. Pubertal Presentation in Seven Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia due to P450 Oxidoreductase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96:E453-E462.
Grondahl C, Hansen TH, Marky-Nielsen K,Ottesen JL et al. Human oocyte maturation in vitro is stimulated by meiosis activating sterol. Human Reprod 2000; 15 (Suppl 5):3-10.
Dharia S, Slane A, Jian M, Conner M, Conley AJ, Parker Jr CR. Colocalization of P450c17 and cytochrome b5 in androgen synthesizing tissues of the human. Biol Reprod 2004; 71:83-88.
Auchus RJ, Lee TC, Miller WL. Cytochrome b5 augments the 17,20 lyase activity of human P450c17 without direct
electron transfer. J Biol Chem 1998; 273:3158-65.
Fukami M, Nishimura G, Homma K, Nagai T et al. Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency: identification and
characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients.J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1723-31.
Reardon W, Smith A, Honour JW, Hindmarsh P, Das D et al. Evidence for digenic inheritance in some cases of
Antley-Bixler Syndrome?. J Med Genet 2000; 37: 26-32.
Agrawal V, Huang N, Miller WL. Pharmacogenetics of P450 oxidoreductase: effect of sequence variants on activities
of CYP21A2 and CYP2C19. Pharmacogenet Genomics 2008; 18:569-576.
Kyriakie S, Harrington K, Bockting W Chapter 27 Congenital Adrenal Hyperplasia Sarafoglou K, Hoffmann G.F,
Roth K.S (eds.) In: Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism, McGrawHill, 2009; pp. 385-405.
3.B.4.f.
P450c17 (17 -hidroksilaz/17,20 liyaz)
Enzim Eksikliği
Peyami Cinaz, Hamdi Cihan Emeksiz
P450c17 enzimi
P450c17, 17 α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz (desmolaz veya yan-zincir ayrılması) aktivitelerinin her
ikisini de katalizleyen adrenal bez ve gonadlarda bulunan bir mikrozomal P450 enzimidir. Steriod hormon sentezinde kilit basamaktır. Kortizol sentezinden başka, androjenlerin ve östrojenlerin üretimi için de gereklidir (Şekil 1) (1, 2). Liyaz aktivitesi ise; androjenlerin ve türevlerinin, östrojenik C18 steroidlerin yapımı için gereklidir (1). Önceleri bu iki reaksiyonun (17
α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz) adrenal bez ve gonadlarda bulunan iki ayrı enzim tarafından katalizlendiği düşünülmüştür. Buna kanıt olarak da; sentezlenen kortizol miktarının prepubertal dönem boyunca nispeten sabit kalması, sentezlenen dehidroepiandrosteron (DHEA) miktarının
ise yaşa bağlı dramatik artış (8-10 yaş, adrenarş) sergilemesi gösterilmiştir (3). Ancak, P450c17
cDNA’sının steroid üretmeyen özel hücre kültürlerine verilmesi sonrası her iki enzim aktivitesinin de tesbiti, bu iki reaksiyonun tek bir enzim tarafından katalizlendiği gerçeğini ortaya koymuştur (4). Sonuç olarak 17 α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz arasındaki ayırım fonksiyoneldir, genetik veya yapısal vasıfta değildir. P450c17, kromozom 10q24.3 üzerinde yer alan tek bir gen tarafından kodlanmaktadır (5, 6). CYP17A1 olarak tanımlanan bu enzimin geni, P450c21 enziminin
(21 hidroksilaz) geni ile de yapısal olarak ilişkilidir (7).
Prepubertal çocukların adrenal bezlerinin yeteri kadar kortizol sentezlemelerine rağmen adrenarşın başlamasına kadar neredeyse hiç seks steroidleri üretmemeleri (17 α-hidroksilaz aktivitesi baskındır; 17,20 liyaz aktivitesi zayıftır), P450c17 enziminin sahip olduğu iki enzimatik aktivitenin farklı şekilde düzenlendiğinin en önemli kanıtıdır (3, 8). Diğer mikrozomal P450 enzimleri gibi, P450c17 de, flavoprotein P450 oksidoredüktazdan (POR) elektronlar alarak tek bir aktif bölgede her iki enzim aktivitesini katalizlemektedir (9). POR, NADPH’dan 2 elektron alır ve
P450’ye verir (9). Bir allosterik faktör olan sitokrom b5, liyaz reaksiyonu için gerekli olan elektron transferini hızlandırır ve bu reaksiyonunun miktarını 10 kattan fazla arttırır (10, 11). Adrenarşa yakın dönemde zona retikülariste artmış sitokrom b5 ekspresyonunun, yüksek POR konsantrasyonunun ve P450C17’nin serin fosforilasyonunun 17,20 liyaz aktivitesini arttırdığı ve ad145
146

Şekil 1. CYP17 (17 α-hidroksilaz/17,20 liyaz) eksikliğinde sentez defekti.
renarşı başlattığı ileri sürülmektedir (12). Pubertede, liyaz reaksiyonlarının miktarı, kortizol üretimini sağlayan hidroksilaz reaksiyonlarının 100 katına kadar çıkar. Sonrasında, ilerleyen yaş ile
birlikte liyaz aktivitesi kademeli olarak azalır (13, 14).
P450c17, substrat farkı gözetmeksizin pregnenolonun ve progesteronun 17 α-hidroksilasyonunu aynı verimlilikle katalizler (15). Ancak P450c17 enziminin 17,20 liyaz aktivitesi substrat
olarak güçlü bir şekilde 17 α hidroksipregnenolonu tercih eder. Bu nedenle 17 α-hidroksipregnenolonun DHEA’ya dönüşümü, 17 α-hidroksiprogesteronun (17OHP) androstenediona dönüşümünden yaklaşık 50 kat daha fazla olmaktadır (15). Hem erişkin hem de fetal adrenalden yüksek miktarlarda sentezlenen DHEA, bu substrat tercihinin en önemli kanıtıdır (15).
P450c17, hem 17α-hidroksilaz hem de 17,20 liyaz aktivitesine sahip olduğu için steroid
hormon sentezinde kilit enzimdir. Adrenal zona glomerulozada p450c17’nin hidroksilaz ve liyaz
aktivitesi bulunmadığından pregnenolon mineralokortikoidlere çevrilir. Zona fasikülatada ise 17
α-hidroksilaz aktivitesi mevcuttur. Ancak 17,20 liyaz aktivitesi bulunmamaktadır. Bu nedenle
pregnenolon kortizole çevrilir. Zona retikülariste ise her iki aktivite de mevcuttur. Böylece
pregnenolon seks steroidlerine dönüşebilir (Şekil 1) (8).
Patofizyoloji
KAH vakalarının %1’den daha azı P450c17 eksikliğine bağlı olarak gelişmektedir. Literatürde
yaklaşık 120 vaka bildirilmiştir. Prevalans Brezilya’da yüksektir (1). P450c17, 17 α-hidroksilaz ve
17,20 liyaz aktivitelerinin her ikisini de katalizleyen tek enzimdir. İnsan P450c17 geninin klonlanması (7), P450c17 eksikliği olan hastalarda, CYP17A1 mutasyonlarının tanımlanmasına olanak
sağlamıştır. Mutasyonların büyük kısmı hidroksilaz ve liyaz reaksiyonlarının her ikisini birden
etkilese de; az sayıdaki mutasyon, sadece 17,20 liyaz eksikliğine yol açmaktadır (16).
Kombine 17 α-hidroksilaz/17,20 liyaz eksikliği
Klinik: Kombine 17 α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz eksikliği, kortizol ve seks steroidlerinin ağır
eksikliğine yol açar. Etkilenmiş dişilerde dış genital yapı doğumda normaldir. Ancak ilerleyen yıllarda sekonder seks karakterleri (pubik, aksillar kıllar ve meme gelişimi) gelişemez ve ergenliğe
giremezler (17). Erkeklerde ise yetersiz maskülinizasyon gelişir. Dişi veya kuşkulu genital yapı ile
doğarlar (erkek psödohermafroditizm, 46,XY cinsel gelişim bozukluğu) (18). Bir mineralokorti-
3.B.4.f.
P450c170 (17 -hidroksilaz/17,20 liyaz) Enzim Eksikliği


147
Tablo 1. 17 α-hidroksilaz eksikliğinin karakterisitik özellikleri.
Kusurlu
gen
Kuşkulu
genitalya
Addison
krizi
İnsidans
(genel
populasyon)
Hormonlar
Fizyoloji
Artmış
steroid
metabolitleri
CYP 17
(P450c17)
Erkeklerde +
Kızlarda
puberte Ø
Ø
Nadir
-Glukokortikoidler
(kortizol ,
Kortikosteron normal)
-Mineralokortikoidler
(DOC )
- Androjenler 
- Östrojenler 
 Kan basıncı
 Na
 Potasyum
± Alkaloz
DOC
Kortikosteron
DOC: Deoksikortikosteron (ref. 1)
Tablo 2. Kombine 17 α-hidroksilaz/17,20 liyaz eksikliği ile izole 17,20 liyaz eksikliğinin karşılaştırılması
Eksiklik
Plazma steroidleri
İdrar steroidleri
Klinik Bulgular
Kombine 17
α-hidroksilaz
ve 17,20 liyaz
 17-OH-steroidler, DHEA,
androjenler, östrojenler
 Progesterone, DOC, DOC
metabolitleri, kortikosteron
 17-OHCS, 17-KS
pregnanetriolon 
Tetrahidro-DOC
Hipertansiyon, hipokalemi,
seksüel infantilizm
İzole 17,20-liyaz
Normal 17-OH-steroidler
 DHEA, androjenler
 17-OHP/AD (HCG sonrası > 10)
 17-KS
Genotipik erkeklerde
kuşkulu genitalya
17-OHP = 17-hidroksiprogesteron; AD = androstenedion; hCG = human koryonik gonadotropin; DHEA = dihidroepiandrosteron; 17-OHCS = 17-Hidroksikortikosteroids; 17-ketosteroids; DOC = 11-deoksikortikosteron (ref. 3)
koid olan deoksikortikosteronun (DOC) artmış üretimi her iki cinste genellikle hipertansiyona
ve hipopotasemiye neden olur (19). Hipertansiyonun başlangıç yaşı ve şiddeti değişkenlik göstermektedir. Bu durumun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Ancak bu eksikliğe yol açan bazı
mutasyonların, daha erken yaşta gelişen daha yüksek bir hipertansiyona yol açtığı ve sonuç olarak daha yıkıcı seyrettiği ileri sürülmektedir (3). Hipopotasemi, tam P450c17 eksikliğinde nadiren semptomatiktir (Tablo 1 ve 2).
Tanı: Mineralokortikoid ve glukokortikoid yapımının bozulduğu lipoid adrenal hiperplazi ve
21- hidroksilaz eksikliği gibi konjenital adrenal hiperplazinin diğer formlarının aksine, P450c17
eksikliği olan hastalar zayıf bir glukokortikoid olan kortikosteronun artmış üretimine bağlı olarak postnatal dönemde genellikle adrenal kriz geliştirmezler (3). Hipertansiyon, hipopotasemi
veya adölesan dönemde puberte gecikmesi gerçekleşmeden bu eksikliğe sahip kızlar genellikle
tanı alamazlar. 46,XY karyotipine sahip ve kısmi eksikliği olan hastalar yanlışlıkla androjen duyarsızlık sendromu ya da testosteron veya dihidrotestosteron sentez defekti tanısı alabilirler (1,
3, 8, 14). Eksiklik; azalmış kortizol sentezi, ACTH’nin aşırı üretimi ve P450c17’den önceki basamakların uyarılması ve son basamak hormonların sentezlenememesi ile sonuçlanır (1, 3, 8, 14).
Diğer tüm steroidojenik enzim eksikliklerinde olduğu gibi tanı, ACTH uyarı testi ile konulur.
Heterozigot vakalar bu test yardımıyla tanı alabilir (20). Kortizol, 11-deoksikortizol, 17 OHP (17
α-hidroksilaz aktivitesine bağlı hormonlar) ve DHEA, DHEA sülfat (17,20 liyaz aktivitesine bağlı
hormonlar) ile androstenedion, testosteron ve estrodiol seviyelerinde azalma görülür ve bu hor-
148

monlar ACTH uyarısına zayıf yanıt verirler. Düşük androjen veya östrojen üretimi nedeniyle bazal serum FSH ve LH konsantrasyonları da artar (1, 3, 8, 14).
Diğer yandan, mineralokortikoidler, P450c17 aktivitesinin yokluğunda sentezlenebilirler.
ACTH salgısındaki artışa bağlı olarak mineralokortikoid yolağına doğru kayan substrat akışı,
DOC ve kortikosteron üretiminde artışa neden olur. Mineralokortikoid aktivitesine sahip olan
bu hormonlar plazma renin aktivitesi ve serum aldosteron düzeyini baskılar. Ancak bazı hastalarda aldosteron seviyesi yüksek kalabilir. P450c17 eksikliği glukokortikoidler ile tedavi edildiğinde, DOC üretimi baskılanır, plazma renin aktivitesi ve aldosteron düzeyi normal seviyelere gelir (19).
Tedavi: P450c17 enzim eksikliğinde tedavinin amacı şu şekilde özetlenebilir.
1. Mineralokortikoid üretiminin veya etkisinin azaltılması
2. Fazla glukokortikoid tedavisine bağlı istenmeyen etkilerden kaçınılması
3. Seks steroid replasmanı ile seksüel karakterlerin kazanımı
4. Aile ve çocuğa psikolojik destek verilmesidir (3).
P450c17 enzim eksikliğine sahip hastalar DOC üretimini baskılamak ve dolayısıyla hipertansiyonu kontrol altına almak için kortizol tedavisine ihtiyaç gösterirler. Bu hastalara tuz kısıtlaması
ve ek antihipertansif tedavi gerekebilir. Glukokortikoid dozu, kan basıncını ve plazma potasyum
konsantrasyonunu normalleştirecek; bunun yanısıra renin aktivitesini ölçülebilecek seviyeye getirecek şekilde titre edilmelidir. Bu hedefler sağlandığında, DOC ve kortikosteron seviyeleri düşüş gösterse de bazen normal aralığa kadar inmeyebilir. Bu hormonların seviyelerini normalleştirmek için aşırı tedavi verilmesinden kaçınılmalıdır. Çünkü tedavide öncelikli olan verilen glukokortikoid dozunun çocuğun büyümesini ve kemik yoğunluğunu baskılamamasıdır (1, 3, 8, 14).
Kızlar puberte döneminde östrojen tedavisine ihtiyaç gösterirler. Genotipik erkekler yetiştirildikleri cinsiyete göre östrojen veya androjen desteğine ihtiyaç duyarlar. Abdominal testislerin
malign transformasyon riski nedeniyle ağır 17 α-hidroksilaz eksikliği olan ve dişi olarak yetiştirilen erkek çocuklarda, adölasan dönemde ya da öncesinde gonadektomi yapılmalıdır (1, 3, 8, 14).
Bu hastaların büyük çoğunluğu cinsel kimliğin oluştuğu bir yaşta tanı almaktadırlar. Bu nedenle, özellikle interseks bozukluğu olan çocuklara ve bu çocukların ebeveynlerine psikolojik
destek sağlanması önemlidir (1, 3, 8, 14).
Genetik: 17 α-hidroksilaz eksikliği, konjenital adrenal hiperplaziye yol açan diğer enzim eksikliklerinde olduğu gibi otozomal resesif olarak kalıtılmaktadır. Bu enzim eksikliğine yol açan
50’den fazla mutasyon tanımlanmıştır (3). Dört mutasyon tekrarlayıcı vasıftadır: 1-) Hollanda’nın
kuzeyinde yaşayanlarda görülen ve çerçeve kayma mutasyonuna yol açan 4 nükleotidin çift tekrarı (21), 2-) Güneydoğu Asya’da görülen 487-489 arasındaki uçların çerçeve içi delesyonu (22, 23),
3-) 53. veya 54. pozisyondaki fenil alaninin delesyonu (24),4-) Brezilyalı hispaniklerde ve Portekiz kökenlilerde daha sık görülen W406R ve R362C mutasyonlarıdır (25). Tanımlanmış genetik defektler 12 mutasyonu içermektedir. Bu mutasyonlar çerçeve kaymasına veya erken translasyonal sonlanmaya sebep olmaktadır ve beklenildiği gibi bu mutasyonların hiçbirinde ölçülebilir
17 α-hidroksilaz veya 17,20 liyaz aktivitesi mevcut değildir (8). Onbir yanlış anlam ve çerçeve içi
mutasyonu tanımlanmıştır ve bu mutasyonların büyük kısmında her iki enzim aktivitesi de tamamen ortadan kalmışken, diğerlerinde ise (P342T mutasyonu gibi) her iki enzim aktivitesinde
%80 oranında bir kayıp gerçekleşmiştir (8). P450c17’deki hafif eksiklikler toplumda aslında yanlış olarak primer hipertansiyon gibi algılanabilir. Hastada, mineralokortikoid antogonistine yanıt
3.B.4.f.


149
veren hipertansiyon ve düşük renin aktivitesi tesbit edilmiş ise ön tanılar içerisinde P450c17 eksikliği de yer almalıdır (3).
İzole 17,20 liyaz eksikliği
P450c17’nin 17,20 liyaz aktivitesinin seçici eksikliği oldukça nadir olup yaklaşık 12 vakada bildirilmiştir (26). Bu vakalarda, 17 α-hidroksilaz aktivitesi etkilenmezken 17,20 liyaz aktivitesinde
kayıp meydana geldiği gösterilmiştir. Erkek hastalar kuşkulu genital yapı ile doğarlar veya adölesan dönemde inguinal hernili veya hernisiz gecikmiş puberte ile bulgu verirler (Tablo 2). Hastalarda mineralokortikoid fazlalığı gelişmez. Çünkü korunmuş kortizol üretimi aşırı DOC ve kortikosteron üretimine engel olur. Klinik ve laboratuvar bulguları; tanı yaşına, hastalığın şiddetine ve
17 α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz aktiviteleri arasındaki farka bağlı olarak değişir. Androjen üretimi
ağır şekilde etkilenmiş iken 17 hidroksillenmiş steroid seviyeleri normal düzeylerdedir (3, 8, 16).
P450c17’nin 17α-hidroksilaz ve 17,20 liyaz aktiviteleri aynı aktif bölgede katalizlendiği için;
şüpheli genital yapısı ve 17-hidroksikortikosteroidlerin idrarla normal düzeyde atılımı ve belirgin azalmış androjen üretimi olan iki erkek hastanın moleküler düzeyde genetik çalışmasının yapılmasına kadar izole 17,20 liyaz eksikliği olabileceği kanıtlanmamıştı (27). Bu iki hastadan bir
tanesi P450c17’de R347H mutasyonu, diğeri ise R358Q mutasyonu açısından homozigot olduğu
ve her iki mutasyonda, P450c17’nin redoks eş bağlayıcı bölgesindeki yüzey yüklerinin dağılımını
değiştirdiği gösterilmiştir. Laboratuvar koşullarında, her iki mutant bireyde normale yakın 17αhidroksilaz aktivitesi saptanmışken, ölçülebilir bir 17,20 liyaz aktivitesi tesbit edilmemiştir ve yarışmalı enzimatik deneyler ile de substrat bağlayıcı bölgede bir bozukluk olmadığı gösterilmiştir.
Ortama fazla miktarda P450 oksidoredüktaz ve sitokrom b5 verildiğinde ise bir miktar 17,20 liyaz
aktivitesinin geri gelmediği gösterilmiştir. Bu durum, liyaz aktivitesindeki izole kaybın bozulmuş
elektron transferine bağlı olduğunu göstermiştir (28). Bu zamana kadar da benzer mutasyona sahip birçok vaka (adrenarş geliştirmeyen kızlar gibi) tanımlanmıştır (29).
Bir P450c17 mutasyonu olan E305G ise 17,20 liyaz eksikliğine, seçici olarak 17 hidroksipregnenolonun enzimin aktif bölgesine bağlanmasını bozarak sebep olmaktadır (30). İzole 17,20 liyaz eksikliğinin bu atipik varyantı, ilginç olarak 17OHP’den 10 kat artmış androstenedion yapımı sağlamasına rağmen bu androjen akışı belirtilen 46,XY indeks vakasında yeterli virilizasyonu sağlayamamıştır (mikropenis, hipospadias) (30). Bu durum 17-hidroksipregnenolondan DHEA üretiminin insanlarda androjen biyosentezinde baskın yolak olduğunu daha da öte ortaya koymuştur (31).
Redoks eş etkileşimlerindeki bozukluğa bağlı olarak 17,20 liyaz eksikliğine benzer bir klinik
tabloya yol açan nadir bir sendrom ise sitokrom b5 eksikliğidir. Sitokrom b5 eksikliği methemoglobinemi tip IV’e yol açar. Bildirilen ilk vaka ağır methemoglobinemisi olan bir erkek psödohermafrodit vakasıdır. Fakat bu vaka hormonal açıdan değerlendirilmemiştir (32). Yakın zamanda,
W27X sitokrom b5 mutasyonu açısından homozigot olduğu gösterilen iyi çalışılmış yeni bir vakanın izole 17,20 liyaz eksikliğine özgül hormonal bulgulara ve klinik açıdan aşikar olmasa da methemoglobini indirgemede sitokrom b5’in bilinen rolünden dolayı artmış methemoglobin konsantrasyonuna sahip olduğu gösterilmiştir (33).
KAYNAKLAR
1.
2.
Miller WL, Achermann JC, Flück CE. The adrenal cortex and its disorders. In: Sperling MA, editor. Pediatric endocrinology, 3rd edition. Philedalphia: Saunders, 2008; 444-511.
http://www.uptodate.com/contents/uncommon-causes-of-congenital-adrenal-hyperplasia
150
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.

Auchus RJ. The genetics, pathophysiology, and management of human deficiencies of P450c17. Endocrinol Metab
Clin North Am 2001; 30: 101-119.
Zuber MX, Simpson ER, Waterman MR. Expression of bovine 17 alpha-hydroxylase cytochrome P-450 cDNA in
nonsteroidogenic (COS 1) cells. Science 1986; 234:1258-261.
Matteson KJ, Picado-Leonard J, Chung BC, Mohandas TK, Miller WL. Assignment of the gene for adrenal P450c17
(steroid 17 alpha-hydroxylase/17,20 lyase) to human chromosome 10. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 789-791.
Fan YS, Sasi R, Lee C, Winter JS, Waterman MR, Lin CC. Localization of the human CYP17 gene (cytochrome P450
(17 alpha) to 10q24.3 by fluorescence in situ hybridization and simultaneous chromosome banding. Genomics 1992;
14: 1110-1111.
Picado-Leonard J, Miller WL. Cloning and sequence of the human gene for P450c17 (steroid 17 alpha-hydroxylase/
17,20 lyase): similarity with the gene for P450c21. DNA 1987; 6: 439-448.
Miller WL, Auchus RJ. The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders. Endocr Rev 2011; 32:81-151.
Yamano S, Aoyama T, McBride OW, Hardwick JP, Gelboin HV, Gonzalez FJ. Human NADPH-P450 oxidoreductase:
complementary DNA cloning, sequence and vaccinia virus-mediated expression and localization of the CYPOR gene
to chromosome 7. Mol Pharmacol 1989; 36: 83-88.
Lee-Robichaud P, Wright JN, Akhtar ME, Akhtar M. Modulation of the activity of human 17 alpha-hydroxylase17,20-lyase (CYP17) by cytochrome b5: endocrinological and mechanistic implications. Biochem J 1995; 308: 901908.
Katagiri M, Kagawa N, Waterman MR. The role of cytochrome b5 in the biosynthesis of androgens by human
P450c17. Arch Biochem Biophys 1995; 317: 343-347.
Miller WL, Auchus RJ, Geller DH. The regulation of 17,20 lyase activity. Steroids 1997; 62: 133-142.
Orentreich N, Brind JL, Rizer RL, Vogelman JH. Age changes and sex differences in serum dehydroepiandrosterone
sulfate concentrations throughout adulthood. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 551-555.
Biason-Lauber A, Boscaro M, Mantero F, Balercia G. Defects of steroidogenesis. J Endocrinol Invest 2010; 33: 756766.
Auchus RJ, Lee TC, Miller WL. Cytochrome b5 augments the 17,20-lyase activity of human P450c17 without direct
electron transfer. J Biol Chem 1998; 273: 3158-3165.
Miller WL. The syndrome of 17,20 lyase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 59-67.
Biglieri EG, Herron MA, Brust N. 17-hydroxylation deficiency in man. J Clin Invest 1966; 45: 1946-1954.
New MI, Suvannakul L. Male pseudohermaphroditism due to 17 α-hydroxylase deficiency. J Clin Invest 1970; 49:
1930–1941.
Scaroni C, Opocher G, Mantero F. Renin-angiotensin-aldosterone system: a long-term follow-up study in 17 alphahydroxylase deficiency syndrome (17OHDS). Clin Exp Hypertens A 1986; 8: 773-780.
Qiao J, Chen X, Zuo CL, Gu YY, Liu BL, Liang J et al. Identification of steroid biosynthetic defects in genotype-proven
heterozygous individuals for 17alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2010; 72 (3): 312-9.
Imai T, Yanase T, Waterman MR, Simpson ER, Pratt JJ. Canadian Mennonites and individuals residing in the Friesland region of The Netherlands share the same molecular basis of 17 alpha-hydroxylase deficiency. Hum Genet 1992;
89: 95-96.
Fardella CE, Zhang LH, Mahachoklertwattana P, Lin D, Miller WL. Deletion of amino acids Asp487-Ser488-Phe489
in human cytochrome P450c17 causes severe 17 alpha-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:
489-493.
Lam CW, Arlt W, Chan CK, Honour JW, Lin CJ, Tong SF et al. Mutation of proline 409 to arginine in the meander region of cytochrome p450c17 causes severe 17 alpha-hydroxylase deficiency. Mol Genet Metab 2001; 72: 254-259.
Miura K, Yasuda K, Yanase T, Yamakita N, Sasano H, Nawata H, Inoue M, Fukaya T, Shizuta Y. Mutation of cytochrome P-45017 alpha gene (CYP17) in a Japanese patient previously reported as having glucocorticoid-responsive
hyperaldosteronism: with a review of Japanese patients with mutations of CYP17. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:
3797-3801.
Costa-Santos M, Kater CE, Auchus RJ; Brazilian Congenital Adrenal Hyperplasia Multicenter Study Group. Two
prevalent CYP17 mutations and genotype-phenotype correlations in 24 Brazilian patients with 17-hydroxylase
deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 49-60.
Yanase T, Simpson ER, Waterman MR. 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase deficiency: from clinical investigation to
molecular definition. Endocr Rew 1991; 12: 91-108.
Geller DH, Auchus RJ, Mendonça BB, Miller WL. The genetic and functional basis of isolated 17,20-lyase deficiency.
Nat Genet 1997; 17: 201-205.
3.B.4.f.


151
28. Geller DH, Auchus RJ, Miller WL. P450c17 mutations R347H and R358Q selectively disrupt 17,20-lyase activity by
disrupting interactions with P450 oxidoreductase and cytochrome b5. Mol Endocrinol 1999; 13: 167-175.
29. Van Den Akker EL, Koper JW, Boehmer AL, Themmen AP, Verhoef-Post M, Timmerman MA et al. Differential
inhibition of 17alpha-hydroxylase and 17,20-lyase activities by three novel missense CYP17 mutations identified in
patients with P450c17 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5714-5721.
30. Sherbet DP, Tiosano D, Kwist KM, Hochberg Z, Auchus RJ. CYP17 mutation E305G causes isolated 17,20-lyase deficiency by selectively altering substrate binding. J Biol Chem 2003; 278: 48563-48569.
31. Hershkovitz E, Parvari R, Wudy SA, Hartmann MF, Gomes LG, Loewental N et al. Homozygous mutation G539R in
the gene for P450 oxidoreductase in a family previously diagnosed as having 17,20-lyase deficiency. J Clin Endocrinol
Metab 2008; 93: 3584-3588.
32. Giordano SJ, Kaftory A, Steggles AW. A splicing mutation in the cytochrome b5 gene from a patient with congenital
methemoglobinemia and pseudohermaphrodism. Hum Genet 1994; 93: 568-570.
33. Kok RC, Timmerman MA, Wolffenbuttel KP, Drop SL, de Jong FH. Isolated 17,20-lyase deficiency due to the cytochrome
b5 mutation W27X. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 994-999.
3.B.4.g.
17 Beta-Hidroksisteroid Dehidrogenaz
3 Eksikliği
Hülya Günöz, Banu Küçükemre Aydın
17 beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 3 (17βHSD-3) eksikliği 46,XY cinsel gelişim bozukluğunun (CGB) nadir bir nedenidir, ilk kez Saez tarafından 1971 yılında tanımlanmıştır (1).
Otozomal resesif olarak kalıtılır, Bu enzim, testislerde zayıf androjen olan androstenedionun (A),
biyolojik aktif androjen olan testosterona dönüşümünü katalize eder.
46,XY karyotipini taşıyan bir erkek fetusta iç ve dış genital yapının normal gelişimi için pek
çok gen, enzim ve kofaktör kompleks bir rol oynar (2-4). Erken fetal dönemde hem Wolf kanalları
(mesonefrik kanallar) hem de Müller kanalları (paramesonefrik kanallar) birlikte bulunur. 46,XY
kromozom yapısına sahip erkek bireylerde testiste Sertoli hücreleri tarafından yapılan antimüllerien hormon (AMH) Müller kanallarını geriletir. Diğer taraftan testisin Leydig hücrelerinde
8. gebelik haftasından itibaren, T sentezi başlar ve Wolf kanallarını geliştirir (5,6). Wolf kanallarından epididim, vas deferens ve seminal vesiküller oluşur. Kolesterolden T oluşumunu sağlayan
beş kritik enzimden herhangi birinde ortaya çıkan bir bozukluk T sentez kusuruna neden olur.
17βHSD enzimi T sentezinin son basamağında gereklidir. T, 5α-redüktaz tip 2 (5αR2) enzimi
ile periferde daha güçlü bir androjen olan dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür. T ve DHT
prostat, skrotum ve penis gelişimini sağlar (2). T ve DHT’un androjenik etkileri hedef dokudaki
androjen reseptörüne bağlanmaları ile gerçekleşir 46,XY CGB hastalarının çoğunda testiküler
gelişim normal olup androjen duyarsızlık sendromu vardır. Daha nadir olarak T sentez bozukluğu
(17βHSD-3 vb.), 5αR2, ya da steroidojenik faktör-1 (SF-1) gibi transkripsiyonal faktörlerde
bozukluk sonucu CGB ortaya çıkabilir. Nadir olan bu nedenler gözden kaçırılırsa hastalara yanlış
tanı konulabilir (4).
Daha önce 17-ketosteroid redüktaz eksikliği olarak adlandırılan 17βHSD-3 eksikliği (MIM
605573), T biyosentez bozukluklarının en sık görülen formudur (7,8). 17βHSD enzim ailesinde şu an bilinen 14 izoenzim mevcuttur ve bu enzimler androjen sentezinin son basamaklarında anahtar rol oynayarak üreme sisteminin gelişiminde ve fonksiyonunda kritik görevler yapar
(9-14). 17βHSD-3 eksikliği HSD17B3 geninde homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyonlar
sonucu çok değişik klinik bulgularla ortaya çıkabilir (15). Tamamen normal dişi görünümü (Sinnecker tip 5), daha çok dişiye benzeyen görünüm (Sinnecker tip 4), kuşkulu genital yapı (Sinnec153
154

LH: Lüteinizan hormon, hCG: İnsan koryonik gonadotropin, StAR: Steroidojenik akut regulatuar protein, P450scc:
Kolesterol yan zincir kırıcı enzim, DHEA: Dihidroepiandrosteron, 3βHSD: 3β-hidroksisteroid dehidrogenaz, 17βHSD:
17β-hidroksisteroid dehidrogenaz
Şekil 1. Testosteron ve dihidrotestosteron sentez basamaklarının şematik görünümü (4).
ker tip 3), mikropenis ve hipospadiaslı daha çok erkeğe benzer görünüm (Sinnecker tip 2) olabilir. En sık görülen muayene bulguları kliteromegali ile birlikte ya da kliteromegali olmadan labial füzyon ve kör sonlanan vajinadır (Sinnecker tip 4 ve 5) (4).
Bugüne kadar HSD17B3 geninde 29 mutasyon tanımlanmıştır (4,16,17). Bulunan mutasyonlar intronik bağlantı yeri mutasyonları, eksonik delesyonlar ve yanlış anlam mutasyonlarıdır.
Bu mutasyonların bir kısmı Gazze Şeridi’nde yaşayan Arap topluluğunda tanımlanmıştır (4,18).
Bunlarda görülen en sık mutasyon, ekson 3 kodon 80’deki argininin (CGG) glutamine (CAG) dönüşümüne neden olur (R80Q). Aynı mutasyon Portekiz, İspanya ve Brezilyada da tanımlanmıştır
(4,18,19). Bu mutasyona ek olarak 3 mutasyonun daha (c.325+4;A → T, p.Asn74Thr, c.655–1:G →
A) kökeni araştırılmış ve bunların çok eski mutasyonlar oldukları görülmüş ve tarihsel dağılımları bulunmuştur (19). Hollanda populasyonunda c.325+4;A → T ve p.Asn74Thr mutasyonlarının
bulunması bazı Avrupa populasyonlarında da ortak kurucu etkisi olabileceğini düşündürmüştür
(19). Ayrıca c.655–1:G → A mutasyonları Yunanlılar, Türkler ve Suriyelilerde saptanmış ve bu durum Osmanlı İmparatorluğu’nun yayılım bölgesi olmasına bağlanmıştır (19).
17βHSD-3 eksikliğinin insidansı tam bilinmemekle birlikte, 1999 yılında Hollanda da yapılan
bir çalışmada yenidoğanlar arasında insidansın yaklaşık 1/147,000 olduğu ve buna göre hesaplanan taşıyıcılık oranının 1/135 olduğu bildirilmiştir (19). Gazze Şeridi gibi akraba evliliğinin sık
olduğu bölgelerde insidans 1/100-300 olarak bildirilmektedir (4,18,20).
46,XY CGB hastalarında doğru tanı çok önemli olmasına karşın bu hastaların ancak %50’sine
kesin tanı konabilmektedir (21). Klinik bulguları çocukluk döneminde androjen duyarsızlık
sendromunu (AIS), pubertede 5αR2 eksikliğini taklit edebilir. (22)
3.B.4.g.

17 Beta-Hidroksisteroid Dehidrogenaz 3 Eksikliği

155
Patofizyoloji
17βHSD enzimleri pek çok dokuda, androjen ve östrojenlerin yapımında son basamağı kontrol eder Günümüzde 14 memeli 17βHSD enzimi tanımlanmıştır. Bir aldo-keto redüktaz olan
17βHSD-5 hariç tümü kısa zincir dehidrogenaz/redüktaz ailesinin üyeleridir (4,11,12,14). Bunlar in vivo oksidatif enzimler (17βHSD tip 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11 ve 14) ve in vivo redüktif enzimler (17βHSD tip 1, 3, 5 ve 7) olarak gruplanabilirler. Primatlar, diğer memelilerden farklı olarak
adrenal kaynaklı DHEA’dan, gonad dışı dokularda çeşitli enzimler yoluyla cins steroidleri sentez
edebilir ve bu steroidler daha sonra lokal olarak aktif cins steroidlerine metabolize olur (4,23). Bu
grupta 17βHSD’ler, aromataz, steroid sulfataz, 3αHSD ve 5αR enzimleri sayılabilir (4). 17βHSD3 izoenzimi 310 amino asit içerir ve molekül ağırlığı 35 kDA’dur. 17βHSD-3 enzimini kodlayan
HSD17B3 geni kromozom 9q22’de bulunmaktadır, 11 eksondan oluşur ve fetal ve erişkin testis dokusunda eksprese olur (4,15). Leydig hücrelerinde kofaktör NADPH varlığında zayıf etkili
A’nın biyolojik aktif androjen T’ye dönüşümünü sağlar.Kemik,yağ dokusu,sebase glandlar ve beyin gibi gonad dışı dokularda da eksprese olduğu gösterilmiştir (4).
17βHSD-3 eksikliğinde intrauterin yaşamda gonad dışı dokuların A/T dönüşümünü sağlayacak enzim kapasitesinin sınırlı olmasının doğumdaki yetersiz virilizasyonu açıklayabileceği düşünülmektedir. Ayrıca A’nın plasenta tarafından aromatizasyona uğraması, gonad dışı dokularda
T’ye dönüşümü engelliyor olabilir (4).
İntrauterin virilizasyonda yetersizlik olmasına rağmen pubertede nasıl virilizasyon olduğu tam olarak anlaşılamamıştır. Pubertede A seviyeleri çok yükselerek T’ye periferik dönüşümü aktive ediyor olabilir. Pubertede testis, prostat, adrenal bezler ve karaciğerde eksprese olan
17βHSD-5 enziminin de A/T dönüşümünde rol oynadığı ve 17βHSD-3 eksikliğine rağmen ortaya çıkan virilizasyonun nedenlerinden biri olduğu düşünülmektedir (4). Skrotum ve penis derisinde 17βHSD-3 ve 17βHSD-5 eksprese edildiği gösterilmiştir, bu nedenle sistemik etkilerinin
yanı sıra lokal etkilerinin de olduğu düşünülmektedir (4). Skrotal deri fibroblastlarında 17βHSD5 ekspresyonunun yaş büyüdükçe arttığı gösterilmiştir ve 17βHSD-3 mRNA ekspreyonu küçük
yaş grubunda daha yüksek bulunmuştur (24). Ayrıca 17βHSD-5 transkripsiyon profilinin ve periferal mononükleer hücrelerdeki aktivitesinin yaşa bağlı olarak değiştiği gösterilmiştir (25). Bu
bulgular 17βHSD-3 enziminin erken dönemde daha önemli role sahip olduğunu ancak puberte
sonrası 17βHSD-5 enziminin etkisinin arttığını göstermektedir. 17βHSD-5 enziminin yaşla birlikte etkisinin artmasının 17βHSD-3 eksikliği olan hastalarda pubertede virilizasyon bulgularının ortaya çıkmasında çok önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir (4).
Klinik bulgular
Yenidoğan dönemi
HSD17B3 geninde mutasyon olan hastalar, normal dişi görünümünde dış genital yapı sık olduğu
için doğumda fark edilemeyebilir. Bu hastalar genellikle kız kimliğinde büyütülür ve puberte dönemine kadar bu durum anlaşılamayabilir (4). Çocukluk döneminde saptanan hastalar genellikle orta derecede virilizasyon bulguları ya da inguinal herni ve testislerin inguinal kanalda veya labioskrotal bölgede ele gelmesiyle bulgu verirler. Daha nadiren mikropenis ya da hipospadias bildirilmiştir (4). Bazı hastalar doğumda değişik derecelerde virilize görünümde olabilir. Bu durumun testislerde 17βHSD-3 enziminin parsiyel aktivitesine ve bu enzim ailesinin 17βHSD-5 gibi
diğer üyelerinin T konversiyonu yapmasına bağlı olduğu düşünülmüştür (4).
156

Puberte dönemi
Pubertede dişi kimliğinde yetiştirilip gönadektomi yapılmayan hastalar primer amenore, erkek
tipi vücüt gelişimi, hirsutizm, ses kalınlaşması gibi değişik derecelerde virilizasyon bulguları ile
başvurabilir. T’nun periferal konversiyonuna bağlı olarak klitoris 5-8 cm’e kadar büyüyebilir,
ancak yine de normal boyuttaki bir penise göre görece küçük kalır ve genellikle kordi bulunur (4).
İdiyopatik pubertal jinekomastisi olan hastaların %6’sında non-klasik formda 17βHSD-3 eksikliği
tanımlanmıştır (26). Bu durumun 17βHSD-3 enziminin pubertede fonksiyonel inaktivitesine ve
artmış A’nun östrojenlere aromatizasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir (4,26).
Genotip-Fenotip İlişkisi
17βHSD-3 eksikliğinde tam bir genotip fenotip ilişkisi tanımlanamamıştır, aynı ailede aynı genotip
yapısına rağmen farklı fenotipler olabildiği gösterilmiştir (22). Bu durum bazı hastaların 17βHSD-5
gibi diğer17βHSD enzimleri ile A’yı testis dışında T’ye çevirebilmelerine bağlanmıştır (4).
Tanı
17βHSD-3 eksikliğinin karakteristik hormonal bulguları artmış A ve düşük T seviyeleridir ancak
değişik yaşlarda bazal seviyeler çok farklı olabilir. Erişkin hastalarda genellikle artmış A, düşük
ya da normal T seviyeleri saptanır. T/A oranı sıklıkla <0.8 olarak bulunur. DHT seviyeleri erişkin
hastalarda düşük, normal ya da yüksek bulunabilir, ancak DHEA düzeyleri genellikle artmıştır.
HSD17B3 geninde mutasyon saptanan hastalarla yapılan bir çalışmada 6 aydan küçük bebeklerde
bazal T/A oranının 0,8’den küçük olmasıyla %100 duyarlılıkla tanı konabildiği bildirilmiştir (4).
Ancak bu mini puberte periyodundan puberteye kadar eğer hCG uyarı testi yapılarak T/A oranı
bakılmazsa kolaylıkla 17βHSD-3 eksikliği tanısı atlanabilir (19).
17βHSD-3 eksikliği olan 46,XY bireylerde serum östron (E1) ve östradiol-17β (E2) düzeylerinin artmış olduğu ve E1/E2 oranının da normal kişilere göre çok daha yüksek olduğu saptanmıştır (20). Şüphe edilen olgularda artmış E1/ E2 oranı (N:0,48±0,3) 17βHSD-3 eksikliği tanısını destekler.
Müller yapıların yokluğu ve Wolf yapılarının normal olması 17βHSD-3 eksikliğini düşündürür ancak patognomonik bir bulgu değildir, 5αR2 eksikliğinde de benzer bulgular saptanır. Gonadal dokunun histolojik değerlendirmesinde normal testiküler yapılar görülür, ancak erken orşidopeksi yapılsa dahi spermatogenez olmaz (27). Bu güne kadar 17βHSD-3 eksikliği olan hiçbir erkek hastada fertilite bildirilmemiştir (4). Moleküler tanı olanaklarının gelişmesiyle hastalığa neden olan mutasyonun saptanması mümkün olmaktadır. Hollanda’da yapılan bir çalışmada
17βHSD-3 eksikliği olan hastaların %67’sine yanlışlıkla AIS tanısı konduğu gösterilmiştir (19).
Bu sonuç daha önce düşünülene göre çok daha yüksektir ve 46,XY CGB hastalarına ne kadar
yüksek oranda yanlış tanı konabildiğini göstermektedir. Anormal olarak düşük T/A oranı olan
hastalarda genetik analiz ile HSD17B3 geninde mutasyon araştırılmalıdır.
Cinsiyet tayini
CGB olan çocuklarda cinsiyet kararı çok hassas ve tartışmalı bir konudur. Bir grup “en uygun
cinsiyet politikası” nı savunmaktadır. Buna göre erken düzeltme operasyonu daha dengeli bir
3.B.4.g.


157
cinsel kimlik oluşumuna ve bu cinsiyete uygun davranışlar gelişmesine yardımcı olur (28). Bunun tersi görüşte olanlarsa “tam onam politkası” nı savunmaktadır. Bu görüşe göre çocuktan tam
onam alınana kadar acil olmayan durumlarda operasyon yapılmamalıdır (29). Her iki görüşün de
önemli avantaj ve dezavantajları vardır. Ancak 17βHSD-3 eksikliği olan ve dişi cinsiyette yetiştirilen çocuklar gonadektomi yapılmazsa pubertede virilize olduklarından bazı yazarlar bu vakalarda erken karar verip operasyon yapmanın daha uygun olduğunu savunmaktadır (4).
Dişi kimliğinde yetiştirilen bireylerde pubertede artan A’nın testis dışında T’ye dönüşümü sonucu belirgin bir virilizasyon ortaya çıkar (30). Bu olgularda, geç adölesan, erken erişkin dönemde erkek yönünde cinsiyet değişimi sık görülen bir durumdur (%39-64) (30,31). Bu durum sıklıkla Gazze Şeridi’ndeki hastalarda görülmektedir (20). Erkek kimliğinde yetiştirilen bireylerde cinsiyet değişimi bildirilmemiştir ve doğumdaki virilizasyon derecesiyle daha sonraki cinsiyet değişimi arasında ilişki saptanmamıştır (30). Enzimatik bozukluğun derecesi de cinsiyet değişimi ile
ilişkili bulunmamış ve neden bazı hastalarda cinsiyet değişimi olduğu tam da anlaşılamamıştır
(8). Dişi kimliğinde büyütülen ve çocukluk döneminde gonadektomi yapılan hastalarda cinsiyet
değişim oranı çok düşüktür (32). 46,XX bireylerde homozigot 17βHSD-3 eksikliğinin endokrin
fonksiyonlarda bozukluk yaptığı gösterilmemiştir (18,33).
Tedavi ve izlem
Erkek kimliğinde yetiştirilen hastalar spontan olarak ya da T tedavisinin yardımıyla virilize olur,
erkek dış genital yapının daha iyi kozmetik görünümü ve özellikle kordi için düzeltme operasyonları
yapılması gerekebilir. Dişi kimliğinde yetiştirilip gonadektomi yapılan hastalara uygun zamanda
östrojen tedavisi başlanarak sekonder seks karakteristiklerinin gelişmesi sağlanmalıdır. Vajinal
dilatasyon ya da vajinal düzeltici cerrahi girişimle seksüel ilişki için uygun bir vajinal kavite yaratılır.
Hasta ve ailesine tanı ve eşlik eden infertilite ile ilgili uygun psikiyatrik danışma sağlanmalıdır (4).
Malignite riski
Testisler çoğunlukla inguinal kanal, bazen labia majora daha nadiren karın içinde bulunur (8).
CGB tedavi uzlaşısına göre 17βHSD-3 eksikliğinde germ hücreli malignite riski %28’dir. Malignite gelişimi için orta risk grubunda olup erkek kimliğinde yetiştirilen ve tanı sırasında gonadektomi yapılamayan hastaların yakın takibi gereklidir (4).
Sonuç
17βHSD-3 eksikliği 46,XY CGB’nin diğer nedenlerinden klinik olarak ayırt edilemez. Doğru tanı
sistematik endokrin değerlendirme ve en önemlisi T/A oranının değerlendirilmesiyle konabilir.
Moleküler genetik testlerle tanı doğrulanır. Bebeklik ya da erken çocukluk döneminde kliteromegali ya da inguinal herni ile başvuran kız çocukları veya adölesan bir kızda virilizasyon kuşku uyandırmalıdır (4).
KAYNAKLAR
1.
2.
Saez JM, De Peretti E, Morera AM, David M, Bertrand J. Familial male pseudohermaphroditism with gynecomastia
due to a testicular 17-ketosteroid reductase defect. I. Studies in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1971; 32: 604–610.
Wilson JD. Sexual differentiation. Annu Rev Physiol 1978; 40: 279–306.
158
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.

Hannema SE, Hughes IA. Regulation of Wolffian duct development. Horm Res 2007; 67: 142–151.
George MM, New MI, Ten S, Sultan C, Bhangoo A. The clinical and molecular heterogeneity of 17βHSD-3 enzyme
deficiency. Horm Res Paediatr 2010; 74: 229–240.
Jost A. Hormonal factors in the sex differentiation of the mammalian foetus. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1970;
259: 119– 130.
Tong SY, Hutson JM, Watts LM. Does testosterone diffuse down the wolffian duct during sexual differentiation? J
Urol 1996; 155: 2057–2059.
Bertelloni S, Federico G, Hiort O. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: genetics, clinical findings, diagnosis and molecular biology. Ital J Pediatr 2004; 30: 32– 38.
Mendonca BB, Inacio M, Arnhold IJ, Costa EM, Bloise W, Martin RM, Denes FT, Silva FA, Andersson S, Lindqvist
A, Wilson JD. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis,
psychological evaluation, and management. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 299–309.
Wu X, Lukacik P, Kavanagh KL, Oppermann U. SDR-type human hydroxysteroid dehydrogenases involved in steroid hormone activation. Mol Cell Endocrinol 2007; 265–266: 71–76.
Moeller G, Adamski J. Integrated view on 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases. Mol Cell Endocrinol 2009; 301:
7–19.
Prehn C, Moller G, Adamski J. Recent advances in 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases.J Steroid Biochem Mol
Biol 2009; 114:72–77.
Lukacik P, Kavanagh KL, Oppermann U. Structure and function of human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenases.
Mol Cell Endocrinol 2006; 248: 61–71.
Labrie F, Luu-The V, Lin SX, Labrie C, Simard J, Breton R, Belanger A. The key role of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in sex steroid biology. Steroids 1997; 62: 148–158.
Luu-The V. Analysis and characteristics of multiple types of human 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase. J Steroid
Biochem Mol Biol 2001; 76: 143–151.
Geissler WM, Davis DL, Wu L, Bradshaw KD, Patel S, Mendonca BB, Elliston KO, Wilson JD, Russell DW, Andersson S. Male pseudohermaphroditism caused by mutations of testicular 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat
Genet 1994; 7: 34–39.
Massanyi EZ, Gearhart JP, Kolp LA, Migeon CJ. Novel mutation among two sisters with 17β hydroxysteroid dehydrogenase type 3 deficiency. Urology. 2013 May;81 (5):1069-1071.
Ben Rhouma B, Belguith N, Mnif MF, Kamoun T, Charfi N, Kamoun M, Abdelhedi F, Hachicha M, Kamoun H, Abid
M, Fakhfakh F. A novel nonsense mutation in HSD17B3 gene in a Tunisian patient with sexual ambiguity. J Sex Med.
2013 Oct;10 (10):2586-2589
Rosler A, Silverstein S, Abeliovich D. A (R80Q) mutation in 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 gene
among Arabs of Israel is associated with pseudohermaphroditism in males and normal asymptomatic females. J Clin
Endocrinol Metab 1996; 81: 1827–1831.
Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA, Halley DJ, Niermeijer MF, Andersson S, de Jong FH, Kayserili H, de
Vroede MA, Otten BJ, Rouwe CW, Mendonca BB, Rodrigues C,Bode HH, de Ruiter PE, Delemarre-van de Waal HA,
Drop SL. 17 β-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics,
and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab1999; 84: 4713–4721
Rosler A. 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency in the Mediterranean population. Pediatr Endocrinol
Rev 2006; 3 (suppl 3):455–461.
Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society/ European Society for Paediatric Endocrinology Consensus Group: Consensus statement on management of intersex disorders. J Pediatr Urol
2006; 2: 148–162.
Lee YS, Kirk JM, Stanhope RG, Johnston DI, Harland S, Auchus RJ, Andersson S, Hughes IA. Phenotypic variability
in 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency and diagnostic pitfalls. Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:20–28.
Labrie F, Luu-The V, Lin SX, Simard J, Labrie C, El-Alfy M, Pelletier G, Belanger A. Intracrinology: role of the family
of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease. J Mol Endocrinol 2000; 25: 1–16.
Hoppe U, Holterhus PM, Wunsch L, Jocham D, Drechsler T, Thiele S, Marschke C, Hiort O. Tissue-specific transcription profiles of sex steroid biosynthesis enzymes and the androgen receptor. J Mol Med 2006; 84: 651– 659.
Hammer F, Drescher DG, Schneider SB, Quinkler M, Stewart PM, Allolio B, Arlt W. Sex steroid metabolism in human peripheral blood mononuclear cells changes with aging. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6283– 6289.
Castro-Magana M, Angulo M, Uy J. Male hypogonadism with gynecomastia caused by late-onset deficiency of testicular 17-ketosteroid reductase. N Engl J Med 1993; 328: 1297-1301.
Dumic M, Plavsic V, Fattorini I, Ille J. Absent spermatogenesis despite early bilateral orchidopexy in 17-ketoreductase deficiency. Horm Res 1985; 22: 100–106.
3.B.4.g.


159
28. Money J, Hampson JG, Hampson JL. Hermaphroditism: recommendations concerning assignment of sex, change of
sex and psychologic management. Bull Johns Hopkins Hosp 1955; 97: 284–300.
29. Kipnis K, Diamond M. Pediatric ethics and the surgical assignment of sex. J Clin Ethics 1998; 9: 398–410.
30. Cohen-Kettenis PT: Gender change in 46,XY persons with 5alpha-reductase-2 deficiency and 17beta-hydroxysteroid
dehydrogenase-3 deficiency. Arch Sex Behav 2005; 34: 399– 410
31. Hiort O, Reinecke S, Thyen U, Jurgensen M, Holterhus PM, Schon D, Richter-Appelt H. Puberty in disorders of somatosexual differentiation. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16 (suppl 2):297–306.
32. Bertelloni S, Balsamo A, Giordani L, Fischetto R, Russo G, Delvecchio M, Gennari M, Nicoletti A, Maggio MC, Concolino D, Cavallo L, Cicognani A, Chiumello G, Hiort O, Baroncelli GI, Faienza MF. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: from pregnancy to adolescence. J Endocrinol Invest 2009; 2009; 32: 666-670.
33. Mendonca BB, Arnhold IJ, Bloise W, Andersson S, Russell DW, Wilson JD. 17Beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3
deficiency in women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 802–804.
3.B.5.
Androjen Duyarsızlık Sendromları
Gönül Öçal
Androjenler erkek fenotipinin oluşumu, sekonder cins karakterlerinin belirginleşmesi ve devamında, spermatogenezisin başlaması ve sürdürülmesinde rolü olan önemli steroid hormonlardır.
Androjenik aktivitede görevli başlıca androjenler testosteron (T) ve 5α-dihidrotestosterondur
(DHT). DHT 5 alpha-redüktaz enzimi aracılığıyla T’den oluşmakta ve başlıca testis dokusu dışında görev yapmaktadır. Her ikisi de aynı androjen reseptörünü (AR) etkilemelerine karşın erkek yönde cinsel farklılaşmada farklı işlevleri üstlenmektedirler. T doğrudan Wolff yapılarının
(epididim, vas deferens, seminal bez ve ejakülator kanallar) farklılaşması ve gelişiminden sorumludur. DHT androjene hedef birçok dokunun (urogenital sinus / tüberkül ve prostat, skrotum,
üretra, penis vb.) aktif ligandıdır. DHT’nin T’ye göre daha etkin olmasının nedeni reseptöre güçlü bağlanması ve daha uzun süre kalmasıdır.
Androjen duyarsızlık sendromları (ADS) 46,XY bireylerde değişik derecede virilizasyon kusuruna yol açan ve X’e bağlı kalıtımla geçen bir grup cinsiyet gelişim bozukluğudur. AR geninde fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar ya da AR-spesifik ko-regulatör proteinlerle ilgili problemler androjenlere karşı direnç oluşturmaktadır (Şekil 1). ADS’ler 46,XY cinsiyet gelişim
sorunları içinde intrauterin androjen etkinsizliği alt grubu içinde yer almaktadır (1,2). ADS’nin
Chicago sınıflanmasına göre cinsiyet gelişim problemleri içindeki konumu Şekil 2’de özetlenmiştir. Hastalığı ilk kez 1953 yılında John Morris tanımlamıştır (3). 1989’da Brown ve arkadaşları
Xq11-12 lokalizasyonlu androgen reseptör genini (AR gen) ve bu gendeki mutasyonların ADS’ye
yol açtığını belirlemişlerdir (4,5).
ANDROJEN RESEPTÖRÜ ve ANDROJENİK ETKİ MEKANİZMASI
AR geni ~90 Kb ‘lık genomic DNA içeren ve Xq11-12 kromozomunda klonlanan bir gendir (4,5).
Androjenler biyolojik fonksiyonlarını nükleer reseptör ailesi grubunda yer alan ve bir ligand bağımlı transkripsiyon faktör olan AR üzerinden yapmaktadırlar. AR 919 amino asidden oluşan,
110 kD moleküler ağırlıkta bir proteindir. DHT bu reseptöre T’den daha yüksek bir affinite ile
bağlanmaktadır. AR proteini gebeliğin 8. haftasında androjen etkisi başlamadan fetal dokuda
161
162

Şekil 1.
Şekil 2.
Şekil 3.
3.B.5.
Şekil 4.
Şekil 5.


163
164

eksprese olmaktadır. AR’ler erkek genital sistemi ile ilgili yapıların yanı sıra deri, iskelet ve kalp
kasında, karaciğer ve santral sinir sisteminde de bulunmaktadır. Endojen androgenler, T ve DHT,
biyolojik mesajlarını göndermek üzere AR ile kompleks oluştururlar. AR’ler diğer steroid hormonları gibi nükleer reseptör süper ailesi içinde yer almaktadır (6-13). Nükleer reseptör üst ailesinde, birbirleri ile homoloji gösteren AR, glukokortikoid reseptörü (GR) mineralokortikoid reseptörü (MR), ve progesteron reseptörü (PR) ortak hormon yanıt elemanlarına (response elements) bağlanarak gen transkripsiyonu yapan bir gruptur. Nükleer hormon reseptörlerinin yapısal ve fonksiyonel analizleri 4 farklı fonksiyonel bölge (domain) içerdiklerini göstermektedir:
Transaktivasyon bölgesi (NH2-terminal domain), DNA bağlanma bölgesi (DNA-binding domain), menteşe bölgesi (Hinge Region) ve ligand bağlama bölgesi (ligand binding domain) (Şekil 3).
Ekson1 tarafından kodlanan N-terminal bölgesinde ligand- bağımlı olmayan aktivasyon fonksiyonu bulunmaktadır. Ekzon 2-3 tarafından kodlanan DNA’ya bağlanma bölgesi, hedef genlerin promoter bölgelerinden androjene yanıtlı elemanlara tutunmasına aracılık etmektedir. Ekzon 4-8 tarafından kodlanan ligand bağlama bölgesi ligand-bağımlı aktivasyon işlevini gerçekleştirmektedir. N-terminal bölge tek ekzonlu olmasına karşın AR proteininin yarısından fazlasını oluşturur. Bu bölgede poliglutamin ve poliglisin tekrarları bulunur. Bu tekrarların işlevi tam
açıklık kazanmasa da normal tekrar sayısındaki değişiklikler AR fonksiyonlarını etkiliyebilmektedir. T hedef hücreleri doğrudan olduğu gibi DHT’ye dönüşerek te etkiliyebilmektedir. AR ligand (T, DHT) bağlı olmadan inaktif durumda iken çeşitli moleküler şaperon ısı şok proteinleri
(heat shock proteins, HSP) ile kompleks oluşturarak, hücrenin sitoplazmasında bulunur (9). Reseptöre hormonun bağlanması ile reseptörün yapısında değişiklikler oluşur, reseptör HSP’den ayrılır, AR molekülü ikinci bir AR mölekülü ile dimerize olur ve homodimer sitoplazmadan nükleusa geçer. AR dimerize ve fosforilize olduktan sonra kromatindeki androjene yanıt veren genlerin androjen yanıt elemanları (androgen response elements, ARE) ile sıkı etkileşime geçer, bu etkileşimin modulasyonunda ko-regülatör proteinler önemli görev üstlenir ve ko-regülatör proteinler reseptördeki AF2’ ye bağlanır (9,13). AF2, transkripsiyon aktivitesinin başlamasında merkez rol oynamakta ve gen transkripsiyonu başlamaktadır (Şekil 4).
Ko-regülatör proteinler nükleer reseptör transaktivasyon işlevini module eden bir grup proteindir (14). AR aktivitesinin modülasyonu ARA70, Tr4, SRC ailesi ve CBP/p300 ve diğer ilişkili
proteinleri gibi çeşitli transkripsiyon faktörleri ile gerçekleştirilir. Ko-regülatör proteinlerin, transaktivasyonu uyaran ko- aktivatör proteinler ve transkripsiyonu inhibe eden ko-supresör proteinler olmak üzere 2 tipi mevcuttur. Koregülatörlerle ilgili problemler birçok hastalığın etyopatogenezinde rol alabilmektedir. Klinik ve hormonal özellikler nükleer reseptör direncini yansıtırken reseptörle ilgili mutasyon saptanamayan olgularda ko-regülatör proteinlerle ilgili problemler
de düşünülmelidir. “koregülator hastalık” konsepti içinde ADS, Rubinstein-Taybi sendromu and
X-bağlı demans, tiroid hormon direnci ve çoklu steroid hormon direnci tanımlanmıştır (14-20).
Androjen bağlanmasını engelleyen ve ADS’ye yol açan moleküler kusurlar çeşitlilik göstermektedir. Bunlar: (a) Aminoasid değişimi ile ya da erken zincir sonlanması (prematüre stop kodon) ile sonuçlanan tek nokta mutasyonları; (b) Çerçeve kayması (frameshift) ya da prematüre
sonlanmaya yol açan nükleotid yerleştirme (insertion), (c) Tam veya kısmi gen delesyonları (>10
nükleotid) ve (d) intron mutasyonlarıdır (7, 10,11, 21-23). Bu mutasyonlar ve neden oldukları klinik ve moleküler fenotipik değişiklikler bir veri tabanında toplanmaktadır (10,11). Moleküler heterogenite klinik spektrumun çok geniş olmasına yol açtığından her zaman genotip fenotip uyumu olmamakta, aynı mutasyon değişik kişilerde farklı fenotiplere neden olabilmektedir. AR mutasyonları olguların yaklaşık %70 ‘inde X-e bağlı resesif kalıtımla taşıyıcı annelerden geçmekte ise
3.B.5.


165
de, %30’u somatik ya da yeni (de novo) mutasyonlardır. Yeni mutasyonlar zigot döneminden sonra oluşursa somatik mosaizme neden olmaktadır (24-28). Somatik mozaizmde, değişik dokulardaki mutant ve wild (normal genetik yapı) AR ekspresyonu yapan hücrelerin oranları farklılık göstermektedir. Postzigotik mutant ve normal genlerin dağılımları etkin oldukları dokulara göre değişik
fenotiplere yol açabilmektedirler (24-28). İşlevsel wild tip AR’lerin varlığı, doğumda çok yetersiz
virilizasyon gösteren bir olguda pubertede virilizasyona neden olabilmektedir (27, 28). ADS gösteren olgularda beklenmeyen virilizasyon somatik mozaisizmi düşündürmelidir (26).
Erkek fetusda AR foksiyonunu ya da sinyal iletimini bozan herhangi bir neden, kusurun derecesine göre farklı spektrumlarda virilizasyon yetersizliklerine yol açabilmektedir. AR mutasyonlarında ADS’lerden başka spinal ve bulber müsküler atrofi (SBMA) veya Kennedy hastalığı gibi hastalıkların da ortaya çıktığı bilinmektedir. AR gen ekspresyonunun disregülasyonu ve
anormal amplifikasyonu prostat kanseri nedeni olabilmektedir (29-31). AR’nin anormal transaktivasyonuna yol açan mutasyonlar ya da androjen bağımlı olmayan sinyal yol aktivasyonları
prostat hastalıklarına neden olabilmektedir.
AR kusurlarıyla ilgili diğer bir durum da Glutamin ve Glisin tekrar polimorfizimlerdir. Androjen
geninde ekzon 1 üzerindeki CAG (glutamin) ve CGG (glisin) üçlü (trinükleotid) tekrar polimorfizmleri, AR fonksiyonlarını bozarak nörolojik ya da endokrin problemlere yol açabilmektedir
(32,33). Sağlıklı bireylerde, glutamin tekrar sayısı 9-36; glisin tekrar sayısı 10-27 arasında değişmektedir. İnvitro deneylerde poliQ ve poliG tekrar sayısı ile AR aktivitesi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir. Uzun poliQ tekrarları AR aktivitesini azaltırken, kısa poliG tekrarları AR aktivitesini arttırmaktadır. Bir 5-alfa redüktaz inhibitörü olan finasteride AR’de “CAG” tekrarlarını bozarak, moleküler epigenetik bir etki ile kısmi androjen duyarsızlık sendromuna (KADS) yol açabilmaktedir (33).
Bulbar and spinal muskuler atrofi ile karekterize nörölojik bir hastalık olan Kennedy hastalığında,
postpubertal dönemde jinekomasti, infertilite ile dikkati çeken androjen duyarsızlığı söz konusudur.
Bu hastalıkta AR gen ekzon 1’de (>40) ardışık polimorfik CAG tekrarları görülmektedir.
KLİNİK ÖZELLİKLER
ADS’ler 46,XY cinsel gelişim sorunlarının en sık rastlanan nedenidir. Daha önce de belirtildiği gibi
ADS’ler AR’de tam fonksiyon kaybına (TADS) ya da kısmi fonksiyon kaybına (KADS) yol açan
mutasyonlar ya da gen transkripsiyon yanıtında görevi olan ko-aktivatör protein problemleri sonucu oluşmaktadır (5-35). AR ya da post reseptör kusurlar 46,XY bireylerde iç ve dış genital yapıda normal gelişimin engellendiği tümüyle dişi fenotipten, infertil erkeğe kadar değişen klinik tablolara yol açabilmektedirler. ADS fenotipik özellikleri ile tam, kısmi ve hafif ADS (TADS, KADS ve
HADS) olarak 3 klinik alt gruba ayrılmaktadır (şekil 5) (6,9). Moleküler heterogenite klinik spektrumun çok geniş olmasına yol açmakta ve her zaman genotip fenotip uyumu olmamakta, aynı
mutasyon değişik kişilerde farklı fenotiplere neden olabilmektedir. Kesin tanı klinik, hormonal ve
moleküler araştırmaları gerektirmekte, seçilecek cinsiyetin belirlenmesi ve bu olguların yakın bir
takibi son derece önem göstermektedir (34-36). Bugüne dek yaklaşık 650 farklı AR gen mutasyonu
tanımlanmış olmasına karşın fenotip açısından öngörü sağlanamamıştır (10, 11, 21,23).
Tam Androjen Duyarsızlk Sendromu (TADS)
TADS’ın erkeklerde yaklaşık 1:20,000-64,000 doğumda bir görüldüğü bildirilmektedir (9).
ADS’nin en ağır formudur (şekil 6). Önceden testiküler feminizasyon sendromu olarak adlan-
166

dırılmakta olan bu olgular tümüyle dişi dış genital yapıya sahiptir (34-48). Gonadların inguinal
bölgede, mons veya labia içinde tek veya 2 taraflı ele gelmesi uyarıcıdır. Üretra ve vajen 2 açıklık
şeklinde perinede sonlanır. Embriyogenezde vajinanın proksimal kısmının Anti-Müllerian Hormon (AMH) ile gerilemesi, kısa ve kör vajinaya yol açar, Wolff yapıları ve prostat gelişmemiştir.
Ancak bazı olgularda nadiren mutasyondaki somatik mozaizme bağlı olarak bu doku artıklarına rastlanabilmektedir (24-28). Müller yapıları da nadiren TADS’lı olgularda bulunabilmektedir (37-40).
TADS klinik olarak doğum öncesi ve yenidoğandan puberteye kadar değişik yaş dönemlerinde
ortaya çıkabilmektedir. Amniosentezde 46,XY karyotip saptanmasına karşın, fetal ultrasonda dişi
genital yapı saptanırsa bu olasılık da söz konusudur. Kızlarda yenidoğan ve çocukluk döneminde
gonad palpe edilmesi, pubertede meme gelişimine karşın primer amenore olması TADS’yi akla
getirmelidir. Olguların çoğunda ilk başvurudaki bulgu inguinal hernidir. Gonadlar 2 yanlı
abdominal yerleşimli ise genellikle bebeklik ve çocuklukta tanı konulamaz, olgular puberte yaşında
meme gelişimlerinin olmasına karşın adet görmeme nedeniyle başvururlar. Pubis kıllanmasının
yaklaşık 14 yaşta başladığı, ancak seyrek olduğu, aksiller kıllanmanın ise görülmediği dikkati
çekmektedir. Pubertede salgılanan yüksek düzeydeki androjenin aromataz enzimi ile estrojene
dönüşümü ile meme gelişimini sağlamaktadır. Post zigotik de novo mutasyon ve somatik
mosaizm gösteren TADS’lı olgularda nadir olmakla birlikte pubertede bir miktar virilizasyon
görülebilmektedir (26). Olguların erişkin boyları kızlardan uzun, erkekler için hesaplanan genetik
hedef boya uygundur. TADS’lı olgularda prenatal ve postnatal beyin virilizasyonu oluşamadığı
için dişi cinsi kabulde bir sorun yaşanmaz. Gonadların özellikle puberteden sonra tümör gelişim
riski varsa da puberte öncesinde insitu kanserler bildirilmiştir.
Kısmi Androjen Duyarsızlık Sendromu (KADS)
KADS’lı olgular genellikle yenidoğan döneminde kuşkulu genital yapı ile gelirler (49-52). KADS’ın
gerçek insidansı bilinmemekle beraber moleküler çalışmaların devreye girmesi ile TADS’dan
daha sık olduğu dikkati çekmektedir. Genital yapı virilizasyon kusurunun derecesine göre hafif
veya ağır derecede kuşkuludur (Şekil 6). Olguların bazıları hafif kliteromegali ile dişi görünüm,
bazıları labial yapışıklık ve pubertede pubiste kıllanma, bazıları da mikropenis, perineal hipospadias, bifid skrotum ve kriptorşitizmle kuşkulu erkek egemen bir fenotip gösterebilirler (Reifenstein syndrome, OMIM# 312300). Testisler sıklıkla inguinal kanalda, skrotum/labia majorda ele
gelebilirse de tek ya da nadiren iki yanlı abdominal yerleşim de olabilir. Testislerde Leydig hücreler normal, ancak spermatogenez bozuktur. Wolff yapıları yetersiz de olsa bir miktar farklılaşma
gösterebilmektedir, prostat gelişimi yetersizdir. Pubertede TADS’ da olduğu gibi meme gelişimi
gözlenir, kıllanma aksilla ve pubiste normal, ancak göğüs ve yüzde genellikle azdır. TADS’da olduğu gibi gonadlarda özellikle puberteden sonra tümör gelişme riski varsa da puberte öncesi dönemde de insitu kanserler bildirilmiştir.
Hafif Androjen Duyarsızlık Sendromu (HADS)
HADS erkekte infertilite nedenleri araştırılırken ortaya konmuştur (53-55). ADS olgularında virilizasyon kusuru yelpazesinin ağır tarafını TADS, hafif tarafını ise HADS oluşturur (53-55). Genital fenotip erkek görünümünde olabildiği gibi, bu olgularda hafif koronal hipospadias ve/veya
skrotum yapışıklığının hafif belirgin oluşu dikkati çekebilir. AR’de büyük ölçüde fonksiyonu ko-
3.B.5.


167
ruyan bir mutasyon KADS’ın diğer bulguları olmadan izole mikropenis ya da jinekomasti nedeni
olabilmektedir. Bu olgularda androjen etkisindeki kusur kendini normal testosteron düzeyi, uygunsuz LH yüksekliği ve oligospermi ile gösterir.
Pubertede değişik derecelerde jinekomasti, tiz ses, seyrek cinsel kıllar ve impotans dikkati çekebilir, ya da olgulardaki tek yakınma infertilite olabilir. Bununla beraber normal fertilite gösteren olgular da tanımlanmıştır.
ANDROJEN DUYARSIZLIK SENDROMLARININ TANISI
ADS olgularının tanısı klinik ve laboratuvar denetimlere dayanır: 1- Karyotip 46,XY, 2-Gonadlar
değişik yerleşimli olmakla beraber bilateral testis, 3 - Dış genital yapıda değişik derecelerde virilizasyon kusuru (fenotip skorlaması için Quigly ya da eksternal virilisation skoru), 4- Meme gelişimi ile birlikte primer amenore, 5- Müller yapıları büyük oranda yok ve Wolff yapıları gelişmemiş
ya da yetersiz gelişmiş artık şeklinde, 6- Bazal ve/ya da hCG ile uyarılmış T ve DHT normal ya
da yüksek, T/DHT oranı <12 (yanıltıcı olabilir), 7- Olguların %70’inde AR gen kusurunun saptanması (7, 9, 12, 34-36, 49, 56-60). Klinik fenotip ve virilizasyon yetersizliği, Quigley tarafından
önerilen sınıflama ile belirlenebilir (58) (Şekil 8). Aşağıda sözü edilen durumların ayırıcı tanısında ADS’de düşünülmelidir: Her yaşta kuşkulu genital yapı varlığı; kızlarda inguinal herni veya labiyumda kitle ele gelmesi, normal meme gelişimi ile birlikte olan primer amenore, pubertede virilizasyon ve kliteromegali; pubertede jinekomasti; infertilite (azoospermi ya da ağır oligospermi). X’e bağlı kalıtımı ortaya koymak bakımından ayrıntılı bir aile öyküsü alınmalıdır. Aile ağacı çıkarılırken, özellikle anne tarafından akrabalarda benzer yakınmalar, infertilite, pubertede virilizasyon, jinekomasti, normal meme gelişimi ile birlikte olan primer amenore, pubis ve aksiller
kıllanmadaki yetersizlikler sorgulanmalıdır.
Hormonal Değerlendirme
Bazal ve hCG ile uyarılmış T ve DHT düzeyleri sentez problemlerini dışlayacak şekilde normal ya
da yüksek değerlerdedir. Hipotalamus- hipofiz- gonad ekseni postnatal ilk 3 ay içinde aktif olduğundan (mini puberte) KADS’lı yenidoğanlarda bazal T ve LH değerlerinde normal artış görülür.
TADS’lı olgularda bu artış her zaman gözlenmiyebilmektedir. Bu bulgu mini pubertede, LH doruk artışının gerçekleşmesinde prenatal androjen bağımlı bir mekanizmanın gerekliliğini düşündürmektedir (60, 64-66). Puberte öncesi çocuklarda Leydig hücrelerinden T salgılanma kapasitesi bazal değerlerle değil, hCG ile uyarılmış T ve DHT düzeyleri ile denetlenmelidir. Üç gün süre ile
hCG (günlük doz, < 6 ay 500 ünite, 6 ay-5 yaş arası 1000 ünite, 5-10 yaş arası 1500 ünite, > 10
yaş 2000 ünite) intramuskuler uygulanır. Normal puberte öncesi erkeklerde hCG uygulaması ile
doruk T düzeyi 200 ng/dl’nin (6.9 nmol/L) üzerine çıkmalıdır (60-66). ADS’lerde hCG uyarısına
yeterli ya da abartılı T ve DHT yanıtı alınmaktadır. HCG uyarısında normal T yanıtı T biyosentez kusurlarını, normal DHT yanıtı ise 5alpha-redüktaz 2 eksikliğini büyük ölçüde dışlamaktadır.
5alpha-redüktaz 2 eksikliğinde T’nin DHT’ye dönüşümü engellendiğinden plazma T/DHT oranı
(>12) artmaktadır. T/DHT oranı 5alfa-redüktaz 2 eksikliği ile ADS’lerin ayırıcı tanısında önemli
bir test ise de bazen yanıltıcı sonuçlar elde edilebildiğinden kesin tanı için AR gen çalışmaları gerekebilmektedir (66). Puberte döneminde plazma T düzeyi yükseldiğinden, bazal hormon değerleri tanısal değer taşır. Androjene yanıtsızlık hipotalamo-hipofizer düzeyde de olduğundan negatif
geri denetim mekanizması işlemediğinden LH düzeyi de yükselmekte, FSH ise normal düzeyler-
168

de kalmaktadır. Artan T aromataz aktivitesi ile estrojene dönüşerek meme gelişimine yol açmaktadır. Androjen duyarlılığını saptamada kullanılabilen seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) testi, normal koşullarda androjenlerin serum SHBG düzeyini düşürmesine dayanır. Hastalara sentetik androjen stanozolol 3 gün düşük dozda (0,2 mg/kg/gün) oral verilir. SHBG düzeyi 0, 5, 6, 7
ve 8.’inci günlerde ölçülür. Serum SHBG düzeyindeki bazale göre %63,4 oranında azalma normal
androjen duyarlılığını yansıtır (67). ADS’lerde androjenlerdeki bu düşüş elde edilememektedir.
Cinsel gelişme bozukluklarının ayırıcı tanısında doğum sonrası ve pubertede AMH düzeylerinin belirlenmesi giderek önem kazanmaktadır (68-71). AMH düzeylerinde yaş ve cinse özgü değişikliklerin tümüyle belirlenmesiyle bu kullanılabilirlik alanı daha da genişliyecektir (71). Yenidoğanda AMH testise özgü bir göstergedir. Sertoli hücreleri, fetal yaşamda cinsel farklılaşmada,
yetişkinde ise spermatogenezde önemli rol oynamaktadır. Fetal ve erken postnatal testisde Sertoli
hücreleri işlevsel olarak inmatürdür ve immatür Sertoli hücrelerinin primer görevi AMH salgılamaktır. AMH düzeyleri T ile ters ilişkilidir (70,71). Puberte dönemindeki erkeklerde Sertoli hücrelerinin olgunlaşması ve aynı zamanda Leydig hücrelerinden T salınımının artmasıyla AMH düzeyi düşmektedir. Buna karşın puberte döneminde kızlarda ve yetişkin kadınlarda ise follikül antral hücrelerinden salgılanan AMH follikül havuzu hakkında bilgi veren bir gösterge olarak kullanılmaktadır. Erkek kordon kanında AMH yüksek düzeylerde (ortalama 148 (53-340) pmol/L), olmasına karşın kızlarda ölçülemiyecek derecede düşük değerlerdedir (95%CI: < 2-16 pmol/L) (71).
AMH düzeyi 12 aylıktan itibaren azalır ve puberteye kadar stabil kalır, pubertede bir miktar daha
düşüş gösterdikten sonra, yetişkinlik döneminde yeniden durağan bir düzeyde tutulur. Cinsel gelişim sorunlarından ADS’lerde ve fetal Sertoli işlev bozukluğu ile birlikte olmayan androjen sentez problemlerinde AMH yükselmektedir (70,71). Buna karşın AMH, normal ve etkin T düzeyi ile
birlikte olan 5alfa- redüktaz enzim eksikliğinde düşük değerlerde bulunmaktadır. Sertoli/Leydig
hücre işlevinin birlikte bozulduğu gonadal disgenezilerde ise T ve AMH birlikte düşük değerlerde
bulunmaktadır. Bazı 46,XY kısmi gonadal disgenezilerde, bir süre Leydig hücre işlevi devam edebildiğinden başlançta T düzeyleri normal olmasına karşın AMH düşük değerler göstermektedir.
Görüntüleme Tetkikleri: Gonadların yerleşimi, yapısı, tümör gelişiminin ve Müller ve Wolff
kanallarının gösterilmesi için üst ve alt batın (pelvis) ultrasonografisi ve gerekli vakalarda manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yardımcı olmaktadır. İç genital yapı hakkında en sağlıklı bilgiyi magnetik rezonanas ile görüntüleme (MRI) vermektedir (72-74).
ADS olgularında görüntülemede gonadlar değişik yerleşimlerde olmakla birlikte (sıklıkla inguinal olmak üzere karın içinden skrotum/labia majora kadar herhangi bir yerde), 2 taraflı testis varlığı belirlenir.
Moleküler Çalışmalar: Androjen reseptörünün klonlandığı 1979 yılından önceki yıllarda,
genital bölge deri biyopsisinden elde edilen fibroblastlarda yapılan androjen bağlama analizleri,
ADS tanısının doğrulanmasında kullanılan önemli yöntemler olmuştur (75). Günümüzde ADS
tanısı, genetik analizlerle AR geninde möleküler bozukluğun saptanması ile doğrulanmaktadır
(76-79). Sadece klinik değerlendirme ve hormonal sonuçlarla olgunun izlem kararlarının alınması
ve aileye sağlıklı genetik danışma verilmesi her zaman mümkün olmamaktadır. Bu nedenle,
moleküler genetik analiz yöntemleri kullanılarak mutasyon incelemelerinin yapılması idealdir.
AR geninin 8 ekzonunda yapılan sekans analizi TADS’lı olguların %95’inden fazlasında mutasyon
olduğunu göstermektedir. KADS olgularında mutasyon sıklığı %73 civarında, HADS’lı olgularda
ise %28-33 bildirilmektedir (76). Bu amaçla oluşturulan web siteleri (www.genetests.org. http://
androgene db.mcgill.ca/) sonuçları yorumlamada yardımcı olmaktadır (11). Ayrıca AR’de ekzon
1’de glutamin ve glisin tekrar polimorfizimleri de denetlenebilir. Mutasyon çalışmaları beklenen
3.B.5.


169
sonucu vermezse (örneğin ko-regülatör problemleri) genital fibroblast kültürlerinde androjen
bağlanma çalışmaları yapılabilirse de çok yaygın olarak kullanılmamaktadır.
Eksojen Testosteron Uygulamasına Penis Yanıtının Denetimi
Küçük fallusu olan ve erkek yönünde yetiştirilmesi düşünülen KADS’lı bebeklere üç ay süreyle 3
haftada bir olmak üzere 25 mg testosteron esteri intramuskuler olarak uygulanır. Penis boyutunda artış erkek yönde yetiştirilebilme yönünde ipucu verirse de, izlemdeki yanıtlar her zaman bu
öngörünün doğru olamıyabileceğini göstermektedir (80).
AYIRICI TANI: ADS’lerin 46,XY CGB’ler içindeki konumu şekil 2‘de, ve ayırıcı tanısı şekil 9‘da
gösterilmiştir (2,35). Karyotip 46,XY, Müller yapıları yok (nadiren olabilir), T ve DHT değerleri
normal ya da yüksek bulunursa ADS söz konusudur. ADS olguları normal ya da yüksek T düzeyleri ile T sentez kusurlarından ayrılır.
ADS ile en fazla karışan CGB olguları 5alfa-redüktaz eksikliğidir (81). 5alfa-redüktaz eksikliği en çok KADS ile karışırsa da, enzim eksikliğinin tam olduğu ve virilizasyonun ileri derecede
bozulduğu ağır olgular TADS fenotipinde de olabilir. 5alfa- redüktaz eksikliğinde T normal ya da
yüksek değerlerde olmasına karşın DHT düşük, T/ DHT oranı> 12 ise de kesin ayırıcı tanı moleküler çalışmalarla olanaklıdır. KADS’li olguların 46,XY kısmi gonadal disgenezisli (GD) olgularla da ayırıcı tanısı gerekebilir. GD’de Leydig hücre işlevi yetersizse de, başlangıçta normal bulunup giderek bozulma da gösterebilir. Bu olgularda gonadlar disgenetik olduğundan Müller yapıları büyük oranda varlığını korur, AMH düzeyi yaşa ve cinse göre düşük değerlerdedir. Gonadal
disgenezi nedenleri içinde yer alan SF1 mutasyonları da ADS ile sıklıkla karışabilmektedir. Puberte döneminde TADS’lı olguların ayırıcı tanısında Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser (MRKH)
sendromu ve 46,XY tam gonadal disgenezi de (Swyer’s syndrome) akla gelmelidir. Primer amenorenin sık rastlanan bir nedeni olan MRKH’ da. normal meme gelişimi ve Müller agenezisi dikkati çeker. TADS’dan farklı olarak bu olgularda karyotip 46,XX’dir, gonadlar fonksiyonel overdir
ve pubis/aksiller kıllanma normaldir. Primer amenore yakınması dikkate alındığında TADS’lı olguların 46,XX ve 46,XY tam gonadal disgenezilerden ayırıcı tanısı gerekebilmektedir. Bu iki durumda da gonadlar band gonad yapısındadır ve meme gelişimi yoktur. Nadiren KADS’lı olgular, ilk değerlendirme aşamasında testiküler komponenenti bir ölçüde fonksiyon gösteren 46,XY
ovo-testiküler CGB ile karışabilirse de gonad özellikleri ile birbirlerinden ayırımları kolaydır.
ANDROJEN DUYARSIZLIĞI OLAN OLGULARIN İZLEMİ
İzlemde ana ilkeler CGB ile ilgili bulguların fark edilmesi ve tanının vakit kaybedilmeden konulması, seçilecek cinsiyet ve tedavi protokolunun konunun uzmanlarından oluşan etik komite tarafından belirlenmesi, ailenin aydınlatılması, onayı ve hormonal özellikler, gonadlarda tümör gelişimi ve psikososyal uyum bakımından düzenli kontrolların yapılmasıdır. İzlem uygun cinsiyetin seçimi, gereken yaşda hormonal tedavinin yapılması, gonodektomi ve seçilen cinsiyete göre
düzeltici operasyonların zamanlaması ve uygulanması, erkek olarak yetiştirilen olgularda jinekomasti tedavisi ve psikolojik destektir (82-84).
Cinsiyet Seçimi
Androjen duyarsızlık sendromlarında tüm cinsel gelişim bozukluklarında olduğu gibi cinsiyet
seçimi zor ve karmaşık bir süreçtir. Bu kararlar bireyin tüm yaşam boyunca psikososyal ve cinsel
170

yaşamını etkiliyeceğinden doğru tanılara dayan- dırılmalı ve her olgu kendi özelinde değerlendirilmelidir. Bilgi ve deneyimlerimizin artması ile CGB gösteren bireylerde cinsiyet seçimi, kolaylaşacağına giderek zorlaşmaktadır (85-90). Bu konu günümüzde medikal ve hukuksal bakımından
tartışmalı bir konuma gelmiştir. Hasta bazlı uzun izlem sonuçlarını yorumlayacak kanıta dayalı
yol gösterici ölçütlere gereksinim duyulmaktadır. Özellikle düzeltici operasyonların zamanlaması ve şekli önemli tartışma konularıdır. Ailenin anksiyetesini gidermeye yönelik erken ve geri dönüşümsüz cerrrahi girişimlerin iyi tartışılmasının gerekliliği vurgulanmaktadır. Doksanlı yıllardan itibaren seçilen cinsiyete, hasta memnuniyetsizliklerinin baz oluşturduğu itirazlar başlamış
ve beyin virilizasyonu kavramı gündeme gelmiştir (91-95). Cinsiyet tespit komisyonunda seçeneklerin kısa ve uzun vadede getireceği yarar ve zararlar iyi tartışıldıktan, deneyimli uzmanlarca
yaş uygunsa cinsel yönelimi denetlendikten sonra her olgu özelinde karara varılması gerekmektedir. Tartışmalı olgularda ileride seçilecek cinsiyetin birey tarafından reddedilme riski göz önüne alınarak geri dönüşümsüz düzeltici yaklaşımlar mümkün olduğunca geciktirilmelidir. Karar
aileye anlatılmalı, hastalıkla ilgili onam formu imzalatılmalıdır.
ADS’li olguların cinsiyet seçiminde, androjen direncinin tipi ve derecesi, tanı yaşı, cinsel yönelimi (sosyal cins), gonadın yerleşimine göre tümör gelişim riskinin olası zamanlaması, penisin boyutu ve uyarıya T/DHT yanıtı dikkate alınmalı ve karar konu ile ilgili uzmanlardan oluşan etik kurul tarafından verilmelidir. TADS’lı olgularda cinsiyet seçiminde bir sorun yaşanmazken, KADS’lı olgularda büyük sorunlar yaşanabilmektedir. TADS’lı olgular her zaman dişi yetiştirilirlerken, KADS’lı olgular dişi ya da erkek olarak yetiştirilebilmektedirler. TADS’lı olgular
dişi olarak yetiştirilirken aileye psikolojik destek altında ilerde adet kanaması olmayacağı ve çocuk sahibi olma şansının bulunmadığı anlatılmalıdır. Dişi egemen genital fenotipe sahip olan ağır
KADS’lı olgularda bile, bir ölçüde gerçekleşen prenatal beyin virilizasyonu ve oluşabilen pubertal virilizasyon dişi cinsin seçiminde sorunlara yol açabilmektedir. Prenatal ve postnatal beyin virilizasyonu kavramı olayı karmaşık bir duruma getirmektedir. Her olguda dış genital virilizasyon
derecesi ile prenatal beyin virilizasyonu koşut gitmemektedir, bu bakımdan geri dönüşümsüz girişimlerden önce olgunun davranışsal özellikleri, deneyimli bir psikolog tarafından değerlendirilmelidir (96-98). Kohler ve arkadaşları KADS’lı olgularda cinsiyet seçiminden önce dış genital
yapının virilizasyon kapasitesini denetlemek amacıyla eksojen testesteron uygulanmasını önermekte iseler de eksojen androjene alınan olumlu yanıtın, her zaman puberte prognozunu yansıttığı konusunda pediatrik endokrinologlar arasında görüş birliği yoktur (99). Bununla beraber olguda AR somatik mosaizim varsa, virilizasyon kapasitesini ve pubertal virilizasyonu öngörmede
bu uygulama yararlı olmaktadır. Erkek fenotip egemen olan ve erkek yetiştirilen KADS’lı bireylerde ise pubertal jinekomasti onları rahatsız eden bir yakınmadır, bunun önlenebilmesi için erken gonadektomi gerekebilmektedir. HADS’lı olgular çok hafif dış genital virilizasyon sorunları gösterdiklerinden ya da tamamen normal erkek genital fenotipe sahip olduklarından ve genellikle primer sorunlarının infertilite olması nedeniyle cinsiyet seçiminde problem göstermezler.
Genetik Danışma
Olguların yaklaşık %70’i X’e bağlı kalıtımla geçtiğinden, 46,XY kardeşlerin yaklaşık %50’sinin
hasta olma olasılığı vardır. Kız kardeşler için de aynı oran taşıyıcılık için geçerlidir. De novo mutasyonlar için aile içi taşınma olasılığı son derece düşükse de, annedeki de novo mutasyonlarda
bu geçiş olabilmektedir. Bu bilgiler genetik danışmada moleküler çalışmaların önemini vurgulamaktadır.
3.B.5.


171
Cerrahi Düzeltme
TADS’lı olgularda genellikle, pubertede boy uzamasındaki sıçramaya, ve meme gelişimine olanak vermek için gonadlar puberteden sonra çıkarılmaktadır. Ancak olgunun kontroldan çıkma
olasılığı varsa, özellikle gonad intraabdominal yerleşim gösteriyorsa testislerde tümör (germ hücreli tümör ve gonadoblastom) gelişme riskini önlemek amacıyla puberte öncesi gonodektomi de
yapılabilmektedir (100-102). Ayrıca puberte öncesi dönemde de gonadlarda insitu tümör tanımlanmaktadır. Tümör riski dışında ingüinal testis hasta için fizik ve estetik sorun yaratıyorsa ya da
ingiünal herni onarımı gerekiyorsa, puberte öncesi gonadektomi önerilebilmektedir. Kız olarak
yetiştirilen ve puberte öncesi gonadodektomi yapılmayan KADS’lı olgularda pubertede kliteromegali gibi virilizasyon bulgularının ortaya çıkması hastayı üzen bir bulgudur. Fenotipik olarak
dişi yetiştirilmesi düşünülen KADS’lı olgularda gonadektomi tanıda ya da puberteden hemen
önce yapılmalıdır. Abdominal yerleşimli gonadlar için laparoskopik gonadektomi yeğlenmektedir. Prenatal virilizasyondaki yetersizlik, özellikle somatik mozaisizmi olan olgularda, her zaman
pubertal virilizasyonun olmıyacağı konusunda bir güvence değildir. Dişi fenotip egemen genital yapıya sahip olan, dişi cinste yetiştirilmesi düşünülen ve somatik mozaizmi saptanan KADS’lı
olgularda pubertede virilizasyonu engelleyebilmek için, erken gonadektomi gerekli olmaktadır.
Erkek olarak yetiştirilme kararı verilen KADS’lı olgularda da puberte öncesi veya pubertede
gonadektomi yapılmalıdır. Gonodektominin puberteden sonraya bırakılması jinekomasti riskine
neden olmaktadır. Jinekomasti oluşmuşsa mastektomi uygulanmaktadır. ADS olgularında meme
kanseri gelişme riski de mevcuttur (104).
.ADS’li olgulara uygulanacak düzeltici operasyonlar, seçilen cinsiyete göre belirlenerek, bu
konuda deneyimli cerrahlar tarafından gerçekleştirilmelidir (102-103). TADS’lı ve dişi yetiştirilen KADS’lı olgularda vajinal derinlik büyük oranda yetersiz ise de, aktif seks döneminden
hemen önce uygulanan dilatasyon tedavisine (Frank teknik) yanıt alınabilmektedir (105). Dilatasyon tedavisine aile ve hasta psikolojik olarak hazır olduğunda, gerekli bilgilendirmeler yapıldıktan sonra başlanmalıdır. Bu tedaviye yanıt alınamazsa vajinoplasti uygulanır. Vajinoplastiden
sonra da vajinal daralmaları önlemek için bir süre kontrollarla denetlenerek dilatasyon tedavisini
sürdürmek gerekmektedir. Dişi olarak yetiştirilme kararı alınmış KADS’lı olgulara dişi yönünde
düzeltici genitoplasti uygulanır. Kliteroplasti gerekebilirse de, cinsel yönelim tam belirlenmeden
erken geri dönüşümsüz uygulamalardan kaçınılmalıdır. Erkek olarak yetiştirilen KADS’lı olgularda ise hipospadias onarımı gerekli olmaktadır.
Hormon Yerine Koyma veya Tamamlama Tedavisi
Hormonal tedavi genetik bozukluğun tipine ve klinik özelliklere göre belirlenen cinse uygun olarak düzenlenmektedir (106-112). Dişi olarak yetiştirilme kararı alınan, puberte öncesi veya pubertede gonadektomi uygulanan ADS’li olgulara, puberteyi başlatmak ve sürdürmek, osteoporozu önlemek amacıyla oral ya da transdermal estrojen tedavisine puberte yaşına gelince başlanmalıdır. Başlangıçta (10-12 yaş) düşük dozlarla başlanan estrojen feminizasyonun oluşmasında
etkili olmaktadır. Estrojen dozu giderek arttırılarak, yaklaşık 2 yıl içinde yetişkin dozuna ulaşılır. Doz artırımı yaklaşık 6 ayda bir klinik bulgular, kemik yaşı, meme gelişimi dikkate alınarak
yapılır. Yetişkin estrojen dozuna ulaşıldıktan sonra, progesteronla siklik tedaviye geçilmesi tartışmalıdır. Erkek olarak yetiştirilen KADS’lı olgularda androjen direncini kırıp, etkin olabilecek
yüksek dozlarda androjen tedavisi gerekmektedir. Depo T preparatı 500 mg/14 günde bir uygu-
172

lanır, tedaviye lokal DHT de katılabilir. Bu tedavinin etkinliği ve yan etkileri yakından izlenmelidir. Olguların tedaviye verdikleri yanıt bireysel farklılıklar göstermektedir. Yüksek doz T tedavisi aromataz inhibitörleri ile birlikte uygulansa da jinekomasti riski olduğundan mastektomi gerekebilir. ADS’li olan olgularda osteoporoz riskini önlemek için hormon yerine koyma tedavisi
son derece önemlidir (107). Ayrıca egsersiz, gazlı içeceklerden uzak durma, D-vitamini gereksinimini karşılama, süt ve süt ürünlerini tüketme kemik sağlığı bakımında önem göstermektedir.
Hafif derecede androjen direnci gösteren olguların başlıca yakınması infertilitedir. Bu olgularda
aromatize olmayan sentetik bir androjen analoğu olan mesterolonun (1a-methylandrostan-17βol-3-one) oral uygulamasının spermatogenezisi uyardığı bildirilmiştir Ayrıca invitro fertilizasyon
yöntemleri de gündemdedir (113).
Psikolojik Destek
Cinsiyet gelişim problemlerinde, planlanlanan tedavinin sürdürülmesinde, bu arada karşılaşılan
sorunlarla yüzleşme ve uzlaşmada deneyimli bir psikiatr veya psikolog son derece önemlidir
(114-116). Tanı yenidoğan ya da bebeklik döneminde yapılmışsa aileyi, daha büyük yaşlarda ve
özellikle adolesanda yapılmışsa hasta ve ailesini desteklemek tedavinin önemli bir parçasıdır.
Özellikle çocukluk döneminde hastaya ne zaman ve ne kadar bilgi verilmelidir? Genellikle
önerilen ailenin öncelikle aydınlatılması ve çocuğun yaşı, gelişimi, eğitim düzeyi ve hastalığı
ile ilgili soruları temel alınarak bilgilendirilmesidir. Yaşanan durum aile ve özellikle adolesanda
psikiatrik sorunların nedeni olabilmektedir. Ön bilgilendirmeler bu ruhsal travmayı bir ölçüde
azaltabilmektedir. Bu toplantılar çok disiplinli olmalı ve kesinlikle hastayı uzun süreli izleyen
hekimle iş birliği içinde gerçekleştirilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
Lee PA, Houk C, Hughes IA, Ahmet SF. Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics
2006;118:488- 500.
2. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE Consensus Group. Consensus statement
on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91:554-63.
3. Morris JM, The syndrome of testicular feminization in male pseudohermaphrodites. Am J Obstet Gynecol 1953; 65:
1192-1211.
4. Brown CJ, Goss SJ, Lubahn DB, et al. Androgen receptor locus on the human X chromosome: regional localization to
Xq11-12 and description of a DNA polymorphism. Am J Hum Genet 1989;44: 264-269.
5. Brown TR, Lubahn DB, Wilson EM, Joseph DR, French FS, Migeon CJ Deletion of the steroid-binding domain of the
human androgen receptor gene in one family with complete androgen insensitivity syndrome: evidence for further
genetic heterogeneity in this syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1988;85: 8152-8155.
6. Hiort O, Holterhus PM, Horter T, Schulze W, Kremke B, Bals-Pratsch M,Sinnecker GH, Kruse K. Significance of mutation in the androgene gene in males with idiopathic infertility. J.Clin. Endocrinol 2000;85:2810-15.
7. Brinkmann AO, 2001 Molecular basis of androgen insensitivity. Mol Cell Endocrinol 2001;179: 105-109.
8. McPhaul MJ, Griffin JE, Male pseudohermaphroditism caused by mutations of the human androgen receptor. J Clin
Endocrinol Metab 1999;84: 3435-3441.
9. Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen insensitivity syndrome: clinical
features and molecular defect. Hormones 2008;7:217-29.
10. Gottlieb B, Beitel LK, Nadarajah A, Paliouras M, Trifiro M. The androgen receptor gene mutations database: 2011 update. Human Mutat 2012; 33 (5): 887-94.
11. The androgene receptor gene mutations database world wide. Web Server (database on the internet) 2011 Avaible
from http://androgene db.mcgill.ca/.
12. Sultan C, Paris F, Terouanne B, et al. Disorders linked to insufficient androgen action in male children. Hum Reprod
Update 2001;7: 314-322.
3.B.5.


173
13. Lee DK, Chang C. Expression and degration of androgene receptor: Mechanism and clinical implacation. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4043-54.
14. Yanase T, Adachi M, Kiminobu Goto K, Takayanagi i and Nawata H. Coregulator-Related Disease.Intern Med
2004;43:368-73.
15. Horwitz KB, Jackson TA, Bain DL, Takimoto GS, Tung L.A. Â Neclear receptor coactivators and corepressors. Mol
Endocrinol 1996;10: 1167-77.
16. McKenna NJ, Lanz RB, O’Malley BW. Nuclear receptor coregulators: cellular and molecular biology. Endocr
Rev 1999;20:321-44.
17. Chrousos GP. A new “new” syndrome in the new world: is multiple postreceptor steroid hormone resistance due to
a coregulator defect? J Clin Endocrinol Metab 1999;84: 4450-53.
18. Adachi M, Takayanagi R, Tomura A, et al. Androgen-insensitivity syndrome as a possible coactivator disease. N Engl
J Med 2000; 343: 856-862.
19. Xu J, Qiu Y, DeMayo FJ, Tsai SY, Tsai MJ, O’Malley BW. Partial hormone resistance in mice with disruption of the steroid receptor coactivator-1 (SRC-1) gene. Science 1998; 279:1922-25.
20. Yoh SM, Chatterjee VK, Privalsky ML. Thyroid hormone resistance syndrome manifests as an aberrant interaction
between mutant T3 receptors and transcriptional corepressors. Mol Endocrinol 1997;11:470-80.
21. Hijpakka RA, Lialo S Molecular mechanism of androgene action. Trend Endocrinol Metab. 1998; 9:312-24.
22. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS, Androgen receptor defects: historical,
clinical, and molecular perspectives. Endocr Rev 1995;16: 271-321.
23. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, et al, Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278
clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 658-665.
24. Holterhus PM, Bruggenwirth HT, Hiort O, et al, Mosaicism due to a somatic mutation of the androgen receptor gene
determines phenotype in androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1997;82: 3584-3589.
25. Tripathy K, Gouda K, Palai PK, Das L. Familial complete androgene insensisivity syndrome with prostatic tissue and
seminal vesicles. Arc Gynecol Obst 2010;282:581-3.
26. Holterhus PM, Wiebel J, Gernot H G Sinnecker GH, Hennie T Brüggenwirth HT, Wolfgang G, Sippel WG, Brinkmann AO, Kruse K and Hiort O. Clinical and Molecular Spectrum of Somatic Mosaicism in Androgen Insensitivity
Syndrome.Pediatric Research 1999;46, 684–684.
27. Köhler B, Lumbrasso S, Leger J, Audran F, GrauES, Furtz F, Pinto Selarno M, Semitcheva T, Czernichow P, Sultan C.
Androgene insensitivity syndrome: somatic mosaisism of the androgene receptor in seven families and consequent
for sex assigment and genetic counseling. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:106-11.
28. Hiort O, Sinnecker GH, Holterhus PM, Nitsche EM, Kruse K, 1998 Inherited and de novo androgen receptor gene
mutations: investigation of single-case families. J Pediatr 132: 939-943.
29. Lamont KR and Tindall DJ. Minireview: Alternative Activation Pathways for the Androgen Receptor in Prostate cancer. Mol Endocrinol 2011,25:897-907.
30. Meehan KL, Sadar MD, 2003 Androgens and androgen receptor in prostate and ovarian malignancies. Front Biosci
2003;8:780-800.
31. Mhatre AN, Trifiro MA, Kaufman M, Kazemi-Esferjani P, Figlewicz D, Rouleau G, Pinksy L. Reduced transcriptional regulatory competance of the androgene receptor in X-linked spinal and. bulbar muscular atrophy. Nat Genet1993;5:184-88.
32. Werner R, Holterhus PM, Binder G, Schwartz HP, Marlot P, Struve D, Marchke C, Hiort O. The A645D mutation in
the hidge region of the human androgene receptör gene modulates AR activity, depending on the context of the polymorphic glutamine and glycine repeats. J.Clin.Endocrinol Metab 2006;91:3515-20.
33. Post-Finasteride Syndrome: androgen resistance? at the Men’s Health Forum.Thinksteroids.com/.../post-finaseridesydrome.2010
34. Rey RA, Grispon RP. Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders sexual development. Best Pract
Res Endocrinol Metab 2011;24:221-38.
35. Ocal G. Current concepts in disorders of sexual development. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2011;3:105-14.
36. Arboleda VA. Flaming A.A. and Vilain E. Disorders of sex development from texbook of Genetic Diagnosis of Endocrine Disorders. Ed by Weiss RE., and Retetoff S., Press in Elsevier. London,2010,pp: 227-243.
37. Ulloa-Aguirre A, Carranza-Lira S, Mendez JP, Angeles A, Chavez B, Perez-Palacios G, Incomplete regression of Mullerian ducts in the androgen insensitivity syndrome. Fertil Sertil 1990;53:1024-1028.
38. Dodge ST, Finkelstone MS, Miyazawa K, 1985 Testicular feminization with incomplete Mullerian regression. Fertil
Sertil 43: 937-938.
174

39. Corbetta S, Muzza M, Avagliano L, Bulfamante G, Gaetti L, Eller-Vainicher C, Beck-Peccoz P,Spada A. Gonadal
structures in a fetus with complete androgen insensitivity syndrome and persistent Müllerian derivatives: comparison with normal fetal development. Fertil Steril 2011;95:1119.e9-14.
40. Van YH, Li JL, Huang SF, Luo CC, Hwang CS, Lo FS, Novel point mutations in complete androgen insensitivity
syndrome with incomplete müllerian regression: two Taiwanese patients. Eur J Pediatr 2003;162: 781-784.
41. Rutgers JL, Scully RE, The androgen insensitivity syndrome (testicular feminization): a clinicopathological study of
43 cases. Int J Gynecol Pathol 1991;10:126-144.
42. Papadimitriou DT, Linglart A, Morel Y, Chaussain JL. Puberty in subjects with complete androgen insensitivity
syndrome. Horm Res 2006; 65: 126-31.
43. Oakes MB, Eyvazzadeh AD, Quint E, Smith YR. Complete androgen insensitivity syndrome--a review. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008;21:305-10.
44. Solari A, Groisman B, Bidondo MP, Cinca C, Alba L. Complete androgen insensitivity syndrome: diagnosis and clinical characteristics. Arch Argent Pediatr 2008;10:265-8.
45. Hashmi A, Hanif F, Hanif SM, Abdullah FE, ShamimMS. Complete Androgen Insensitivity Syndrome. J Coll Physicians Surg Pak 2008;18:442-4.
46. Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, et al. Complete androgen insensitivity syndrome: long-term medical, surgical, and psychosexual outcome. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 2664-2669.
47. Oakes MB, Aimee D. Eyvazzadeh AD, Quint E, R. Smith R. Complete Androgen Insensitivity Syndrome-rewiev. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 21:305e310.
48. CarilloAA; DamianM; Berkowitz G. Disorders Sexual Differentiation. From. Pediatric Endocrinology. Ed by Lifshitz
F. Fifth Ed, London, 2007,pp 365-90.
49. Bhangoo A, Paris F, Philibert P, Audran F, Ten S, Sultan C. Isolated micropenis reveals partial androgen insensitivity
syndrome confirmed by molecular analysis. Asian J Androl 2010;12:561-6.
50. Cushard WG, Wilson JD, Grino PB, Griffin JE. A Mutation of the Androgen Receptor Associated with Partial Androgen Resistance, Familial Gynecomastia, and Fertility. J Clin Endocrinol Metab 1988;66:704.
51. Lumbrasso S, Wagschal A, Bourguet W, George V, MazenI, ServantAF, Sultan C, AuzouG. A new mutation of the
androgene receptor, P817A, causing partial androgene insensitivity syndrome: in vitro and structural analysis. J Mol
Endocrinol 2004;32:679-87.
52. Hellmann P, Christiansen P, Johannsen TH, Main KM, Duno JA, Jull A. Male patients with partial androgen insensitivity syndrome: a longitudinal follow-up of growth, reproductive hormones and the development of gynaecomastia.
Arch Dis Child 2012; 97 (5): 403-7.
53. Migeon CJ, Brown TR, Lanes R, Palacios A, Amrhein JA, Schoen EJ. A clinical syndrome of mild androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1984;59: 672-78.
54. Zuccarello D, Ferlin A, Vinanzi C, et al, Detailed functional studies on androgen receptor mild mutations demonstrate their association with male infertility. Clin Endocrinol 2008; 68: 580-588.
55. Aiman J, Griffin JE, The frequency of androgen receptor deficiency in infertile men. J Clin Endocrinol Metab 1982;54:
725-732.
56. Dacou-Voutetakis C, A multidisciplinary approach to the management of children with complex genital anomalies.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007;3:668-669.
57. Rey RA, Grispon RP. Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders sexual development. Best Pract
Res Endocrinol Metab 2011;24:221-38.
58. Ouigley CA, De-Bellis A, Marschke KB. el-Awady MK., Wilso M., French FS. Androgen receptör defects. Endocr Rev
1995:16;271 -321.
59. Hughes IA, Deeb A. Androgene resistance. Best Pract Res Clin Endocrinol.Metab 2006;20:577-98.
60. Bertelloni S, Dati E, Baroncelli GI, Hiort O. Hormonal management of complete androgen insensitivity syndrome
from adolescence on ward. Hormone Res Paediatr 2011;76:428-33.
61. Walsh PC, Curry N, Mills RC, Siiteri PK. Plasma androgen responce to hCG stimulation in prepubertal boys with
hypospadias and cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42:52-7.
62. Balducci R, Adamo M, Mangiantini A, Municchi G, Toscano V, Testicular responsiveness to a single hCG dose in patients with testicular feminization. Horm Metabol Res 1986;21: 449-452.
63. Veiga-Junior NN, Medaets PA, Petroli RJ, Calais FL, de Mello MP, Castro CC, Guaragna-Filho G, Sewaybricker
LE, Marques-de-Faria AP, Maciel-Guerra AT, Guerra-G Junio.Clinical and Laboratorial Features That May Differentiate 46,XY DSD due to Partial Androgen Insensitivity and 5α-Reductase Type 2 Deficiency. Int J Endocrinol
2012;2012:964876. Epub 2011 Dec 12.
64. Ahmed SF, Cheng A, Hughes IA. Assessment of the gonadotrophin-gonadal axis in androgen insensitivity syndrome.
Arch Dis Child 1999; 80:324.
3.B.5.


175
65. Bouvattier C, Carel JC, Lecointre C, et al. Postnatal changes of T, LH, and FSH in 46,XY infants with mutations in the
AR gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:29.
66. Nagel RA, Lippe BM, Griffin JE. Androgen resistance in the neonate: use of hormones of hypothalamic-pituitarygonadal axis for diagnosis. J Pediatr 1986; 109:486.
67. Krause A, Sinnecker GH, Hiort O, et al. Applicability of the SHBG androgen sensitivity test in the differential diagnosis of 46,XY gonadal dysgenesis, true hermaphroditism, and androgen insensitivity syndrome. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004;112;236.
68. Rey R, Mebarki F, Forest MG, Mowszowicz I, Cate RL, Morel Y, Chaussain JL, Josso N Anti-müllerian hormone in
children with androgen insensitivity. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:960-4.
69. Hagen CP, Aksglaede L, Sørensen K, Mouritsen A, Juul A. Clinical use of anti-Müllerian hormone (AMH) determinations in patients with disorders of sex development: importance of sex- and age-specific reference ranges. Pediatr
Endocrinol Rev 2011;9 (l 1):525-8.
70. Ahmed SF, Keir L, McNeilly J, Galloway P, O’Toole S, Wallace AM. The concordance between serum anti-Mullerian
hormone and testosterone concentrations depends on duration of hCG stimulation in boys undergoing investigation
of gonadal function. Clin Endocrinol 2010;72:814-9.
71. Aksglade L, Sorengen K, Boas M, Morietsen A, Hagen CP, Jensen RB,et al. Changes in anti-müllerian hormone throughout the lifespan: A population based- study of 1027 healhty males from birth (cord blood) to the age 69 years. J
Clin Endocrinol Metab 2010;95:5357-64.
72. Garel L. Abnormal sex differentiation: who, how and when to image. Pediatr Radiol 2008;8 Suppl 3:508-511.
73. Tanaka YO, Mesaki N, Kurosaki Y, Nishida M, Itai Y. Testicular feminization: role of MRI in diagnosing this rare male
pseudohermaphroditism. J Comput Assist Tomogr 1998;22:84-8.
74. Koren AT, Lautin EM, Kutcher R, Rozenblit A, Banerjee TD. Testicular feminization: radiologic considerations in a
unique form of cryptorchidism.Abdom Imaging 1996;21:272-4.
75. McPhaul MJ, Deslypere JP, Allman DR, Gerard RD. The adenovirus-mediated delivery of a reporter gene permits the
assessment of androgen receptor function in genital skin fibroblast cultures. Stimulation of Gs and inhibition of G
(o). J Biol Chem 1993; 268:26063.
76. Berg JS, French SL, McCullough LB, et al. Ethical and legal implications of genetic testing in androgen insensitivity
syndrome. J Pediatr 2007; 150:434.
77. Weidemann W, Linck B, Haupt H, et al, Clinical and biochemical investigations and molecular analysis of subjects
with mutations in the androgen receptor gene. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;45:733-739.
78. Ferlin A, Vinanzi C, Garolla A, et al, Male infertility and androgen receptor gene mutations: clinical features and
identification of seven novel mutations. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65: 606-610.
79. Melo KF, Mendonca BB, Billerbeck AE, et al, Clinical, hormonal, behavioral, and genetic characteristics of androgen
insensitivity syndrome in a Brazilian cohort: five novel mutations in the androgen receptor gene. J Clin Endocrinol
Metab 2003;88: 3241-350.
80. Guthrie RD, Smith DW, Graham CB. Testosterone treatment for micropenis during early childhood. J Pediatr 1973;
83:247.
81. Walter KN, Kienzle FB, Frankenschmidt A, Hiort O, Wudy SA, van der Werf-Grohmann N, Superti-Furga A, Schwab
KO. Difficulties in diagnosis and treatment of 5alpha-reductase type 2 deficiency in a newborn with 46,XY DSD.
Hormone Res Paediatr 2010;74:67-71.
82. Ogilvy-Stuart A and Midgley P. Practical Neonatal Endocrinology, Cambridge Clinical Guides 2006
83. Mendonca BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EM. 46,XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol
(Oxf) 2009; 70:173.
84. Grumbach, MM, Hughes, IA, Conte, FA. Disorders of sex differentiation. In: Williams Textbook of Endocrinology,
10th ed, Larsen, PR, Kronenberg, HM, Melmed, S, Polonsky, KS (Eds), Saunders, Philadelphia 2003, p. 842.
85. Thyen U, Richter-Appelt H, Wiesemann C, Holterhus PM, Hiort O. Deciding on gender in children with intersex
conditions: considerations and controversies. Treat Endocrinol 2005;4: 1-8.
86. Money J, Hampson J. Hermaphrodism: recommandiations concerning assigment of change of sex, and psychologic
management. Bull John Hopkins Hosp 1955;97:284 -300.
87. Lee PA. Should we change our approach to ambiquous genitalia?. Endocrinologist 2001;11:88-123.
88. Money C. Amative orientation. The hormonal hypothesis exemined. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15: 951-57.
89. Daaboul J. and Frader J. Ethics and the management of the patient with intersex: A middle way. J Pediatr Endocrinol
Metab 2001;14:1575–83.
90. Reiner WG. Gender identity and sex of rearing in children with disorders of sexual differentiation. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:549-53.
176

91. Hrabovszky Z, Hutson JM. Androgene imprinting of brain the animal models and humans with intersex disorders:
review and recommentations. J Urol 2002;68:2142-48.
92. Shi T, Horvarth S, Vilain A. Sexually dimorphic gene expression in mouse brain preceedes gonadal differentiation.
Brain Res. Mol Brain Res 2003;118: 82-90.
93. Arnold AP, Burgoyne PS. Are XX and XY brain cells intrinsically different?. Trends Endocrinol Metab 2004;15:6-11.
94. Davies W, Wilkinson LS. It is not all hormones: Alternative explanations for sexual differentation of brain. Brain Res
2006;1126:36-45.
95. Bocklandt S., Hamer DH. Beyond hormones: a novel hypothesis for the biological basis of male sexual differentiation. J Endocrinol Invest 2003;26 (suppl): 8 -12
96. De Vries ALC., Doreleijers TAH., Cohen-Cettenis PT. Disorders of sex development and gender identity outcome in
adolescence and adulthood: Understandig gender identity development and its clinical implications. Pediatr Endocrinol Rew 2007;4:343- 51.
97. Joseph AA, Kulshreshtha B, Mehta M, Ammini AC. Sex of rearing seems to exert a powerful influence on gender
identity in the absence of strong hormonal influence: report of two siblings with PAIS assigned different sex of rearing. J Pediatr Endocrinol Metab 2011;24:1071-5
98. Jorgensen PB, Kjartansdóttir KR, Fedder J. Care of women with XY karyotype: a clinical practice guideline. Fertil Steril 2010; 94:105.
99. Kohler B, Lumbroso S, Leger J, Audran F, Grau ES, Kurtz F, Pinto G, Salerno M, Semitcheva T, Czernichow P, Sultan
C. Androgen insensitivity syndrome: somatic mosaicism of the androgen receptor in seven families and consequences for sex assignment and genetic counseling J.Clin Endocrinol Metab 2005;90: 106-111.
100. Cassio A, Cacciari E, D’Errico A, et al. Incidence of intratubular germ cell neoplasia in androgen insensitivity syndrome. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 123:416.
101. Hurt WG, Bodurtha JN, McCall JB, Ali MM. Seminoma in pubertal patient with androgen insensitivity syndrome.
Am J Obstet Gynecol 1989; 161:530.
102. Purves JT, Miles-Thomas J, Migeon C, Gearhart JP. Complete androgen insensitivity: the role of the surgeon. J Urol
2008; 180:1716.
103. Crouch NS. and Creighton SM. Minimal surgical intervention in the management of intersex conditions. J Pediatr
Endocrinol Metab 2004; 17:1591-1596.
104. Wooster R, Mangion J, Eeles R, et al. A germline mutation in the androgen receptor gene in two brothers with breast
cancer and Reifenstein syndrome. Nat Genet 1992; 2:132.
105. Ismail-Pratt IS, Bikoo M, Liao LM, et al. Normalization of the vagina by dilator treatment alone in Complete Androgen Insensitivity Syndrome and Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome. Hum Reprod 2007; 22:2020.
106. Kiess W, Conway G, Ritzen M, Rosenfield R, Bernasconi S, Juul A, van Pareren Y, de Muinck Keizer-Schrama SMPF,
Bourguignon JP. Induction of Puberty in the Hypogonadal Girl – Practices and Attitudes of Pediatric Endocrinologists in Europe Horm Res 2002;57:66–71.
107. M. Muñoz-Torres, E. Jódar, M. Quesada and –Jimenez.Bone mass in androgen-insensitivity syndrome: Response to
hormonal replacement therapy. Calcified Tissue International 1995;57: 94-96.
108. Silvano Bertelloni, Eleonora Dati, Giampiero I Baroncelli, Olaf Hiort. Hormonal Management of Complete Androgen Insensitivity Syndrome from Adolescence Onward. Horm Res Paediatr 2011;76:428-433.
109. Grino PB, Isidro-Gutierrez RF, Griffin JE, Wilson JD. Androgen resistance associated with a qualitative abnormality
of the androgen receptor and responsive to high dose androgen therapy. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68:578.
110. Price P, Wess JAH, Griffin JE, et al, High dose androgen therapy in male pseudohermaphroditism due to 5a-reductase
deficiency and disorders of the androgen receptor. J Clin Invest 1984;74: 1496-1508.
111. Ong YC, Wong HB, Adaikan G, Yong EL. Directed pharmacological therapy of ambiguous genitalia due to an androgen receptor gene mutation. Lancet 1999; 354:1444.
112. Foresta C, Bettella A, Ferlin A, et al. Response to local dihydrotestosterone treatment in a patient with partial androgen-insensitivity syndrome due to a novel mutation in the androgen receptor gene. Am J Med Genet
2002;107:259.
113. Hargreave TB. Genetics and male infertility. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12:207-19.
114. Cheikhelard A, Morel Y, Thibaud E, et al. Long-term follow up and comparison between genotype and phenotype in
29 cases of complete androgen insensitivity syndrome. J Urol 2008; 180:1496.
115. Goodall J. Helping a child to understand her own testicular feminisation. Lancet 1991; 337:33.
116. Slijper FM, Frets PG, Boehmer AL, et al. Androgen insensitivity syndrome (AIS): emotional reactions of parents
and adult patients to the clinical diagnosis of AIS and its confirmation by androgen receptor gene mutation analysis.
Horm Res 2000; 53:9.
3.B.6.
Steroid 5-alpha Redüktaz Enzim
Eksikliği
Ayşehan Akıncı, Pelin Bilir
İlk olarak 1961 yılında Nowakowski ve Lenz; karyotipi 46,XY, gonadları testis, iç genital yapısı erkek yönünde farklılaşmış, ancak dış genital yapısı kuşkulu olan ve nedeni henüz bilinmeyen bir
cinsiyet farklılaşma bozukluğunu tanımlamışlardır. 1974 yılında Imperato-McGinley ve ark. bu
bozukluğun testosteronu (T) aktif metaboliti olan dihidrotestosterona (DHT) dönüştüren steroid 5-α redüktaz enzim (5-α RD) eksikliğine bağlı olarak ortaya çıktığını göstermişlerdir (1-3).
Memelilerde intrauterin yaşamda 46,XY embriyonun erkek yönünde farklılaşması birbirini
takip eden üç basamaktan oluşmaktadır; ilk basamak Y kromozomunda bulunan SRY gen lokusu başta olmak üzere pek çok genin aktivasyonu ile farklılaşmamış gonadın testise farklılaşması,
takiben testislerden salınan testosteronun etkisi ile Wolff kanalının erkek iç genital yapılarına dönüşmesi ve T ve DHT’nin etkisi ile dış genital yapıların erkek yönünde gelişimini tamamlamasıdır (Şekil 1) (4). Erkek dış genital yapısının oluşmasında asıl olan DHT ‘nin sentezi ve aktivasyonudur (Şekil 2) (5-6). İntrauterin hayatta T’nin, potent bir androjen olan DHT’ye dönüşümü 5-α
RD tip2 (5-αRD2) enziminin aktivasyonuyla gerçekleşmektedir.
Steroid 5-α redüktaz enzimi
Steroid 5-αRD embriyogenezde erkek fenotipinin oluşmasında, intrauterin yaşam ve doğum sonrasında androjen duyarlı dokuların gelişmesinde önemli rolü olan ve T’yi DHT ‘ye dönüştüren
anahtar enzimdir. Steroid 5-αRD enzimi hücrenin mikrozomlarında lokalizedir. Pek çok 5-αRD
enzimi vardır, şimdiye kadar üç izoformunun fonksiyonu belirlenmiştir. Bu izoenzimlerden
5-αRD tip1 (5-αRD1) ve tip 2 (5-αRD2) T’yi DHT’ye dönüştürürler. Her iki izoenzim NADPH
bağımlıdır ve C19-C21 steroidlerin 4-5. pozisyonundaki çift bağlarını redükte eder. Bu reaksiyon
geri dönüşümsüzdür. T ve DHT hücre içinde nükleus steroid/tiroid hormon reseptör süper familyasına ait olan aynı androjen reseptörlerine bağlanır, ancak reseptör bağlanması ve DNA aktivasyonunda her iki hormon arasında farklılıklar vardır. 5-αRD1 izoenzimi 5.kromozom kısa
kolu (5p15) üzerinde lokalize olan SRD5A1 geni tarafından kodlanır. Önceden erkek yalancı hermafrodit olarak adlandırılan 46,XY cinsiyet gelişim bozukluklarında 5-αRD1 aktivitesinin nor177
178

mal olduğu bilinmektedir. 5-αRD1 enziminin moleküler yapısı 5-αRD2 enzimi ile %50 benzerdir. Fonksiyonu tam olarak çözülemeyen bu enzimin fetal dokularda aktivitesi gösterilememiştir. Ancak doğumda karaciğer ve genital yapı dışındaki cilt dokusunda aktivite gösterir ve etkisi
hayat boyu düşük dozajda devam eder. Erişkin dönemde prostat, epididim, seminal vezikül, adrenal bezler, böbrekler ve beyinin bazı bölgelerinde güçlü olmayan bir aktivite göstermektedir.
5-αRD1’in embriyonun erkek yönünde farklılaşmasında ve dış genital yapının maskülinizasyonunda önemli bir rolü olmadığı bilinmekle birlikte, son araştırmalar bu izoenzimin genital cilt
dokusunda bulunduğunu, 5-αRD2 eksikliği olan erkeklerde pubertedeki virilizasyonda önemli
rol oynadığını göstermiştir (6-9). 5-αRD tip 3 enzimi ise glikoprotein ve lipoproteinlerin glikolizasyonunda rol alır, eksikliğinde psikomotor gerilik, serebellar ataksi, iktiyosis ve görme kusurları ile seyreden geniş spektrumlu konjenital glikolizasyon bozuklukları ortaya çıkmaktadır (10).
Intrauterin yaşamda 46,XY embriyonun dış genital yapısının normal erkek yönünde farklılaşması, fetal ve postnatal yaşamda dış genital yapıların yeterli maskülinizasyonunda rol alan DHT’nin
sentezi asıl olarak 5-α RD2 ‘nin aktivitesine bağlıdır. Bu enzim 2. kromozomda (2p23) lokalize olan, 5 ekzon ve 4 intron içeren SRD5A2 geni tarafından kodlanır. Enzim prostat, epididim,
genital cilt,karaciğer, uterus, meme,plasenta, kıl follikülü ve testislerde aktivite göstermektedir.
5-αRD2 enziminin testosteron bağlayan bölgesi ve proteinin N -terminalinde NADPH-kofaktör
bağlayan uzantısı vardır. Enzimin testosteron bağlanmasını inhibe eden mutasyonlar genellikle
1. veya 5. ekzonlarda, NADPH-kofaktör inhibisyonu ise ekzon 3 ve 4 deki mutasyonlar ile oluşmaktadır (11). Prenatal ve hayatın erken döneminde güçlü olan 5-αRD2’nin aktivitesi doğumdan
sonra giderek azalır, pubertede tekrar artar.
Steroid 5-α reduktaz enzim eksikliğinin klinik bulguları
İntrauterin yaşamda 7. haftadan itibaren 46,XY fetüsün Wolff kanalından T’nin aktivasyonu ile
epididim, vas deferens ve vesika seminalis farklılaşır. Dış genital yapıların maskülinizasyonu, penis ve skrotumun oluşması, prostatın gelişimi ve pubertede sekonder seks karakterlerinin, yüz ve
pubis kıllarının çıkmasında DHT aktivitesine ihtiyaç vardır (Şekil 2). Embriyonun cinsel farklılaşmasının oluştuğu ilk 3 ayda 5-αRD2 eksikliğine bağlı DHT’nin yetersiz sentezi kuşkulu genital yapıya yol açmaktadır.
5-αRD2 eksikliği olan 46,XY olgularda dış genital yapı enzim eksikliğinin derecesine göre
farklılıklar göstermekte olup tam dişi görünümünden kuşkulu genital yapı veya erkek genital yapıya kadar geniş bir yelpazede olabilir. Sinnecker ve Hiort’un 1996’da kuşkulu genital yapıya sahip olguları fenotipik özelliklerine göre sıflandırmasını takiben bu olguların dış genital yapılarının tanımında Sinnecker kriterleri kullanılmaya başlanmıştır (12) (Tablo1). Genital muayenede
kuşkulu genital yapıdan, mikropenis, bifidskrotum, hipospadias’a kadar değişen bulgular görülebilir. Bazen hafif kliteromegalisi olan tam dişi görünümü olabilir ve bu olgularda labia majoraların içerisinde ya da inguinal bölgede gonadların ele gelmesi çok önemli bir yol göstericidir.
İzole mikropenis nadirdir, değişik derecelerde hipospadias ile birlikte küçük fallus, bifid skrotum, perineye açılan kör bir vajina ve uretranın birlikte açıldığı tek urogenital açıklık, hipoplastik prostat sık görülen bulgulardır (Resim 1). Prostat volümü aynı yaştaki erkeklerin 1/10’u kadardır. Bu hastalara DHT verildiği zaman prostat volümünün arttığı gözlenmektedir. Prostat biyopsisinde genellikle fibröz bağ dokusu ve özelliğini kaybetmiş epitel dokusu tespit edilmektedir. Prostata özgü spesifik antijen olan PSA’nın plazma konsantrasyonu oldukça düşüktür, ya da
ölçülemez. Bu hastalarda prostat malignitelerinin görülmesi oldukça nadirdir. Testisler ingüinal
3.B.6.

Steroid 5-alpha Redüktaz Enzim Eksikliği

179
kanalda veya labioskrotal kıvrımlar içinde ele gelir, ele gelmediği durumlarda ise genellikle intraabdominal yerleşimlidir. Anti-Mülleriyen hormon ve T sentezi normaldir ve Mülleriyen yapılar gerilemiştir. Wolff kanallarından erkek iç genital yapıların (epididim, vas deferens, vezika seminalis) gelişimi normaldir. Hastalar pubertede spontan olarak virilize olurlar, kas kütlesi artar,
ses kalınlaşır, penis boyu 8 cm’ye kadar uzayabilir, labioskrotal kıvrımlar oluşur ve pigmente olur,
testisler büyür ve ingüinal kanalda olan gonadlar labioskrotal kıvrımlara iner. Prostatın yeterince gelişememesine bağlı olarak ejakulatın viskozitesi artmış, volümü azalmıştır (0.5-1 ml). Testisleri inmiş olanlarda sperm sayısı yeterli olabilir, ancak çoğu vakada oligospermi veya azospermi görülür. Testislerin etkilenme derecesine ve lokalizasyonuna bağlı olarak sperm yapımı ve fertilitede etkilenme tariflenmiştir. Bu hastalarda DHT azlığına bağlı olarak pubertede sakal,bıyık
çok seyrektir veya yoktur, yüzde akne oluşması ve temporalde erkek tarzı saç çizgisi oluşmaması tipiktir. 5-αRD2 eksikliği olan kızlarda (46,XX) dış genital yapı normaldir, pubertede gecikme
yoktur, ancak aksillar ve pubis kılları azalmıştır, menarş genellikle gecikir, fertilite etkilenmez (8,
14). Erken tanı almamış ve dış genital yapısı kız görüntüsünde olan 46,XY hastalar pubertede virilizasyon ve primer amenore şikayeti ile başvurabilirler (13). Pubertede nadiren jinekomasti görülebilir, bu durumda ayırıcı tanıda androjen duyarsızlığı veya 17β-HSD3 eksikliği akla gelmelidir (16). Klinik bulgular SRD5A2 genindeki bozukluğun yerine ve cinsine bağlı olarak oldukça
değişiklikler göstermektedir.
Steroid 5-α reduktaz enzim eksikliğinin laboratuvar bulguları
Hormonal bulgular
5-αRD2 eksikliğinde asıl patoloji DHT sentezinin yetersiz olmasıdır. Fenotipik olarak 5-αRD2
eksikliği düşünülen hastalarda serumda T ve DHT düzeylerinin ölçümü yapılmalıdır. Biyokimyasal spektrum oldukça geniştir; normal veya artmış T düzeyi, azalmış DHT düzeyi ve insan koryonik gonadotropin (human chorionic gonadotropin, hCG) stimülasyonu ile artmış T/DHT oranı elde edilir. Uygun metodlar ile yapılmış ölçümlerde bazal serum T düzeyinin pubertal sınırlarda olması ve dolayısıyla T/DHT oranının artması beklenir. Fenotipik olarak 5-αRD2 eksikliğinden ayırdedilemeyen androjen duyarsızlığı sendromlarında da serum androjen düzeyleri artmıştır. Ayırıcı tanıda serum DHT düzeyinin doğru ölçülmesi önem taşımaktadır. Bu nedenle DHT
düzeyinin spesifik hassas metodlar ile ölçülmesi gerekmektedir, zira konvansiyonel ölçümlerde
DHT %30 testosteron ile çapraz reaksiyon vermekte ve yanlış pozitif artışlar elde edilmektedir.
Serum DHT düzeyinin kromatografik yöntemler ile ölçülmesi daha doğru sonuç vermektedir.
Genetik kusurun cinsine bağlı enzimin aktivitesindeki yetersizliğin derecesi ile orantılı olarak T/
DHT oranında artış olması beklenmektedir. Çoğu 5-αRD2 vakasında T/DHT oranı yaklaşık >18
iken, genetik olarak ciddi etkilenmiş olanlarda bu oran 30’a kadar çıkmaktadır (16-18). Geniş bir
araştırmanın sonuçlarına göre SRD5A2 geninde mutasyon saptanmış olan hastaların %72’ sinde
DHT ölçümü için kabul görmeyen radioimmunoassay metodu ile ölçülen T/DHT oranı için sınır değeri 10 olarak belirlenmiştir (20). Bazal hormon düzeyleri her zaman beklenen sonucu vermeyebilir. Genellikle hCG stimulasyon testi ile T/DHT oranındaki artış dikkate alınmaktadır. Bu
test ile bazal T, DHT düzeyi ölçüldükten sonra 4 gün boyunca HCG 3000 IÜ/m2 /gün İ.M. yapılır ve son dozdan 16-24 saat sonra T, DHT düzeyleri tekrar ölçülür. Yenidoğan döneminde ve pubertede bazal serum T düzeyi yüksektir,T/DHT oranı <30 olup, 5-αRD2 eksikliğinin tanısı bazal
ölçümler veya hCG stimülasyonu ile konabilir. Normalde hayatın erken döneminde ve çocukluk-
180

ta hCG ile serum T düzeyi normal olmasına karşın DHT düzeyi düşük olabilir, bu dönemde bazal
serum T/DHT oranı <12 dir. Doğumdan itibaren erkeklerde 17. günden 6. aya kadar hCG stimülasyonu ile T/DHT oranının 5.2±1.5, 6 ay ile 14 yaş arasında ise 11±4.4 bulunması normal olarak
kabul edilmektedir. Normal erişkin erkeklerde hCG stimülasyonu ile T/DHT oranı 8-12 arasında
iken, 5-αRD2 eksikliğinde > 36 olarak bildirilmektedir (20). hCG testine T/DHT cevabının yaşa
ve enzim eksikliğinin derecesine göre değişiklikler göstermesi ve özellikle parsiyel 5-αRD2 eksikliğinin tanısında bu testin yetersizliği nedeniyle endokrinolojik testlerin tanıdaki rolü mutlak değildir. Bu nedenle plazma ve idrarda DHT ‘nin major metaboliti olan 3α-androstenediol glukronid düzeyinin azalmış olması, C21 ve C19 steroidlerin 5-α metabolitlerinin azalması sonucu idrarda bu steroidlerin 5-β/5-α metabolit oranının artmış olması tanıya yardımcı testlerdir. Ancak
androjenlerin idrar metabolitlerinin ölçümü pratik değildir.Hayatın ilk 3 ayında T/DHT oldukça
düşük olduğundan, artmış 5-β/5α metabolitlerinin ölçümü bu dönemde tanıyı destekleyici bulgu olarak kullanılabilir. Plasma LH düzeyi daha belirgin olmak üzere FSH düzeyleri artmış olabilir. Bu bulgular DHT ‘nin gonadotropin eksenindeki negatif geri denetim etkisinin zayıflamasına bağlanmaktadır (8). Genital fibroblast kültüründe 5-αRD aktivitesinin ölçümü diğer bir tanı
yöntemidir. Hormonal bulgular ile tanı alan veya test sonuçları şüpheli olan hastalarda kesin tanı
SRD5A2 gen analizi ile konmaktadır.
Görüntüleme yöntemleri
Tek veya iki taraflı testislerin ele gelmediği durumlarda testislerin lokalizasyonunu saptamak için
en uygun yöntem ultrasonografidir. Gerekli durumlarda magnetik rezonans görüntüleme veya
laparoskopik yöntemler kullanılabilir.
Genetik analiz
5-αRD2 enzim eksikliğinin kesin tanısı moleküler yöntemler ile konmaktadır. Bu güne kadar
SRD5A2 geninde 550 den fazla tek nukleotid (single-nucleotid)polimorfizmi tariflenmiştir.
Bunlardan enzim aktivitesini azaltan ve en sık görülen V89L polimorfizmidir, aksine A49T ‘nin
enzim aktivitesini arttırdığı bildirilmiştir (19). Değişik etnik gruplarda yapılan çalışmalarda bilinen 50’nin üzerinde farklı mutasyon tariflenmiştir ve mutasyonların genellikle homozigot veya
birleşik (compound) heterozigot olduğu veya daha az oranlarda yanlış anlamlı/anlamsız (missense/nonsense) mutasyonların, splice junction mutasyonlarının (intron -ekzon kesim bölgelerinde oluşan mutasyonlar) veya geniş gen delesyonlarının tespit edildiği bildirilmiştir (20).Beş
ekzon ve 4 introndan oluşan SRD5A2 geninde ortak mutasyonların yanısıra etnik gruplara özgü
mutasyonların varlığı da gösterilmiştir. Ekzon 4’de G196S mutasyonu beyaz ırkda, ekzon 3’ de
tespit edilen G183S ve ekzon 4’de A207D kusuru Brezilya ırkında, ekzon 2’ de Q126R, ekzon 1’de
G34R, ekzon 4’ de R227Q mutasyonları ise sırasıyla Portekiz, Mısır ve Çinlilerde bildirilmiştir
(23-25). Bu güne kadar diğer toplumlarda tespit edilmeyen SRD5A2 geninde ekzon 4’de L224P,
R227stop, S210F, P212R mutasyonları ve ekzon 1’de G37R,G85D ve G34W mutasyonlarının sadece Meksikalılarda görüldüğü belirtilmiştir (26). Türk toplumunda yapılan araştırmalarda değişik derecelerde maskülinizasyon kusuru olan 46,XY erkeklerde SRD5A2’ de sıklıkla homozigot (ekzon’ 1 de Leu55Gln), bileşik (compound) heterozigot (ekzon 1’de Leu 55Gln ve ekzon
3’de Arg 171 Ser) mutasyonlar, daha az sıklıkla splice junction anomalisi (intron’1 de), metionin rezidü kusuru (157.pozisyonda trinükleotid defekti), missense mutasyonlar (ekzon 2’ de co-
3.B.6.


181
don GGA-AGA) tespit edilmiştir (27-29). Ülkemizde yapılan bir çalışmada karyotipleri 46,XY
olan sekiz hastanın üçünde, dışgenital yapı Sinnecker 5 (dişi) görüntüsünde ve ekzon 1’de L55G
(Leu55Gln) homozigot mutasyon saptanmış, aynı mutasyonun saptandığı diğer bir hastanın dış
genital yapısı Sinnecker 2 (erkek)olarak bildirilmiştir. Aynı çalışmada Sinnecker 5 (dişi) dış genital yapıya sahip olan 46,XY hastada bileşik heterozigot mutasyon (L55G,A171S) saptanmıştır (28). Bu ve buna benzer sonuçlar, 5-αRD2 eksikliğinde genotip-fenotip ilişkisinin zayıf olduğunu göstermektedir. Aynı genotipe sahip olan hastaların farklı fenotiplere sahip olmaları, rezidüel enzim aktivitesinden daha çok androjen-reseptör sinyal akışındaki anormallikler, intrauterin testosteron düzeyleri ve çevresel faktörler ile izah edilmektedir. Kuşkulu genital yapıda başvuran bir olgunun değerlendirmesi sırasında 5α-redüktaz eksikliğinin algoritmadaki yeri Şekil
3’te gösterilmiştir.
Tedavi
Bütün cinsiyet farklılaşma bozukluklarında olduğu gibi, 5α-RD2 eksikliği olan hastalarında endokrinolog, pediatrik cerrah, pediatrik urolog, jinekolog, psikiyatrist, genetik uzmanından oluşan bir ekip tarafından değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu çok disiplinli yaklaşım içinde prenatal öykü, hastanın tanı yaşı, kendini hangi cinse yakın hissettiği (cinsel kimlik), cinsel organların anatomisi, hormonal tedavi veya uygulanacak operasyonlara cevap verme potansiyeli, yaşadığı çevrenin sosyoekonomik durumunun incelenmesi yer almalıdır. Bu hastalar, aileleri ve
hekimlerin en büyük sorunu hastanın hangi cinsiyette yetiştirileceğidir. Androjen tedavisine iyi
yanıt alınan hastaların erkek yönünde yetiştirilmeleri genel kabul görmektedir. Ancak kız görünümünde olan bir hastanın DHT tedavisi ile virilize olması da mümkündür. Penis boyu ve cinsel fonksiyonları yerine getirme potansiyeli erkek cinsiyet seçiminde dikkate alınmalıdır. Cerrahi müdahaleler hastanın cinsiyetinin farkına vardığı 2 yaşından önce yapılmalıdır. Hipospadias, kordi onarımı ve orşiopeksi için en uygun zaman 6-18. aylar arasıdır (30,31). Kriptorşidizmin erken dönemde onarılması seminifer tubulusların ve spermatogenezin korunması açısından önemlidir. Doğumdan kısa süre sonra kriptorşidizmi düzeltilen hastalarda fertilite mümkündür (8). Erkek olarak yetiştirilecek hastalara cerrahi düzeltme oprerasyonlarından önce ayda
bir 25 m.g. testosteron üç ay süre ile verilerek gerekli penis büyümesi sağlanabilir. Testosteronun kemik maturasyonunu ilerletici etkisi ve östrojene aromatizasyonu sonucu jinekomasti gelişmesi nedeniyle 50 kat daha potent olan ancak aromatize olmayan DHT jel uygulaması tercih
edilmektedir. Genital bölgeye küçük dozlarda topikal DHT (5-10 mg/gün) uygulamasıyla cerrahi müdaheleleri kolaylaştıracak penis büyümesi sağlanabilir (30-32). Testosteron cevabı erkek
olarak yetiştirilecek hastanın pubertedeki seksüel potansiyelinin belirteci olarak da algılanmaktadır. Pubertede yüksek doz testosteron (testosteron sipionat) 200-500 mg haftada iki kez uygulandığında maksimum penis büyümesi ve kıllanma sağlanabilir. Kız cinsiyeti verilecek hastalara kliteroplasti, vajen ve uretra açıklığının ayrılması gibi dış genital onarımı, pubertede ise vajinoplasti yapılması önerilmektedir. Pubertede östrojen tedavisi ile sekonder seks karakterlerinin
gelişmesi sağlanabilir, ayrıca bu hastalar pubertede virilize olacaklarından prepubertal dönemde gonadektomi yapılması önerilmektedir. Diğer bir görüş ise hastanın kendi cinsiyetine karar
verinceye kadar gonadlarının saklanmasıdır (31,32).Bu olguların uzun süreli izlemleri sırasında psikiatrik destekleri ihmal edilmemelidir. Gonadları alınmış olan olgularda kemik sağlığı izlemleri yapılmalıdır. Prostat kanseri gelişim riskleri açısından yeterli veri bulunmamasına karşın bu olasılık da akılda tutulmalıdır (33).
182

KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20 .
21.
22.
23.
24.
25.
26.
Nowakowski H, Lenz W. Genetic aspects in male hypogonadism. Resent Prog Horm Res 1961; 17: 53-95.
Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5-α reductase deficiency in man: an inherited
form of male pseudohermaphroditism. Science 1974; 186 (4170): 1213-1215.
Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, Goldstein JL, MacDonald PC, Wilson DJ. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type-2. Decreased dihidrotestosterone formation in pseudovaginal, perineoscrotal hypospadias. N
Engl J Med 1974; 291 (18): 944-949.
Vilain E, Sarafoglou K, Yehya N (2009) Disorders of sex development. In: Sarafoglou K, Hoffmann GF, Roth KS (eds)
Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. McGraw-Hill, New York, pp 545–546.
Chong Kun Cheon. Practical approach to steroid 5 alpha reductase type-2 deficiency. Eur J Pediatr 2011; 170: 1-8.
Samtani R, Bajpai M, Ghosh PK, Saraswathy KH. SRDA2 gene mutations: a population-based review. Pediatr Endocrinol Rev 2010; 8 (1): 34-40.
Jenkins EP, Andersson S, Imperato-McGinley J, Wilson JD, Russel DW. Genetic and pharmacological evidence for
more than one human steroid steroid 5 alpha reductase.J Clin Invest 1992;89: 293-300.
Imperato-McGinley J, Zhu Z.S. Androgens and male physiology the syndrome of 5-α-reductase-2 deficiency. Molecular and Cellular Endocrinology 2002; 198: 51-59.
Russel DW, Wilson JD. Steroid 5-alpha-reductase: two genes/two enzymes. Annu Rev Biochem 1994; 63: 25-61.
Thiele S, Hoppe U, Holterhus PM, Hiort H. Isoenzyme type-1 of 5 alpha-reductase is abundantly transcribed in
normal human genital skin fibroblasts and may play an important role in masculinization of 5-alpha reductase type
2 deficient male. Eur J Endocrinol 2005; 152: 875-880.
Kasapkara CS, Tümer L, Ezgü FS, Hasanoğlu A, Race V, Matthijs G, Jaeken J. SRD5A3-CGD: a patient with a novel
mutation. Eur J Pediatr Neurol 2012; 16 (5): 554-556.
Calais FL, Soardi FC, Petroli RJ, Gori Lusa AL, Pavia e Silva RB, Maciel-Guerra AT, Guerra -Junior G, Palandi de Mello M. Molecular diagnosis of 5-α reductase typeII deficiency in Brazilian Siblings with 46,XY disorder of sex development. Int J Mol Sci 2011; 12: 9471-9480.
Sinnecker GH, Hiort O, Dibbelt L et al (1996) Phenotypic classification of male pseudohermaphroditism due to steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. Am J Med Genet 63:223–230.
Fratianni CM, Imperato-McGinley J. The syndrome of 5-α reductase deficiency. Endocrinologist 1994; 4:302-314.
Skordis N, Shammas C, Efstathiou E, et al. Late diagnosis of 5-alpha -reductase deficiency due to IVS12A<G. mutation of the SRD5a2 gene in an adolescent girl presented with primary amenorrhea. Hormones 2011; 10 (3):230235.
Mendonca BB, Costa E, Belgorosky A, Rivalora M, Domenice S. 46XYDSD due to impaired androgen production.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010; 24 (2): 243-262.
Mendonca BB, Domenice S, Arnhold IJ, Costa EM. 46XY disorders of sex development (DSD). Clin Endocrinol
2009; 70 (2): 173-182.
Imperato-McGinley J, Miller M, Wilson JD, Peterson RE, et al. A cluster of male pseudohermaphrodites with 5-alpha reductase deficiency in Papua New Guinea.Clin Endocrinol 1991; 34 (4): 293-298.
Maimoun L, Philibert P, Cammas B, et al. Phenotypical, biological, and molecular heterogenity of 5-α-reductase deficiency: an extensivs international experience of 55 patients. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (2): 296-307.
Imperato-McGinley J, Gautier T. Primary and secondary 5-α reductase deficiency.In: Serio M et al.,eds. Sexual Differentiation: Basic and Clinical Aspects.New York,1984.
Azzouni F, Godoy A, Li Y, Mohler J. The 5-alpha-reductase ısoenzyme-family: A review of basic biology and their in
human disease. Advances in Urology 2012; 1-18.
Samtani R, Anthropology MSc, Bajpai M, Ghosh PK, Saraswathy KN, MPhil MSc. SRD5A2 gene mutations-a
population-based review. Pediatr Endocrinol Rev (PER) 2010; 8 (1): 34-40.
Hackel C, Oliveira LE, Ferraz LF, Tonini MM, et al. New mutations,hotspots,and founder effects in Brazilian patients
with steroid 5-α reductase type 2 deficiency. J Mol Med 2005; 83 (7):569-576.
Gad YZ, Khairt R, Mazen I, Osman HG. Detection of the G34R mutation in the 5 alpha reductase 2 gene by allele
specific PCR and its linkage to the 89L allele among Egyptian cases. Sex Dev 2007; 1 (5): 293-296.
Lee CY, Lam CV,Shek CC. Steroid 5 alpha reductase 2 deficiency in two generations af a non-consanguineous
Chinese family. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16 (8): 1197-1201.
Canto P, Vilchis F, Chavez B, Mutchinick O, Imperato-MG, et al. Mutations of the 5-alpha reductase type 2 gene in
eight Mexician patients from six different pedigrees with 5 alpha reductase deficiencies. Clin Endocrinol 1997; 46:
155-160.
3.B.6.


183
27. Öcal G, Adıyaman P, Berberoğlu M, Çetinkaya E, Akar N,et al. Mutations of the 5-α steroid reductase type-2 gene in
six Turkish patients from unrelated families and a large pedigree of an isolated Turkısh village. J Pediatr Endocrinol
Metab 2002; 15: 411-412.
28. Adıyaman PB, Öcal G, Cetinkaya E, Akar N, Uysal A, et al. 5-α steroid reductase deficiency in Turkey. Pediatr Endocrin Review 2006; 3 (3): 462-469.
29. Bahceci M, Ersay AR, Tuzcu A, Hiort O, et al. A novel missense mutation of 5-α reductase type-2 gene (SRD5A2)
leads to severe male pseudohermaphroditism in a Turkish family. Urology 2005; 66: 407-410.
30. Denes FT, Cocuzza MA, Schneider-Monteiro ED,et al. The laparoscopic management of intersex patients: the
preferred approach. BJU Int 2005; 95 (6): 863-867.
31. Houk CP, Huges IA, Ahmed SF, et al. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management.
International Intersex Consensus Conference.Pediatrics 2006; 118: 753-757.
32. Huges IA, Houk C, Ahmed SF,et al. Consensus statement on management of intersex disorders.J Pediatr Urol 2006;
2: 148-162.
33. Amy B. Wisniewski and Tom Mazur. 46,XY DSD with Female or Ambiguous External Genitalia at Birth due to
Androgen Insensitivity Syndrome, 5α-Reductase-2 Deficiency, or 17β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Deficiency: A
Review of Quality of Life Outcomes.International Journal of Pediatric Endocrinology Volume 2009;1-7.
3.C.2.
Antimülleriyen Hormon Sentez ve
Etki Kusurları
Şükran Darcan
Giriş
Antimülleriyen Hormon (AMH); mülleriyen inhibitör faktör olarak da bilinir, inhibin, aktivin
gibi glikoproteinlerin dahil olduğu “Transforming Growth Faktör-B” ailesindendir. Bu hormonlar
dimerik glikoprotein yapısındadır, doku büyümesi ve farklılaşmasında etkilidir. Antimülleriyen
hormon erkekte testiste Sertoli hücrelerinde, kadında overde granuloza hücrelerinde sentezlenir.
Pro-hormon olarak sentez edilir ve pro-hormon etki bölgesinde biyolojik olarak aktif C-terminal
fragmanı oluşturmak üzere kırılır.
AMH tip II reseptörlere (AMH-RII) bağlanır. AMH tip II reseptörleri de 12. kromozomda lokalizedir. Reseptör serin-treonin aktiviteli tek transmembran proteindir, hedef organın (mülleriyen
duktusların mezenkimal hücreleri, overin granulasa hücreleri, testisin Sertoli ve Leydig hücreleri)
hücre membranında bulunur (1).
Antimülleriyen hormon erkek fetusun ürogenital gelişiminde Müller kanalların gerilemesini
ve normal erkek üreme sisteminin gelişmesini sağlar (2,3).
AMH salgısının özellikleri
Erkeklerde 7. gestasyon haftasında Sertoli hücrelerinde AMH salgılanmaya başlar. AMH’nin Sertoli
hücrelerinde üretiminin düzenlenmesinde birkaç gen rol oynar, SOX9 aktivasyonu için gerekli SRY
geni, steroidojenik faktör-1 (SF1) ve DAX1 hep birlikte fetal testisten AMH ekpresyonunu uyarırlar
(4). İlerleyen yaş ve artan testosteron üretimi ile AMH üretimi azalır. Postanatal ilk aylarda artış
FSH konsantrasyonu artışıyla birliktedir. Puberte döneminde azalmaya ise farklılaşmış Sertoli
hücrelerindeki androjen reseptörlerinin aktivasyonu ile ortaya çıkan androjen etkisi yol açar (5).
Kızlarda serum AMH düzeyleri erkeklere göre daha düşüktür, doğumda tayin edilemeyecek
kadar düşük iken puberte sonrası mensturasyon başladığında dolaşımdaki AMH düzeyi giderek
azalır ve menopozda saptanamaz düzeye iner. AMH’nin büyüme sırasında, preantral ve erken
antral foliküllerden salındığı gösterilmiştir. Folikül büyüdükçe sentez azalır, hatta durur. Yakla185
186

şık 8 mm boyutlarındaki foliküllerde AMH üretimi hemen hemen hiç yoktur. Çelişkili bulguların
elde edildiği primordial foliküllerle ilgili çalışmalardan, folikülogenez sırasında AMH ekspresyonunun kesin olarak ne zaman başladığı halen bilinmemektedir. Ancak en yüksek AMH ekspresyonu preantral ve küçük antral foliküllerdedir ve over aktivitesi üzerine düzenleyici etkisi vardır.
Folliküler sıvıya ait AMH protein üretiminin doğrudan ölçümleri, en yüksek konsantrasyonların
küçük antral foliküllerde olduğunu ve ≥10 mm boyutundaki foliküllerde çok düşük veya saptanamaz düzeye geldiğini doğrulamıştır. Bu foliküllerden AMH üretiminin kesilmesi, dominant follikülün seçilmesinde bunun önemli bir gereklilik olduğunu göstermektedir (6,7).
Serum AMH düzeyleri ve ölçüm yöntemleri
Çalışılan yönteme göre normal değerler değişebilir Gelişim evresine göre sağlıklı erkek çocuklarda
normaller Tablo 1’de görülmektedir (5). Düşük ve yüksek AMH düzeyi 2 SD altı ve üstü olarak
tanımlanmaktadır.
Tablo 2’de yaşa göre kız ve erkeklerde normal değerler verilmiştir (8).
Serum AMH düzeylerinde 46,XY cinsiyet gelişim bozuklukları, hipogonadotropik hipogonadizmler ve polikistik over hastalığında değişiklikler olmaktadır. 46, XY cinsiyet gelişim bozukluklarında arttığı ve azaldığı durumlar Tablo 3’de görülmektedir (9).
AMH Sentez ve Etki Yetersizliği (Persistant Mülleriyen Kanal Sendromu) klinik bulguları
AMH sentez ve etki yetersizliğinde 46, XY genotipinde Müller kanallarının gerilememesi sonucu
ortaya çıkan tablo (Persistan Mülleriyen Kanal Sendromu, PMKS) son 50 yılda 200’e yakın olguda
bildirilmiştir.
PMKS; 46,XY kişide AMH geninde mutasyonlar, reseptör kusurları ve gonad gelişiminde
kusurlara yol açan patolojiler ile birliktedir. Gonad gelişim kusurları ile birlikte olan PMKS
vakalarında hem Leydig hem de Sertoli hücreleri etkilendiğinden kuşkulu genital yapı görülür.
AMH sentez ve etki kusuru sonucu ortaya çıkan izole PMKS’de androjen aktivitesinin normal
olması nedeniyle dış genital yapı, urogenital sinüs ve Wolff yapıları normal olarak farklılaşmıştır.
Dış genital yapı erkek fenotipindedir. Tek veya iki taraflı inmemiş testis ve/veya inguinal herni
görülür. Genellikle herni veya inmemiş testis operasyonu sırasında hastalık fark edilir. İki farklı
anotomik form tanımlanmıştır. Bunlardan birinde tek taraflı olarak testis skrotumdadır, o taraf
fallop tüpleri inguinal kanalda, karşı taraf testis ise fallop tüpleri, uterus, vajen üçte iki üst kısmı
ile birlikte kanaldadır (inguinal uterus hernisi). Testis fallop tüplerine sıkıca yapıştğından birlikte
palpe edilir. Bazen her iki testis de aynı kanal içinde olabilir (transverse testiküler ektopi). Vas
deferens mezosalpinks, uterus yan duvarına ve serviks içine gömüldüğünden spermatik kordon
genellikle çok kısadır. İkinci tip ise daha az olarak (%10) gürülür, uterus pelvise, her iki testis
over lokalizasyonuna yerleşmiştir. Bu durum bilateral inmemiş testis ile birliktedir. Anatomik
yerleşim ile genotip arasında ilişki saptanmamıştır (10,11).
Patogenez ve Moleküler Genetik
Otozomal resesif kalıtılan PMKS’ye AMH veya AMH reseptör tip 2 (AMHR2) genlerindeki homozigot ya da birleşik heterozigot mutasyonlar neden olur. PMKS’ li hastalarda bu iki gendeki
mutasyonların kliniği aynı ve sıklığı birbirine yakındır. AMH genindeki mutasyona bağlı olan-
3.C.2.

Antimülleriyen Hormon Sentez ve Etki Kusurları

187
larda serum AMH düzeyi düşük veya ölçülemeyecek düzeyde iken AMHR2 genindeki mutasyonlarda son organ direnci nedeni ile serum AMH düzeyi normal ya da yüksek saptanır (12,13).
AMH geni mutasyonları
19 kromozomun kısa kolu 13.3 (19 p.13.3) bölgesinde kodlanan AMH geni ilk kez 1986 yılında
Cate ve ark. tarafından klonlanmıştır (14). Beş ekzonlu bir gen olan AMH geni 5. ekzonu 3’ terminal ucu özellikle GC nükleotidlerinden zengindir ve proteinin bioaktif C- terminal domainini kodlar. Genin bütün ekzonları boyunca yayılan, 4. ekzon hariç, mutasyonlar sıklıkla da 1. ve
5. ekzonlarda bulunur. İlk kez 1991 yılında Knebelman ve ark. AMH değerleri düşük olan kardeş
üç olguda AMH geninde yanlış anlamlı mutasyon göstermişlerdir (15). Menabo ve ark. PMKS’li
ve serum AMH değerleri normal olan bir olguda AMHR2 geninde mutasyon saptamadıklarını
bildirmişlerdir. Bu olguda AMH geninde biri babadan, 2’si anneden kalıtıldığı gösterilen 3 farklı
mutasyon göstermişlerdir. Araştırmacılar AMH genindeki bu mutasyonların serum AMH düzeyini etkilemediğini, ancak PMKS’ye neden olduğunu öne sürmüşlerdir (16).
AMHR2 geni mutasyonları
AMH’nin özgül olarak bağlandığı AMHR2 proteinini kodlayan gen 12. Kromozomun uzun kolu
13.13 (12q.13.13) bölgesinde yerleşmiştir. AMHR2 geni 11 ekzondan oluşur. İlk üç ekzon, proteinin hücre dışı kısmını, 4. ekzon transmembran alanı, diğer kalan ekzonlar ise hücre içi kısmı
kodlar (13). Imbeaud ve ark. 32 PMKS’li ailede yaptıkları çalışmada ailelerin 16’sında AMH geni,
16’sında ise AMHR2 geninde mutasyon saptamışlardır. AMHR2 geninde mutasyon saptanan bu
16 hastanın 10’nunda 10. ekzonda 27-bp büyüklüğünde delesyon gösterilmiştir (17). Bu saptanan mutasyon PMKS olgularının %25’ninin nedeni olarak bildirilmiştir. Kızlarda AMH hormon
mutasyonlarında bulgu yoktur. Aynı genetik mutasyonlara sahip PMKS erkek çocuğun kız kardeşinde puberte ve fertilite normal bulunmuştır. Ancak erken menopoz gelişiminin olup olmayacağı bilinmemektedir (18,19).
Tanı
46, XY kişide Müller kanallarının varlığı durumunda dış genital yapıda kuşku olmaması PMDS
vakalarını gonadal disgeneziden ayırt edebilir. Testis biyopsisi gerekli değildir, testis dokusuna
zarar verme olasılığı nedeniyle önerilmez. PMKS’de serum testosteron ve HCG ye testosteron yanıtı
ve gonadotropin düzeyleri normaldir.
Tedavi ve prognoz
Tedavide hedef fertiliteyi korumak ve testise ait tümör gelişme riskini azaltmaktır. Testisler inmemiş ise cerrahi olarak düzeltilmelidir. Ancak karın içi yerleşim varsa spermatik kordonun çok
kısa olması nedeniyle testislerin indirilmesi oldukça güçtür. Uterusun çıkartılması gelecekte bu
dokuya ait malignite riski nedeniyle testis ile ilgili yapılara zarar vermemek koşuluyla önerilmektedir (20). Ancak vas deferens, uterus yan duvar ve serviks içine gömülü ise testisleri normal pozisyona getirmede güçlük nedeniyle duktuslara zarar vermeden çıkartmak gerekebilir. Testisler
normal olarak farklılaşmış olmasına rağmen normal erkek gubernakulum ile prosessus vajinalis
188

tabanına yerleşmediğinde, skrotum içinde ise çok hareketlidir ve torsiyon gelişerek yapısı bozulabilir. AMH eksikliğinde testis ve duktuslar arasındaki bağlantının yetersiz olması, testisin yerine indirilmesinde güçlükler, torsiyona bağlı testis yapı bozukluğu gibi nedenlerden dolayı fertilitede sorunlar vardır. Testis tümör riski abdominal inmemiş testisden daha fazla değildir. Uterusa
ait adenokarsinom 67 yaşında bir erkekte bildirilmiştir (21).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
di Clemente N, Josso N, Gouédard L, et al.Components of the anti-Müllerian hormone signaling pathway in gonads.
Mol Cell Endocrinol 2003;211 (1-2):9-14.
Rey RA, Grinspon RP.Normal male sexual differentiation and aetiology of disorders of sex development.Best Pract
Res Clin Endocrinol Metab 2011;25 (2):221-38.
Itman C, Mendis S, Barakat B, et al. All in the family: TGF-beta family action in testis development. Reproduction
2006;132 (2): 233-46.
Swain A, Lovell-Badge R. Mammalian sex determination: a molecular drama. Genes Dev 1999;13 (7):755-67.
Aksglaede L, Sørensen K, Boas M, et al.Changes in anti-Müllerian hormone (AMH) throughout the life span: a
population-based study of 1027 healthy males from birth (cord blood) to the age of 69 years. J Clin Endocrinol Metab
2010; 95 (12):5357-6.
Josso N, Racine C, di Clemente N, Rey R, Xavier F.The role of anti-Müllerian hormone in gonadal development. Mol
Cell Endocrinol 1998 Oct 25;145 (1-2):3-7.
Hagen CP, Aksglaede L, Sørensen K, Mouritsen A, Andersson AM, Petersen JH, Main KM, Juul A.Individual serum
levels of anti-Müllerian hormone in healthy girls persist through childhood and adolescence: a longitudinal cohort
study. Hum Reprod 2012;27 (3):861-6.
Ahmed SF, Keir L, McNeilly J, et al..The concordance between serum anti-Mullerian hormone and testosterone
concentrations depends on duration of hCG stimulation in boys undergoing investigation of gonadal function. Clin
Endocrinol (Oxf) 2010; 72 (6):814-9.
Josso N, Rey R, Picard JY. Testicular anti-Müllerian hormone: clinical applications in DSD. Semin Reprod Med 2012;
30 (5):364-73.
Guerrier D, Tran D, Vanderwinden JM, et al.The persistent Müllerian duct syndrome: a molecular approach. J Clin
Endocrinol Metab 1989;68 (1):46-52.
Belville C, Marechal J.-D, Pennetier S, et al. Natural mutations of the anti-Mullerian hormone type II receptor found
in persistent Mullerian duct syndrome affect ligand binding, signal transduction and cellular transport. Hum Molec
Genet 2009;18: 3002-3013.
Josso N, Belville C, di Clemente N, Picard JY. AMH and AMH receptor defects in persistent Müllerian Duct Syndrome. Hum Reprod Update 2005; 11 (4):351-356.
Cate RL, Mattaliano RJ, Hession C, et al.Isolation of the bovine and human genes for Müllerian inhibiting substance
and expression of the human gene in animal cells. Cell 1986; 45: 685-698.
Knebelmann B, Boussin, L, Guerrier D, et al. Anti-mullerian hormone Bruxelles: a nonsense mutation associated
with the persistent mullerian duct syndrome. Proc Nat Acad Sci 1991; 88: 3767-3771.
Menabò S, Balsamo A, Nicoletti A, et al. Three novel AMH gene mutations in a patient with persistent mullerian duct
syndrome and normal AMH serum dosage. Horm Res 2008;70 (2):124-128.
Imbeaud S, Belville C, Messika-Zeitoun L, et al. A 27 base-pair deletion of the anti-mullerian type II receptor gene is
the most common cause of the persistent mullerian duct syndrome. Hum Molec Genet 1996; 5: 1269-1277.
Imbeaud S, Rey R, Berta P, et al.Testicular degeneration in three patients with the persistent müllerian duct syndrome.
Eur J Pediatr 1995;154 (3):187-90.
Durlinger AL, Visser JA, Themmen AP. Regulation of ovarian function: the role of anti-Müllerian Hormone. Reproduction 2002;124 (5):601-9.
Durlinger AL, Gruijters MJ, Kramer P, et al. Anti-Müllerian hormone inhibits initiation of primordial follicle growth
in the mouse ovary. Endocrinology 2002 Mar; 143 (3):1076-84.
Farikullah J, Ehtisham S, Nappo S, et al. Persistent Müllerian duct syndrome: lessons learned from managing a series
of eight patients over a 10-year period and review of literature regarding malignant risk from the Müllerian remnants.
BJU Int 2012;110 (11 Pt C):E1081-9.
Shinmura Y, Yokoi T, Tsutsui Y. A case of clear cell adenocarcinoma of the Müllerian duct in persistent Müllerian
duct syndrome. The first reported case. Am J Surg Pathol 2002; 26 (9): pp. 1231-1234.
3.C.3.
Kriptorşidizm
Şükran Poyrazoğlu, Rüveyde Bundak
Kriptorşidi testislerden bir ya da her ikisinin skrotumda bulunmamasıdır. Miadında doğan bebeklerde %2-8 sıklığında inmemiş testis görülür (1). Bu oran erken doğan ve düşük doğum ağırlıklı bebeklerde daha fazladır. Testisler intrauterin dönemde 6. haftada mezonefrik kalıntılardan
gelişen bipotansiyel gonadın medullasından testis belirleyici genlerin (SRY, SOX9, FGF9) aktivasyonu ile oluşur ve inguinal kanaldan geçerek skrotuma iner (2). Testislerin skrotuma inişi iki fazda (transabdominal ve inguinoskrotal faz) tamamlanmaktadır.
1. Transabdominal faz
Transabdominal faz testislerin karın bölgesinden inguinal bölgeye göç ettiği dönemdir (3). Gestasyonun 8-15. haftaları arasında gerçekleşir. Testis mezonefrozun ventromedialinde lokalizedir
ve kraniyal ve kaudalde 2 ligament arasında bulunur. Bunlar kraniyal süspensör ligament ve kaudal genital ligamentlerdir. Gubernaculum, fötal hayatta testisten skrotumun iç yüzüne uzanır
ve kaudal genital ligamentin genişlemiş kısmıdır (3,4). Testislerin inişinde transabdominal fazın gerçekleşmesi için, kraniyal süspensör ligamentin gerilemesi, ve gubernakulumun genişleyip olgunlaşması gerekmektedir. Kraniyal süspensör ligamentin gerilemesini sağlayan testosterondur. Gubernekulumun şişmesi ve kalınlaşması ise Leydig hücrelerinden salınan insuline benzer peptid-3 (insulin like peptid-3, INSL-3) tarafından sağlanır. INSL-3’ün G protein yapısındaki reseptörü LGR8 (leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 8) bu dönemde
önemlidir. INSL-3 salgılanması steroidojenik faktör-1 (SF-1)’in kontrolündedir. Sertoli hücrelerinden sentez edilen anti-Mülleriyen hormonun (AMH)’da transabdominal fazda etkili olduğu
ve gubernakulumun genişleme ve olgunlaşmasında INSLl-3’e yardımcı rolü olduğu düşünülmektedir (3,4,5,6,7,8). INSL-3 ve LGR8 genlerindeki mutasyonlar transabdominal fazın oluşumunu
engelleyebilir ve testislerin abdominal bölgede kalmasına neden olabilir. Hayvan çalışmalarında
INSL-3 ve LGR8’in transabdominal fazdaki rolü gösterilmiş, ancak klinik çalışmalarda kriptorşidisi olan çocuklarda INSL-3 ve LGR8 reseptör genlerinin mutasyonları ve polimorfizmlerinin
oldukça düşük oranda olduğu veya bulunmadığı saptanmıştır (9-13). Bu da testislerin inişinde
189
190

transabdominal fazın daha seyrek bozulduğunu, ingüinoskrotal fazın daha sıklıkla etkilendiğini
düşündürmektedir. Çeşitli hayvan çalışmalarında östrojenlerin INSL-3 ekspresyonunu azaltarak
kriptorşidiye neden olduğu gösterilmiştir (14,15). Benzer şekilde gestasyonun bu döneminde antiandrojene maruz kalan veya androjen reseptörü mutasyonu olan hayvanlarda kraniyal süspensör ligamentte gerileme olmamakta ve inmemiş testis ortaya çıkmaktadır (16,17). Ancak androjen biyosentez bozukluğu, androjen duyarsızlığı ve Kallmann ve Prader-Willi sendromu gibi gonadotropin yetersizliği bulunan hastaların çoğunda testisler inguinal bölgeye kadar inebilmektedir. Transabdominal fazda genetik faktörler de önemlidir. Gubernekulum oluşumunda doğrudan
veya dolaylı olarak rol alan genler bulunmaktadır. Hayvan çalışmalarında transabdominal fazda gubernakulumun olgunlaşmasında rolü olduğu düşünülen Homeobox (HOX) gen ailesindeki
(HOXA 10, HOXA 11 ve HOXD 13) genlerin mutasyonlarının da intraabdominal testise neden
olduğu belirlenmiştir (19-23). Klinik olarak da HOXA 10, HOXA11, HOXD 13 ve fibroblast büyüme faktörü-10 gibi büyüme düzenleyici genlerin ile inmemiş testiste potansiyel sebep olabileceği ileri sürülmüştür (24,25,26).
2. İnguinoskrotal faz
İnguinoskrotal faz 25-35. haftalar arasında testislerin skrotuma indiği fazdır (27). Peritondan gelişen bir cep olan prosesus vajinalis ve inguinal kanalın gelişmesi gestasyonun 3-7. ayları arasında olur. Prosesus vajinalis testisin inişine eşlik eder ve yönlendirici bir rolü de vardır (28). İnguinoskrotal faz androjen bağımlıdır (4). Çoğu disgenetik testis intraabdominal yerleşimlidir. Androjen sentezi ya da etkisiyle ilgili bozukluklarda ise genellikle testisler inguinal bölgede bulunur
ve skrotum iyi gelişmemiştir. Androjenler gubernakulum büyüme farklılaşmasını sağlayıcı etkilerini doğrudan yapamazlar. Androjenler, gubernakulum üzerindeki androjen reseptörlerini
uyarabilmek için, genitofemoral sinir ucunu uyararak kalsitonin gen ilişkili peptid (calcitonin
gene related protein, CGRP) salınımı sağlarlar (29-33). İngüinoskrotal fazda androjenlerin gubernakulum üzerine etkileri CGRP tarafından sağlanır (4). Peptid yapısındaki bu nörotransmitter 37 aminoasitten oluşur ve yapısı %50 oranında kalsitonin ile benzerlik gösterir. CGRP’nin genitofemoral gubernakulum uç kısmının büyümesini ve gubernakulumun skrotuma göç yönünü
kontrol ettiği bildirilmiştir. Genitofemoral sinirin gelişimi antiandrojenler ile önlenebilmektedir
ve bu sinirin kesilmesi gubernakulum göçünü önlemektedir (33,34). Organ kültürlerinde eksojen CGRP’nin gubernakulumda ritmik kontraksiyonlara yol açtığı gösterilmiştir (35,36). Gubernakular sinirin kesilmesi veya kimyasal ablasyonu gubernakular migrasyonu ve testislerin inişini
durdurur (34,37). CGRP’nin bir diğer etkisinin de testisin inişi sonrası prosesus vajinalisin obliterasyonunu uyarmak olduğu ileri sürülmektedir (37).
Sağlıklı hipotalamo-hipofizer-gonad eksenin fonksiyonu normal testis inişi için gereklidir.
LH testis inişinin inguinal fazına doğrudan etkilidir. Bu nedenle konjenital gonadotropin eksikliği olan çocuklarda kuşkulu genital yapı olmamasına karşılık, inmemiş testis ve mikropenis görülür. Hipogonadotropik hipogonadizmde çeşitli sendromların bulgusu olabilir (38,39). Ancak gebelik sırasında salgılanan insan koriyonik gonadotropin (human chorionic gonadotropin, hCG),
LH gibi fonksiyon görebileceğinden hipogonadotropik hipogonadizmde testisler skrotuma inebilmektedir. Gonadotropin düzeylerinin normal, ancak virilizasyonun yetersiz olduğu bazı durumlarda (Leydig hücre hipoplazisi, androjen sentez bozukluğu) kriptorşidi görülebilir. Androjen reseptör geninde CAG tekrarlarının normalden fazla olması idiopatik hipospadias, inmemiş
testis ve sperm sayısında azalmayla ilişkili bulunmuştur (40).
3.C.3.

Kriptorşidizm

191
Pek çok genetik ve hormonal faktör testislerin inişini etkiler. Endokrin ve genetik bozukluklar
inmemiş testise yol açabilir, ancak vakaların çoğunda belirli bir etyolojik faktör saptanamaz. Ayrıca çevresel faktörler de inmemiş testis etyolojisinde rol oynar. Kriptorşidi vakalarında prosesus
vajinalisin kapanmaması nedeniyle sıklıkla inguinal herni de eşlik edebilir. Bazı çevresel kimyasallarda kriptoşidi etyolojisinde rol oyanayabilecek östrojenik veya antiandrojenik etkiler söz konusudur. Organoklorin birleşikleri, fitalatlar gibi endokrin bozucular, annenin sigara kullanımı
ve annede diyabet varlığı erkek çocuklarında ürogenital anomali için risk faktörü olarak tanımlanmıştır. Fitalatlar fetal Leydig hücrelerinden testosteron sentezini azaltır (antiandrojenik etki),
bisfenol-A intrinsek östrojenik aktiviteye ve bazı östrojenden bağımsız etkilere sahiptir. Poliklorinize bifeniller ve polihalojenize hidrokarbonlar estradiol inaktivasyon ve atılımını azaltırlar.
Herbisid ve fungisidlerin östrojenik etkileri vardır (41-45).
Androjen sentez ve etkinliğinde bozukluklara neden olan hastalıklarda (5α-redüktaz eksikliği, 17α-hidroksilaz/17,20 liyaz eksikliği, 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği, androjen
duyarsızlık sendromun) kriptorşidi görülebilmektedir. İntraabdominal testis saptanma oranı tam
androjen duyarsızlık sendromunda %86 kadar yüksek bildirilirken, kısmi androjen duyarsızlık
sendromunda yaklaşık %3’tür (46,47). Bunun tersine, izole kriptorşidili olgularda her ne kadar
androjen gen mutasyonu saptanmamış olsa da, bazı androjen reseptör gen polimorfizmleri ile
özellikle bilateral kriptorşidi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (48-53). LH reseptör bozuklukları ve AMH eksikliğinde de kriptorşidiye rastlanmaktadır (5,6).
Kriptorşidi sıklıkla izoledir, ancak pek çok konjenital hastalık veya sendroma eşlik edebilir.
Ayırıcı tanıda ağır virilize dişi cinsiyet gelişim bozukluğu olguları akılda tutulmalıdır (6). Hipogonadotropik hipogonadizm ile giden sendromlarda da kriptorşidi görülebilmektedir. Kallman
sendromu, gonadotropin salgılatıcı hormon (gonadotropin releasing hormone, GnRH) reseptör
gen mutasyonları, DAX1, leptin ve leptin reseptör mutasyonları, septo-optik displazi ve PROP1 mutasyonu kriptorşidinin görüldüğü genetik bozukluklardır (54). Kriptorşidide en sık izlenen cins kromozom anomalisi Klinefelter sendromu (47,XXY)’dur. Klinefelter sendromlu hastaların %27’sinde kriptorşidi öyküsü olduğu bildirilmiştir (55,56). Miks gonadal disgenezi, Noonan
sendromu, Prader-Willi sendromu ve Prune-Belly sendromları kriptorşidinin sık görüldüğü diğer hastalıklardır (54,56).
SINIFLAMA
İnmememiş testis %40 inguinal kanalda, %25 kanalın dış açıklığı yakınlarında, %10 karın içindedir ve %25 vakada normal iniş yolu dışında ektopik olabilir. Yüzeyel inguinal cepte, perinede, femoral kanalda, prepenil pozisyonda, karşı taraf skrotumda saptanabilir. Testisler iniş esnasında
atrofiye uğramış, veya hiç bulunmuyor olabilir. Çok çeşitli sınıflamalar yapılmaktadır. Klinik yaklaşım açısından en yararlı olanı inmemiş testisin ele gelip (%80 vaka), gelmemesine (%20 vaka)
göre yapılan sınıflanmadır. Ele gelen testis gerçek inmemiş, sekonder yukarı kaçmış, ektopik veya
retraktil testis, ele gelmeyen intraabdominal, inguinal testis veya anorşi olarak alt gruplara ayrılır (57). Testislerin normal iniş yolunda bulunması, gubernekulumla ilişkisinin bozulmamış olması ve hiçbir şekilde elle skrotuma indirilememesi “inmemiş testis” normal iniş yolunun dışında olması yani gubernekulum ile ilişkisinin bozuk olması durumu ‘ektopik testis’ olarak tanımlanır. İnmemiş testis ile retraktil testis ayırımı önemlidir. Skrotumda bulunmayan testislerin manupilasyonla skrotum tabanına indirilmesi ve orada kalmasına retraktil testis denir. Retraktil testis
bir süre sonra hiperaktif kremasterik reflekse bağlı tekrar yukarı yükselebilir. Kayan testis skro-
192

tumun girişinde veya girişin üzerinde ele gelen ve skrotuma indirilebilen, ancak bırakılır bırakılmaz yukarı kaçan testistir. Çıkan testis ise daha önce skrotum tabanında bulunan testislerin daha
sonra yukarı kaçması ve skrotum tabanına indirilememesi durumudur (57).
İnmemiş testis ortaya çıkış zamanına göre doğumsal (primer) ve edinsel (kazanılmış, sekonder)
inmemiş testis olarak ikiye ayrılır (57, 58). Testislerin skrotuma hiç inmemiş olması doğumsal
kriptorşidiyi gösterir. Kazanılmış inmemiş testis ise prosesus vajinalis gerilemesinin yetersizliği ve
prosesus vajinalisin fibröz kalıntısına bağlı (yani patent olmasına bağlı) olarak çocuğun boyunun
uzamasına karşın spermatik kordon yapılarının (vaz deferens ve spermatik damarlar) yeterince
uzayamaması ile açıklanmaktadır (59,60). Doğumda spermatik kordonun uzunluğu yaklaşık
4-5 cm iken, 10 yaş civarında 8-10 cm’ye ulaşması gerekmektedir. Serebral paralizili hastalarda
görülen kazanılmış kriptorşidinin nedeni kremaster kas spastisitesine bağlı spermatik kordonun
normal uzamasının engellenmesi olarak düşünülmektedir (61). Edinsel kritorşidi oldukça sık olup
bazı serilerde %50 oranlarında görülmektedir. Özellikle retraktil testislerin edinsel olarak yukarı
çıkması sıktır (57-60).
MUAYENE
Çocuğun öncelikle büyüme, gelişmesi ve dismorfik bulguları değerlendirmelidir. Testis muayenesi
kramasterik refleksin uyarılarak testislerin yukarı kaçmaması için ılık ortamda ve sıcak ellerle
yapılmalıdır. Çocuk yatar halde bacakları açık veya bağdaş kurar gibi oturur pozisyonda olmalıdır.
İnspeksiyonda skrotumun asimetrik veya hipoplazik olup olmadığı, dış genital anomali varlığı
araştırılır. Muayene eden kişi skrotuma dokunmadan önce kremaster refleksini önlemek için diğer
elini inguinal bölgeye koymalıdır. Eğer testis inguinal bölgede ise skrotuma doğru sıvazlanarak
indirilmeye çalışılmalıdır. Testis skrotumda değil, ancak çekildiğinde rahatlıkla ağrısız olarak
skrotuma iniyor ve bırakıldığında skrotum içinde kalıyorsa retraktil testistir, tedavi gerektirmez,
aşağı indirilen testis bırakıldığında geri kaçıyorsa kayan testistir. Muayenede testislerin boyutları
da değerlendirilmelidir. Çocukluk çağında daha önce inmiş testislerin tekrar yukarı çıkması
mümkündür, bu nedenle rutin muayenelerde testis muayenesi ihmal edilmemelidir (1,56).
TANISAL TESTLER
Kriptorşidide testisler ele geliyorsa bile testis yerleşimini saptamak için ultrasonografi (USG)
yapmak gerekir. Ele gelmeyen veya atrofi şüphesi olan testislerde USG ile görüntüleme gerekmektedir. Testislerin tek veya çift taraflı ele gelmediği durumlarda testislerle birlikte mutlaka iç
genital yapının da Müller yapıları açısından USG ile değerlendirilmesi gerekir. Eğer iç genital yapı
erkek ise ve testisler görülüyorsa ileri tetkike gerek yoktur.
Bilateral ele gelmeyen testis veya hipospadias, mikropenis, kuşkulu genital yapı gibi ek bulgularla birlikte kriptorşidi varlığında ayrıntılı inceleme yapmak gerekir. Bilateral ele gelmeyen gonad varlığında anorşi, inmemiş testis veya ağır virilize konjenital adrenal hiperplazi olabilir. Normal görünen fallus yapısı bu olasılıkları dışlamaz. Özellikle ilk etapta istenecek pelvis USG’de uterus varlığı hastanın ağır virilize dişi olasılığını akla getirmelidir Bu durum konjenital adrenal hiperplazi açısından acil değerlendirme gerektirir. Serum elektrolitleri, 17-OH progesteron ve karyotip bakılmalıdır (8). Testisler ele gelmiyorsa ve pelvis USG’de uterus yoksa, öncelikle testislerin varlığı USG ile araştırılmalı ve bazal serum testosteron, LH, FSH, inhibin B ile hCG uyarısına
testosteron yanıtına göre anorşi, androjen yapım ya da reseptör kusurları açısından hasta değer-
3.C.3.

Kriptorşidizm

193
lendirilmelidir. Tek taraflı inmemiş testis varlığında mutlaka iç genital yapının araştırılması gerekir. Eğer USG’de uterus varsa öncelikle gonadal disgenezi düşünülmelidir. Yüksek çözünürlüklü
(7.5 MHz üstü) USG’de ele gelmeyen testis için duyarlılık %76, özgüllük %100’dür (61). Gonadların USG’de bulunamadığı vakalarda pelvisin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) yapılabilir. Ele gelmeyen karın içi yerleşimli testisler için MRG’de duyarlılık %86, özgüllük ise %79’dur
(61). Laparoskopi tanı ve tedavide yardımcı yöntem olarak kullanılabilir.
TEDAVİ YÖNTEMLERİ
Tedavi ile yaşamın ileri dönemlerinde spermatogenezi iyi şekilde sağlamak ve tümör gelişme riskini azaltmak amaçlanmaktadır. Kriptorşidili bebeklerin %75’inde ilk yıl içinde testisler skrotuma
iner, 1 yaşından sonra ise testislerin kendiliğinden skrotuma inmesi nadirdir (6). Kriptorşidide
erken tedavinin özellikle infertilite riskini önemli ölçüde azalttığı ileri sürülmektedir (62). Bu
konudaki son görüşlere göre, yaşamın ilk 6 ayında testislerin kendiliğinden inme şansının yüksek
olması nedeniyle tedavinin ilk 6 ayda yapılmaması, ancak en fazla bir yaşına kadar beklenmesi
önerilmektedir (63). Bir yaş sonrası saptanan vakalar en kısa sürede tedavi edilmelidir. İlk bir
yıl içinde tedavi edilen olguların testislerinin bir yaşından sonra tedavi edilenlere göre daha iyi
büyüme gösterdiği saptanmıştır (63). Kriptorşidi tedavisi halen tartışmalıdır, tedavi sonuçlarını
uzun dönemde değerlendiren veriler yetersizdir. Cerrahi indirme ya da hormon tedavisi
uygulanmaktadır. Hormon tedavisinde hCG veya GnRH kullanılmaktadır. Retraktil testis tedavi
gerektirmez, mutlaka yakın izlenmelidir. Bu testisler edinsel olarak yukarı çıkabilir.
Cerrahi tedavi
Deneyimli merkezlerde yapılmalıdır. Son yıllarda hormonal tedavinin kullanılmaması ve doğum
sonrası 6-12. aylarda doğrudan cerrahi yöntemle tedavi edilmesi görüşü öne çıkmıştır (63-66).
Hatta İngiliz pediatrik üroloji birliği orşiopeksinin 3-6 ay arasında yapılabileceğini bildirmiştir
(65). Edinsel kriptorşidide tedavi cerrahidir. Operasyonun başarı kriteri testisin atrofi olmadan
skrotuma indirilmesidir. Başarı inmemiş testisin tipine (ele gelen-gelmeyen), seçilen operasyon
protokolü ve operasyon sırasında hastanın yaşına bağlıdır. Olası cerrahi başarısızlık kriterleri
olan testis atrofisi ve tekrarlayan kriptorşidinin değerlendirilebilmesi için operasyon sonrası en
az bir yıllık izlem gereklidir. Literatürde orşiopeksi başarısı %74-92 olarak bildirilmektedir. Bu
oran inguinal testis için >%95’in üzerindedir. Cerrahi tedavinin olası yan etkileri ağrı, hematom,
infeksiyon ve anestezi komplikasyonlardır. En önemli komplikasyon testis atrofisi ve vas deferens
harabiyetidir (63). Karın içi yerleşimli testislerde atrofi oranı %25 iken, inguinal yerleşimli
testislerde bu oran %8 olarak bildirilmektedir (63). Cerrahi tedavi sırasında rutin olarak biyopsi
önerilmemektedir (64).
Hormon tedavisi
Bu konudaki literatür değerlendirildiğinde hormonal tedavinin etkinliği %20 olarak görünmektedir. HCG tedavisi özellikle yüksek yerleşimli veya unilateral inmemiş testiste önerilmez. Ancak
bilateral ve yüksek skrotal yerleşimli testislerde hormon tedavisi denenebilir. Testis ne kadar aşağıda ise başarı şansı o kadar yüksektir. Hormon tedavisinden sonra %25 vakada tekrar yukarı kaçış olur. Sonuç olarak tedavi şansı uzun dönemde %15’dir. Bu tedavinin olası yan etkileri, injeksi-
194

yon yerinde ağrı, penis büyümesi, pubiste kıllanma, ereksiyon ağrısı, davranış bozuklukları, testislerde geçici inflamasyon, germ hücre apopitozu, germ hücre sayısında azalma ve testis hacminde küçülmedir. Orşiopeksi öncesi veya sonrası hormon tedavisinin yararı konusunda yeterli kanıt yoktur (63,66). HCG tedavisi için çeşitli dozlar bulunmakla beraber genelde kullanılan 1500
U/m²/doz, haftada 2 kez, 3 hafta sürelidir. GnRH dozu ve kullanımı: 1200 μg/gün (2 dozda), 28
gündür (1,2,63,66).
KRİPTORŞİDİNİN GEÇ ETKİLERİ
Kriptorşidi ile infertilite ve testiste neoplazi ilişkisi iyi tanımlanmıştır. Testis tümörü görülme riski sağlıklı kişilere göre unilateral inmemiş testiste 15, bilateral inmemiş testiste 33 kat artmıştır.
Tümör etiyolojisinde germ hücre dejenerasyonu ve displazisi düşünülmektedir. Pek çok çalışmada kriptorşidinin cerrahi olarak düzeltilmesinin testiste kanser gelişim riskini azaltmadığı gösterilmiştir (2). Kanser gelişiminin testisteki intrinsik anormallik nedeniyle olduğu düşünülmektedir. Nitekim normal olarak inmiş testiste de kanser gelişebilmesi bu düşünceyi desteklemektedir (3,4).
Kriptorşidiyle ilişkili infertilitenin nedeni germ hücre azlığı veya yokluğudur. Rölatif olarak
artmış intraabdominal ısı etkisi üzerinde durulur. Germ hücrelerinde azalma 3 ay kadar erken
bir zamanda dahi bildirilmiştir (62). İki yaşta germ hücre sayısının normalin %40’ına düştüğü
belirtilmektedir (2,62). Kriptorşidili çocukta ani ağrılı inguinal şişlik testis torsiyonu veya boğulmuş inguinal herni nedeniyle ortaya çıkmış olabilir, her iki durum da acil girişim gerektirir (2).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Ritzen E.M. Undescended testes: a consensus on management. European Journal of Endocrinology 2008; 159: 87-90.
Carrillo A.A., Damian M., Berkovitz G. Disorders of sexual differentiation. Lifshitz F. ed. Pediatric Endocrinology 5th
ed., Informa Healthcare, 2007:385-386.
Hutson JM, Hastorpe S, Heyns CF. Anatomical and functional aspects of testicular descent and cryptorchidism. Endocr Rev 1997;18:259-280.
Hutson J. M., Hasthorpe S. Testicular Descent and Cryptorchidism: The State of the Art in 2004. Journal of Pediatric
Surgery 2005; 40: 297-302.
Bartlett JE, Lee SM, Mishina Y, Behringer RR, Yang N, Wolf J. Gubernacular development in Mullerian inhibiting
substance receptor-deficient mice. BJU Int 2002;89:113-118.
Josso N, di Clemente N, Gouedard L. Anti-Müllerian hormone and its receptors. Mol Cell Endocrinol 2001;179;2532.
Nef S, Parada LF. Cryptorchidism in mice mutant for Insl3. Nat Genet 1999;22:295-229.
Kubota Y, Nef S, Farmer PJ, Temelcos C, Parada LF, Hutson JM. Leydig insulin-like hormone, gubernacular development and testicular descent. J Urol 2001;165:1673-1675.
Bogatcheva NV, Agoulnik AI. INSL3/LGR8 role in testicular descent and cryptorchidism. Reprod Biomed Online
2005;10:49-54.
Feng S, Cortessis VK, Hwang A, Hardy B, Koh CJ, Bogatcheva NV. Mutation analysis of INSL3 and GREAT/LGR8
genes in familial cryptorchidism. Urology 2004;64:1032-1036.
Foresta C, Ferlin A. Role of INSL3 and LGR8 in cryptorchidism and testicular functions. Reprod Biomed Online
2004;9:294-298.
Krausz C, Quintana-Murci L, Fellous M, Siffroi JP, McElreavey K. Absence of mutations involving the INSL3 gene in
human idiopathic cryptorchidism. Mol Hum Reprod 2000;6:298-302.
El Houate B, Rouba H, Sibai H, Barakat A, Chafik A, Chadli el B. Novel mutations involving the INSL3 gene associated with cryptorchidism. J Urol 2007;177:1947-1951.
Emmen JM, McLuskey A, Adham IM, Engel W, Verhoef-Post M, Themmen AP. Involvement of insulin-like factor 3
(Insl3) in diethylstilbestrol-induced cryptorchidism. Endocrinology 2000;141:846-849.
3.C.3.

Kriptorşidizm

195
15. Nef S, Shipman T, Parada LF. A molecular basis for estrogen induced cryptorchidism. Dev Biol 2000;224:354-361.
16. Zimmermann S, Steding G, Emmen JM, Brinkmann AO, Nayernia K, Holstein AF. Targeted disruption of the Insl3
gene causes bilateral cryptorchidism. Mol Endocrinol 1999;13:681-691.
17. Lee SM, Hutson JM. Effect of androgens on the cranial suspensory ligament and ovarian position. Anat Rec
1999;225:306-315.
18. Hughes IA, Acerini CL. Factors controlling testis descent. Eur J Endocrinol 2008;159:75-82.
19. Satokata I, Benson G, Maas R. Sexually dimorphic sterility phenotypes in Hoxa10-deficient mice. Nature
1995;374:460-463.
20. Rijli FM, Matyas R, Pellegrini M, Dierich A, Gruss P, Dollé P. Cryptorchidism and homeotic transformations of spinal nerves and vertebrae in Hoxa-10 mutant mice. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:8185-8189.
21. Branford WW, Benson GV, Ma L, Maas RL, Potter SS. Characterization of Hoxa-10/Hoxa-11 transheterozygotes reveals functional redundancy and regulatory interactions. Dev Biol 2000;224:373-387.
22. Nagraj S, Seah GJ, Farmer PJ, Davies B, Southwell B, Lewis AG. The development and anatomy of the gubernaculum
in Hoxa11 knockout mice. J Pediatr Surg 2011;46:387-392.
23. Hsieh-Li HM, Witte DP, Weinstein M, Branford W, Li H, Small K. Hoxa 11 structure, extensive antisense transcription, and function in male and female fertility. Development 1995; 121:1373-1385.
24. Kolon TF, Wiener JS, Lewitton M, Roth DR, Gonzales ET, Lamb DJ. Analysis of homeobox gene HOXA10 mutations
in cryptorchidism. J Urol 1999;161:275-280.
25. Wang Y, Barthold J, Kanetsky PA, Casalunovo T, Pearson E,Manson J. Allelic variants in HOX genes in cryptorchidism. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007;79:269-275.
26. Ohuchi H, Nakagawa T, Yamamoto A. The mesenchymal factor, FGF10, initiates and maintains the growth of the
chick limb bud through interaction with FGF8, an apical ectodermal factor. Development 1997;124:2235-2244.
27. Archermann J.C. Development of the reproductive systems. Brook C, Clayton P, Brown R. (eds). Clinical Pediatric
Endocrinology. 5th ed., Blackwell Science, 2005: 161-162.
28. Nightingale SS, Western P, Hutson JM. The migrating gubernaculum grows like a “limb bud”. J Pediatr Surg
2008;43:387-90.
29. SW, Hutson JM. Effect of division of genitofemoral nerve on testicular descent in the rat. Aust N Z J 1987;57:49-51.
30. Bentvelsen FM, McPhaul MJ, Wilson JD, George FW. The androgen receptor of the urogenital tract of the fetal rat is
regulated by androgen. Mol Cell Endocrinol 1994;105:21-26.
31. Vigueras RM, Reyes G, Moreno-Mendoza N, Merchant-Larios H. Gubernacular fibroblasts express the androgen receptor during testis descent in cryptorchid rats treated with human chorionic gonadotrophin. Urol Res 2004;32:386390.
32. Ng SL, Bidarkar SS, Sourial M, Farmer PJ, Donath S, Hutson JM. Gubernacular cell division in different rodent models
of cryptorchidism supports indirect androgenic action via the genitofemoral nerve. J Pediatr Surg 2005;4D:434-441.
33. Yamanaka J, Metcalfe SA, Hutson JM, Mendelsohn FA. Testicular descent II. Ontogeny and response to denervation
of calcitonin gene-related peptide receptors in neonatal gubernaculum. Endocrinology 1993;132:280-284.
34. Shono T, Zakaria O, Imajima T, Suita S. Does proximal genitofemoral nevre division induce testicular maldescent or
ascent in the rat?. BJU Int 1999;83:323-326.
35. Park WH, Hutson JM. The gubernaculum shows rhythmic contractility and active movement during testicular descent. J Pediatr Surg 1991;26:615-617.
36. Momose Y, Griffiths AL, Hutson JM. Testicular descent. III. The neonatal mouse gubernaculum shows rhythmic
contraction in organ culture in response to calcitonin gene-related peptide. Endocrinology 1992;131:2881-2884.
37. Hutson JM, Albano FR, Paxton G, Sugita Y, Connor R, Clarnette TD. In vitro fusion of human inguinal hernia with
associated epithelial transformation. Cells Tissues Organs 2000;166:249-258.
38. Quinton R, Duke VM, Robertson A, Kirk JM, Matfin G, de Zoysa PA. Idiopathic gonadotrophin deficiency: genetic
questions addressed through phenotypic characterization.Clin Endocrinol (Oxf) 2001;55:163-174.
39. Bhagavath B, Layman LC. The genetics of hypogonadotropic hypogonadism. Semin Reprod Med 2007;25:272-286.
40. Silva-Ramos M, Oliveira JM, Cabeda JM. The CAG repeat witin the androjen receptor gene and its relationship to
cryptorchidism. Int Braz J Urol 2006;32:330-334.
41. Parks LG, Ostby JS, Lambright CR. The plasticizer diethylhexyl phthalate induces malformations by decreasing fetal
testosterone synthesis during sexual differentiation in the male rat. Toxicol Sci 2000;58:339-349.
42. Melnick R, Lucier G, Wolfe M. Summary of the National Toxicology Program’s report of the endocrine disruptors
low-dose peer review. Environ Health Perspect 2002;110:427-431.
43. Kester MH, Bulduk S, van Toor H. Potent inhibition of estrogen sulfotransferase by hydroxylated metabolites of polyhalogenated aromatic hydrocarbons reveals alternative mechanism for estrogenic activity of endocrine disrupters. J
Clin Endocrinol Metab 2002;87:1142-1150.
196

44. Bonde JP. Male reproductive organs are at risk from environmental hazards. Asian J Androl 2010;12:152-156.
45. Barthold JS, Kumasi-Rivers K, Upadhyay J, Shekarriz B, Imperato-Mcginley J. Testicular position in the androgen
insensitivity syndrome: implications for the role of androgens in testicular descent. J Urol 2000;164:497-501.
46. Ferlin A, Zuccarello D, Zuccarello B. Genetic alterations associated with cryptorchidism. JAMA 2008; 300:22712276.
47. Wiener JS, Marcelli M, Gonzales ET. Androgen receptor gene alterations are not associated with isolated cryptorchidism. J Urol 1998;160:863-865.
48. Suzuki Y, Sasagawa I, Ashida J, Nakada T, Muroya K, Ogata T. Screening for mutations of the androgen receptor gene
in patients with isolated cryptorchidism. Fertil Steril 2001;76:834-836.
49. Sasagawa I, Suzuki Y, Tateno T, Nakada T, Muroya K, Ogata T. CAG repeat length of the androgen receptor gene in
Japanese males with cryptorchidism. Mol Hum Reprod 2000;6:973-975.
50. Ferlin A, Garolla A, Bettella A, Bartoloni L, Vinanzi C, Roverato A. Androgen receptor gene CAG and GGC repeat
lengths in cryptorchidism. Eur J Endocrinol 2005;152:419-425.
51. Radpour R, Rezaee M, Tavasoly A, Solati S, Saleki A. Association of long polyglycine tracts (GGN repeats) in exon 1
of the androgen receptor gene with cryptorchidism and penile hypospadias in Iranian patients. J Androl 2007;28:164169.
52. Silva-Ramos M, Oliveira JM, Cabeda JM, Reis A, Soares J, Pimenta A. The CAG repeat within the androgen receptor
gene and its relationship to cryptorchidism. Int Braz J Urol 2006;32:330-334.
53. Iovane A, Aumas C, de Roux N. New insights in the genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism. Eur J
Endocrinol 2004;3:83-88.
54. Moreno-Garcia M, Miranda EB. Chromosomal anomalies in cryptorchidism and hypospadias. J Urol 2002;168:21702172.
55. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M Nieschlag E. Klinefelter’s syndrome. Lancet 2004;364: 273-283.
56. Kaefer M. Diagnosis and treatment of the undescended testicle. Pediatric Endocrinology Mechanisms, Manifestations, and Management. Pescovitz O.H., Eugster E.A. eds. Lippincott Williams and Wilkins, 2004: 255-274
57. Hack WW, Meijer RW, Bos SD, Haasnoot K. A new clinical classification for undescended testis. Scand J Urol Nephrol 2003;37:43-47.
58. Clarnette TD, Rowe D, Hasthorpe S, Hutson JM. Incomplete disappearance of the processus vaginalis as a cause of
ascending testis. J Urol 1997;157:1889-1891.
59. Clarnette TD, Hutson JM. Is the ascending testis actually ‘stationary’? Normal elongation of the spermatic cord is prevented by a fibrous remnant of the processus vaginalis. Pediatr Surg Int 1997;12:155-157.
60. Smith JA, Hutson JM, Beasley SW, Reddihough DS. The relationship between cerebral palsy and cryptorchidism. J
Pediatr Surg 1989;24:1303-1305.
61. Kanemoto K, Hayashi Y, Kojima Y. Accuracy of ultrasonography and magnetic resonance imaging in the diagnosis
of nonpalpable testis. Int J Urol 2005;12:668-672.
62. Huff DS, Fenig DM, Canning DA. Abnormal germ cell development in crptorchidism. Horm Res 2001;55:11-17.
63. Ritzen EM, Bergh A, Bjerknes R, Christiansen P, Cortes D, Haugen SE, Jörgensen N, Kolin C, Lindahl S, Lackgren G,
Main KM, Nordenskjöld A, De Meyts ER, Söder O, Taskinen S, Thorsson A, Thorup J, Toppari J, Virtanen H. Nordic
consensus on treatment of undescended testes. Acta Paediatrica 2007;96: 638-643.
64. Henrik Steinbrecher The undescended testis: working towards a unified care pathway for 2014. Arch Dis Child
2014;0:1–2.
65. BAPU consensus statement 2011. http://www.bapu.org.uk
66. Thorsson AV, Christiansen P, Ritzen M. Efficacy and safety of hormonal treatment crptorchidism:current state of the
art. Acta Paediatr 2007;96:628-30.
3.C.4.
Hipospadias
Zerrin Orbak
Erkek çocuklarda inmemiş testisten sonra ikinci en sık görülen doğumsal genital anomali olup
üretral meatusun penis ucu yerine penisin ventral (alt veya arka) yüzüne anormal olarak açılmasıdır. Anterior üretral meatusun yeri penisin ventral yüzünde glansın hemen altından perineye
kadar herhangi bir yer olabilir. Prepisyum ventral yüzde eksik olduğu için glansın sırtını anormal
olarak çevreler. Hipospadiasın özellikle proksimal türünde kordi deformitesi gözlenebilir (1-4).
Embriyoloji
İntrauterin 7-8. haftaya kadar kız ve erkek fetüslerin dış genital yapıları anatomik olarak ayırt
edilemez, benzerdir. İntrauterin 9. haftada farklılaşma başlar. Erkek fetüste genetik programlama
androjenik stimulasyona yol açar. Bu dönemde fetal testisten üretilen testosteron 5α-redüktaz
tip 2 enzimi ile dihidrotestosterona (DHT) dönüşür, ve DHT genital dokuda bulunan androjen
reseptörlerine bağlanarak dış genital yapının erkek yönünde farklılaşmasını sağlar. Dış genital
yapının erkek fenotipinde farklılaşmasında etkin bir hormon olan DHT etkisiyle genital tüberkül
uzayarak korpus kavernoza ve glans penisi, labioskrotal katlantıların orta hatta birleşmesi
skrotumu oluşturur. Üretral katlantılar posteriordan anteriora doğru progresif olarak birleşerek
fallik üretrayı meydana getirir. Bu birleşmede farklı derecelerdeki yetersizlik üretral açıklığın
anatomik olarak farklı yerlerde ektopik yerleşimine neden olur. Dolayısıyla eksternal üretral
meatusun lokalizasyonuna göre hipospadias sınıflandırılır (5,6).
Penil kurvatür normal gelişim sırasında oluşur, ancak üretranın şekillenmesiyle kaybolur.
Hipospadiaslı hastalarda, penil şaftın gelişim bozukluğunu düşündüren anormal penil kurvatür
(kordi olarak da adlandırılır) sık karşılaşılan fizik muayene bulgusudur (7).
Sınıflama
Hipospadias, üretral meatusun pozisyonuna ve ventral penil angulasyonun miktarına göre sınıflandırılır. Hipospadiasın ağırlığı, üretral açıklık glansın tepesindeki normal pozisyonundan
197
198

uzaklaştıkça ve penil kurvatür arttıkça artar. Hipospadias birinci derece (üretral açıklık glansta veya subkoronal), ikinci derece (üretral açıklık penil şaftta) ve üçüncü derece (üretral açıklık
skrotum veya perinede) olarak sınıflandırıldığı gibi üretral meatusun pozisyonuna göre; anterior: hafif veya distal (glanüler, koronal, subkoronal) hipospadias, orta: (mid-penil) hipospadias
ve posterior: ağır veya proksimal (posterior penil, penoskrotal, perineal) hipospadias olarak da
sınıflandırılabilir (5,7) (Şekil 1). Hipospadiaslı olguların %60-65’inde distal, %20-30’unda midpenil ve %10-15’inde proksimal lokalizasyon gözlenir (5).
Şekil 1. hipospadiasın sınıflandırması.
Etiyopatogenez
Hipospadias gelişiminde birçok faktör rol oynar. Ailesel yatkınlık, testiküler ve penis gelişim kusurları, testosteron biyosentez bozuklukları, testosteronun dihidrotestosterona dönüşüm yetersizliği, androjen reseptör defektleri ve androjenik etkinin bozulmasına neden olan maddelerle
karşılaşma (endokrin bozucular) hipospadiasa neden olmaktadır (4,8,9).
Hipospadiaslı çocukların kardeş ve babalarında hipospadias sıklığı %14 ve %9 olarak bildirilmiştir (10). Babada ağır hipospadias varsa çocukta görülme riski daha yüksektir (10).
Hipospadias gelişiminde androjenik stimulasyon yetersizliği ileri sürülen mekanizmalardan
biridir ve hipospadias olgularında saptanan androjen metabolizması ve androjen cevabını (örn:
androjen reseptörü) düzenleyen gen defektleri bu teoriyi desteklemektedir (11). 436 hipospadiaslı ve 494 kontrol olgudan oluşan SNP mikroarray’in (tek nükleotid peptid) kullanıldığı bir kohort
çalışmada X kromozomundaki “diaçilgliserol kinaz kappa” (diacylglycerol kinase kappa, DGKK)
geninin hipospadias için major risk geni olduğu saptanmıştır (12). DGKK, prepisyumda eksprese olur ve sinyal iletiminde önemli rol oynayan insan ‘tip ll diaçilgliserol kinaz ‘ını kodlar. Yine
aktive edici transkripsiyon faktör-3, CXorf6 (chromosome X open reading frame 6), Mamld1
(mastermind-like domain containing gene) ve ‘zinc finger-box gen 1’ i aktive eden genlerdeki değişikliklerin de hipospadias riskini arttırdığı bildirilmiştir (13,14). Liu ve ark (14) hipospadias-
3.C.4.

Hipospadias

199
lı ve normal çocukların sünnet derilerindeki aktive edici ‘transkripsiyon faktör-3’ ekspresyonunu
karşılaştırmışlar ve hipospadiasta %86, normal çocuklarda %18 olarak bulmuşlardır. Son yıllarda insan Xq28’de saptanan Mamdl1’in cinsiyet farklılaşmasının erken döneminde testosteron artışından sorumlu olup bu gendeki mutasyonun da androjen yetersizliğine neden olarak hipospadias oluşumundan sorumlu olacağı gösterilmiştir (15,16).
Genital tüberkül gelişiminde rol alan genlerdeki mutasyonlar da hipospadias gelişimine neden olabilmektedir. İnsan ve farelerde Hoxa13 mutasyonlarının ekstremite ve genitoüriner malformasyonlara neden olduğu ve Hoxa13 fonksiyon kaybı ile ilişkili en sık genitoüriner malformasyonun hipospadias olduğu, mutasyonun üretral epitelyumda FGF-8 (fibroblast büyüme faktörü-8) ve Bmp7 (kemik morfogenetik protein 7) ekspresyonunu bozarak hipospadiasa yol açtığı bildirilmiştir (17).
Genital sistemin farklılaşması sürecinde testosteron-dihidrotestosteron üretimi ve androjen
reseptörlerini düzenleyen gen kusurları da hipospadiasa yol açabilir. WT1, SOX9, DMRT1, SF1
VE GATA4 genleri gonadın testis yönünde farklılaşmasında rol oynayan transkripsiyon genleridir ve mutasyonları androjen eksikliğinden kaynaklanan hipospadias ile ilişkili olabilir (1,2).
Testiküler farklılaşma normal iken androjen biyosentez bozuklukları da etiyolojide önemli
rol oynar. LH reseptör gen mutasyonu Leydig hücre hipoplazisine, 17β-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 3 eksikliği yetersiz testosteron sentezine, 5α-redüktaz eksikliği dihidrotestosteron sentez bozukluğuna neden olarak hipospadias ve/veya kriptorşidizme neden olmaktadır (1,2,18).
Androjen reseptör bozukluklarının hipospadiasa veya kriptorşidizm yada mikropenis gibi
yetersiz virilizasyona neden olduğu bilinmektedir. Ancak hipospadiaslı hastaların büyük bölümünde androjen reseptör fonksiyonu normaldir. İzole hipospadiası olan hastalarda %80 sensitivite ile testiküler veya end-organ bozukluğu bulunmamaktadır. Bu hastaların %14.8’inde testiküler disfonksiyon, %6.5’unda uç-organ problemi bulunmakta ve vakaların %78.7’sinde herhangibir patoloji bulunmamaktadır,yani idiopatiktir (19).
Son yıllarda hipospadias etiyolojisinde üzerinde sık olarak durulan faktörlerden biri de endokrin bozuculardır. Endokrin bozucuların anti-androjenik veya östrojenik etki ile cinsiyet gelişim bozukluklarına ve hipospadiasa yol açabilecekleri düşünülmekle birlikte bunların hipospadiasa yol açmaları ile ilişkili epidemiyolojik insan çalışmaları çok sınırlıdır (20). Bir çalışmada maternal serum poliklorlu bifenil (PCB) düzeyi ile çocuklarında hipospadias gelişimi arasında ilişki
olmadığı gösterilmiştir (21). Diğer taraftan bazı çalışmalarda ise maternal serumdaki PCB, DDT
veya DDE (DDT’nin primer metaboliti) düzeyleri ile bu annelerin bebeklerinde gelişen kriptorşidizm veya hipospadias arasında zayıf ilişki bulunmuştur (20,22,23). Prenatal olarak di-n-butil
fitalata (DBP) maruz kalan farelerde hipospadias görülme sıklığının %43.6 olduğu ve androjenin indüklediği büyüme faktörü olan FGF-8’in embriyolojik olarak genital tüberkülün gelişiminde önemli rol oynadığı ve androjen ile FGF8 arasındaki ilişkinin hipospadias gelişimine neden
olabileceği gösterilmiştir (24). Başka bir çalışmada hipospadiaslı çocuklarda bisfenol A (BPA)’nın
etiyolojideki yeri araştırılmış ve bu çocuklarda hipospadiasın MMP11 (matriks metallopeptidaz
11)’in downregülasyonuna yol açarak hipospadiasa neden olabileceği bildirilmiştir (25). DDT ve
DDE, vinklozin, prosimidon dietilstilbestrol androjen reseptör antagonisti olarak etki ederken
dibutil fitalat ve dietil heksil fitalatlar androjen biyosentezini bozarlar (26,27). Linuron ve prokloraz ise hem androjen reseptör antagonisti hem de androjen sentezi bozucu olarak bildirilmiştir
(28). Androjenik stimulasyonu etkileyen östrojenik bileşiklere (maternal projestin veya dietilstibestrol gibi) maruziyet de hipospadias ile ilişkilidir (29,30). Ancak dietilstibestrol dışındaki seks
steroidlerinin tedavi amaçlı kullanımının hipospadiasa neden olacağı görüşü tartışmalıdır (31).
200

Diğer taraftan üreme sisteminin toksik olan kimyasallara kronik maruziyetinin kümülatif etkisi
ile hipospadiasa neden olduğu hayvan deneylerinde gösterilmiştir (27).
Bununla birlikte çoğu vakada hipospadiasın nedeni saptanamaz (4). Hem genetik hem de
çevresel faktörler hipospadiasla ilişkili olmakta ve olayın multifaktöriyel olduğu düşünülmektedir
(7). İleri anne yaşı, önceden var olan maternal diabetes mellitus, 37 haftalıktan daha az gebelik
yaşı, babada hipospadias öyküsü, prematürite ve düşük doğum ağırlığı, sigara ve pestisitlere
maruz kalma (7) da risk faktörü olarak kabul edilmektedir (7).
İnsidans
Hipospadias en sık karşılaşılan konjenital anomalilerden biri olup erkek doğumlarda sıklığı
%0.3-0.7’dir (1,2,7). İnsidans etnik farklılık da göstermektedir. Siyah ve hispanik annelerin çocuklarında Kafkas ırkına göre daha az sıklıktadır (29). Diğer taraftan hipospadias sıklığının popülasyon taramalarında arttığı görülmektedir. Örneğin Danimarka’da 1977’den 2005’e kadar insidans %0.24’den 0.52’e yükselmiş; (32). Amerika Birleşik Devletlerinde ise 1970’den 1993’e kadar
sıklığın 2 katına (%0.2’den 0.4’e) çıktığı bildirilmiş ve aynı çalışmada proksimal hipospadias sıklığının verilmiş olmasının sonucun güvenilirliliğini artırdığı vurgulanmıştır (33). İnsidansın artmış olması izlem ve tanının daha etkili olmasına ve hafif hipospadias olgularının kaydedilmiş olmasına bağlı olabilir (7). Diğer taraftan glanüler formun fizyolojik fimozisin kaybolması ile tespit edilebileceği de unutulmamalıdır (6). Nitekim Danimarka’da yapılan bir çalışmada doğumda
%1 olan hipospadias sıklığı 3 yaşında %4.6 olarak bulunmuştur (34). Yine hipospadias insidansı
coğrafik olarak da farklılıklar göstermekte olup bundan çevresel faktörler ve ilaçlar (pestisidler ve
annenin progesteron kullanımı gibi) sorumlu olabilir.
Klinik bulgular ve eşlik eden anomaliler
Hipospadias tanısı genellikle yenidoğanın fizik muayenesi sırasında konur ve Moutiquand’ın (35)
1995 yılında ileri sürdüğü anormal yerleşimli üretral açıklık, kordi ve dorsal başlık olarak klasikleşmiş üçlü anomali varlığı ile tanımlanır. Üretral meatus distalde glanüler bölgeden başlayarak perineye kadar uzanan geniş bir alana açılma gösterebilir (Şekil 1). Fizik muayenede glansın etrafında inkomplet kapanan prepisyum dorsal yüzde pelerin tarzı fazlalık ile başlık giydirilmiş görüntüsü verir (dorsal hooded prepuce). Anormal penil kurvatür (kordi) gözlenir ve bu bulgu korpus spongiosum atrofisi ve tunika albuginea fibrozisine bağlı olarak gelişir. Fizik muayenede iki üretral açıklık görünümü söz konusudur. Bunlardan biri glansın ucunda, olması gereken normal lokalizasyondadır, ancak üretranın kör ucudur. İkincisi ise anormal yerleşimli gerçek üretral açıklıktır (7). Hipospadiasın hafif formları (glanüler ve koronal) daha sık olarak görülmekte olup olguların %50’si
anterior/distal, %30’u mid-penil ve %20’si de posterior/proksimal yerleşimlidir (36). Vakaların %6
kadarında sünnet derisi normal görünümdedir ve sünnet sırasında veya sonrasında glans görünür
hale geldiğinde üretral anomalinin varlığı saptanır. Bu tarz hipospadiası olan olgular koronal kenarda anormal büyük üretral açıklığa sahiptirler ve distal hipospadiasın alt grubu olan bu durum “megameatus intakt prepisyum” olarak alandırılır. Bu anomali sünnetten önce sıklıkla saptanamaz. Hekimler tarafından bu durum yanlışlıkla cerrahi girişim yaralanması olarak yorumlanır (7).
Hipospadiaslı çocuklarda asıl sorun idrarın ileriye doğru yönlendirilememesi ve dolayısıyla
ayakta idrar yapılamamasıdır. Kordi ağrılı ereksiyona neden olabilir. Ağır hipospadiaslılarda seksüel fonksiyon bozuklukları ve infertilite gözlenebilir.
3.C.4.

Hipospadias

201
Hipospadias izole olabileceği gibi eşlik eden anomalilerle birlikte olabilir; veya kromozom
anomalileri veya genetik sendromların ilave bir bulgusu olabilir. Hipospadias ne kadar ağırsa ek
anomalilerin görülme sıklığı da o oranda artar. Hipospadias ile birlikte en sık görülen anomaliler
kriptorşidizm ve inguinal herni olup hipospadiaslı çocuklarda inguinal herni sıklığı %9-15, kriptorşidizm sıklığı %8-10 olarak verilmektedir. Proksimal hipospadiası olanlarda kriptorşidizm
sıklığının daha fazla olduğu bildirilmektedir (37). Hipospadiaslı çocuklarda kriptorşidizm varsa
hekim cinsiyet gelişim bozukluğu olabilme ihtimalini göz ardı etmemelidir. Cox ve ark. (38) kriptorşidizm ve distal hipospadiası olanlarda hiç kromozom anomalisi saptamazken bu oranı proksimal hipospadiaslı olgularda %32 olarak bulmuşlardır. Embriyolojik olarak dış genital organlar
renal gelişimin kritik döneminden (7. hafta) sonra geliştikleri için izole hipospadiası olan çocuklarda üst genitoüriner anomalilere sık rastlanmaz ve idrar yolu enfeksiyonu olmayan çocuklarda
üst üriner sistemin radyolojik görüntülemesi rutin olarak önerilmez (7). Diğer organ anomalilerinin eşlik ettiği hipospadiaslı çocukların üriner sistem görüntülemelerinin yapılması gereklidir.
Hipospadiaslı çocuklarda sık karşılaşılan bir diğer patoloji ‘prostatik utrikül’ olarak adlandırılan
erkek posterior üretrasındaki rudimenter yapıdır. Normal popülasyonda sık görülmezken hipospadiaslı çocuklarda %45 oranında saptanmıştır. Prostatik utrikül hipospadiasın derecesiyle ilişkili olup özellikle büyük olduğunda enfeksiyon, taş oluşumu ve miksiyon sonrası damlama şeklinde alt idrar yolu semptomlarına neden olmaktadır (39).
Laboratuar
Tanı fizik muayene ile konulduğu için izole vakalarda genellikle laboratuar incelemesi gerekmez.
Ancak ilave dismorfik bulgu, anomali varsa veya cinsiyet gelişim bozukluğu olma olasılığı söz
konusu ise endokrinolojik, ürolojik, radyolojik ve genetik değerlendirme gerekli olacaktır.
Tedavinin planlanması
Tanı konulduktan sonra cerrahi müdahale düşünülmeli ve aile ile cerrahi düzeltmenin gerekliliği,
zamanı ve hipospadias düzeltilmezse oluşabilecek problemler konuşulmalıdır. Prepisyum daha
sonra üretroplasti sırasında kullanılacağı için sünnet özellikle orta ve ağır vakalarda yapılmamalıdır. Mikropenisin eşlik etmediği olgularda testosteron kullanımı rutin olarak önerilmemektedir (7). Androjenik stimulasyonun peniste uzamayı sağlamanın yanı sıra komplikasyon oranını azalttığı ve neovaskülarizasyon yaptığı ileri sürülmektedir (3). Penis uzamasını sağlamak için
operasyondan önce bir ay boyunca topikal testosteron (%1 testosteron propionat günde iki defa)
veya dihidrotestosteron uygulaması yapılabileceği gibi 25-50 mg testosteron propionat intramusküler olarak haftada bir kez 3 hafta kullanılabilir (3,7).
Cerrahi tedavi
Hipospadiasta tek tedavi yöntemi, bozuk olan yapının gerek fonksiyonel, gerekse anatomik ve
estetik açıdan cerrahi olarak yeniden yapılandırılmasıdır.
Hipospadias cerrahisinin endikasyonları fonksiyonel ve estetik olarak iki başlıkta toplanabilir. Avrupa Üroloji Derneği 2012 yılında yayınladığı kılavuzunda hipospadiasın fonksiyonel endikasyonlarını, proksimal olarak konumlanmış mea, ventral sapma yapan idrar akımı, meatal
stenoz ve eğri penis olarak bildirmektedir. Yine bu kılavuzda belirtilen estetik endikasyonlar ise
202

anormal olarak konumlanmış mea, yarık glans, anormal kutanöz rafeye sahip dönük penis, prepusyal deri fazlalığı, penoskrotal transpozisyon ve bölünmüş skrotumdur (40).
Zamanlama: Avrupa Üroloji Derneği cinsel farkındalığın da henüz başlamadığı tuvalet eğitimi öncesi dönem olan 6-18 aylık dönemi uygun cerrahi müdahale zamanı olarak önermektedir (40,41). 4-6 aylık dönemde yapılan cerrahi onarımlar bildirilse de 6 aydan küçük bebeklerde
anesteziye bağlı komplikasyonların daha fazla görüldüğü bilinmektedir (42,43). İki seansta tedavi planlanan olgularda ve ilk prosedür sonrası komplikasyon nedeniyle ikinci girişim planlanan
hastalarda iki işlem arasında 6 aylık bir sürenin geçmesi ve yara iyileşmesinin tam olarak gerçekleşmesinin beklenmesi gereklidir. Penis büyüklüğü işlemin zamanın planlanmasında önemli bir
faktör değildir. Mikropenisi olan olgularda veya sekonder cerrahilerde lokal veya sistemik androjen stimülasyonu cerrahi girişimi kolaylaştırmakta ve başarıyı artırabilmektedir (44).
Cerrahi teknik: Son yıllarda cerrahi teknikler ve sütür materyallerindeki gelişmeler, optik
büyütme ve mikrocerrahi ekipmanlarının kullanılması, hipospadias onarımının güvenli ve başarılı bir cerrahi müdahale olmasını sağlamıştır. Bu cerrahiyi uygulayacak pediatrik ürolog/cerrah
veya plastik cerrah kadar iyi bir pediatrik anestezi desteği de bu süreçte hayati bir önem taşımaktadır. Birinci dünya ülkelerinde eğilim erken müdahale ve daha az hastanede kalış süreleri şeklindedir. Buradaki esas neden düşük maliyet yanında cerrahiye bağlı psikolojik etkilerin ve anneden
ayrılma anksiyetesinin de daha az olmasıdır (45).
19 ncu yüzyılda ve 20 nci yüzyılın başlarında hipospadias cerrahisine yönelik “modern prensipler” ilk olarak Alman ve Fransız cerrahlar tarafından tanımlanmıştır (örneğin Tiersh, 1869;
Duplay 1874; Novè Josserand 1897; Ombrédanne 1923; Mathieu 1932) (46). Günümüze kadar
300’den fazla cerrahi tekniğin tanımlandığını görmekteyiz. Bu durum aslında tedavide mükemmel veya standardize edilmiş bir tekniğin hala tanımlanamadığına işaret etmektedir. Seçilebilecek çok sayıda teknik olmasına rağmen hedef her zaman aynıdır: anatomik ve fonksiyonel olarak
normal bir penise maksimum benzerlik. Bunları da esasen 3 temel başlıkta toplayabiliriz.
- yeterli kalibrasyondaki üretra
- glansın ventral uç bölümünde yarık şeklinde bir mea
- estetik olarak normal görünümde, kurvatür olmaksızın düz bir penis.
Düz bir penis gelecekte tatmin edici cinsel aktivite için gerekliyken, yeterli kalibrasyondaki
üretra ve normal konum ve konfigürasyondaki mea ise ileriye doğru, ayakta ve yeterli akımda idrar yapmanın ve uygun inseminasyonun sağlanmasının temel unsurlarıdır.
Günümüze kadar çok sayıda teknik tarif edilmesine rağmen, son on beş yılda hipospadias cerrahisine yaklaşım üretral plak anatomisinin anlaşılması ile değişmiş ve iyi damarlanmış
üreteral plağın korunması ve üreteral rekonstrüksiyon için kullanılması, hipospadias onarımının temel dayanağı haline gelmiştir (47). Bugün için Snodgrass tarafından tarif edilen TIP (tubularized incised plate) üretroplasti yöntemi, distalden penoskrotale tüm üretra konumlarında, düz veya derin tüm üretral yarık olgularında, primer veya tekrarlayan tüm hipospadias olgularında başarı ile uygulanan bir yöntem halini almış ve hipospadias cerrahisinde neredeyse
bir olmazsa olmaz olmuştur (48). Diğer cerrahi tekniklerin en yaygın olarak kullanılanları arasında meatal advancement and glanuloplasty (MAGPI) tekniği, glans approximation prosedürü (GAP), Mathieu’s yöntemi, ‘onlay ada flebi’ ve ‘transvers prepüsyal ada flebi’ ile tüp üretroplasti, çeşitli iki basamaklı teknikler ve kombine yöntemler sayılabilir. Ancak, hangi yöntem kullanılırsa kullanılsın aslında başarılı bir hipospadias cerrahisinin 5 temel basamağı vardır. Cerrahi tekniğe göre basamaklar ardı sıra veya kombinasyonlar şeklinde uygulanarak cerrahi işlem
gerçekleştirilebilir (49).
3.C.4.

Hipospadias

203
1. Ortoplasti (Varsa kordi tamiri): Hipospadias ile beraber gözlenen kordilerin büyük bölümü cilt kordisidir ve penis derisi soyularak düzeltilir. Cilt kordisi olmayan diğer az sayıdaki olguda ise ameliyat sırasında oluşturulacak yapay ereksiyon ile penil kordi değerlendirilip, olgunun durumuna ve kordinin altında yatan anormalliğe yönelik olarak değişik
yöntemler ile müdahale edilebilir. Bu yöntemler arasında Nesbit plikasyonu, tunika albuginea plikasyonu, korporeal rotasyon, dermal greft ve korporoplasti teknikleri sayılabilir.
2. Üretroplasti (Üretranın penisin ucuna taşınması): Üretroplastinin oluşturulmasında hemen etraftaki komşu dokular ve bunun yanında lokal doku flepleri ve/veya genital yada
ekstragenital dokulardan alınan serbest greftler gibi çeşitli dokular kullanılabilir. Oluşturulan yeni üretranın ikinci bir doku tabakası ile kaplanmasının üretrokütanöz fistül oluşumunu anlamlı derecede azalttığı bilinmektedir. (50)
3. Glanüloplasti (Glansın estetik açıdan düzeltilmesi)
4. Skrotoplasti (Penoskrotal transpozisyon benzeri anormallikler varsa bunların düzeltilmesi)
5. Deri onarımı (Fazlalık veya eksik cildin estetiğe uygun olarak tamiri)
Aslında cerrahide standart bir teknik ve uzlaşı yoktur ve her hasta için birçok parametre tek
tek değerlendirilerek en uygun yöntem seçilmelidir.
Komplikasyonlar: Hipospadias cerrahisinin enfeksiyon, kanama ve meatal darlık gibi erken
dönem komplikasyonları yanında fistül gelişimi, üretral divertikül, üretral darlık, kurvatürün
devam etmesi ve çeşitli kozmetik problemler gibi önemli geç dönem komplikasyonları vardır.
Hipospadias cerrahisinde ve sonrasında oluşan komplikasyonların büyük bölümü yanlış teknik
seçimi ve tekniğin yanlış uygulanması, uygun olmayan hasta bakımı ve temel cerrahi prensiplerine
tam olarak uyulmasındaki yetersizliğe bağlıdır. Cerrahi teknikler arasında farklılıklar gözlense
de distal olgularda komplikasyon oranları daha düşük iken geniş rekonstriksiyon gerektiren
olgularda ve proksimal olgularda bu oran daha yüksektir.
Fossum ve ark. (51) doku kültürü tekniğini kullanılarak ağır hipospadiaslı 6 olguda izole ettikleri otolog üretral hücreleri kullanarak cerrahi tedavi uygulamışlar, sonuçların iyi olduğunu
bildirmişlerdir, ancak bu çalışmada vaka sayısı az ve kontrolleri de yetersizdir.
Cerrahi müdahaleden sonra çift bebek bezi kullanılması önerilmektedir. İdrar sondası varsa
kateterin drenajı dıştaki beze sağlanmalıdır. Kateter ilişkili mesane spazmlarında antikolinerjik
ilaçlar kullanılabilir. Yine pudra ve diğer pomatlar genital bölgeye uygulanmamalıdır. Daha
büyük çocuklarda bisiklet sürme gibi aktiviteler 3 hafta süreyle engellenmelidir (7).
Sonuç olarak; hipospadias en sık görülen konjenital anomalilerden biridir. Erken tanı için yenidoğanlarda genital muayenenin dikkatli yapılması gereklidir. Çoğu vakada etiyoloji belirlenememesine rağmen özellikle orta-ağır vakalar ve izole hipospadiaslı olmayan olgular cinsiyet gelişim bozukluğu ile eşlik eden kromozom anomalileri ve genetik sendromlar açısından değerlendirilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
Carrillo AA, Damian M, Berkovitz G. Disorders of sexual differentiation. In: Pediatric Endocrinology. 5th ed, Lifshitz F (ed), Informa Health Care USA, Inc, New York, 2007: 384-85.
Paduch DA, Schlegel PN. Male hypogonadism. Pediatric Endocrinology and Inborn Errors of Metabolism. Sarafoglu K (ed), Mc Graw Hill, 2009: 596.
Macedo A, Rondon A, Ortiz V. Hypospadias. Curr Opin Urol 2012; 22: 447-52.
Carmichael SL, Shaw GM, Lammer EJ. Environmental and genetic contributors to hypospadias: a review of the epidemiologic evidence. Birth Defects Research 2012; 94: 499-510.
204
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.

Soomro NA, Neal DE. Treatment of hypospadias: an update of current practice. Hosp Med 1998; 59 (7): 553-6.
Doneray H, Ozkan B. Sık görülen genital sistem yapısal farklılıkları: hipospadias. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci
2011; 7 (3): 77-82.
Baskin LS, Wilcox D, Kim MS. Hypospadias. www.uptodate.com, 2012.
Toppari J, Virtanen HE, Main KM, Skakkebaek NE. Cryptochidism and hypospadias as a sign of testicular dysgenesis syndrome (TDS): environmental connection. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010; 88 (10): 910-9.
Albers N, Ulrichs C, Gluer S, et al. Etiologic classification of severe hypospadias: implications for prognosis and management. J Pediatr 1997; 131 (3): 386-92.
Bauer SB, Bull MJ, Retik AB.hipospadias: a familial study. J Urol 1979; 121: 474-7.
Baskin LS, Himes K, Colborn T. Hypospadias and endocrine disruption: is there a connection? Environ Health Perspect 2001; 109: 1175-83.
van der Zanden LF, van Rooij IA, Feitz WF, et al. Common variants in DGKK are strongly associated with risk of
hypospadias. Nat Genet 2011; 43: 48-50.
Kalfa N, Liu B, Klein O, et al. Mutations of CXorf6 are associated with a range of severities of hypospadias. Eur J Endocrinol 2008; 159: 453-8.
Liu B, Wang Z, Lin G, Agras K, Ebbers M, Willingham E, et al. Activating transcription factor 3 is up-regulated in patients with hypospadias. Pediatr Res 2005; 58 (6): 1280-3.
Miyado M, Nakamura M, Miyado K, et al. Mamdl1 deficiency significantly reduced mRNA expression levels of multiple genes expressed in Mouse fetal leydig cells but permits normal genital and reproductive development. Endocrinology 2012; 153 (12): 6033-40.
Fukami M, Wada Y, Okada M, et al. Mastermind-like domain-containing 1 (MAMLD1 or CXorf 6) transactivates the
Hes3 promotor, augments testosteron production, and contains the SF1 target sequence. J Biol Chem 2008; 283 (9):
5525-32.
Morgan EA, Nguyen SB, Scott V, Stadler HS. Loss of Bmp7 and Fgf8 signaling in Hoxa 13-mutant mice causes hypospadia. Development 2003; 130 (14): 3095-109.
Ocal G, adiyaman P, berberoglu M, Cetinkaya E, Akar N, Uysal A, et al. Mutations of the 5alpha-steroid reductase
type 2 gene in six Turkish patients from unrelated families and a large pedigree of an isolated Turkish village. J Pediatr Endocrinol Metab 2002; 15 (4): 411-21.
Rey RA, Codner E, Iniguez G, et al. Low risk of impaired testicular Sertoli and Leydig cell functions in boys with isolated hypospadias. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (11): 6035-40.
Diamanti-KandarakismE, Bourguignon JP, Giudice LC, et al. Endocrine-disrupting chemicals. An Endocrine Society Scientific Statement. Endocrine Reviews 2009; 30 (4): 293-342.
McGlynn KA, Guo X, Graubard BI, Brock JW, Klebanoff MA, Longnecker MP. Maternal pregnancy level of polychlorinated biphenyls and risk of hypospadias and cryptorchidism in male offspring. Environ Health Perspect 2009; 117
(9): 1472-6.
Longnecker MP, Klebanoff MA, Brock JW, Zhou H, Gray KA, Needham LL, et al. Maternal serum level of 1,1-dichloro2,2-bis (p-chlorophenyl) ethylene and risk of cryptochidism, hypospadias, and polythelia among male offspring. Am
J Epidemiol 2002; 155: 313-22.
Bhatia R, Shiau R, Petreas M, Weintraub JM, Farhang L, Eskenazi B. Organochlorine pesticides and male genital anomalies in the child health and development. Environ Health Perspect 2005; 113: 220-4.
Liu SB, Ma Z, Sun WL et al. The role of androgen-induced growth factor (FGF8) on genital tubercle development in
a hypospadiac male rat model of prenatal exposure to di-n-butyl phthalate. Toxicology 2012; 293: 53-8.
Qin XY, Kojima Y, Mizuno, et al. Identification of novel low-dose bisphenol a targets in human foreskin fibroblast
cells derived from hypospadias patients. PLos One 2012; doi: 10.137/journal.pone.0036711.
Fisher JS, Macpherson S, Marchetti N, et al. Human ‘’testicular dysgenesis syndrome’’: a possible model using inutero exposure of the rat to dibutyl phythalate. Hum Reprod 2003; 18 (7): 1383-94.
Rider CV, Furr JR, Wilson VS, Gray LE Jr. Cumulative effects of in utero administration of mixtures of reproductive
toxicants that disrupt common target tissues via diverse mechanisms of toxicity. Int J Androl 2010; 33 (2): 443-62.
Gray LE, Wilson VS, Stoker T, et al. Adverse effects of environmental antiandrogens and androgens on reproductive
development in mammals. Int J Androl 2006; 29 (1): 96-104.
Porter MP, Faizean MK, Grady RW, Mueller BA. Hypospadias in Washington State: maternal risk factor and prevalence trends. Pediatrics 2005; 115 (4): 495-9.
Carmichael SL, Shaw GM, LaurentC, et al. Maternal progestin intake and risk of hypospadias. Arch Pediatr Adolesc
Med 2005; 159 (10): 957-62.
Ramon-Wilms L, Tseng AL, Wighardt S, Einarson TR, Koren G. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone
exposure: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85 (1): 141-9.
3.C.4.

Hipospadias

205
32. Lund L, Engebjerg MC, Pederson L, et al. Prevalence of hypospadias in Danish boys: a longitudinal study, 1977-2005.
Eur Urol 2009; 55 (5): 1022-6.
33. Paulozzi LJ, Erickson JD, Jackson RJ. Hypospadias trends in two US surveillance systems. Pediatrics 1997; 100 (5): 831-4.
34. Boisen KA, Chellakooty M, Schmidt IM, et al. Hypospadias in a cohort of 1072 Danish newborn boys: prevalence
and relationship to placental weight, anthropometrical measurements at birth, and reproductive hormone levels at
three months of age. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90 (7): 4041-6.
35. Moutiquand PD, Persad R, Sharma S. Hypospadias repair: current principles and procedures. Br J Urol 1995; 76: 9-22.
36. Shukla AR, Patel RP, Canning DA. Hypospadias. Urol Clin North Am 2004; 31: 445-60.
37. Kraft KH, Shukla AR, Canning DA. Proximal hypospadias. ScientificWorldJournal 2011; 11: 894-906.
38. Cox MJ, Coplen DE, Austin PF. The incidence of disorders of sexual differentiation and chromosomal abnormalities
of cryptorchidism and hypospadias stratified by meatal location. J Urol 2008; 180: 2649-52.
39. Kolima Y, Hayashi Y, Maruyama T, Sasaki S, Kohri K. Comparison between ultrasonography and retrograde urethrography for detection of prostatic utricle associated with hypospadias. Urology 2001; 57 (6): 1151-5.
40. Tekgül S, Riedmiller H, Dogan HS, Gerharz E, Hoebeke P, Kocvara R, et al. EAU guidelines on paediatric urology.
2012.
41. Belman AB. Hypospadias and chordee. In: Belman AB, King LR, Kramer SA, eds. Clinical Pediatric Urology. 4th edn.
London, Martin Dunitz, 2002, pp. 1061-92.
42. Perlmutter AE, Morabito R, Tarry WF. Impact of patient age on distal hypospadias repair: a surgical perspective. Urology 2006; 68 (3): 648-51.
43. Betts EK. Anesthesia in the neonate and young infant. Dialogues Pediatric Urol 1981; 4: 3.
44. Gorduza DB, Gay CL, de Mattos E, et al. Does androgen stimulation prior to hypospadias surgery increase the rate of
healing complications? -A preliminary report. J Pediatr Urol 2011; 7 (2): 158-61.
45. Manzoni G, Bracka A, Palminteri E, Marrocco G. Hypospadias surgery: when, what and by whom? BJU Int. 2004; 94
(8): 1188-95.
46. Smith ED. The history of hypospadias. Pediatr Surg Int 1997; 12: 81–5.
47. Hollowell JG, Keating MA, Snyder HM 3rd, Duckett JW. Preservation of the urethral plate in hypospadias repair: extended applications and further experience with the onlay island flap urethroplasty. J Urol 1990; 143: 98-101.
48. Snodgrass W: Tubularized, incised plate urethroplasty for distal hypospadias. J Urol. 1994; 151: 464-5.
49. Borer JG, Retik A.B. Hypospadias, Campbell Walsh Urology. Philadelphia: W. B. Saunders; 2003; 3712-17.
50. Churchill BM, van Savage JG, Khoury AE, McLorie GA. The dartos flap as an adjunct in preventing urethrocutaneous fistulas in repeat hypospadias surgery. J Urol 1996; 156: 2047-9.
51. Fossum M, Skikuniene J, Orrego A, Nordenskjöld A. Prepubertal follow-up after hypospadias repair wih autologous
in vitro cultured urothelial cells. Acta Paediatr 2012; 101 (7): 755-60.
3.C.5.
Hipogonadotropik Hipogonadizm
Eda Mengen, Ali Kemal Topaloğlu
Cinsiyet gelişim bozukluğu (CGB), yenidoğan bir bebeğin cinsiyeti için kız mı ya da erkek mi sorusunun yanıtlanamadığı, kuşkulu genital yapının (ambigus genitale) söz konusu olduğu durumu tanımlar. CGB’ye yaklaşımda önerilen yeni terminoloji üç ana grup altında toplanmaktadır:
46, XX CGB, 46, XY CFB, Cins Kromozom CGB. Burada 46, XY CGB’nın bir nedeni olarak konjenital hipogonadotropik hipogonadizmden bahsedilecektir (1-3).
Hipogonadizm, hipotalamus-hipofiz-gonad eksenindeki fonksiyon bozukluğuna bağlı cinsiyet hormon eksikliği olarak tanımlanır (4). Hipotalamo-hipofizer bölgedeki konjenital ya da
edinsel bozukluğa bağlı olarak gonadotropik hormonların yeterli üretilememesi sonucu ortaya
çıkar. Klinikte bu durum hipogonadotropik hipogonadizm (HH) olarak tanımlanır. Prevelansı
çok iyi bilinmemekle birlikte erkeklerde 1/4000 ile 1/10.000, kızlarda 1/40.000 olduğu tahmin
edilmektedir (5,6).
Yenidoğanda hipogonadizm kız bebeklerde bulgu vermezken, erkeklerde mikropenis, inmemiş testis, hipospadias ve kuşkulu genital yapı olarak kendini gösterebilir4. Cinsiyet belirlenmesi
bipotansiyel gonad hücrelerinin testis veya over olarak gelişimi ve cinsel farklılaşmayı (testiküler
hormonların etkilerinin fenotipik olarak ortaya çıkması) kapsar (7). Erkeklerde normal genital
anatominin oluşması için hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin sağlam olması gerekir. İntrauterin yaşamda testislerin skrotuma inişi ve erkek genital farklılaşmayı sağlayan testosteronun yeterli üretimi için fetal hipofizer gonadotropinlerin yeterli salınımı gereklidir. İntrauterin dönemdeki hipogonadotropik hipogonadizm, cinsiyet gelişiminin kritik döneminde testosteron üretiminde eksikliğe neden olacağı için CGB’na yol açar.
Gebeliğin 1. trimestrinde, plasental koryonik gonadotropin düzeyi zirve yapar (8-12. haftalar) ve testosteron salgılanması için fetal Leydig hücrelerini stimüle eder. Bu dönem 46,XY fetusun normal virilizasyonu için kritiktir. Androjenler özellikle testosteron, birinci trimesterde
Wolff yapıların erkek iç genital yapılarına (epididim seminifer vezikül ve vas deferens) farklılaşmasında ve bu yapıların devamlılığının sağlanmasında önemlidir. Bipotansiyel gonadın testislere farklılaşmasını takiben Leydig hücreleri tarfından sekizinci haftanın sonundan itibaren üretilen testosteron, 11-12. haftada zirve yapar. Başlangıçta plasental hCG ile düzenlenen testosteron
207
208

üretimi, gebeliğin ikinci trimesterinde hipotalamo-hipofiz-gonad ekseninin aktifleşmesiyle, hipofizer LH’nin etkisi altına girer. Hipofizden salgılanan gonadotropinler gebeliğin 20-22. haftalarında zirve değere ulaşır. Onikinci haftada zirve yapan testosteron 18-20. haftalarda bir miktar
azalır, ancak hipofizer LH’nin etkisi ile gebeliğin son haftasına kadar yüksek düzeylerde kalır. Bu
yüksek testosteron seviyesi erkek fetusta virilizasyon oluştuktan sonra testislerin skrotuma inişini sağlar. Tetosteronun indirgenmesi sonucu oluşan dihidrotestesteron (DHT) özellikle penis büyümesi ve dış genital yapının virilizasyonunda gereklidir (8).
Doğumdan sonra testosteron düzeyi hızlıca düşer ve birinci haftanın sonunda gonadotropinler ve testosteron tekrar artmaya başlar ve 20-60. günlerde zirve yapar. Daha sonra gonadotropinler ve testosteron 4-6. Ayda yavaşça prepubertal düzeylere iner. Bu dönem mini puberte olarak adlandırılır (8). Hipogonadotropik hipogonadizm tanısını koymada minipuberte eşsiz bir fırsat dönemidir. Yenidoğanda HH’nin nedenleri genel olarak tek gen mutasyonlarına bağlı genetik
bozukluklardır. Tablo 1’de yenidoğan bir erkek bebekte konjenital hipogonadotropik hipogonadizm nedenleri sıralanmıştır (8).
Tablo 1. Yeni Doğan Erkek Bebekte Konjenital Hipogonadotropik Hipogonadizm Nedenleri.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Kalman Sendromu: KAL1, FGFR1, PROK2, PROK2R, CHD7, FGF8
Genetik HH: GNRH1, GNRHR, KISS1, GPR54 (KISS1R), TAC3, TACR3,
Steroid sentezleyen dokuların gelişimiyle ilgili genler: SF1, DAX1
Çoklu hipofiz hormon eksikliği; HESX1, LHX3, PROP1, OTX2
İzole LH eksikliği: LHB
Leptin eksikliği; LEP, LEPR
Prader Willi sendromu
Bardet-Biedl sendromu
CHARGE sendromu: CHD7
Septooptik displazi
İdiyopatik
HH’in en sık görülen genetik formlarında biri olan Kallmann sendromu, anosmi veya hiposmi ile karakterizedir. KAL1 geni GnRH nöronlarının ve olfaktör sinirlerin olfaktör plakdan hipotalamusa migrasyonunda major regülatör olan anosmin proteinini kodlar. X kromozomu üzerindeki genin mutasyonu sonucunda erkeklerde manyetik rezonans görüntüleme ile tespit edilebilen olfaktör bölgenin agenezisi vardır; ayrıca hipotalamik GnRH eksikliğine bağlı olarak hipogonadizm olur. Birlikte yarık damak, dudak, orta hat anomalileri, renal agenezi ve sensörinöral işitme kaybı olabilir. Bu klinik durum KAL1 (Kallmann Sendromu 1) olarak adlandırılır. Kallmann
sendromu 2 (KAL 2), fibroblast growth factor 1 reseptörünü (FGFR-1) kodlayan gende mutasyona bağlı olan otosomal resesif formdur; anosmi ve hipogonadizme ek olarak yarık dudak veya
damak, dişlerde agenezi ve ekstremite anomalileri mevcut olabilir. KAL 3’te ise PROKR2 geninde
ve KAL 4’te PROK2 geninde mutasyon vardır (8,9).
CHD7: CHD7, CHARGE (“Colobomata”, ”Heart” anomalileri, koanal atrezi, retardasyon
(büyüme ve gelişme geriliği), genital ve “ear” (kulak) anomalileri) sendromunda defektif olan
bir kromatin remodelling faktörünü kodlar (10). HH ve anosmi tanısı almış hastalar CHARGE sendromu bulguları açısından değerlendirilmelidir. Sağırlık, dismorfik kulaklar veya semisirküler kanalların hipoplazisi veya aplazisi gibi anomaliler saptandığında CHD7 geni taranmalıdır (11).
3.C.5.


209
GNRH1 ve GNRHR normosmik HH için en belirgin adaylardır. GNRHR defektleri hiposmi
gibi gelişimsel bozuklukların görülmediği otozomal resesif izole normosmik HH’ye neden olurlar ve ailesel otozomal resesif normosmik HH’lerin %40-50’sinden ve sporadik normosmik izole
HH’lerin %17’sinden sorumludur (12,13).
TAC3, TACR3 nörokinin-B ve onun repeptörünü kodlar. Nörokinin-B hipotalamus infundubular nükleusta yerleşik GnRH pulse generatör’ün pozitif stimülanıdır. Eksikliğinde bu hücrelerde kisspeptin üretilemez. Bu da median eminensten pulsatil olarak GNRH salgılanamamasına yol açar (14).
KISS1R (GPR54) geni kisspeptin reseptörünü kodlar. KISS1R genindeki mutasyonlar ilk
olarak 2003’te ailesel İHH’lerde gösterilmiştir (15,16). KISS1 genindeki bir mutasyona bağlı HH
ilk kez tarafımızdan 2012 yılında tanımlanmıştır (17).
Hipotalamus-hipofiz-gonad ve adrenallerden eksprese edilen steroidojenik faktör-1 (SF-1) ve
DAX1 hipotalamo-hipofizer-gonadal eksenin işlevlerini birçok farklı seviyede düzenlemektedir
(18). SF-1 gonadotrop işlevi, erkek yönünde farklılaşma, Mülleriyen yapıların kaybolması ve
testislerin inmesi için gereklidir. SF-1 geninde mutasyon olan erkek çocuklarda tam virilizasyon
yokluğu, testiküler disgenezi; Mülleriyen yapıların sebat etmesi ve primer adrenal yetersizlik
bildirilmiştir (19). DAX1, “NR0B1” nükleer reseptör süper ailesinin bir üyesidir. DAX1 genindeki
mutasyonlar birlikte HH yanında X’e bağlı konjenital adrenal hipoplaziye neden olur (20).
Hipopituitarizm çoğu kez gonadotropinlerin eksikliği ile birliktedir. Konjenital hipopituitarizmin en önemli başlangıç bulgusu hipoglisemidir. Bu bebekler genellikle tekrarlayan, ağır ve dirençli hipoglisemi ve buna bağlı nöbetler, apne atakları ve siyanoz gibi yenidoğan acilleri ile başvururlar. Hasta bebeklerde çoğu kez uzamış yenidoğan sarılığı vardır. Uzamış sarılığı olan bir bebekte özellikle beslenme bozukluğu ve hipoglisemi varsa konjenital hipopituitarizm tanısı düşünülmelidir (21). Konjenital hipopituitarizmin diğer özgün bir bulgusu da etkilenmiş erkek bebeklerin önemli bir kısmında doğumda mikropenis ve inmemiş testis varlığıdır. Term bir erkek
bebekte uzatılmış penis uzunluğunun 1,9 cm’nin altında olması mikropenis olarak tanımlanır
(22). İdiyopatik hipopituitarizmi olan birçok hastada defekt GnRH eksikliğine bağlı olarak hipotalamustadır. Çolklu hipofizer hormon eksikliği olan hastalarda PROP-1, HESX-1 ve LHX-3 gibi
transkripsiyon faktörlerini kodlayan genlerde mutasyonlar tanımlanmıştır (9).
LEP, LEPR: Leptini kodlayan LEP veya leptin reseptörünü kodlayan LEPR genindeki mutasyonlar HH ile ilişkilidir (23,24). Bu hastalar obezitenin infantil dönemde başlaması ve hiperfaji ile tanı alırlar. Prader Willi Sendromu, obezite, boy kısalığı, küçük el ve ayaklar, mental retardasyon, hipogonadizm ve infantil hipotoni ile karakterizedir (9). Bardet-Biedl Sendromu, mental retardasyon, pigmenter retinopati, polidaktili ve obezite ile karakterizedir (9). CHARGE “Colobomata” “Heart” anomalileri, koanal atrezi, “Retardation”, “Genital” ve “Ear” anomalileri ile karakterizedir (9). Septooptik Displazi orta hat ve ön beyin anomalileri (korpus kallozum agenezisi ve septum pellisidum yokluğu gibi), göz anomalileri ve hipofizer anomalilerin değişik kombinasyonları ile karakterizedir (25).
Sonuç olarak, yeni doğanda kuşkulu genital yapı, mikropenis ve inmemiş testisin varlığında
konjenital HH bir neden olarak akla gelmelidir. Öykü ve fizik muayeneden sonra FSH, LH ve testosteron ölçümleri ile ve gerekirse LHRH uyarı testi ile tanı doğrulanmalıdır (26). Postnatal yaşamın 20. günü ile 4-6. ayı arasında aktif olan hipotalamo- hipofiz- gonad ekseni (mini puberte dönemi) klinisyene HH varlığını doğrulamak için eşsiz bir fırsat sunar. Total testosteron seviyesi yaşamın ilk haftasında hızlıca azalır ve 20-50 ng/dl düzeylerine iner. Daha sonra artış göstererek 20-60. günlerde 60-400 ng/dl (ortalama 190 ng/dl) seviyelerine ulaşır. Sonrasında giderek
210

azalma göstererek 7. ayın sonundan itibaren prepubertal seviyelere iner (<3-10 ng/dl). LH ise doğumdan sonra yaklaşık ilk iki hafta içinde artmaya başlar ilk üç ay içinde 0.02-7.0 mIU/ mL aralığında seyreder (27). Tanıya yönelik moleküler genetik testler bazen yardımcı olabilir. Bu durumda bütün HH olgularının en büyük bölümünü oluşturan GNRHR, TACR3, KAL-1, FGFR-1 genleri öncelikle taranmalıdır. Tedavide mikropenise yönelik olarak lokal veya sistemik testosteron
tedavisi birkaç ay süre ile yapılabilir. Ancak gerçek hormonal replasman tedavisi pubertal yaşlarda yapılmalıdır.
Konjenital idyopatik HH ile birlikte olabilecek orta hat anomalileri gibi ek fiziksel özellikler
tanıyı koymakta yardımcı olabilir. Özellikle mikropenis ile birlikte hipoglisemi ve uzamış sarılık
yaşamı tehdit edebilen hipopituitarizmin erken tanı ve tedavisine olanak sağlar.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Barbaro M, Wedell A, Nordenström A. Disorders of sex development. Semin Fetal Neonatal Med 2011;16 (2):11927.
Pasterski V, Prentice P, Hughes I.A. Impact of the concensus statement and the new DSD classification system. Best
Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2010; 24:187-195.
Hughes I.A, Houk C, Ahmed S.F, Lee P.A. Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES)/European Society
for Pediatric Endocrinology (ESPE) Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders.
Journal of Pediatric Urology 2006;2:148-162.
Berberoğlu M. Yenidoğanda Hipogonadizme Yaklaşım. In: Kurtoğlu S, et al. Yenidoğan Dönemi Endokrin Hastalıkları, İstanbul: Nobel Kitapevi, 2011; 355-361.
Viswanathan V, Eugster EA. Etiology and treatment of hypogonadism in adolescents. Endocrinol Metab Clin North
Am 2009 Dec;38 (4):719-38.
Della Valle E, Vezzani S, Rochira V, et al. Prevalence of olfactory and other developmental anomalies in patients with
central hypogonadotropic hypogonadism. Front Endocrinol 2013 Jun; (7): 4-70.
Carrillo AA, Damian M, Berkovitz G. Disorders of Sexual Differantiation. In: Lifschitz F, ed. Pedatric Endocrinology,
5th ed. New York, Informa Healtcare; 2007; p.365-90.
Hughes I.A. The Testes: Disorders of Sexual Differantiation and Puberty in the Male. In: Sperling MA, ed. Pedatric
Endocrinology, 3th ed. Philadelphia, 2008; p.662-685.
Rapaport R. Hypogonadotrophic Hypogonadism. In: Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE, Stanton BF, Eds.
Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007: 2382-84.
Vissers LE, van Ravenswaaij CM, Admiraal R, Hurst JA, de Vries BB, Janssen IM, van der Vliet WA, Huys EH, de Jong
PJ, Hamel BC, Schoenmakers EF, Brunner HG, Veltman JA, van Kessel AG. Mutations in a new member of the chromodomain gene family cause CHARGE syndrome. Nat Genet 2004; 36:955–7.
Jongmans MC, van Ravenswaaij-Arts CM, Pitteloud N, Ogata T, Sato N, Claahsen-van der Grinten HL, van der Donk
K, Seminara S, Bergman JE, Brunner HG, Crowley WF Jr, Hoefsloot LH. CHD7 mutations in patients initially diagnosed with Kallmann syndrome-the clinical overlap with CHARGE syndrome. Clin Genet 2009; 75:65–71.
Beranova M, Oliveira LM, Bédécarrats GY, et al. Prevalence, phenotypic spectrum, and modes of inheritance of
gonadotropin-releasing hormone receptor mutations in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1580–8.
Gürbüz F, Kotan D, Mengen E, Şıklar Z, et al. Distributon of Gene Mutations Associated with Familial Normosmic
Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2012; 4 (3):121-126.
Topaloglu AK, Reimann F, Güçlü M, Yalın AS, Kotan LD, Porter KM, Serin A, Mungan NO, Cook JR, Özbek MN,
İmamoğlu S, Akalın NS, Yüksel B, O’Rahilly S, Semple RK. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a key role for neurokinin B in the central control of reproduction. Nat Genet 2009;
41:354–8.
Seminara SB, Messager S, Chatzidaki EE, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. New Engl J Med 2003;
349:1614–27.
de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of
function of the Kiss1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10972–6.
Topaloglu AK, Tello JA, Kotan LD, Ozbek MN, Yilmaz MB, Erdogan S, Gurbuz F, Temiz F, Millar RP, Yuksel B. Inactivating KISS1 Mutation and Hypogonadotropic Hypogonadism. N Engl J Med 2012;366:629-635.
3.C.5.


211
18. Achermann JC. Delayed puberty. In: Pescovitz OH, Eugster EA, eds. Pediatric Endocrinology: Mechanism, manifestations, and management. 1st ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2004. P: 334-48.
19. Achermann JC, Ozişik G, Ito M, et al. Gonadal determination and adrenal develoment are regulated by the orphan
nuclear recetor steroidogenic factor-1, in a dose-dependent manner. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1829-33.
20. Muscatelli F, Strom TM, Walker AP, Zanaria E, Récan D, Meindl A, Bardoni B, Guioli S, Zehetner G, Rabl W. Mutations in the DAX-1 gene give rise to both X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism. Nature 1994; 372:672–6.
21. Scott R, Aladangady N, Maalouf E. Neonatal hypopituitarism presenting with poor feedig, hypoglycemia and prolonged unconjugated hyperbilirubinemia. J Matern Fetal Neonatal Med 2004;16:131-13.
22. Elder JS. Anomalies of the penis and urethra. In: Kleigman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF, eds. Nelson
Textbook of Pediatrics. 18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2007:2253-2260.
23. Strobel A, Issad T, Camoin L, Ozata M, Strosberg AD. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and
morbid obesity. Nat Genet 1998; 18:213–5.
24. Farooqi IS, Wangensteen T, Collins S, et al. Clinical and molecular genetic spectrum of congenital deficiency of the
leptin receptor. N Engl J Med 2007; 356:237–47.
25. Kelberman D, Dattani MT. Septo-optic dysplasia-novel insights into the aetiology. Hormon Res 2008;69:257-65.
26. Jacques Young. Approach to the Male Patint with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Endocrinol
Metab 2012; 97 (3):707-718.
27. Endocrınology Expected Values & S.I. Unit Conversion Tables. ESOTERIX 2009.
3.C.6.
Mikropenis
Nihal Hatipoğlu, Selim Kurtoğlu
Mikropenis genellikle yerinde kullanılmayan tıbbi bir tanıdır ve yanlış kullanıldığında hem ebeveynde
anksiyeteye hem de gereksiz tetkik yapılmasına neden olur. Asıl tanı gerilmiş penis uzunluğunun
doğru ölçülmesine dayanır. İlk kez Schonfeld ve Beebe tarafından yaşa göre standart penis boyu
tanımı kullanılmıştır (1). Zamanla mikropenis tanımı için yaş grubuna göre ortalamanın 2.5
standart deviasyon (SD) altında kalması kullanılmıştır (2). Mikropenis fazla sayıda sendromun
klinik bulgusu veya bağımsız bir anomali olarak görülebilir. Epidemyolojik bir çalışmada Amerika’da
1997-2000 yılları arasında doğan erkek çocuklarda mikropenis görülme sıklığı 1.5/10.000 olarak
saptanmıştır (3).
EMBRİYOLOJİ
Hastalığın fizyopatolojisinin daha iyi anlaşılabilmesi için embriyolojik sürecin kısaca gözden
geçirilmesi faydalı olacaktır.
İnsanda erkek cinsel farklılaşması testis gelişimiyle başlar ve bu durumu genital gelişim takip
eder (4). Normalde cinsiyet farklılaşması fetüsün hem erkek, hem de dişi genital kanalları (Müller
ve Wolff kanalları) içerdiği gestasyonun yedinci haftasında başlar. Erkek farklılaşmasında, Y
kromozomu üzerindeki cinsiyet tanımlayan bölge (SRY) bipotansiyel gonadı testis gelişimine
yönlendirir, SRY geninin yokluğunda overler oluşur.
Gestasyonun 8. haftasında plasental kaynaklı koryonik gonadotropinler fetal Leydig hücrelerinde luteinizan hormon/ koryonik gonadotropin (LH/hCG) reseptör ekspresyonunu uyararak testosteron üretimini başlatır. Erkek genital gelişiminin bu periyodu boyunca anahtar rolü
oynayan LH/hCG reseptörlerinin tam veya kısmi fonksiyon kaybettirici mutasyonunda dış genital yapı maskülinizasyonunun bozulduğu görülmüştür (5). Maternal serum ve amniotik sıvı
analizlerinden ölçülen plasental hCG üretimi 8-12 gestasyon haftalarında maksimum düzeydedir (6-9). Aslında bu evrede fetal kanda belirlenen hCG amniotik sıvıdakinden daha düşük olmasına rağmen plasental hCG düzeyleri testis uyarısı için yeterlidir. On ikinci haftadan itibaren
fetal dolaşımda plasental hCG’nin düşmeye başlamasıyla fetal hipofizer gonadotrop hücrelerden
213
214

follikül stimulan hormon (FSH) ve LH sentezlenmeye başlar (Şekil 1). Yeni jenerasyon immunoassaylerle yapılan araştırmalarla fetal kanda hormonların hem yaygın olan alfa subunit hem
de spesifik beta subuniti bulunmuş ve böylece insan erkek fetal hipofiz bezinin dimerik FSH ve
LH üretebilme kapasitesi gösterilmiştir. Fetal hipofizde artan LH sekresyonu, hCG’nin azalmasına rağmen fetal testisten steroidogenezin devamını sağlar. Böylece dış genital yapının başlangıç maskülinizasyonu (perineum, skrotum, penis) ve onların antenatal büyümesi ilk olarak plasental hCG’nin ve daha sonra hipofizer LH’nin kontrolü altında fetal testisten testosteron salgılanmasına bağlıdır.
İnsanda fetusun gelişimi boyunca, iki hipofizer gonadotropik hormonun etkisi iyi ayırdedilemediğinden FSH’nin testis fonksiyonu üzerindeki etkisini değerlendirmek zordur (7, 10). Bu
LH: luteinizan hormon, FSH: folliküler stimulan hormon, hCG: human koryonik gonadotropin, IB: inhibin B, AMH: anti
müllerian hormon, T: testosteron, kesikli çizgi: puberteden sonra görülen spermatogenezis.
Şekil 1. İnsanda fetal ve postnatal yaşam boyunca hipotalamo-hipofizer-testiküler eksen aktivasyon şeması (14
numaralı kaynaktan modifiye edilmiştir).
3.C.6.

Mikropenis

215
zorluğa rağmen insan fetal testisinde FSH reseptör ekspresyonu ve ikinci trimester boyunca fetal kanda FSH düzeyinde artış gösterilmiştir (11). Dolayısıyle ikinci trimesterde gözlenen Sertoli hücre proliferasyonunun FSH stimulasyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir (12). Bu hipotez
erkek fetuste FSH stimulasyonu ile gözlenen testislerde büyüme, Sertoli hücre proliferasyonu ve
fetal ve yenidoğan dönemi boyunca inhibin B düzeyindeki artışla desteklenir (Şekil 1) (13, 14).
Olasılıkla plasental estradiol, progeston ile inhibin B tarafından uygulanan negatif geri denetim
mekanizmasının etkisiyle üçüncü trimester boyunca fetal hipofizer gonadotropin düzeyleri kademeli olarak düşmeye başlar (15). Bu negatif geri denetim ikinci trimester boyunca fetal hipofizde cins steroid reseptörlerinin ortaya çıkmasına bağlı olabilir (16, 17). Gestasyon sonuna doğru gözlenen gonadotropinlerdeki bu düşüşün sonucu, bu dönemde Leydig hücre sayısında azalma ve doğumda düşük testosteron düzeyi gözlenir (7,13). Ayrıca bu durum gebelik sonunda fetal Sertoli hücre proliferasyonunun duraksamasını da açıklar (7, 12).
Puberte ve postpubertal dönemde hipotalamik gonadotropin salgılatıcı hormonun (gonadotropin releasing hormone, GnRH) gonadotropinlerin salgılanmasında anahtar rol oynadığı bilinmekle birlikte fetal yaşamda da etkili olduğu gösterilmiştir ve bu hormon ve onu salgılayan nöronlar pek çok araştırmaya konu olmuştur (18-22). GnRH gestasyonun 4,5 hafta kadar erken döneminde insan embriyonik beyninde tespit edilmiştir (21, 22). Olfaktör epitelyumdan köken alan
GnRH nöronları gestayonun 9. haftasında fetal hipotalamusta tanımlanmıştır, ancak bu nöronlar ve portal sistem arasındaki fonksiyonel ilişki 16. hafta civarında aktifleşmeye başlamaktadır
(Şekil 1) (21, 22).
Deneysel çalışmalarda hipotalamik GnRH’nın etkileri antenatal bloke edildiğinde, fetal hipofizer gonadotropin sekresyonunda azalma ve sonuç olarak testislerin terminal inguinoskrotal
migrasyonunda durma ve neonatal testis ve penis boyunda azalma görülmüştür (23-25). Bu emriyolojik süreç içinde gonadotropik homonların etkisi altında fetal gonadlardan sentezlenen testosteron ve onun dönüşüm ürünü olan DHT’nin etkisi altında peniste farklılaşma meydana gelir.
Gestasyonun 8-24. haftaları arasında fetal androjenler yüksek olup zirve düzey genellikle 14-16.
haftalarda gözlenir. Dolayısıyla ikinci ve üçüncü trimester boyunca penis boyunda belirgin bir
artış vardır. Penis 16.haftadan 38. haftaya kadar yaklaşık 20 mm büyür (26, 27). Tüm bu bilgilere
göre gerçek mikropenisin gestasyonun 12. haftasından sonra ortaya çıkan hormonal anomalilere
bağlı olarak ortaya çıktığı söylenebilir (28).
Antenatal Gonadotropin Eksikliği
İnsan çalışmalarında erkek genital yapı gelişiminde antenatal GnRH ve gonadotropin sekresyonunun olmadığı hastalık modeli 46, XY karyotipli anansefalik fetustur (29-31), Bu fetuslerde hipofizer hormonlar ve özellikle gonadotropin salgılanmasında yetersizlik görüldüğü halde erkek
genital yapının gelişiminde belirsizlik yoktur. Buna göre skrotum ve penise dönüşen ürogenital sinusun başlangıç maskülinizasyonunda hipofizer gonadotropin sentezinin etkisinin olmadığı söylenebilir. Ancak bu fetuslerde penis ve testis boyutları ufaktır (29-31). Özetlenecek olursa
erken gestasyonda plasental hCG dış genital yapının erken maskülinizasyonu için yeterlidir, ancak fetal kompartmanda hCG konsantrasyonu fizyolojik olarak azaldığında fizyolojik LH artışı
olmazsa devam eden maskülinizasyon ve dış genital yapının gelişmesi (penis büyümesi de dahil)
yetersiz olur (29-31). İzole LH eksikliğinde mikropenisin varlığı, bu gonadotropinin insulin benzeri faktör-3 (INSL3) ve Leydig hücrelerinden testosteron sentezleterek antenatal penis büyümesi ve testis migrasyonunda önemli rol oynadığını gösterir (32- 34).
216

Postnatal hipotalamo-hipofiz-gonad ekseni
Erkek fetusteki gibi, yaşamın ilk 6 ayında hipotamo-hipofizer eksen ve testislerin hormonal aktivitesi artış gösterir (Şekil 1) (14). Bu aktivasyonun nedeni hem plasental cins steroidleri, hem de peptitlerin hipofizer gonadotropinlerin salgılanması üzerine negatif feedback etkisinin kesilmesidir. Bu
aktif fazda fizyolojik olarak testis volümünde ve penis boyunda artış gözlenir (35). Bu dönem boyunca FSH ve LH düzeyleri artar. Bu artış dolaşımdaki testosteron, inhibin B ve Anti-Mülleriyen
Hormon (AMH) düzeyini artırır, öyle ki yetişkin erkeklerde görülenden bile daha yüksek düzeylere ulaşılabilir (Şekil 1) (36, 37). Eş zamanlı olarak Sertoli hücre proliferasyonu ve germ hücre gelişimi meydana gelir (38, 39). Bununla birlikte ilginç bir şekilde yenidoğanlarda FSH ve LH salgılanmasına rağmen olasılıkla Sertoli hücrelerinde androjen sinyalinizasyonunun olmaması nedeniyle spermatogenez görülmez, (36, 40). Bu aktivasyona paralel olarak artan testosteron düzeyleri
1-3. aylarda zirve yapar ve sonrasında 4-6 aya kadar prepubertal düzeylere iner (41). En yüksek penis büyüme hızının doğumdan sonraki 0-3 aylık dönem boyunca testosteron artış düzeyleriyle ilişkili olduğu görülmüştür. Sonuç olarak postnatal yaşamda da üreme hormonlarının genital büyüme
için önemli olduğunu söylemek gerekir (42). Postnatal dönemdeki bu hormonal aktivasyondan dolayı hipogonadotropik hipogonadizmli yenidoğandan şüphelenildiğinde doğrudan hormon düzeyleri ölçülerek tanı değerlendirilebilir. Bu dönem testosteron ve gonadotropin eksikliğinin bazal serum değerleri ile tanıya gidilebildiği tek çocukluk çağı dönemidir (37, 43, 44). İlk 6 aydan sonra gonadotropinlerin eksikliğinin tek bulgusu kriptorşidi ve mikropenisdir. Ancak Kallman sendromu
gibi özellikli durumlarda anosmi, ayna hareketi gibi durumlar da ek bulgu olarak görülebilir (44).
TANI KRİTELERİ
Gerçek mikropeniste erken tanı önemlidir, böylece değişik tedavi seçeneklerinin erken uygulanması sağlanmış olur. Mikropenis tanısında ilk basamak hastanın dış genital yapısının muayenesidir. Mikropenis sadece 46,XY erkeklerin etkilendiği ve küçük bir penis ile median rafe, sünnet
derisi ve üretral meatusun normal lokalizasyonunda açıldığı yani hipospadiasın olmadığı glans
ile karakterize bir durumu ifade eder (Resim 1) (45).
Resim 1. Yenidoğanda mikropenis görüntüsü
(Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji arşivinden alınmıştır).
3.C.6.

Mikropenis

217
Mikropenis, şaftın uzunluğuna bağlı olarak retrakte veya sarkan ve korpus kavernozanın ve
korpus spongiozanın varlığı veya yokluğuna bağlı olarak erektil olabilen veya olmayan şekillerde karşımıza çıkabilir. Skrotum oluşmuş, ancak yeterince gelişmemiş yani “hipoplazik skrotum”
şeklinde olabilir. Testisler tipik olarak inmiştir ve fonksiyonları normal olabilir veya olmayabilir.
Ancak sendromik durumlarda ve ağır hormonal etkilenmelerde inmemiş de olabilir (46). Testis
volümünün normalden küçük olması da beklenen bir durumdur. Genellikle herhangibir feminizasyon bulgusu yoktur. Yukarıda sayılan eşlik eden durum varlığı mikropenise neden olan anomalinin diğer bozukluklara da neden olabilmesidir (47, 48).
PENİS BOYU ÖLÇÜMÜ
Mikropenis tanısı boyuta dayandığından doğru penis ölçümü çok önemlidir. Yaşa göre normalin
-2.5 SD altında bulunan doğru ve kesin bir penis ölçümü yanında 46,XY karyotipe uygun iç ve
dış genital organlar mikropenis tanısını destekleyecek yeterli bulgulardır. Penis ölçümü için geleneksel metodlar cetvel veya kaliper kullanılmasıdır. Penis tam olarak gerdirilmiş şekilde iken ölçüm alnmalı, baş ve ön parmaklar arasında glans kavranarak gerdirilmeli ve ölçüm pubik ramustan penis glansının ucuna kadarki dorsal penisden yapılmalıdır. Suprapubik yağ yastığı olabildiğince çok itilmeli ve eğer varsa sünnet derisi ölçüme dâhil edilmemelidir (Resim 2) (46, 49). Mikropeniste tipik olarak penis çapı ve bunun penis boyuna oranı normal iken nadiren korpus kavernozumda ciddi hipoplazinin varlığında penis çevresi de küçülecektir (48).
Resim 2. Uygun penis boyu ölçme yöntemi (ilk resim 49 numaralı kaynaktan, ikinci resim Erciyes Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji arşivinden alınmıştır).
Bir diğer yaklaşım modifiye edilmiş 10 ml’lik enjektör kullanımıdır. İğce ucunun olduğu taraf
kesilip piston bu taraftan yerleştirilir (Resim 3).
Resim 3. Penis ölçümünde kullanılmak üzere hazırlanmış enjektör (45 numaralı kaynaktan alınmıştır).
218

Başlıklı kısım penis üzerine yerleştirilir, yağ yastıkları itilirken, piston çekilir ve emme etkisiyle enjektör içinde penis gerilmiş olur. Enjentör içinde penis bir kez uzadığında penis boyu eklenmiş skaladan okunur. Kullanılan bu metodla simpisis pubis üzerindeki yağ dokusuna şırınga
ile nazikçe bastırılarak suprapubik yağ dokusunun neden olduğu ölçüm farklıkları elimine edilmiş olur (50).
Penisin doğru ölçümü elde edildikten sonra değer kronolojik yaş için normal kabul edilen
boyutlarla karşılaştırılır. Yukarda belirtildiği gibi mikropenis olarak kabul edilebilmesi için
ortalamanın -2.5 SD altında olması gerekir. Tablo 1’de yaşa göre normal değerler ve -2.5 SD alt sınır
uzunlukları verilmektedir (51). Lee ve Reitor adolesan dönemde penis boyu ortalama ve persentil
değerlerini yayınlamışlardır (52) (Tablo 2). Normal penis boyları için ülkemizde yenidoğan
döneminde iki, prepubertal çocuklarda ise bir araştırma yayınlanmıştır. Kutlu yenidoğan bebeklerde normal penis boylarını araştırmıştır (53). Çalışmada 514 yenidoğan bebekte ilk 24 saatte
ölçüm yapılmış, ortalama ve SD değeri 3.77 ± 0.35 cm bulunmuş, -2.5 SD’ye denk gelen penis
boyu 2.9 cm olarak bildirilmiştir. İkinci çalışma Akın ve ark. tarafından 1217 sağlıklı term bebekte
yapılmış, gerili penis boyu 3.16±0.39 cm, -2.5 SD değeri 2.19, +2.5 SD değeri ise 4.14 cm olarak
saptanmıştır (54). Prepubertal çocuklarda penis boyu ise Cinaz ve ark. tarafından 1278 sağlıklı
prepubertal çocuk üzerinde yapılmıştır (55) (Tablo 2).
Tablo 1. Gerilmiş penis boyu ortalama ve 2.5 SD için hesaplanmış alt sınır değerleri (cm) (51).
Yaş
30 haftalık yenidoğan
Ortalama
–2.5 SD
2.5±0.4
1.5
34 haftalık yenidoğan
3.0 ± 0.4
2.0
Term yenidoğan
3.5 ± 0.4
2.5
0-5 aylık
3.9 ± 0.8
1.9
6-12 aylık
4.3 ± 0.8
2.3
1-2 yaş
4.7 ± 0.8
2.6
2-3 yaş
5.1 ± 0.9
2.9
3-4 yaş
5.5 ± 0.9
3.3
4-5 yaş
5.7 ± 0.9
3.5
5-6 yaş
6.0 ± 0.9
3.8
6-7 yaş
6.1 ± 0.9
3.9
7-8 yaş
6.2 ± 1.0
3.7
8-9 yaş
6.3 ± 1.0
3.8
9-10 yaş
6.3 ± 1.0
3.8
10-11 yaş
6.4 ± 1.1
3.7
Yetişkin
13.3 ± 1.6
9.3
3.C.6.

Mikropenis

219
Tablo 2. Adolesan dönemde gevşek, gerili ve ereksiyon durumunda penis boyları (52).
Pozisyon
Ortalama
2.5 Persentil
97.5 Persentil
Gevşek
9 cm
5 cm
15.5 cm
Gerili
13.3 cm
10.9 cm
16.5 cm
Erektil
15.1 cm
11.4 cm
19 cm
Tablo 3. Püberte öncesi Türk çocuklarında penis boyutları (cm) (55).
Yaş Grubu
Ortalama ± SD
-2.5 SD
+2.5 SD
0-3 gün
3.64±036
2.74
4.54
0-12 ay
4.44±0.69
2.72
6.17
1-2 yaş
5.42±0.62
3.87
6.97
2-3 yaş
5.66±0.73
3.84
7.49
3-4 yaş
5.87±0.79
3.90
7.85
4-5 yaş
6.33±0.56
4.93
7.73
5-6 yaş
6.30±0.74
4.45
8.15
6-7 yaş
6.46±0.68
4.76
8.16
7-8 yaş
6.63±0.68
4.93
8.33
8-9 yaş
6.72±0.80
4.72
8.72
9-10 yaş
6.79±0.66
5.14
8.44
10-11 yaş
6.85±0.81
4.83
8.88
Gebelik yaşı 24-36 hafta arasında olan preterm bebeklerde (2.27 + 0.16 x gebelik haftası)
formülü ile beklenilen penis boyu hesaplanabilir (45).
Bazı yazarlar neonatal dönemde mikropenis kriteri için 1.9 cm’i önerse de, term bebeklerde
mikropenis için sınır olan -2.5 SD değeri 2.5 cm’e denk düşmektedir (47).
AYIRICI TANI
Penis cildinin gevşek olması ve penis gövdesine yapışmaması, penis gövdesi cildinin yetersiz ya da
kusurlu oluşumu, aşırı yağ dokusu, penis ameliyatlarından sonra yara dokusu meydana gelmesi,
penis altında cilt perdesi gibi durumlar “gizlenmiş penis” olarak bilinen ve mikropenis ile ayrıt
edilmesi gereken durumlara neden olabilir.
Mikropenis şüphesiyle getirilen çocuklar genellikle puberte öncesi ve şişmandırlar. Penislerinin
küçük görülmesi prepubik yağın penise baskısının bir sonucudur. Doğru penis boyu ölçümü ve
dikkatli fiziksel değerlendirme mikropenisi bu durumdan ayırt ettirebilir. Gömülü penis olarak
da adlandırılan bu durumda çevre yağ dokusunun iyice itilmesiyle gerçek penis yapısı ortaya
çıkacaktır (Resim 4) (56).
220

Resim 4. Obez bir çocukta
gömülü penis görünümü (Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinoloji arşivinden alınmıştır).
Şaft için cilt eklentileri olmadığında suprapubik yağ pedlerinin tipik penisi çevrelemesi
tuzağa düşmüş (trapped) penis olarak adlandırılır. Genellikle sünnet ya da bir travma sonrasında
penis gövdesinin skarlı prepubik cildin içinde sıkıştığı bu durum skrotum ve penis cildi arasında
yapışıklıktan kaynaklanan aşırı çevrelenmenin bir sonucudur. Ayırıcı tanıda bilinmesi gereken
diğer bir durum “perdeli penis” dir, penisi skrotumun ön yüzüne bağlayan bir cilt dokusuyla
karakterizedir (Resim 5) (57, 58).
Resim 5. Perdeli penis görünümü (58 numaralı kaynaktan alınmıştır).
Ek olarak ayırıcı tanıda penisin tamamen olmadığı penil agenezisi veya penis başının eğrilemesine neden olan kordesi olan penis vardır (58).
ETİYOLOJİ
Gerçek mikropenis nedenleri 1-) hipotalamo-hipofizer yetersizlik sonucu görülen hipogonadotropik hipogonadizm, 2-) primer testiküler yetersizliğin neden olduğu hipergonadotropik hipogonadizm, 3-) idiopatik olarak incelenebilir (Tablo 4) (46, 48, 49, 59).
3.C.6.

Mikropenis

221
Tablo 4. Mikropenis nedenleri (49)
I. Testosteron sentez yetersizliği
A. Hipogonadotropik hipogonadizm
 Izole (Kallmann sendromu)
 Diğer hipofizer hormon kusurları ile birlikte
 Prader-Willi sendromu
 Laurence-Moon sendromu
 Bardet-Biedl sendromu
 Rud’s s sendromu
B. Primer hipogonadizm
 Anorşi
 Klinefelter ve poli-X sendromları
 Gonadal disgenezi (inkomplet form)
 LH reseptor kusuru (inkomplet form)
 Testosteron sentez kusurları (inkomplet form)
 Noonan sendromu
 Trisomi 21
 Robinow sendromu
 Bardet-Biedl sendromu
 Laurence-Moon sendromu
II. Testosteron etki kusurları
A. Growth hormon/IGF-1 eksikliği
B. Androgen reseptor kusurları (inkomplet form)
C. 5-α reduktaz eksikliği (inkomplet form)
D. Fetal hydantoin sendromu
III. Gelişimsel anomaliler
A. Apeni
B. Kloakal ekstrofi
IV. Idiopatik
V. Diğer konjenital malformasyonlarla birlikte
Tablo 5’de antenatal dönemden itibaren etkili olan ve mikropenise neden olan genetik durumlar
özetlenmiştir. GnRH salgılanması ve gonadotropik hormonlar ve onların reseptörlerindeki
sorunlar, kisspeptin ve onun reseptörü KISS1R (GPR54 olarak da bilinir), nörokinin B ve onunun
reseptörü NK3R’de ortaya çıkaran sorunlar da mikropenise neden olmaktadır (34, 60-62).
Hipotalamustan salgılanan ve hipofizi uyararak FSH ve LH salgılanmasına neden olan
GnRH’nin yetersizliğidir (63). Çoğu hastada diğer hipotalamo-hipofizer fonksiyonlar normaldir ve hipotalamo-hipofizer görüntülemede yer kaplayıcı lezyon yoktur. Bu durum idiopatik
veya Kallman sendromunun sonucu ortaya çıkabilir. Kallman sendromunda hipotalamustan
GnRH salınımında yetersizlik sonucu mikropenis veya kriptorşidizm varlığı ve anosmi veya hipoosmi vardır. Bu sendrom otozomal dominant, resesif veya X’e bağlı resesiftir ve idiopatik hipogonadotropik hipogonadizmden objektif koku testinde anosminin gösterilmesiyle ayrılabilir (64). Bu sendromun tanısı klinik bulgulara dayanıyorken, GnRH eksikliği biyokimyasal olarak tanı alır.
222

Tablo 5. Kriptorşidizm ve/veya mikropenise neden olan izole konjenital hipogonadotropik hipogonadizm (KHH),
Kallmann sendromu ve sendromik KHH.
Gen
Genetik geçiş
Fenotip
Kriptorşidizm
Mikropenis
Normosmik KHH
KISS1R
OR
İzole KHH
+
+
TAC3
OR
İzole KHH
+
+
TACR3
OR
İzole KHH
+
+
OD
KHH, anosmi/hiposmi
+
+
Kallmann sendromu
FGFR1
FGF8
OR, digenik/oligenik
KHH, anosmi/hiposmi
+
+
PROK2*
KHH, anosmi/hiposmi
+
+
PROKR2*
KHH, anosmi/hiposmi
+
+
WDR11
Bilinmiyor
KHH, anosmi/hiposmi
+
bilinmiyor
NELF
Bilinmiyor
KHH, anosmi/hiposmi
+
bilinmiyor
Kompleks sendromik KHH
CHD7
OD
CHARGE veya Kallman
+
+
PROP1
OR
Kombine hipofizer eksiklik
veya izole KHH
+
+
CHARGE: Koloboma, kalp problemleri, koanal atresi, büyüme ve gelişme geriliği, genital hipoplazi, kulak anomalileri
ve/veya işitme problemleri. +; düşük penetrans, ++: yüksek penetrans.
Androjen Duyarsızlığı
Komplet ve parsiyel androjen duyarsızlık sendromunda hedef hücreler üzerinde androjen etki
mekanizmasında kusur veya başka bir ifadeyle androjen reseptör geninde fonksiyon kaybettirici
bir mutasyon vardır (58,65). Bu X’e bağlı resesif durum mikropenis veya kuşkulu genital yapı ile
sonuçlanabilir (66). Komplet ve parsiyel androjen duyarsızlığı sendromu olan bireyler kromozomal
ve gonadal olarak erkektirler, bununla birlikte komplet androjen duyarsızlığında normal labia,
klitoris ve vajinal kanallı dişi dış genital yapı varken, parsiyelde dış genital yapı hafif virilize
dişiden hafif virilizayon yetersizliği olan erkeğe kadar geniş bir klinik tabloya neden olabilir. Her
ikisinin de tanı yöntemi aynıdır. Parsiyel androjen duyarsızlığında etkilenmiş erkeklerin çoğu
muhtemelen inmemiş testislere sahiptir ve testosteronun DHT’ye çevrilmesi de normaldir. AMH
üretiminde bir sorun olmadığı için Fallop tüpleri, uterus ve vajina bulunmamaktadır. Testosteron
düzeyleri normal ya da yüksek olabilir (67).
5α-Reduktaz (5α-RD) Eksikliği
5α-redüktaz enzimi tarafından gerçekleştirilen testosteronun periferde dihidrotestosterona
(DHT) çevrilmesi dış genital yapının maskülanizasyonu ve sonraki penis büyümesi için önemli
rol oynar (68). Hastalık primer olarak enzim üretiminin yokluğuna yol açan mutasyonlara bağlıdır, diğer yandan androjen reseptör bölgesindeki bir kusurda bu duruma neden olabilir. Etkilen-
3.C.6.

Mikropenis

223
miş hastalar genetik olarak erkektir, ancak bazı hastalar yetersiz virilizasyondan dolayı yanlışlıkla
dişi kabul edilebilir. Bununla birlikte puberte boyunca, testosteron artmasından kaynaklanan değişik derecelerde virilizasyon görülür ve cinsiyet değişimine ihtiyaç olabilir (69). Konjenital mikropenisli erkeklerde 5α-RD’nin ne kadar rol oynadığı bilinmemektedir. Gad ve ark. izole mikropeniste 5α-RD eksikliğinin minimal bir rol oynadığını ve mikropenis ile birlikte kuşkulu genital
yapı vakalarında daha belirgin rol oynadığını göstermişlerdir (67). Bununla birlikte bu çalışmada
5α-RD’nin cinsiyet farklılaşma bozukluğu olan vakalarda penis uzunluğu ile ilişkiliği olduğuna
değinilmektedir. Sonuç olarak bu durumun mikropenisin ana nedeni olmadığı, ancak penis büyümesinde kısmen etken olduğu söylenebilir.
Sıklıkla mikropenise neden olan bu durumlar tablo 6’da özetlenmiştir (45).
Tablo 6. Hipogonadotropik hipogonadizm, androjen duyarsızlığı ve 5α-RD.
Tanı
Patofizyoloji
Klinik bulgular
Tanı çalışmaları
Hipogonadotropik
hipogonadizm
(idiopatik
veya Kallman
sendromu)
Hipotalamustan GnRH
salgılanmasında
İdiopatik mikropenis ile
gelebilir:
Yetersizlik
Kallman sendromu:
mikropenis veya
kriptorşisizm
anosmi, hiposmi,
sensorinöral sağırlık,
görme problemleri,
yarık damak/dudak,
konjenital kalp
hastalıkları, renal
agenezisi, serebral
ataksi, boydan uzun
kulaç, kısa metatarslar
1- erkeklerde prepubertal serum
testosteron düzeyinin 100 ng/
dl ‘den daha az olduğunun
gösterilmesi.
Androjen
duyarsızlığı
(komplet veya
parsiyel)
5α-redüktaz
eksikliği
2- düşük veya normal LH ve FSH
düzeyleri (genellikle 4-5 IU/L’den
daha az)
3- bunların dışında normal
anterior pituiter fonksiyon
4- MR’da hipotalamus ve pituiter
bölgenin normal görünmesi
Hedef hücreye androjenin
etkisinde veya androjen
reseptör geninde kusur
(fonksiyon kaybı); gen
kodlanmasındaki defekt
neden olur, DHT sentezini
veya AR iletimini bozan
çevresel kimyasallar.
Mikropenis veya
ambigius genitalya;
KADS: normal labia,
klitoris ve vajinal kanalla
dişi dış genitalya; PADS:
range geniş, sadece
klitoromegalili dişi veya
mikropenis ve/veya
hipospadiaslı erkek
1- karyotipleme, kromozomal dişi
veya erkek
5αR tip 2 geninde enzim
üretiminde yokluğa
veya androjen reseptör
bölgesinde defekte neden
olan mutasyon
İzole mikropenis veya
hipospadias, eksternal
genitalyada şiddetli
belirsizlik; iç erkek
genitalya normal olarak
gelişir
1- serum T/DHT oranı artmıştır
2- normal veya anormal serum
testosteron düzeyleri
3- sekans üzerinde görülen AR için
kodlama bölgesinde mutasyon
2- DHT düzeyi tanımlanamayacak
kadar düşüktür
3- T düzeyi normalden orta
derecede yükseğa kadar değişir
4- 5αR tip 2 geninde moleküler
analiz (ticari olarak mevcut değil)
AR: anrojen reseptörü, KADS: komplet androjen duyarsızlığı sendromu, PADS: parsiyel androjen duyarsızlığı sendromu,
DHT: dihidrotestosteron, MR: manyetik rezonans.
224

Gonad Gelişim Kusurları
Başlangıçta Leydig hücreleri tarafından üretilen hormonlarla dış genital yapı şekillenmeye başlar ancak fonksiyon bozukluğunun başlama zamanına bağlı olarak gelişim durur. Penis şekil olarak gelişir ve 14. haftadan sonra işlev kaybı olursa mikropenis ile sonuçlanır (70). Benzer durum
“testiküler regresyon sendromunda” da söz konusudur. Etyolojisi tam olarak aydınlatılamayan ve
intrauterin dönemde testisin torsiyonu veya damar yapısı ile ilgili bir duruma bağlı olarak testislerin kaybolması olarak adlandırılan bu durumda da testislerin kaybolma zamanına göre mikropenis görülebilir (71).
TANI ÇALIŞMALARI
Laboratuar Çalışmaları
Serum gonadotropin, testosteron, DHT ve seks hormon prekürsörleri olan androstenedion düzey
lerinin ölçülmesi gerekir (Tablo 5).
Tablo 5. Normal serum hormon düzeyleri (51).
Yaş
Gonadotropinler
Prepubertal
- Erkek
- Kadın (follicular fazda)
Testosteron
- Prepubertal
- Erkek
- Kadın
- Gebelik
FSH (mIU/mL)
0.0-2.8
1.4-14.4
3.7-12.9
LH (mIU/mL)
0.0-1.6
Testosteron (ng/dL)
10-20
275-875
23-75
35-195
Dihidrotestosteron
- Kord kanı
- 1-6 ay
- Prepubertal
- Tanner evre II-III
- Tanner evre IV-V
Erkek (ng/dL)
<2-8
12-85
<5
3-33
22-75
Kadın (ng/dL)
<2-5
<5
<5
5-19
3-30
Androstenedion
Pre-term
26-28 hafta - 4 gün
- 31-35 hafta - 4 gün
Full-term infant
- 1-7 gün
- 1-12 ay
Prepubertal
Tanner II
Tanner III
Tanner IV
Tanner V
Yetişkin
Erkek (ng/dL)
Kadın (ng/dL
92-892
80-446
20-290
6-68
8-50
31-65
50-100
48-140
65-210
78-205
92-892
80-446
20-290
6-68
8-50
42-100
80-190
77-225
80-240
85-275
3.C.6.

Mikropenis

225
Hipogonadotropik hipogonadizm genelikle büyüme hormonu (growth hormone, GH) eksikliği
ve/veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) eksikliği ile yani hipoglisemi ve kortizol eksikliğinden
dolayı süt çocukları için ölüm riski taşıyan durumlarla birlikte olabilir. Plazma kortizol, glukoz ve serum elektrolit düzeyleri akut problemlerin ekarte edilmesine yardımcı olabilir. Endokrinolojik değerlendirme mikropenis nedeninin hipotalamo-hipofizer-testiküler eksenin hangi seviyesinde olduğunun bulunmasına yardımcı olur. Özellikle prolaktin düzeyi yüksek ise olayın hipotalamustan, düşükse hipofizden kaynaklandığı düşünülebilir. Ek olarak plazma GH, tiroid stimulan hormon ve ACTH
düzeylerinin ölçülmesi bozukluğun lokalizasyonunu anlamada yardımcı olabilir. Süt çocukluğu dönemini geçirmiş mikropenisli prepubertal hastada hipogonadotropik hipogonadizm tanısının koymak
zordur, zira bu dönem FSH ve LH düzeylerinin oldukça düşük olduğu hipofizer sessiz fazdır (37,72).
Santral endokrin fonksiyonların değerlendirilmesiyle eş zamanlı testis işlevinin değerlendirilmesi de gerekir. Bunun için hCG uygulanmasından önce ve sonra serum testosteron düzeylerine bakılır. Bu amaçla hCG 3 gün 1000 ünite veya 14 gün süreyle 2 günde bir 1500 ünite i.m. yapılır. Uyarı sonrası serum testosteron düzeyinin 300 ng/dl altında kalması testiküler yetersizliği destekler. GnRH stimulasyonu ile LH, FSH düzeylerinin artmasına karşın testosteron düzeylerinin artmaması da testis fonksiyon kaybını gösterir (73,74). hCG uyarı testi öncesi ve sonrası,
17OHP, dehidroepiandrosteron, androstenedion ölçülerek testosteron sentezinde rol alan enzim
kusurları da ortaya çıkarılabilir.
Fonksiyone Sertoli hücreleri tarafından üretilen AMH ve inhibin B ölçümüde de testis işlevini
göstermede kullanılabilir (37, 75).
Görüntüleme Çalışmaları
Pelvis ultrasonu kuşkulu genital yapılı vakalarda iç genital organları görmek için uygulanabilir.
Manyetik rezonans görüntüleme hipofiz sapı displazi sendromu, posterior nörohipofizdeki
parlaklığın kaybolması ile karakterize santral diabetes insipitus ve hipofiz aplazisi gibi yapısal
orta hat kusurlarını araştırmak için kullanılır (37, 76,77). Ön hipofiz bezinin küçük olması,
hipofiz sapının incelmesi veya kaybolması ve posterior hipofizer ektopi gibi bulguların tümü
hipopituitarizmi düşündürür ve böylece etyolojinin belirlenmesinde kolaylık sağlar (77,78).
Genetik Çalışma
Şüpheli vakalarda ve sendromlarda genetik çalışma gerekebilir (58).
MİKROPENİS OLGULARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Mikropenisin tedavisinde hedef; hastanın başkaları tarafından görüldüğünde utanca neden
olmayacak uygun vücut imajı, ayakta işeme ve normal cinsel işlev için yeterli penis boyuna
ulaşmasını sağlamaktır. Penis uzunluğunu tam olarak toplum ortalama değerlerine getirememek
başarısızlık anlamına gelmez.
Testosteron Tedavisi
Çocukluk döneminde mikropenis olgularının androjenlere cevap verip vermedikleri cinsiyet tayini açısından önem taşımaktadır (79). Başlangıç tedavisinde penisin testosterona yanıtını değer-
226

lendirmek için kısa süreli verilir. Tedavi i.m. veya topikal uygulama şeklinde verilebilir. Yağ içinde testosteron cypionate veya enanthate 25 mg başlangıç seyrini görmek için 3 ay boyunca her 3
haftada bir toplam 4 doz olarak i.m. verilir. Yan etkisi minimaldir ancak yine de büyüme hızı ve
kemik yaşında geçici hızlanmaya neden olabilir (80). Sultan ve ark., mikropenis tedavisinde testosteron dozu, kullanım yolu ve süre için net bir görüş birliği olmadığını ileri sürmekte ve Guthrie ve Smith’in 21 günde bir 4 kez 25 mgr i.m. tedavisi yanında ayda 100 mgr 3 aylık tedavi şemasını da önermektedir (73). Main ve ark. hipogonadotropik hipogonadizm tanısı konulmuş (KHH
ve panhipopituitarizm), doğumdan sonra penis büyümesinin ve skrotal kıvrımlaşmanın olmadığı 3 erkek çocukta 1-5 mg arasındaki günlük dozlarda testosteron supozituarı ile peniste büyüme
ve skrotumda genişleme bildirmişlerdir. Bununla birlikte testislerin büyüklüğü ve Sertoli hücre
işlevinde (inhibin B ve AMH) değişiklik gözlenmemiştir (81).
Tipik olarak iyi cevap başlangıç tedavisinin seyri boyunca penis uzunluğunun %100 artmasıdır (81,82). Başka bir görüş ise testosteron enjeksiyonları ile penis boyunda 3.5 cm artış gözlenmesini yeterli cevap olarak değerlendirmektedir (73). Eğer cevap yeterli olmazsa kısa zaman periyodu boyunca tekrar uygulamalar yapılabilir (37, 82).
Topikal testosteron uygulanması da erken çocukluk döneminde etkilidir. Arisaka ve arkadaşları %5’lik testosteron pomadının 5 ay-8 yaş arasında 50 çocuğa 30 gün boyunca uyguladığında
penis boyunun uzadığını gösterdiler. Transdermal olarak absorbe edilen testosteronun da hipofiz bezinden GH salgılanmasını uyarabildiği ve IGF-1 üretimini artırarak kemik büyümesini ilerletebildiği gösterilmiştir. Dolayısıyla uzun dönem uygulamanın peniste büyümeyi artırmanın yanında iskelet büyümesini de artırdığı söylenebilir (83).
Şimdiye kadar yapılan çalışmalar; testosteron tedavisinin penis büyümesi üzerine süt çocukluğu boyunca pozitif etkili olduğu, büyümenin adolesan ve yetişkin dönemi boyunca devam edip etmediğinin belirsiz olduğunu göstermiştir (84). Cevap olmadığında androjen direnci
veya androjen reseptör kusuru olması muhtemeldir ve pubertede virilizasyon yetersizliği olasıdır. Testosteron tedavisinde önemli bir durum erken süt çocukluğu ve çocukluk çağında tedaviye başlamaktır. Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda peniste androjen ekspresyonunda bir azalma görülür. Erken yetişkinlik döneminde androjen reseptörlerinde doğal bir azalma
vardır ve böylece testosteronun erken yaşta uygulanması peniste androjen reseptör konsantrasyonunun artmasına izin verir. Dolayısıyla tedavinin bu azalma periyodu öncesinde uygulanması önerilir (56).
Topikal Dihidrotestosteron Jel
Androjen duyarsızlığına sahip puberte öncesi hastalarda topikal DHT jelin periskotal bölgeye 5
hafta boyunca günde 3 kez uygulanması serum DHT düzeyini arttırmıştır. Yapılan bir çalışmada
bu tedavi ile penis boyunun arttığı ve 46, XY karyotipe sahip süt çocuklarında erkek genital gelişimin düzeldiği görülmüştür (85). Bu tedavinin 5α-RD eksikliği olan hastalarda da işe yaradığı
gösterilmiştir. Bertelloni ve ark. ikisi 5α-RD eksikliği olan 46,XY karyotipli üç yenidoğanda DHT
pomad ile penis boyunda en az %120’lik bir artış göstermişlerdir (69). Bir başka çalışmada perkütan %2.5’luk DHT jel 1.9-8.3 yaşları arasında, değişik etyolojiye sahip mikropenisli 6 çocukta
kullanılmıştır. Günde bir kez 0.2-0.3 mg/kg DHT 3-4 ay boyunca kullanıldığında penis boyunda
artış gözlenmiştir (86). Cildin hafif irritasyonu şeklinde minimal etkilerin dışında yan etkiler testosteron tedavisindekine benzer şekilde bildirilmiştir (87). Bu tedavi seçeneği testosterona yanıt
vermeyen hastalar için iyi bir alternatif olabilir.
3.C.6.

Mikropenis

227
LH-FSH Uygulamaları
Hipogonadotropik hipogonadizmli hastalarda yaşamın ilk yılları boyunca rekombinant insan
FSH-LH tedavisi testiste büyüme ve penis boyunda az da olsa bir artış olmasını sağlar. Main ve
ark. tarafından yapılan bir çalışmada mikropenisli bir hastada 6 ay boyunca haftada iki kez subkutan enjeksiyonla 20 ve 21.3 IU dozunda rekombinan LH ve FSH verilip testosteron tedavisi eklendiğinde penis boyunda 1.6 cm’den 2.4 cm’e uzama ve ultrasonografi ile değerlendirilen testis
volumünde %170 artış olduğunu göstermişlerdir. Araştırmacılar bu tedavi şeması ile LH, FSH ve
inhibin B düzeylerinde de artış göstermişlerdir. Vücut kıllanmasında artış, pigmentasyon artışı
ve aralıklı kusmalar gibi bazı yan etkiler bildirilse de genelde tedavi iyi tolere edilmiştir (77). Ancak ekzojen hormon tedavisi mikropenisli hastada peniste büyümeyi artırmasına rağmen yine de
yetişkin dönemindeki ortalamanın altında kalabmektedir (85).
Bougneres ve ark. minipuberte olarak adlandırılan fizyolojik postnatal gonadotropin artışını tekrar oluşturmayı amaçlayarak bir tedavi planlamışlardır (89). Hastalardan biri konjenital hipopituitarizm diğeri izole KHH olan ve tanıları mikropenis ve kriptorşidizm bulgularına dayanan iki vakada çalışma yapmışlardır. Hastalara yenidoğan döneminden itibaren 6 ay boyunca rekombinant insan LH ve rekombinant insan FSH’sı bir pompa yoluyla subkutan olarak verilmiştir. Doğumda 0.45 ve 0.57 olan testis hacimleri 7. ayda 2.1 ml ve gerilmiş penis boyu bir vakada
8 mm’den 30 mm’ye diğerinde ise 12 mm’den 48 mm’ye artış göstermiştir. Ortalama serum LH ve
FSH düzeyleri sırasıyla normal ve supranormal artarken ortalama testosteron düzeyleri belirlenemez düzeylerden normal düzeylere ve inhibin B ve AMH düzeyleri de yaş için normal düzeylere artış göstermiştir (90).
Hipogonadotropik hipogonadizmde uygulanan hormonal tedaviler tablo 6’de özetlenmiştir
(14,81,89,91-94).
Tablo 6. Mikropeniste uygulanan hormonal tedaviler ve sonuçları (14).
Referanslar
Yıl
N
Tedavi
başlama yaşı
Hormonal
tedavi
Klinik sonuçlar
Hormonal sonuçlar
Raivio (91)
1997
3
12.8-13.2 yaş
rhFSH
Testiküler volümde
artış
Serum inhibin B
düzeylerinde artış
Bouvattier (92)
1999
37
13.0-15.2 yaş
HCG ve HMG
artış
Serum testosteron
Main (81)
2000
3
4-18 aylık
Testosteron
(suposituar)
Penis uzunluğunda
artış
Serum testosteron
Main (93)
2002
1
7.9 aylık
rhLH ve rhFSH
Testiküler volüm ve
penis uzunluğunda
artış
Serum inhibin
B ve estradiol
Raivio (94)
2007
14
10.4-17.7 yaş
hCG’den sonra
rhFSH
artış
Serum inhibin B
düzeyinde artış
Bougneres (89)
2008
2
2-5 ay
rhLH ve rhFSH
Testiküler volüm ve
penis uzunluğunda
artış
Serum testosteron,
inhibin B ve AMH
228

Cerrahi Tedavi
Eğer mikropenis medikal tedaviye rağmen yeterli boyuta ulaşamazsa cerrahi seçeneklere başvurulur. Rekonsruktif cerrahi ilk olarak 1970’lerin erken dönemlerinde Frank Hinman tarafından bildirilmiştir (95). Penis rekonstruksiyonunda 1980’lerde önkoldaki radial artere bağlı fleb ile yeni
penis oluşturulması geliştirilmiştir (96). Duyusal fibula osteokutan flebi, serbest skapular flap, suprapubik abdominal duvar flebi ve vertikal rektus abdominus flebini içeren penis rekonstrunksiyon
için diğer teknikler olmasına rağmen en populer olanı serbest radial ön kol flebi olarak kalmıştır
(97). Özellikle bir protezle rekonstruksiyon sonrası implant uygulandığında kozmetik ve fonksiyonel sonuçlar kabul edilebilir düzeylere çıkmaktadır (98). Cerrahi tedavi seçilmiş hastalarda uygulanmasına rağmen deneyimli ellerde bile komplikasyon oranı yüksekdir (98,99). Çoğu donör bölgesi komplikasyonları deneyimlerin artışıyla daha az rastlanırken, sıklıkla fleb ile ilgili komplikasyonlar, özellikle üretral anastomoz gözlenir. Bir çalışmada %12 oranında fleb ile düzelme görülmüş, bir diğer kohortta 53 hastanın en son yeni penise ulaşmak için ortalama 6 kez operasyon geçirdiği bildirilmiştir (98,99). Korporal büyütme prosedürleri uzun dönem veri olmamasına rağmen
kısa dönem kabul edilebilir sonuçlarıyla mikropenis tedavisinde tanımlanmıştır (100).
Mikropenis tedavisiyle ilişkili muhtemelen en büyük problem uzun dönem sonuçlar bakımından bilgi eksikliğidir. Reilly ve Woodhouse mikropenisli 10-43 yaş aralığında 20 hastalık bir
grupta, uzun dönem cinsel fonksiyon ve cinsel kimlik ile ilgili değerlendirmeler yapmışlardır.
Bunlar çocukluk çağında hormonal tedaviye cevapsız kalmış ve erkek olarak yetiştirilmiş hastalardır (101). Sonuçta hastaların tümü erkek cinsel kimliği benimsediklerini, ereksiyon olduklarını ve orgazm yaşadıklarını bildirmişlerdir. Ayrıca 12 yetişkin hastanın 9’u seksüel olarak aktif
olmasına rağmen yarısında genital görünümden dolayı psikolojik sorunlar yaşadıkları bildirilmiştir (101). Erkek olarak yetiştirilen mikropenisli 22 yetişkinden oluşan bir grupta Lee ve Houk
benzer bulgular bildirmişlerdir (102). Genel olarak hastalarda genital görünümden memnuniyetsizlik bir sorun olarak kalmaktadır (65). Sonuç olarak güncel kanıtlar mikropenis düzelmemiş
olsa bile erkek olarak yetiştirilen hastaların büyük çoğunluğunda normal cinsel kimlik ve cinsel
fonksiyon görüldüğü söylenebilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Schonfeld WA, Beebe GW. Normal growth and variation in the male genitalia from birth to maturity. J Urol
1942;48:759–777.
Aaronson IA. Micropenis: medical and surgical implications. J Urol 1994;152:4-14.
Nelson C, Park J, Wan J, Bloom D, Dunn R, Wei J. The increasing incidence of congenital penile anomalies in the United States. J Urol 2005;174:1573-1576.
Sultan C, Paris F, Terouanne B, Balaguer P, Georget V, Poujol N, Jeandel C,Lumbroso S, Nicolas JC. Disorders linked
to insufficient androgen action in male children. Hum Reprod Update 2001;7:314-322.
Latronico AC, Arnhold IJ. Inactivating mutations of LH and FSH receptors- from genotype to phenotype. Pediatr.
Endocrinol Rev 2006;4:28-31.
Scott HM, Mason JI, Sharpe R M. Steroidogenesis in the fetal testis and its susceptibility to disruption by exogenous
compounds. Endocr Rev 2009;30:883-925.
O’Shaughnessy PJ, Fowler PA. Endocrinology of the mammalian fetal testis. Reproduction 2011;141:37-46.
Mulchahey JJ, Di Blasio AM, Martin MC, Blumenfeld Z, Jaffe RB. Hormone production and peptide regulation of the
human fetal pituitary gland. Endocr Rev 1987;8:406-225.
Kletzky OA, Rossman F, Bertolli SI, Platt LD, Mishell DR Jr. Dynamics of human chorionic gonadotropin, prolactin, and growth hormone in serum and amniotic fluid throughout normal human pregnancy. Am J Obstet Gynecol
1985;151:878-884.
3.C.6.

Mikropenis

229
10. Plant TM. Marshall GR. The functional significance of FSH in spermatogenesis and the control of its secretion in
male primates. Endocr Rev 2001;22:764-786.
11. Fowler PA, Bhattacharya S, Gromoll J, Monteiro A, O’Shaughnessy PJ. Maternal smoking and developmental changes in luteinizing hormone (LH) and the LH receptor in the fetal testis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:4688-4695.
12. O’Shaughnessy PJ, Baker PJ, Monteiro A, Cassie S, Bhattacharya S, Fowler PA. Developmental changes in human fetal testicular cell numbers and Messenger ribonucleic acid levels during the second trimester. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4792-4801.
13. Debieve F, Beerlandt S, Hubinont C, Thomas K. Gonadotropins, prolactin, inhibin A, inhibin B, and activin A in human fetal serum from midpregnancy and term pregnancy. J. Clin Endocrinol Metab 2000;85:270-274.
14. Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, Dodé C, Guiochon-Mantel A, Young J.Neonatal gonadotropin therapy in male
congenital hypogonadotropic hypogonadism.Nat Rev Endocrinol 2011;8:172-182.
15. Mesiano S, Hart CS, Heyer BW, Kaplan SL, Grumbach MM. Hormone ontogeny in the ovine fetus. XXVI. A sex difference in the effect of castration on the hypothalamic–pituitary gonadotropin unit in the ovine fetus. Endocrinology
1991;129:3073-3079.
16. Brandenberger AW, Tee MK, Lee JY, Chao V, Jaffe RB. Tissue distribution of estrogen receptors α (ER-α) and β (ERβ) mRNA in the midgestational human fetus. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3509-3512.
17. Wood CE, Keller-Wood M. Ontogeny of androgen receptor expression in the ovine fetal central nervous system and
pituitary. Neurosci Lett 2008;439:153-156.
18. Bouligand J, Ghervan C, Trabado S, Brailly-Tabard S, Guiochon-Mantel A, Young J. Genetics defects in GNRH1: a
paradigm of hypothalamic congenital gonadotropin deficiency. Brain Res 2010;1364:3-9.
19. Teixeira L, Guimiot F, Dodé C, Fallet-Bianco C, Millar RP, Delezoide AL, Hardelin JP. Defective migration of neuroendocrine GnRH cells in human arrhinencephalic conditions. J Clin Invest 2010;120:3668-3672.
20. Grumbach MM, Kaplan SL. The neuroendocrinolgy of human puberty: an ontogenic perspective.In: Grumbach
MM, Sizonenko PC, Aubert ML (eds),Control of the Onset of Puberty. Baltimore:Williams & Wilkins, 1990;1-62.
21. Schwanzel-Fukuda M, Crossin KL, Pfaff DW, Bouloux PM, Hardelin JP, Petit C. Migration of luteinizing hormonereleasing hormone (LHRH) neurons in early human embryos. J Comp Neurol 1996;366:547-557.
22. González-Martínez D, Hu Y, Bouloux PM. Ontogeny of GnRH and olfactory neuronal systems in man: novel insights
from the investigation of inherited forms of Kallmann’s syndrome. Front Neuroendocrinol. 2004;25:108-130.
23. Liu L, Cristiano AM, Southers JL et al. Effects of pituitary-testicular axis suppression in utero and during the early neonatal period with a long-acting luteinizing hormone-releasing hormone analog on genital development, somatic growth, and
bone density in male cynomolgus monkeys in the first 6 months of life. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:1038-1043.
24. Thomas GB, McNeilly AS, Gibson F, Brooks AN. Effects of pituitary-gonadal suppression with a gonadotrophinreleasing hormone agonist on fetal gonadotrophin secretion, fetal gonadal development and maternal steroid secretion in the sheep. J Endocrinol 1994;141:317-324.
25. Husmann DA. Micropenis: an animal model and its human correlates. Adv Exp Med Biol 2002;511:41-54.
26. Johnson P, Maxwell D. Fetal penile length. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;15:308-310.
27. Zalel Y, Pinhas-Hamiel O, Lipitz S, Mashiach S, Achiron R. The development of the fetal penis--an in utero sonographic evaluation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17:129-131.
28. Evans BA, Williams DM, Hughes IA. Normal postnatal androgen production and action in isolated micropenis and
isolated hypospadias. Arch Dis Child 1991;66:1033-1036.
29. Husmann D A. Micropenis: an animal model and its human correlates. Adv Exp Med Biol 2002;511:41-54.
30. Baker TG, Scrimgeour JB. Development of the gonad in normal and anencephalic human fetuses. J Reprod Fertil
1980;60:193-199.
31. Cavallo L, Altomare M, Palmieri P, Licci D, Carnimeo F, Mastro F. Endocrine function in four anencephalic infants.
Horm Res 1981;15:159-166.
32. Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, Harris PE, Crowley WF, Jameson JL. Hypogonadism caused by a single amino
acid substitution in the beta subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 1992;326:179-183.
33. Valdes-Socin H, Salvi R, Daly AF, Gaillard RC, Quatresooz P, Tebeu PM, Pralong FP, Beckers A. Hypogonadism in a
patient with a mutation in the luteinizing hormone beta-subunit gene. N Engl J Med 2004;351:2619-2625.
34. Lofrano-Porto A, Barra GB, Giacomini LA, Nascimento PP, Latronico AC, Casulari LA, da Rocha Neves Fde A.
Luteinizing hormone beta mutation and hypogonadism in men and women. N Engl J Med 2007;357:897-904.
35. Müller J, Skakkebaek NE. Quantification of germ cells and seminiferous tubules by stereological examination of testicles from 50 boys who suffered from sudden death. Int J Androl 1983;6:143-156.
36. Boukari K, Meduri G, Brailly-Tabard S, Guibourdenche J, Ciampi ML, Massin N,Martinerie L, Picard JY, Rey R,
Lombès M, Young J. Lack of androgen receptor expression in Sertoli cells accounts for the absence of anti-Mullerian
hormone repression during early human testis development. J Clin Endocrinol Metab 2009;94:1818-1825.
230

37. Grumbach MM. A window of opportunity: the diagnosis of gonadotropin deficiency in the male infant. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3122-3127.
38. Cortes D, Müller J, Skakkebaeck NE. Proliferation of Sertoli cells during development of the human testis assessed by
stereological methods. Int J Androl 1987;10:589-596.
39. Sharpe RM, Fraser HM, Brougham MF, McKinnell C, Morris KD, Kelnar CJ, Wallace WH, Walker M. Role of the neonatal period of pituitary-testicular activity in germ cell proliferation and differentiation in the primate testis. Hum
Reprod 2003;18:2110-2117.
40. Rey RA, Musse M, Venara M, Chemes HE. Ontogeny of the androgen receptor expression in the fetal and postnatal
testis: its relevance on Sertoli cell maturation and the onset of adult spermatogenesis. Microsc Res Tech 2009;72:787795.
41. Byne W. Developmental endocrine influences on gender identity: implications for management of disorders of sex
development. Mt Sinai J Med 2006;73:950-8-959.
42. Boas M, Boisen KA, Virtanen HE, Kaleva M, Suomi AM, Schmidt IM, Damgaard IN,Kai CM, Chellakooty M, Skakkebaek NE, Toppari J, Main KM. Postnatal penile length and growth rate correlate to serum testosterone levels: a longitudinal study of 1962 normal boys. Eur J Endocrinol 2006;154:125-129.
43. Evain-Brion D, Gendrel D, Bozzola M, Chaussain JL, Job JC. Diagnosis of Kallmann’s syndrome in early infancy. Acta
Paediatr Scand 1982;71:937-940.
44. Kaplan JD, Bernstein JA, Kwan A. Hudgins L. Clues to an early diagnosis of Kallmann syndrome. Am J Med Genet
2010;152:2796-2801.
45. Tsang S. When size matters: a clinical review of pathological micropenis. J Pediatr Health Care 2010;24:231-240.
46. Lee PA, Mazur T, Danish R, Amrhein J, Blizzard RM, Money J, Migeon CJ. Micropenis. I. Criteria, etiologies and classification. Johns Hopkins Med J 1980;146:156-163.
47. Tuladhar R, Davis PG, Batch J. Establishment of a normal range of penile length in preterm infants. J Paediatr Child
Health 1998;34:471-473.
48. Ludwig G. Micropenis and apparent micropenis--a diagnostic and therapeutic challenge. Andrologia 1999;31:27-30.
49. Wiygul J, Palmer LS. Micropenis. ScientificWorldJournal 2011;11:1462-1469.
50. Ozbey H, Temiz A, Salman T. A simple method for measuring penile length in newborns and infants. BJU Int
1999;84:1093-1094.
51. Custer J, Rau R. Endocrinology. In S. Ballel P. McIntosh (Eds), The Harriet Lane Handbook. Philadelphia: Elsevier
Mosby. 2009;pp. 269-300.
52. Lee PA, Reiter EO. Genital size: a common adolescent male concern. Adolesc Med 2002; 13: 171-180.
53. Kutlu AO. Normative data for penile lenght in Turkish newborns. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2010; 2: 107-110.
54. Akın Y, Ercan O, Telatar B, Tarhan F. Penile size in term newborn infants. Turk J Pediatr 2011; 53: 301-307.
55. Cinaz P, Yeşilkaya E, Onganlar YH, Boyraz M, Bideci A, Çamurdan O. Penile anthropometry of normal prepubertal
boys in Turkey. Acata Paediatr 2012; 101: e33-e36.
56. Borsellino A, Spagnoli A, Vallasciani S, Martini L, Ferro F. Surgical approach to concealed penis: technical refinements and outcome. Urology 2007;69:1195-1198.
57. El-Koutby M, Mohamed Amin el G. Webbed penis: A new classification. J Indian Assoc Pediatr Surg 2010;15:50-52.
58. Menon PS, Khatwa UA. The child with micropenis. Indian J Pediatr. 2000;67:455-460.
59. Walsh PC, Wilson JD, Allen TD, Madden JD, Porter JC, Neaves WB, Griffin JE,Goodwin WE. Clinical and endocrinological evaluation of patients with congenital microphallus. J Urol. 1978;120:90-95.
60. Lanfranco F, Gromoll J, von Eckardstein S, Herding EM, Nieschlag E, Simoni M. Role of sequence variations of the
GnRH receptor and G protein-coupled receptor 54 gene in male idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Eur J
Endocrinol 2005;153:845-852.
61. Nimri R, Lebenthal Y, Lazar L, Chevrier L, Phillip M, Bar M, Hernandez-Mora E, de Roux N, Gat-Yablonski G. A novel loss-of-function mutation in GPR54/KISS1R leads to hypogonadotropic hypogonadism in a highly consanguineous family. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E536-545.
62. Topaloglu AK, Reimann F, et al. TAC3 and TACR3 mutations in familial hypogonadotropic hypogonadism reveal a
key role for Neurokinin B in the central control of reproduction. Nat Genet 2009;41:354-358.
63. de Roux N, Genin E, Carel JC, Matsuda F, Chaussain JL, Milgrom E. Hypogonadotropic hypogonadism due to loss of
function of the KiSS1-derived peptide receptor GPR54. Proc Natl Acad Sci U S A 2003;100:10972-10976.
64. Fechner A, Fong S, McGovern P. A review of Kallmann syndrome: genetics, pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Surv 2008;63:189-194.
65. Wisniewski AB, Migeon CJ. Long-term perspectives for 46,XY patients affected by complete androgen insensitivity
syndrome or congenital micropenis. Semin Reprod Med 2002;20:297-304.
3.C.6.

Mikropenis

231
66. Köhler B, Lumbroso S, Leger J, Audran F, Grau ES, Kurtz F, Pinto G, Salerno M,Semitcheva T, Czernichow P, Sultan
C. Androgen insensitivity syndrome: somatic mosaicism of the androgen receptor in seven families and consequences for sex assignment and genetic counseling. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:106-11.
67. Galani A, Kitsiou-Tzeli S, Sofokleous C, Kanavakis E, Kalpini-Mavrou A. Androgen insensitivity syndrome: clinical
features and molecular defects. Hormones (Athens) 2008;7:217-29.
68. Gad YZ, Nasr H, Mazen I, Salah N, el-Ridi R. 5 alpha-reductase deficiency in patients with micropenis. J Inherit Metab Dis 1997;20:95-101.
69. Bertelloni S, Scaramuzzo RT, Parrini D, Baldinotti F, Tumini S, Ghirri P.Early diagnosis of 5alpha-reductase deficiency in newborns. Sex Dev 2007;1:147-151.
70. Edman CD, Winters AJ, Porter JC, Wilson J, MacDonald PC. Embryonic testicular regression. A clinical spectrum of
XY agonadal individuals. Obst Gynecol 1977;49:208-217.
71. Abeyaratne MR, Aherne WA, Scott JE. The vanishing testis. Lancet. 1969;2:822-824.
72. Lovinger RD, Kaplan SL, Grumbach MM. Congenital hypopituitarism associated with neonatal hypoglycemia and
microphallus: four cases secondary to hypothalamic hormone deficiencies. J Pediatr 1975;87:1171-1181.
73. Sultan C, Paris F, Jeandel C, Lumbtroso S, Galifer RB. Ambiguous genitalia in the newborn.Sem Reprod Med 2002;
20:181-188.
74. Elder J. Abnormalities of the genitalia in boys and their surgical management. In Campbell-Walsh Urology. 9th ed.
Elsevier, Amsterdam 2007pp.3751-3754.
75. Adan L, Couto-Silva AC, Trivin C, Metz C, Brauner R. Congenital gonadotropin deficiency in boys: management
during childhood. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:149-155.
76. Maghnie M, Ghirardello S, Genovese E. Magnetic resonance imaging of the hypothalamus-pituitary unit in children
suspected of hypopituitarism: who, how and when to investigate. J Endocrinol Invest 2004;27:496-509.
77. Bressani N, Dinatale B, Pellini C, Triulzi F, Scotti G, Chiumello G. Evidence of morphological and functional abnormalities in the hypothalamus of growth-hormone-deficient children: a combined magnetic resonance imaging and
endocrine study. Horm Res 1990;34:189-192.
78. Hamilton J, Blaser S, Daneman D. MR imaging in idiopathic growth hormone deficiency. AJNR Am J Neuroradiol
1998;19:1609-1615.
79. Burstein S, Grumbach MM, Kaplan SL. Early determination of androgen-responsiveness is important in the management of microphallus. Lancet 1979;2:983-936.
80. Guthrie RD, Smith DW, Graham CB. Testosterone treatment for micropenis during early childhood. J Pediatr 1973;
83: 247-252.
81. Main KM, Schmidt IM, Skakkebaek NE. A possible role for reproductive hormones in newborn boys: progressive
hypogonadism without the postnatal testosterone peak. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4905-4907.
82. Bin-Abbas B, Conte FA, Grumbach MM, Kaplan SL. Congenital hypogonadotropic hypogonadism and micropenis:
effect of testosterone treatment on adult penile size why sex reversal is not indicated. J Pediatr 1999;134:579-583.
83. Arisaka O, Hoshi M, Kanazawa S, Nakajima D, Numata M, Nishikura K, Oyama M,Nitta A, Kuribayashi T, Kano K,
Nakayama Y, Yamashiro Y. Systemic effects of transdermal testosterone for the treatment of microphallus in children. Pediatr Int 2001;43:134-136.
84. Baskin LS, Sutherland RS, DiSandro MJ, Hayward SW, Lipschutz J, Cunha GR. The effect of testosterone on androgen
receptors and human penile growth. J Urol 1997;158:1113-1118.
85. Ong YC, Wong HB, Adaikan G, Yong EL. Directed pharmacological therapy of ambiguous genitalia due to an androgen
receptor gene mutation. Lancet 1999;354:1444-1445.
86. Charmandari E, Dattani MT, Perry LA, Hindmarsh PC, Brook CGD. Kinetics and effect of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children. Horm Res 2001: 56: 177-181.
87. Kaya C, Bektic J, Radmayr C, Schwentner C, Bartsch G, Oswald J. The efficacy of dihydrotestosterone transdermal gel
before primary hypospadias surgery: a prospective, controlled, randomized study. J Urol 2008;179:684-688.
88. Tietjen DN, Uramoto GY, Tindall DJ, Husmann DA. Micropenis in hypogonadotropic hypogonadism: response of
the penile androgen receptor to testosterone treatment. J Urol 1998;160:1054-1057.
89. Bougnères P, François M, Pantalone L, Rodrigue D, Bouvattier C, Demesteere E, Roger D, Lahlou N. Effects of an
early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism with a continuous subcutaneous infusion of recombinant follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:2202-2205.
90. Young J, Couzinet B, Chanson P, Brailly S, Loumaye E, Schaison G. Effects of human recombinant luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in patients with acquired hypogonadotropic hypogonadism: study of Sertoli
and Leydig cell secretions and interactions. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3239-3244.
232

91. Raivio T, Toppari J, Perheentupa A, McNeilly AS, Dunkel L. Treatment of prepubertal gonadotrophin-deficient boys
with recombinant human follicle-stimulating hormone. Lancet 1997;350:263-264.
92. Bouvattier C, Tauber M, Jouret B, Chaussain JL, Rochiccioli P. Gonadotropin treatment of hypogonadotropic hypogonadal adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 1999;12:339-344.
93. Main KM, Schmidt IM, Toppari J, Skakkebaek NE. Early postnatal treatment of hypogonadotropic hypogonadism
with recombinant human FSH and LH. Eur J Endocrinol 2002;146:75-79.
94. Raivio T, Wikström AM, Dunkel L. Treatment of gonadotropin-deficient boys with recombinant human FSH: longterm observation and outcome. Eur J Endocrinol 2007;156:105-111.
95. Hinman F Jr. Microphallus: characteristics and choice of treatment from a study of 20 cases. J Urol 1972;107:499-505.
96. Song R, Gao Y, Song Y, Yu Y, Song Y. The forearm flap. Clin Plast Surg 1982;9:21-26.
97. Babaei A, Safarinejad MR, Farrokhi F, Iran-Pour E. Penile reconstruction: evaluation of the most accepted techniques.
Urol J 2010;7:71-78.
98. Monstrey S, Hoebeke P, Selvaggi G, Ceulemans P, Van Landuyt K, Blondeel P, Hamdi M, Roche N, Weyers S, De
Cuypere G. Penile reconstruction: is the radial forearm flap really the standard technique? Plast Reconstr Surg 2009;
124:510-518.
99. Leriche A, Timsit MO, Morel-Journel N, Bouillot A, Dembele D, Ruffion A. Long-term outcome of forearm flee-flap
phalloplasty in the treatment of transsexualism. BJU Int 2008;101:1297-1300.
100. Yang B, Liu XR, Hong QQ, Qiu RS, Ji CY. A comparative study on two kinds of surgical procedures of penile corpora
cavernosa augmentation. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2009;62:357-364.
101. Reilly JM, Woodhouse CR. Small penis and the male sexual role. J Urol. 1989;142:569-571.
102. Lee PA, Houk CP. Outcome studies among men with micropenis. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:1043-1053.
3.C.7.
Endokrin Bozuculara Bağlı
Cinsel Gelişim ve Farklılaşma
Ş. Pınar İşgüven, Oya Ercan
Günlük yaşamımızın bir parçası olan kimyasalların endokrin (hormonal) sistemi olumsuz etkileyerek doğal hayatın ve insanların gelişimini bozması kaçınılmaz hale gelmiştir. Endokrin bozucu kimyasal (EBK)’lar; homeostazisi etkileyen, gelişme ve üremeden sorumlu doğal hormonların
sentez, salgı, transport, metabolizma, reseptöre bağlanma ya da vücuttan atılmasını engelleyerek
işlevlerini bozan ve bunun sonucu olarak sağlıklı organizma veya onun gelecek nesilleri üzerine
olumsuz etkiler yapan eksojen madde ya da karışımlardır.
EBK’ler nükleer reseptörler, nükleer olmayan steroid hormon reseptörleri (membran östrojen reseptörleri), non-steroid reseptörler (nörotransmitter reseptörler), orfan reseptörler (arilhidrokarbon reseptör) yoluyla, steroid sentez ve /veya metabolizmasındaki enzimatik yolaklar ile
endokrin ve üreme sistemlerini değiştiren diğer mekanizmalar aracılığıyla etki ederler. Bir kısmı
hormon reseptörlerine benzer ya da antagonist etki gösterirken, bir kısmı da hormonların hedef
hücrelerine bağlanmalarını kontrol eden proteinleri doğrudan etkilerler (1). EBK’ların bazı özelliklerini sıralarsak;
1. Hormon reseptörlerine afiniteleri kimyasal güçleri ile orantılı değildir.
2. İn vivo ya da in vitro olarak lineer olmayan bir doz -yanıt eğrisi oluştururlar.
3. Her biri tek bir hormon reseptörüne bağlanmaz. Bazıları bir çok hormon reseptörü ile
aynı anda etkileşirler.
4. EBK’lere duyarlılık doku gelişimi aşamasında en fazladır ve küçük dozlar dahi etkili
olmaktadır.
5. Bir endokrin bozucunun değerlendirilmesi; gelişimsel dönemi kapsamalı ve latent etkilerini gözlemleyebilmek için yaşam boyu sürmelidir.
6. Endokrin bozulma özel bir toksisite şeklidir.
7. EBK’ler birlikte daha güçlü ve faklı etkiler oluşturabilirler. (2)
EBK’ler çok karmaşık bir grup olup endüstriyel çözücü-yumuşatıcı olarak kullanılan sentetik kimyasallar ve onların yan ürünlerini [poliklorine bisfeniller (PCBs), polibromine bisfeniller
(PBBs), dioksinler], plastikler [bisfenol A (BPA)], plastik yapımında kullanılan fitalatlar, pestisit233
234

ler [metoksiklor, klorprifos, diklorodifeniltrikloroetan (DDT)], fungusitler (vinclozolin) ve farmasötik maddeleri [dietilstilbestrol (DES)] kapsar. Ağır metaller ve metalloidler de östrojenik aktivite gösterebilir ve toksik madde oldukları gibi EBK olarak da değerlendirilebilirler. EBK’lerin birçok grubu antiandrojenik etki gösterir.
Diğer taraftan insan ve hayvanların yiyeceklerinde bulunan fitoestrojen, genistein ve kumestrol gibi doğal kimyasallar da östrojen reseptörlerine bağlanarak endokrin bozucu olarak etki edebilirler (1,3).
EBK’ler düşük moleküler ağırlıklı olmaları dışında herhangi bir yapısal benzerlik göstermediklerinden bunların etkilerini değerlendirmek zordur. Geniş anlamda dioksinler, PCB’ler,
PBB’ler ve pestisitler gibi EBK’ler sıklıkla klor ve bromidden oluşan halojen grup yapılarını içerirler. Bunlar fenolik yapıda olmaları nedeniyle doğal steroid hormonları taklit eder ve steroid
hormon reseptörleri (agonist ya da antagonist olarak) ile etkileşirler (1).
EBK’lere maruziyet deri yoluyla, kontamine havayı soluma, içme suyu, yiyecekler vb. yollarla
olur. Pestisit, fungisit ve endüstriyel kimyasallarla çalışanlar endokrin bozuklukların gelişimi açısından yüksek risk altındadırlar. Bazı EBK’lerin uzun yarı ömürlü olarak üretilmeleri endüstriyel
açıdan yararlı olabilir ancak ortamdan kaybolmamaları, ya da daha toksik bileşiklere dönüşmeleri, doğal yaşam ve insanlar için çok zararlıdır. Yıllar önce yasaklanmış bileşikler bugün bile toprakta yüksek oranda saptanabilmektedirler (4).
EBK’lerin etki mekanizmalarını ve etkilerini iyi değerlendirebilmek için maruziyet yaşı, belirtilerin görüldüğü zamana kadar geçen sessiz dönem, farklı gruplarda kimyasalların sinerjistik etkisi, doz-yanıt dinamiklerinin farklı oluşu ve sonraki kuşaklara yayılan epigenetik etkiler (DNA
metilasyonu,histon asetilasyonu) gibi konular dikkate alınmalıdır.
EBK’lere maruziyet yetişkinlerle karşılaştırıldığında, gelişmekte olan fetus ya da yenidoğanlarda çok daha farklı sonuçlara neden olmaktadır. Aslında endokrin bozucular alanı; gelişen fetusun anne karnındaki koşulları da dahil olmak üzere, dış ortam ile kendi genleri arasındaki etkileşimini ve bireyin yaşamının ilerki dönemlerinde hastalık geliştirmeye eğilimini belirleyecek
“yetişkin hastalığın fetal temelleri’’ kavramını kapsamaktadır. Bu kavram fetal dönemden, gelişimin hızla devam etmekte olduğu erken postnatal döneme kadar genişletilmekte ve “erişkin hastalığın gelişimsel temelleri” olarak adlandırılmaktadır (5,6,7).
A. İnsanda EBK’lar ve üreme sağlığı
Hastalıklar genellikle EBK’lerin düşük dozlu karışımlarına kronik maruziyet sonucu gelişir.
EBK’lere hassasiyet genetik polimorfizme bağlı olarak da değişebilir. Metabolizma ve vücut
bileşimindeki bireysel farklılıklar, EBK’lerin vücut sıvı ve dokularında yarı ömürleri ve vücutta
kalışlarında da belirgin değişikliklere sebep olur. Maruziyet ile hastalığın klinik olarak ortaya
çıkışı arasındaki sessiz dönem uzun yıllar sürebilmekte ve neden-sonuç ilişkisini açıklamada
sıkıntı yaratabilmektedir. Toplumsal epdemiyolojik çalışmalar, muhtemel çevresel faktörleri
işaret eden hastalık prevalansındaki değişimleri göstererek araştırıcıları uyarmaktadır (1).
Örnek olarak Danimarka ve diğer endüstriyel ülkelerde sperm sayısındaki azalmayla birlikte
erkek üreme sağlığının bozulması, çevresel kirleticilerin üreme için zararlı olduğu hipotezine
yol açmıştır (8).
EBK’lere hassasiyetin arttığı kritik gelişimsel dönemlerin bulunması nedeniyle maruziyetin
zamanlaması hastalık gelişiminde çok önemlidir. Üreme fonksiyonu açısından hızlı yapısal ve
fonksiyonel gelişimin olduğu fetal dönem ve erken post-natal dönem olumsuz etkiye çok açıktır.
3.C.7.

Endokrin Bozuculara Bağlı Cinsel Gelişim ve Farklılaşma

235
Seksüel farklılaşmada seks steroidlerinin, beyin gelişiminde tiroid hormonlarının bu dönemlerde büyük önemi vardır. Üreme sisteminin nöroendokrin kontrolü doğumda tamamlanmamıştır
ve steroidler ile EB’ ların karşılıklı etkileşimine hassastır (1)
B. Dişi ve erkek üreme sistemlerine EBK’ lerin klinik dimorfik etkisi
Normalde erkek seksüel farklılaşması androjene (ve potansiyel olarak östrojene) bağlı iken dişi
seksüel faklılaşması büyük ölçüde östrojen ve androjenlerden bağımsız olarak gerçekleşir. Diğer
taraftan dişi ve erkekte görülen farklı hastalık ve durumların (Tablo 1), EBK’lerin östrojenlere ve
/veya anti-androjenlere benzer etkileri sonucu geliştiği düşünülmektedir.
İkibin bir yılında Skakkebaek ve ark. ları (9) erkeklerde son 50 yılda hızla artış gösteren üreme anomalilerinin, kimya endüstrisinin gelişimi ve çok çeşitli kimyasalların çevreye yayılması ile ilgili olduğunu belirtmiş ve bazı erkek üreme hastalıkları ile bağlantılı olduğunu ve bu durumun in-utero testis gelişimdeki bozulmadan kaynaklandığını ileri sürmüşlerdir. Geliştirdikleri
bu hipotez ile kriptorşidizm, hipospadias, semen kalitesinde azalma ve testisin in situ germ hücreli karsinomu/ testiküler kanserini kapsayan ve testiküler disgenezi sendromu (TDS) olarak adlandırılan bir durumu tanımlamışlardır. Bu sendromda ek bulgular ise testislerde mikrolitiazis ve
farklılaşmamış Sertoli hücreleri içeren immatür tübullerdi. Belirli bir dönemde bilinen bir kimyasala (ya da karışıma) maruz kalmanın sonucunda yaşamın farklı dönemlerinde birçok hastalığın görülebileceğini öngördüğü için böyle bir bağlantı önemlidir. İnsanda TDS ile çevresel bozucuların ilişkisi hakkındaki epidemiyolojik çalışmalar bir bağlantıyı düşündürürken, hayvan çalışmaları doğrudan ilişkiyi ortaya çıkarmaktadır (9). Fetal dönemde fitalatlara maruz kalan farelerde TDS ye benzer etkiler (10) ve anogenital mesafede kısalma gözlenmiştir (11). Bir epidemiyolojik çalışmada prenatal fitalat maruziyetine bağlı olarak anogenital mesafede kısalma insanda da bildirilmiştir (12). Bisfenol A (BPA) ya maruziyet sonrası gelişen prostat hiperplazisinden
de bahsedilmektedir. (13). Intrauterin büyüme geriliği (IUBG) olan adolesanlarda küçük testis ve
yüksek FSH düzeyleri ile birlikte düşük inhibin B düzeyleri görülmesinin de TDS ile ilişkili olabileceği belirtilmektedir (14).
Kız çocuklarında fitalata bağlı gelişen erken telarş bildirilmiştir (15). Evlatlık olarak başka ülkelere verilen kız çocuklarında periferik erken puberte olarak başlayan ve sonrasında sekonder
santral puberteye dönüşen tablonun ise DDT kullanımı ile bağlantılı olabileceği düşünülmektedir (16).
Tablo 1. İnsanda EBK’lerin neden olduğu cinse özgü hastalıklar (1)
Fetal/Neonatal
Prepubertal
Pubertal
Erişkin
Erkek
hastalıkları
İUBG,
Kriptorşidizm,
Hipospadias
Prematür pubarş
Küçük testis ve FSH artışı
Erken puberte
Gecikmiş puberte
Sekonder santral erken
puberte
Oligospermi
Testis kanseri
Prostat hiperplazisi/
kanseri
Dişi
hastalıkları
İUBG
Prematür telarş,
periferik erken puberte
Prematür pubarş
PCOS
Ovulatuar siklusta gecikme
Selim meme hastalığı
Meme kanseri
Uterusta fibroidler
Laktasyonda bozulma
236

C. EBK’lerin deneysel ve klinik gözlemlere dayanan (ya da olası) etkileri
ve potansiyel mekanizmalar
Tablo 2 ve 3 te bazı EBK’ lerin deneysel ve klinik gözlemlere dayanan (ya da olası) üreme sistemi
ile ilişkili etkileri ve etki mekanizmaları sunulmuştur.
Tablo 2. Erkek üreme sistemine bazı spesifik EBK’lerin etkileri (1)
EBK
Maruz kalan hayvan ve
etkiler
İnsanda beklenen etkiler
Potansiyel etki
mekanizmaları
Vinklozolin
Fetal rat: hipospadias,
inmemiş testis, puberte
gecikmesi, sonraki kuşaklarda
prostat hastalığı
-
Epigenetik: germ
hücre dizilerinde DNA
metilasyonunda değişiklik
DES
Fetal rat: hipospadias,
kriptorşidizm, mikropenis,
malignite eğiliminde artış
Hipospadias, kriptorşidizm,
mikropenis,
epididim kisti
-Epididimde *ER α
ekspresyonunda artma
-insülin benzeri peptit 3 te
azalma
DDT
Erişkin rat: fertilitede azalma
Kriptorşidizm
DDE
Kriptorşidizm
Fitalatlar
Anogenital mesafede azalma
Kriptorşidizm, oligospermi
Anogenital mesafede ve
leydig h. fonksiyonunda
azalma, hipospadias
kriptorşidizm,
fertilitede azalma
PCBler
Fetal rat: spermatogenezde
azalma, gecikmiş puberte
Penis boyunda kısalma
seksüel olgunlaşmada
gecikme,
fertilitede azalma
Fetal: testis kanseri
BPA
Prostat ölçülerinde artış
Prostat ve uretranın hatalı
gelişimi
Prostat kanseri
Prostatta periduktal stromada
değişiklik
Testosteron sentezinde azalma
-Hipotalamusta ER α
-Prostatta **AR
*ER α: östrojen reseptörü
**AR: androjen reseptörü
D. Endokrin Bozucuların dişi üreme sistemine etkileri
Dişi üreme sisteminin gelişimi ve fonksiyonu planlanmış bir biyolojik olaydır. Gelişimin kritik
zamanlarında veya yaşamın farklı dönemlerinde endojen ve eksojen faktörlerin etkisi ile bu düzen değişirse dişi sağlığında ve üreme fonksiyonunda önemli bozukluklar ortaya çıkabilir (Tablo
4). Örnek olarak; overlerdeki tüm hücre tiplerinin sağlıklı gelişimi, ilk trimesterde germ hücre-
3.C.7.


237
Tablo 3. Dişi üreme sistemine bazı spesifik EBK’lerin etkileri (1)
EBK
Maruz kalan hayvan ve etkiler
Vinklozolin
Fetal rat: tümörler dahil
multisistem hastalık
DES
Fetal fare: malignitelere kalıtsal
eğilim
Gebelikte DES le
tedavi edilen annelerin
bebeklerinde vajinal
adenokarsinom
DDT/DDE
İmmatür dişi rat: erken puberte
15 yaşından küçüklerde:
meme Ca riskinde artış
erken puberte
ER, *AMPA-kainate reseptörü
ve **AhRs üzerinden
nöroendokrin etki
BPA
- Meme kanallarının gelişiminin
engellenmesi, dallanmada artış,
- Meme dokusu yoğunluğunda
artış, terminal sonlanmada artış
- Vajinanın ağırlığında azalma
- Endometrial uyarı
- Erken ergenlik
- Abortus
- Memede apoptotik aktivitenin
inhibisyonu
- Progesteron pozitif reseptör
epitelyum hücrelerinde artış
-estradiolün sulfotransferaz
inaktivasyonunda azalma
-***ERK1/2 nin non-genomik
aktivasyonu
PCBler
Fetal ve erken postnatal
rat: 2 jenerasyon boyunca
nöroendokrin etkiler ve davranış
değişiklikleri
Östrojen ve nörotransmitter
reseptörlerine etki
Dioksinler
Fetal rat: meme gelişiminde
değişiklik ve meme kanserine
yatkınlığın artması
AhR yoluyla siklooksijenaz 2
nin inhibisyonu
Fitalatlar
İnsanda beklenen etkiler
Potansiyel mekanizmalar
Epigenetik: germ hücre
dizisinde, DNA metilasyonunda
değişiklik
uterusta ER α ekspresyonunda
azalma
Prematür telarş
*(AMPA)-kainate reseptörü: alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-isoxazole propiyonik asid kainate reseptörü: GnRH uyarısında
bir yolaktır.
**ERK:ectracellular signal-regulated kinase. 1 ve 2 tipleri var. Büyüme ve onkotik hücre ölümünde rol oynar
***AhR: Aril hidrocarbon reseptörü
lerinin yolk kesesinden göçünün ve 2. ile 3. trimesterde ilgili somatik hücrelerin primordiyal folikül fonksiyonel ünitesini oluşturacak oositlere farklılaşmasının başarısına bağlıdır. Germ hücre göçü veya folikül yapılanmasını etkileyen faktörler önemli üreme sistemi bozukluklarına yol
açar. Puberte başlangıcında (mayoz I) ve fertilizasyondan sonra (mayoz II), mayotik bölünmeler
meydana gelinceye kadar geç profazın diploten evresinde oosit duraklar ve tüm gelişim süreci boyunca gelişen anormalliklerde anöploidi, prematür over yetersizliği (POY) ve abortus gibi önemli sonuçlar görülebilir. Ek olarak, Mülleryen sistemin gelişimi, Wolff yapıların körelmesi ve onu
izleyen uterus, servix ve üst vajina farklılaşması 8. gestasyon haftasında başlarken luminal epitel, glandüler epitel ve stromal yapılara bağlı uterus farklılaşması büyük ölçüde postnatal dönemde olur ve puberte başlangıcında salgılanan steroid hormonlara bağlıdır. Bu dönemdeki olumsuz
etkiler infertilite, ektopik gebelik, düşükler ile gelişim sırasında programlanan endometriozis,
238

uterus fibroidleri gibi diğer üreme hastalıklarına zemin hazırlayabilir. EBK’lerin, polikistik over
sendromu (PKOS), anöploidi, POY, üreme sistemi anomalileri, uterus fibroidleri, endometriozis
ve ektopik gebelik gibi dişi üreme sistemi hastalıklarının gelişimine olan etkisi doğa gözlemleri ve
hayvan deneyleriyle geniş ölçüde gösterilmiştir (17-23).
Koyun ve rhesus maymunlarında prenatal yüksek testosterona maruziyet PKOS oluşumunun fetal programlanmasına yola açar (24). Özellikle gestasyonun 40-60 ve 100-115. günleri arası
yüksek doz testosteron verilmesi dişi maymunlarda erişkin dönemde anovulatuar infertilite, LH
hipersekresyonu, kanda yüksek testosteron düzeyi, nöroendokrin feedback bozuklukları, santral yağlanma, ve kompansatuvar insülin direnci, ovarian hiperandrojenizmle beraber polikistik overler ve erişkinde folikül fonksiyonunun erken dönemde durması ile ilişkili bulunmuştur
(25-27). Koyun modelinde prenatal testosterona maruziyet sonucu IUBG ve doğumdan sonra
kompansatuvar büyüme yakalamasıyla birlikte PCOS’ a benzer fenotip ortaya çıkabilir. Koyun ve
maymunda da insanda olduğu gibi foliküler farklılaşma fetal yaşamda tamamlanır. Benzer şekilde insan dişi fetusunun da inutero androjen benzeri EBK’lere maruziyetinin erişkin yaşta PCOS’a
neden olması mümkün görülebilmektedir. PKOS ile ilgili olduğu düşünülen genlerin hangi mekanizmalarla androjen benzeri kimyasallarla etkileştiği henüz bilinmemektedir (28,29).
PKOS’lu kadınlarda BPA düzeyi yüksek bulunduğundan BPA, PKOS gelişimi açısından gündeme gelmiştir (30). Bu hastalarda testosteronun artışı BPA’nın klirensinde azalma ile ilişkili bulunmuştur (31). BPA’nın PKOS’a neden olduğu kanıtlanamamış olsa da amniyotik sıvıda diğer
vücut bölümlerindeki sıvılara oranla 5 kat fazla BPA saptanması önemli boyutta prenatal maruziyeti düşündürmektedir (32). PKOS patogenezinde düşük dereceli enflamasyonun etkili olduğu gösterildiğinden ve BPA’nın inflamatuar yolakları etkilediği bilindiğinden 40 PKOS lu kadında yapılan yeni bir çalışmada BPA düzeyi ile karaciğer yağlanması ve kronik enflamasyonun bir
göstergesi olarak splenomegali gelişimi arasında anlamlı bir ilişki saptanmıştır (33).
Over fonksiyonunun 40 yaşından önce kaybı olarak tanımlanan POY hastalarının çoğunda
etyoloji bilinmemektedir. İnsanda over foliküllerinin gelişimi doğumdan önce tamamlandığı için
bunu bozacak herhangi bir etken yumurtalık rezervini azaltacak ve POY’a neden olabilecektir.
Örneğin genital yarıktan, gelişmekte olan gonada germ hücrelerinin göçünün engellenmesi over
disgenezisi ile sonlanabilir (34-36).
Birçok EBK’ler overlerdeki granuloza hücrelerinde steroid yapımını etkilerler (37). Örnek
olarak dört klorlu dioksin bileşikleri (tetraklorin-dibenzo-p- dioksin, TCDD) (10 ppm), granüloza hücrelerinde FSH’ nın stimüle ettiği LH reseptörünün RNA ekspresyonunu ve bu hücrelerin
yarı ömrünü azaltır (38). DDE; in vitro fertilizasyon (IVF) hastalarının luteinize granulozasında
vasküler endotelial büyüme faktörü (vascular endotelial growth faktör,VEGF) ve IGF-1 ekspresyonunu arttırır; bu bulgular DDE’nin steroid yapımının bozulmasına ve belki de infertiliteye katkısının olduğunu düşündürmektedir (39).
Dietilsitilbesterol’ün (DES) dişi üreme sistemi gelişimine etkisi iyi bilinmektedir (40,41). Erişkin ve yenidoğanda görülen karakteristik T şeklinde uterusun, yapı ve fonsiyon olarak anormal
yumurtalık kanallarının ve anormal serviks anatomisinin DES ile in utero temasın göstergesi olabileceği belirtilmiştir (42-43). Bu bozukluklardan bazılarının östrojen reseptör (ER)α (44) ve Hox
genleri (45,46) yoluyla olduğuna inanılmaktadır. Klinik olarak DES benzeri EBK’lerin olumsuz
etkilerine bağlı olarak, ektopik gebelik, preterm doğum ve abortus riskinin arttığı belirtilmektedir. İn utero DES’e maruziyet vajinal karsinom ile de ilişkilendirilmiştir (40). Bahsedilmesi gereken başka bir maruziyet tipi de fetusun dioksin ve BPA gibi aktif çevresel kimyasallara engellenemeyen ve devamlı maruziyetidir (47).
3.C.7.


239
Dioksinler
Östrojenik ya da anti -östrojenik etki gösterebilirler. Prenatal dönemde gestasyonun 15. gününde
TCDD’ye maruz kalan farelerde 50. günde kimyasal karsinojen, DMBA (BPA) ya maruz kalan ya
da plasebo alan farelere oranla tümör insidansı ve hayvan başına düşen tümör sayısının arttığı ve
temas ile etkinin ortaya çıkışı arasındaki sürenin daha kısa olduğu gözlenmiştir. TCDD’ye maruz
kalan bu hayvanlarda puberte dönemimde meme kanserine zemin hazırlayan odaklar gelişmektedir. Bu bulgulara dayanılarak TCDD’ ye prenatal maruziyetin meme bezi yapısını değiştirerek
kansere eğilimi arttırdığı ileri sürülmektedir (48-50)
BPA
BPA’nın yaygın olarak kullanımı gelişen fetusun anneden, yenidoğanın ise formula ya da anne sütü
yoluyla bu maddeyi almasına yol açar. BPA; fetus ve amniyotik sıvıda birikebilir. Amerikalıların
Tablo 4. EBK’lara bağlı gelişen dişi üreme sistemi hastalıkları
Dişi üreme
sistemi hastalığı
Üreme sistemi
anomalileri
Maligniteler
Endometriozis
Erken puberte
Prematür telarş
Meme
anomalileri
Kanser
PCOS
Fertilite ve
döllenme
Laktasyonda
bozulma
Deneysel veriler
İnsanda epidemiyolojikveriler
Prenatal DES’e maruz kalan farede oviduktus,
uterus, servix ve vajinada yapısal anomaliler/
leiomyom, infertilite, subfertilite, immun
yetersizlik, over kist ve tümörü, vajinal
adenokarsinom
TCDD (dioksin) maruz kalan erişkin
maymunlarda büyüme hızlanması ve
endometriosis implantları
DDT’ye maruz kalan İmmatür dişi ratlarda erken
puberte
DES’e in utero maruziyet: servikal
uterus ve tuba kanalları anatomisinde
anormallikler, vajinal adenokarsinom,
subfertilite ve infertilite, ektopik gebelik
BPA’ya maruz kalan dişi fare fetuslarında erken
puberte
-TCDD (dioksin) e bağlı fetal ratlarda meme
gelişiminde bozulma, meme kanseri eğiliminde artış
-BPA ya bağlı sıçanlarda epitelyal yapılarda artış
-Perinatal BPA: preneoplastik lezyonlar
(intraduktal hiperplazi) ve karsinoma in-situ,
preneoplastik lezyonlar
Yüksek doz testosterona prenatal maruziyet
PCOS gelişiminin fetal programlanmasına yol
açar
DES’e prenatal maruz kalmış fare
Atrazine maruz kalan ratlarda prolaktin
inhibisyonuna bağlı laktasyonda bozulma
*AGEs: advanced glycation end-products. Oksidatif streste artar.
Endometriozisli kadınlarda artmış fitalat
(DnBP, BBP, DnOP, DEHP) düzeyleri
Belçikada erken puberteli göçmen kız
çocuklarının plazmalarında artmış DDT
metaboliti p,p-DEE düzeyleri
İn utero yüksek düzey PBB’ye maruziyet
(>7ppm): erken menarş
Pr. telarşlı kızlarda yüksek fitalat düzeyleri
Sınırlı bilgi
Sitokrom P4501A1 geninde M2
polimorfizmi
PCB’ ye maruziyet ile meme kanseri
arasındaki ilişkiyi değiştirir.
PCOS’lu hastalarda serum *AGE’leri
artar ve AGE proteinleri ile testosteron
arasında pozitif korelasyon vardır
IVF yapılan kadınların over folikülü
sıvılarından kalıcı organoklorin
kimyasallarının izole edilmesi
Mesleği gereği pestisitlere maruz kalan
kadınlarda infertilite sorununun görülmesi
DDE ile laktasyon süresi arasında negatif
korelasyon vardır.
240

%92.6’sının idrarlarında BPA saptanmaktadır. (51,52). ABD’de Environmental Protection Agency
(EPA), esas maruziyetin beslenme ile olduğu varsayımı ile yiyeceklerle 50 mikrogram/kg günlük
BPA alımının normal olduğunu bildirmiştir ancak yiyecekler tek kaynak değildir ve BPA’nın yarılanma ömrü sanıldığından daha uzundur (53). Fetal temasın parenteral yolla da olduğuna dair
pek çok yayın bulunmaktadır. Osmotik minipompalarla parenteral uygulamada güvenli dozun
200 ya da 2000 de biri kadar düşük dozlarda bile meme dokusunda olumsuz etkilerin gelişebileceği gösterilmiştir (54). BPA’ya fetal maruziyet memede prekanseröz lezyonların (intraduktal
proliferasyon) 3-4 kat artmasına neden olmaktadır ve bu etkiler puberte ve erişkin dönemlerinde
görülmektedir (55,56). BPA’ya maruz kalan hayvanlarda lezyonlar çok proliferatif olup, çok miktarda östrojen reseptörü içermektedirler. Bu nedenle BPA’nın etkisinin östrojen reseptörleri üzerinden olduğu düşünülmektedir (57). Sonuç olarak BPA’ya perinatal maruziyet meme bezi oluşumunda kalıcı değişikliklere yol açarak prekanseröz lezyonların ve in-situ karsinomların gelişmesine neden olur. İntrauterin dönemde olan da dahil olmak üzere östrojenlere maruziyet meme
kanseri gelişmesi açısından bir risk faktörüdür. Meme kanserinde son yıllarda görülen artış, kısmen östrojene benzer etki gösteren kimyasalların (kseno-östrojenler) artışı ile bağlantılı olabilir.
Epidemiyolojik çalışmalar kseno-estrojenlerden DES’in ve BPA’nın fetal dönem, DDT’nin puberte, kseno-estrojen karışımlarının menopoz döneminde bu riski arttırdığını göstermiştir. Tüm çalışmalar ve gözlemlerden elde edilen sonuç EBK’lerin meme bezi gelişimini bozduğu, bu disgenetik dokunun da neoplazi gelişmesine daha eğilimli olduğudur (58,59).
E. Erkekte Genital Anomaliler ve Endokrin Bozucuların erkek üreme sistemine etkileri
Batı ülkelerinin bir çoğunda erkek üreme sistemine ait hastalıkların prevalansı giderek artmaktadır. Bunun en belirgin göstergesi olan testis kanserinin hızlı artışında (son 50 yılda %400 artış)
çevresel faktörlerin ve yaşam tarzı değişikliklerinin önemli rolü olduğu düşünülmektedir (60).
Bununla birlikte artış hızının bölgelere ve etnik gruplara göre önemli farklılık göstermesi genetik
faktörlerin de etyolojide rolü olduğunu akla getirmektedir. Endüstrisi gelişmiş birçok ülkede semen kalitesinin azaldığı, fertilite hızının düştüğüne dair yayınlar vardır (61).
Kriptorşidizm
Doğumda testislerden birinin ya da her ikisinin skrotumda bulunmaması olarak tanımlanan
konjenital kriptoşidizmin sıklığı toplumlara göre %1 ile %9 arasında değişmektedir (62,63). Kriptorşidizmin doğumda tanınması dikkatli bir klinik muayeneyi gerektirir. Prospektif klinik çalışmalar ile kayıtlara dayanan çalışmalar arasında sıklık açısından görülen belirgin farklılığın nedeni kayıtların sadece opere olan hastaları içermesindendir. Tanıdaki sorunlara rağmen son 50
yılda Danimarka ve İngiltere’de kriptorşidizm vakalarının arttığı net olarak gösterilmiştir (64).
Danimarka -Finlandiya ortak çalışmasında; Danimarka’da doğumda kriptorşidizm görülme
sıklığının Finlandiya’dan 3-4 kat fazla olduğu saptanmıştır (63). Sağlıklı Danimarka’lı çocuklarda
süt çocukluğu döneminde Fin’li çocuklara göre testis volümlerinin daha düşük, testis büyümesinin daha yavaş ve serum inhibin B konsantrasyonunun daha düşük olduğu gösterilmiştir. Bu
özelliklerin erişkinde azalmış sperm kalitesinin öncü bulguları olabileceği düşünülmektedir. Genel popülasyondaki sağlıklı Danimarka’lı ve Fin’li erkekler karşılaştırıldığında da Fin’li erkeklerin Danimarka’lı erkeklere göre daha büyük testisleri olduğu, serum inhibin B, LH ve testosteron
düzeylerinin daha yüksek olduğu ve daha iyi semen kalitesine sahip oldukları görülmüştür. Böy-
3.C.7.


241
lelikle üreme sağlığında Danimarka’lı erkeklerle Fin’li erkekler arasında gözlenen farkın, prenatal
başlangıç hipotezini desteklediği ileri sürülmektedir (62).
Kriptorşidizm prevalansı İngiltere, Litvanya ve Hollanda’da da artmaktadır. Ancak orşiopeksi oranları bu bulguları desteklememektedir, hatta 1980 ya da 90’lardan sonra azalma saptanmıştır (65). Bu uyumsuzluğun tedavi seçimindeki değişikliklerle ile ilgili olabileceği düşünülmektedir. Daha sonra spontan inen kriptorşidinin hafif formları tedavi edilmemektedir. Bu grup prevalansı arttıran en önemli gruptur. Ancak hafif kriptorşidizm de postnatal hormon üretiminde bir
miktar azalmaya neden olabilmektedir.
Kriptorşidizme neden olan hormonal mekanizma
Testislerin skrotuma inmesi testisteki Leydig hücreleri tarafından salgılanan testosteron ve
insülin-benzeri peptit 3 (insülin-like peptit 3, INSL3) hormonları ile olmaktadır. INSL3; gubernaculumun gelişimini uyarır. Gestasyonun geç döneminde testisler inguinal kanal aracılığı ile
skrotuma inerler. Bu aşamada normal androjen etkisi olmazsa (androjen duyarsızlığı ya da androjen yapımında bozukluk) gonadlar ya inguinal kanalda ya da karın içinde kalırlar. Bu nedenle
INSL3, ya da testosteron yapım ya da etkisinin bozulması kriptorşidizme yol açar. Androjen reseptör geninde, androjen yapımında görevli steroid enzimleri kodlayan genlerde ve testisi uyaran hipotalamik- hipofizer regülatör genlerdeki mutasyonlar kriptorşidizmin nadir nedenleridir
(66,67). INSL3 ve onun reseptörü RXFP2 deki mutasyonlar kriptoşidizmde bildirilmişse de normal popülasyonda da saptandığından polimorfizm olarak da değerlendirilebilirler (68). Fin çalışmasında mutasyon saptanmamıştır. Ancak bu genlerin etkisinin azaldığı durumlarda kriptorşidizm oluşacağı bildirilmiştir (69). Fare deneylerinde Hoxa 10, Hoxa 11 gen defektlerinin kriptorşidizmle ilişkili olduğu gösterilmişse de insanlarda böyle bir kanıt bulunamamıştır (70). Gen
defekti saptanan birçok sendromda görülse de kriptorşidizm çoğunlukla izole bir hastalıktır. Kordon kanından yapılan bir araştırmada kriptorşidisi olan erkek bebeklerin INSL3 düzeyleri kontrollere göre düşük bulunmuştur (71). Laboratuvar hayvanlarında yapılan deneylerde östrojenin
INSL3 ekspresyonunu etkisini azalttığı ettiği gösterilmiştir (72). INSL3 veya reseptörünün yokluğunda bilateral testislerin karın içinde serbest olarak hareket ettiği görülmüştür (72). INSL3 ve
reseptörünün dişide aşırı aktivite göstermesinin ise overlerin labium majus pozisyona kadar inmesi ile sonuçlanmıştır. Laboratuvar farelerinin 17-β estradiol ya da non-steroidal östrojen DES’e
prenatal dönemde maruz kalmaları androjen ile östrojenler arasındaki dengeyi bozar ve erkek
embriyoda kriptorşidizm de dahil olmak üzere maskülinizasyonu bozucu, feminizasyonu arttırıcı etkilere neden olur. ER-1 bu hastalığın mekanizmasında anahtar rol oynar. ER-1’i (ERα) eksik,
ER 2’si (ERβ) normal olan deney fareleri östrojenlere maruz kaldıklarında kriptoşidili olmazlar.
Östrojenlere maruziyet fetal fare testislerinde yaklaşık 63 genin aktivitesini azaltırken, 175 genin
aktivitesini arttırır ve bunların yarısından çoğu ER-1 aracılığı ile olur (73).
İnsanlarda EBK’lere bağlı gelişen kriptorşidizmin epidemiyolojik kanıtları
Brezilya’da pestisitlerin yoğun olarak kullanıldığı bölgede yapılan ve 2710 zamanında doğan yenidoğan erkeği kapsayan bir çalışmada 56 (%2.07) bebekte genital malformasyon saptanmıştır.
Bunların %0.85’i kriptorşidizm, %0.55’i hypospadias, ve %0.66’sı mikropenistir. Tüm vakaların
testosteron düzeyleri normal ve 5- alfa redüktaz gen mutasyonları negatif bulunmuştur. Bebeklerin %92 sinden fazlasında fötal dönemde pestisitlere maruziyet tanımlanmıştır (74)
242

Main ve Carmichael’in (75,76) çalışmalarında; inmemiş testisli bebeklerin annelerinin sütünde normal testis gelişimi olan bebeklerin annelerinin sütündekine oranla anlamlı ölçüde yüksek
PBDE (yanmayı geciktirici kimyasallar) düzeyi saptanmıştır. Benzer olarak Damgaard ve arkadaşları (77) en sık saptanan sekiz organoklorin pestisisite maruziyet ile kriptorşidi arasında anlamlı bir ilişki göstermişlerdir. Analizler annelerin bu temasının yeni değil yıllar önce gerçekleştiğini de ortaya çıkarmıştır.
Fernandez’in (78) çalışmasında plasenta parçalarında saptanan östrojenik etki gösteren çevresel kimyasalların (organoklorin pestisitler) oranı ile kriptorşidizm sıklığının anlamlı olarak ilişkili olduğu bulunmuştur.
Kimyasal maddelerin tek tek değerlendirildiklerinde zararsız olan miktarları, birlikte kullanıldıklarında endokrin bozucu etki yaratabilirler. Hosie’nin (79) çalışmasında kriptorşidili bebeklerin yağ dokularında kontrollere oranla hem heptaklorepoksit (pestisit) ve hem de heksaklorobenzen (pestisit) düzeyleri yüksek bulunmuştur. Organoklorin pestisitler ve PBDE’ler oldukça
kalıcı bileşiklerdir ve bazıları antiandrojeniktirler (80). Uzun yıllardır kullanımları yasak olsa da
halen zararlı etkileri gösterilebilmektedir.
Anne idrarındaki fitalat miktarı, bebeklerindeki testosteron düzeyinde azalma, sperm sayısında düşme ve anogenital mesafede azalma gibi antiandrojenik etkilerle ilişkili bulunmuştur
(81). Anne sütündeki fitalat düzeyi, bu annelerin bebeklerindeki kriptorşidi görülme hızı ile anlamlı birliktelik göstermese de antiandrojenik etkinin bir göstergesi olarak LH/testosteron oranında artma ile koreledir (82)
Son zamanlarda prostaglandin sentezini inhibe ederek etki gösteren ağrı kesicilerin kriptorşidizm gelişmesine yol açtığını ileri süren çalışmalar yayınlanmaktadır. Danimarka milli doğum
kayıtlarının değerlendirilmesinde gebeliğin 8-14 haftaları arasında prostaglandin sentez inhibitörü olan parasetamol kullanımı ile kriptorşidili bebek sayısındaki artış arasında anlamlı ilişki gösterilmiştir (83). Yine Danimarka doğum kayıtlarıyla yapılan bir başka araştırmada gebeliğin ilk ya da 2. trimesterinde 2 haftadan daha uzun süre parasetamol kullanımı kriptorşidili çocuk doğurma riskini arttırmaktadır. Aspirin ve ibuprofen örneğinde olduğu gibi birden çok bileşiğin birlikte kullanımı riski daha da arttırmaktadır. Aynı çalışmada Fin’li kadınlarda böyle bir
duruma rastlanmadığı belirtilirken Almanya’da yeni yapılan bir çalışmada gebeliğin 14-22. haftaları arasında parasetamol kullanımı ile kriptorşidizm gelişimi arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir (84,85).
Düşük doğum tartısı, prematürite ve diğer genital malformasyonların varlığı kriptorşidizm
gelişimi açısından iyi bilinen risk faktörleridir. Annenin fazla miktarda sigara ve alkol kullanımı da riski arttırmaktadır (86,87). Gestasyonel diyabetin de kriptorşidizm riskini arttırdığı bilinmektedir (88).
Hipospadias
Uretranın penisin üst noktasına açılmak yerine ön yüzünde herhangi bir yere ya da perineye açılması durumu hipospadias olarak adlandırılır. Ürogenital katlantıların tam kapanmaması sonucu
gelişir. Üretra glansa ya da penisin koronasına açılırsa distal; şafta ya da penoskrotal alana açılırsa proksimal hipospadias olarak adlandırılır.
Distal tipler toplumda çok sık görülmesine rağmen opere edilmediklerinden genellikle kayıtlarda yer almazlar. Hipospadias prevalansı Avrupa’da 1000 doğumda 0.8- 1.7 arasında olup bu
değer çeşitli ülkelerde yapılan prospektif popülasyon çalışmalarında bildirilen değerlerin çok al-
3.C.7.


243
tındadır. Bazı glandüler hipospadias formlarının fizyolojik fimozis ortadan kaybolduktan sonra fark edilebileceği dikkate alınarak Danimarka’nın hipospadias prevalansının en yüksek olduğu ülke olduğu söylenmektedir (3 yaşında %4.6) (89). İstanbulda 2007-2008 yılları arasında yapılan 1750 canlı doğan erkek bebeği kapsayan bir çalışmada hipospadias sıklığı binde 19.4 bulunmuştur. Hipospadiaslı olgularda birlikte olan ürogenital anomali sıklığı %17.6 olup, en sık olarak %14.7 oranı ile kriptorşidizm saptanmıştır. Bu çalışmada genetik yatkınlığın ve erken gestasyon döneminde gelişen plasental yetersizliğin hipospadias etyolojisinde rol oynayabileceği ileri
sürülmüştür (90).
Hipospadiasa yol açan hormonal mekanizmalar
Gelişim sırasında dış genitalyanın maskülinizasyonunu sağlayan androjenlerin biyosentez, metabolizma ve etkisindeki bozukluklar hipospadiasa yol açabilmektedir. Testiküler farklılaşma, testosteronun dihidrotestosterona dönüşümündeki bozukluklar, androjen reseptöründeki mutasyonlar hipospadias ile sonuçlanabilmektedir. İzole hipospadiaslı hastaların %20 sinde tanı sırasında endokrin anormalliklerin bulguları vardır (91).
Genital tüberkülden penis gelişiminde rol alan birçok gen hipospadias gelişimi açısından
araştırılmış, ancak insanda az sayıda gen ile hipospadias arasında ilişki bulunabilmiştir. Bu
genler HOXA13, FGF10, FGFR2 dir (92). Sonic hedgehog geni farelerde normal genital gelişme için gereklidir ancak insanda mutasyonu gösterilmemiştir (93). Sünnet derisinde lokal olarak eksprese olan aktive edici transkripsiyon faktörü (ATF)3’ün östrojenlerden etkilenmesi,
östrojenik etkilerin artışının hipospadias riskini arttırmasını açıklamakta kısmen yararlı olabilmektedir (94). Hipospadias sıklıkla multiorgan tutulumlu sendromların bir parçası olmaktadır. MAMLDI (veya CXORF6) geninde mutasyon da hipospadiasa yol açar (94,95). Gen;
NR5/SF1 hedef sekansına sahiptir ve defektleri androjen yapımını etkiler. Benzer şekilde NR5/
SF1 defektleri testiküler disgenezi sendromuna da yol açar. (95). Bu gen endokrin bozucular
için bir hedeftir (96).
Ayrıca östrojen ve androjen reseptörlerindeki genetik polimorfizm de hipospadias riski ile
ilişkili bulunmuştur (97).
EBK’ların hipospadiasa neden olduğuna dair epidemiyolojik bulgular
Kriptorşidizm ve hipospadias oluşumunda SGA doğum gibi benzer risk faktörleri vardır (98, 99).
Gebelikte DES gibi yüksek östrojenik aktivitesi olan bir kimyasala maruz kalan erkek bebeklerde yapılan epidemiyolojik çalışmalardan görüldüğü gibi östrojenler hipospadias ve diğer üreme sistemi bozukluklarına neden olabilmektedirler (100). In utero DES’e maruz kalmış kadınların bebeklerinde hipospadias sıklığının kontrollerden fazla olması nedeniyle epigenetik mekanizmalar yoluyla gelecek kuşaklara aktarılabilen etkilerin olduğu düşünülmektedir (101). DES’ le
ilgili bütün bu etkiler daha önce hayvanlarda gösterilmiştir (102). İsveç’te yapılan bir çalışmada
1986-2002 yılları arasında hipospadiaslı bebeği olan 237 kadının serumunda persistan organoklorin bileşikleri (POP) araştırılmıştır. Her vaka için yine aynı topluluktan anne yaşı, doğum yılı,
parite ve annenin sigara kullanımı açısından eşleştirilmiş bir kontrol hastası rastgele seçilmiştir.
POP’la teması değerlendirmek açısından PCB 153, ppDDE, ve hekzaklorbenzen (HCB) biyomarker olarak kullanılmıştır. Maruziyet kontroller arasındaki dağılıma dayanılarak 4 düzeyde değerlendirilmiştir. Annenin dört düzeyde kategorize edilmiş PCB-153, ppDDE ve HCB serum düzey-
244

leri ile hipospadias riski arasında istatistiksel olarak anlamlı bir doz- yanıt ilişkisi bulunmamıştır ancak istatistiksel hesaplamalar ilerletildiğinde anne serumundaki HCB düzeyinin > 26 ng/
ml olduğu son düzeyde hipospadiaslı bebek doğurma riskinin anlamlı olarak arttığı gözlenmiştir. Pp-DDE de de benzer bir durum tanımlanmıştır (103). Pestisitlere maruz kalma ile hipospadias riski arasındaki ilişkiyi araştıran 9 çalışmayı değerlendiren bir meta analizde annenin mesleği gereği EBK’lerle teması; hipospadias riski ile istatistiksel açıdan çok anlamlı ilişki gösterirken
babanın mesleksel maruziyeti çok önemli bulunmamıştır (104).
Annelerin vejetaryen diyeti hipospadias riskinde artış ile ilişkiliyken (105), hamilelikte balık
ve et yiyen İsveç’li annelerden doğan erkek bebeklerde hipospadias riskinin azalmasının nedeni bilinmemektedir. Vejetaryen kadınların et yiyenlere oranla daha fazla pestisite maruz kaldıkları düşünülmektedir (106)
Subfertilite ve yardımcı üreme tekniklerinin kullanımı hipospadias riskini attırır (100). Geçmişte progesteron içeren farmasötik seks steroidlerinin kullanımının hipospadias riskini arttırdığı düşünülürken (100), ondört çalışmayı değerlendiren bir meta analiz 1. trimesterde DES dışındaki seks steroidlerine maruziyet ile dış genital malformasyonlar arasında bir ilişki göstermemiştir (108). Dolayısıyla progesteron içeren ilaçlar ABD’de düşük tehtidi altındaki hastalarda yeniden kullanılmaya başlanmıştır (109).
Semen kalitesinde azalma
1992’de yayınlanan, 1938-1991 yılları arasında 14,947 erkekte yapılan toplam 61 çalışmayı içeren
bir metaanaliz, son 50 yılda semen kalitesinde azalma olduğunu göstermiştir (110). 2000 yılında
101 çalışmayı içeren bir başka metaanaliz de benzer sonuçlar vermiştir (111). Bununla birlikte
sperm sayısında azalma olup olmadığı halen tartışmalıdır (112). Semen kalitesinin coğrafik
dağılıma göre değişmesi, analizdeki teknikle ilgili ve bireysel farklılıklar bu durumu kısmen
açıklayabilmektedir. Üstelik bu yayınların çoğu metaanalizlere katılanlar da dahil olmak üzere
retrospektiftir (113). Bu nedenle genel popülasyondaki erkekleri kapsayan prospektif çalışmalar
yürütülmektedir. Jorgensen’in (114) çalışmalarında erkeklerin önemli bir kısmında semen
kalitesi döllenmeyi sağlayamayacak kadar düşüktür. Sperm konsantrasyonunun 40 milyon/ml
nin altında olması döllenme yeteneğinin azaldığının göstergesidir ve çalışmalar erkeklerin %20
-40’nın sperm sayısının bu sınırın altında olduğunu göstermektedir.
Semen kalitesinin,günlük yaşamda yaygın olarak kullanılan fitalatların (115-117),
PCB’lerin (118-121) ve dioksinlerin (122) etkisiyle bozulduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.
Sperm sayısındaki düşüklüğün testiküler germ hücreli tümör, kriptorşidizm ve hipospadiasla
bağlantısının gösterilmesi TDS’yi doğrulamaktadır (2).
Anogenital mesafede (AGM) azalma erkek bebeklerde fetal hayatta androjen etkisinin yetersizliğinin değerli bir biyolojik göstergesidir ve kriptorşidi ve hipospadias gelişimi ile de ilişkili bulunmuştur. AGM ile annenin idrar fitalat metabolitleri arasındaki ilişki değerlendirilmiş ve annenin
fitalat düzeyleri arttıkça AGM’nin azaldığı saptanmıştır (12). Hayvan deneyleri ile de doğrulanan
bu durum gelişim döneminde fitalatlara maruziyetin insanlarda androjen etkisini bozduğunun
kanıtıdır. Bu bulguları doğrulayan 2 çalışma daha yayınlanmıştır (123,124).
3.C.7.


245
Hipospadias veya kriptorşidisi düzeltilmiş olan erişkin erkeklerde de AGM’de azalma bulunmuştur (125). Fertilitede azalma ve semen kalitesinde bozulmanın da kısa AGM ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (126).
Heger ve arkadaşları (127) fare, ve insanlarda fitalata maruziyetin multinükleer germ hücrelerinde artışa neden olduğunu göstermişlerdir. Multinükleer spermatogonyalar hem jüvenil kriptoşidisi olan erkekler (128) hem de in-situ karsinomu olan erkeklerin testislerinde de saptanmaktadır (129). Bu disgenetik germ hücrelerinin uzun dönemdeki etkileri henüz bilinmemektedir.
Mikropenis
Mısır’da yapılan ve 1000 erkek bebeği kapsayan bir çalışmada ise EB’ lere maruz kalan erkek bebeklerde genital anomali prevelansı %7.4 iken kontrol grubunda %1.2 bulunmuştur. (p<0.0001).
Ortalama penis uzunluğu doğumu takiben ilk gün alınan serum serbest testosteron düzeyi ile lineer bir ilişki göstermekte olup, EBK’lere maruz kalanlarda daha düşüktür (130).
İzole mikropenisi olan erkek çocuklarda, maskülinizasyonun bozulmasından sorumlu tutulan kimyasallardan biri olan dioksinlerin etkisine genetik yatkınlığı değerlendirmek amacıyla
Japonya’da yapılan bir çalışmada; dioksinlerin biyolojik etkilerine aracılık eden aryl hydrokarbon
reseptor repressor (AhRR) geninde Pro 185 Ala polimorfizminin mikropenisli çocuklarda kontrol grubundan anlamlı olarak daha sık olduğu görülmüştür (131)
Fransada 1442 erkek bebeği kapsayan bir çalışmada anneleri organoklorin pestisitler, bisfenol
A, fitalat, dioksin ve furanlar gibi östrojenik ya da anti androjenik EBK’lere maruz kalan bebeklerde cinsel gelişim bozuklukları araştırılmıştır. Her malformasyon görülen bebeğe karşı yaş, parite ve gebelik haftasına uyan 2 normal bebek ve annesi kontrol grubu olarak alınmıştır. EBK’lere
maruz kalanlarda genital malformasyon sıklığı %2.7 (kriptorşidizm %1.25, hipospadias %0.97,
mikropenis %0.35, DSD%0.14) bulunmuştur. Annenin mesleki olarak pestisitlere maruziyeti ile
genital malformasyon gelişimi arasında anlamlı bir ilişki gözlenmiştir (132).
Prostat kanseri
Prostat kanseri (PK) ve selim prostat hiperplazisinde (SPH) görülen anormal prostat büyümesinin
nedeni uzun yıllardır anlaşılamamıştır. PK’da steroidlerin başlangıç ve ilerlemede etkili olduğu ve
tedavide erken kastrasyonun ve anti -androjen tedavinin ilerlemeyi durdurduğu iyi bilinmektedir.
Östrojenlerin de SPH ve PK etyolojisinde rolleri olduğu gösterildikten sonra anti- östrojenler de
tedavide kullanılmaya başlanmıştır (133-135).
Prostat bezinde hem α (stromal hücrelerde) hem de β (farkılaşmış epitelde) ER bulunur (136).
Prostatın gelişimi hayatın erken döneminde steroid hormonların kontrolü altındadır ve özellikle
östrojene maruziyete duyarlılığın artmış olduğu bu dönemde meydana gelen olumsuz etkiler,
erişkin dönemdeki hastalık riskini arttırmaktadır (137-139).
EBK’lerin prostat üzerine etkileri ve muhtemel mekanizmalar
İnsanda EBK’larla prostat kanseri arasında doğrudan bir ilişki gösterilmemiştir ancak tarımla uğraşanlarda PK’nin arttığı bildirilmiştir (140,141). Pestisitlere kronik ya da belirli aralıklarla maruziyet en olası açıklama olarak bildirilmektedir (142). ABD’de 55000 pestisid uygulayıcısıyla yapılan bir çalışmada bir fungusid olan metil bromidi kullananlar arasında PK’nın arttığı gösteril-
246

miştir (143). Ailesinde PK öyküsü olanlarda; 6 çeşit pestisit ile PK arasında anlamlı korelasyon
bulunmasının çevre-gen etkileşimine bir örnek teşkil ettiği belirtilmektedir (144). Pestisitlerin
etkilerini p450 enzimleri üstünden gösterdikleri düşünülmektedir (145). PCB’ler, dioksinler ve
BPA’lar da benzer mekanizmalarla etki etmektedirler (146-148).
Ayrıca EBK’lerin toksikolojik dozlardan çok daha düşük miktarlarda etkili olduğu ve lineer
olmayan bir doz- etki ilişkisi görüldüğü bilinmektedir (149-151).
EBK’lerin zararlı etkilerinden nasıl korunabiliriz?
İnsanlar yaşamları boyunca endokrin bozucu kimyasalların değişik kombinasyonlarına, değişik
dozlarda maruz kalmaktadırlar. EBK’lerden tamamen uzak durabilmemiz mümkün olmasa da
maruziyetimizi azaltmak için yapabileceğimiz şeyler vardır. Aşağıdaki öneriler, alanında en güncel ve en geniş bilgi birikimine sahip olan Environmental Working Group (Environmental Health
Research and Advocacy Organization) adlı bir Amerikan kuruluşunun web sitesinden alınmıştır.
- Kendinizi, ailenizi ve arkadaşlarınızı EBK’ler konusunda bilgilendirmeniz gerekir.
- Organik gıda kullanmaya çalışılmalıdır.
- Besinler su ile iyice yıkanmalı, gerekiyorsa kabukları soyulmalıdır.
- Pamuk, keten, yün gibi doğal maddelerden oluşan giysiler seçilmelidir.
- Ev temizliğinde ve ev hayvanlarında pestisit kullanımından kaçınılmalıdır. Bu maddeler
ayrı bir yerde depolanmalı ve deri ile teması önlenmelidir.
- Okullarda organik ve toksik olmayan temizlik ürünleri kullanımı teşvik edilmelidir.
- Katkısız, doğal ve taze gıda tüketimine önem verilmelidir. Konserve gıdada BPA gibi birçok yabancı kimyasal vardır.
- Besinlerin plastik maddelerle teması engellenmeli, plastik kaynaklı mutfak eşyaları özellikle mikrodalga fırınlarında kullanılmamalıdır; BPA salınımı ısı ile artmaktadır.
- Mutfak eşyaları olarak cam, seramik ve çelik ürünler kullanılmalı, teflon ve plastik içeren
ürünler tercih edilmemelidir.
- Altında PC (polikarbonat) işareti olan ve geri dönüşüm numarası (okla işaret edilen üçgen
içinde) 7 olan sert plastik kaplara yiyecekler konmamalıdır. Geri dönüşüm numarası 1
olan PET ve PETE polietilen içerir. Cam gibi şeffaftır. Su, yağ ve alkolsüz içki kullanımı
için uygundur. Biberon ve yoğurt kaplarında kullanılan 5 numara da en güvenli plastiklerdendir. Ancak yine de suyu cam şişeden içmek en sağlıklı yoldur.
- Bebekler ve çocukların plastik oyuncaklar yerine tahta vb. oyuncaklarla oynaması tercih edilmelidir. Plastik oyuncaklarla oynayan çocukların daha sonra ellerinin yıkanması sağlanmalıdır.
- Kasa fişlerinin çoğu BPA ile kaplıdır. Bu nedenle ellerle bulaş en aza indirilmelidir.
- Ağır metal içermediği için küçük balık tüketimi tercih edilmelidir.
- Pestisit ve diğer kimyasallar daha çok yağ dokusunda biriktiklerinden, yağlı hayvansal
ürünlerin tüketilmesinden kaçınılmalıdır.
- Evin iç mimarisinde mümkün olduğunca su bazlı boyalar, tahta-cam kapı ve pencereler
gibi doğal ürünler kullanılmalıdır.
- Hükümetler EBK’lerin bilimsel olarak araştırılmasını ve zararlı kimyasalların kullanımdan kaldırılmasını sağlamalıdır. Sivil toplum kuruluşları da bu yöndeki çalışmaları desteklemelidir.
- Doğal yaşama dönüş EBK’ların zararlı etkilerinden korunmak için yararlı bir yol olarak
görünmektedir.
3.C.7.


247
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon J P, Giudice LC et al. Endocrine disrupting chemicals: An endocrine society
scientific statement. Endocrine Reviews 2009; 30: 293-342.
State of the science of endocrine disrupting chemicals. Edt by Bergman A, Heindel J J, Jobling S, Kidd KA and Zoeller RT. World Health organization 2012, pp: 1-266.
Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor. Endocrinology 1998; 139:4252-4263.
Porte C, Janer G, Lorusso LC et al. 2006; Endocrine disruptors in marine organisms: approaches and perspectives.
Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol 2006; 143:303-315.
Barker DJP. The developmental origins of adult disease. Eur J Epidemiol 2003; 18:733-7365.
Crews D, Putz O, Thomas P, Hayes T, Howdeshell K. Animal models for the study of the effects of mixtures, low doses, and the embryonic environment on the action of endocrine disrupting chemicals. Pure and Applied Chemistry,
SCOPE/IUPAC Project. Implications of Endocrine Active Substances for Humans and Wildlife 2003; 75: 2305–2320.
Anway MD, Skinner MK. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors. Endocrinology 2006; 147:4344.
Bay K, Asklund C, Skakkebaek NE et al. Testicular dysgenesis syndrome: possible role of endocrine disrupters. Best
Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20:77-90.
Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Main KM. Testicular dysgenesis syndrome: an increasingly common developmental disorder with environmental aspects. Hum Reprod 2001; 16: 972–978.
Sharpe RM. Pathways of endocrine disruption during male sexual differentiation and masculinisation. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab; 2006: 20: 91–110.
Gray Jr LE, Ostby J, Furr J et al. Perinatal exposure to the phthalates DEHP, BBP, and DINP, but not DEP, DMP, or
DOTP, alters sexual differentiation of the male rat Toxicol Sci 2000; 58:350 -365.
Swan SH, Main KM, Liu F. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect 2005; 113:1056 -1061.
Maffini M, Rubin B, Sonnenschein C,et al. Endocrine disruptors and reproductive health. The case of bisphenol-A.
Mol Cell Endocrinol 2006; 254 –255:179 -186.
Ibanez L, de Zegher F. Puberty and prenatal growth. Mol Cell Endocrinol 2006; 254-255: 22-25.
Coloń I, Caro D, Bourdony CJ, Rosario O. Identification of phthalate esters in the serum of young Puerto Rican girls
with premature breast development. Environ Health Perspect 2000; 108:895-900.
Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity:
variations around the world, secular trends and changes after migration. Endocr Rev 2003; 24:668 -693.
McLachlan JA, Simpson E, Martin M. Endocrine disrupters and female reproductive health. Best Prac Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 63-75.
Woodruff TJ, Carlson A, Schwartz JM, Giudice LC. Proceedings of the Summit on Environmental Challengesto Reproductive Health and Fertility: Executive Summary. Fertil Steril 2008; 89:281–300.
Woodruff TK, Walker CL. Fetal and early postnatal environmental exposures and reproductive health effects inthe
female. Fertil Steril 2008; 89:e47– e51.
Caserta D, Maranghi L, Mantovani A, Marci R, Maranghi F, Moscarini M. Impact of endocrine disruptor chemicals
in gynaecology. Hum Reprod Update 2008; 14:59 -72.
Crain DA, Janssen SJ, Edwards TM, et al. Female reproductive disorders: the roles of endocrine-disrupting compounds and developmental timing. Fertil Steril 2008; 90:911–940.
Foster WG, Neal MS, Han MS, Dominguez MM. Environmental contaminants and human infertility: hypothesis or
cause for concern. J Toxicol Environ Health B Crit Rev 2008; 11:162-176.
Mendola P, Messer LC, Rappazzo K. Science linking environmental contaminant exposures with fertility and reproductive health impacts in the adult female. Fertil Steril 2008; 89:e81– e94.
Dumesic DA, Abbott DH, Padmanabhan V, 2007. Polycystic ovary syndrome and its developmental origins. Rev Endocr Metab Disord 2008; 8:127–141.
Abbott DH, Barnett DK, Bruns CM, Dumesic DA. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Hum Reprod Update 2005; 11:357–374.
West C, Foster DL, Evans NP, Robinson J, Padmanabhan V. Intra-follicular activin availability is altered in prenatallyandrogenized lambs. Mol Cell Endocrinol 2001; 185:51-55.
Legro RS, Azziz R, Giudice L. A twenty-first century research agenda for polycystic ovary syndrome. Best Pract Res
Clin Endocrinol Metab 2006; 20:331-33.
248

28. Franks S, Mason H, Willis D. Follicular dynamics in the polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2000;
163:49-52.
29. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C. Genetics of polycystic ovary syndrome: searching for the way out of the labyrinth.
Hum Reprod Update 2005; 11:631– 643.
30. Takeuchi T, Tsutsumi O, Ikezuki Y, et al. Positive relationship between androgen and the endocrine disruptor, bisphenol A, in normal women and women with ovarian dysfunction. Endocr J 2004; 51:165–169.
31. Takeuchi T, Tsutsumi O, Ikezuki Y, et al. Elevated serum bisphenol A levels under hyperandrogenic conditions may
be caused by decreased UDP-glucuronsyltransferase activity. Endocr J 2006; 53:485-491.
32. Ikezuki Y, Tsutsumi O, Takai Y, et al. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure. Hum Reprod 2002; 17:2 839- 841.
33. Tarantino G, Valentino R, Di Somma C et al. Bisphenol A in polycystic ovary syndrome and its association with liverspleen axis. Clin Endocrinol (Oxf) 2013; 78 (3):447-453.
34. Kaipia A, Hsueh AJ. Regulation of ovarian follicle atresia. Annu Rev Physiol 1997; 59:349-363.
35. Reddy P, Liu L, Adhikari D, Oocyte-specific deletion of Pten causes premature activation of the primordial follicle
pool. Science 2008; 319:611– 613.
36. Hunt PA, Koehler KE, Susiarjo M. Bisphenol A exposure causes meiotic aneuploidy in the female mouse. Curr Biol
2003; 13:546-553.
37. Kwintkiewicz J, Giudice LC. The interplay of insülin like growth factors, gonadotropins, and endocrine disruptors in
ovarian follicular development and function. Semin Reprod Med 2009; 27:43-51.
38. Minegishi T, Hirakawa T, Abe K et al. Effect of IGF-1 and 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin (TCDD) on the expression of LH receptors during cell differentiation in cultured granulosa cells. Mol Cell Endocrinol 2003; 202:123–131.
39. Holloway AC, Petrik JJ, Younglai EV. Influence of dichlorodiphenylchloroethylene on vascular endothelial growth
factor and insulin-like growth factor in human andrat ovarian cells. Reprod Toxicol 2007; 24:359 -364.
40. Swan SH. Intrauterine exposure to diethylstilbestrol: long-term effects in humans. APMIS 2000; 108:793– 804.
41. Schrager S, Potter BE. Diethylstilbestrol exposure. Am Fam Physician 2004; 69:2395–2400.
42. Jefferies JA, Robboy SJ, O’Brien PC, Structural anomalies of the cervix and vagina in women enrolled in the Diethylstilbestrol Adenosis (DESAD) Project. Am J Obstet Gynecol 1984; 148:59 66.
43. Johnson LD, Driscoll SG, Hertig AT et al. 1979 Vaginal adenosis in stillborns and neonates exposed to diethylstilbestrol
and steroidal estrogens and progestins. Obstet Gynecol 1979; 53:671-679.
44. Couse JF, Dixon D, Yates M, Moore AB, Ma L, Maas R, Korach KS. Estrogen receptor-knockout mice exhibit resistance to the developmental effects of neonatal diethylstilbestrol exposure on the female reproductive tract. Dev Biol
2001; 238:224 -238.
45. Ma L, Benson GV, Lim H, Dey SK, Maas RL. Abdominal B (AbdB) Hoxa genes: regulation in adult uterus by estrogen
and progesterone and repression in mullerian duct by the synthetic estrogen diethylstilbestrol (DES). DevBiol 1998;
197:141–154.
46. Block K, Kardana A, Igarashi P, Taylor HS. In uterodiethylstilbestrol (DES) exposure alters Hox gene expression in
the developing mullerian system. FASEB J 2000; 14:1101-1108.
47. Susiarjo M, Hassold TJ, Freeman E, Bisphenol A exposure in utero disrupts early oogenesis in the mouse. PLoS Genet
2007; 3:e5.
48. Brown NM, Manzolillo PA, Zhang et al. Prenatal TCDD and predisposition to mammary cancer in the rat. Carcinogenesis 1998; 19:1623-1629.
49. Richter CA, Birnbaum LS, Farabollini F et al. In vivo effects of bisphenol A in laboratory rodent studies. Reprod Toxicol 2007; 24:199 -224.
50. Munõz-de-Toro M, Markey CM, Wadia PR, et al. Perinatal exposure to bisphenol-A alters peripubertal mammary
gland development in mice. Endocrinology 2005; 146:4138 – 4147.
51. Vandenberg LN, Hauser R, Marcus M, et al. Human exposure to bisphenol A (BPA). Reprod Toxicol 2007; 24:139-177.
52. Calafat AM, Ye X, Wong LY. Exposure of the U.S. population to bisphenol A and 4-tertiary-octylphenol: 2003-2004.
Environ Health Perspect 2008; 116:39-44.
53. Vom Saal FS, Akingbemi BT, Belcher SM et al. Chapel Hill Bisphenol A Expert Panel Consensus: Statement: integration of mechanisms, effects in animals and potential to impact human health at current levels of exposure. Reprod
Toxicol 2007; 24:131–138.
54. Vandenberg LN, Maffini MV, Wadia PR. Exposure to environmentally relevant doses of the xenoestrogen bisphenol-A
alters development of the fetal mouse mammary gland. Endocrinology 2007; 148:116-127.
55. Murray TJ, Maffini MV, Ucci AA. Induction of mammary gland ductal hyperplasia and carcinoma in situ following
fetal bisphenol A exposure. Reprod Toxicol 2007; 23:383–390.
3.C.7.


249
56. Durando M, Kass L, Piva J, et al. Prenatal bisphenol A exposure induces preneoplastic lesions in the mammary gland
in Wistar rats. Environ Health Perspect 2007; 115:80-86.
57. Markey CM, Luque EH, Munoz De Toro M. In utero exposure to bisphenol A alters the development and tissue organization of the mouse mammary gland. Biol Reprod 2001; 65:1215-1223.
58. Vandenberg LN, Maffini MV, Schaeberle CM, Perinatal exposure to the xenoestrogen bisphenol-A induces mammary intraductal hyperplasias in adult CD-1 mice. Reprod Toxicol 2008; 26:210 -219.
59. Jenkins S, Raghuraman N, Eltoum I, et al.Oral exposure to bisphenol A increases dimethylbenzanthracene-induced
mammary cancer in rats. Environ Health Perspect 2009; 10.1289/eph11751.
60. Huyghe E, Matsuda T, Thonneau P. Increasing incidence of testicular cancer worlwide: A review. J Urology 2003; 170
(1): 5-11.
61. Cooper TG, Handelsman DJ. Falling sperm counts and global oestrogenic pollution: postscript. Asian J Andrology
2013;15:208-211.
62. Boisen KA, Kaleva M, Main KM et al. Difference in prevalence of congenital cryptorchidism in infants between two
Nordic countries. Lancet 2004; 363:1264-1269.
63. Toppari J, Virtanen HE, Main Km et al. Cryptorchidism and hypospadias as a sing of testiculer dysgenesis syndrome.
Clin and Moleculer Tretology 2010; 88 (10):910-919.
64. Acerini CL, Miles HL, Dunger DB et al. Ong KK,. The descriptive epidemiology of congenital and acquired cryptorchidism in a UK infant cohort. Arch of Dis in Childhood 2009; 94 (11):868-872.
65. Skakkebaek NE, Toppori J, Söder O et al. The exposure of fetuses and children to endocrine disrupting chemicals: J
Clin Endocrinol Metab 2011; 96 (10): 3056-3058.
66. Barthold JS. Undescended testis: current theories of etiology. Current Opinion in Urology 2008 18 (4):395-400.
67. Virtanen HE, Bjerknes R, Cortes D, et al. Cryptorchidism: classification, prevalence and long-term consequences.
Acta Paediatrica 2007; 96 (5):611-616.
68. El Houate B, Rouba H, Imken L, et al. No association between T222P/LGR8 mutation and cryptorchidism in the Moroccan population. Horm Research 2008; 70 (4):236-239.
69. Roh J, Virtanen H, Kumagai J et al. Lack of LGR8 gene mutation in Finnish patients with a family history of cryptorchidism. Reproductive Biomedicine Online, 2003;7 (4):400-406.
70. Daftary GS, Taylor HS. Endocrine regulation of HOX genes. Endocrine Reviews 2006; 27 (4):331-355.
71. Bay K, Virtanen HE, Hartung S et al. Insulin-like factor 3 levels in cord blood and serum from children: effects of age,
postnatal hypothalamicpituitary-gonadal axis activation, and cryptorchidism. J Clin Endocrinol and Metab 2007; 92
(10):4020-4027.
72. Nef S, Shipman T, Parada LF. A molecular basis for estrogen induced cryptorchidism. Developmental Biology 2000;
224 (2):354-361.
73. Emmen JM, McLuskey A, Adham IM. Involvement of insulin-like factor 3 (Insl3) in diethylstilbestrol induced
cryptorchidism. Endocrinology 2000; 141 (2):846-849.
74. Gaspari L, Sampaioa DR, Paris F et al. High prevalence of micropenis in 2710 male newborns from an intensive use
pesticide area of Northeastern Brazil. Int J Androl 2012; 35 (3)253-64.
75. Main KM, Kiviranta H, Virtanen HE, et al. Flame retardants in placenta and breast milk and cryptorchidism in newborn boys. Environ Health Perspect 2007; 115 (10):1519-1526.
76. Carmichael SL, Herring AH, Sjodin A et al. Hypospadias and halogenated organic pollutant levels in maternal midpregnancy serum samples. Chemosphere 2010; 80 (6):641-646.
77. Damgaard IN, Skakkebaek NE, Toppari J et al. Persistent pesticides in human breast milk and cryptorchidism. Environ Health Perspect 2006; 114 (7):1133-1138.
78. Fernandez MF, Olmos B, Granada A, et al. Human exposure to endocrine-disrupting chemicals and prenatal risk factors for cryptorchidism and hypospadias: A nested case-control study. Environ Health Perspect 2007, 115:8-14.
79. Hosie S, Loff S, Witt K. Is there a correlation between organochlorine compounds and undescended testes? Europ J
of Ped Surgery 2000; 10 (5):304-309.
80. Stoker TE, Cooper RL, Lambright CS et al. In vivo and in vitro anti-androgenic effects of DE-71, a commercial polybrominated diphenyl ether (PBDE) mixture. Toxicology and Applied Pharmacology 2005; 207 (1):78-88.
81. Swan SH, Main KM, Liu F, et al. Decrease in anogenital distance among male infants with prenatal phthalate exposure. Environ Health Perspect 2005; 113 (8):1056-1061.
82. Main KM, Mortensen GK, Kaleva MM. Human breast milk contamination with phthalates and alterations of endogenous reproductive hormones in infants three months of age. Environ Health Perspect 2006; 114 (2):270-276.
83. Jensen MS, Rebordosa C, Thulstrup AM, et al. Maternal use of Acetaminophen, Ibuprofen, and Acetylsalicylic acid
during pregnancy and risk of cryptorchidism. Epidemiology 2010; 21 (6):779-785.
250

84. Kristensen DM, Hass U, Lesne L et al. Intrauterine exposure to mild analgesics is a risk factor for development of
male reproductive disorders in human and rat. Human Reproduction 2011; 26 (1):235-244.
85. Snijder CA, Kortenkamp A, Steegers EAP, et al. Intrauterine exposure to mild analgesics during pregnancy and the
occurrence of cryptorchidism and hypospadia in the offspring: the Generation R Study. Human Reproduction 2012;
27 (4):1191-1201.
86. Damgaard IN, Jensen TK, Petersen JH, e t al. Cryptorchidism and maternal alcohol consumption during pregnancy.
Environ Health Perspectives 2007; 115 (2):272-277.
87. Damgaard IN, Jensen TK, Petersen JH, et al. Risk factors for congenital cryptorchidism in aprospective birth cohort
study. PLoS One 2008; 3 (8):e3051.
88. Virtanen HE, Tapanainen AE, Kaleva MM. Mild gestational diabetes as a risk factor for congenital cryptorchidism. J
Clin Endocrinol and Metab 2006; 91 (12): 4862 -4865.
89. Boisen KA, Chellakooty M, Schmidt IM, et al. Hypospadias in a cohort of 1072 Danish newborn boys: prevalence and relationshipto placental weight, anthropometrical measurements at birth, andreproductive hormone levels at
three months of age. J Clin Endocrinol and Metab 2005; 90 (7):4041-4046.
90. Akin Y, Ercan O, Telatar B, Tarhan F, Comert S. Hypospadias in Istanbul: incidence and risk factors. Pediatr Int 2011;
53 (5):754-760.
91. Rey RA, Codner E, Iniguez G. Low risk of impaired testicular Sertoli and Leydig cell functions in boys with isolated
hypospadias. J Clin Endocrinol and Metab 2005; 90 (11):6035-6040.
92. Beleza-Meireles A, Lundberg F, Lagerstedt K. FGFR2, FGF8, FGF10 and BMP7 ascandidate genes for hypospadias.
Europ J Human Genetics 2007; 15 (4):405-410.
93. Yucel S, Liu W, Cordero D. Anatomical studies of the fibroblast growth factor-10 mutant, Sonic Hedge Hog mutant and androgen receptor mutant mouse genital tubercle. Advances in Experimental Medicine and Biology 2004;
545:123-148.
94. Willingham E, Baskin LS. Candidate genes and their response to environmental agents in the etiology of hypospadias. Nature Clinical Practice. Urology 2007; 4 (5):270-279.
95. Fukami M, Wada Y, Miyabayashi K, et al. CXorf6 is a causative gene for hypospadias. Nature Genetics 2006; 38
(12):1369-1371.
96. Suzawa M, Ingraham HA. The herbicide atrazine activates endocrine gene networks via non-steroidal NR5A nuclear receptors in fish and mammalian cells. PLOS One 2008; 3 (5):e2117.
97. Watanabe M, Yoshida R, Ueoka K. Haplotype analysis of the estrogen receptor 1 gene in male genital and reproductive abnormalities. Human Reproduction 2007; 22 (5):1279-1284.
98. Akre O, Lipworth L, Cnattingius S. Risk factor patterns for cryptorchidism and hypospadias. Epidemiology 1999; 10
(4):364-369.
99. Akre O, Boyd HA, Ahlgren M. Maternal and gestational risk factors for hypospadias. Environ Health Perspect
2008;116 (8):1071-1076.
100. Toppari J, Larsen JC, Christiansen P, et al. Male reproductive health and environmental xenestrogens. Environ Health Perspect 1996; 104 Suppl 4:741-803.
101. Kalfa N, Philibert P, Sultan C. Is hypospadias a genetic, endocrine or environmental disease, or still an unexplained
malformation? Int oJ Andrology 2008; 32 (3): 187-197.
102. McLachlan JA, Newbold RR, Burow ME, Li SF. From malformations to molecular mechanisms in the male: three decades of research on endocrine disrupters. APMIS 2001; 109 (4):263-272.
103. Hydborn AR, Lindh CH, Dilner J et al. A nested case control study of intrauterin exposure to persistent organoklorin pollutants and the risk of hypospadias. Plos ONE 2012, 7 (9) e44767.
104. Rocheleau CM, Romitti PA, Dennis LK. Pesticides and hypospadias: a meta-analysis. J Ped Urology 2009;5 (1):17-24.
105. North K, Golding J. A maternal vegetarian diet in pregnancy is associated with hypospadias. The ALSPAC Study
Team. Avon Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood. BJU International 2000; 85 (1):107-113.
106. Akre O, Boyd HA, Ahlgren M. Maternal and gestational risk factors for hypospadias. Environ Health Perspect 2008;
116 (8):1071-1076.
107. Calzolari E, Contiero MR, Roncarati E et al (1986). Aetiological factors in hypospadias. J Med Genetics 1986; 23
(4):333-337.
108. Raman-Wilms L, Tseng AL, Wighardt S et al. Fetal genital effects of first-trimester sex hormone exposure: a metaanalysis. Obstetrics and Gynecology 1995; 85 (1):141-149.
109. Wahabi HA, Fayed AA, Esmaeil SA, Al Zeidan RA. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011; (12):CD005943.
110. Carlsen E, Giwercman A, Keiding N, Skakkebaek NE. Evidence for decreasing quality of semen during past 50 years.
British Med Journal 1992; 305 (6854):609-613.
3.C.7.


251
111. Swan SH, Elkin EP, Fenster L. The question of declining sperm density revisited: an analysis of 101 studies published
1934-1996. Environ Health Perspect 2000; 108 (10):961-966.
112. Jouannet P, Wang C, Eustache F, Kold-Jensen T, Auger J (2001). Semen quality and male reproductive health: the
controversy about human sperm concentration decline. APMIS 2001; 109 (5):333-344.
113. Skakkebaek NE, Andersson AM, Juul A, Jensen TK, et al. Sperm counts, data responsibility, and good scientific practice. Epidemiology 2011; 22 (5):620-621
114. Jørgensen N, Joensen UN, Jensen TK, et al. Human semen quality in the new millennium: a prospective crosssectional population-based study of 4867 men. BMJ Open 2012; 2:e000990. doi:10.1136/bmjopen-2012-000990.
115. Duty SM, Silva MJ, Phthalate exposure and human semen parameters. Epidemiology 2003; 14:269 -277.
116. Hauser R, Meeker JD, Duty S, Silva MJ, Calafat AM. Altered semen quality in relation to urinary concentrations of
phthalate monoester and oxidative metabolites. Epidemiology 2006; 17:682- 691.
117. Jonsson BA, Richthoff J, Rylander L et al. Urinary phthalate metabolites and biomarkers of reproductive function in
young men. Epidemiology 2005; 16:487-493.
118. Dallinga JW, Moonen EJ, Dumoulin JC. Decreased human semen quality and organochlorine compounds in blood.
Hum Reprod 2002; 17:1973-1979.
119. Richthoff J, Rylander L, Jonsson BA. Serum levels of hexachlorobiphenyl (CB-153)in relation to markers of reproductive function in young males from the general Swedish population. Environ Health Perspect 2003; 111:409- 413.
120. Hauser R, Chen Z, Pothier L et al. The relationship between human semen parameters and environmental exposure
to polychlorinated biphenyls and p,p’-DDE. Environ Health Perspect 2003, 111:1505–1511.
121. Rignell-Hydbom A, Rylander L, Giwercman A. Exposure to CB-153and p,p’-DDE and male reproductive function.
Hum Reprod 2004; 19:2066 -2075.
122. Mocarelli P, Gerthoux PM, Patterson Jr DG, Dioxin exposure, from infancy through puberty, produces endocrine
disruption and affects human semen quality. Environ Health Perspect 2008;116:70 -77.
123. Swan SH. Environmental phthalate exposure in relation to reproductive outcomes and other health endpoints in humans. Environ Research 2008; 108 (2):177-184.
124. Bustamante-Montes LP, Hernandez-Valero MA, Garcia-Fabila M. Prenatal phthalate exposure and decrease in anogenital distance in Mexican male newborns. Epidemiology 2008; 19 (6):S270-S270.
125. Hsieh MH, Breyer BN, Eisenberg ML, et al. Associations among hypospadias, cryptorchidism, anogenital distance,
and endocrine disruption. Current Urology Reports 2008; 9 (2):137-142.
126. Mendiola J, Stahlhut RW, Jorgensen N, Liu F, Swan SH. Shorter anogenital distance predicts poorer semen quality in
young men in Rochester, New York. Environ Health Perspect 2011; 119 (7):958-963.
127. Heger NE, Hall SJ, Sandrof MA, et al. Human Fetal Testis Xenografts Are Resistant to Phthalate-Induced Endocrine
Disruption. Environ Health Perspect 2012; 120 (8):1137-1143.
128. Cortes D,Thorup J,Visfeldt J. Multinucleated spermatogonia in cryptorchid boys: a possible association with an increased risk of testicular malignancy later in life? APMIS 2003; 111 (1):25-30.
129. Nistal M, Gonzalez-Peramato P, Regadera J et al. Primary testicular lesions are associated with testicular germ cell tumors of adult men. Am J Surgical Pathology 2006; 30 (10):1260-1268.
130. Kholy M, Hamza RT, Saley M, Elsedfy H. Penile length and genital anomalies in Egyptian male newborns: epidemiology and influence of endocrine disruptors. J Pediatr Endocrinol Metab 2013; 26 (5-6) 509-13.
131. Soneda S, Fukami M, Fujimoto M et al. Association of micropenis with pro 185Ala Polymorphism of the gene for aryl
hydrocarbon reseptör repressor involved in dioxin signaling. Endocrine Journal 2005; 52 (1),83-88.
132. Gaspari L, Paris F, Jandel C et al. Prenatal environmental risk factors for genital malformations in a population of
1442 French male newborns: a nested case control study Hum Reprod 2011;26 (11) 3155- 3162.
133. Huggins C, Hodges CF. Studies on prostatic cancer. The effect of castration, of estrogen, and of androgen injection on
serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate.J Sex Med 2010; 7:840-44.
134.Leav I, Ho SM, Ofner P, Merk FB, Kwan PW, Damassa D. Biochemical alterations in sex hormone-induced hyperplasia and dysplasia of the dorsolateral prostates of Noble rats. J Natl Cancer Inst 1988; 80: 1045–1053.
135. Thomas JA, Keenan EJ 1994 Effects of estrogens on the prostate. J Androl 1994; 15:97-99.
136. Prins GS, Korach KS. The role of estrogens and estrogen receptors in normal prostate growth and disease. Steroids
2008; 73:233-244.
137. Henderson BE, Bernstein L, Ross RK et al. 1988 The early in utero oestrogen and testosterone environment of blacks
and whites: potential effects on male offspring. Br J Cancer 1988; 57:216 -218.
138. Henderson BE, Ross RK, Pike MC. Toward the primary prevention of cancer. Science 1991; 254:1131-1138.
139. Prins GS, Birch L, Tang WY, Ho SM. Developmental estrogen exposures predispose to prostate carcinogenesis with
aging. Reprod Toxicol 2007; 23:374 -382.
252

140. Morrison H, Savitz D, Semenciw R et al. Farming and prostate cancer mortality. Am J Epidemiol 1993; 137:270 -280.
141. Meyer TE, Coker AL, Sanderson M, Symanski E. A case-control study of farming and prostate cancer in AfricanAmerican and Caucasian men. Occup Environ Med 2007; 64:155-160.
141. Van Maele-Fabry G, Libotte V, Willems J, Lison D. Review and meta-analysis of risk estimates for prostatecancer in
pesticide manufacturing workers. Cancer Causes Control 2006; 17:353-373.
142. Alavanja MC, Samanic C, Dosemeci M, A 2003 Use of agricultural pesticides and prostate cancer risk in the Agricultural Health Study cohort. Am J Epidemiol 2003; 157:800-814.
143. Mahajan R, Bonner MR, Hoppin JA, Alavanja MC. Phorate exposure and incidence of cancer in the agricultural health study. Environ Health Perspect 2006; 114:1205-1209.
144. Usmani KA, Rose RL, Hodgson E. Inhibition andactivation of the human liver microsomal and human cytochrome
P450 3A4 metabolism of testosterone by deployment-related chemicals. Drug Metab Dispos 2003; 31:384 -391.
145. Usmani KA, Cho TM, Rose RL, Hodgson E. Inhibition of the human liver microsomal and human cytochrome P450
1A2 and 3A4 metabolism of estradiol by deployment-related and other chemicals. Drug Metab Dispos 2006; 34:1606
–1614.
146. Kester MH, Bulduk S, Tibboel D, 2000 Potent inhibition of estrogen sulfotransferase by hydroxylated PCB metabolites: a novel pathway explaining the estrogenic activity of PCBs. Endocrinology 2000; 141:1897–1900.
147. Noble RL. The development of prostatic adenocarcinoma in Nb rats following prolonged sex hormone administration. Cancer Res 1977; 37:1929 –1933.
148. Gore AC, Balthazart J, Bikle D, et al. Decisions on Endocrine Disruptors Should Be Based on Science across Disciplines: A Response to Dietrich et al. Horm Res Paediatr. 2013; 80 (5):305-8.
149. Dietrich DR, von Aulock S, Marquardt H et al. Scientifically unfounded precaution drives European Commission’s
recommendations on EDC regulation, while defying common sense, well-established science and risk assessment
principles. Toxicol In Vitro. 2013; 27 (7):2110-2114.
150. Vanderberg LN, Colborn T, Tyrone B et al. Hormones and endocrine disrupting chemicals: Low dose effects and normomonotic dose responses. Endocrine Reviews 2012; 33 (3): 118-123.
3.C.8.
Cinsiyet Gelişim Bozukluklari ile
Birlikte Olan Sendromlar
Ömer Tarım
Giriş
Cinsiyet gelişim bozuklukları cinsiyetin belirlenme (“determination”) ve farklılaşma (‘differentiation’) kusurları olarak iki bölümde incelenebilir. Cinsiyetin belirlenmesi kademesindeki kusurlar gonadların gelişimini bozarlar. Bu grupta “gerçek hermafroditizm” ve “mikst gonadal disgenezis” den söz edilebilir. Farklılaşma kusurlarında ise gonad gelişimi normaldir, fakat XX kromozom yapısına sahip bireyin dış genitalyası beklenenden daha fazla virilize olmuştur (örneğin konjenital adrenal hiperplazi) veya XY kromozom yapısına sahip bir birey beklenenden daha az virilize olmuştur (örneğin androjen duyarsızlık sendromu). Bu gruptaki hastalar “kız psödohermafroditizm” ve “erkek psödohermafroditizm” olarak tanımlanır (1). Yukarıdaki cinsel gelişim kusurları dışında birçok kromozom anomalisi, asosiyasyonlar ve sendroma eşlik eden kusurlar vardır. Bu gruptaki hastalıkların bir kısmı kolayca teşhis edilirken, bir kısmı da yukarıdaki gelişim
kusurlarının ekarte edilmesinden sonra ulaşılabilen tanılardır. Bir kısmındaki genetik kusurun
tanımlanmış olmasına karşın, bazılarından sorumlu olan genetik kusur henüz belirlenememiştir.
Bu nedenle dinamik bir kitap olarak sürekli güncellenen McCusick Kataloğu (OMIM) önemli bir
başvuru kaynağıdır (2). Ayrıca her sendromun ayrıntılı özellikleri için Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation kitabından yararlanılabilir (3).
Kromozom anomalileri
Kromozom anomalilerinde görülen somatik bulgular ve eşlik edebilen cinsel gelişim kusurları
aşağıda görülmektedir (1).
Genetik kusur
Klinik bulgular
Trizomi 13*
Trizomi 18*
Hipospadyas, kriptorşidizm
Kriptorşidizm, kızlarda virilizasyon
253
254

Triploidi sendromu
4p13q-
İntrauterin büyüme geriliği, mikroftalmi, konjenital kalp hastalığı,
hipospadyas, mikropenis
Oküler hipertelorizm, geniş burun, mikrosefali, düşük kulaklar,
hipospadyas, kriptorşidizm
Mikrosefali, kolobom, başparmakta hipoplazi, hipospadyas,
kriptorşidizm
* Trizomi 13 ve 18 in diğer klinik bulguları iyi bilindiği için burada tekrarlanmamıştır.
Asosiasyonlar
Asosiasyonlarda görülen somatik bulgular ve eşlik edebilen cinsel gelişim kusurları aşağıda
görülmektedir (1).
Asosiasyon
VACTERL/VATER
CHARGE
WAGR
Klinik bulgular
Vertebral kusurlar, anal atrezi, trakeo-ösefageal fistül ve ösefagus
atrezisi, radyal displazi, ekstremite anomalileri, mikropenis,
kriptorşidizm.
Kolobom, kalp anomalisi, koanal atrezi, büyüme retardasyonu,
genital hipoplazi, kulak anomalileri.
Komşu gen sendromu, Wilms tümörü, aniridi, katarakt, genitoüriner
anomaliler, kuşkulu genitalya, mental retardasyon
Sendromlar
Cinsel gelişim kusurlarının eşlik ettiği sendromlar dört grupta sınıflanabilir:
I.
Gonadal disgenezis ile birlikte görülen sendromlar
II.
Mikropenis ve/veya kriptorşidizm ile birlikte görülen sendromlar
III. Müllerian malformasyon ile birlikte görülen sendromlar
IV.
Kuşkulu genitalyanın eşlik ettiği diğer sendromlar
Bu sendromların fenotipleri ve genotipleri OMIM numaraları ile birlikte Tablo 1-4’te özetlenmektedir.
3.B.4.a.


255
Tablo 1. Gonadal disgenezis ile birlikte görülen sendromlar (4 numaralı kaynaktan değiştirilerek alınmıştır.)
Sendrom/OMIM#
Fenotip
Gen
Lokus
Gonadal disgenezis ve adrenal
hipoplazi/ 184757
XY gonadal disgenezis ve adrenal hipoplazi.
SF1 mutasyonuna bağlı gonadal disgenezis
de olabilir.
SF1/NR5A1
9q33
Denys-Drash/194080
XY gonadal disgenezis, renal mezangial
sklerosis, Wilms tümörü
WT-1
11p13
Frasier/136680
XY gonadal disgenezis, fokal segmental
glomeruloskleroz, gonadoblastoma
WT-1
11p13
Kampomelik displazi/114290
Kuşkulu genitalya, uzun kemiklerde “bowing”,
skapula ve torasik vertebral pediküllerde
hipoplazi
SOX9
17q24.3-q25.1
Gonadal disgenezis ve
nöropati/607080
XY gonadal disgenezis ve minifasiküler
nöropati
DHH
12q12-13.1
X e bağlı alfa talassemi/ mental
retardasyon/ 301040
Hemoglobin H hastalığı, mental retardasyon,
dismorfik yüz, genital anomali
XH2
Xq13.3
Palmoplantar hiperkeratoz,
skuamöz hücreli karsinoma ve
XX seks ‘reversal’/610644
Değişken derecelerde XX seks “reversal”,
palmoplantar keratoderma, skuamöz hücreli
karsinoma, konjenital bilateral korneal
opasite, onikodistrofi ve işitme kusuru
RSPO1
1p34.3
Blefarofimozis-ptozis-Epikantus
inversus sendromu tip I/110100
Blefarofimozis, ptozis, epikantus inversus +
prematür over yetersizliği
FOXL2
3q23
256

Tablo 2. Mikropenis ve/veya kriptorşidizm ile birlikte görülen sendromlar (4 numaralı kaynaktan değiştirilerek
alınmıştır).
Sendrom/OMIM#
Fenotip
Gen
Lokus
Goldenhar sendromu
(hemifasyal mikrosomi)/164210
Dış kulakta unilateral deformite, yüzün aynı
tarafında hipoplazi, epibulbar dermoid ve
vertebral Anomaliler
Bilinmiyor
14q32
Smith Lemli Opitz Sendromu
(SLOS)/270400
Serpilme geriliği, fasiyal DHCR7 dismorfizm,
kuşkulu genitalya, mental retardasyon,
sindaktili, postaksiyal polidaktili, Hirschprung
hastalığı, kardiyak ve renal malformasyonlar
11q12-q13
Pallister-Hall sendromu (PHS)/
146510
Hipotalamik hamartoblastoma, postaksiyal
polidaktili, anal atrezi
GLI3
Robinow sendromu/180700
Mezomeli, fasial ve genital anomaliler
ROR2
9q22
Prader-Willi sendromu/17620
Obesite, hipotoni, mental retardasyon, boy
kısalığı, hipogonadotropik hipogonadizm
SNRPN
15q12,
15q11-q13
Kallmann sendromu/147950
Hipogonadotropik hipogonadizm ve anosmi
FGFR-1
8p11.2-p11.1
Holoprozensefali/236100
Kraniofasyal dismorfoloji
Birçok
21q22.3,
2q37.1-q37.3
Malpeuch fasyal yarık
sendromu/248340
Boy kısalığı, hipertelorizm, göz anomalileri,
fasyal yarık, işitme kaybı, ürogenital
anomaliler, mental retardasyon
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Najjar sendromu/212120
Genital anomali, mental retardasyon,
kardiyomyopati
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Varadi-Papp sendromu/(Oralfasyal-digital sendrom tip VI/
277170
Büyük ayak parmakları, heksadaktili, yarık
damak/dudak veya lingual nodül, somatik ve
psikomotor retardasyon + olfaktor bulbus ve
traktus yokluğu, kriptorşidizm
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Juberg-Marsidi sendromu/
216100
Yarık dudak/damak, anormal başparmak,
mikrosefali
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Johanson-Blizzard
sendromu/243800
Burun kanatlarında aplazi veya hipoplazi,
konjenital sağırlık, hipotiroidizm, postnatal
büyüme geriliği, malabsorpsiyon, mental
retardasyon, orta hatta ektodermal skalp
kusuru, kalıcı dişlerde eksiklik
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Borjeson-Forssman-Lehmann
sendromu/301900
Ağır mental retardasyon, epilepsi,
hipogonadizm, hipometabolizma, ağır obesite
Bilinmiyor
Xq26.3
Tortikollis, keloidler,
kriptorşidizm, renal
displazi/314300
Tortikollis, keloidler, renal displazi,
kriptorşidizm
Bilinmiyor
Xq28
Hipertelorizm, ösefagus
Anomalisi, hipospadyas/145410
Laringotrakeoösefageal yarık, dudak, damak
ve uvulada yarık, yutma güçlüğü, kalın ses,
genitoüriner kusurlar, mental retardasyon,
konjenital kalp anomalileri
Bilinmiyor
22q11.2
Fasiyogenitopopliteal sendrom/
119500
Yarık damak, interkrural pterygiumda
perdelenme (‘webbing’)
Bilinmiyor
1q32-q41
Devam Ediyor
3.B.4.a.


Tablo 2. Mikropenis ve/veya kriptorşidizm ile birlikte görülen sendromlar (4 numaralı kaynaktan değiştirilerek
alınmıştır). (Devamı)
Sendrom/OMIM#
Fenotip
Gen
Lokus
Dubowitz sendromu/223370
Boy kısalığı, mikrosefali, hafif mental
retardasyon, davranış kusurları, egzema,
dismorfik yüz
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Noonan sendromu/163950
Hipertelorizm, anti-mongoloid fissür, posterior
rotasyonlu düşük kulak, boy kısalığı, yele
boyun, kardiak anomaliler
PTPN11
12q24.1
Aarskog sendromu (fasiyogenital displazi)/305400
Hipertelorizm, antevert burun, delikleri, geniş
üst dudak, penoskrotal anomali
FGD1
Xp11.21
Cornelia de Lange
sendromu/122470
Düşük ön saç çizgisi, antevert burun delikleri,
maksiller prognatizm, uzun filtrum, prenatal
ve postnatal büyüme geriliği, mental
retardasyon
N1PBL
5p13.1
Rubinstein-Taybi
sendromu/180849
Mental retardasyon, geniş başparmak ve ayak
parmakları, fasiyal anomaliler
CREBBP
16p13.3,
22q13
Seckel sendromu/210600
Büyüme geriliği, mikrosefali, mental
retardasyon, ‘kuş yüzü’ görünümü
SCKL1
3q22-q24
Miller-Dieker sendromu/247200
Mikrosefali, beyin korteksinde kalınlaşma
LIS1
17p13.3
Lenz-Majewski hiperostozis
sendromu/151050
Yüksek damak, kısa, sarı, çürük dişler, progeria
görünümü, alında ve toraksta belirgin venler
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Lowe sendromu/309000
Katarakt, mental retardasyon, D vitaminine
dirençli rikets, aminoasidüri
OCRL1
Xq26.1
Tablo 3. Müllerian malformasyon ile birlikte görülen sendromlar (4 numaralı kaynaktan değiştirilerek alınmıştır).
Sendrom/OMIM#
Fenotip
Gen
Lokus
MURCs/601076
Müllerian duktus aplazisi, renal aplazi,
servikotorasik somit displazisi
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Mayer-Rokitansky-KusterHauser sendromu/ 277000
Müllerian duktus aplazisi (hiperandrojenizmle
birlikte)
WNT4
1p35
Bilinmiyor
McKusick-Kaufman sendromu
(MKKS)/236700
Hidrometrokolpos, konjenital kalp anomalisi,
postaksiyal polidaktili
Bilinmiyor
20p12
257
258

Tablo 4. Kuşkulu genitalyanın eşlik ettiği diğer sendromlar (1 numaralı kaynaktan değiştirilerek alınmıştır).
Sendrom/OMIM#
Fenotip
Gen
Lokus
Antley-Bixler sendromu/207410
Kraniosinostoz, radyoulnar sinostoz, kuşkulu
genitalya, steroid sentez kusuru (P450
oksidoredüktaz)
POR
7q11.23
Carpenter sendromu/201000
Akrosefali, polidaktili, ayaklarda sindaktili,
iç kantuslarda laterale kayma, mental
retardasyon, hipogonadizm
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Currarino sendromu (triadı)/
176450
Parsiyel sakral agenezis (orak şeklinde
sakrum), presakral kitle, anorektal
malformasyon
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Ellis-Van Creveld
sendromu/225500
Mezomelik cücelik, polidaktili, kardiyak
anomaliler, kriptorşidizm
Bilinmiyor
4p16
Meckel-Gruber
sendromu/249000
Ensefalosel, polidaktili, renal kistik displazi,
kuşkulu genitalya
Bilinmiyor
17q21-q24,
11q13, 8q24
Rieger sendromu/180500
İriste displazi, maksiller hipoplazi, hipospadyas
PITX2
FOX-C1
4q25
6p25
SCARF sendromu/312830
Deride ve eklemlerde laksite, umbilikal ve
inguinal herniler, kraniosinostoz, pektus
karinatum, vertebral anomali, enamel
hipoplazisi, dişlerde hipokalsifikasyon, fasyal
anomali, yele boyun, kuşkulu genitalya,
multipl nodüler karaciğer tümörleri, hafif
psikomotor retardasyon
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Kısa kosta (short rib) polidaktili
sendromu/263510
Yaık dudak, larinks malformasyonu ve
hipoplastik epiglot, pulmoner hipoplazi,
renal kistler, kuşkulu genitalya, pakigiri, küçük
serebellar vermis
Bilinmiyor
Bilinmiyor
vonVass-Cherstvoy sendromu/ ?
Üst ekstremitelerde fokomeli, ensefalosel,
beyin anomalileri, kuşkulu genitalya,
trombositopeni
Bilinmiyor
Bilinmiyor
Sonuç
Cinsel gelişim kusurları karmaşık bir hastalık grubu olmakla birlikte moleküler genetik alanındaki gelişmeler tanıyı kolaylaştırmış ve çabuklaştırmıştır. Buna karşın, yukarıda tanımlanan birçok sendromdan sorumlu olan gen ve lokalizasyonu henüz bilinmemektedir. Bu nedenle, klinikte hastanın kromozomal, anatomik ve hormonal seksi belirlendikten sonra bütün sistemik bulgular ve ipuçları ışığında herhangi bir sendrom veya asosiasyonla uyumlu olup olmadığı değerlendirilmelidir. Hastanın cinsiyet tayini ve tedavisi bu kitabın diğer bölümlerinde anlatıldığı gibi
multidisipliner yaklaşımla yönetilmeli ve diğer sistemik sorunların tedavisiyle birlikte koordine
edilmelidir.
3.B.4.a.


259
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
Carrillo AA, Damian M, Berkovitz G. Disorders of sexual differentiation. In. Lifshitz F (ed) Pediatric Endocrinology
Fifth Edition, Informa Healthcare, New York. Volume 2, 2007: 365-390.
OMIM. Online Mendelian Inheritance in Man http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
Jones KL (ed). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformation, Sixth edition, Elsevier saunders Philadelphia,
2006.
Arboleda VA, Fleming AA, Vilain E. Disorders of sex development. In: Weiss RE, Refetoff S (eds). Genetic diagnosis
of endocrine disorders. Elsevier, Amsterdam, 2010: 227-243.
4.A.1
46,XY Gonadal Disgenezi
Serap Semiz
Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
“The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPEW)” ve “European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE)” uzlaşı grubu tarafından “intersex” tanımı, cinsel gelişim bozuklukları
(“disorders of sex differentiation”: DSD) başlığı altında değerlendirilerek yeni bir sınıflama oluşturulmuştur. Bu sınıflamaya göre, 46, XX cinsel gelişim bozuklukları; gonad gelişim kusurları,
androjen fazlalığı ve diğer nadir anomaliler olmak üzere 3 ana başlık altında değerlendirilmektedir. Gonad gelişim kusurları; ovotestiküler DSD, testiküler DSD ve gonadal disgenezi olmak üzere sınıflandırılmıştır (1). Bu bölümün konusu, bu grupta yer alan 46, XX gonadal disgenezilerdir.
Karyotipi 46,XX olan gonadal (over) disgenezi olguları dişi fenotiptedir. Bununla beraber,
normal dişi iç ve dış genital yapıya sahip olan bu olgularda, dişi sekonder seks karakterleri gelişememekte ve puberte ilerlemesi gerçekleşememektedir. Gonadlar band şeklinde (streak gonad)
olup, serum gonadotropin düzeyleri artmıştır (2). Band şeklindeki gonadlar, Turner sendromunda görülene benzerdir, ancak gonadal disgenezili bu olgular, kısa boy ve diğer Turner sendromuna ait fenotipik özellikleri taşımazlar (1-3). Band gonadlar nadiren östrojen ve androjen üretir, ancak bu gonadlarda malignite gelişimi oldukça nadirdir. Inkomplet formlarında hipoplastik
overler gelişebilir ve burada üretilen östrojen hafif meme gelişimi ve birkaç menstruasyon periyoduna neden olur ve bunu sekonder amenore takip edebilir.
46,XX gonadal disgenezi sıklığı tam olarak bilinmemektedir, ancak 1/10.000’den az olduğu
düşünülmektedir. Olgular genetik heterojenite göstermekte ve çeşitli etyolojik faktörler sorumlu tutulmaktadır (Tablo 1). Olguların 2/3’ü genetiktir. Çoğu otozomal resesif geçiş göstermekte,
az bir kısmı sporadik olarak oluşmaktadır (3). Bazı formlarda sorun gonadlar ile sınırlı iken, etkilenen bir diğer grupta klinik tabloya sinirsel tipte sağırlık (Perrault sendromu) eşlik etmektedir
(4,5). Perrault ve arkadaşları ilk kez 1951’ de gonadal disgenezili 2 kız kardeşte ek olarak sinirsel
tipte sağırlık tanımlamışlardır (6). Bu sendrom otozomal resesif geçişli ve her iki cinste de görülebilen bir klinik durum olmasına karşın, sağırlık ile birlikte gonadal disgenezi sadece kızlarda görülmektedir (4). Gottschalk ve ark. (7), Perrault sendromlu hastalarda ataksi ve mental retardas261
262

yon gibi nörolojik bulguların da eşlik ettiğini bildirmiştir. Marlin ve ark. (8), 2 sporadik ve 2 familial olgunun sadece birinde eşlik eden nöropati bildirmişlerdir. Bu bilgiler ışığında Perrault sendromunun 2 formu olduğu, ilkinin ilerleyici olmayan, diğerinin ise ilerleyici aksonal-serebellar dejenerasyon ile giden form olduğu söylenebilir. Bu hastalarda sinirsel sağırlık ile gonadal disgenezi arasında ortak etyopatolojik ilişki kesin olarak bilinmemektedir. Aday gen “connexin” ailesinden olup, bu gendeki mutasyonun germ hücre kaybı ve sağırlık ile ilişkili olduğu saptanmıştır (9).
Sağırlık 10 ay-31 yaş arasında olmak üzere farklı zamanlarda ortaya çıkabilmektedir. Bu hastalarda sağırlığın gözlenmemesi sendromu tam olarak dışlatmaz. Sağırlık daha geç yaşta çıkabilir.
Tablo 1. 46,XX gonadal disgeneziye yol açan nedenler (9)
Gonadotropin gen defektleri
Follikül stimüle edici hormon (FSH)
Follikül stimüle edici hormon reseptör (FSHR)
Luteinizan hormon (LH)
Luteinizan hormon reseptör (LHR)
Somatik anomaliler olmaksızın 46,XX gonadal disgenezi
Anomaliler ile birlikte olan 46,XX gonadal disgenezi
Sinirsel sağırlık ile birlikte 46,XX gonadal disgenezi (Perrault sendromu)
Serebellar ataksi ile birlikte 46,XX gonadal disgenezi (heterojen)
Malformasyon sendromları ile birlikte 46,XX gonadal disgenezi
Pleiotropik Mendelian hastalıkların bir bileşeni olan 46,XX gonadal disgenezi
Her iki cinste germ hücre yokluğu
Adrenal ve over biyosentez kusurları
17 alfa hidroksilaz (CYP17) eksikliği
Aromataz (CYP19) eksikliği
Karbonhidrat metabolizma bozuklukları
Galaktozemi (GALT)
Karbonhidrat - eksikliği glikoprotein sendromu (PMM2)
Agonadi (46,XX)
Dinamik mutasyonlar
Frajil X (FRAXA)
Poliglandüler otoimmun sendrom
Otozomal trizomiler
Trizomi 13
Trizomi 18
Genetik
FSH geninde mutasyon oldukça nadirdir (10). Over disgenezili bir grup hastada FSH reseptör geninde (FSHR; 2p21-p16) mutasyon saptanmıştır (11). FSHR ve LHR genleri kromozom 2 p bölgesinde yer alır. Aittomaki ve ark. (10-12) Finlandiya’ da tarama ile saptadıkları 46, XX gonadal
disgenezi fenotipine sahip 75 hastanın (57 sporadik, 18 familiyal) genetik analizlerinde, 6 ailede FSHR geninin exon 7 bölgesinde spesifik bir mutasyon (C5667) saptamışlardır (11,14). Daha
sonra 6 ailede aynı mutasyonu saptamışlardır (11,12). Aslında, C5667 mutasyonu, Finlandiya
dışında yaşayan 46,XX gonadal disgenezi olgularında oldukça nadir görülmüştür. Segregasyon
analizleri, kız kardeşte 0,16 etkilenme oranını ortaya koymaktadır (9).
Gonadal disgenezi, başlıca X kromozom anomalisi ile birliktedir. Bu olguların bazılarında,
genetik çalışmalarda, over gelişimi ile ilişkili fonksiyonları olan BMP15 geninde (Xp11.2) X’e
4.A.1.

46,XY Gonadal Disgenezi

263
bağlı geçişli mutasyonlar tanımlanmıştır (15-18). 47,XXX ve Xq delesyonu gibi diğer kromozom
anomalileri, sıklıkla puberte gelişiminin olmamasından çok, erken over yetmezliği sonucu pubertede duraklamaya sebep olur (19,20,).
Ayırıcı Tanı
Ayırıcı tanıda primer over yetmezliği ve 46,XY tam gonadal disgenezi gibi benzer klinik durumlar dışlanmalıdır. Gonadal dokuda aktif follikül yokluğu, primer amenorenin en sık nedenidir.
Gonadal disgenezi olgularının %50’sini Turner Sendromu (45,X0), %25’ini mozaik olgular ve
%25’ini saf gonadal disgenezi (46,XX) ve Swyer Sendromu (46,XY) oluşturmaktadır.
Tanı için gonadal ve adrenal hormonların değerlendirilmesi, otoimmun ve enfeksiyoz over
yetmezlik nedenlerinin dışlanması, karyotip analizi, moleküler çalışmalar, laparoskopi ve over
dokusundan biyopsi örneği alınması gibi yöntemler kullanılmaktadır (Resim 1) (21-24).
Manyetik rezonans görüntüleme (MR) ve ultrasonografi (US), pelvis içi yapıları değerlendirmede önemli olmakla birlikte, MR görüntüleme gonadların değerlendirilmesinde daha hassastır.
46, XX gonadal disgenezi olguları radyolojik olarak değerlendirildiğinde, bilateral disgenetik gonad ve iyi gelişmemiş Müller yapıları gözlenir. Bu olgular primer amenore ve dişi fenotip nedeniyle
tam androjen direnci ile karıştırılabilir. Disgenetik gonadlardan anti-Mülleriyen hormon (AMH)
salgılanamadığından, 46,XX gonadal disgenezi olgularında normal ya da hipoplastik Mülleriyen
yapılar gözlenirken, tam androjen direncinde Müller yapılarına rastlanmaz (24).
Tedavi
Tedavi, Turner Sendromunda uygulanan cins hormon yerine koyma tedavisi gibidir. Dişi cins
hormon eksikliği nörolojik, metabolik ve kardiyovasküler sorunlara neden olmaktadır. Puberte
gelişimi yetersiz olan hastaların meme gelişimini başlatmak ve sürdürmek üzere östrojen desteği,
kademeli olarak artan dozda verilmelidir. Kırılma kanaması olunca, menstruel siklus oluşturmak
ve endometriyal hiperplazi ve kanseri önlemek için, tedaviye progesteron eklenir. Uzun süreli
Resim 1. Band gonad. Operasyon sırasında çekilmiş olan bu fotoğrafta, küçük üçgen şeklinde,
beyazımsı görünümde ve fallop tüpüne yapışık
olarak görülmekte (Chavhan G B et al. Radiographics 2008; 28:1891-1904).
264

östrojen eksikliği erken kemik kaybına ve osteoporoza neden olur. Bu olgulara kalsiyum ve D vitamini desteği önerilmektedir. Aile ve hastaya psikolojik destek verilmelidir. İnfertilite önemli bir
sorundur. 46,XX gonadal disgenezi olgularında Y kromozom parçacığı araştırılmalı ve saptanırsa
gonadoblastom riski nedeniyle gonadlar cerrahi olarak uzaklaştırılmalıdır. Genetik danışma önerilmektedir, mutasyonu önceden bilinen olgularda prenatal moleküler tanı konulabilir (23,25).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, LWPES Consensus Group, ESPE Consensus Group, 2006 Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 91: 554-563.
Migeon CJ, Wisniewski AB. Human sex differentiation and its abnormalities. Human sex differentiation and its abnormalities. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2003; 17: 1-18.
Meyers CM, Boughman JA, Rivas M. et al. Gonadal (ovarian) dysgenesis in 46,XX individuals: frequency of the autosomal recessive form. Am J Med Genet 1996; 63: 518-524.
Pallister PD, Opitz JM. The Perrault syndrome: autosomal recessive ovarian dysgenesis with facultative, non-sexlimited sensorineural deafness. Am J Med Genet 1979; 4: 239-246.
Nishi Y, Hamamoto K, Kajiyama M, et al. The Perrault syndrome: clinical report and review. Am J Med Genet: 31:
1988; 623-629.
Perrault M, Klotz B, Housset E. Two cases of Turner syndrome with deaf-mutism in two sisters. Bull Mem Soc Med
Hop Paris 1951; 67:79–84.
Gottschalk ME, Coker SB, Fox LA. Neurologic anomalies of Perrault syndrome. Am J Med Genet 1996; 65:274–6.5.
Marlin S, Lacombe D, Jonard L, et al. Perrault syndrome: Report of four new cases, review and exclusion of candidate genes. Am J Med Genet A 2008; 146A:661–664.
Joe Leigh Simpson, MD. Executive Associate Dean for Academic Affairs, Professor of Obstetrics and Gynecology, Professor of Human and Molecular Genetics, Florida International University College of Medicine, Miami, Florida, USA. XX
Gonadal Dysgenesis and Premature Ovarian Failure in 46,XX Individuals. <www.glown.com/?p=glowm.cml/section>
Matthews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P et al: Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the betasubunit of Nat Genet 1993; 5 (1):83-86.
Aittomaki K, Herva R, Stenman UH, et al. Clinical features of primary ovarian failure caused by a point mutation in
the follicle-stimulating hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3722-3776.
Aittomaki K: The genetics of XX gonadal dysgenesis. Am J Hum Genet. 1994; 54:844.
Portuondo JA, Neyro JL, Benito JA, et al: Familial 46,XX gonadal dysgenesis. Int J Fertil 1987; 32:56.
Aittomaki K, Lucena JL, Pakarinen P, et al: Mutation in the follicle-stimulating hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure. Cell 1995; 82:959,
Marozzi A, Manfredini E, Tibiletti MG, et al. Molecular definition of Xq common-deleted region in patients affected
by premature ovarian failure. Hum Genet 2000; 107: 304-311.
Rossetti R, Di Pasquale E, Marozzi A, et al. BMP15 mutations associated with primary ovarian insufficiency cause a
defective production of bioactive protein. Hum Mutat 2009; 30: 804-810.
Murray A, Webb J, Grimley S, et al. Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure. J Med
Genet 1998; 35: 637-640.
Massad-Costa AM, da Silva ID, Affonso R, et al, Gene analysis in patients with premature ovarian failure or gonadal
dysgenesis: a preliminary study. Maturitas 2007; 57: 399-404.
Holland C. 47,XXX in an adolescent with premature ovarian failure and autoimmune disease. J Pediatr Adolesc
Gynecol. 2000; 13: 93.
Schlessinger D, Herrera L, Crisponi L, et al. Genes and translocations involved in POF. Am J Med Genet 2002; 111:
328-333.
Gómez Marcos MA, García Ortiz L, Diego Robledo FJ, et al. Amenorrea. Jano 2001; 61: 61–4.
Timmreck LS, Reindollar RH. Contemporary issues in primary amenorrhea. Obste Gynecol Clin N Am 2003; 30: 287-302.
Fleischman A, Gordon C. Adolescent Menstrual Abnormalities. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology, 5th
edition. New York: Informa, 2007; 349-363.
Chavhan GB, Parra DA, Oudjhane K,et al. Imaging of ambiguous genitalia: classification and diagnostic approach.
Radiographics 2008; 8 (7):1891-1904.
Neely EK, Fechner PY, Rosenfeld RG. Turner Sydrome. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology, 5th edition.
New York: Informa, 2007; 305-324.
4.B.1.b.
Glukokortikoid Reseptör
Mutasyonları
Şükran Poyrazoğlu, Nurçin Saka
Glukokortikoidler etkilerini glukokortikoid reseptörlerini (GR) aktive ederek gösterirler. GR
nükleer reseptörler ailesine bağlı, 98 kilodaltonluk sitoplazmik bir proteindir (1-3). Bu reseptörler ligand (glukokortikoid) bağımlı transkripsiyon faktörü olarak glukokortikoidlere duyarlı genlerin pozitif veya negatif ekspresyonlarını düzenler (4-6). İnsanda GR tamamlayıcı DNA (cDNA)
1985 yılında izole edilmiştir (7). GR NR3C1 geni tarafından sentezlenir. NR3C1 geni 5. kromozomun uzun kolunda yer alır (5q31.3) ve 9 ekzondan oluşmaktadır. GR reseptöründe 3 fonksiyonel
bölge mevcuttur. Bu bölgeler N-terminal transaktivasyon bölgesi (N-terminal transactivation domain, NTD), santral DNA bağlanma bölgesi (DNA binding domain-DBD) ve C-terminal ligand
bağlama (ligand binding domain (LBD) bölgesidir. GR’nin 5 izoformu (GRα, GRβ, GRγ, GR-A
ve GR-P) bulunmaktadır (8) (Şekil 1). GRα ve GRβ izoformları ekzon 9’un alternatif kesimi (alternatif splicing) ile oluşmaktadır. Bu iki izoformun 727 aminoasidi benzer iken GRα fazla olarak
50 aminoaside sahiptir. GRβ’de GRα’den farklı 15 aminoasid bulunmaktadır. GRα klasik GR’dir
ve ligand-bağımlı transkripsiyon faktörü olarak görev yapar. GRβ agonistleri bağlamaz ve GRα
üzerinde dominant negatif etki gösterir (9,10). GRγ izoformunda DBD bölgesinde fazladan bir
arginin bulunur ve transaktivasyon fonksiyonu düşüktür (11). Çocukluk dönemi lösemi vakalarında ekspresyonunun artması glukokortikoid tedavide dirence neden olmaktadır (12,13). GR-A
ve GR-P (GRδ olarak ta bilinir) ekspresyonları lösemi ve multipl myelomda artmaktadır. GR-A
da ekson 5-7, GR-P de ise ekson 8-9 eksiktir ve bu durum ligandın bağlanmasını engellemektedir
(14,15). Ortamda ligand olmadığı durumlarda GRα sitoplazmada hetero-oligomerik multiprotein kompleksin parçası olarak bulunur. Bu multiprotein kompleks GR reseptörün nükleusa geçişini engellemektedir. Ligand bağlanması ile GR multiprotein kompleksten ayrılır ve aktif duruma
geçer. Aktif reseptör sitoplazmadan nükleusa geçer ve burada DNA’nın hedef genlerinin ilerletici
bölgelerinde (promoter) bulunan glukokortikoid yanıtlı element bölümlerine bağlanarak bu genlerin ekspresyonunu artırır veya azaltır. Ayrıca aktif GR nükleusta DNA’ya bağlanmadan çeşitli
transkripsiyon faktörleri ile etkileşerek (nükleer faktör-κB, aktivatör protein-1, p53 gibi) özellikle
immün sistem ile ilgili bazı genlerin ekspresyonlarının baskılanmasına ve anti-inflamatuar etkiye neden olmaktadır (16). GRα’nın fonksiyonundaki değişiklikler glukokortikoidlere karşı doku
duyarlılığında değişikliklere, direnç ya da aşırı duyarlılığa (hipersensitivite) neden olmaktadır.
265
266

Şekil 1. Glukokortikoid reseptör izoformları. NTD: N-terminal transaktivasyon bölgesi (N-terminal transactivation
domain), DBD: DNA bağlanma bölgesi (DNA binding domain), LBD: ligand bağlama bölgesi (ligand binding domain),
hinge: bağlantı.
GR geninde inaktive edici mutasyonların primer yaygın glukokortikoid direncine (PYGD)
neden olduğu gösterilmiştir. PYGD nadir görülür, ailesel veya sporadik olabilir ve ilk olarak
Chrousos ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır (17-19). Glukokortikoid direnci GRα genindeki
mutasyonlara bağlanmıştır. Bilinen GR gen mutasyonları Tablo 1’de verilmiştir (Şekil 2). Biri
hariç mutasyonların hepsi inaktive edici mutasyonlardır ve sıklıkla otozomal dominant olarak
kalıtılırlar. Mutant reseptörler doğal (wild) reseptör ile karşılaştırıldığında hepsinin deksametazon
ile glukokortikoid cevaplı genleri aktivite etme kapasitelerinin değişik derecelerde azaldığı
saptanmıştır (20-31). GRα I559N, GRα F737L, GRα I747M ve GRα L773P mutant reseptörleri
heterozigot durumda dominant doğal reseptöre negatif etki yapmaktadır (20,24,26,28,31). LBD
bölgesinde bulunan tüm mutant reseptörler değişik derecelerde ligand affinitesinde azalmaya
sebep olmaktadır (20-31). Ligand için normal affinite gösteren tek mutasyon DBD bölgesinde
olan GRαR477H mutasyonudur (30). Çoğu patolojik mutant reseptörler ligand olmadan özellikle
hücre sitoplazmasında bulunmaktadır. Ancak GRαV7291 ve GRαF737L mutant reseptörleri hem
sitoplazmada hem de nükleusta bulunur. Deksametazon uygulanması mutant reseptörlerin yavaş
translokasyonuna sebep olur. Bu süre yaklaşık 20-180 dakikadır. Doğal reseptörde ise bu süre
12 dakikadır (20-31). Mutasyonların çoğunluğu LBD ve DBD bölgesinde bulunmaktadır. LBD
bölgesinde yer alan mutasyonlar DNA’ya bağlanma kapasitelerini korur, ancak in vitro olarak
glukokortikoid ilişkili protein-1 (GRİP-1) ile etkileşiminde bozulma olur (20-31). DNA’ya
bağlanamayan tek mutant reseptör GRαR477H’dir. Ancak GRİP-1 ile etkileşimi normaldir (30).
PYGD’nde hipotalamo-hipofizer-adrenal (HPA) eksende kompansatuvar aktivasyon ve adrenokortikotropik hormonda (adrenocorticotropic hormone, ACTH) artış sonucunda adrenokortikal hiperplazi gelişir, kortizol salgılanması artar, yanında mineralokortikoidler ve androgenlerde de artış olur (17-19). PYGD’inde klinik bulgular mineralokortikoid ve androjen fazlalığına
bağlıdır. Nadiren glukokortikoid eksikliği bulguları gelişir. Özellikle küçük çocukların ateşli hastalıkları sırasında ve yenidoğanlarda hipoglisemi gelişebilir. Erişkinlerde de hastalık kronik yor-
4.B.1.b.

Glukokortikoid Reseptör Mutasyonları

267
Tablo 1. Glukortikoid reseptör mutasyonları.
Mutasyon
cDNA Aminoasid
Moleküler mekanizma
Genotip
Fenotip
Kaynak
1922 (AT)
Transaktivasyon 
homozigot
hypertansiyon
17
GR sayısında %50 azalma
Etkilenen allelde inaktivasyon
heterozigot
hirsutizm
saç dökülmesi,
adet düzensizliği
22
641 (D V)
ekson-intron
6’da
4-bp delesyon
2185 (GA)
729 (VI)
Transaktivasyon 
Ligand affinitesi  (x2)
Nükleer translokasyon: 120 dakika
GRİP1 ile etkileşim bozulması
homozigot
Erken puberte
Hiperandrojenizm
23
1676 (TA)
559 (I N)
Transaktivasyon 
heterozigot
hypertansiyon
20
1430 (GA)
477 (RH)
Transaktivasyon 
heterozigot
hirsutizm
25
2035 (GA)
679 (GS)
Transaktivasyon 
heterozigot
hirsutizm
25
1712 (TC)
571 (VA)
Transaktivasyon 
Nükleer translokasyon: 25 dakika
Homozigot
Kuşkulu genitalya
Hipertansiyon
Hipokalemi
Hiperandrojenism
26
2241 (TG)
747 (IM)
Transaktivasyon 
Dominant negatif aktivite
Nükleer translokasyonda azalma
heterozigot
Kistik akne
Hirsutizm
Oligo-amenore
27
2318 (TC)
773 (LP)
Transaktivasyon 
Ligand affinitesi  (x2.6)
Nükleer translokasyon:30 dakika
heterozigot
Yorgunluk
Anksiyete
Akne
Hirsutizm
Hipertansiyon
29
2209 (TC)
737 (FL)
Transaktivasyon 
Ligand affinitesi  (x1.5)
Nükleer translokasyon:180 dakika
heterozigot
Hipertansiyon
hipokalemi
31
2141 (GA)
714 (RQ)
Transaktivasyon 
Nükleer translokasyonda azalma
heterozigot
Hipoglisemi
Hipokalemi
Hipertansiyon
Hafif kliteromegali
Kemik yaşında 
Erken ergenlik
32
2318-9 baz
çiftinde
Delesyon
773
Transaktivasyon 
Ligand affinitesi yok
IL-6’da baskılanma olmaz
homozigot
Hipoglisemi
Yorgunluk
Hipertansiyon
29
1667 (GT)
556 (TI)
Çalışılmakta
heterozigot
Adrenal
insidentoloma
37
1201 (GC)
401 (DH)
Transaktivasyon 
heterozigot
Viseral obesite
Kolesterol/TG
Hipertansiyon
Tip 2 Diyabet
38
268

Tablo 2. Doku glukortikoid duyarlılığındaki değişikliklerin olası klinik bulguları
Glukokortikoid Direnci
Glukokortikoid Duyarlılık Artışı
Vücut kompozisyonun iyi olması
Sağlıklı metabolik profil
Yaşam süresinde artış
Demans riskinde azalma
Yorgunluk, düşkünlük, algılamada azalma
Hipoglisemi, diyabet riskinde azalma
Kilo kaybı, kilo almada zorluk
Hipotansiyon
Alerji duyarlılığında ve otoimmunitede artış
İnfeksiyonlara yatkınlık
Vücut yağında (özellikle abdominal yağ) artış
Kas kitlesinde azalma
insülin sekresyonunda artma
Kolesterol düzeyinde artma
İnsomnia, artmış anksiyete, depresyon, Algılama kusuru
Glukoneogenez ve lipogenez artma
Büyüme hızında yavaşlama
Osteoporoz
İmmun supresyon
gunluk olarak bulgu verir (32,33). Mineralokortikoid fazlalığından dolayı hipertansiyon ve hipopotasemik alkaloz gelişir. Androjen fazlalığı durumunda kız çocuklarda doğumda kuşkulu genital yapı, gonadotropin bağımsız erken ergenlik, akne ve daha sonra hirsutizm, fertilitede azalmaya, erkek tipi saç kaybı, adet düzensizliği, oligo-anovulasyon ve erkeklerde oligospermiye neden
olur. Hastaların glukokortikoid, androjen ve mineralokortikoid duyarlılık düzeyleri, hormonları
inaktif formlarına dönüştüren 11β-hidroksisteroid dehidrogenaz ile 5α reduktaz enzim aktivitelerindeki değişiklikler ve genetik ve epigenetik faktörlerden etkilemektedir. Klinik bulgular hastadan hastaya farklılık gösterebilir. Hiçbir klinik bulgusu olmayan hastalar yanı sıra çok şiddetli
klinik bulgular gösteren hastalar da olabilmektedir (34,35).
Primer yaygın glukokortikoid aşırı duyarlılık (PYGAD) sendromunda hedef dokularda
glukokortikoid duyarlılığında artış ve kompansatuvar olarak HPA ekseninde baskılanma vardır.
Bugüne kadar GR gen mutasyonuna bağlı hipersensitivite sadece 43 yaşında bir kadın hastada
bildirilmiştir. Hastanın abdominal obesitesi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, tip 2 diyabet
ve hipertansiyonu saptanmıştır (36). Doku glukokortikoid duyarlılığında değişiklerin olası klinik
bulguları Tablo 2’de verilmiştir.
Glukokortikoid doku duyarlılığının değiştiğinde şüphelenilen hastalarda HPA ekseni değerlendirilmelidir. Ailesel vakalar açısından diğer aile bireylerinin de sorgulanması önemlidir.
Şekil 2. Glukokortikoid reseptör gen mutasyonları. NTD: N-terminal transaktivasyon bölgesi (N-terminal transactivation domain), DBD: DNA bağlanma bölgesi (DNA binding domain), LBD: ligand bağlama bölgesi (ligand binding domain).
4.B.1.b.


269
Glukokortikoid direncinin ana laboratuar bulgusu plazma kortizol ve ACTH düzeyleri ile
idrar serbest kortizol ve total 17 hidroksikortikosteroid düzeylerindeki artıştır. PYGD’ inde artmış
serum kortizol düzeyinin klinik bulguları olmadan 24 saatlik idrarda kortizol atılımı artar. Çok
ağır vakalarda serum kortizol düzeyi ve 24 saatlik idrar kortizol atılımı normal sınırların 7-50 kat
üzerine çıkabilir. Plasma ACTH düzeyi PYGD’de normal veya yüksek, PYGAD de ise normal veya
azalmış olabilir. PYGD’de ACTH düzeylerinin yükselmesi adrenal androjenler ve deoksikortizol
yapımının artmasına neden olur. Bu hastalar düşük doz deksametazon ile baskılanmaya direnç
gösterirken yüksek dozlara yanıt verirler (2,3,39-42). PYGD düşünülen hastalarda HPA ekseninin
eksojen glukokortikoidlere yanıtı değerlendirilir. Artan dozlarda deksametazon (0.3, 0.6, 1.0, 1,5,
2.0, 2,5, ve 3.0 mg) gece yarısı oral olarak verilir ve sabah 08.00’de kortizol tayini için kan alınır.
Hastalığın şiddetine bağlı olarak HPA eksenini baskılayacak glukokortikoid dozu değişir (3).
Bu laboratuar bulguları Cushing hastalığında gözlenen özelliklerdir, ancak kortizol direnci olan
hastalarda hastalığın hiçbir belirti ve bulgusunun olmaması tipiktir. Glukokortikoid direnci olan
hastalarda Cushing hastalığından farklı olarak kemik yoğunluğu korunur, hatta androjen fazlalığı
nedeniyle kadınlarda artış olabilir (3). Ayrıca ACTH ve kortizolün diurnal ritmi glukokortikoid
direnci olan hastalarda korunmuştur (2,3-39-42).
Adrenal glukokortikoid direnci deksametazonun tedavi amaçlı kullanımı ile azaltılır. ACTH’yi
baskılamak üzere 3 mg/gün deksametazon dozu ile tedavi adrenal androjenlerin düzeylerini
düşürmek üzere yeterlidir ve bu dozla plazma potasyum düzeyleri ve kan basıncı değerleri
sıklıkla normale döner (3). Akne, hirsutizm gibi diğer bulgularda da deksametazon tedavisiyle
başarılı sonuçlar alınmıştır (3, 39-42).
KAYNAKLAR
1.
Niu N, Manickam V, Kalari KR, Moon I, Pelleymounter LL, Eckloff BW. Human glucocorticoid receptor alpha gene (NR3C1)
pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics. J Clin Endocrinol Metab 2009;94 (8):3072–3084.
2. Yang N, Ray DW, Matthews LC. Current concepts in glucocorticoid resistance. Steroids 2012;77: 1041–1049.
3. Charmandari E. Primary Generalized Glucocorticoid Resistance and Hypersensitivity Horm Res Paediatr 2011;76:
145–155.
4. Zhou J, Cidlowski JA. The human glucocorticoid receptor: one gene, multiple proteins and diverse responses. Steroids
2005; 70: 407–417.
5. Duma D, Jewell CM, Cidlowski JA. Multiple glucocorticoid receptor isoforms and mechanisms of post-translational
modification. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102: 11–21.
5. Nicolaides NC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. The human glucocorticoid receptor: molecular basis
of biologic function. Steroids 2010; 75: 1–12.
6. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R, Thompson EB, Rosenfeld MG, Evans RM. Primary
structure and expression of a functional human glucocorticoid receptor cDNA. Nature 1985; 318: 635–641.
7. Gross KL, Lu NZ, Cidlowski JA. Molecular mechanisms regulating glucocorticoid sensitivity and resistance. Mol Cell
Endocrinol 2009;300:7–16
8. Kino T, Manoli I, Kelkar S, Wang Y, Su YA, Chrousos GP. Glucocorticoid receptor (GR) has intrinsic, GR -independent
transcriptional activity. Biochem Biophys Res Commun 2009; 381: 671–675.
9. Oakley RH, Jewell CM, Yudt MR, Bofetiado DM, Cidlowski JA. The dominant negative activity of the human glucocorticoid receptor isoform: specificity and mechanisms of action. J Biol Chem 1999; 274: 27857–27866.
10. Rivers C, Levy A, Hancock J, Lightman S, Norman M. Insertion of an amino acid in the DNA-binding domain of the
glucocorticoid receptor as a result of alternative splicing. J Clin Endocrinol Metab 1999;84 (11):4283–4286.
11. Haarman EG, Kaspers GJ, Pieters R, Rottier MM, Veerman AJ. Glucocorticoid receptor alpha, beta and gamma
expression vs in vitro glucocorticod resistance in childhood leukemia. Leukemia 2004;18 (3):530–537.
12. Beger C, Gerdes K, Lauten M, Tissing WJ, Fernandez-Munoz I, Schrappe M, et al. Expression and structural analysis
of glucocorticoid receptor isoform gamma in human leukaemia cells using an isoform-specific real-time polymerase
chain reaction approach. Br J Haematol 2003;122 (2):245–252.
270

13. de Lange P, Segeren CM, Koper JW, Wiemer E, Sonneveld P, Brinkmann AO, et al. Expression in hematological
malignancies of a glucocorticoid receptor splice variant that augments glucocorticoid receptor-mediated effects in
transfected cells. Cancer Res 2001;61 (10):3937–3941.
14. Moalli PA, Pillay S, Krett NL, Rosen ST. Alternatively spliced glucocorticoid receptor messenger RNAs in
glucocorticoid-resistant human multiple myeloma cells. Cancer Res 1993;53 (17):3877–3879.
15. Liu J, DeFranco DB: Protracted nuclear export of glucocorticoid receptor limits its turnover and does not require the
exportin 1/CRM1-directed nuclear export pathway. Mol Endocrinol 2000; 14: 40–51.
16. Chrousos GP, Vingerhoeds A, Brandon D,Eil C, Pugeat M, DeVroede M, Loriaux DL, Lipsett MB. Primary cortisol
resistance in man: a glucocorticoid receptor-mediated disease. J Clin Invest 1982; 69: 1261–1269.
17. Chrousos GP, Detera-Wadleigh SD, Karl M. Syndromes of glucocorticoid resistance. Ann Intern Med 1993; 119:
1113–1124.
18. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP: Generalized glucocorticoid resistance. clinical aspects, molecular
mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1563–1572.
19. Pittman A, Lescher R, Kino T: A novel point mutation in the helix 10 of the human glucocorticoid receptor causes generalized glucocorticoid resistance by disrupting the structure of the ligand-binding domain. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2281–2285.
20. McMahon SK, Pretorius CJ, Ungerer JP, Salmon NJ, Conwell LS, Pearen MA, Batch JA: Neonatal complete generalized glucocorticoid resistance and growth hormone deficiency caused by a novel homozygous mutation in helix 12 of
the ligand binding domain of the glucocorticoid receptor gene (NR3C1). J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 297–302.
21. Tomlinson JW, Walker EA, Bujalska IJ, Draper N, Lavery GG, Cooper MS, Hewison M, Stewart PM. 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 1: a tissue-specific regulator of glucocorticoid response. Endocr Rev 2004; 25: 831–866.
22. Wilson JD, Griffin JE, Russell DW: Steroid 5 -reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993;14: 577–593.
23. Charmandari E, Ichijo T, Jubiz W, Baid S, Zachman K, Chrousos GP, Kino T: A novel point mutation in the amino
terminal domain of the human glucocorticoid receptor (hGR) gene enhancing hGR-mediated gene expression. J Clin
24. Karl M, Lamberts SW, Koper JW, Katz DA, Huizenga NE, Kino T, Haddad BR, Hughes MR, Chrousos GP. Cushing’s
disease preceded by generalized glucocorticoid resistance: clinical consequences of a novel, dominantnegative glucocorticoid receptor mutation. Proc Assoc Am Physicians 1996; 108: 296–307.
25. Hurley DM, Accili D, Stratakis CA, Karl M, Vamvakopoulos N, Rorer E, Constantine K, Taylor SI, Chrousos GP. Point mutation causing a single amino acid substitution in the hormone binding domain of the glucocorticoid receptor
in familial glucocorticoid resistance. J Clin Invest 1991; 87: 680–686.
26. Karl M, Lamberts SW, Detera-Wadleigh SD, Encio IJ, Stratakis CA, Hurley DM, Accili D, Chrousos GP. Familial glucocorticoid resistance caused by a splice site deletion in the human glucocorticoid receptor gene. J Clin Endocrinol
Metab 1993; 76: 683–689.
27. Malchoff DM, Brufsky A, Reardon G, Mc-Dermott P, Javier EC, Bergh CH, Rowe D, Malchoff CD: A mutation of the
glucocorticoid receptor in primary cortisol resistance. J Clin Invest 1993; 91: 1918–1925.
28. Kino T, Stauber RH, Resau JH, Pavlakis GN, Chrousos GP. Pathologic human GR mutant has a transdominant negative effect on the wild-type GR by inhibiting its translocation into the nucleus: importance of the ligandbinding domain for intracellular GR trafficking. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5600–5608.
29. Ruiz M, Lind U, Gafvels M, Eggertsen G, Carlstedt-Duke J, Nilsson L, Holtmann M, Stierna P, Wikstrom AC, Werner S. Characterization of two novel mutations in the glucocorticoid receptor gene in patients with primary cortisol
resistance. Clin Endocrinol (Oxf) 2001; 55: 363–371.
30. Mendonca BB, Leite MV, de Castro M, Kino T, Elias LL, Bachega TA, Arnhold IJ, Chrousos GP, Latronico AC. Female pseudohermaphroditism caused by a novel homozygous missense mutation of the GR gene. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1805–1809.
31. Vottero A, Kino T, Combe H, Lecomte P, Chrousos GP: A novel, C-terminal dominant negative mutation of the GR
causes familial glucocorticoid resistance through abnormal interactions with p160 steroid receptor coactivators. J
Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2658–2667.
32. Charmandari E, Kino T, Vottero A, Souvatzoglou E, Bhattacharyya N, Chrousos GP.Natural glucocorticoid receptor
mutants causing generalized glucocorticoid resistance:molecular genotype, genetic transmission and clinical phenotype. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1939–1949.
33. Charmandari E, Raji A, Kino T, Ichijo T, Tiulpakov A, Zachman K, Chrousos GP. A novel point mutation in the
ligand-binding domain (LBD) of the human glucocorticoid receptor (hGR) causing generalized glucocorticoid
resistance: the importance of the C terminus of hGR LBD in conferring transactivational activity. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 90: 3696–3705.
4.B.1.b.


271
34. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Zachman K, Alatsatianos A, Chrousos GP. Functional characterization of the
natural human glucocorticoid receptor (hGR) mutants hGR R477H and hGR G679S associated with generalized
glucocorticoid resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 1535–1543.
35. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Jubiz W, Mejia L, Zachman K, Chrousos GP: A novel point mutation in helix 11 of
the ligandbinding domain of the human glucocorticoid receptor gene causing generalized glucocorticoid resistance.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3986–3990.
36. Zhu HJ, Dai YF, Wang O, Li M, Lu L, Zhao WG, Xing XP, Pan H, Li NS, Gong FY: Generalized glucocorticoid resistance accompanied with an adrenocortical adenoma and caused by a novel point mutation of human glucocorticoid
receptor gene. Chin Med J 2011; 124: 551–555.
37. Charmandari E, Ichijo T, Jubiz W, Baid S, Zachman K, Chrousos GP, Kino T: A novel point mutation in the amino
terminal domain of the human glucocorticoid receptor (hGR) gene enhancing hGR-mediated gene expression. J Clin
38. Malchoff CD, Malchoff DM. Glucocorticoid Resistance and Hypersensitivity Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34:
315–326.
39. Kino T, Martino MD, Charmandari E, Mirani M, Chrousos GP. Tissue glucocorticoid Resistance/hypersensitivity
syndromes. J Steroid Biochemistry Molecular Biology 2003;85: 457–467.
40. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized Glucocorticoid Resistance: Clinical Aspects, Molecular
Mechanisms, and Implications of a Rare Genetic Disorder J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1563–1572.
41. Longui CA, Faria CD. Evaluation of Glucocorticoid Sensitivity and Its Potential Clinical Applicability Horm Res
2009;71:305–309.
4.B.1.c.
Aromataz Enzim Eksikliği
Ayhan Abacı, Oya Ercan
Aromataz enzim eksikliği literatürde nadir bildirilen ve insidansı tam bilinmeyen otozomal resesif geçişli genetik bir hastalıktır. Aromataz enzimi gonad ve gonad dışı dokularda androjenleri
(C19) östrojene (C18) çevirmektedir (1,2).
Aromataz, hidroksilazlar olarak da adlandırılan ve organik bir moleküle bir oksijen atomunun
eklenmesi reaksiyonunu katalizleyen sitokrom P450 süperailesinin bir üyesidir. Bu enzim ailesinin
genel özelliği, aktif bölgesinin demir içermesi ve indirgenme ve yükseltgenme reaksiyonlarını
katalizlemesidir. Sitokrom P450’nin katalizlediği reaksiyonlarda koenzim olarak indirgenmiş
NADPH’a gereksinim vardır (3-5). Sitokrom P450 aromataz (cP450arom) ve NADPH-sitokrom
redüktazdan oluşan aromataz enzim kompleksi östrojen üreten hücrelerin endoplazmik
retikulumunda bulunmaktadır (1,6,7). Androjenlerin östrojene dönüşümü p450 aromataz ve
17-beta hidroksisteroid dehidrogenaz (HSD) enzimlerinin uyumlu çalışması sonucu gerçekleşir.
17- beta HSD’nin 14 izoenzimi olup, bunlardan 17-beta HSD tip 1 östronun (E1) östradiole (E2)
dönüşümünü, 17-beta HSD tip 2 ve 4 ise östradiolün östrona dönüşümünü katalizlemektedir.
Androstenedion ve testosteron da p450 aromataz enzim kompleksi ile sırasıyla östron (E1) ve
östradiole dönüşmektedir (E2) (8). Aromataz enzim kompleksinin katalizlediği androjenlerin
(C19) östrojenlere (C18) çevrilmesi reaksiyonu Şekil 1’de özetlenmiştir (8,9). Androstenedion ve
testosteron aromataz enzim kompleksi tarafından sık kullanılan ve en fizyolojik olan androjen
substratlarıdır (1).
İnsan aromataz enzimi plasentanın sinsityotrofoblast tabakası, yağ dokusu, kemik (osteoblast),
kasta, beyin (hipotalamus ve amigdala), meme, saç folikülleri, koroner arterler, vasküler endotel,
fetal dokular [karaciğer, cilt, bağırsak, testis (Sertoli-Leydig hücreleri) ve overlerde (granüloza
hücreleri)] eksprese olmaktadır (1,6,10-12).
Gebelik esnasında plasental aromataz enziminin fetal androjenlerin aromatizasyonunu
sağlayarak östrojen kaynağı oluşturmak ve fetüsü intrauterin dönemde artan fetal androjenlerin
virilizasyon yapıcı etkisinden korumak (10) gibi iki temel fonksiyonu vardır; Gebelik esnasında,
fetal adrenalden sentezlenen dehidroepiandrosteron sülfatın (DHEAS) fetüsün karaciğerinde
hidroksilasyonu sonucu oluşan 16-OH-DHEAS, plasental östrojen için önemli bir substrattır
273
274

Şekil 1. Aromataz enzim kompleksinin katalizlediği reaksiyonun şematik şekli (8,9).
Şekil 2. Fetüs ve plasenta arasındaki cins steroidlerinin metabolizmasında aromataz enziminin rolü.
(Şekil 2) (1,10). Plasental aromataz gebelik esnasında, androstenedionu östrona, testosteronu
östradiole ve 16-OH-DHEAS’yi östriole çevirmektedir (10,13). Aromataz enzim kompleksi
östrojen sentezinin yanı sıra farklı dokularda androjen-östrojen dengesini de sağlamaktadır (1).
Aromataz eksikliğinde, normalde aromataz ile östrojenlere çevrilerek nötralize edilen androjenler
artar, dişi fetüsü ve anneyi virilize eder (1,10).
4.B.1.c.


275
Lüteinizan hormon (LH), overin teka hücrelerinde kolesterolden androjen sentez basamağında rol oynar. Sentezlenen androjenler pasif diffüzyonla granüloza hücrelerine geçerek FSH’nın
kontrolünde olan aromataz enziminin etkisi ile östrojene dönüşmektedirler (14).
Moleküler Patogenez
İnsan aromataz enzimi (P450C19) androjenleri (C19) östrojenlere (C18) dönüştüren, CYP19A1
geni (15q21.1) tarafından kodlanan ve tüm omurgalılarda östrojen sentezinden sorumlu olan
mikrozomal bir enzimdir (1,2,6,10,15). Enzimi kodlayan gen 10 ekzondan oluşmaktadır. Translasyon, başlangıç ve sonlanma kodonları 2 ile 10. ekzonlar arasında yer alır. Bununla birlikte dokuya spesifik ekspresyonda görev alan çok sayıda birinci ekzon vardır (10,16).
CYP19A1 genindeki çeşitli mutasyonlar enzim fonksiyonunda kayba yol açarak östrojen sentezinde azalmaya neden olur (3). Bildirilen mutasyonların çoğu substrat bağlanması için önemli olan hem bağlayıcı bölgeyi kodlayan 9. ve 10. ekzonlardaki tek baz değişiklikleridir. Bu mutasyonlar kodon ve tek aminoasit değişikliklerine veya prematüre stop kodonlarına yol açarak proteinde trunkasyona neden olur. Bu mutasyonlardan birinin ekzon-intron birleşme yerini tahrip ederek kodlayan bölgede aminoasitlerin çerçeve içine girmesine yol açtığı gösterilmiştir (17).
Aromataz eksikliği olan olguların çoğunda akraba evliliği ile ilişkili homozigot inaktive edici mutasyonlar bulunmakla birlikte bazı olgularda anne baba arasında akraba evliliği yoktur ve birleşik
heterozigot mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. Aromataz eksikliği olan olguların tanımlanması ve
aromataz “knock-out” farelerin üretilmesi erkek ve kadınlarda östrojenin üreme dışındaki bazı
yeni ve beklenmedik fonksiyonlarının ortaya çıkarılmasını sağlamıştır (18).
İlk kez 1991 yılında Shozu ve ark. (6) gebeliğin 3. trimesterinde virilizasyonu olan ve serum
östrojen düzeyleri düşük, androjen düzeyleri yüksek saptanan 24 yaşındaki bir gebede aromataz
enzim eksikliğini tanımlamışlardır (16). İlk vakanın yayınlanmasından günümüze kadar aromataz eksikliği olan toplam 21 (13 kız, 8 erkek) olguda CYP19A1 geninde farklı mutasyonlar tanımlanmıştır (3,13,16,19-29).
Klinik Bulgular
İnsan plasental aromataz aktivitesi fetal androjenlerin virilizasyon etkilerine karşı koruyucudur.
Dişi fetüste, dış genital yapının farklılaşma aşamasında androjenik etkilerden korunma açısından
bu enzim aktivitesinin önemi büyüktür. Aromataz enzimi, fetal ve neonatal yaşamdaki siklik olmayan hipotalamik GnRH fonksiyonu için beynin programlanmasında da rol oynar (1).
Klinik bulgular enzim eksikliğinin tam veya kısmi olmasına göre değişkenlik göstermektedir
(25). Klinik bulguların temelini aromataz enzim eksikliğine bağlı olarak artan androjenler oluşturmakta ve bulgular hastanın cinsiyetine göre farklılık göstermektedir (1,30). Aromataz eksikliği olan
yenidoğanlar zamanında doğar ve doğum ağırlıkları normaldir (1). Erkek olgularda daha sık gözlenmekle birlikte her iki cinsiyette lipid anormallikleri ve insülin duyarlılığında azalma gözlenmektedir
(1,6). Anne ve bebeklerde cinsiyetlere göre gözlenen klinik bulgular Tablo 1 de özetlenmiştir (1,31).
I. Aromataz enzim eksikliğinin maternal bulguları
Aromataz eksikliği annede gebelik sırasında plasental kaynaklı androjenlerin artışına neden
olarak birinci trimesterin sonundan itibaren virilizasyona (akne, saçta erkek tipi dökülme, seste
276

kalınlaşma, klitoris büyümesi) neden olmaktadır (6,11,30,31). Doğumdan sonra, annedeki bulgu
ve belirtilerin bazıları kademeli olarak geriler, androjen düzeyleri normale gelir (1,2). Gebelik
esnasında annede serum testosteron, dihidrotestosteron ve androstenedion düzeyleri yüksek,
östron, östriol ve östradiol düzeyleri düşük olarak saptanır (2).
II. Dişi olgularda klinik özellikler
II-A. Klasik fenotip
Prenatal dönemde ve yenidoğan döneminde; enzim aktivitesinin düzeyi ile ilişkili olarak
dişi olgularda, intrauterin dönemde artan androjenler sonucu kliteromegaliden tam labioskrotal
yapışıklığa kadar değişen dış genital yapı saptanabilir (1,2,11,25,30,31). Virilizasyonun derecesi,
intrauterin dönemde androjenlere maruziyet esnasındaki farklılaşma evresine ve hiperandrojenizmin ağırlığına bağlıdır (11). Diğer yandan bu olgularda iç genital yapıların farklılaşması etkilenmemiştir (1,11,12).
Bu dönemde aromataz enzim eksikliğinin konjenital adrenal hiperplazi (KAH) ile ayırıcı tanısının yapılması gerekir; KAH olgularında, gebelik sırasında annede virilizasyon bulgularının
gözlenmemesi ve plazma östrojen düzeylerinin düşük olmaması ayırıcı tanıda önemli ipuçlarıdır (1,12,14). Bunun yanısıra amniyon sıvısında androstenedion ve testosteron düzeyleri yüksek
iken, estron, östradiol ve östriol düzeyleri düşüktür (14). Bu olgularda, over kaynaklı androjenlerin sentezindeki artış FSH düzeyinde, östrojen eksikliği ise LH düzeyinde kronik artışa neden olduğundan (1), yaşamın her döneminde (yenidoğan, çocukluk ve puberte dönemi) östrojen eksikliği/androjen fazlalığı nedeniyle baskılanamayan gonadotropinlerin kronik uyarısına bağlı olarak
overler bilateral büyük ve polikistik görünümdedir (1,6,31). Süt çocuğu ve çocukluk döneminde aromataz eksikliği olan kız çocuklarında ve ArKO (aromatase-knockout) dişi sıçanlarda büyük
hemorajik folikül kistleri tanımlanmış ve histopatolojik incelemeler polikistik over bulguları ile
uyumlu olarak değerlendirilmiştir (18).
Çocukluk döneminde; kronik gonadotropin uyarısına bağlı olarak overler büyük ve kistik
görünümdedir (29). Geç süt çocukluğu döneminden puberte dönemine kadar normal büyüme
temposu gözlenirken, iki yaşından sonra kemik yaşının geri kalması dikkat çekicidir (11,19).
Adolesan dönemde; meme gelişiminin hiç olmaması veya minimal olması, primer amenore ve infertilite ile beraber kliteromegali, hirsutizm ve akne gibi virilizasyon bulguları temel klinik özelliklerdir (1,2,6,11). Pubis ve aksilla kıllanması normaldir (11). Bu olgularda, androjen düzeylerinin yüksekliğine rağmen östrojen eksikliği nedeniyle kemik yaşı geri saptanır ve pubertede büyüme atağı gözlenmez (2,11,31). Ancak, tedavi edilmeyen olguların erişkin boyları uzundur
(1,2,25).Overler bilateral büyük ve polikistik görünümdedir (2,11,19,25,31,32).
Erişkin dönemde; kadınlarda ağır konjenital östrojen eksikliğine bağlı olarak gözlenen temel
klinik bulgu meme gelişiminin olmaması ve primer amenoredir. Bu şikayetlerinin yanısıra androjen fazlalığına bağlı olarak virilizasyonda artış (kliteromegali) ve akne bulguları da gözlenir. Bu
olgular infertildir.
Overler polikistik ve büyük görünümlüdür (2,11,12,33). Tedavisiz olgularda epifizlerdeki kapanmasının gecikmesi nedeniyle olgular uzun boylu ve osteoporotiktir (11). Baykan ve ark. (34)
kemik ağrısı ve tekrarlayan kırık nedeniyle başvuran 27 yaşındaki kadın olguda aromataz enzimi
(CYP19A1) geninde homozigot R375H guanin-adenin (G-A) mutasyonu göstererek bu olgularda erken tanı ve tedavinin osteoporoza karşı koruyucu olabileceğine dikkat çekmek istemişlerdir.
4.B.1.c.


277
II-B. Kısmi veya klasik olmayan fenotip
Aromataz enzim eksikliğinde klinik bulguların klasik fenotipten farklılık göstermesi aromataz
enzim aktivitesinin eksiklik derecesi ile ilişkilendirilmiştir. Kısmi aromataz enzim aktivitesi olan
olgularda klinik bulgular değişken olabilmektedir (25). Plasental aromataz enzim aktivitesinin
%1-2 olmasının gebelik esnasında virilizasyona karşı koruyucu olduğu bildirilmiştir (12,13,29).
Yakın zamanda, Lin ve ark. (25) aromataz geninde mutasyon saptadıkları dört olgunun ikisinde yenidoğan döneminde tam aromataz enzim eksikliği ile ilgili klinik bulguları saptamalarına karşın, bu olguların puberte döneminde meme gelişiminin aromataz enzim eksikliğinde beklenenden farklı şekilde sırasıyla Tanner Evre 2 ve 4’e uygun olduğunu bildirmişlerdir. İlk olgu yenidoğan döneminde klinik bulguları tam aromataz enzim eksikliği ile uyumlu olmasına (kuşkulu genital yapı) karşın, 13 yaş 6 aylık iken Tanner Evre 2 meme gelişimi gözlenen olgudur. İkinci olgu ise, 16 yaş 4 aylık iken Tanner Evre 4 meme gelişimi ile başvuran, yenidoğan döneminde
kuşkulu genital yapısı olup, erkek olarak yetiştirilen ve karyotipi 46, XX saptanan bir olgudur. Bu
olguya, erkek olarak yetiştirilmesi ve erkek cinsel kimliği ve rolünde olması nedeniyle salpingoooferektomi ve histerektomi uygulanmıştır. Kısmi aromataz enzim aktivitesine sahip olmalarına karşın kuşkulu genital yapısı olan bu olguların ilerleyen yaşlarda puberte bulgularının spontan başlayabileceğine dikkat çekilmek istenmiştir (25). Aromataz aktivitesinde fonksiyonel çalışma yapılan bu iki olgunun ilkinde aktivite %0,7-1,5, ikinci olguda %16-19 olarak saptanmıştır.
İkinci olgudaki aromataz aktivitesinin ilk olgudan yüksek olmasının meme gelişiminin Tanner
evre 4’e kadar ulaşmasını sağladığı yorumu getirilmiştir (25). Belgorosky ve ark. da (19), 7,7 yaşında spontan meme gelişimi (Tanner 2) başlayan ve serum östradiol düzeyi normalin alt sınırında saptanan bir olgu bildirmişlerdir.
III. Erkek olgularda klinik özellikler
Erkek çocuklarda androjenler puberte döneminde gözlenen bazı etkilerini (zirve büyüme hızı,
epifiz hatlarının kapanması, kemik matürasyonu) östrojene aromatize olarak göstermektedirler.
Puberte döneminde erkeklerde testosteron ile birlikte östrojen düzeyi de artmaktadır (11). Periferik dolaşımdaki östrojenin %15’i testis kaynaklı iken, %85’i androjenlerin periferik aromatizasyonu sonucu oluşur (35). Gonad ve ekstraglandüler dokudaki aromataz enzim aktivitesi sonucu
sentezlenen östrojenler Şekil 3’de gösterilmiştir (9,36-38).
Şekil 3. Periferik dokularda aromataz enzim aktivitesi ve östrojen üretimi (9,36-38)
278

Erkeklerde östrojen etkisi olmadığında epifiz plaklarındaki kapanma gerçekleşmemektedir.
Puberte esnasında artan androjenler östrojen eksikliği durumunda kemik mineral yoğunluğunun gelişimi için yeterli olamamaktadır (11).
Erkeklerde aromataz enzim eksikliği ilk kez 1995 yılında tanımlanmıştır (28). Erkeklerde kemik matürasyonu, zirve kemik kütlesinin kazanımı ve korunması, epifiz plaklarının kapanması ve normal vücut oranlarının oluşması açısından östrojen gereklidir. Aromataz eksikliği olan
erişkin erkeklerde değişken testis volümleri ve infertilite (sperm sayısında ve motilitesinde azalma sonucu) tanımlanmakla birlikte bilgiler net değildir (1,7,11). P450 aromataz eksikliği olan erkeklerde hipergonadotropik hipogonadizm, makroorşidizm, uzun boy, kemik yaşında gerilik, osteopeni, osteoporoz, önikoid vücut yapısı (artmış kulaç mesafesi, bilateral genu valgum, artmış
üst-alt segment oranı) ve aşırı kiloluluk gözlenen bulgulardır (11,15,30,31,33,35,39). Aromataz
enzim eksikliğinin karbonhidrat
Tablo 1. Aromataz enzim eksikliğinin klinik bulguları.
(hiperinsülinemi, insülin direnci,
Annede
tip 2 diyabet) ve lipid metaboliz Fetüsün aromataz eksikliği nedeniyle gebelikte virilizasyon
ması üzerine, özellikle erkeklerDişide
de iyi tanımlanmış olumsuz et 46, XX cinsiyet gelişim bozukluğu
kileri mevcuttur. Bu etkiler erken
 Polikistik over sendromu
başlangıçlı koroner arter aterosk Pubertede virilizasyon (akne, hirsutizm, kliteromegali vs.)
lerozu açısından önemli risk fakErkekte
törleridir (11). Östrojen tedavisi
 Normal cinsel farklılaşma
ile birlikte bu metabolik bozuk Makroorşidizm
lukların (insülin direnci, akantoHer iki cinste
zis nigrikans, hepatosteatoz) dü Gecikmiş puberte
 Kemik yaşında gerilik
zeldiği ve kardiyovasküler hasta Uzun boy
lık riskinin azaldığı bildirilmiştir
 Osteopeni
(11,26). Erkeklerde, aromataz ek Artmış kemik döngüsü
sikliğinin psikososyal farklılaşma
 İnsülin direnci (tip 2 diyabet)
 Lipid metabolizma bozukluğu
veya davranış üzerine kritik bir
 Fenotipik cinsiyete uygun psikoseksüel oryantasyon
etkisi yoktur (31).
Büyüme, iskelet matürasyonu ve kemik dengesi üzerine etkisi
Östrojenin kondrosit proliferasyonu üzerine bifazik etkisi vardır. Düşük dozda kondrosit proliferasyonunu artırırken, yüksek dozda baskılamaktadır. Östrojen, epifizlerin birleşmesini ve böylece kemik maturasyon hızını artırmaktadır. Sistemik aromataz eksikliğinde her iki cinste büyüme atağı gözlenmemekte, osteopeni gelişmekte ve epifizlerin birleşmesinde gecikmeye bağlı olarak kemik yaşı geri kalmaktadır (2). Östrojen osteoblast ve osteositlerin yaşam döngüsünü uzatarak kemik mineral yoğunluğunun kazanılmasına katkı sağlarken, aynı zamanda IL-6 oluşumunu
baskılayarak endosteal kemik rezorbsiyonunu azaltır ve kemik korteks kitlesinin artmasını sağlar (2). Aromataz eksikliğinde, hastaların kemik mineralizasyonu ve matürasyonu olumsuz etkilenmektedir (6).Bu olgularda geç prepubertal dönemde kemik matürasyonundaki geriliğin daha
belirgin olup östrojen tedavisi ile birlikte düzelmenin gözlenmesi prepubertal dönemde östrojenin kemik matürasyonu üzerindeki önemini göstermektedir. Ayrıca kemik mineral yoğunluğunun kazanılmasında ve korunmasında da östrojen önemli bir cins steroididir. Mullis ve ark. (29)
CYP19 geninde birleşik heterozigot mutasyon saptadıkları olgularında kemik mineral yoğunlu-
4.B.1.c.


279
ğunu düşük bulmuşlar ve düşük doz östrojen tedavisi ile kemik mineral yoğunluğunun düzeldiğini bildirmişlerdir. Aynı çalışmada, çocukluk ve puberte döneminde normal kemik mineral yoğunluğunun oluşması, yeterli büyüme atağının sağlanması ve ikincil cinsiyet karakterlerinin gelişimi için kızlarda östrojen dozunun yaşa uygun düzenlenmesi gerektiği vurgulanmıştır.
İnsülin Duyarlılığı ve Lipid Profili
Aromataz eksikliği saptanan erişkin erkeklerde metabolik sendroma benzer klinik bulgular
(abdominal obezite, anormal lipid profili ve insülin direnci) bildirilmişken, kadınlarda östrojen
eksikliği ile karbonhidrat ve lipid metabolizması arasındaki ilişki olup olmadığı tam bilinmemektedir. (2,25,32). Sadece, Lin ve ark. (25) yenidoğan döneminde kuşkulu genital yapı nedeniyle
izlenen, 2 yaşında düzeltme operasyonu yapılan ve 14 6/12 yaşında meme gelişiminin olmaması
nedeniyle yapılan genetik analiz sonucu aromataz eksikliği tanısı alan bir kız olguda östrojen
tedavisi ile düzelen hafif dislipidemi tanımlamışlardır. Metabolik sendromla ilişkili bulgular
açısından östrojen tedavisine alınan yanıtlar olgudan olguya farklılık gösterebilmektedir. Guercio
ve ark. (40) 9 yaşında bir olguda östrojen ve metformin tedavisine yanıt vermeyen insülin
direnci ve glukoz intoleransı tanımlamışlardır. Bu olgunun izleminde tedaviye rağmen tip 2
diyabet geliştirdiği bildirilmiştir. İntrauterin dönemdeki yüksek androjen ve/veya düşük östrojen
düzeylerinin insülin duyarlılığındaki fetal programlama mekanizmasını değiştirmiş olabileceği ve
tedaviye yanıtsızlığın buna bağlı olabileceği ileri sürülmüştür (1). Lanfranco ve ark. (24) aromataz
eksikliği saptadıkları 26,8 yaşındaki bir erkek olguda transdermal östrojen tedavisi ile insülin
duyarlılığının düzeldiğini, total ve LDL-kolesterol düzeylerinin düştüğünü ancak HDL-kolesterol
ve trigliserid düzeylerinde anlamlı bir değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Hermman ve ark.
(41)ise transdermal östrojen tedavisi ile insülin duyarlılığının düzeldiğini ancak lipid profilinde
anlamlı bir değişiklik olmadığını saptamışlardır.
Laboratuvar
Aromataz eksikliğinde genel olarak bazal ve GnRH ile uyarılmış FSH ve LH düzeyleri artmış
bulunur. Ancak, farklı özellikler de bildirilmiştir (1,19,29). Örneğin, özellikle puberte öncesi
dönemde bazal FSH düzeylerinde yükseklik dikkat çekici iken, bazal LH düzeyi normal sınırlarda
saptanabilmekte, ancak LHRH uyarısına abartılı LH yanıtı alınmaktadır (29).
Aynı yazarlar tarafından aromataz enzim eksikliği ile doğan bir kız çocuğunda bazal ve
uyarılmış FSH düzeylerinin bir yaşına kadar yüksek seyrettiği (29), bir erkek çocuğunda ise
bazal ve uyarılmış FSH değerlerinin 4. haftadan sonra normal olduğu vurgulanmıştır (13). Bu
bulgulardan yola çıkılarak, erken çocukluk ve süt çocukluğu döneminde östrojenin hipotalamushipofiz-gonad ekseni üzerindeki baskılayıcı etkisinin kız ve erkeklerde farklı olduğu öne
sürülmüştür (13). Belgorosky ve ark. (19) aromataz eksikliği olan bir kız çocuğunda doğum
sonrası 8. ve 60. günde saptadıkları yüksek bazal LH ve FSH değerlerinin 2.-5. aylar arasında
dramatik olarak düştüğünü göstermişlerdir. Ancak kontrol grubu ile karşılaştırıldığında bazal
FSH değerinin hala yüksek olduğu saptanmıştır (sırasıyla, 1,79 ve 14,9 U/L & 0,64 ve 8,5 U/L).
Yine aynı olguda, serum bazal LH değerinin 1 yaşın sonunda normal düzeye ulaştığı bildirilmiştir.
Mullis ve ark. (29) aromataz enzim eksikliği olgularında doğum sonrası 2.ayda bazal ve GnRH
ile uyarılmış FSH düzeylerini artmış, bazal ve GnRH ile uyarılmış LH düzeylerini normal olarak
saptamışlardır.
280

Aromataz eksikliği olan olgularda çocukluk döneminde de serum bazal ve GnRH ile uyarılmış FSH düzeyleri artmış olarak saptanmaktadır (19,29). Conte ve ark. (21) 17 aylık bir kız çocuğunda, Lin ve ark. (25) ise 2,3 yaşındaki bir kız çocuğunda bazal ve GnRH ile uyarılmış FSH düzeylerini yüksek bulmuşlardır. Puberte öncesi dönemde bile bazal FSH düzeylerinin yüksek olması, bu dönemde normalde çok düşük düzeyde olan östrojenin FSH’yı baskılamak için yeterli
olduğunun kanıtı olarak yorumlanmıştır. Bu olgularda bazal LH düzeyleri normal sınırlarda bulunurken, GnRH testine abartılı LH yanıtı gözlenmiştir (21,25). Aromataz eksikliğinde, androjenlere uzun süren maruziyet veya östrojen yetersizliği nedeniyle GnRH “pulse” jeneratörünün
geriye dönüşümsüz olgunlaşmasının çocukluk döneminde LHRH testine abartılı LH yanıtına neden olabileceği ileri sürülmüştür (19).
Aromataz eksikliği olgularında, yaş ve puberte evresine göre normal değerler ile karşılaştırıldığında serum testosteron, androstenedion ve 17-OH progesteron düzeylerinin yüksek olduğu
gözlenirken, östradiol ve östriol düzeylerinin oldukça düşük olması dikkat çekicidir (1,28). Etkilenen bazı kızlarda postnatal ilk birkaç ayda klinik (doğumda virlizasyon sonucu kuşkulu genital
yapı) ve laboratuvar bulgular (androjen düzeylerinde yükseklik, östrojen düzeylerinde düşüklük)
tanımlanmıştır (11). Bu olgularda, kordon kanında yüksek saptanan androjen düzeylerinin doğumdan sonra bazı olgularda hızla normal sınırlara gerilediği gözlenmiştir (1). Doğum sonrası
dönemde erkek olgularda da bazal gonadotropin ve testosteron düzeyleri normal değerlerin üzerinde iken, östradiol düzeyi normal düzeyin altında saptanmaktadır (11).
Aromataz eksikliği olan olgularda hipofizden büyüme hormonu salınımının östrojen tedavisinden önce ve sonra yetersiz olduğu birkaç çalışmada gösterilmiştir (39,41,42). Aromataz eksikliği saptanmış dört uzun boylu erkek olgunun büyüme hormonu-IGF-1 eksen patolojisi açısından değerlendirildiği çalışmada, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında serum IGF-1 düzeylerinin aromataz eksikliği olan olgularda daha düşük olduğu ve bu olgularda büyüme hormonu uyarı testlerine östrojen tedavisi öncesi ve sonrasında yetersiz yanıt elde edildiği belirtilmiştir (39).
Normal bireylerden farklı olarak aromataz eksikliği olan erkeklerde östradiol yerine koyma tedavisinden sonra büyüme hormonu uyarı testlerine yeterli yanıt alınamaması bu olgularda, cinsiyet steroidlerinden özellikle östrojene karşı hipofiz duyarsızlığının olabileceğini düşündürmüştür (39,43).
Bu olgularda, epifiz plaklarının kapanmasındaki gecikme nedeniyle boy uzama sürelerinin
beklenenden uzun olması, bu hastaların uzun boylu olmalarının en önemli nedenidir. Bunun
yanı sıra aromotaz eksikliği olan olgularda saptanan hiperinsülineminin de uzun boya katkı sağlayan diğer bir faktör olduğu öne sürülmektedir (39). Aromataz eksikliğindeki temel laboratuvar
bulguları Tablo 2’de özetlenmiştir.
Tablo 2. Aromataz enzim eksikliğinin laboratuvar bulguları.
1.
Puberte öncesi dönemde bazal ve GnRH ile uyarılmış FSH düzeylerinde artış
2.
Puberte öncesi dönemde bazal LH normal ve GnRH ile uyarılmış LH yanıtı abartılı
3.
Testosteron, androstenedion ve 17-OH progesteron düzeylerinde artış
4.
Östriol ve östradiol düzeylerinde düşüklük
5.
IGF-1 düzeyinde düşüklük ve büyüme hormonu uyarı testlerine yetersiz yanıt
6.
İnsülin direnci ve hiperinsülinizm
7.
Dislipidemi (E>K)
4.B.1.c.


281
Şekil 4. Aromataz enzim eksikliğine klinik yaklaşım diyagramı (15).
Görüntüleme
Aromataz enzim eksikliği saptanan olgularda çocukluk çağının her döneminde pelvis ultrasonografisinde overler büyük ve polikistik gözlenmektedir (1,25,28). Aromataz eksikliğine klinik
yaklaşım Şekil 4’de özetlenmiştir (15).
Tedavi
Aromataz eksikliği saptanan tüm olgulara (kız ve erkek) puberte öncesi dönemden itibaren fizyolojik östradiol konsantrasyonunu sağlayabilmek için düşük doz östrojen tedavisi önerilmektedir
(10). Puberte öncesi dönemde başlanan östrojen tedavisi ile over kistlerinin gerilediği, FSH’nin
normal sınırlara geldiği, kemik mineral yoğunluğunun arttığı bildirilmektedir (19). Büyük ve polikistik görünümde olan overlerde torsiyon riski nedeniyle süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde de tedavi önerilmektedir (GnRH analoğu, düşük doz östrojen tedavisi) (1). Düşük doz
östrojen tedavisine bağlı potansiyel yan etkiler açısından deneyimler sınırlı olsa da bu olgulara
puberte öncesi dönemde tedavi başlanması önerilmektedir (1,10). Mullis ve ark. (29) CYP19 gen
mutasyonu saptadıkları 3,5 yaşındaki kız çocuğuna düşük doz östradiol tedavisi (0,4 mg/gün, 50
gün) vererek FSH düzeyinin normal sınırlar içine girdiğini, over kistlerinin küçüldüğünü ve kemik mineral yoğunluğunun düzeldiğini ve tedavinin kesilmesi ile bulguların geriye döndüğü-
282

nü göstermişlerdir. Puberte döneminde ise iskelet sisteminin matürasyonunun sağlanması, normal büyüme atağının gözlenmesi, normal kemik mineral yoğunluğuna ulaşılması ve kız yönünde ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişimi açısından bu dozun tekrar düzenlenmesi gereklidir. Östrojen tedavisinin çocukluk döneminden puberte dönemine kadar düşük dozda verilmesi gerektiği de vurgulanmaktadır (10,29).
Aromataz eksikliği olan puberte dönemindeki kızlarda progesteron ile birlikte günlük östrojen tedavisi normal menstrüel siklusu ve siklusun devamlılığını sağlar. Aynı zamanda, bu tedaviyle birlikte olgu büyüme atağını yapar, epifizler kapanır, gonadotropinlerin baskılanması ile overde kist oluşumunun önüne geçilir, hiperandrojenizm engellenir ve kemik mineral yoğunluğunun
artması sağlanır (1). Puberte döneminde çok sayıda over kistinin varlığı düşük östrojen düzeyi nedeniyle gonadotropinlerin baskılanamadığının göstergesi olarak değerlendirilmelidir (10).
Janner ve ark. (10) aromataz eksikliği tanısı alan bir kız çocuğunda erken çocukluk döneminden
itibaren düşük doz östrojen tedavisinin başlanmasını önermişlerdir. Kendi olgularında 3.5-3,67
yaş arasında 0,4 mg/gün, 4,67-6 yaş arasında 0,1 mg/gün; 7-9.5 yaş arasında 0,05 mg/gün; 9,510,5 yaş arasında 0,1 mg/gün; 10,5-12 yaş arasında 0,2 mg/gün; 12-13 yaş arasında 0,4 mg/gün;
13-13,5 yaş arasında 0,8 mg/gün; 13,5-14 yaş arasında 1,4 mg/gün; >14 yaş ise 2 mg/gün dozunda östradiol tedavisi vermişlerdir. Östrojen tedavisinin yanısıra hipofizer gonadotropin salınımını baskılayarak over kaynaklı androjen sentezini azaltmak ve kist oluşumunu önlemek amacıyla
GnRH analog tedavisi de kullanılmaktadır (40).
Aromataz eksikliği saptanan erkek olgularda da östrojen tedavisi önerilmektedir. Östrojen tedavisi ile epifizler kapanır ve böylece boy uzaması durur. Dozla ilişkili olarak kemik kütlesinde
belirgin artış sağlanır (35). Erken çocukluk döneminde normal büyüme ve kemik matürasyonu
için 0,05 -0,1 mg/gün dozunun yeterli olduğu öne sürülmüştür (10). Herman ve ark. (39) CYP19
geninde mutasyon saptadıkları 27 yaşındaki bir erkek olguya başarılı bir şekilde transdermal östrojen (0-3 ay 100 μg/hafta, 3-6 ay 50 μg/hafta, 6-12 ay 25 μg/hafta, 12-24 ay 75 μg/hafta, 24-36 ay
25 μg/hafta) tedavisi uygulamışlardır.Başka bir erişkin vakada ise, transdermal östrojen tedavisi
ile (ilk 3 ay 50 ug/gün/haftada 2 kez, 3-6. ayda 25 ug/gün/haftada 2 kez) tedavinin 6. ayında epifiz plaklarında kapanma sağlandığı bildirilmiştir (23). Erişkin erkeklerde 50-75 ug transdermal
östrojen dozunun haftada 2 kez uygulanmasının yeterli olduğu belirtilmiştir (41).Rochira ve ark.
(15)ise erişkin erkeklerde 25 ug/gün transdermal östrojenin ömür boyu haftada 2 kez uygulanmasının yeterli olduğunu belirtmişlerdir.
İzlem
Aromataz enzim eksikliği tanısı alan ve tedavi başlanan olguların belirli aralıklarla östrojen tedavisinin yeterliliği açısından kemik mineral yoğunluğunun, serum östradiol, LH ve testosteron
düzeylerinin değerlendirilmesi önerilmektedir (15).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Belgorosky A, Guercio G, Pepe C, Saraco N, Rivarola MA. Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in
infancy, childhood and adolescence. Horm Res 2009; 72 (6): 321-330.
Witchel SF, Lee PA. Ambigious Genitale. In: Sperling M, editor. Pediatric Endocrinology. 3rd. USA: Saunders, Elsevier Inc., 2008;127-164.
Ito Y, Fisher CR, Conte FA, Grumbach MM, Simpson ER. Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual infantilism and polycystic ovaries. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90 (24): 11673-1167.
4.B.1.c.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.


283
Miller WL. Minireview: regulation of steroidogenesis by electron transfer. Endocrinology 2005; 146 (6): 2544-2550.
Simpson ER, Mahendroo MS, Means GD, et al. Aromatase cytochrome P450, the enzyme responsible for estrogen biosynthesis. Endocr Rev 1994; 15 (3): 342-355.
Verma N, Jain V, Birla S, Jain R, Sharma A. Growth and hormonal profile from birth to adolescence of a girl with aromatase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab 2012; 25 (11-12): 1185-1190.
Carreau S, Bourguiba S, Lambard S, Galeraud-Denis I, Genissel C, Levallet J. Reproductive system: aromatase and
estrogens. Mol Cell Endocrinol 2002;193 (1-2):137-143.
George MM, New MI, Ten S, Sultan C, Bhangoo A. The clinical and molecular heterogeneity of 17betaHSD-3 enzyme deficiency. Horm Res Paediatr 2010; 74 (4): 229-240.
Czajka-Oraniec I, Simpson ER. Aromatase research and its clinical significance. Endokrynol Pol 2010; 61 (1): 126134.
Janner M, Fluck CE, Mullis PE. Impact of estrogen replacement throughout childhood on growth, pituitary-gonadal
axis and bone in a 46,XX patient with CYP19A1 deficiency. Horm Res Paediatr 2012; 78 (4): 261-268.
Zirilli L, Rochira V, Diazzi C, Caffagni G, Carani C. Human models of aromatase deficiency. J Steroid Biochem Mol
Biol 2008; 109 (3-5): 212-218.
Hughes IA. Evaluation and Management of Disorders of Sex Development. In: Brook C, Clayton P, editors. Brook’s
Clinic Pediatric Endocrinology.6th. UK: Wiley-Blackwell, 2009: 192-212.
Deladoey J, Fluck C, Bex M, Yoshimura N, Harada N, Mullis PE. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom
gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84 (11): 4050-4054.
Witchel SF. Hirsutism and Polycystic Ovary Syndrome. In: Lifshitz F, editor. Pediatric Endocrinology. 5th. USA: Informa Healthcare USA, Inc., 2007:325-348.
Rochira V, Carani C. Aromatase deficiency in men: a clinical perspective. Nat Rev Endocrinol 2009; 5 (10): 559-568.
Shozu M, Akasofu K, Harada T, Kubota Y. A new cause of female pseudohermaphroditism: placental aromatase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72 (3): 560-566.
Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K, Suhara K, Nishida E, Takagi Y. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P-450AROM) deficiency. J Biol Chem 1992; 267 (7): 4781-4785.
Jones ME, Thorburn AW, Britt KL, et al. Aromatase-deficient (ArKO) mice have a phenotype of increased adiposity.
Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97 (23): 12735-12740.
Belgorosky A, Pepe C, Marino R, et al. Hypothalamic-pituitary-ovarian axis during infancy, early and late prepuberty
in an aromatase-deficient girl who is a compound heterocygote for two new point mutations of the CYP19 gene. J
Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (11): 5127-5131.
Bouillon R, Bex M, Vanderschueren D, Boonen S. Estrogens are essential for male pubertal periosteal bone expansion. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (12): 6025-6029.
Conte FA, Grumbach MM, Ito Y, Fisher CR, Simpson ER. A syndrome of female pseudohermaphrodism, hypergonadotropic hypogonadism, and multicystic ovaries associated with missense mutations in the gene encoding aromatase (P450arom). J Clin Endocrinol Metab 1994; 78 (6): 1287-1292.
Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K. Genetic studies to characterize the origin of the mutation in placental aromatase deficiency. Am J Hum Genet 1992; 51 (3): 666-672.
Herrmann BL, Saller B, Janssen OE, Gocke P, Bockisch A, et al. Impact of estrogen replacement therapy in a male
with congenital aromatase deficiency caused by a novel mutation in the CYP19 gene. J Clin Endocrinol Metab 2002;
87 (12): 5476-5484.
Lanfranco F, Zirilli L, Baldi M, et al. A novel mutation in the human aromatase gene: insights on the relationship
among serum estradiol, longitudinal growth and bone mineral density in an adult man under estrogen replacement
treatment. Bone 2008; 43 (3): 628-635.
Lin L, Ercan O, Raza J, et al. Variable phenotypes associated with aromatase (CYP19) insufficiency in humans. J Clin
Endocrinol Metab 2007; 92 (3): 982-990.
Maffei L, Murata Y, Rochira V, et al. Dysmetabolic syndrome in a man with a novel mutation of the aromatase gene:
effects of testosterone, alendronate, and estradiol treatment. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (1): 61-70.
Maffei L, Rochira V, Zirilli L, et al. A novel compound heterozygous mutation of the aromatase gene in an adult
man: reinforced evidence on the relationship between congenital oestrogen deficiency, adiposity and the metabolic
syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 67 (2): 218-224.
Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K. Aromatase deficiency in male and female siblings
caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80 (12): 36893698.
284

29. Mullis PE, Yoshimura N, Kuhlmann B, Lippuner K, Jaeger P, Harada H. Aromatase deficiency in a female who is
compound heterozygote for two new point mutations in the P450arom gene: impact of estrogens on hypergonadotropic hypogonadism, multicystic ovaries, and bone densitometry in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82 (6):
1739-1745.
30. Jones ME, Boon WC, McInnes K, Maffei L, Carani C, Simpson ER. Recognizing rare disorders: aromatase deficiency.
Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3 (5): 414-421.
31. Grumbach MM. Aromatase deficiency and its consequences. Adv Exp Med Biol 2011; 707: 19-22.
32. MacGillivray MH, Morishima A, Conte F, Grumbach M, Smith EP. Pediatric endocrinology update: an overview. The
essential roles of estrogens in pubertal growth, epiphyseal fusion and bone turnover: lessons from mutations in the
genes for aromatase and the estrogen receptor. Horm Res 1998; 49 Suppl 1: 2-8.
33. Bulun SE. Aromatase deficiency and estrogen resistance: from molecular genetics to clinic. Semin Reprod Med 2000;
18 (1): 31-39.
34. Baykan EK, Erdogan M, Ozen S, Darcan S, Saygili LF. Aromatase deficiency, a rare syndrome: case report. J Clin Res
Pediatr Endocrinol 2013; 5 (2): 129-132.
35. Gennari L, Nuti R, Bilezikian JP. Aromatase activity and bone homeostasis in men. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89
(12): 5898-5907.
36. Abaci A, Buyukgebiz A. Adolesan Jinekomasti. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2006; 26: 296-308.
37. Braunstein GD. Aromatase and gynecomastia. Endocr Relat Cancer 1999; 6 (2): 315-324.
38. Mathur R, Braunstein GD. Gynecomastia: pathomechanisms and treatment strategies. Horm Res 1997; 48 (3): 95102.
39. Rochira V, Zirilli L, Maffei L, et al. Tall stature without growth hormone: four male patients with aromatase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95 (4): 1626-1633.
40. Guercio G, Di Palma MI, Pepe C, et al. Metformin, estrogen replacement therapy and gonadotropin inhibition fail to
improve insulin sensitivity in a girl with aromatase deficiency. Horm Res 2009; 72 (6): 370-376.
41. Herrmann BL, Janssen OE, Hahn S, Broecker-Preuss M, Mann K. Effects of estrogen replacement therapy on bone
and glucose metabolism in a male with congenital aromatase deficiency. Horm Metab Res 2005; 37 (3): 178-183.
42. Rochira V, Balestrieri A, Faustini-Fustini M, Borgato S, Beck-Peccoz P, Carani C. Pituitary function in a man with
congenital aromatase deficiency: effect of different doses of transdermal E2 on basal and stimulated pituitary hormones. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87 (6): 2857-2862.
43. Weissberger AJ, Ho KK. Activation of the somatotropic axis by testosterone in adult males: evidence for the role of
aromatization. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76 (6): 1407-1412.
4.B.1.d.
46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları:
Maternal Nedenler
Filiz Tütüncüler
Virilize dişiler doğumda normal iç genital yapıya sahip olmasına karşın, dış genital yapısı kuşkulu olan 46,XX bireylerdir. Dişi fetüste anne karnında aşırı androjenlere maruz kalmaya bağlı oluşan virilizasyona farklı nedenler yol açabilir (1). Normal gebelikte testosteron (T) düzeyleri normalin 4-8 katı artış gösterir. Bu sırada seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) düzeyi de bu duruma paralel bir artış gösterdiğinden, serbest testosteron (sT) düzeyleri gebeliğin sonuna kadar
gebelik öncesi dönemdeki düzeylerde sabit kalır (2,3). Gebe kadında androjen yapımındaki artış
hem anne, hem de fetüste virilizasyona yol açabilir. Fetal virilizasyonun derecesi annede artmış
androjen yapımının başlama zamanı, bu durumun ağırlığı ve bilinmeyen nedenlere bağlıdır (4).
Annede ağır virilizasyona karşın, fetüste androjen etkisinin daha hafif olması iki mekanizmayla
açıklanabilir. Aktif androjenleri östrojenlere dönüştüren plasental aromatazın etkisi veya annede
androjenlerin metabolize edilerek daha etkisiz hale dönüştürülmesidir. Ayrıca hamilelik sırasında plasental östrojenlerin etkisiyle artan SHBG dolaşımdaki serbest androjenlerin düzeyini azaltır (1,2,5). Fetüste virilizasyona yol açan anneye ait nedenler Tablo 1’de verilmiş olup, bu nedenler metin içinde ayrıntılı olarak açıklanmıştır.
1. OVER KAYNAKLI HİPERANDROJENEMİ NEDENLERİ
Gebelikte annenin virilizasyonu oldukça nadir olup, çoğu zaman over kaynaklıdır. Gebelikte
steroid üreten over tümörleri; luteomalar, teka lutein kistleri, granülosa hücreli tümörler, stromal
hipertekozis, Sertoli- Leydig hücreli tümör ve krukenberg tümörüdür (2).
Maternal virilizasyonun en sık rastlanan iyi huylu tümörleri luteomalar ve teka lutein kistleridir (4). Bu durum genelde gebelik sonrası geriler ve diğer gebelikte tekrarlamaz. Hem gebelik luteoması, hem de teka lutein kistlerinde annenin virilize olması yaklaşık %30’dur ve bu durumda
fetüsün virilizasyonu kordon kanıyla ilişkilidir. Annedeki hiperandrojenemiden fetüsün korunmasında en önemli etken plasental aromataz aktivitesidir. Ancak aromataz enziminin etkisi sınırlıdır. Over tümörlerinde aromataz enziminin etkisini aşan kapasitede androjen artışı olursa androjenler dolaşımdan yeterince uzaklaştırılamaz ve fetal virilizasyona neden olur (2,5).
285
286

Tablo 1. Fetüste virilizasyon yapan anneye ait nedenler.
Over kaynaklı
Luteoma
Teka lutein kistleri
Tümörler
Primer tümörler
Sertoli-Leydig hücreli tümör
Müsinöz- seröz kistadenokarsinom
Brenner tümörü
Lipoid hücreli tümör
Sekonder tümörler
Krukenberg tümörü (metastatik gastrointestinal sistem karsinomu)
Polikistik over sendromu
Adrenal bez kaynaklı
Tümörler
Adenom
Adenokarsinom
Konjenital adrenal hiperplazi
Cushing sendromu
İlaçlar
Androjenler
Progesteron türevleri
Diğer
Luteoma
Overin büyük lutein hücrelerinin hiperplastik kitleleri olup, gerçek tümörler değildir. Luteomalar doğumdan sonra gerileyerek kaybolur. Bu lezyonların sıklığının bildirilenden daha fazla olduğu tahmin edilmektedir (4). Bu tümörlerin oluşumundaki en önemli uyaran insan koriyonik
gonodotropini (hCG) dir. Luteomalı gebelerde serum T, androstenedion (AS) dihidrotestosteron
(DHT) ve idrar 17-ketosteroid (17-KS) düzeyi artmıştır. Gebelik luteomasında androjen artışının nedeni bilinmemektedir. Plasental hCG overde teka hücrelerinde androjen yapımını başlatır.
Doğumdan sonra 24 saat süresince dehidroepiandrostenedion sülfat (DHEAS), T ve AS düzeylerinin devam etmesi androjen kaynağının plasentadan çok luteoma olduğunu düşündürür. Buna
karşın, östrojen düzeyinin 24 saat içinde doğum öncesi dönemdeki düzeylerin %2’sine kadar düşmesi östrojen kaynağının plasental aromataz aktivitesi olduğunu gösterir. Anne kanında AS düzeyinin belirgin olarak artış göstermesine karşın, kordon kanında saptanamamasının nedeni plasental aromataz veya 17- beta-hidroksisteroid dehidrogenaz (17-βHSD) ile etkin bir şekilde T ve/
veya östrona dönüştürülmüş olmasıdır. Ancak annede yüksek düzeyde bulunan T ‘nin östrojene
aromatizasyonu yeterli olmazsa fetüs korunamaz ve virilize olur (6).
Gebelik luteomalarının %25’i hormonal olarak aktiftir ve gebelerin %10-50’sinde artmış androjen düzeyleri bulunur. Maskülinize annelerden doğan bebeklerin %60-70’inde de farklı derecelerde virilizasyon vardır (7). Eğer anne virilize ise, kız bebek %80 virilizedir. Annede virilizasyon
yoksa fetüs virilize olmaz. Fetüsün virilizasyonu gebelik evresine ve androjenlere maruz kalma
süresine bağlıdır (4). Genelde gebelik luteomasına bağlı gelişen fetal virilizasyonda olgular Prader evre 1-3 derecesinde iken (8-10), bir olgu prenatal dönemde Prader evre V tanısı almıştır (7).
Gebelik luteomasına bağlı ağır hiperandrojenemisi olan annelerden doğan birkaç bebekte kordon kanında serum androjen düzeyleri ölçülmüş ve normal düzeyde bulunmuştur. Bu 3 yenidoğan (2 kız ve 1 erkek) virilize olmamıştır. Benzer şekilde biri virilize kız, diğeri normal erkek be-
4.B.1.d.

46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları: Maternal Nedenler

287
bekte ise kordon kanında androjen düzeyleri yüksek saptanmıştır. Bu bulgulara dayanılarak fetal
virilizasyon için annede hiperandrojeneminin gerekli olmasına karşın, tek başına yeterli olmadığı ve plasental androjen yıkımı gibi diğer faktörlerin de rol oynadığı belirtilmektedir (2). Gebelikte her iki overde solid kitlelerle birlikte biyokimyasal hiperandrojenemi saptanmış, fetal ultrasonografide fetüsün dış genital yapısı erkek tipinde, karyotip analizi 46,XX, SRY negatif ve bu durum gebelik sonrası düzelmis ise gebelik luteoması akla gelmelidir (6,10).
Teka Lutein Kistleri
Teka lutein kistleri de gebe kadınlarda ortaya çıkan ve gebelerin %30’unda hirsutizm ve virilizasyona yol açan patolojilerdir. Ancak bugüne dek bu hastalıkta fetal virilizasyon bildirilmemiştir (2,4).
Primer Over Tümörleri
Sertoli-Leydig Hücre Tümörü (Arrhenoblastoma)
Önceden arrhenoblastoma olarak adlandırılan Sertoli-Leydig hücreli tümörler solid over tümörlerinin %1’inden sorumlu olup, genelde 20-30 yaşlarında görülür. Gebelikle birlikte bu tümörlerin görülme oranı çok düşüktür. Sertoli-Leydig hücreli tümörlerin gebe olmayan kadınlarda virilizasyona neden olduğu bilinmektedir. Gebelikle beraber bu tümörün varlığı %69-87 oranında virilizasyona neden olur (2). Gebede virilize tümör dişi fetüste virilizasyona yol açarken, virilizasyon gelişmeyen Sertoli-Leydig hücreli tümörü olan gebeden doğan kız bebekte dış genital
yapı normal saptanmıştır. Bu nedenle dişi fetüsün virilize olması tümörün hormonal olarak aktif olmasına bağlıdır (11).
Sekonder Over Tümörleri
Krukenberg Tümörleri
Bu tümörler özellikle mide-barsak sistemi tümörlerinin overe metastazına ikincil gelişen tümörlerdir. Solid, orta büyüklükte ve %80 iki taraflıdır. Gebelik sırasında saptanan Krukenberg tümörlü olguların tümünde hirsutizm veya virilizasyon kaçınılmaz bir sonuçtur. Gebede plazma T ve
AS düzeylerinde 50-200 kat, DHEAS ve DHT düzeylerinde ise hafif artış saptanabilmektedir. Yalnızca klitoris hipertrofisi ile doğan bir bebekte serum T, DHEA ve DHEAS düzeyleri ise normal
bulunmuştur. Bu bebekte doğumdan bir ay sonra klitoris hipertrofisi gerilemiş, ancak klitoris hafif geniş olarak kalmıştır. Krukenberg tümörü bildirilen gebelerde hirsutizm ve virilizasyon gelişimiyle beraber tüm kız bebeklerde virilizasyon bildirilmiştir (5).
Diğer Over Tümörleri
Leydig hücreli tümör, Brenner tümörleri, lipoid hücre tümörleri, granülosa hücreli tümör, dermoid kistler ve müsinoz ve seröz kistik adenokarsinomlar da overin diğer virilize tümörleri olup,
sıklık ve virilizasyon riskleri açısından sınırlı bilgi vardır (1,2,4).
288

Polikistik Over Sendromu (PKOS)
PKOS’lu annelerden doğan kız bebeklerin kordon kanında T düzeyi sağlıklı annelerden doğan
kız bebeklere göre anlamlı yüksek olup, bu düzey erkek bebeklerin kordon kanı T düzeyleriyle
benzerdir (12). Bu bulgu PKOS’lu anne bebeklerinin anne karnında hiperandrojenemik bir çevrede bulunduğunu göstermektedir (12,13). Buna karşın, literatürde bildirilen bir olgu dışında
(14), PKOS’lu annelerden doğan kız bebeklerde virilizasyon bulgusu saptanmamıştır (12,13,15).
PKOS’lu annelerde insülin duyarlılaştırıcıların kullanımının fetüsü hiperandrojenemiden koruyabileceği ileri sürülmüştür (15).
2. ADRENAL KAYNAKLI HİPERANDROJENEMİ NEDENLERİ
Tümörler
Adrenokortikal Adenom ve Karsinom
Adrenokortikal karsinom nadir bir tümördür ve çoğu zaman düşüklere yol açar. Gebelik sırasında
annede adrenokortikal tümörün varlığı hem anne, hem de dişi fetüste virilizasyona yol açar (1619). Literatürde bildirilen 7 adrenokortikal karsinom tanısı almış anne bebeğinin 2’si kısmi, beşi
ise tam virilizedir. Bu bebeklerde serum 17-hidroksiprogesteron (17-OHP), 11-deoksikortizol düzeyleri normaldir. Annelerde Cushingoid bulgular, hipertansiyon ve hiperandrojenemi bulguları
saptanabilir. Annenin serum kortizol düzeyi artmış, ACTH düzeyi baskılı, DHEAS, T ve AS düzeyleri artmıştır. Yapılan immunohistokimyasal çalışmalarda adrenokortikal karsinomlarda hCG
ve LH reseptörlerinin ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Gebelikte artan hCG’ye yanıt olarak
adrenal tümör hücrelerinde başta DHEAS olmak üzere aşırı androjen artışı fetüste virilizasyona yol açmaktadır (19). Hem adenom, hem de karsinomlar fetüste virilizasyona neden olur (17).
Cushing Sendromu
Literatürde Cushing sendromu tanısı alan gebelerin hiçbirinde fetüste virilizasyon bildirilmemiştir. Cushing hastalığında hiperkortizolemi bulguları hiperandrojenemi bulgularından önce
oluştuğu için tanı anında gebe kadınların çoğunun maskülinize olmadığı gözlenmiştir (2,20,21).
Konjenital adrenal hiperplazi (KAH)’nin 21-hidroksilaz (21-OH) eksikliğine bağlı gelişen tipinde fertilite oranının azalmış olduğu bilinmektedir. Bugüne dek KAH ‘lı kadınlarda gebelik ve gebelik sonuçlarına ait veriler oldukça sınırlıdır (22-24). Gebelik döneminde steroid tedavisi almayan KAH tanılı bir anneden doğan kız bebekte dış genital yapıda Prader evre 2 ile uyumlu virilizasyon saptanmıştır (23). KAH tanısı ile izlenen ve steroid tedavisi alan üçü tuz kaybettiren ve
biri basit virilizan 21-OH eksikliği olan 4 kadının gebelik süresince izlendiği ve doğan bebeklerinin dış genital yapısının değerlendirildiği çalışmada ise, gebeliklerin normal olarak sonlandığı
ve doğan 4 kız bebekte dış genital yapının normal olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada bir kadında
gebelik süresince androjen düzeyleri yüksek olmasına karşın dişi fetüste virilizasyon gelişmemiştir. Bu durum plasental aromataz aktivitesinin koruyucu etkisine bağlanmıştır (24).
4.B.1.d.

46,XX Cinsiyet Gelişim Bozuklukları: Maternal Nedenler

289
3. İLAÇLAR
Androjenler ve Progesteron Türevleri
Dişi fetüsün virilize olması gebelikte kullanılan progesteronlar, androjenler ve hatta östrojenlere bile bağlı gelişebilir (2). Dişi fetüsün dış genital yapısının maskülinize olma sıklığı kullanılan
ilaç ve doza bağlı değişir. Eğer gebeliğin 8-12. haftalarında androjenlere maruz kalınmışsa labioskrotal yapışıklık, ürogenital açıklık veya klitoris hipertrofisi gibi farklı düzeyde maskülinizasyon bulguları oluşur. Androjenik etkiye 12. gebelik haftasından sonra maruz kalınması yalnızca klitoris hipertrofisine neden olur (25). Gebelikte androjen ve progesteronların kullanımının
dişi fetüslerde maskülinizasyona yol açtığı uzun yıllardan beri bilinmektedir. Wilkins ve ark (26)
1958 yılında 21 gebede doğal olmayan androjen ve progesteronların kullanımına bağlı dişi fetüslerde maskülinizasyon geliştiğini bildirmişlerdir. Bu olguların 15’inin annesi düşük tehditi nedeniyle oral progesteron olarak 17α-etinil testosteron kullandığı bildirilmiştir. İki gebe parenteral
(intramüsküler) progesteron ve oral medroksiprogesteron almıştır. Çoğu gebe kadına progesteron 10. gebelik haftasından önce başlanmış ve genelde gebeliğin 4-6. haftalarında kullanılmıştır.
Bu çalışmada annenin androjenik steroid kullanmasına bağlı virilizasyon gelişen 4 fetüste kullanılan steroidler; 17 metilandrostenediol, metilandrostenediol, testosteron enantat ile birlikte metiltestosteron veya tek başına metiltestosterondur. Günümüzde dişi fetüste maskülizasyon yaptığı bilinen en önemli androjen türevi ilaç danazoldur. Endometriozis tedavisinde kullanılan danazol bir etisteron (17α-etinil-testosteron) türevi olup, gebelikte kullanımı dişi fetüste virilizasyona
yol açmaktadır (26,27). Ağır endometriozis vakalarında 800 mg/gün dozunda kullanılabilen danazolun 200 mg /gün kullanımı bile dişi fetüste virilizasyona yol açabilir. Gebeliğin 8. haftasından önce danazol tedavisinin kesilmesi durumunda dış genital yapı maskülinize olmaz (28). Danazol tedavisine başlamadan önce gebelik testi yapılması ya da danazol tedavisi sırasında hormonal olmayan gebelik önleyici yöntemlerin kullanılması önerilmektedir. (29).
Genelde pregnan türevi olan ilaçlar (progesteron, dihidrogesteron, 17α-hidroksiprogesteron
kaproat, medroksiprogesteron asetat, megestrol asetat vs) aşırı dozda kullanıldığında bile virilizasyona neden olmazken, testosteron türevi olanlar (etisteron) ve 19 nortestosteron (noretisteron,
noretisteron asetat vs) virilizasyona yol açmaktadır (25).
Gebelik sırasında bilinen oral progesteronlar ile tedavi edilen ve dişi fetüste virilizasyon gelişen
18 olgunun sunulduğu çalışmada 9 gebe 19-nor -17 α-etinil testosteron, 8 gebe 17α- etinil testosteron ve 1 gebe noretinodrel kullanmıştır. Gebeliğin 13. haftasından önce bu ilaçlar kullanılmış
olmasına rağmen, yalnız 1 olguda labioskrotal füzyon oluşmuştur (30). Gebelikte dietilstilbestrol (DES) kullanımına bağlı dişi fetüste maskülizasyon 4 olguda bildirilmiş olmasına karşın, gebelik süresince DES ile tedavi edilen 950 diyabetik gebeden doğan bebeklerde bu etki saptanmamıştır. Bu nedenle erken dönemde kullanılan östrojenlerin dişi fetüste maskülinizasyona yol açabileceğini söylemek zordur (2).
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
Forest MG, Nicolino M, david M, Morel Y. The virilized female: endocrine background. BJU Int 2004; 94: (Suppl 3)
35-43.
Mc Clamrock HD, Adashi EY. Gestational hyperandrogenism. Fertil Steril 1992; 57: 257-274.
Bammam BL, Coulom CB, Jiang NS. Total and free testosterone during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1980; 137:
293-298.
290
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.

McClamrock HD. Causes of gestational hyperandrogenism. UpToDate 2012. http:// www.uptodate.com/contentes/
causes-of-gestational-hyperandrogenism.
Mc Clamrock H, Adashi EY. Gestational hyperandrogenism. In Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (eds), Reproductive Endocrinology, Surgery and Technology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996; 1600-1616.
Ogilvie M, Davidson JS, Cuttance P, Milson S. Severe maternal virilisation of benign aetiology in two successive pregnancies. BJOG 2005; 112: 1443-1445.
Mazza V, Monte Di I, Ceccarelli PL, Rivasi F, Falcinelli C, Forabosco A, Volpe A. Prenatal diagnosis of female pseudohermaphroditism associated with bilateral luteoma of pregnancy. Hum Reprod 2002; 17: 821-824.
Wang YC, Su HY, Liu JY, Chang FW, Chen CH. Maternal and female fetal virilisation caused by pregnancy luteoma.
Fertil Steril 2005; 84: 509.e15-509.e17.
Verkauf BS, Reiter EO, Hernandez L, Burns SA. Virilization of mother and fetus associated with luteoma of pregnancy:
A case report with endocrinologic studies. Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 274-280.
Ugaki H, Enomoto T, Tokugawa Y, Kimura T. Luteoma-induced fetal virilization. J Obstet Gynaecol Res 2009; 35:
991-993.
Galle PC, McCool JA, Elsner CW. Arrhenoblastoma during pregnancy. Obstet Gynecol 1978; 51: 359-364.
Barry JA, Kay AR, Navaratnarajah R, Iqbal S, Bamfo JE, David AL et al. Umbilical vein testosterone in female infants
born to mothers with polycystic ovary syndrome is elevated to male levels. J Obstet Gynecol 2010; 30: 444-446.
Bertalan R, Csabay L, Blazovics A, Rigo J Jr, Varga I, Hlasz Z et al. Maternal hyperandrogenism begining from early
pregnancy and progressing until delivery does not produce virilization of a female newborn. Gynecol Endocrinol
2007; 23: 581-583.
Bilowus M, Abbasi V, Gibbons MD. Female pseudohermaphroditism in a neonate born to a mother with polycystic
ovarian disease. J Urol 1986; 136: 1098-1100.
Sarlis NJ, Weill SJ, Nelson LM. Administration of metformin to a diabetic woman with extreme hyperandrogenemia
of nontumoral origin: Management of infertility and prevention of inadvertent masculinization of a female fetus. J
Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 1510- 1512.
Haymand M, Weldon V. Female pseudohermaphroditism secondary to a maternal virilizing tumor. J Pediatr 1973;
82: 682-686.
Kirk JM, Perry LA, Shand WR, Kirby RS, Besser GM, Savage MO. Female pseudohermaphroditism due to a maternal
adrenocortical tumor. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1280-1284.
Nava FA, Soto M, Temponi A, Lanes R, Alvarez Z. Female pseudohermaphroditism with phallic uretra in the offspring of a mother with an adrenal tumor. J Pediatr Endocrinol Metab 2004; 17: 1571-1574.
Morris LF, Park S, Daskivich T, Churchill BM, Rao CV, Lei Z et al. Virilization of a female infant by a maternal adrenocortical carcinoma. Endocr Pract 2011; 17: e26-e31.
Buescher MA, McClamrock HD, Adashi EY. Cushing syndrome in pregnancy. Reviews. Obstet Gynecol 1992; 79:
130-137.
Lindsay JR, Jonklaas J, Oldfield EH, Nieman LK. Cushing’s syndrome during pregnancy: personal experience and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 3077-3083.
Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA: Fertilite rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21
hydroxylase deficiency. N Eng J Med 1987; 316: 178-182.
Kai H, Nose O, Iida Y, Ono J, Harada T, Yabuuchi Y. Female pseudohermaphroditism caused by maternal congenital
adrenal hyperplasia. J Pediatr 1979; 95: 418-420.
Lo JC, Schwitzgebel VM, Tyrrell JB, Fitzgerald PA, Kaplan SL, Conte FA, Grumbach M. Normal female infants born
of mothers with classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab
1999; 84: 930-936.
Simpson JL, Kaufman RH. Fetal effects of estrogens, progestogens and diethylstilbestrol. In: Fraser IS (ed), Estrogens
and Progestogens in Clinical Practice 3rd ed, London: Churchill Livingstone, 1998: 533-553.
Wilkins L, Jones HW Jr, Holman GH, Stempfel RS Jr. Masculinization of the female fetus associated with administration of oral and intramuscular progestins during gestation: non adrenal female pseudohermaphrodism. J Clin Endocrinol Metab 1958; 18: 559-585.
Duck SC, Katayama KP. Danazol may be cause female pseudohermaphroditism. Fertil Steril 1981; 35: 230-231.
Brunskill P. The effects of fetal exposure to danazol BJOG 1992; 99: 212-215.
Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH. Timing of new black box warnings and
withdrawals for prescription medications. JAMA 2002; 287: 2215-2220.
Grumbach MM, Ducharme JR, Moloshok RE. On the fetal masculinization action of certain oral progestins. J Clin
Endocrinol Metab 1959; 19: 1369-1380.
5.1.
Cinsiyet Gelişim Bozukluklarında
Tanısal Yaklaşım ve Cinsiyet Seçimi
H. Nurçin Saka
Cinsiyet gelişim bozuklukları (CGB) yenidoğanın acil sorunlarındandır. Ancak bu vakaların bir
kısmı yenidoğan döneminde kuşkulu genital yapı gösterirken birçoğu puberte yaşında tanı alır. Doğumda genital anomali sıklığı 1/300 kadar sık olabildiği halde gerçek kuşkulu genital yapı sıklığı
1/5000 dolaylarındadır (1,2). Erken tanı sosyal ve psikolojik nedenler dışında tuz kaybıyla seyreden
konjenital adrenal hiperplazi (KAH) vakalarında olduğu gibi yaşam açısından da önemlidir. Bebek doğduğunda aileye sorulan ilk soru hemen daima anne ve bebek sağlığından önce “bebek kız
mı, oğlan mı?” şeklince cinsiyete yöneliktir. Sağlıklı bir çocuk beklentisi içinde olan ailenin bu soruya yanıt verememesi onlar için ciddi bir sorun oluşturacaktır. Böyle bir durumda aileyle ilk temas
eden hekim, ebe veya hemşirenin büyük sorumluluğu vardır. Söylenecek sözler dikkatle seçilmeli,
çocuğun cinsiyeti konusunda ön yargılı konuşmalardan kaçınılmalı, aile sakinleştirilmeli, cinsel gelişimin başlangıçta her iki cins için aynı olduğu, daha sonra bebeğin genetik ve hormonal etkilerle kız veya erkek yönünde geliştiği anlatılmalıdır. Kesin tanı için bu konuda deneyimli merkezlerde
incelendikten sonra cinsiyetin belirleneceği açıklanmalı ve cinsiyet kararında acele edilmemelidir.
Öykü
Kuşkulu genital yapı gösteren bir yenidoğanda ayrıntılı öykü ile pek çok bilgi edinilebilir. Annebaba akrabalığı, ailede benzer olguların bulunup bulunmadığı, nedeni bilinmeyen bebek ölümleri, kısırlık, erken veya geç ergenlik, hirsutizm, adet görmeme vb. sorunları olan bireylerin varlığı,
annenin gebelik öyküsü ve özellikle gebeliğin ilk aylarında kullandığı progesteron içeren ilaçlar
sorulmalıdır. Annenin gebelikte virilizasyonu aromataz eksikliği ve nadiren luteoma gibi androjen salgılayan tümörleri düşündürmelidir (3-5). Erkek bebekte yetersiz genital virilizasyona neden olabileceğinden prematürelik, intrauterin büyüme geriliği ve plasental yetersizliğin diğer belirtileri sorulmalıdır (6,7).
CGB vakalarında erken tanı için hekimin hangi durumlarda kuşku duyacağını bilmesi gerekir.
Yenidoğan ve yenidoğan dönemi sonrası CGB düşündüren durumlar tablo 1 ve 2’de gösterilmiştir
(3,8,9).
291
292

Tablo 1. Yenidoğanda CGB düşündüren durumlar.
Belirgin kuşkulu genital yapı
Belirgin dişi dış genital yapı
• Kliteromegali
• Posteriyor labiyumda yapışıklık
• İnguinal bölge/labiyumda kitle
Belirgin erkek dış genital yapı
• Testislerin ele gelmeyişi
• Mikropenis
• İzole perineal hipospadias
• Hafif hipospadias,inmemiş testis
• Karyotip/genital yapı uyumsuzluğu
Tablo 2. Yenidoğan sonrası CGB düşündüren durumlar.
•
•
•
•
•
Dişide inguinal herni
Puberte gelişim kusurları
Dişide virilizasyon
Primer amenore
Erkekte siklik hematüri, meme gelişimi
Genel Muayene
Çocukta ayrıntılı muayene yapılmalı, dismorfik bulgular aranmalı ve genital anomalilerle seyreden sendromlar akılda tutulmalıdır. Tuz kaybı veya hipertansiyonla seyreden KAH vakaları açısından hastanın hidrasyon durumu ve kan basıncı değerlendirilmeli, ancak tuz kaybı bulgularının doğumu izleyen 2. haftaya kadar ortaya çıkmayacağı bilinmelidir. Hipotalamo-hipofizer anomaliler açısından orta hat kusurları aranmalıdır. Sarılık hipofizer yetersizlik ve kortizol eksikliğinde görülebilir. Bazı sendromlar (Denys-Drash, Fraser sendromları)ve izole hipospadias vakalarında üriner sistem anomalileri aranmalıdır. Smith-Lemli-Opitz sendromu açısından mikrosefali, kardiyak sorunlar, mikrognati, yarık damak, polidaktili ve sindaktili gibi bulgulara dikkat
edilmelidir (3,10-12).
Genital muayene
Ayrıntılı olarak dış genital yapının görünüşü, pigmentasyon artışı, gonadların tek veya çift taraflı ele gelip gelmediği, fallusun gergin durumda büyüklüğü öncelikle değerlendirilmelidir. İki
ayrı delik (üretra ve vajina) veya tek deliğin (üretra veya ürogenital sinüs) fallusun dorsal yüzüne (epispadias) veya ventral yüzüne açılımı (hipospadias) kaydedilmelidir. Epispadias oldukça nadir görülür ve genellikle kloakal ekstrofinin bir parçası olarak bulunur. Hipospadias penisin distal bölümünde glansa yakın (glanduler veya koronal) veya proksimal (penoskrotal, skrotal, perineal) olabilir. Labiyoskrotal yapışıklık varsa derecesi ve klitoris büyüklüğü değerlendirilmelidir. Belirgin dişi dış genital yapı yanı sıra inguinal bölge veya labiyumda kitle varlığında
gonadlar araştırılmalıdır. Ele gelen gonad testis veya daha seyrek olarak ovotestisdir. Asimetrik
dış genital yapıda miks gonadal disgenezi ve ovotestiküler CGB vakaları ön tanıda düşünülmelidir (3,8,13-15)
Dış genital yapı XX,CGB ve XY,CGB vakaları için düzenlenmiş evrelemeye (16-18) göre değerlendirilir. Normal genital yapı gösteren bir vakada bile mikropenis (< 2-2.5 cm)varsa araştırılmalıdır. Tek taraflı inguinal testis ve glanduler hipospadiaslı vakalarda ayrıntılı inceleme gerekmezken testisi ele gelmeyen ve/veya proksimal hipospadiaslı vakaların CGB açısından araştırılması gerekir. Diğer yandan prematürelerde labiyumlarda yağ dokusu az olduğundan göreceli olarak klitoris daha büyük görünür ve yanlışlıkla kliteromegali olarak değerlendirilebilir (3).
5.1.

Cinsiyet Gelişim Bozukluklarında Tanısal Yaklaşım ve Cinsiyet Seçimi

293
Tanısal testler
CGB’li bir yenidoğanda yapılacak tetkikler öncelik sırasına göre ele alınmalıdır (3). Öncelikle
karyotip ve Müller yapılarını değerlendirmek için pelvis ultrasonografisi (US) ile serum 17-hidroksi progesteron (17-OHP) ve bunlara ek olarak serum androstenedion, testosteron, dihidrotestosteron vb. gibi androjenler, gonadotropinler, kortizol ve antimüllerian hormon (AMH) istenebilecek diğer tetkiklerdir (3,9,13). Elde edilen sonuçlar kullanılan yöntem ve yaşa göre değerlendirilmelidir. Doğum öncesi karyotip bilinenlerde şüphe halinde karyotip tayini tekrarlanmalıdır.
Steroid hormonlar. Steroid hormon ölçümlerinde genellikle kromatografik ve ekstraksiyonsuz
yöntemler kullanılmaktadır (19,20,). CGB’li vakalarda analitik özgüllük açısından organik
çözücülerle ekstraksiyon sonrası immunassay veya likid kromatografi-tandem kütle spektrometri
(liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS) yönteminin kullanılması önerilir
(21). Diğer yandan gaz kromatografi-kütle spektrometri (GC-MS) yöntemiyle idrar steroid
profili değerlendirilebilir (8). Gonadotropinler, androjen ve öncülleri doğumu izleyen ilk aylarda
dalgalanma gösterebileceğinden başlangıçtan sonra tekrar değerlendirme yapılmalıdır. Steroid
hormonlar doğumu takibeden ilk 100 günde büyük değişiklikler gösterir. Serum testosteron ve
DHT doğumda yüksek olup daha sonra saptanamayan düzeylere düşer, yaklaşık 30. günde tekrar
artmaya başlar, 70. günde zirve yapar ve daha sonra tekrar puberte öncesi değerlere düştüğünden
sonuçların yorumlanmasında bu dalgalanma göz önüne alınmalıdır (19,22).
Antimüllerian hormon. Testisin belirmesinden puberteye kadar Sertoli hücrelerinden salgılanan AMH küçük yaşlarda yüksektir, geç çocukluk döneminde düşmeye başlar. Daha az miktarda doğumdan menopoza kadar overlerden salgılanır ve over rezervini göstermede kullanılır.
Sertoli hücre işlevini gösteren serum AMH tam gonad disgenezisi ve AMH gen kusurlarına bağlı devam eden Müller kanal sendromlarında saptanamaz düzeylerdedir. Disgenetik testis vakalarında normal erkek değerlerinin altında, dişi değerlerinin üzerinde, hipogonadotropik hipogonadizm, AMH reseptör kusurlarına bağlı devam eden Müller kanal sendromları ve 46,XX testiküler
CGB vakalarında normal erkek değerlerinde, ovotestiste erkek değerleri veya altında, Leydig hücre hipoplazisi, testosteron sentez kusurları, 5-alfa redüktaz eksikliği ve androjen duyarsızlığında
(özellikle tam duyarsızlıkta) normal erkek değerlerinin üzerindedir (3,8,23,24)
Görüntüleme yöntemleri. Pelvis US ile Müller yapıları, testisler skrotumda ele gelmiyorsa
batın ve inguinal US ile gonadlar aranmalıdır. Gerekli vakalarda batın US ile adrenal ve böbrekler
değerlendirilmelidir. Adolesanlarda bazen puberte öncesi uterusun değerlendirilmesi güç
olabileceğinden 6 aylık estrojen tedavisi sonrası pelvis US tekrarı önerilmektedir. US’nin Müller
yapılarını gösteremediği durumlarda ve üriner sistem anomalilerini göstermek için manyetik
rezonans görüntüleme (MRG) yapılabilir. Yine US ile gonadların saptanamadığı durumlarda
MRG’ye başvurulabilirse de batın içi testisler veya bant gonadlar bu yöntemle de saptanamayabilir
(8). Müller yapılarının pelvis US ile saptanamadığı bazı karmaşık CGB vakalarında laparoskopi
ile Müller yapıları ve gonadlar gösterilebilir (25).
Uyarı testleri.Bazal kan örneklerinin tanıda yeterli olmadığı durumlarda uyarı testleri yapılır.
Gonad ekseninin aktif olduğu ilk aylarda genellikle bazal değerler yeterli olduğundan uyarı testi
gerekmez. Yaşı 3-6 aydan büyük bebeklerde androjen yapım kusuru şüphesinde insan koriyonik
gonadotropin (human chorionic gonadotropin, hCG) uyarısına testosteron,androstenedion, dihidrotestosteron, vb. yanıtları değerlendirilerek Leydig hücre hipoplazisi, androjen sentez kusuru, 5-alfa redüktaz eksikliği ve androjen duyarsızlığı tanısına gidilebilir. Genellikle ardışık 3 gün
1000-1500 U hCG verilir ve 4.cü gün alınan kan örneğinde değerlendirme yapılır (26). Yanıtın
294

yeterli olmadığı durumlarda yapılan uzun hCG uyarısında kısa hCG uyarısı için verilen ilk haftadan sonraki iki hafta 1500 U hCG (haftada 2 kez) verilir ve 22. gün kan örneğinde testosteron,
DHT ve testosteron öncülleri değerlendirilir (27). Gerekli vakalarda LHRH ve ACTH uyarısına
yanıtlar, plazma renin aktivitesi, aldosteron düzeyleri bakılabilir. HCG uyarısına testosteron yanıtının yetersiz olduğu durumlarda adrenal yetersizlikle giden vakaların tanısı için kısa ACTH
(synacthen) uyarısı ile adrenal işlev değerlendirilmelidir (8).
Diğer tetkikler. Seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) düzeyi androjen etkisiyle düştüğünden androjen duyarsızlığı tanısında androjen verilmesini takiben SHBG tayini tanıda kullanılabilir (28). Smith-Lemli-Opitz sendomunda kolesterol ve 7-dehidrokolesterol düzeyi araştırılmalıdır. Kan dışında deri, gonad gibi farklı dokulardan karyotip, genitoskopi ve batın içi gonadların çıkarılması veya biyopsi için laparoskopi yapılabilir. Nihayet genetik çalışmalarla kesin tanıya gidilebilir (3).
A. 46,XX CGB vakalarında tanı
a. Androjen artışıyla giden durumlar
Gonadları ele gelmeyen ve uterusu saptanan 46,XX vakaların çoğunluğunda tanı KAH olduğundan 3.günden sonra serum sodyum, potasyum ve 17- OHP düzeyleri değerlendirilmelidir. Serum 17-OHP düzeyinin yüksek çıkması halinde tanı büyük olasılıkla 21-hidroksilaz eksikliğidir. Bu vakalarda serum androstenedion, testosteron düzeyleri ve plazma renin aktivitesi artmıştır. Ancak tuz kaybıyla giden KAH vakalarında elektrolit bozukluklarının 2-3. haftaya kadar genellikle ortaya çıkmayacağı bilinmelidir. Daha seyrek görülen KAH tiplerinden 11 β-hidroksilaz
eksikliğinde serum 17-OH progesteron,11-deoksikortizol, 11-deoksikortikosteron, androstenedion, testosteron artışı yanında, kortizol, ve plazma renin aktivitesinde baskılanma ve hipopotasemi görülür. 3 β - hidroksisteroid dehidrogenaz (3 β –HSD) eksikliği süt çocukluğunda tuz
kaybı ile ortaya çıkabilir ve 17-OH pregnenolon ve dehidroepiandrostenedion (DHEA) artışıyla seyreder. Periferik dokularda tip 1 izoenzimlerle DHEA testosterona dönüştüğünden kliteromegali gibi hafif virilizasyon da görülür. Nadir görülen ailevi glukokortikoid direncinde ACTH,
kortizol, mineralokortikoidler ve androjenler artmıştır. P450 oksidoredüktaz (POR) eksikliğinde 21-hidroksilaz, 17 alfa-hidroksilaz ve aromataz eksikliği nedeniyle vakalar anormal genital gelişim (her iki cinste) ve kortizol eksikliği ile seyreder. Aromataz eksikliği vakalarında annelerde
gebeliğin ikinci trimesterinden itibaren gelişen ve gebelikten sonra kaybolan virilizasyon öyküsü vardır. Süt çocukluğunda ve daha sonra pubertede bu çocuklarda yüksek androjen düzeylerine bağlı ilerleyici virilizasyon görülür. Annede artan androjenler dişi fetusta virilizasyonun diğer
nedenlerindendir. Bunlar over ve nadiren adrenal tümörleri olabilir. Plasental aromataz eksikliğinde annede belirgin virilizasyona karşılık dişi bebekte hafif maskülinizasyon görülür. Annenin
aldığı androjen, progesteron vb. gibi ilaçlar bebekte virilizasyon nedenlerindendir. Diğer ilaçlardan gebelikte kullanılan danazol ve stilbestrol da genital yapıda sorunlara neden olabilir (3,8,9).
b. Gonad gelişim kusurları
46,XX ovotestiküler, 46,XX testiküler CGB ile Turner sendromu ve değişkenlerinde olduğu gibi
over disgenezileri olabilir. Ovotestiküler CGB vakaları lateral (bir tarafta over, diğer tarafta testis),
bilateral (her iki tarafta ovotestis) ve sıklıkla ünilateral (bir tarafta ovotestis, diğer tarafta normal
5.1.


295
over veya testis) olarak hemen daima kuşkulu genital yapı gösterir. Bunlarda iç genital yapı erkek
ve dişi arasında değişken olup, ürogenital sinüs ve uterus veya over veya ovotestisin bulunduğu
bölgede iyi gelişmemiş bir uterus bulunabilir. Mevcut over dokusu nedeniyle meme gelişimi ve
adet kanamaları ve testis dokusu nedeniyle pubertede virilizasyon görülür. Testis dokusu dokusu
çıkarıldıktan sonra serum AMH veya hCG uyarısına testosteron yanıtları ile işlevsel testis doku
varlığı değerlendirilebilir. İşlevsel over dokusunun belirteçleri tam olarak bulunmamakla birlikte
tekrarlanan FSH uyarısı sonrası estradiol ölçümü veya overe özgü inhibin A ölçümünün yararlı
olabileceği, ancak ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu vurgulanmaktadır. 46,XX testiküler CGB vakaları genellikle normal erkek fenotipindedir veya distal hipospadias gibi hafif genital kusur olabilir. Erişkin dönemde testosteron salgılanması normal olmasına karşılık spermatogenez genellikle
ciddi şekilde etkilenmiştir. 46,XX CGB’li bu vakaların %80-90’ında SRY translokasyonu içeren Y
kromozom materyeli bulunur. Bu vakalardan ovotestiküler CGB şüphesi olanlarda testis ve over
işlevi açısından değerlendirme, görüntüleme ve cerrahi inceleme gerekir (3,8).
c. Diğer 46,XX CGB bozuklukları
Uterus gelişim kusurları çeşitli sendromların eşlik eden bulgusu olarak ortaya çıkabilir. WNT4
gen mutasyonlarında Müller kanal yokluğu ile birlikte hiperandrojenemi bulunabilir. MayerRokitanski-Kuster-Hauser (MRKH) sendromunda Müller kanal, böbrek ve vertebra anomalileri görülebilir. Müller yapı anomalileri böbrek ve servikal vertebra anomalisi birlikte bulunabilir
ve başka sendromların bir parçası olabilir. Nadiren nörofibromatozise bağlı klitoris büyüyebilir.
Kloakal anomaliler diğer nadir CGB nedenlerindendir. (3,29).
B. 46,XY CGB vakalarında tanı
CGB’li 46;XY karyotipe sahip bebeklerde tanı 46,XX vakalarına göre daha zordur. Mevcut testosteron yöntemlerinin birçoğu erken yenidoğan döneminde nonspesifik olduğundan diğer konjuge steroidlerle çapraz reaksiyona girebilir. Bu nedenle serum AMH tayini serum testosterona göre
testis varlığını değerlendirmede daha yararlıdır. 46,XY CGB gösteren bir vakada serum AMH düzeyi ve hCG uyarısına testosteron yanıtı düşükse testis gelişim kusuru, AMH normal iken testosteron yanıtı düşükse testosteron sentez kusurları, AMH normal ve testosteron yanıtı iyi ise testosteron etki kusurları, 5 alfa-redüktaz eksikliği veya nonspesifik maskülinizasyon bozuklukları düşünülmelidir.
a. Androjen sentez ve etki kusurları
Testosteron sentez kusurlarında AMH düzeyi normaldir. Leydig hücre hipoplazisinde LH reseptör kusuru nedeniyle LH ve hCG’ye duyarsızlık vardır. Klinik bulgu mikropenis veya hipospadiastan tamamen dişi dış genital yapıya kadar gidebilir. Bazal ve LHRH uyarısına LH, FSH yanıtı artmış, hCG uyarısına testosteron yanıtı yetersizdir. Ancak 6 ay ile geç çocukluk dönemi
arasında hipotalamo-hipofizer-gonad ekseni durgun olduğundan bazal LH yüksek olmayabilir.
Smith-Lemli –Opitz sendromunda 7-dehidrokolesteral reduktaz eksikliği nedeniyle kolesterol
sentezi bozulmuştur. Düşük kolesterol yanı sıra 7-dehidrokolesterol düzeyinde artış ile tanıya varılır. Konjenital lipoid adrenal hiperplazide steroidojenik akut regulatuar proteinde (StAR) kusur sonucu kolesterolün hücre içi geçişi ve steroid sentezi bozulur. Adrenal bezde lipid birikimi
296

MRG veya bilgisayarlı tomografi ile gösterilebilir.P450 yan zincir yıkım enzimi (side-chain cleavage, P450scc) eksikliğinde steroid sentezinde ilk basamak olan kolesterolün pregnenolona dönüşümü bozulmuştur (3).
Leydig hücre hipoplazisi ile Smith-Lemli–Opitz sendromu, StAR ve P450scc enzim kusurları dışında diğer testosteron sentez kusurlarında eksik olan enzime göre belirli steroid öncülleri artmıştır. Bunlardan 3 β-HSD eksikliğinde Δ5 steroidlerin (17OH-pregnenolon, pregnenolon, DHEA) Δ4 steroidlere (progesteron,kortizol, androstenedion) dönüşümü bozulduğundan Δ5 steroidler artmıştır. Ancak adrenal/gonad dışı dokularda 3beta-HSD1 enzimi etkisiyle 17OH-progesteron ve androstenedion gibi bazı Δ4 steroidlerin de artış gösterebileceğinin bilinmesi tanıda önemlidir. İzole 17,20-liyaz eksikliğinde 17-OH progesteron, 17-OH pregnenolon
artmış, androstenedion azalmıştır. 17alfa-hidroksilaz /17,20-liyaz eksikliğinde progesteron, deoksikortikosteron, kortikosteron artmış, plazma renin aktivitesi azalmıştır, hipopotasemik alkaloz ve hipertansiyon görülebilir. POR eksikliğinde 21-hidroksilaz ve 17-20 liyaz enziminin birlikte eksikliği sonucu klinik tablo mikropenis ve hipospadiastan ağır maskülinizasyon kusuruna
kadar gidebilir. Bu vakalarda kortizol eksikliği yanı sıra hCG uyarısına testosteron yanıtı bozulmuştur. Bazan Antley-Bixler sendromuyla birlikte olduğunda radiyohumoral stenoz, kraniyosinostoz gibi iskelet displazileri eşlik edebilir. 17 β -hidroksisteroid dehidrogenaz tip3 (17 β-HSD3)
eksikliğinde androstenedion ve estron artmış; gonadlarda androstenedionun testosterona dönüşümü bozulmuştur; ancak adrenal steroidogenezde bozukluk yoktur. HCG uyarısı sonrası testosteron/androstenedion oranı 0.8 altında olabilirse de kesin bir bulgu değildir. Diğer yandan gonad
disgenezisinde de düşük testosteron/androstenedion oranı görülebilmektedir. 5 alfa-redüktaz 2
eksikliğinde testosteron/dihidrotestosteron oranı artmıştır. HCG uyarısı sonrası oran genellikle
30/1 üzerindedir (3,8).
Androjen duyarsızlık sendromlarında LH, testosteron, östradiol artmış, FSH normal veya hafif artmıştır ve hCG uyarısına testosteron, DHT yanıtı normal dir. Ancak bazen eşlik edebilecek
testis anomalileri nedeniyle yanıt düşük olabilir. AMH normal veya yüksektir. Testosteron tedavisi sonrası SHBG’de düşme ve fallusta büyüme görülmez (3,8).
b. Testis gelişim kusurları
Tam gonad disgenezisinde (Swyer sendromu) AMH düzeyi düşüktür ve hCG uyarısıyla testosteron ve öncüllerinde artış görülmez. Steroidojenik faktör -1 (SF-1) kusuru gösteren vakalar dışında adrenal işlev normaldir. Müller yapıları mevcuttur. Kısmi gonad disgenezisinde hormon profili benzer, ancak etkilenme daha hafiftir ve Müller yapıları var veya yoktur.Testis gelişim kusurları bazen Wilms tümör ilgili gen-1 (WT-1) mutasyonuyla birlikte olabilir veya Fraser, WAGR ve Denys-Drash sendronunun bir parçası olarak CGB bazen ilk dikkati çeken bulgu olabilir. (3,8).
c. Gonad idamesinde sorunlar (testislerin kaybı, konjenital anorşi)
Embriyogenez sırasında testislerin kaybolmasıdır. Genetik faktörler, bilateral torsiyon veya teratojenik faktörlere bağlı olarak gelişebilir. Konjenital anorşili vakalar normal erkek fenotipine sahiptir ve Müller yapıları yoktur. Ancak bazı hastalarda perineal hipospadias ve Müller yapıları
görülebilir (3).
5.1.


297
d. Ovotestiküler CGB vakaları
46,XY karyotipe sahip ovotestiküler CGB 46,XX ve mozaik vakalara göre daha seyrek görülür.
C. Cins kromozom CGB vakalarında tanı
Bu grup CGB’leri Turner sendromu (45,X), Klinefelter sendromu ve diğer mozaik karyotiplere sahip hastalar oluşturur. Bunların içinde en sık görülen 45,X/46,XY miks gonadal disgeneziler asimetrik dış genital yapı ve bazen inguinal herni ile gelebilirler. Bir tarafta bant gonad, diğer
tarafta disgenetik testis vardır ve bant gonadın bulunduğu tarafta Müller yapıları bulunur. Ovotestiküler CGB vakaları Y kromozom içeren mozaik kromozom yapısı ile görülebilir (3,30,31).
CGB’li vakalarda yaklaşım
Öncelikle yenidoğan ve yenidoğan sonrası CGB düşündüren durumlar (Tablo 1 ve 2) bilinmelidir. Primer amenoreli ve pubertede kliteromegali ve hirsutizm gösteren ve Müller yapıları saptanmayan bir vakada 5-alfa redüktaz ve 17 β -HSD3 eksikliği ve daha az olasılıkla kısmi androjen
duyarsızlık sendromu akla gelmelidir. Böyle bulgularla gelen bir vakada Müller yapıları saptanmışsa kısmi gonadal disgenezi ve ovo-testiküler CGB düşünülmelidir. Ayırıcı tanıda KAH, over
ve adrenalin androjen salgılayan tümörleri de atlanmamalıdır (8). Tanı için LH, FSH,testosteron,
DHT, DHEAS, SHBG bakılmalıdır.
Hipospadias ve inmemiş testisli, pubertesi geciken bir vakada LH ve FSH yüksek ise Klinefelter sendromu ve özellikle asimetrik dış genital yapı gösterenlerde 45,X/46,XY gonadal disgenezi
açısından karyotip değerlendirilmelidir. Gonadların tek veya 2 taraflı ele gelmemesi durumunda
gonadlar ve Müller yapılarının varlığı aranmalıdır.
CGB’de cinsiyet tayini
Tanı, dış genital yapı, cerrahi tedavi olanakları, yaşam boyu alacağı yerine koyma tedavisi ve fertilite yanında aile ve çevresel faktörler cinsiyet tayinini etkilemektedir. Genel yaklaşım süt çocukluğu döneminde tanı alan 46,XX KAH’lı vakaların karyotip ve fertilite olasılığı nedeniyle dişi cinsiyette yetiştirilmesidir. Dış genital yapıya yönelik gelişmiş cerrahi girişimler ve tedaviye uyum fertilite açısından önemlidir Vakaların çoğunda fertilite önemli oranda etkilenmemekle birlikte, ağır
virilizasyon gösterenlerde belirgin şekilde azalmıştır. (32,33). Önceki yıllarda 46,XX KAH’lı tüm
vakaların dişi olarak yetiştirilmesi önerilirken, günümüzde ağır virilizasyon gösteren ve erkek olarak yetiştirilen vakalarda sosyal desteğin yeterli olması durumunda sosyal ve cinsel fonksiyonların
tatminkar olduğu belirtilmekte ve bunların erkek olarak yetiştirilmeleri üzerinde durulmaktadır
(34). Nitekim KAH’lı kızlar kontrollara göre daha erkeğe özgü aktivitelere katılmaktadırlar. Ağır
virilizasyonla doğan ve dişi cinsiyeti seçilen bazı olgularda puberteden sonra cinsel kimlik karmaşası görülebilmektedir. Erişkin dönemde klasik KAH’lı kadınlarda erkeksi davranışlar, erkek sporlarıyla ilgilenme, erkek egemen mesleklere yönelimin daha fazla, karşı cinsiyetle beraberlik kurmalarının daha geç ve ve güç, homoseksüel ve biseksüel yönelimin normal topluma göre daha fazla olduğu bildirilmiştir. Hastalığın şiddeti veya 21-hidroksilaz geninde mutasyona göre psikoseksüel durumda bireysel farklılıklar olduğundan cinsiyet seçiminde her vaka bu konuda deneyimli
ekipler tarafından değerlendirilmeli, aile ve hastaya psikolojik destek verilmelidir (35-38).
298

Tam androjen duyarsızlığı vakaları, dış genital yapıda virilizasyon olmadığından, dişi olarak
yetiştirilirler (13). Kısmı androjen duyarsızlığı vakalarında eğilim en az bir fonksiyonel bir testis
ve kabul edilebilir bir penis varsa erkek cinsiyette yetiştirmektir (13). Tam gonad disgenezisi olan
46,XY vakalarda virilizasyon olmadığından fenotipe uygun şekilde dişi olarak yetiştirilirler. Disgenetik gonadların erken gonadektomi ile çıkarılması gerekir (39). Kısmi gonad disgenezisi, miks
gonadal disgenezi ve ovotestiküler CGB’de dış genital yapı ve hormon profiline göre cinsiyete karar verilir ve o yönde cerrahi girişim uygulanır. Ovotestiküler CGB’de fonksiyonel over dokusu
nedeniyle hastalar potansiyel olarak fertildirler. Ancak over ve testis dokusunun ayrılması gerekir
(13,30). 5-alfa redüktaz ve 17-beta HSD eksikliğinde pubertede virilizasyon olduğundan fenotip
tam dişi olanlar dışında hastalar erkek cinsiyetinde yetiştirilmelidir (3,4,13,14).
CGB’li hastalarda psikososyal yaklaşım
CGB’li olgularda değerlendirme endokrinolog, bu konuda deneyimli cerrah veya urolog, kadındoğum uzmanı, psikolog ve psikiyatrın bulınduğu merkezlerde yapılmalıdır. Genellike cinsiyet
değişimi için üst hudut 18 ay olarak kabul edilmektedir. CGB’li çocuklarda genel topluma göre
atipik cinsiyet davranışları daha fazla olmakla birlikte bu durum cinsiyet değişimi için gösterge
olarak ele alınmamalıdır. Ancak cinsiyet değişimi isteği devam ediyorsa hastanın isteği değerlendirilmelidir. Aile ve anlayabilecek yaşta ise hasta karyotip, gonadların durumu, tedavi ve fertilite konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalarda tekrarlanan genital muayenelerden kaçınmalıdır.
Hasta kayıtları ve eğitim için fotoğraf alınmak isteniyorsa hastanın izni alındıktan sonra anestezi altında yapılmalıdır (3,9,14).
Sonuç olarak yenidoğan dönemi ve sonrası hangi durumlarda cinsiyet gelişim bozukluğu
düşünülmesi gerektiği iyi bilinmeli, çok disiplinli merkezlerde vakalar değerlendirilmeli, cinsiyet
tayini ve izlemde uluslararası veriler yanı sıra hastanın yaşadığı toplum ve aile faktörleri göz
önüne alınmalı, hasta ve ailesine yaşam boyu psikolojik destek sağlanmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Ahmed SF, Dobbie R, Finlayson AR et al. Regional and temporal variation in the occurence of genital anomalies amongst singleton births, 1988-1997. Scotland. Archives of Disease in Childhood. Fetal and Neonatal Edition
2004;89:F149-F151.
Thyen U, Lanz K, Holterhus PM et.al. Epidemiology and initial managementof ambiguous genitalia at birth in
Germany. Hormone Research 2006;66:195-203.
Ahmed SF, Rodie M. Investigation and initial management of ambiguous genitalia. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab 2010;24 (2):197-218.
Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA. Consensus statement on management of intersex disorders. International
Consensus Conference on Intersex. Pediatrics 2006;118 (2):e488-500.
Spitzer RF1, Wherrett D, Chitayat D. Maternal luteoma of pregnancy presenting with virilization of the female infant.
J Obstet Gynaecol Can 2007;29 (10):835-40.
Gatti JM, Kirsch AJ, Troyer WA et al. Increased incidence of hypospadias in small-for-gestational age infants in a neonatal intensive-care unit. BJU Int 2001;87 (6):548-50.
Yinon Y1, Kingdom JC, Proctor LK, et al.Hypospadias in males with intrauterine growth restriction due to placental insufficiency: the placental role in the embryogenesis of male external genitalia. Am J Med Genet A 2010;152A
(1):75-83.
Ahmed SF1, Achermann JC, Arlt W et al. UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a
suspected disorder of sex development. Clin Endocrinol 2011;75 (1):12-26.
Houghes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA. Consensus statement on management of intersex disorders.LWPES1/
ESPE2 Consensus Group. Arch Dis Child 2006 Jul;91 (7):554-63.
5.1.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.


299
Ogilvy-Stuart AL, Brain CE.Early assessment of ambiguous genitalia. Arch Dis Child 2004 May;89 (5):401-7.
McGillivray BC.The newborn with ambiguous genitalia. Semin Perinatol 1992 Dec;16 (6):365-8.
Pagon RA. Diagnostic approach to the newborn with ambiguous genitalia. Pediatr Clin N Am 1987;34:1019-31.
Romao RLP, Pippi Salle JL, Wherrett DK. Update on the management of disorders of sex development. Pediatr Clin
N Am 2012, 59:853-869.
Mieszczak J, Houk CP, Lee PA. Assignment of the sex of rearing in the neonate with a disorder of sex development.
Curr Opin Pediatr 2009;21 (4):541–7.
Wilson JD, Rivarola MA, Mendonca BB et al.Advice on the management of ambiguous genitalia to a young endocrinologist from experienced clinician. Semin Reprod Med 2012;30:339-350.
Prader VA. Dar Genitalbefund beim Pseudohermaphroditismus femininus des kongenitalen adrenogenitalen Syndroms.
Helvetica Paediatrica Acta 1954 (3);231-248.
Sinecker GH, Hiort O, Nitsche EM et al. Fonctional assesment and clinical classification of androgen sensitivity in
patients with mutation of androgen receptor. German Collaberative Intersex Study Group. Eur J of Pediatr 1997;
156:7-14.
Ahmed SF, Khwaja O and Hughes IA:The role of a clinical score in the assessment of ambiguous genitalia. BJU International 2000;85:120-126.
Tomlinson, C., Macintyre, H., Dorrian, C.A. et al. Testosterone measurements in early infancy. Archives of Disease in
Childhood. Fetal and Neonatal Edition 2004; 89. F558–F559.
Albrecht, L. & Styne, D. Laboratory testing of gonadal steroids in children. Pediatric Endocrinology Reviews 2007, 5
(Suppl. 1), 599–607.
Nakamoto, J. & Fuqua, J.S. Laboratory assays in pediatric endocrinology: common aspects. Pediatric Endocrinology
Reviews 2007; 5 (Suppl. 1): 539–554.
Kulle, A.E., Riepe, F.G., Melchior, D. et al. A novel ultrapressure liquid chromatography tandem mass spectrometry
method for the simultaneous determination of androstenedione, testosterone, and dihydrotestosterone in pediatric blood samples: age- and sex-specific reference data. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2010; 95:
2399–2409.
Rey RA, Belville C, Nihoul-Fekete et al. Evaluation of gonadal function in 107 intersex patients by means of serum
antimullerian hormone measurement. The Journal of Clin Endocrinol Metab 1999; 84:627-631.
Grinspon, R.P. & Rey, R.A. Anti-m ullerian hormone and sertoli cell function in paediatric male hypogonadism. Hormone Research in Paediatrics 2010; 73. 81–92.
Steven M, O’Toole S, Lam JPH, et al. Laparoscopy versus ultrasonography fort he evaluation of Mullerian structures
in children with complex disorders of sex development. Pediatr Surg Int 2012;28:1161-1164.
Ahmed, S.F., Cheng, A. & Hughes, I.A. Biochemical evaluation of the gonadotrophin-gonadal axis in androgen insensitivity syndrome. Archives of Disease in Childhood 1999; 80: 324–329
Dixon, J.R., Wallace, A.M., O’Toole, S. et al. Prolonged human chorionic gonadotrophin (hCG) stimulation as a tool
for investigating and managing undescended testes. Clinical Endocrinology 2007; 67: 816–821.
Belgorosky A and Rivorola MA. Sex hormone binding globulin response to testosterone. An androgen sensitivity
test. Acta Endocrinology 1985; 109:130-138.
Sultan C, Biason-Lauber A and Philibert P. Mayer- Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome resent clinical and genetic
finding. Gynecological Endocrinology 2009;25:8-11.
Parisi MA, Ramsdell RA, Burns MW, et al. A gender assessment team: experience with 250 patients over a period of
25 years. Genet Med 2007;9 (6):348-57.
Matsui F, Shimada K, Matsumoto F et al. Long-term outcome of ovotesticular disorder of sex development:a single
center experience. Int j Urol 2011;18 (3):231-6.
Mulaikel RM, Migeon CJ and Rock JA.Fertilite rates in female patients with congenital adrenal hyperplasia due to
21-hydroxylase deficiency. New England Journal of Medicine 1987;316 (4):178-182.
Hagenfeldt K1, Janson PO, Holmdahl G et al. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal
hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod. 2008; 23 (7):1607-13.
Lee PA, Houk CP and Husmann DA.Should male gender assigment be considered in the markedly virilized patient
with 46,XX and congenital adrenal hyperplasia?. Journal of Urology 2010;184 (Suppl 4):1786-1791.
Nordenström A. Adult women with 21-hydroxxylase deficient congenital adrenal hyperplasia, surgical and psychological aspects. Current Opinion in Pediatrics 2011;23:436-442.
Frisén L, Nordenström A, Falhammar H et al. Gender role behavior, sexuality, and psychosocial adaptation in women
with congenital adrenal hyperplasia due to CYP21A2 deficiency. JCEM 2009 Sep; 94 (9):3432-9.
Pastersky VL, Geffner ME, Brain C et al.Prenatal hormones and postnatal socialization by parents as determinants of
male-typical toy play in girls with congenital adrenal hyperplasia. Child Dev 2005;76:264-278.
300

38. Nordenskjöld A, Holmdahl G, Frisén L. et al.Type of mutation and surgical procedure affect long-term quality of life
for women with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (2):380-386.
39. Capito C, Leclair M-D, Arnaud A et al. 46,XY pure gonadal dysgenesis:clinical presentations and management of the
tumor risk. J Pediatr Urol 2011;7 (1):72-75.
5.2.
Cinsiyet Gelişim Bozukluğunda
Psikolojik Boyut
Behiye Alyanak
Cinsiyet gelişim bozukluğu (CGB), cinsel gelişimde biyolojik olarak kadın/erkek ayrışmasının
yeterince olmadığı sorunlu durumları tanımlar. Ara cinsiyet (intersex) olarak da ifade edilebilir.
Her iki cinsiyet özelliğinin aynı anda bulunduğu sınırlı olguda hermafroditizm (çift cinsiyet) deyimi kullanılabilmektedir. Çift cinsiyet tabirinin kullanılması travmatik algı oluşturabileceğinden
tercih edilmemektedir. Her iki cinsiyetin genetik, fiziksel, düşünsel, kimlik özelliklerini tamamen
taşımak olası değildir (1,2).
Analitik psikoloji anlayışına göre, sağlıklı insanların tamamen kadın, tamamen erkek olmadıklarını belirtmeliyiz. Sağlıklı her kadında bilinç dışında erkek özelliği, erkek arketipi (animus), her
erkekte de kadın özelliği, kadın arketipi (anima) vardır. Kişi, kendi bilinç dışındaki karşı cins özelliklerini özümseyerek bilinciyle bağdaştırdığında, sağlıklı cinsel kimlik geliştirebilir. Bu şekilde cinsel kimlik sağlıklı geliştiğinde her iki cinsi de anlamak olanaklı olur. Bilinçdışı karşı cins özelliklerinin baskınlaşarak, bilinci de kapsadığı durumlarda cinsel kimlikte bozulma, gay, lezbiyen davranışlar ortaya çıkabilir. Bilinçdışı karşı cins özelliklerinin tamamen reddedildiği durumlarda ise karşı cinse karşı homofobik tutum gelişebilir. Toplumlarda, biyolojik cinsiyet rollerine uygun olmayan davranışlar ve cinsel yönelimler tabu olmaya devam etmekte; buna karşın “cinsel özgürlük” adı
altında sapkınlıkların normalleştirilmesi talepleri de yer alabilmektedir. Örneğin çocuklara cinsel
yaklaşımda bulunmanın cinsel istismar değil de cinsel eğitim olabileceği tartışılabilmektedir.
Cinsel kimlik, kişinin kendini hangi cinse ait hissettiğidir. Cinsel kimlik disforisi, cinsel kimliğin net bir şekilde tanımlanamamasıdır. Kişi, kendini ait hissettiği cinse ait rolleri benimser.
Cinsel yönelim ise, cinsel ilginin hangi cinse yöneldiğini tanımlar. Biyolojik, genetik cinsel yapısında bir bozukluk olmadığı halde, cinsiyet kimliğinin biyolojik cinsiyete uygun gelişmediği cinsel kimlik bozukluğu (CKB) konumuz olan CGB’den daha sık görülür.
Cinsel kimlik bozukluğu (CKB) ne demektir?
CKB erkek çocuklarında kızlardan fazla görülür. CKB olgularının bir kısmı yetişkinlikte kendilerini gay ve lezbiyen ya da transseksüel olarak tanımlamakta, cinsiyet değiştirme çabasına girebil301
302

mektedir (3). Burada, çocuğun ruhsal gelişiminde kritik evrelerde aksamaların olduğu, anneden
ayrışma sorununun yaşandığı, karşı cinsiyetteki anne-babası ile özdeşim kurduğu şeklinde görüşler de vardır. Anne-babanın karşı cinse özgü davranışları desteklemesinin de CKB’ye yol açabileceği bilinmektedir. Okul öncesi çağda pek çok erkek çocuk annesinin, ablasının elbisesini giyerek kadın rolü oynar. “Erkek Fatma” veya “kız gibi kırıtık” yorumlarına maruz da kalabilir. Ancak okula
başladıktan sonra akran grubu içinde cinsiyet rol davranışları belirginleşir ve kızları ve kız oyunlarını beğenmez olur. Burada, kız oyunlarına, oyuncaklarına, giysilerine ısrarlı, sürekli bir ilgi vardır. Kızlarla arkadaşlık eder, kadın rolüne girer, kız olmak istediğinden sözeder. Havlu ve çarşafları
elbise, bez parçalarını uzun saç gibi kullanır. Annelerinin giyimi, makyajıyla aşırı ilgilidir. Genelde televizyonda izlediği kadın kahramanları, sahne sanatçılarını taklit eder. Bu çocukların çoğunda 4 yaşından önce bu davranışlar başlar. Yaşıtı erkek çocukların oyunlarını saldırgan bulur, onlarla oynamaz. Okul çağında onların alay konusu olur, küçümsenir, dışlanır. Karşı cins davranışlarını
benimsemek ergenlik döneminde sürekli bir kişilik özelliği halini aldığı için işler zorlaşmaktadır.
Annenin baskı altında olduğunu, şiddet gördüğünü, kadın olduğu için değersizleştirildiğini
yaşayan kız çocuk, “erkek gibi kız” olup ayakları üzerinde durmaya çalışacak, hatta “Erkek Fatma”
laşıp cinsiyet rol kimliğini edinmede zorlanacaktır. Babayı aşırı sert, uzak, ulaşılmaz görüp,
annenin yanında durarak onun duygusal destekçisi olan erkek çocuk, onunla aşırı özdeşleşerek
erkek cinsiyet rolünden vazgeçebilecektir. Özellikte ergenlerde geçici olarak hemcinsine cinsel ilgi
duyma görülebilir. Bu ergenlerin yarısı erişkin yaşa geldiklerinde eşcinsel ilgilerini kaybederler.
CGB gösteren çocukların genel olarak eşcinsel olma potansiyelinin yüksek olmadığı, ergenlikte
bir cinsiyete ait cinsiyet kimliğinin belirginleştiği buna uygun cinsel yönelim ve tercihin oluştuğu
bilinmelidir.
CKB olan çocuğun duygularını ifade etme becerisi, sosyal uyumu ve akademik başarısı desteklenmeli, cinsel yönelimini değiştirmesi yönünde zorlayıcı, baskılayıcı olunmadan, bütün ailenin katılımını gerektiren psikolojik destek sunulmalıdır.
Unutulmamalıdır ki cinsel kimlik, “insan kimliği”nin sadece bir alt bileşenidir. Biyolojik olarak normal olduğu halde CKB olan olgularla, CGB olan olguların cinsel kimlik sorunları arasındaki farkın araştırılması gerekli görülmektedir (4).
Cinsiyet gelişim bozukluğu (CGB) nedir?
CGB, biyolojik olarak cinsel organlarda gözle görülebilecek farklılıklar şeklinde olabileceği gibi,
bazen dışarıdan fark edilmeyebilir. Sık görülen CGB’ler arasında; inmemiş testis, mikropenis, hipospadiyas, konjenital adrenal hiperplazi, androjen duyarsızlığı, hipogonadizm, epispadiyas ve
mesane ekstrofisi bulunur. Farklı özellikler gösteren cinsel organ yapısı 1000-4500 bebekten birisinde görülebilir (5). Doğuştan tipik olmayan cinsiyet gelişimi, kromozomal, gonodal ve anotomik biçiminde tanımlanmaktadır.
1. Kromozom/genetik yapı farklılıkları
45X/46XY, 46XX/46XY, 45X, 47XXY, XO/XY mozaisizmi. gibi, normalden farklı kromozom
yapılarında CGB görülür. Bu genetik yapılardan birisine sahip olan bebeklerin testis/overlerinde
yapısal ve fonksiyonel kusurlar oluşur.
2. Testis/over yapısal ve fonksiyonel kusuru
Yapısal kusurlar arasında “tam gonad disgenezisi”, “kısmi gonad disgenezisi”, “gonad regresyonu”, “ovotestiküler gonad”, “testis disgenezisi” bulunur.
3. Hormon sentezi kusuru ve enzim eksiklikleri
5.2.

Cinsiyet Gelişim Bozukluğunda Psikolojik Boyut

303
Konjenital adrenal hiperplazi (KAH) sıklıkla 21-hidroksilaz enzim eksikliği ile ilişkilidir.
Böbreküstü bezinde steroid biyosentezi yetersizdir. İntrauterin dönemde androjen hormonunun
aşırı üretilmesiyle erkeklerde sorun teşkil etmezken, 46, XX kızlarda klitoris penise benzer hal
alır. Otozomal resesif kalıtılır. Ailede bir KAH olgusu olduğunda tekrarlama olasılığı %25’dir.
KAH’ın erken moleküler tanısı 6. haftada koriyon villus biyopsisiyle yapılmaktadır. Erken tanındığında fetusun tedavisi söz konusu olabilmektedir. (6). Androjen sentezi kusuru sıklıkla “5-alfa
redüktaz”, “3-beta hidroksisteroid redüktaz”, 17-beta hidroksisteroid dehidrogenaz” enzimlerinin
eksiklikleri ile görülür. Plasental aromataz eksikliği, adrenal tümör, over tümörüne bağlı olarak
anneden gelen androjenlerin etkisi söz konusu olabilir.
4. Hormon etkileşim kusurları (hormon reseptörü kusuru),
Hormon reseptörü kusurlarında dokuların androjene cevabı yoktur; Parsiyel androjen rezistansına bağlı androjenlere karşı direnç olabilir. Testis ve androjen varlığına rağmen cinsel organ
yapısı çeşitli derecelerde kuşkulu ve kız yönünde gelişir (7).
Aslında, cinsiyet, temelde dişi yönünde olmakta; embriyonun birkaç haftalık olduğu dönemde Y kromozomu var ise erkek gonadları gelişmeye başlamaktadır. Erkek yönde gelişim özelliğini SRY adlı gen dizisi sağlamaktadır (8). Bu gen dizisindeki mutasyonların CGB’ye neden olduğu
gösterilmiştir. 46,XY CGB olan bireylerde SRY dizisi %90 oranında bulunurken, 46, XX CGB de
%10 olarak bulunduğu gösterilmiştir. Bunun yanında prenatal dönemde androjen metabolizmasındaki anormalliklerin CGB’ye yol açtığı bilinmektedir (9,10). Akraba evliliklerinde kromozom
ya da genetik sorunların görülmesi sıktır.
Çevresel faktörler (endokrin saptırıcı/bozucu maddeler) CGB nedeni olabilir. Bu maddeler
arasında sebze ve meyveleri daha çabuk büyütmede kullanılan fitoöstrojenler, tarım ve bağcılıkta asıl ürüne zarar veren canlıları yok etmek için atılan zehirler, kozmetikler ve plastik mutfak eşyalarında bulunan benzofenon bulunur. Gebe anne tarafından alındıklarında, plasenta yoluyla bebeğe geçerek, bebeğin cinsel organ yapısının gelişmesinde duraklama veya normalden
sapmaya yol açabilirler. Özellikle erkek bebeklerin cinsel organ gelişiminde bozucu etki gösterirler (11).
Cinsel gelişim kusurlarında tıbbi tedavi ve psikolojik yaklaşım nasıl olmalıdır?
Birçok ebeveyn, çocuklarının farklı cinsiyet özelliği olduğunu doğum sonrasında öğrenmekte ve
bu durumdan derin etkilenmektedirler. Bu durum yalnızca çocuk belirsiz genital yapı ile doğduğunda ortaya çıkmamaktadır. İlerleyen yaşlarda çocuğun kromozomları veya gonadları ile
çocuğun yetiştirildiği cinsiyet veya dış genitalleri arasında bir uyumsuzluk da ortaya çıkabilir.
Çocukların uygun cinsiyet kimliği geliştirebilmesi ailenin desteği ile olacağından ilk psikolojik
destek aileye sunulmalıdır.
CGB’li çocukların da danışmanlığa ihtiyaçları bulunmaktadır. Doğumda tanı koyulan çocuklar
doğal olarak o sırada bilgilendirilemezler. Bu nedenle ailenin ve hekimlerin, çocuk büyüdükçe
verilecek bilgilere, nasıl ve ne zaman bu bilgilerin verileceğine karar vermeleri gerekmektedir.
Tıbbi tanının ilkokul çağı gibi daha geç yaşlarda koyulduğu durumlarda, çocuklar o sırada bir
sorun olduğunun genellikle farkındadırlar. Tıbbi sonuçlar bu yaş çocuklara açıklandığında
onlar da ebeveynleri gibi şok olabilir ve sıkıntı yaşayabilirler. Çocuk için verilecek danışmanlık
çocuğun bu durumu bilişsel olarak kavramasına, durumu duygusal olarak kabullenmesine ve bu
durumla başa çıkmasına yönelik olmalıdır.
304

CGB olgularında optimal cinsiyet politikasının dayanakları aşağıda özetlediği gibi olmalıdır.
1. Üreme potansiyelinin sağlanabilmesi
2. Cinsel işlevin iyi olabilmesi
3. Minimal cerrahi işleme başvurulması
4. Uygun cinsiyet görünümü
5. Bir cinsel kimlikte tutarlı olmak
6. Psikososyal iyilik hali
Bütün bu ölçütlere dayanarak, çocuğun cinsel gelişiminin hangi yönde olacağına karar verilmektedir. Yeni doğan döneminde, ya da ilk aylar içinde cinsel gelişim kusuru fark edilebilir. Bu dönemde, bebeğin çocuk hastalıkları yeni doğan ve/veya endokrinoloji uzmanı tarafından değerlendirilmesi çok önemlidir. Kan örneği alınarak hormon değerleri belirlenir. Bebeğin dışarıdan görülen cinsel
organı yanında, iç organlarının da değerlendirilmesi gerekebilir. Bu amaçla, ultrasonografi ve endoskopi yapılır; konuyla ilgilenen radyoloji ve çocuk cerrahisi uzmanı görüşü alınır. Bu dönemde cinsiyetin ne yönde gelişmesinin doğru olacağı belirlenmeye çalışılır. İleri derecedeki cinsel gelişim kusurları, hipospadiyas ya da inmemiş testis genellikle ilk 1 yaş içinde ameliyat edilir. Kusurlu olan testis ya da over dokusunun (tümör oluşumunu engellemek amacıyla) cerrahi olarak çıkarılması söz konusu olabilir. CGB’de görülen toplumsal, bireysel, ailevi ve medikal problemler şu şekilde özetlenebilir; hemen hemen tüm toplumlarda bireylerin, cinsiyet kimliklerine uygun rollerde olması, aksi halde damgalama ve dışsallaştırılma olabilmektedir. Toplumda 3./4. cinsiyetlerin kabul edilmemesi, ailelerin bu olayı travmatize bir olay olarak yaşamaları, çocuklarının damgalanmasından korkarak onları izole etmeleri ve ileriki cinsel yaşam ve üremeyle ilgili konularda endişe duymaları söz konusudur. CGB’ li bireylerin, cinsiyet kimliği konusunda yüksek oranda memnuniyetlerinin olmasının yanında, cinsiyet rolleri ve cinsiyet yönelimlerinde görülebilen farklılıklar ve özellikle ortaya çıkabilen
ikincil cinsiyet özellikleri nedeniyle utanç yaşayabilmektedirler. Sosyal ilişkilerde okul çağından başlayan sosyalleşme problemlerini, homoseksüellerin maruz kaldığı ayrımcılığa maruz kalabilmektedirler. Tıbben, halen cinsiyete doğru karar vermede belirlenmiş evrensel standartların olmayışı ve
ameliyat sonrası memnuniyetsizlikler ve komplikasyonlar da sorun teşkil etmektedir.
Burada yaşanan problemlerin kaynakları olarak; ameliyatların, aileyi ve toplumu memnun etmek dışında bir amacının olmaması ve çoğu durumda sağlıkla ilgili olmaması, cinsiyet tercih edilirken, kromozomal, gonodal, hormonal ve beyin gelişiminin etkili biçimde incelenmediği için
cinsiyet belirlemede yanlış karar verilmesi, toplumun farklı olandan korkması ve etiketlemesi nedeniyle sosyal kimliklerin gelişmemesi ve yine aynı toplumun kadın ve erkek dışında cinsiyet tanımadığı için bu bireyleri, iki cinsiyetten birine zorlaması gösterilmektedir (2,5,13,14).
CGB’li bireyler çoğunlukla kendilerini belirli bir cinsiyete ait olarak tanımlamaktadırlar. Genel olarak cinsiyet belirsizliği, cinsel kimlik konfüzyonu yaşamamakta, kendilerini bir cinsiyete
ait hissetmektedirler. Kliniğimizde yapılan bir tez çalışmasında ergen cinsel gelişim bozukluğu
olgularında cinsel belirsizliğe karşın kişilik gelişimleri ile ilgili bir patoloji görülmemiştir. Olguların tamamı, enürezis nokturna başta olmak üzere saptanan psikiyatrik eştanılara rağmen, sağlıklı olarak gelişmekte, hayatlarını devam ettirmek üzere planlar yapmaktaydı. Olguların cinsellik ile ilgili yaşadıkları sıkıntılardan bahsetmemeye meyilli oldukları ve bunları yadsıdıkları dikkat çekmekteydi. Olguların hiçbiri kendi genotipik yapılarından haberdar olmadığından, bu durumu bilmenin getireceği olası sıkıntıları ve bu sıkıntıların psikopatolojiyi etkileyip etkilemeyeceğini bilemeyiz. Literatürde CGB’li çocuklar hakkında sınırlı bildiri olduğundan, bunun diğer
araştırmalarla tekrarlanması gerekmektedir (15).
5.2.


305
Cinsel kimlik gelişimi 1-3 yaşları arasında oluşur. Çocuk, kendisini erkek ya da kız olarak fark
etmeye başlar; oyuncak, kıyafet, arkadaş ve oyun tercihlerini ona göre yapar. İlk bir yaş geçirildiğinde, bu dönemde de ameliyat yapılabilir. Çocuğun cinsiyetinin yanlış yönde seçilmesi ve 3 ve
4. yaşın geçirilmesi, oldukça büyük sorunları beraberinde getirir. Bu yaşlardan sonra cinsiyetin
aksi yönde değiştirilmesi sıklıkla mümkün değildir. Çocuğun hormon değerleri, iç organ yapısal
özellikleri ve ileride geliştirebileceği cinsel kimlik ve cinsel tercih özellikleri göz önünde bulundurularak, geri dönüşü olmayan ameliyatların ne zaman yapılacağına özenle karar vermek gerekir. Cinsiyete karar verilmesi ertelenebilir mi? Bir çocuğu okul çağına kadar cinsiyetsiz yetiştirmek mümkün müdür? Bebek 2-3 yaşına geldiğinde, kendi cinsini anladığı daha sonra cinsiyetin değişmeyen bir özellik olduğunu ve biçimsel değişikliklerin cinsiyeti değiştirmeyeceği bilgileri okul öncesi döneme kadar tamamlanmaktadır (16).
Bebek doğduğu andan itibaren, ona seslenişimiz, giydirişimiz hatta onunla iletişime giriş biçimimizi dahi cinsiyeti belirlediği halde, bir bebeği her iki cinsiyetle ya da cinsiyetsiz biçimde yetiştirmek zor görünmektedir. Cinsiyetine karar verilemeyen olgularda her iki cinse de konabilen
isimler konulması, bebeğe kızım ya da oğlum şeklinde değil de bebeğim, çocuğum, yavrum şeklinde ya da ismi kullanılarak seslenilmesi ailelere önerilmektedir.
Cinsiyet gelişiminde çocuğun öncelikle kendini kız mı, erkek mi hissettiği baba mı, anne mi
olmak istediğini değerlendirmek önemlidir. Cinsiyet rolü davranışları iki yaşın sonlarından itibaren belirginleşir, ancak, bir yaşındaki çocuklarda bile farklılıklar gözlenebilir. Kız çocuklar yumuşak oyuncakları, bebekleri; erkekler araba, top, robotları tercih edebilmektedir. Cinsel kimlik
bozukluğunda çocuğun biyolojik cinsiyetiyle uyumsuz oyunlar ve roller içinde olduğu fark edilir. Ergenlik dönemiyle birlikte cinsel yönelimi, yani romantik ve erotik ilgilerin kendi biyolojik
cinsine yöneldiği görülür.
CGB olgularının kabul görmesi ve cinsiyet kimliği, cinsiyet rolleri ve cinsiyet yönelimi farklılaşmalarının kişiye özel olduğu, kişinin ben hangi cinsiyettenim dediğinde kararlılık gösterebileceği cinsiyet tanımını yapabilmesi, biyolojik cinsiyet kimliği kararlılığı kazanmış bireyin, cinsiyet
rollerinde ve cinsiyet yönelimindeki farklılaşmalara duyarlı olunması konusu giderek önem kazanmaktadır. Özellikle 1950’li yıllarda, CGB’ye medikal yaklaşım erken dönemde (ilk 18 ay) başlayan genital düzeltme ameliyatlarıydı. Bu ameliyatlarda cinsiyete karar verilirken, genitalin en
çok hangi cinsiyete benzediğine bakılıyordu. Cinsiyetin yetiştirilmeyle belirlendiğine inanıldığı
için, karar verilen cinsiyete yönelik yetiştirilmenin yeterli olacağı inancı hâkimdi ve ailenin fikri alınmıyordu (17).1970’ li yılların başında 7 aylıkken talihsiz bir kaza sonucu ikiz erkek bebeklerinden birinin penisinin kaybedilmesi ve ameliyatla cinsiyetinin değiştirilip kız olarak yetiştirilen olgu 9 yaşında aktif mutlu bir kız çocuğu iken, 14 yaşına geldiğinde, ergenlik döneminde cinsiyet kimliğinden hiç memnun olmadığı, kendini bir erkek olarak gördüğü gözlenmiş, mastektomi, testesteron replasmanı ve fallus konstruksiyonu yapılmıştır. Erken çocukluk döneminde kaza
sonucu penis kaybı olan, ameliyatla kız olarak değiştirilen böyle pek çok olgu, başlangıçta kız olmaktan memnun görünse de zamanla erkek yönünde gelişim göstermiştir (18).
CGB ile ilgili olarak bilimsel literatürde, cinsiyet kimlik özelliklerinin ne kadarının doğuştan
getirildiği ne kadarının yetiştirilmeye bağlı olarak kazanıldığı sorusu tartışılmaktadır. CGB tanısıyla erken dönem genital düzeltme ameliyatları geçiren bireylerin ileriki dönemde cinsiyet kimliklerine ilişkin yaşadığı sıkıntılar ve uyumsuzluklar fark edildikçe düzeltici ameliyatlar konusu
tartışmaya açılmıştır (19).
CGB’li bireylerle yapılan çalışmalar genellikle, fetusun, atipik cinsiyet hormonlarına maruz
kalması ile psiko-seksüel gelişim özelliklerinin, cinsiyet kimliğinden memnuniyet düzeyinin, psi-
306

kopatolojinin ve yaşam kalitesinin değerlendirilmesinden oluşmaktadır ve sonuçlar, hem bireyin
hem de ailesinin CGB’yi kronik bir stres kaynağı olarak yaşadığına işaret etmektedir. Ebeveynler,
CGB’li bir bebeğe sahip olmayı travmatik olarak algılamaktadır ve genital ameliyatlar tek çözüm
olarak sunulmaktadır (5) Aileler durumu kimseyle paylaşmama eğilimindedirler ve bebeklerin
ileriki dönem arkadaş ve karşı cinsle olacak ilişkileri için endişe duymaktadır (19).
CGB’li bireylerde psikopatolojiyi ve yaşam kalitesini değerlendiren çalışmalar ise, ailenin sosyal desteğinin psikopatolojiyi engellediği ve yaşam kalitesini arttırdığını ancak sosyal yalıtıma engel olmadığını (5,20) göstermektedir. Bireyin ait olduğu çevre ve alt kültür etiketleyici ve dışlayıcı özellikteyse, yaşam kalitesinin olumsuz etkilendiği ve yalıtımın arttığı bu durumun stresi arttırdığı, suçluluk ve utanca neden olduğu bildirilmektedir. CGB de depresyon ve anksiyete sıklıkla
görülmektedir ve intihar oranı toplumun geneline göre fazladır (3,13,21,22).
Cinsiyet kimliğinden memnuniyete yönelik yapılan çalışmalarda, erkek CGB olan bireylerin
%85’nini cinsiyetinden memnun olduğu (5). 17β-OH-dehidrogenaz ve 5α-redüktaz eksikliği nedeniyle CGB gelişen erkeklerin %75’inin cinsiyetlerinden memnun olduğu ve genel olarak cinsiyeti kadın olarak belirlenen grubun cinsiyetinden pek de memnun olmadıkları (1,7,10) bulunmuştur. Hindistan’dan 15-25 yaş grubunda, 60 erkek CGB olgusuyla yapılan bir çalışmada, olguların çoğu küçük penis boyu, yeterli semen yokluğu nedeniyle kaygı yaşamaktadır. CGB’li erkek bireylerde, cinsel organlarının boyunun küçük olarak algılanması, ikincil cinsiyet özelliklerinin tam gelişmemesi ve üremeye yönelik olumsuz biyolojik özellikler cinsiyet kimliğiyle uyumsuzluğa neden olurken (5). CGB’li kadınlarda, cinsiyet yönelimindeki problemler ile (karşı cinsten uyarılmama, cinsel ilişkiden zevk alamama, erkeksi davranışlar) cinsiyet kimliği uyumsuzluğu (7,9,23) ilişkilendirilmiştir. Tuz kaybı ile seyreden KAH olguları klinik olarak daha ağırdır,
bunlarda intrauterin androjen maruziyeti daha fazladır, doğumdaki maskulinizasyonun derecesi (Prader evre) ileridir. Bunlarda yetişkinlikte biseksüalite ya da homoseksüalitenin basit virilizan tipe göre daha fazla görüldüğü bildirilmektedir (14,24,25). Kız olarak yetiştirilen KAH olgularının büyük çoğunluğu da kendi cinsiyetinden memnun olmakta, %13’ünde cinsel kimlik bozukluğu, %5’i cinsiyetiyle ilgili kafa karışıklığı yaşamakta, %2’sinde kız cinsiyetini benimseyememe %1.6 sı erkek cinsiyete dönmek istemektedir (18). Konjenital adrenal hiperplazi 46, XX, erkek
olarak yetiştirilen olguların çoğunda cinsiyet kimliği karmaşası görülmemektedir. Bunlar erkek
cinsiyette olmaktan memnuniyet bildirmektedir (12).
Yakınlarda Lee ve ark. (24) yaptıkları bir çalışmada, 46 XX KAH’lı 35-69 yaşları arasında, doğumda erkek olarak değerlendirilen, 3 yaşından sonra tanı alan, 12 olguyla çalışmıştır. Bütün olgular kendilerini erkek olarak tanımlamış, olguların 7 si 12 yıl ya da daha fazla süreli evlilik yaşamaktadır. Rahip olan bir olgu dışındakilerde güçlü bir libido, ve sık orgazmik seksüel aktivite vardır. Benlik saygısı, maskülinite, beden imajı, sosyal uyum ve ruhsal belirti şiddetine bakıldığında
aile ve sosyal destek ile ilişkili olarak iyilik halinin ve uyumun geliştiği görülmüştür. Aileler için
ağır 46,XX KAH olgularının erkek cinsiyette yetiştirilmesinin, aile ve sosyal ve psikolojik destekle birlikte uygun bir seçenek olabileceği düşünülmüştür.
Gupta ve ark (5) pediyatik interseks kliniğinde görülen 1134 olgudan izleme çalışması için,
60 ergen ve erişkin erkek kimliğinde yetiştirilen olgu ile görüşme yapılmıştır. Bunların %85i cinsiyetinden memnun, %76.9 karşı cinsle rahatsızlığı olduğunu belirtmiş; 42/60 penis uzunluğunu yetersiz, semen miktarını yetersiz bulmaktadır. 28/60 tekrar cinsel organ ya da meme düzeltici ameliyatı yapılmıştır. Aile desteği %85 olguda yeterli ve iyi bulunmaktadır. Ancak sadece %15’i
toplumda uyumlu olduğunu belirtmiştir. Akran ilişkileri 43/60 olguda iyi, 17/60 olguda zayıf olarak belirtilmiştir. 2 olgu evlenmiş, 26’sı gelecekte evlenme düşüncesi bildirmiştir. Eğitimsiz, aile-
5.2.


307
sine bağımlı yaşamını sürdüren 17 olgunun dışındakiler eğitimi sürdürmekte, ya da çalışmaktadır. Bu çalışmada görülmüştür ki ailelerinin etik, sosyal, ekonomik desteğine rağmen, CGB’li olgular sosyal uyumda güçlükler yaşamaya devam etmektedir. Özellikle, 5-alfa-redüktaz-2 eksikliği, kloakal ekstrofi gibi durumlarda cinsiyet kimlik karmaşası çok daha fazla görülmektedir. Kadın yönünde düzeltici ameliyatı 13 yaşında yapılan, 5 alfa redüktaz eksikliği olan 25yaşındaki bir
olgu, kadın görünümü altında ben bir erkeğim, kadınlara ilgi duyuyorum, ben yanlışlıkla kadın
oldum, ama lezbiyen değilim biçiminde tanımlamıştır.
Üretilen çözümler ise; cinsiyet belirleme ameliyatları öncesi aileye durumla ilgili tam bilgilendirme yapılması (rahatsızlık nedir? neler yapılabilir?, cinsiyet gelişimiyle ilgili olası sorunlar
nelerdir, etiketleme nasıl önlenir?, gizlilik hakları vb.) ailenin onayının alınması ve bir ekip çalışmasının yapılması (çocuk sağlığı uzmanı, endokrinolog, ürolog, çocuk cerrahı, psikiyatrist/psikolog, genetik uzmanı vb. ameliyat tekniklerinin geliştirilmesi ameliyatların çocuğun cinsiyetine karar verene kadar bekletilmesi ameliyat seçeneğinin ortadan kaldırılması-çocuklar bunu anlayacak ve uyum göstereceklerdir ve kadın erkek dışında yeni cinsiyetler belirlenmesi ve toplum
olarak bu bireyleri fiziksel ve duygusal travmalar yaşatmak yerine yeni cinsiyetleri kabul etmemiz
olarak özetlenebilir (10,20,21,26,27). Fetal dönemde maruz kalınan hormonlar, genetik yapı, gonodal özelliklerle birlikte cinsel organın durumu birlikte değerlendirilerek bir ekip ve ailece cinsiyete karar verilmesi en verimli yaklaşım olarak görülmektedir.
CGB’deki sorunlar yalnızca biyolojik cinsiyetin yanlış belirlenmesi değil aynı zamanda, cinsel
kimliği (kendini kadın ya da erkek olarak görme) cinsiyet rolleri (sosyal olarak beklenen kadınsıerkeksi davranışlar) ve cinsel yönelimi (kadın ya da erkeğe yönelen cinsel fanteziler, arzular vb)
açısından da memnuniyetsizlikler söz konusudur (5,19). Dolayısıyla, CGB olgularının, etiketlenme ve sosyal yalıtımın olumsuz etkisinin toplum ve aile desteği ile sınırlandırılmasıyla, cinsiyete ilişkin sosyal karşılaştırma yaparak, cinsel rolleri ve tutumunu geliştirerek, cinsel kimlik kararlılığına ulaşması ve cinsiyet kimliğini tanımlaması ile düzeltici ameliyatlara yer verilmesi önemli görülmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Uslu R, Öztop D, Özcan Ö ve ark. Erkek Yalancı Hermafrodit Olguların Yetiştirildikleri Cinsiyetle İlişkili Biyopsikososyal Değişkenler. Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18 (2): 100-108.
2. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA. Writing Committee for the International Intersex Consensus Conference
Consensus Conference. Pediatrics 2006; 118 (2):753-7.
3. Hird MJ. Considerations for a Psychoanalytic Theory of Gender Identity and Sexual Desire: The Case of Intersex.
Signs 2003; 28 (4): 1067-1092.
4. Deogracias JJ, Johnson LL, Meyer-Bahlburg HFL. The Gender Identity/Gender Dysphoria Questionnaire for Adolescents and Adults. Journal of Sex Research 2007; 44 (4): 370-379.
5. Gupta D, Bhardwaj M, Sharma S ve ark. Long-term psychosocial adjustments, satisfaction related to gender and
the family equations in disorders of sexual differentiation with male sex assignment. Pediatr Surg Int 2010; (26):
955–958.
6. White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1987; 25:1580-6.
7. Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, Money J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85 (8): 2664-69.
8. Feder EK.Normalizing Medicine: Between ‘‘Intersexuals’’and Individuals with ‘‘Disorders of Sex Development’’. Health Care Annal 2009; 17:134–143.
9. Rowland DL, Incrocci L. Handbook of Sexual and Gender Identity Disorders.2008, John Wiley & Sons Inc. USA,1-63.
10. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF ve ark. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child
2006; 91:554–562.
308

11. Manikkam M, Guerrero-Bosagna C, Tracey R, Haque MM, Skinner MK. Transgenerational actions of environmental compounds on reproductive disease and identification of epigenetic biomarkers of ancestral exposures. PLoS One
2012;7 (2):e31901-9.
12. Meyer-Bahlburg HF. Gender Assignment in Intersexuality J Psychology & Human Sexuality 1998; 10 (2):1-21.
13. Sharon E. Sexing the Intersex: An Analysis of Sociocultoral Responces to Intersexuality. Signs 2002; 27 (2): 523-556.
14. Diamond M. (2002) Sex and Gender are Different: Sexual Identity and Gender Identity are Different. Clin Child
Psychol Psychiatry 2002; 7 (3): 320-334.
15. Tutkunkardaş MD: Cinsiyet Gelişim Bozukluğu Olan Çocuk ve Ergenlerde Psikiyatrik Hastalıkların Değerlendirilmesi. Uzmanlık Tezi, 2011.
16. Matthew H, McIntyre MH, Edwards CP. The Early Development of Gender Differences. Annual Review of Anthropology 2009; 38: 83-97.
17. Kettenis PC. Psychological Long-Term Outcome in Intersex Conditions. Gender Identity. Horm Res 2005; 64 (suppl
2):27– 30.
18. Meyer-Bahlburg HFL, Gruen RS, New ML, Bell JJ, Morishima A, Shimshi M. Gender change from female to male in
classical congenital adrenal hyperplasia. Hormones and Behavior 1996; 30: 319-332.
19. Crissman HP, Warner L, Gardner M, Carr M, Schast A, Quittner AL, Kogan B, Sandberg DE. Children with disorders
of sex development: A qualitative study of early parental experience. Int J Pediatr Endocrinol 2011; 12 (1):10.
20. Creighton SM, Minto CL, Liao LM. Meeting between experts: evaluation of the first UK forumfor lay and professional experts in intersex. Patient Education and Counseling 2004; 54: 153–157.
21. Warne GL, Zajac JD. Disorders of sexual differentiation. Endocrinology and metabolism Clinics of North America
1998; 27: 945-967.
22. Eroğlu E, Gündoğdu G, Emir H ve ark. Feminizing Surgical Management of Intersex Patient. Pediatric Surgery International 2004; 20543-574.
23. Feinberg L. Transgender Warriors: Making History from Joan of Arc to Dennis Rodman. Beacon Press, Boston,1996,1-205
With 46,XX and congenital adrenal hyperplasia? J Urol 2010; 184:1786-92.
25. Morland I. Is intersexuality real?. Textual Practice 2001; 15 (3): 527-547.
26. Berenbaum S. (ed). Psychological Outcome in Children With Disorders of Sex Development: Implications for Treatment and Understanding Typical Development. Department of Psychology, 519 Moore, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania; 2007: 16802.
27. Berenbaum S. (2007). Psychological Outcome in Children With Disorders of Sex Development: Implications for Treatment and Understanding Typical Development. Department of Psychology, 519 Moore, The Pennsylvania State
University, University Park, Pennsylvania 16802.
28. Creighton SM, Minto CL, Liao LM. Meeting between experts: evaluation of the first UK forumfor lay and professional experts in intersex. Patient Education and Counseling 2004; 54: 153–157.
29. Crissman HP, Warner L, Gardner M, Carr M, Schast A, Quittner AL, Kogan B, Sandberg DE. Children with disorders
of sex development: A qualitative study of early parental experience. Int J Pediatr Endocrinol 2011; 12 (1):10.
30. Deogracias JJ, Johnson LL, Meyer-Bahlburg HFL. The Gender Identity/Gender Dysphoria Questionnaire for Adolescents and Adults. Journal of Sex Research 2007; 44 (4): 370-379.
31. Diamond M. (2002) Sex and Gender are Different: Sexual Identity and Gender Identity are Different. Clin Child
Psychol Psychiatry 2002; 7 (3): 320-334.
32. Eroğlu E, Gündoğdu G, Emir H ve ark. Feminizing Surgical Management of Intersex Patient. Pediatric Surgery International 2004; 20543-574.
33. Feder EK.Normalizing Medicine: Between ‘‘Intersexuals’’and Individuals with ‘‘Disorders of Sex Development’’ Health Care Annal 2009; 17:134–143.
34. Feinberg L. Transgender Warriors: Making History from Joan of Arc to Ru- Paul. Boston: Beacon.1996.
35. Gupta D, Bhardwaj M, Sharma S ve ark. Long-term psychosocial adjustments, satisfaction related to gender and
the family equations in disorders of sexual differentiation with male sex assignment. Pediatr Surg Int 2010; (26):
955–958.
36. Hird MJ. Considerations for a Psychoanalytic Theory of Gender Identity and Sexual Desire: The Case of Intersex.
Signs 2003; 28 (4): 1067-1092.
37. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA. Writing Committee for the International Intersex Consensus Conference
Consensus Conference. Pediatrics 2006; 118 (2):753-7.
5.2.


309
38. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF ve ark. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child
2006; 91:554–562.
39. Kettenis PC. Psychological Long-Term Outcome in Intersex Conditions. Gender Identity. Horm Res 2005; 64 (suppl
2):27– 30.
With 46,XX and congenital adrenal hyperplasia? J Urol 2010; 184:1786-92.
41. Manikkam M, Guerrero-Bosagna C, Tracey R, Haque MM, Skinner MK. Transgenerational actions of environmental compounds on reproductive disease and identification of epigenetic biomarkers of ancestral exposures. PLoS One
2012;7 (2):e31901-9.
42. Matthew H, McIntyre MH, Edwards CP. The Early Development of Gender Differences Annual Review of Anthropology 2009; 38: 83-97.
43. Meyer-Bahlburg HFL, Gruen RS, New ML, Bell JJ, Morishima A, Shimshi M. Gender change from female to male in
classical congenital adrenal hyperplasia. Hormones and Behavior 1996; 30: 319-332.
44. Meyer-Bahlburg HF. Gender Assignment in Intersexuality J Psychology & Human Sexuality 1998; 10 (2):1-21.
45. Meyer-Bahlburg HFL. Gender identity outcome in female-raised 46,XY persons with penile agenesis, cloacal exstrophy of the bladder or penile ablation Archives of Sexual Behavior 2005; 34 (4) 423–438.
46. Morland I. Is intersexuality real?. Textual Practice 2001; 15 (3): 527-547.
47. Reiner WG. Gender identity and sex-of-rearing in childrenwith disorders of sexual differentiation. J Pediatr Endocrinol Metab 2005; 18:549–553.
48. Rowland DL, Incrocci L. (2008). Handbook of Sexual and Gender Identity Disorders. John Wiley & Sons Inc. USA.
50. Slijper FME‚ Drop LS, Molenaar CJ, de Muinck Keizer- Schrama SMPF. Long-Term Psychological Evaluation of Intersex Children. Archives of Sexual Behavior 1998; 27 (2): 125-144.
52. Tutkunkardaş MD: Cinsiyet Gelişim Bozukluğu Olan Çocuk ve Ergenlerde Psikiyatrik Hastalıkların Değerlendirilmesi, Uzmanlık Tezi, 2011.
53. Uslu R, Öztop D, Özcan Ö ve ark. Erkek Yalancı Hermafrodit Olguların Yetiştirildikleri Cinsiyetle İlişkili Biyopsikososyal Değişkenler. Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18 (2): 100-108.
54. Warne GL, Zajac JD. Disorders of sexual differentiation. Endocrinology and metabolism Clinics of North America
1998; 27: 945-967.
55. White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. N Engl J Med 1987; 25:1580-6.
56. Wisniewski AB, Migeon CJ, Meyer-Bahlburg HF, Gearhart JP, Berkovitz GD, Brown TR, Money J. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2000; 85 (8): 2664-69.
5.3.
Cinsiyet Gelişim Bozukluklarında
Cerrahi Yaklaşımlar
Mehmet Demircan
Cinsiyet gelişim bozukluğu (CGB) olanlarda cerrahi rekonstruksiyonun natürü ve zamanı hayli
tartışmalı bir konudur. Bu konuda gittikçe artan sayıda yayınlara rağmen, kanıta dayalı öneriler
henüz yapılmamıştır. Ancak CGB’ye cerrahi yaklaşımın deneyimli multidisipliner bir ekip tarafından yapılması genel kabül gören bir konudur. Bu şu anlama gelmektedir: Bu ekip ve ekibin her
üyesinin ortak kararı ve kabulü ile cerrahi kararlar alınmaktadır. Cerrahi tercihler için hasta ve
ebeveyler ile tartışılarak bu kararlar alınabilir. Böylece, ekipteki her klinisyenin, genital cerrahi
için mümkün olabilecek tekniklerin sınırlarını, prosedürlerin risk ve yararlarını ve cerrahinin
zamanının da içine alan karışıklıkları anlaması sağlanmış olur.
Bu karmaşık cerrahi müdahalenin amacı; hem işlevsel hem de kozmetik iyileşme sağlamaktır.
Kızlarda, ürogenital sinüs (UGS) anomalilerinde üretra ve vajenin birleştiği yere/düzeye göre sınıflandırma yapılabilir. Burada en önemli nokta; birleşim noktasının mesane boynuna olan uzaklığı veya pozisyonudur. Distalde kalan ürogenital sinüsün yapısal özelliği de cerrahi onarımda
önemlidir. Ürogenital sinüslü bir hasatanın cerrahi yönden değerlendirilmesinde ilk işlem; endoskopik (sino-sistoskopik) değerlendirmedir. Bununla anatomik yapının daha iyi ortaya konulması amaçlanır ve tüm ürogenital sinüslü hastalara yapılmalıdır.
Operasyonlara hazırlık
Hastanın operasyon öncesi, total barsak temizliği önerilen bir ön hazırlık olmasına karşın, biz
çok nadir durumlar dışında bu hazırlığı gereksiz bulmaktayız. Operasyon genellikle litotomi
pozisyonunda yapılır. Operasyon öncesi endoskopik muayene tekrarlanır, mesaneye bir foley,
üretraya açılan vajinaya ise bir foley veya fogarty kateter yerleştirilir. Sırtüstü pozisyonun yanı sıra
bazı hastalarda (özellikle proksimal sinüs tamirlerinde) yüzüstü pozisyonunda da operasyonu
yapmak gerekebilir.
311
312

Dişi (leştirme) genitoplasti
Dişi (leştirme) genitoplastisi; kliteroplasti ve labioplasti eklenmiş vajinoplastiyi içine almaktadır.
Bu cerrahi genel olarak konjenital adrenal hiperplazili kızlarda gerçekleştirilir. Ayrıca XY’li CGB
ve virilize genital yapıya sahip olup kız olarak tanımlanmış hastalara da dişi (leştirme) genitoplasti uygulanabilir. Erken cerrahi müdahalenin ileri yaşlarda yapılan cerrahi müdahaleye üstünlüğünü destekleyen bilimsel kanıtlar yetersizdir (1,2).
Klitoriyal cerrahi; zamanlama ve teknikler
Cerrahinin klitorisin innervasyonunu azalttığı yönünde kaygılar vardır. Bebeklik yaşlarında klitoriyal cerrahi uygulanmış erişkin kadınlarda, normal kontrol ve kliteromegalisi olduğu halde
cerrahi uygulanmamış kadınlara göre seksüel hislerde azalma ve daha zayıf seksüel fonksiyonlar bildirilmiştir (1,3). Seksüel haz alma klitorisin tek rolüdür ve klinisyenler, cerrahinin risklerini tartışırken, cerrahinin seksüel cevap üzerindeki potansiyel etkilerini göz önünde bulundurmalıdırlar. Bu endişelerden dolayı, hem Chicago bildirgesi ve hem de konjenital adrenal hiperplazi
uzlaşı raporları hafif derece virilize olmuş kızlarda klitoriyal cerrahiyi önermemektedir (4,5). Bununla beraber, orta ve ağır virilize olgularda her iki kılavuz klitoriyal redüksiyonu da içeren dişileştirme cerrahisini önermektedir.
Erken yaşta cerrahi düzeltme savunucuları eksternal genital yapının görünümünün normalizasyonunu hedefe koymaktadırlar. Ancak erken cerrahinin, başarılı bir cinsiyet gelişimi ile bağlantısını gösteren herhangi bir çalışma mevcut değildir. Diğer taraftan, “hiçbir şey yapmayalım”
görüşü bazı ebeveynler için, çocuklarının dış genital görüntüsünde yaşadıkları zorluk nedeniyle,
stressli bir konsept olarak görülmektedir. Son olarak da; çok kısıtlı deneyime rağmen, postpubertal kızlarda dişi genitoplasti bazı cerrahlar tarafından teknik olarak daha fazla çaba ve dikkat gerektiren bir durum olarak algılanmaktadır.
Kliteroplasti aslında kozmetik bir prosedürdür. Cerrahide amaç klitorisi küçültmek ve böylece dişi dış görünümü sürdürmektir. Kliteromegali için kullanılan cerrahi tekniklerde, klitoriyal duyarlılık ve işlevinin korunmasına değer verilir. Bu amaçla, nörovasküler demet korunur ve
sadece korporal yapı eksize edilir. Klitoriyal küçültme, hipospadias onarımındaki gibi klitoriyal
degloving ile başlar. Dorsal sünnet derisi, daha sonra labia minörün oluşturulmasında kullanılacağından, uzunlamasına iki eşit flap tarzında hazırlanır. Klitoriyal innervasyon lateralde yelpaze tarzında olması nedeniyle ventral insizyon daha dikkatli yapılmalıdır. Steroid tedavisi sonrası
glans klitoris önemli ölçüde büyüyebileceğinden, glansın ventral yüzünde glandüler doku wedge
şeklinde eksize edilmelidir. Küçültülmüş glans, korporal yapının eksizyonu sonrası, korporal yapıların tabanına sütürlerle tespit edilir. Dorsalden serbestleştirilen fallus derisi ve prepisyumun iç
mukozal yüzeyi, genellikle dorsal orta hattan insize edilerek ikiye ayrılır. Her iki yandan ventrale
doğru çevrilir ve düzeltilir ve üretral plate’in her iki yanına uzatılır ve yaklaştırılır. Bu flepler labia minör olarak görev yaparlar (Resim 1, 2). Bazı durumlarda özellikle proksimal tip ürogenital
sinüslerin tamirinde fallus derisi kullanılabilir.
Vajinoplasti; zamanlama ve teknikler
Vajinanın erken çocukluk döneminde herhangi bir fonksiyonu olmadığından, vajinoplasti puberte
sonrasına kadar ertelenebilir. Bu yaklaşımın avantajı; hastanın, onay sürecine dahil edilmesi
5.2.

Cinsiyet Gelişim Bozukluklarında Cerrahi Yaklaşımlar

313
Resim 1. Kliteroplasti, korporal cisimlerin bölünmesi.
Resim 2. Kliteroplasti, korporal cisimlerin korunmuş
haliyle son görüntü.
ve aynı zamanda postoperatif vajinal dilatasyonlara da uyumunu sağlamaktır. Ayrıca, yüksek
östrojen seviyelerinin olduğu ortamda vajinanın manüplasyonu daha kolaydır. Diğer taraftan,
kliteroplasti yapılırken vajinoplastinin yapılmaması, ürogenital sinüsten elde edilen mukozanın
ve fazla sünnet derisinin kullanılmasını imkansızlaştırmaktadır. Bu durum özellikle yüksek UGS
314

Resim 3. Erkek olarak yetiştirilen 46XX, KAH’li olgunun preoperatif ve postoperatif görüntüleri. Kliteroplasti ve flep
vajinoplasti, tek evreli operasyon.
veya çok küçük vajinalı olgularda önemli olabilir (Resim 3). Uzun UGS ve vajina girişi yüksek
olan olgularda bile, vajinal cerrahi adolesan döneme kadar ertelenebilir, öyle ki birçok olguda
menstürasyon ortak UGS yoluyla olabilir. Teorik olarak, UGS tıkanıklığı olabileceği düşünülse
de, bu şekilde bir olgu bildirilmemiştir.
Klitoriyal cerrahide olduğu gibi oldukça değişik vajinoplasti teknikleri bildirilmiştir. Bu cerrahide amaç vajina ve üretrayı birbirinden ayırmak ve böylece; üriner kontinansın devamı ile birlikte menstürasyon ve seksüel birleşmeye uygun bir vajina yaratmaktır. Bu prosedürler; basit flep
vajinoplastiden daha kompleks cerrahi girişimlere (örneğin; total veya parsiyel UGS mobilizasyonu ve UGS’den tamamen ayrıldıktan sonra ‘vajinal pull-through’ = vajinanın çekilerek dışarı alınması gibi) kadar uzanabilir. Prosedür seçimi vajinanın anatomik yapısına ve UGS içinde vajina ve
üretranın uzunluğuna bağlıdır. Vajina ve üretranın perineye yakın bir yerde birleşmesi durumunda alçak UGS (“low take-off ” vagina) söz konusudur ve bu olgularda cerrahi teknik olarak çok kolaydır. İşte bu tür olgularda kliteroplasti ile birlikte vajinoplastinin de yapıldığı tek cerrahi girişim
ile erken çocuklukta kliteroplasti ve adölesan çağa kadar ertelenmiş vajinoplastiyi içeren iki ayrı
operasyondan hangisinin avantajlı olduğu konusu hala tartışmalıdır. Alçak UGS söz konusu olduğu bu olgularda “cutback” (kesme) vajinoplastisi uygulanır. Bu teknikte deri perineye doğru insize edilir ve vajina orifisi, oluşmuş her iki lateral kenarların kıvrılmasıyla birbirlerine dikilirler.
Flep vajinoplasti tekniği; yüksek/proksimal UGS’lü olgularda bir perineal deri flabinden faydalanılarak yapılan onarımdır. Fortunoff flabi 1964 de tanımlanmıştır ve perinede ters “U-şekilli”
insizyonu içerir ve böylece bu flap vajinanın posterior duvarına sütüre edilir (6). Passerini-Glazel
tekniğinde ise, vajina UGS’den ayrılır ve UGS’nin mukokütanöz plate’i perineal flap ile tübülarize
edilir ve vajina ile anasomoz edilir (7). Flap vajinoplastiler önceleri, yüksek UGS’li olgularda bile
çok popülerdi. Ama daha sonra uzun süreli izlemlerde vajinal darlıklar nedeniyle bu olgular yeni
girişimlere ihtiyaç duymaktadır.
5.2.

Cinsiyet Gelişim Bozukluklarında Cerrahi Yaklaşımlar

315
Son 20 yılda ise, “total ve parsiyel UGS mobilizasyonu” tekniği tercih edilmektedir. Bu, Pena
tarfından tanımlanmış olan kloakal anomalilere cerrahi yaklaşımın teknik olarak bir versiyonudur (8). Total ve parsiyel mobilizasyonda esas sorun olarak karşımıza üriner inkontinans çıkmaktadır. Her iki mobilizasyon tekniği arasında bu yönden fark yoktur. Öte yandan flap vajinoplastilerle karşılaştırıldığında UGS mobilizasyon tekniklerinin kısa vadeli sonuçlar çok daha iyi olmakla birlikte uzun vadeli izlem sonuçları hala yoktur.
Yüksek yerleşimli UGS’li konjenital adrenal hiperplazi’li olgularda cerrahi tedavi en problemli ve tartışılan konudur. Bu durumda flap vajinoplastiler ve total UGS mobilizaston teknikleri yaygın olarak kullanılsa da “vajinal pull-through” tekniğini tercih edenler de vardır. Bu teknik önceleri “anterior perineal yaklaşım” şeklinde tanımlanmış olmasına karşın, daha sonraları
ano-rektal malformasyonlarındaki “posterior ano-rektal sagital yaklaşım” a dönüşmüştür. Son yıllarda ‘anterior sagital transrektal yaklaşım (ASTRA olarak bilinmektedir) gündeme gelmiştir. Bu
teknikte, hasta yüzüstü pozisyondadır ve rektum ön duvarı longitudinal olarak açılmakta ve vajinaya posterior olarak yaklaşılmaktadır. Vajina bulunup UGS’den ayrıştırılır ve perineye doğru
mobilize edilir. Bu yaklaşım çok iyi görüntü ve işlem alanı sağlar, kolostomiye gerek kalmadan
vajinanın UGS’den seperasyonunu ve diseksiyonu kolaylaştırır (1,9). Bebeklerde vajinanın diseksiyon ve mobilizasyonu düşük östrojen düzeyleri nedeniyle zor olacağından, bunlara cerrahi öncesi 4 hafta süreli topikal östrojen tedavisi önerilmektedir. Bu tedavi ile cerrahi manüplasyon rahatlayacağı gibi, östrojenin yara iyileşmesini kolaylaştırabilir, ki bu etkisi deneysel olarak gösterilmiştir (10). Bunun yanı sıra; deri greftleri veya barsaktan (genellikle sigmoid kolondan) vajinal replasman (vaginal substitution) prosedürleri de çok nadiren kullanılan cerrahi tekniklerdir.
Hipospadias onarımı
Amaç kozmetik ve fonksiyonel bir penis elde etmektir. Bu amaçla eğriliğin düzeltilmesi ve dış
üretral meanın glans tepesine taşınması gerekir. Bunun için geliştirilmiş bir hayli fazla cerrahi
teknik söz konusudur. Dişi genitoplastide olduğu gibi ağır hipospadiaslı olguların onarım zamanı
ile ilgili tartışma söz konusudur. Günümüzde genel kabul gören ideal hipospadiyas onarım zamanı 6 ay-12 ay arasıdır, diğer bir görüşe göre 18 aydan önce yapılmaıdır. 18 ay-3 yaş arasına bu onarımdan kaçınılmalıdır. Geç çocukluk yaşındaki ve erişkin yaşta onarımlarda daha yüksek komplikasyon ve daha kötü yara iyileşmesi söz konusudur.
Gonadal cerrahi
CGB’de gonadal cerrahinin amacı, gonadal fonsiyonların korunması (seks hormonları üretimi ve
fertilite) ve gonadal malignitelerden (bazı durumlarda %50’den fazla) kaçınmaktır. Yaklaşım altta
yatan CGB ve onun ortaya çıkma şekline bağlı olarak değişmektedir. Genel kural; Y kromozomu
taşıyan gonadlar, karın içinde daha zayıf fonksiyon görürler ve yüksek malignite riski taşırlar.
Bu gonadlar, hem çıkarılabilirler, hem de skrotuma indirilebilirler. Genellikle, komplet gonadal
disgenesis, parsiyel androjen duyarsızlığı sendromu sonucu dişi gelişimi, WT1 mutasyonuna bağlı
CGB (Denys-Drash and Fraiser sendromları) söz konusu olgularda puberte öncesi gonadların
çıkarılmas/ekstirpasyonu önerilmektedir. Total androjen duyarsızlık sendromlu olan olgularda
gonadların puberteye kadar tutulması kabuledilebilir. Bunlarda gonadlar disgenetik değildir,
testisi olan hastalarda spontan puberte gelişecektir, bu yüzden en azından puberte gelişinceye
dek gonadektomi geciktirilebilir.
316

Orşiopeksi
CGB’lerde en sık yapılan gonadal cerrahi işlem orşiopeksidir. İlk 1 yıl içinde yapılması hemen
herkes tarafından kabul edilmiştir/uzlaşı sağlanmıştır.
Gonadektomi
Pür gonadal disgenesizli olgularda, yüksek malignite riski nedeniyle erken gonadektomi önerilmektedir. Mikst gonadal disgenesizli hastalarda ise, gonadların cerrahi tedavisi cinsiyet belirlenmesine bağlıdır. Band gonad çıkarılmalıdır. İdeal yaklaşım, gonadın yerleşimine göre laparoskopik veya inguinotomi yoluyla olabilir. Disgenetik gonad operasyon sırasında şekli, rengi, adneksial yapıları ve volümü açısından dikkatlice incelenmelidir. Erkek cinsiyet belirlenen olgularda,
Mülleriyen yapılar aynı zamanda çıkarılmalıdır. Testisler korunmalıdır ve mümkün olduğunca
orşiopeksi uygulanmamalıdır, skrotuma indirildikten sonra periodik olarak fizik muayene ile izlenmelidir. Gonadektomiye puberte sonrası karar verilmelidir. Bu tür testislerden biopsi alındığı
zaman, parankim üzerindeki tunika albugineadan da bir parça alınmalıdır. Ovo-testiküler CGB
tanısı konulduğu zaman gonadal dokunun çıkarılması gerekecektir.
CGB ve atipik genital yapıya sahip çoğu hasta bir şekilde çeşitli genital düzeltme operasyonlarına ihtiyaç duyarlar. Cerrahilerin zamanlaması ve cerrahi yöntemlerin seçimi hakkında tartışmalar devam etmekle birlikte, kesin olan durum bu hastaların bir multidisipliner ekip tarafından izlenmesi gerekliliği ve kritik kararlar, özellikle cerrahi tedavi kararı, alınırken ebeveynlerin
ve yaşı uygunsa hastanın da karara katılması ve onayı çok önemlidir. Çünkü CGB’ler sadece bir
organik bozukluk olmayıp aynı zamanda psikososyal ve kültürel yönlerinin olduğu asla unutulmamalıdır.
KAYNAKLAR
1.
Creighton S, Chernausek SD, Romao R, Ransley P, Salle JL. Timing and nature of reconstructive surgery for disorders
of sex development-Introduction. J Pediatr Urol 2012; 8: 602-610
2. Wisniewski AB, Migeon CJ, Malouf MA, Gearhart JP. Psycho-sexual outcome in women affected by congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency. J Urol 2004;171:2497-2501.
3. Crouch NS, Liao LM, Woodhouse CRJ, Conway GS, Creighton SM. Sexual function and genital sensitivity following
feminizing genitoplasty for congenital adrenal hyperplasia. J Urol 2008; 179: 634-638.
4. Spieser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, Meyer-Bahlburg HF, Miller WL, Montori VM,
Oberfield SE, Ritzen M, White PC; Endocrine Society. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase
deficiency: an Endocrine Society clinical practice guidline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:4133-4160
5. Lee P. Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics 2006; 118:e488-500.
6. Fortunoff S, Lattimer JK, Edson M. Vaginoplasty technique for female pseudohermaphrodites. Surg Gynecol Obstet
1964; 118:545-548.
7. Lesma A, Bocciardi A, Montorsi F, Rigatti P. Passerini-Glazel feminizing genitoplasty: modifications in 17 years of experience with 82 cases. Eur Urol 2007; 52:1638-1644.
8. Pena A. Total urogenital mobilisation-an easier way to repair cloacas. J Pediatr Surg 1997; 32:263-268.
9. Salle JL, Lorenzo AJ, Jesus LE, Leslie B, AlSaid A, Macedo FN, Jayanthi VR, de Castro R. Surgical treatment of high
urogenital sinuses using the anterior sagital transrectal approach: a useful strategy to optimize exposure and outcomes. J Urol 2012; 187:1024-1031
10. Emmerson E, Hardman MJ. The role of estrogen deficiency in skin ageing and wound healing. Biogerontology
2012;13: 3-20.

Genital Sistemin Gelişimi - Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet

Transkript

Benzer belgeler

Doç. Dr. Tülay Güran

kendi kendine testis muayenesi

Cinsiyet Gelişme Bozuklukları.ppt

testis hastalıkları

İnmemiş Testis Olgusunda, Epididimde Adrenal

Genital Siğil - Türk Dermatoloji Derneği

6. Ulusal Üreme Sağlığı ve Aile Planlaması Kongresi 23