Tubulus hastalıkları

TUBULUS HASTALIKLARI
PROKSİMAL TÜBÜLÜSÜN GENEL DİSFONKSİYONU
(RENAL FANCONI SENDROMU)
Renal Fanconi sendromu primer glomerüler tutulum olmaksızın proksimal tübülüsün disfonksiyonudur. Bu sendromda genellikle
proksimal tübülüsten değişen derecelerde fosfat, glikoz, amino asit ve bikarbonat kaybı olur. Çocuklarda ortaya çıkışı genellikle büyüme
geriliği veya rahitis şeklinde olur. Ek olarak poliüri, renal tuz kaybı, hipopotasemi, asidoz, hiperkalsüri, düşük moleküler ağırlıklı
proteinüri sendromun bir parçası olabilir.
Patogenez: Proksimal tübülüs filtre edilen bikarbonat, glikoz ve amino asit yükünün tamamını, sodyum, sıvı, klor ve fosfatın ise büyük bir
kısmını geri emmekten sorumludur. Renal proksimal tübülüste katlı girintiler ve küçük katlı ve katlı olmayan endozom şebelelerini içeren
çok yaygın bir apikal endositik yapılar bulunur. Ek olarak hücreler çok sayıda lizozomlar içerir. Bu endositik yapı glomerülden filtre olan
moleküllerin geri emiliminde rol oynar. Bu işlem çok etkin olarak yapılır, şöyle ki insan glomerülünden günde gramlarca protein filtre
edilmesine karşın insanlarda normal koşullarda idrarda protein bulunmaz. Proksimal tübülüsten solütlerin geri emilimi sodyum hareketini
direkt veya indirekt olarak etkiyen fırçamsı kenardaki transport sistemleriyle, mitokondriden enerji üretimi ve transport yoluyla ve
bazolateral membrandaki Na+, K+-ATPaz yoluyla olur. Na+, K+-ATPaz hücre içi Na+ konsantrasyonunu düşürür ve sodyuma bağlı olarak
solütlerin hücre içine girmesi için gerekli olan elektro-kimyasal gradyenti sağlar. İkinci bir yol ise parasellüler yol olup sıkı bağlantılar
boyunca sodyumun yaklaşık yarısının, suyun ise büyük kısmının geçişiyle karakterizedir.
Fanconi sendromuna yol açan defektler proksimal tübülüs hücrelerinin fonksiyonlarında bozukluğa neden olmak zorundadırlar. Bu
bozukluklar 1) fırçamsı kenar ve bazo-lateral membranlardaki geçirgenlik değişimlerinden (içeri akım, geri akım ve dışa akım), 2) enerji
üretim ve iletim bozukluklarından, 3) sıkı bağlantılar boyunca geri akımdan, 4) spesifik bir organeldeki patolojik değişikliklerden
kaynaklanır. Genetik defektlerle birlikte olan renal Fanconi sendromuna en iyi örnek depo hastalıklarıdır. Proksimal tübülüsün spesifik
organel disfonksiyonuna örnek olarak ise sistinoz ve Dent hastalığı verilebilir.
Klinik Bulgular
Aminoasidüri: Tüm amino asitler glomerülden filtre edilir ve %98’nden fazlası proksimal tübülüsten geri emilir. Geri emilim için çok
sayıda transporter söz konusudur. Renal Fanconi sendromunda tüm amino asitler aşırı derecede eksrete edilir. Amino asitlerin eksresyonu
fizyolojik eksresyona paralel seyreder ancak daha yüksek boyutlardadır, özellikle de fizyolojik olarak daha yüksek oranlarda eksrete
edilen amino asitlerin (histidin, serin, sistin, lizin, glisin) eksresyonları daha belirginleşir. Klinik olarak amino asit kaybı rölatif olarak
hafiftir ve spesifik yetmezliklere neden olmaz.
Fosfatüri ve Kemik Hastalığı: Fosfat kaybı renal Fanconi sendromunun ana bulgusudur. Serum fosfat düzeyleri ile birlikte fosfatın
tübüler geri emilimi (TRP ve TmP/GFR) sistemik olarak düşer. İdrarla aşırı fosfat kaybı ve proksimal tübülüs hücrelerinde 25-OH vitamin
D3’ün 1 α-hidroksilasyonunun azalması sonucu rahitis ve osteomalazi gelişir.
Renal Tübüler Asidoz: Proksimal tübülüsten bikarbonat geri emilimindeki defekte bağlı olarak gelişir. Distal tübülüsteki renal
asidifikasyon mekanizmaları ise normaldir, bu nedenle plazma bikarbonatı eşik değerin altına düştüğünde idrar pH 5.5’in altında olacak
şekilde asidifiye edilebilir. Hiperkloremik bir asidoz (tip II) gelişir. Asidozu düzeltmek için yüksek dozlarda alkali gerekebilir.
Glikozüri: Serum glikozu normaldir. İdrarla glikoz atılımı 0.5-10 g/gün arasında değişir. Glikojen depo hastalığı tip I’de masif glikozüri
(ve hipoglisemi) görülebilir.
Sodyum ve Potasyum Kaybı: Renal sodyum kaybı nedeni ile hipotansiyon, hiponatremi ve metabolik alkaloz gelişebilir. Sodyum klorür
verilmesi ile bulgular düzelir. Potasyum kaybı distal tübülüse aşırı sodyum geçişiyle hipovolemiye bağlı olarak renin-anjiyotensin
sisteminin aktive olması sonucu ikincil olarak ortaya çıkar. Potasyum ilavesi de zorunludur.
Poliüri: Poliüri, polidipsi ve dehidratasyon görülebilir. Olasılıkla hipopotaseminin yol açtığı distal tübülüs ve toplatıcı tübülüs fonksiyon
bozuklukları sonucu azalmış konsantrasyon kapasitesi söz konusudur.
Proteinüri: Renal Fanconi sendromunda hemen her zaman düşük molekül ağırlıklı proteinüri gözlenir. Tübüler proteinüriyi saptamak için
β2-mikroglobulin eksresyon oranı ölçülebilir.
Hiperkalsüri: Renal Fanconi sendromunun sık görülen bir bulgusudur. Patogenezi bilinmemekle birlikte proksimal tübülüste kalsiyum
geri emiliminden sorumlu olan proteinlerin normal dışı yeniden dolanımına bağlı olabilir.
DENT HASTALIĞI, X’e BAĞLI RESESİF HİPOFOSFATEMİK RAHİTİS, X’e BAĞLI RESESİF NEFROLİTYAZİS
Dent hastalığı, X’e bağlı resesif hipofosfatemik rahitis ve X’e bağlı resesif nefrolityazis bir renal klor kanalı olan CIC-5’i kodlayan
CLCN5 genindeki mutasyon sonucu gelişen aynı hastalıklardır. Değişen derecelerde düşük molekül ağırlıklı proteinüri, hiperkalsüri,
kalsiyum nefrolityazis, rahitis, nefrokalsinoz ve böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Dent hastalığı Fanconi sendromunda organel
disfonksiyonuna dair önemli bilgilerin elde edilmesine yol açmıştır.
Hastalık Xp 11.22 üzerinde lokalize CIC-5 renal klor kanalı genindeki mutasyına bağlı olarak ortaya çıkar. Sıçan çalışmalarında CIC-5
mRNA’nın özellikle kolon ve böbreklerden eksprese edildiği gösterilmiştir. CIC-5 böbrekte proksimal tübülüslerden eksprese edilir ve
ekspresyonları fırçamsı sınır membrandaki endositik veziküllerden zengin bir bölgede en yüksek düzeydedir. CIC-5 proton pompasıyla eş
yerleşimlidir ve α “intercalated” hücrelerden de salınır. Yani, CIC-5’in endositik yoldaki veziküllerin asidifikasyonu için gerekli olan
elektriki şantı sağladığı düşünülmektedir. Endozomların asidifikasyonu reseptör-ligand bağlanması için gereklidir. Asidifikasyonun
baskılanması hücre yüzeyi reseptör yeniden dolanımı ile yarışır. Bu durumun aynı zamanda bazı memeli türlerinde albuminin
endositozunu azalttığı gösterilmiştir. Dolayısıyla Dent hastalığı olan kişilerde endozomların azalmış asidifikasyonu düşük molekül
ağırlıklı proteinüriyi açıklayabilir.
Hiperkalsüri ve böbrek taşlarının nedeni bilinmemektedir. En olası açıklama renal fosfat kaybına bağlı olarak 1,25 (OH)2 D3 serum
düzeylerinin artışıdır. Diğer bir açıklama ise apikal membrana kalsiyum transportu için gerekli olan transporter veya kanalların normal dışı
trafiği veya proksimal tübülüsten düzenleyici bir proteinin azalmış geri emilimidir.
Aynı mutasyon farklı ailelerde olasılıkla genetik ve çevresel bazı belirleyicilerin rolüyle farklı fenotipler gösterebilir. Hastalık özellikle
erkekleri tutmakla birlikte kadınlar da sıklıkla ancak daha hafif fenotipik özellikler gösterirler. Bununla birlikte böbrek yetmezliği sadece
erkeklerde gelişir.
İdrarda albumin, β2-mikroglobulin ve α1-mikroglobulin gibi düşük molekül ağırlıklı proteinlerin eksresyonu hastalığın en güvenilir
göstergesidir, ancak tübülo-interstisyel hastalıklarda da görülebileceğinden bu hastalığa özgün değildir. Proteinüri erişkinlerde 0.5-2.0
g/gün, çocuklarda ise en fazla 1 g/gün kadardır. Nefrotik sendrom gelişmez. Albumin eksresyonu kaybedilen proteinlerin yarısından azdır.
Hasta erkeklerde β2-mikroglobulin eksresyonu normal miktarların 100 katından daha fazladır. Taşıyıcı kadınlarda ise β2-mikroglobulin
ekspresyonu ya daha az ya da hiç yoktur.
Hiperkalsüri de hastalığın önemli bir bulgusu olup, çocukluk yaşlarında başlar. Erkeklerde daha belirgin olup, 7.5 mmol/L’den fazladır.
Kadınlar da sıklıkla hiperkalsüriktir, ancak kalsiyum atılımı sıklıkla üst sınırlar civarındadır. Böbrek taşı sık görülür (%50 kadar). Taşlar
genellikle kalsiyum fosfat veya kalsiyum fosfat ve oksalat karışımıdır. Hasta erkeklerin çoğunda kadınların ise çok azında meduller tipte
nefrokalsinoz görülebilir. Serum fosfat düzeyleri genellikle düşük veya alt sınırlardadır. TmP/GFR düşüktür, yani proksimal tübülüsten
fosfat geri emilimi defektlidir. Çocuklarda rahitis, erişkinlerde ise osteomalazi sık görülür. Serum 1,25-(OH)2 D3 düzeyleri normal veya
hafif artmış, 25-(OH) D3 düzeyleri ise normaldir.
Böbrek fonksiyonları bozulana kadar sistemik asidoz genellikle görülmez. Erkeklerde amonyum klorür yükleme testi ile gösterilebilen
üriner asidifikasyon defektleri saptanabilir, ancak renal asidifikasyon anomalileri tipik bir fenotipik özellik değildir. Spontan hipopotasemi
erkeklerde sık görülür ve vazopressin injeksiyonu sonrası idrarı maksimal olarak konsantre edebilme kabiliyeti yoktur. Aminoasidüri ve
glikozüri de sıktır. Son dönem böbrek yetersizliği 47 ± 13 yaşlarında gelişir.
SİSTİNOZ
Sistinoz nadir görülen otozomal resesif bir hastalık olup, disülfid amino asit olan sistinin transportundaki bozukluk sonucu gelişir.
Lizozomun dışında sistinin transportu bozuk olduğundan, hücresel birikimi ve kristalizasyonu söz konusu olur, doku hasarı gelişir ve
yaklaşık 10 yaşlarında diğer komplikasyonlarla birlikte böbrek yetmezliği ortaya çıkar. Sistinozun nedeni sistinozin olarak adlandırılan
integral lizozomal membran proteinini kodlayan CTNS adlı genin inaktive edici mutasyonudur.
Sistinoz değişik şekillerde görülebilir: klasik nefropatik sistinoz; nadir adolesan varyant; hafif seyreden erişkin başlangıçlı varyant.
Nefropatik sistinoz yaşamın ilk yılında büyüme geriliği, aşırı susama, aşırı idrar yapma ve iştah azlığı gibi bulgular verir. Çocuklarda renal
Fanconi sendromunun en sık nedenidir. Sistinozlu çocuklar genellikle açık renk gözlü ve saçlıdırlar. İdrarda genellikle fosfat, glikoz,
amino asit ve bikarbonat kaçağı saptanır. Böbreklerden sodyum, kalsiyum ve magnezyum kaybı da görülebilir. Tübüler proteinüri ve
hipofosfatemik rahitis de sık görülen bulgulardandır.
Korneadaki kristal birikimi doğumda yoktur, ancak birinci yaşın sonuna doğru yarık lamba muayenesi ile saptanabilir. İris, konjunktiva ve
retinada da birikim olabilir. Tiroid bezi foliküler hücrelerinde sistin kristalizasyonu sonucu hipotiroidi, pankreasta uzun süreli sistin kristal
birikimi sonucu ise insüline bağımlı diabetes mellitus gelişebilir. 10 yaşından sonraki olguların %40’nda karaciğer ve dalak büyüklüğü
ortaya çıkar. Geç ortaya çıkan bir başka bulgı ise olguların %25’nde görülen ve özellikle küçük el kaslarını, yüz kaslarını tutan distal
vakuolar miyopatidir.
Tanı genellikle periferik lökositlerde sistin ölçümleri ile konur. Ayrıca yarık lamba muayenesi ile karakteristik korneal kristallerin
gösterilmesi de tanı koydurucudur.
Nefropatik sistinozlu olgularda erken tanı, diyaliz ve böbrek transplantasyonu olanaklarıyla yaşam süresi erişkin yaşlara uzatılabilmiştir.
Özellikle ishalli dönemlerde sıvı tedavisi, bikarbonat kaybının sitrat veya bikarbonat içeren tuzlarla, fosfat kaybının fosfat içeren tuzlar ve
D vitamini ile yerine konması semptomatik tedavi yaklaşımlarıdır. Renal su ve tuz kaybını azaltmak için indometazin kullanılabilir.
Günümüzde sistin birikimini engelleyen sisteamin adlı drog yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Sisteaminin böbrek yetmezliğinin
ilerlemesini yavaşlattığı ve büyümeyi olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir. Tedaviye başlandıktan sonra böbrek fonksiyonları stabil
seyreder, hatta ilk iki yıl içinde (özellikle ilk yıl içinde) başlanırsa böbrek fonksiyonlarında iyiye gidiş bile gözlenebilir. Büyüme hızı
normale döner, ancak büyümenin yakalanması (“catch up”) söz konusu olmaz. Erken yaşlarda sisteamin tedavisine başlandığında son
dönem böbrek yetmezliğine girilmeden erişkin yaşlara ulaşılabileceği beklenir. Göz bulguları için de benzer şekilde sisteaminli damlalar
kullanılabilir. Günümüzde sistinozlu olgulara böbrek transplantasyonu uygulanmakta ve sonuçlar başarılı olmaktadır. Transplante edilen
böbrekte sistin birikimi olduğuna ait bir kanıt yoktur.
GLİKOJENOZ (VON GIERKE HASTALIĞI)
Glikojen depo hastalıkları glikojen metabolizmasını ilgilendiren kalıtsal hastalıklardır. Karaciğer ve kaslar glikojenin başlıca depo yerleri
olduğundan glikojen depo hastalıklarında da birincil olarak bu organlar tutulur. Sıklıkla karaciğer büyüklüğü, hipoglisemi, kas krampları
ve güçsüzlüğü, egzersiz dayanıksızlığı ve yorgunluk görülür. Birincil olarak böbrekleri tutan yegane glikojen depo hastalığı tip I’dir. Tip
Ia glikojen depo hastalığı veya Von Gierke hastalığı tip I glikojen depo hastalıklarının en sık görülen tipidir. Tip V glikojen depo hastalığı
da rabdomiyoliz, miyoglobinüri ve akut tübüler nekroz ile seyredebilir, ancak bu bölümde sadece Von Gierke hastalığından
bahsedilecektir.
Von Gierke hastalığı glikoz 6-fosfataz aktivite eksikliği sonucu karaciğer, böbrek ve barsaklarda glikojen birikimi ile seyreder.
Karaciğerde aynı zamanda yağlı infiltrasyon da gözlenir. Glikoneogenez, glikojenoliz ve glikoz 6-fosfattan glikoza dönüşüm de
engellendiğinden hipoglisemi gelişir. Aşırı glikoz 6-fosfat birikimi glikoliz ve laktik asidozun artmasına neden olur. Hepatik AMPdeaminaz ve adenin nükleotid üretiminin aktivitesinin artması sonucu hiperürisemi ve gut ortaya çıkar. Ürat ve laktat sekresyonları
birbirleri ile yarıştıklarından hiperürisemi azalmış renal eksresyon nedeniyle de gelişebilir. VLDL ve LDL lipoproteinlerin artmış sentezi
ve lipolizin azalması dislipidemi ile sonuçlanır. Hastalığın gelişiminden 17. kromozom üzerinde yer alan glikoz 6-fosfatazı kodlayan gen
sorumlu tutulmaktadır.
Von Gierke hastalığı otozomal resesif olarak kalıtılır. Genellikle yaşamın ilk yılında hepatomegali veya laktik asidozla birlikte olan
hipoglisemik konvülziyonlarla ortaya çıkar. Hepatomegali nedeniyle karın bombedir, büyüme geri kaldığından boy kısadır, dislipidemiye
bağlı olarak deride ksantomalar görülür. Gut erişkinlerde görülüp, çocuklarda nadirdir. Trombosit adhezyonu ve agregasyonu azalmış
olduğundan deride morarmalar ve burun kanaması gözlenebilir.
Erişkinlerde özellikle egzersiz sonrası gelişen hipoglisemi atakları vardır. Buna karşın uzun süreli açlık sonrası kan şekeri normal
sınırlarda bulunabilir. Hepatomegali sık görülen bir bulgudur. Tedavisiz erişkinlerde renal hastalık sıktır. Çocuklarda artmış böbrek
boyutları, hiperfiltrasyon, orta derecede proteinüri sıktır. Böbrek yetmezliği yavaş gelişir. Kalsiyum içeren böbrek taşları saptanabilir.
Distal renal tübüler asidoz, hipositratüri, hiperkalsüri ve nefrokalsinoz değişen derecelerde hastalığa eşlik edebilir. Aminosidüri, düşük
molekül ağırlıklı proteinüri, fosfatüri ve bikarbonatüri ile birlikte renal Fanconi sendromu gelişebilir. Tip I glikojenozda en sık görülen
böbrek bulgusu tübülo-interstisyel atrofi ile birlikte fokal ve segmental glomerülosklerozdur. Glikojenozların taranması amacıyla
glukagon testi yapılabilir. Testte 1 mg glukagon İM olarak uygulandığında kan glikozunda 30 dakika sonra < 4 mmol/L artış olduğu
gözlenir. Von Gierke hastalığının kesin tanısı karaciğer biyopsisi sonucu elde edilen materyalde glikoz 6-fosfataz aktivitesi ölçümü ile
yapılır. Karaciğerin histolojik görünümünde hepatositlerde glikojen ve büyük lipid vakuolleriyle distansiyon varlığı gözlenir, bağ dokusu
gelişimi yoktur. Biyopsi örneklerinde glikojen düzeyleri çok yüksektir.
Tedavide amaç hipoglisemi ve laktik asidoza ikincil olarak gelişebilecek komplikasyonları önlemek için kan glikoz düzeylerini normal
sınırlarda tutmaktır (gece boyu nazogastrik sonda ile glikoz vermek veya ağızdan pişirilmemiş mısır nişastası vermek vs). Gece yatmadan
önce 1.75-2.5 g/kg pişirilmemiş mısır nişastası verildiğinde en az 7 saat süreyle kan glikoz düzeyleri 3.9 mmol/L’nin üzerinde tutulabilir.
Von Gierke hastalığında böbrek transplantasyonu başarıyla uygulanabilir, ancak hipoglisemileri önlemez.
TİROZİNEMİ
Hepatorenal tirozinemi (tirozinemi tip I) fumarilasetoasetat hidrolaz yetmezliği sonucu gelişen ve nadir görülen bir otozomal resesif
hastalıktır. Öncelikle böbrekler, karaciğer ve periferik sinirler tutulur. Hastalık ağır karaciğer hastalığı ile karakterizedir; süt çocukluğunda
karaciğer yetmezliğine neden olabileceği gibi daha geç de bulgu verebilir. Çocukluk veya adolesan yaşlarda hepatoma gelişimi sıktır.
Hepatik toksisite fumarilasetoasetat birikimine bağlıdır. Bu maddenin birikimi sitokrom c salınımını artırır, bu da hepatositlerde kaspaz
kaskadını tetikleyerek apopitozise neden olur. Karaciğer ve böbrek bulgularından tirozin birikimi sorumlu tutulmuyor, çünkü tirozinin
biriktiği başka hastalıklarda aynı bulgular gözlenmiyor. Hastalığa tirozinemi tip I’den sorumlu olan 15q23q25’deki fumarilasetoasetatı
kodlayan mutasyonlar neden olmaktadır.
Tirozinemide tutulan ana organ karaciğerdir. Karaciğer yetmezliğinin diğer bulguları ortaya çıkmadan görülen ilk bulgu koagülasyon
bozukluklarıdır, erken dönemde sarılık ve karaciğer enzimlerinde artış nadiren görülür. Sıklıkla hastalar bir infeksiyonun aktive ettiği asit,
sarılık ve GİS kanama bulguları ile seyreden akut hepatik kriz ile getirilirler. Akut hepatik kriz çoğu kez kendiliğinden sonlanabileceği
gibi komplet karaciğer yetmezliği ve ensefalopatiye dönüşebilir. Siroz ve buna ikincil olarak da hepatoma gelişimi sıktır. Sık US veBT
tetkikleri ile izlem gerekir. Hastalıkta ağrılı parestezi ve otonomik disfonksiyonun eşlik ettiği akut nörolojik krizler de görülebilir. Böbrek
tutulumu hemen her olguda vardır ve olasılıkla süksinilaseton toksisitesine bağlıdır. Hafif tübüler yetmezlikten böbrek yetmezliğine
değişen derecelerde görülebilir. Tübüler yetmezliğin ana bulgusu hipofosfatemik rahitistir. Genel aminoasidüri sıktır. Böbrek US ile
sıklıkla nefrokalsinoz veya nefromegali saptanır. Hafif glikozüri ve proteinüri vardır. GFR sıklıkla azalmıştır. Tübüler defektler diyete
yanıt verebilir, ancak kronik olgularda geri dönüşümsüz olabilir.
Tirozinemi tip I tedavisinde ortotopik karaciğer transplantasyonu son yıllarda başarıyla yapılmaktadır. Transplantasyon kararı
olgununkaraciğer yetmezliğinin durumuna ve nörolojik bulgularına göre alınır. Yeterli karaciğer fonksiyonları olan, BT’de karaciğer
nodülü saptanmayan olgularda düşük fenilalanin ve tirozin içeren bir diyet ile konservatif tedavi uygulanabilir. Karaciğer transplantasyonu
sonrası böbrek disfonksiyonu devam eder, çünkü renal enzim defekti devam eder.
GALAKTOZEMİ
Galaktozemi laktozun metabolize edilemediği otozomal resesif bir kalıtsal hastalıktır. Galaktozemiyle sonuçlanan üç galaktoz
metabolizma hastalığı tanımlanmıştır. Klinik bulgular galaktoz alımını takiben başlar ve en sık büyüme geriliği, kusma, karaciğer
hastalığı, katarakt ve gelişimsel gerilik şeklinde ortaya çıkar.
Galaktozemiye yol açan genetik defektler galakto 1-fosfat üridiltransferaz, galaktokinaz ve üridin difosfat galaktoz 4-epimerz
yetmezlikleri ile ilgilidirler. Bu enzimler galaktozu glikoza çeviren reaksiyonları katalize eden tek seçenekli enzimlerdir. Klinik bulgular
galaktokinaz yetmezliğinde katarakttan, galaktoz 1-fosfat üridiltransferaz ve üridin difosfat galaktoz 4-epimeraz yetmezliklerinde ağır
toksisite sendromlarına kadar değişir. Transferaz yetmezliklerinde kusma, ishal, sarılık, hepatomegali ve asit görülür. Tübüler proteinüri,
genel aminoasidüri ve bikarbonatüri görülebilir, ancak galaktoz diyetten çıkarıldığında hızla kaybolur.
Serumda galaktoz veya galaktoz 1-fosfat, idrarda galaktoz saptanması ile tanı konabilir. Kesin tanı ise kan hücrelerinde, fibroblast doku
kültürlerinde veya diğer dokularda enzim yetmezliğinin gösterilmesi ile konulur.
Diyetten galaktozun çıkarılması tedaninin temelini teşkil eder.
OKÜLOSEREBRORENAL DİSTROFİ (LOWE SENDROMU)
Lowe sendromu doğumsal katarakt, mental gerilik ve Fanconi sendromu ile karakterize X’e bağlı resesif olarak kalıtılan multisistemik bir
hastalıktır. Lowe sendromu OCRL1 geninin mutasyonu sonucunda gelişir. Bu gen fosfatidilinozitol 4,5-bifosfat 5-fosfataz aktivitesi olan
bir Golgi proteinini (lipid fosfataz) kodlar.
Lowe sendromunda oküler, nörolojik ve renal defektler biraradadır. Renal Fanconi sendromu hastalığın başlıca özelliklerinden biridir ve
yaşamın ilk yılında ortaya çıkar, ancak başlangıç yaşı ve hastalığın ağırlığı değişken olabilir. Proteinüri (0.5-2.0 g/m2), genel aminoasidüri
(100-1000 µmol/kg), fosfatüri ve bikarbonatüri ile seyreder. Glikozüri çoğu kez yoktur. Boy uzaması 1 yaşından sonra geri kalır. GFR de
yaşla birlikte düşer ve yaşamın 2-4. Dekadları arasında böbrek yetmezliği beklenir.
Nörolojik bulgu olarak infantil hipotoni, mental gerilik ve hiporefleksi görülür. Prenatal başlangıçlı katarakt yanında glokom, mikroftalmi
ve korneal keloid oluşumu da tabloya eklenebilir. Mental gerilik sıktır, ancak şart değildir. Kranyal MR’da hafif ventriküler genişleme ve
periventriküler bölgede kistler göze çarpar. Status epileptikus ta sıktır. Genellikle 2. veya 3. dekadda böbrek yetmezliği veya infeksiyonlar
sonucu ölümle sonuçlanır.
Aile öyküsü veya biyokimyasal tanı yöntemleri olmadığında tanı klinik bulgular ile konulur. Yarık lamba muayenesi ile taşıyıcıların
saptanması mümkün olmakla birlikte duyarlılığı yüksek değildir. Kreatin kinaz, aminotransferazlar ve laktat dehidrojenaz gibi kas
enzimleri ile serum total protein, serum α2-globulin, HDL kolesterol düzeyleri artmıştır.
Tedavide destekleyici yaklaşımlar geçerlidir. Her 6-8 saatte bir verilecek şekilde 2-3 mmol/kg/gün bikarbonat tedavisi genellikle gerekli
olur. Fosfat kayıpları için 1-4 g/gün sodyum veya potasyum fosfat ve gerekiyorsa D vitamini replasmanı uygulanabilir.
WILSON HASTALIĞI (HEPATOLENTİKÜLER DEJENERASYON)
Wilson hastalığı bakırın bilyer eksresyonunun ve seruloplazmin ile birleşmesinin azaldığı otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. Beyin,
böbrekler ve gözlerde bakır birikimi sonucu koordinasyon kaybı, proksimal tübüler disfonksiyon ve karakteristik korneal halkalar gelişir.
Hastalıkla ilişkili gen WND proteini olarak adlandırılan bakır taşıyıcı P tipi ATPaz’ı kodlar. Bu proteinin hedefi mitokondriler
olduğundan, mitokondri içinde bakıra bağımlı işlemlerde rolü olduğu sanılmaktadır.
Hastalıklı erişkinler Fanconi sendromunun çoğu özelliğini gösterir: aminoasidüri, bikarbonatüri, fosfatüri, glikozüri ve düşük molekül
ağırlıklı proteinüri. Hiperkalsüri sık olup, çoğu olguda böbrek taşları ve nefrokalsinoz tanımlanmıştır. Çocuklarda böbrek bulguları sık
değildir. Renal tübüler disfonksiyon olasılıkla bakır birikimine bağlıdır. Böbrek biyopsilerinde tübüler sitoplazmalarda elektron yoğun
depozitler gözlenir.
Wilson hastalığı olan çoğu olgu karaciğer disfonksiyonu, nörolojik semptomlar veya bunların birliktelikleri ile kliniğe başvururlar.
Karaciğer semptomları akut veya kronik karaciğer yetmezliği formlarında görülebilir. Bakırın bilyer eksresyonunun defektli olması
nedeniyle bakır karaciğerde (ek olarak beyinde) birikerek hasara neden olur. Bakırın beyinde birikimi dizartri ve istemli hareketlerde
koordinasyon defektlerine yol açar. Sıklıkla istemsiz hareketler de vardır. Psödobulbar felç sık bir bulgu olup, tanı konmamış olgularda
önemli bir ölüm nedenidir.
Kayser-Fleisher halkası Wilson hastalığının en önemli bulgusudur. Kornea limbusundaki Descemet membranında sarı-kahverengi granüler
birikimlerdir.
Akut veya kronik karaciğer yetmezliği olan her olguda Wilson hastalığı akla getirilmelidir. Tanı Kayser-Fleisher halkasının gösterilmesi,
serum veya idrarda bakır düzeylerinin yüksekliğinin ve/veya serüloplazmin düzeylerinin düşüklüğünün gösterilmesi ile konulur. Artmış
karaciğer bakırı (>300 µg/g kuru ağırlık) önemli bir bulgudur. Tanıda en geçerli test 64Cu veya 67Cu’nun 48 saatin üzerindeki bir sürede
seruloplazminle birleşememesidir.
Wilson hastalığında tedavi çok etkili olup, karaciğer hastalığının seyrini dramatik olarak değiştirir. Erişkinlerde genellikle 2 dozda verilen
1 g/gün penisilamin yeterli olur. Tedavi yapılan olgularda üriner bakır eksresyonu izlemi ile bakır kaybının 2 mg/gün altında tutulmasına
çalışılır. D-penisilamin tedavisinde başlangıçta toksisite gelişimi ve bakır düzeylerinde artış gibi sorunlar gözlenebilir, dolayısıyla
nörolojik bulgular kötüye gidebilir. Tedavide alternatif olarak çinko tuzları kullanılabilir, etkileri barsak mukozası hücrelerinde
metallothionein sentezini indükleyerek intestinal bakır emilimini bloke etmek şeklindedir. Nörolojik bulgularla başvuran olgularda
tedaviye tetrathiomolibdat ile başlanmasının etkili olduğu gösterilmiştir. Dekompanse karaciğer yetmezliği gelişen olgularda ortotropik
karaciğer transplantasyonu yapılabilir.
HEREDİTER FRÜKTOZ İNTOLERANSI
Früktoz 1-fosfat aldolaz, früktoz 1,6-bifosfataz ve früktokinaz yetmezliklerine bağlı çeşitli früktoz metabolizması hastalıkları vardır.
Früktoz 1-fosfat aldolaz yetmezliği sonucu gelişen herediter früktoz intoleransı renal Fanconi sendromuyla seyredebilir. Früktoz alımından
kısa süre sonra kusma şeklinde bulgu veren otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Hipoglisemi çoğu kez görülmez. Uzun süreli früktoz
alan süt çocuklarında kusma, kötü gıda alımı ve büyüme gelişme geriliği gözlenir, uzun dönemde ise karaciğer ve böbrek hasarı gelişir.
Tedavide diyetten sükroz, früktoz ve sorbitolün uzaklştırılması gerekir.
AMİNOASİDÜRİLER
Amino asitler plazmada anlamlı olarak proteinlere bağlanmadıkları için ( % 60-90 oranında proteinlere bağlanan triptofan hariç)
glomerüllerden serbest olarak filtre edilirler. Bununla birlikte, %95-99’u proksimal tübülüslerden geri emildiklerinden, filtre edilen amino
asitlerin %5’in üzerinde eksrete edilmesi aminoasidüri olarak adlandırılır. Aminoasidüri gelişebilmesi için; 1)proksimal tübülüslerde bir
veya daha fazla amino asite karşı geri emilim kapasitesini azaltan bir transport defekti ve/veya 2) artmış plazma amino asit düzeyleri
nedeniyle amino asitler için geri emilim eşiğinin aşılması gereklidir. Çoğu amino asitler birden fazla transporter ile geri emilirler ve
fraksiyonel eksresyonları %3’ten azdır (sadec histidin bu kuralın dışında olup frksiyonel eksresyonu %5’tir). Bazı transporterler birden
fazla amino asitin geri emiliminde rol alıp düşük afiniteli ve yüksek transport kapasitelidirler, bazı transporterler ise tek bir amino asite
özgü olup yüksek afiniteli ancak düşük maksimal transport kapasitelidir. Amino asitlerin transportu bazolateral Na+,K+-ATP az tarafından
oluşturulan sodyum gradyentine bağlıdır.
Tablo . Aminoasidürilerin Sınıflandırılması
Hastalık
Sistinüri
Lizinürik protein intoleransı
İzole sistinüri
Lizinüri
Hartnup hastalığı
Mavi bez sendromu
İminoglisinüri
Glisinüri
Metyoninüri
SİSTİNÜRİ
Kategori
Temel amino asitler
Nötral amino asitler
Amino Asitler
Sistin, lizin, ornitin, arginin
Lizin, arginin, ornitin
Sistin
Lizin
Alanin, asparagin, glutamin,
histidin, izolösin, lösin,
fenilalanin, serin, treonin,
triptofan, tirozin, valin
Triptofan
Glisin, prolin, hidroksiprolin
Glisin
Metyonin
En sık görülen ve en iyi bilinen aminoasidüridir. Sistin ile birlikte dibazik aminositler olan ornitin, lizin ve argininin transport defektleri
sonucu ortaya çıkan otozomal resesif geçişli bir hastalıktır. Transport defekti böbrek tübülleri ve gastrointestinal sistem epitel hücrelerinde
söz konusudur. Kinik olarak üriner sistem taşları ve bunlara bağlı infeksiyonlar ve böbrek yetmezliği ön plandadır. Taşlar çözünürlüğü en
az amino asit olan sistin içerirler. Birçok ülkede sistinüri yenidoğan tarama programında yer almaktadır.
Renal Transport Defekti: Renal transport defektlerine en tipik örnek sistinüridir. İdrarda sistin yanında ornitin, lizin ve arginin
eksresyonu artmıştır. Bu dört amino asit için ortak bir transporter olduğu düşünülmüştür.
İntestinal Transport Defekti: Tip I ve tip II sistinüride aynı zamanda dibazik amino asitlerin intestinal geri emilimi de defektlidir. Ancak
izole sistinüri ve sistinüri olmaksızın dibazik aminoasidüri durumları da tanımlanmış olduğundan diğer transporterlerin varlığı da olasıdır.
Genetik: Sistinüri genetik olarak heterojen olup, bildirilen çoğu olgu için en azından iki lokusu tanımlanmıştır. Tip I sistinüri SLC3A1
genindeki mutasyonlara bağlıdır. Bu gen renal proksimal tübül S3 segmentini ve intestinal dibazik amino asit transporteri kodlar. Bu genin
20’den fazla mutasyonu tanımlanmıştır. En sık görülen nokta mutasyonu M467K’dır. Tip II ve tip III sistinürinin moleküler temeli
bilinmemektedir. Ancak genetik “linkage” çalışmaları her iki tip için de 19q13 lokusunu sorumlu tutan kanıtlar göstermektedir. Bu
lokusun proksimal tübülüsün başlangıç kısmındaki ikinci bir sistin transporterini kodladığı sanılmaktadır.
Klinik Bulgular: Bulguların ilk ortaya çıkış zamanı genellikle 2-3. dekadlar olmasına karşın, yaşamın ilk yılı ile 9. dekad arasında ortaya
çıkma olasılığı da vardır. Her iki cinste eşit olarak görülmesine karşın erkeklerde daha ağır seyreder. Sistin taşları sarı-kahverengi, sert ve
radyoopaktırlar. Radyoopasite taşın içeriğindeki sülfür moleküllerine bağlıdır, ancak kalsiyum taşları kadar radyoopak değillerdir. Taşlar
genellikle birden fazla, geyik boynuzu şeklinde ve kalsiyum taşlarına göre daha düzdür. Sık infeksiyonlar nedeniyle magnezyum
amonyum fosfat ve kalsiyum taşları da görülebilir.
Heterozigotların üriner sistin eksresyon özelliklerine göre sistinüri üç fenotipe ayrılır. Tüm sistinüriklerin üriner sistin eksresyonları 250
mg/g kreatininden fazladır (veya 1000 µmol/ g kreatinin). Tip I sistinüri resesif kalıtılıp, homozigotlar büyük miktarlarda sistin eksrete
ederler (1000-8000 µmol/ g kreatinin), heterozigotlarda ise üriner sistin eksresyonu normal sınırlardadır. Tip I sistinürili olguların anne
babalarında üriner sistin eksresyonları normal olduğundan kolaylıkla tanınabilirler. Tip I sistinürili olguların %50’sinden fazlasında ilk
dekad içinde bir veya daha fazla taş oluşur.
Tip II heterozigotlarda üriner sistin eksresyonu en fazladır (990-1740 µmol/ g kreatinin). Tip III heterozigotlar ise genellikle 100-600
µmol/g kreatinin sistin eksrete ederler. Homozigotlarda tip tayini için oral sistin yükleme testi yapılabilir (nadiren gerekir). Tip III
homozigotlarda oral sistin yüklemesini takiben serum sistin düzeylerinde yükselme olur, tip I ve II’de ise olmaz.
Tablo . Sistinüri Sınıflaması
Kategori
Üriner sistin
(µ
µmol/ g kreatinin)
İntestinal amino asit
transport defekti
I
Heterozigot
Homozigot
0-100
>1000
Sistin ve bazik amino asitler
II
Heterozigot
Homozigot
990-1740
>1000
Sadece sistin ve bazik amino asitler
III
Heterozigot
Homozigot
100-600
>1000
Sistin ve lizin transportu değişken
olarak azalmış veya normal
Tanı idrarda tipik hekzagonal sistin kristallerinin görülmesi ile konulabilir. Konsantre idrarın asetik asit ile asidifikasyonu ile başlangıçta
gözükmeyen kristaller çözünerek görünür hale gelebilirler. Tanı idrarda artmış sistin eksresyonunun gösterilmesi ile desteklenir.
Homosistinüri ve asetonüride yalancı pozitif sonuçlar alınabilir.
TEDAVİ
Diyet: Sistinüri tedavisinde birincil amaç kristal oluşumunu önlemek amacıyla sistin süpersatürasyonunu veya sistin eksresyonunu
azaltmaktır. Sistin oluşumu metyonin metabolizmasından kaynaklanır. Diyette metyoninin azaltılması daha önce denenmiş olmakla
birlikte pratik değildir ve olgu için rahatsızlık vericidir. Diyetteki tuzun azltılması ile üriner sistin eksresyonu azalır.
Üriner Sistin Satürasyonunu Azaltmak: Üriner sistin satürasyonu sıvı alımının ve idrar pH’nın artırılması ile azaltılabilir. Sıvı alımı
ideal olarak 4 L/gün düzeylerinde olmalıdır. Uyku öncesi ve uyku sırasında da azalmış idrar çıkışına bağlı süpersatürasyonu önlemek için
sıvı alınması gerekir. PH 7.5’e ulaşana kadar sistin çözünürlüğü artmaz, bu nedenle sodyum bikarbonat, sitrat ve karbonik anhidraz
inhibitörlerinin kombine kullanımları gerekebilir.
Penisilamin: Sıvı alımı veya idrar alkalinizasyonu uygulanamayan veya iyi yanıt alınamayan olgularda 30 mg/kg, maksimum 2 g/gün Dpenisilamin uygulanabilir. D-penisilamin sistine göre çok daha çözünür olabilen disülfid sistein-penisilamin oluşturarak etki gösterir. 1-2 g
arası dozlar üriner sistin eksresyonunu ve taş oluşumunu azaltır. Sistinüride kullanılabilen bir diğer drog merkaptopropionilglisindir. Etki
mekanizması D-penisilamine benzer. D-penisilaminin yan etkileri nedeniyle kullanılamadığı olgularda seçilebilir. Kaptoprilin de tedavide
kullanılabileceği söylenmekle birlikte henüz tartışmalıdır.
Cerrahi Tedavi: Spontan düşürülemeyen sistin taşlarında sıklıkla cerrahi tedavi gerekir. Ancak açık cerrahi gereksinimi diğer yöntemler
nedeniyle giderek azalmaktadır. Üriner alkalinizasyon yanında üriner sistemin D-penisilamin ile direkt irrigasyonu disülfid bileşikler
oluşturarak taşların çözünmesiyle sonuçlanabilir. Bu yöntem haftalar boyu irrigasyon yapılmasını, dolayısıyla kateterizasyonu zorunlu
kıldığından risklidir. Ekstrakorporeal şok dalga litotripsinin sistinürik olgularda çok yararları olmamıştır, çünkü taşlar çok serttir. Sonuç
olarak perkütan litotripsi daha etkilidir. Kronik obstruksiyon veya infeksiyon sonucu böbrek yetmezliği gelişen olgularda transplantasyon
gerekli olabilir. Sistinürik olmayan birinden alınan böbrekte yeniden taş oluşumu olmaz.
HARTNUP HASTALIĞI
Hartnup hastalığı otozomal resesif kalıtılan ve idrarda alanin, asparagin, glutamin, histidin, izolösin, lösin, metyonin, fenil alanin, serin,
treonin, triptofan, tirozin, valin gibi monoamino, monokarboksilik (nötral) amino asitlerin aşırı miktarlarda eksrete edildiği bir hastalıktır.
Çoğu olgu asemptomatik olup, tanı klinik anormalliklerden daha çok biyokimyasal testler sonucu konulur.
Genetik tarama programlarıyla saptanan çoğu yenidoğan tamamen asemptomatiktir. Bu nedenle Hartnup hastalığının genellikle selim
olduğuna inanılır. Hastalığın klinik bulguları kısmen triptofandan derive olan nikotinamidden kaynaklanır. Bulgular fotoduyarlı eritematöz
döküntü, aralıklı serebellar ataksi ve nadiren de mental geriliktir. Özellikle ataksi dönemlerinde olmak üzere duygusal oynaklıklar, psikoz
ve depresyon görülebilir. Yetersiz beslenme dönemlerinde veya metabolik gereksinimlerin artış dönemlerinde hstalık bulguları
tetiklenebilir. Semptomlar artmış üriner eksresyona değil, azalmış intestinal geri emilime bağlıdır.
Geri emilim defekti 12 amino asiti içerir ve çoğu olguda aynı paternde aminoasidüri gözlenir. Monoamino, dikarboksilik grup (glutamik
asit ve aspartik asit) ve bazik gru (lizin, ornitin, arginin) eksresyonları normal veya çok az artmıştır; prolin, hidroksiprolin ve sistin
eksresyonları ise normaldir. Bu nedenle Hartnup hastalığı Fanconi sendromunun genel aminoasidürisinden kolaylıkla ayırt edilebilir.
Defekte karşın ilgili amino asitlerin tübüler transportu kısmen devam eder; bu durum defektin tam olmadığını veya başka transport
sistemlerinin varlığını düşündürür.
Hastalık otozomal resesif kalıtılmasına karşın klinik özelliklerin çevresel ve genetik etkenlerle şekillendiği sanılmaktadır. Hartnup
hastalığındab sorummlu defektli proteini kodlayan gen henüz tanımlanmamıştır. Tanı amino asit kromatografisi ile kolayca konabilir.
Pellegralı ve açıklanamayan atatsisi olan her olguda Hartnup hastalığından şüphelenilmelidir.
Semptomatik olgularda 50-300 mg/gün dozlarında nikotinamid uygulanır. Asemptomatik olgularda tedavi uygulaması tartışmalı olmakla
birlikte, nikotinamid tedavisi belirgin bir yan etkisi olmaması nedeniyle bu olgularda da uygulanabilir.
İMİNOGLİSİNÜRİ
Selim, otozomal resesif geçişli bir hastalık olup, klinik olarak bulgu vermez. Tanısı idrar kromatografisinde imino asitlerin ve glisinin
eksresyonlarının arttığının gösterilmesi ile konur. Yenidoğan ve süt çocukları 3 aya kadar genellikle saptanabilen oranlarda imino asit ve
glisin eksresyonu yaparlar. Bu nedenle ancak 6 aydan sonra imino asitlerin ve glisinin eksresyonları anormal kabul edilir. Fanconi
sendromunun bir parçası olabileceği gibi selektif bir defekt te olabilir.
LİZİNÜRİK PROTEİN İNTOLERANSI (LPI)
Defektli dibazik amino asit transportuna bağlı olarak görülen ve resesif olarak kalıtılan nadir bir hastalıktır. İntestinal ve renal tübül
epitelinde katyonik amino asitler lizin, ornitin ve argininin dışarı atılım defektiyle karakterizedir. LPI gen lokusu 14. Kromozomun
proksimal uzun kolunda saptanmıştır.
Klinik bulgular sarılık, hiperamonyemi, koma, metabolik asidoz, karaciğerin mikronodüler sirozu ve pulmoner alveoler proteinozistir.
Anne sütü emme döneminde semptom yoktur. IgA nefropatisi dahil birçok renal hastalık tanımlanmıştır. Çocuklarda osteoporoza da yol
açabilir. Lizin ve diğer tüm katyonik amino asitlerin üriner eksresyonları artmıştır.
Tedavide orta dereceli protein kısıtlaması yanında yemeklerle birlikte 3-8 g sitrüllin ve lizin takviyesi gerekir. Sitrüllin dibazik amino
asitler göre farklı bir yoldan transport edilir ve karaciğerde ornitin ve arginine dönüştürülür. Lizin sitrüllinden yapılamaz.
FOSFATÜRİLER
RENAL FOSFAT EKSRESYONU: Fosfat homeostazisinin parçaları fosfat alımı, intestinal geri emilim ve renal eksresyondur.
Erişkinlerde fosfat alımı normalde 800-1600 mg/gün düzeylerindedir ve alım çok geniş sınırlarda değişse bile serum fosfat değeri ortalama
düzeylerde tutulur. Kalsiyum geri emilimi duodenumda en fazla jejunum, ileum ve kolonda daha az olmasına karşın, aktif fosfat geri
emilimi jejunum ve ileumda en fazla, duodenum ve kolonda daha azdır. İntestinal fosfat geri emilimi D vitamini metabolitleri ile
düzenlenir ve böbrek yetmezliği olan kişilerde D vitamini eklenmesi intestinal fosfat geri emiliminin artmasına neden olur. İnorganik
fosfat glomerülden filtre edilir ve proksimal tübülden geri emilir. Filtre edilen fosfat ile geri emilen fosfat arasındaki fark idrarda çıkan net
fosfatı verir. Proksimal tübülden fosfat geri emilimi Tm-sınırlı aktif bir işlemdir. Filtre edilen fosfatın fraksiyone tübüler geri emilimi
genel olarak fosfatın tübüler geri emilimi (TRP) olarak ölçülür ve renal tübüler transportu değerlendirmek için basit bir yöntemdir.
TRP = 1 – CPi / CCr (C:klirens, Cr:kreatinin)
Normal bir diyet ve normal böbrek fonksiyonlarının varlığında TRP genellikle %85’in üzerindedir. Fosfatın tübüler geri emilimini daha
kesin hesaplamak için bir yol daaşağıdaki denklemde verilmiştir:
TmPi / GFR = PPi – (UPi x PCr)
UCr
FOSFAT METABOLİZMASINDA ADAPTASYONLAR: Normal insanlarda orta derecede fosfat alım eksikliği serum fosfat
düzeylerinde sınırda azalmaya neden olur, bu durumda üriner fosfat eksresyonunda azalma ve 1,25(OH)2D3 düzeylerinde artış olur. Serum
fosfat düzeylerinde orta dereceli azalmalar fosfatın idrardan kaybında azalmaya neden olur, bu da proksimal tübüllerde fosfat geri
emiliminin artması ile gerçekleştirilir. Fosfatın renal proksimal tübüler geri emilimi Na+/Pi kotransporter sistem ile belirlenir. Na+/Pi tip II
kotransporterin en önemli fırçamsı kenar membran Na+/Pi kotransporteri olduğu sanılmaktadır. Bu kotransporter PTH ve fosfat aşırı yükü
ile aşağı, fosfat eksikliği ile ise yukarı yönde düzenleme yapar. Serum fosfat düzeylerindeki azalma 1α-hidroksilaz aktivitesinin artışı ile
1,25(OH)2D3 düzeylerinde artışa neden olur. Bu mitokondriyal enzim P450 ailesine ait olup, proksimal tübül “ana” hücrelerinde
yerleşiktir. Serum fosfat düzeylerindeki düşme kemik depozisyonunu da baskılar ve serum 1,25(OH)2D3 düzeyleri artarak kemik
rezorbsiyonu uyarılır, böylece kemikten net fosfat kaybı olur. Sonuç olarak serum kalsiyum düzeyi yükselir ve PTH sekresyonu baskılanır.
Serum kalsiyum düzeyindeki artış ve serum PTH düzeyindeki azalma kalsiyumun distal tübüler geri emilimini azaltarak hiperkalsüriye yol
açar. PTH düzeylerindeki azalma böbreklerden daha fazla fosfat geri emilimine yol açmaz, çünkü fosfat kaybı durumlarında proksimal
tübül PTH etkilerine duyarsızdır. Sonuç olarak renal fosfat kaybı serum 1,25(OH)2D3 düzeylerinin artışına ve hiperkalsüriye neden olur.
AİLEVİ X’e BAĞLI HİPOFOSFATEMİK RAHİTİS
Patogenez: X’e bağlı dominant kalıtılan bir hastalık olup Xp22.1p22.2’de lokalize edilmiştir. Hipofosfatemi, düşük TmP/GFR, normal
serum kalsiyumu ve PTH, normal-düşük serum 1,25(OH)2D3, 1,25(OH)2D3’ün anormal düzenlenmesi ve yüksek serum alkali fosfataz
değerleri ile karakterizedir. Hastalıktan sorumlu gen (PHEX) 1995 yılında klonlanmıştır. PHEX ekspresyonu osteoblastlarda ve fosfat
kaybı şeklinde paraneoplastik sendroma yol açan tümör dokularında yüksektir. PHEX üyesi olduğu diğer nötral endopeptidazlar gibi tip II
integral membran glikoproteinidir. X’e bağlı hipofosfatemik rahitiste defektif kemik mineralizasyonu sadece hipofosfatemiye bağlı
olmayıp, osteoblast fonksiyonundaki primer bir bozukluğun da kemik defektine katkısı olduğunun kanıtları vardır. X’e bağlı
hipofosfatemik rahitis modeli olan Hyp sıçanlarının kemik hücreleri izole edildikten sonra normal veya fosfat desteği yapılan bir Hyp
sıçanına transplante edildiği zaman da normal dışı kemik oluşumu görülmektedir.
Dolaşımdaki humoral bir faktörün apikal membrandaki tanımlanmamış reseptörüne bağlandığı, protein kinaz c’yi aktive ettiği ve apikal
membrandaki Na+-fosfat kotransporter içeriğini azalttığı düşünülmektedir. Protein kinaz C’nin aktivasyonunun aynı zamanda 1αhidroksilaz aktivitesini azalttığı ve 24-hidroksilaz aktivitesini uyardığı sanılmaktadır.
Klinik Bulgular: D vitaminine dirençli rahitis olarak da bilinen X’e bağlı hipofosfatemik rahitis renal fosfat metabolizmasının en sık
görülen kalıtsal hastalığıdır. Hipofosfatemik rahitis ile uyumlu olmayan düzeylerdeki 1,25(OH)2D3 ile karakterizedir. Böbreklerden amino
asit veya glikoz kaybı yoktur. Hastalığın fosfat ve 1,25(OH)2D3 metabolismalarınnın kombine dfekti sonucu geliştiği düşünülüyor. Boy
kısalığı, femoral ve/veya tibial çarpıklık, histomorfometrik olarak rahitis ve osteomalazi kanıtları ile birlikte seyreder. Erkekler genellikle
daha ağır tutulur ve hastalığın penetransı değişkendir. Hasta kadınlarda periferik lenfositlerde X kromozom inaktivasyon paternleri
normaldir, ancak aynı patern böbrek tübülüs hücrelerinde araştırılmamıştır. Serum fosfat düzeyleri genellikle 2.5 mg/dl’nin altındadır ve
TmP/GFR 1.8 mg/dl’den düşüktür. Hastalığın ağırlığı ile serum fosfat düzeyleri arasında ilişki yoktur. Çocuklarda en erken bulgu serum
alkali fosfataz artışı olabilir.
Tedavi: D vitamini metabolitleri ve fosfat ile erkenden tedaviye başlanmasının kemik dansitesi, büyüme ve deformiteler üzerine olumlu
etkisi vardır. Tedaviye bağlı olarak gelişebilecek nefrokalsinoz böbrek fonksiyonlarının bozulmasına yol açabilir.
HİPERKALSÜRİYLE SEYREDEN AİLEVİ HİPOFOSFATEMİK RAHİTİS: Çok nadir ve otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır.
İlk kez çok sayıda akraba evliliği olan bir Bedevi ailesinde tanımlanmıştır.
Hastalıktan sorumlu olan genetik defekt bilinmemektedir. Hasta kişilerde kronik renal fosfat kaybı vardır. Fosfat geri emilimindeki
defektin proksimal tübülüste olduğu sanılmaktadır. Fosfat kaybı 1,25(OH)2D3 serum konsantrasyonlarında artışa ve kalsiyum ile fosfatın
intestinal geri emilimlerinde artış sonucu hiperkalsüriye yol açar. Sonuçta PTH baskılanır, kronik hipofosfatemi kemik mineralizasyonu ve
büyümede azalmaya neden olur.
Karakteristik klinik bulgular rahitis, boy kısalığı, artmış böbrek fosfat klirensi, hiperkalsüri, normal serum kalsiyum düzeyleri, artmış
intestinal kalsiyum ve fosfat geri emilimi, artmış serum 1,25(OH)2D3 düzeyleri ve PTH’nın baskılanmış olmasıdır. Ağır ve hafif iki klinik
ağırlıkta görülür.
Olgular fosfat tedavisine iyi yanıt verir, serum fosfatı ve 1,25(OH)2D3 düzeyi yükselir, serum kalsiyum ve alkali fosfataz düzeyleri ise
azalır. Büyüme hızı artar ve rahitisin klinik bulguları kaybolur.
D VİTAMİNİNE BAĞIMLI RAHİTİS TİP I: Nadir görülen ve otozomal resesif geçişli olan bu form D vitaminine yanıtlı olup, tübül
transportunda bozukluk söz konusu değildir, 1α-hidroksilasyon defektine bağlı gelişir. Bu enzim spesifik olarak proksimal tübülüslerden
eksprese edilir. Hastalık P450 1α-hidroksilaz enzimindeki inaktive edici mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. İlgili gen kromozom 12q14’de
haritalanmıştır.
Olgular doğumda genellikle normaldirler, ancak ikinci aydan itibaren kas güçsüzlüğü, tetani, konvulziyonlar ve rahitis gelişmeye başlar.
Serum kalsiyum düzeyleri düşük, PTH düzeyleri yüksektir, 1α,25(OH)2D3 düzeyleri ise saptanamayacak kadar düşüktür. Serum 25(OH)
D3 düzeyleri ise normal veya hafif artmıştır.
Tanı konulduktan sonra 1α,25(OH)2D3’ün fizyolojik dozları ile kolaylıkla tedavi edilebilir. D vitamini veya 25(OH) D3 ile tedavi
süresince serum 1α,25(OH)2D3 düzeyleri saptanamayacak düzeylerde kalmasına karşın, 1α,25(OH)2D3 ile tedavi sonucu serum 1α,25
(OH)2D3 düzeyleri de artış gösterir.
D VİTAMİNİNE BAĞIMLI RAHİTİS TİP II: Nadir görülen otozomal resesif bir hastalık olup, D vitaminine bağımlı rahitis tip I’e
benzer, ancak serum 25(OH) D3 ve 1α,25(OH)2D3 düzeyleri yükselmiştir. Ayrıca tip I’de küratif olan 1α,25(OH)2D3 ve 1α(OH)D3 ile
tedaviye yanıt alınamaz. Ek olarak olguların yaklaşık yarısında alopesi vardır. Hastalık D vitamini reseptör gendeki mutasyon sonucu
gelişir.
GLİKOZ GERİ EMİLİMİNDEKİ DEFEKTLER
Normal koşullarda glikozun hemen hemen tamamı proksimal tübüllerden geri emilir. Bu nedenle çoğu normal kişide idrar glikozu çok
düşük oranlardadır. İdrarda anlamlı miktarlarda glikoz bulunması (erişkinlerde 500 mg/gün veya 2.7 mmol/gün) çoğu zaman
hiperglisemiye, nadiren de renal glkozüriye bağlıdır (tablo ….). Renal glikozüri proksimal tübülün genel defektinin (Fanconi sendromu)
bir kısmı olabileceği gibi, izole bir defekt olarak da ortaya çıkabilir.
Böbreklerden Normal Glikoz Geri Emilimi
Glikoz glomerüllerden serbest olarak filtre edilir ve proksimal tübülde fırçamsı kenarlı membranda lokalize sodyuma bağlı aktif transport
sistemi ile geri emilir (şekil ). Henle kulbu ve distal tübüllerde glikoz geri emilimine ilişkin bir kanıt yoktur. Çok az miktarda glikoz
toplayıcı kanallardan geri emilebilir. Glikoz geri emiliminde proksimal tübül ana hücrelerinin apikal ve bazolateral membranlarındaki
çeşitli taşıyıcılar görev alır. D-glikoz geri emilimi için gerekli olan enerji plazma membranındaki sodyum için elektrokimyasal gradyenti
sağlayan Na+,K+-ATPaz tarafından sağlanır. Proksimal tübül boyunca glikoz geri emilimi heterojendir. Glikozun aktif geri emilimi S1
segmentindeki düşük afiniteli-yüksek kapasiteli sistem ile (SGLT2), S3 segmentindeki düşük kapasiteli-yüksek afiniteli sistem (SGLT1)
yoluyla olur. Proksimal kıvrımlı tübüldeki yüksek transport kapasitesiyle birlikte orta dereceli kaçış ve proksimal düz tübüldeki düşük
transport kapasitesiyle birlikte düşük kaçış karakteristikleri, proksimal kıvrımlı tübül ve proksimal tübülün son kısımları arasında glikoz
konsantrasyon uçurumu oluşmasına yol açar. Dış korteksten (S1 ve S2 segmentlerini içerdiği sanılıyor) dış medullaya (S3sementini
içerdiği sanılıyor) glikoz transportunun karşılaştırıldığı çalışmalarda, S1 ve S2 segmentlerinde yüksek kapasiteli-düşük afiniteli transporta,
S3 segmentinde ise düşük kapasiteli- yüksek afiniteli transporta ait kanıtlar bulunmuştur.
SGLT2 672 aa içerir ve yüksek afiniteli Na+ glikoz ko-transporter (SGLT1) ile %59 benzerlik gösterir. SGLT1’in aksine SGLT2
barsaklardan eksprese edilmez. SGLT2 yalnızca ve fazla miktarlarda olmak üzere proksimal tübül S1 segmentinden eksprese edilir. Bu
taşıyıcılar için sodyumun bağlanması ve şeker transportundan şekilsel değişiklikler sorumludur. SGLT1 bir por oluşturarak su ve glikozun
membranlar arasında geçişine izin verir. Suya geçirgen bu porun bütünlüğünü koruması için ekstrasellüler Na+ gereklidir. SGLT1’in
barsaklardan günlük su geri emiliminin yaklaşık yarısını (5 litre) gerçekleştirebileceği düşünülmektedir.
Bazolateral membrandaki kolaylaştırılmış transport GLUT2 ve daha az olarak da GLUT1 tarafından gerçekleştirilir. GLUT
ailesine ait 12 membranlar arası taşıyıcı var olup, 6 tanesi daha yakında tanımlşanmıştır. GLUT2 intestinal ve renal hücrelerin bazolateral
membranlarına ek olarak hepatositlerde ve pankreas beta hücrelerinde de eksprese edilir. Yüksek kapasiteli bir transport sistemi olarak rol
oynayarak, glikozun bu hücrelerden içeri veya dışarı akışına hız sınırlaması olmadan izin verir. GLUT2 böbreklerde sadece proksimal
kıvrımlı tübüllerde eksprese edilir, oysa GLUT1 glomerülde, proksimal kıvrımlı tübülde ve düz tübüllerde bulunur. Bu nedenle GLUT1 ve
GLUT2 proksimal tübülün ilk kısımlarında glikoz çıkışından sorumludur. Glikoz akışının az olduğu proksimal tübülün son kısımlarında
ise glikoz çıkışından sadece GLUT1 sorumludur.
Renal Glikozüri
Shannon ve Fisher ile Smith ve arkadaşlarının başlattığı çalışmalar ile glikoz titrasyon eğrileri elde edilmiştir. Bu bulgular normal kişiler
ile diyabetiklerde glikoz için renal Tm’nin farklı olduğunu göstermiştir. Renal glikozüri, serum glikoz düzeyleri normal olan kişilerin
idrarlarında değişen derecelerde glikoz çıkardıkları bir renal tübüler anomali olup, genellikle selim bir klinik tablodur. Katı tanı kriterleri
ile değerlendirme yapıldığında nadir bir durumdur. Glikozürinin tanımı konusunda tam bir görüş birliği olmayıp, değişik araştırıcılar
değişik tanımlamalarda bulunmauşlardır. Ancak güncel bir tanımlamaya göre tanı için aşağıdaki kriterler kabul edilmiştir.
1.
2.
3.
4.
5.
Oral glikoz tolerans testi, plazma serbest yağ asidi ve insülin düzeyleri, glikolize hemoglobin değerlerinin tümünün normal
olması.
İdrar glikozu 10-100 g/gün arasında değişebilir ve rölatif olarak stabildir, gebelik bu durum için istisnadır (yükselebilir).
Glikozürinin derecesi diyetten büyük oranda bağımsızdır, ancak alınan karbonhidrat miktarına göre oynamalar gösterebilir.
Tüm idrar örnekleri glikoz içermelidir.
Eksrete edilen karbonhidrat glikozdur. Früktoz, pentozlar, galaktoz, laktoz, sükroz, maltoz ve heptüloz gibi diğer şekerler
idrarla çıkmazlar.
Glikozürili kişilerde glikozun sepolanması ve utilizasyonu normaldir.
Glikozürik olgulardaki glikoz geri emilim eğrileri üç alt tipin tanımlanmasına neden olmuştur (şekil ). A tipinde, eğrinin şekli normal
olmasına karşın TmG/GFR anormal olarak düşüktür. B tipinde, eğim artmış olmasına karşın TmG/GFR normaldir. O tipinde ise, glikoz
geri emilimi ağır olarak veya tamamen defektlidir ve eğri düzdür. A tipi glikozüri transport sistemindeki kapasite azalması ile birlikte, tüm
nefronlardaki glikoz transporterdeki bir mutasyondan kaynaklanıyor olabilir. B tipi glikozüri de, transporterin glikoza afinitesini azaltan
bir mutasyon sonucu veya fonksiyonel ya da anatomik nefron heterojenitesi sonucu ortaya çıkabilir. O tipi glikozüri ise, transporterin hiç
olmamasın veya inaktif olması sonucu görülebilir.
O tipi glikozüri dışındaki tüm glikozüri tipleri selimdir. O tipi glikozüride gebelik ve uzun süreli açlık durumlarında ketoz ve
dehidratasyon gelişebilir. Aynı ailede farklı tipte glikozürileri olan kişiler birarada olabilir.
Renal glikozürilerin genetiği bilinmemektedir. Bu durum olasılıkla aile çalışmalarında farklı tanımlamaların kullanılmasından
kaynaklanır. Son çalışmalardan birinde otozomal dominant, bir başkasında ise otozomal resesif geçişli olduğu bildirilmiştir. İdyopatik
renal glikozüri için genetik defektler henüz tanımlanmamıştır. Hastalık 6. kromozomdaki HLA lokusuna yakın bir alanla ilişkili olabilir.
Renal glikozüri X’e bağlı hipofosfatemisi olan sıçanlarda da tanımlanmıştır.
Glikoz-Galaktoz Malabsorbsiyonu
Nadir bir hastalık olup, glikoz ve galaktozun intestinal transportunda defekt vardır. Otozomal resesif olarak kalıtılır. Yenidoğan
döneminde başlayan ağır sulu ve asidik diyare ile karakterizedir, diyetten glikoz ve galaktoz çıkarılmadığında ölümle sonuçlanır. Hastalık
bazen erişkin dönemde de tanılanabilir. Asidik diyarenin nedeni dışkıdaki şekerlerin bakteriyel metabolizmasıdır, bu nedenle antibiyotik
tedavisinin iyileşmede katkısı olabilir. Hiperozmolar dehidratasyona bağlı önemli tartı kayıpları ve metabolik asidoz sıktır. Hastalıktan
genellikle öykü sonucu şüphelenilir ve glikoz serum düzeylerinin normal olmasına karşın glikozüri olması da bu şüpheyi destekler.
Hastalık 22q13.1 kromozomu üzerinde lokalize olan glikoz-galaktoz transporter SGLT!’in mutasyonu sonucu, barsak ve
böbreklerde transporterin yokluğuna bağlı olarak gelişir. Çoğu mutasyonda Na+’a bağlı glikoz transportu da bozulur. Glikoz-galaktoz
malabsorbsiyonu olan kişilerde B tipi glikozüri vardır.
Diyetten glikoz ve galaktozun çıkarılmasından sonra dramati bir düzelme gözlenir.
KALITSAL RENAL TÜBÜLER ASİDOZLAR
Renal tübüler asidoz (RTA) anormal renal asidifikasyon mekanizmalarına sekonder olarak gelişen hiperkloremik metabolik asidozla
karakterize bir klinik sendromdur. Kural olarak anyon açığı normaldir. İdrar pH’ının uyumsuz olarak yüksekliği, bikarbonatüri ve net asit
eksresyonunun azalması ile tanınabilir. Proksimal ve distal RTA’a genellikle hipopotasemi eşlik eder. Proksimal RTA genellikle Fanconi
sendromunun bir parçası olarak görülür. Distal RTA ise genellikle edinsel sistemik hastalıklarla ilişkilidir. Proksimal ve distal RTA’nın
nadir kalıtsal nedenleri de vardır.
Renal Asidifikasyon Mekanizmaları
Böbrekler günde yaklaşık 4000 mmol bikarbonatı süzerler ve hidrojen iyon sekresyonu yoluyla süzülen miktarın çoğunu geri alırlar. Amaç
asid-baz dengesini korumaktır. Glomerüllerden süzülen bikarbonatın yaklaşık %90’ı proksimal tübülüslerden geri emilir.
Bikarbonat geri emiliminde gerekli olan enerji bazolateral Na+,K+-ATPaz tarafından gerçekleştirilen lümen-hücre sodyum
gradyenti ile sağlanır. Hücre içi sodyumunun düşük olması sodyum geri emiliminin artışına ve apikal membrandaki Na+/H+ değiştirici ile
hidrojen iyonunun sekresyonuna neden olur. Hücre içinde oluşturulan baz Na+/HCO3- kotransporter ile bazolateral membrandan sekrete
edilir. Elektrojenik Na+-HCO3- kotransporter proksimal tübülüsta membranda lokalize olan majör HCO3- transporterdir. Proksimal
tübülüsteki karbonik anhidraz sitoplazma ve hücre membranlarında yer alıp, CO2 ve H2O’dan karbonik asid oluşturulmasını katalize eder:
H+ + HCO3-
H2CO3-
CO2 + H2O
Proksimal tübülüste karbonik anhidraz II sitoplazmik izoformdur ve CO2 ve H2O’dan H2CO3- oluşumunu hızlandırır. Karbonik anhidraz
IV membranla ilişkili bir enzim olup, plazma membran yüzeylerine fosfatidilinozitol glikzn bağı ile bağlanır. H2CO3-‘den CO2 ve H2O
oluşumunu hızlandırır.
Distal tübülüste, sitoplazmada OH- oluşturan Mg2+-ATPaz yardımıyla lümene H+ iyon sekresyonu olur. Karbonik anhidraz II CO2 ve
OH-‘den HCO3-‘e dönüşüm reaksiyonunu katalize eder. Daha sonra HCO3- AE1 HCO3-/Cl- değiştirici ile bazolateral membrandan
transport edilir.
Proksimal Renal Tübüler Asidoz
Nadir nedenler dışında RTA tip II Fanconi sendromunun bir parçası olarak görülür. Bu bölümde primer izole kalıtsal proksimal tübüler
asidifikasyon defektleri incelenecektir.
Karbonik Anhidraz Defekti
Patogenez: Karbonik anhidraz defekti karbonik anhidraz tip II genindeki inaktive edici mutasyonlar sonucu gelişir. Mental bozukluklar ile
serebral kalsifikasyonun patogenezi iyi anlaşılamamıştır.
Klinik Bulgular: Karbonik anhidraz (KA) II defekti osteopetroz, renal tübüler asidoz, serebral kalsifikasyon ve ağır mental gerilik ile
karakterizedir. Özellikle Orta Doğu ve Akdeniz ülkelerinden 50’den fazla olgu bildirilmiştir. Geç süt çocukluğu veya erken çocukluk
dönemlerinde gelişme geriliği, boy kısalığı, kırıklar, kas güçsüzlüğü, kranyal sinir basıları, dental maloklüzyon ve zeka anomalileri ile
ortaya çıkar. Osteopetrozun tipik radyolojik bulguları vardır; ilyak kemiğin histolojik incelemesinde rezorbe olmamış kalsifiye primer
spongioza görülünümü vardır. Her zaman radyolojik bulgu vermemekle birlikte, serebral kalsifikasyon erken çocukluk döneminde ortaya
çıkar. Osteoskleroz ile iskeletin yeniden yapılanması erişkin yaşlarda aşamalı olarak azalabilir. Olgularda genellikle anemi gözlenmez.
Bazen hipopotaseminin de eşlik ettiği hiperkloremik metabolik asidoz proksimal, distal veya kombine tipte olabilir. İki yanlı yineleyen
böbrek taşları, hiperkalsüri ve meduller nefrokalsinoz da tanımlanmıştır.
Proksimal RTA tanısı, asidotik olgularda asidozla uyumlu asidik idrar (pH < 5.5) ve serum bikarbonat düzeyi normal veya normale
yakın olmasına karşın yüksek fraksiyone bikarbonat eksresyonunun (> %10-15) gösterilmesi ile konulur. Tanıya başka bir destek bulgu da
serum bikarbonat düzeylerini yükseltmek için yüksek miktarlarda bikarbonat verilmesi gerekliliğidir.
Tedavi: Bilinen bir tedavisi yoktur. Sıçan modelinde gen tedavisinin (retrograd pelvik injeksiyonla) geçici olarak başarılı olabildiği
gösterilmiştir.
Distal Renal Tübüler Asidoz (dRTA)
Kalıtsal distal renal tübüler asidoz genetik olarak heterojen bir hastalık olup, dominant, resesif ve sporadik şekilleri vardır. İdrarın
asidleştirilmesinde yetrsizlik, hiperkloremik hipopotasemik metabolik asidoz, hiperkalsüri, nefrokalsinoz ve nefrolityazis ile
karakterizedir.
Otozomal Dominant Distal Renal Tübüler Asidoz (OD dRTA)
Patogenez: OD dRTA’lı çeşitli akraba gruplarında Cl-/HCO3- dönüştürücü AE1’i kodlayan genin inaktive edici mutasyonları
saptanmıştır. AE1 geni hem eritrositlerde hem de böbrekteki A tipi ara hücrelerinde (“intercalated”) eksprese edilen Cl-/HCO3dönüştürücüleri kodlar. Renal AE1 bazolateral membran boyunca HCO3-’ın majör çıkış yolunu sağlayarak idrarın asidleştirilmesine
katkıda bulunur.
Klinik Bulgular: OD dRTA genellikle hafif seyreder ve bir böbrek taşının tetkiki sırasında tesadüfen tanınabilir. Bir çalışmada bildirilen
dört akraba grubunda, hasta kişilerde serum bikarbonat değerinin 14-25 mmol/L, serum potasyum değerinin 2.1-4.2 mmol/L arasında
değiştiği gösterilmiştir. Asid yüklemesini takiben en düşük idrar pH’ı 5.95-6.8 arasında değişmiştir (normal değer < 5.3). Olguların %
50’sinde nefrokalsinoz ve böbrek taşı vardır.
Tedavi: Dehidratasyonun düzeltilmesi ve alkali replasmanı ile elektrolit dengesizlikleri ve semptomlar düzelir. Erişkinlerde 1-3 mmol/kg
alkali verilmesi ile metabolik bozukluklar genellikle normale döner. Çocuklarda ise alkali gereksinimi 5 mmol/kg’a kadar çıkabilir.
Asidoz düzeldikten sonra bile potasyum replasmanı gerekebilir.
Otozomal Resesif Distal Renal Tübüler Asidoz (OR dRTA)
Patogenez: OR dRTA genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Son zamanlarda bir kısım olguda distal nefronda asid sekresyonunu
düzenleyen apikal proton pompasının beta-1 alt ünitesindeki, ATP6B1, mutasyonlar sorumlu olarak gösterilmiştir. A tipi ara
(“intercalated”) hücrelerde H+-ATPaz pompası elektrokimyasal gradyene karşı protonları pompalar. Aktif proton sekresyonu endolenf
pH’ını idame ettirmek için de gereklidir. Bu bulgular ATP6B1’in işitme fonksiyonunda da rolü olduğunu göstermektedir.
Klinik Bulgular: OR dRTA genellikle erken yaşlarda, çoğu kez 1 yaşından önce tanınır. Olgular kusma, dehidratasyon, büyüme geriliği
nedeniyle getirilirler. Nefrokalsinoz, böbrek taşları sıktır, rahitis de görülebilir. Ağır metabolik asidoz (serum pH < 7.30, serum HCO3<15 mmol/L) sıktır. Serum potasyum düzeyleri de OD dRTA’dan daha düşüktür (çoğu olguda < 3.5 mmol/L). İki yanlı sensöri-nöral
işitme kaybı olabilir. ATP6B1 mutasyonu olan hemen hemen tüm olgularda işitme kaybı vardır.
Tedavi: Metabolik asidozu ve semptomları düzeltmek için sıvı, alkali ve potasyum replasmanı yapılır.
BARTTER SENDROMU VE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR
Bartter ve ark. 1962 yılında hipopotasemik metabolik alkaloz, hiperreninemik hiperaldosteronizm ve kan basıncı normal olan iki olgu
tanımlamışlar. Bu olgularda aynı zamanda jukstaglomerüler apareyin hiperplazisi veya hipertrofisi de saptanmış. O zamandan beri ailevi
hipopotasemik, hipokloremik metabolik alkalozun tek bir antite olmadığı, birbiriyle yakın ilişkili hastalıklar olduğu anlaşılmıştır. Daha
sonraki dönemlerde çeşitli alt grupların adlandırılmasında karışıklar olmuş; örneğin yenidoğan ve süt çocuklarındaki
hiperprostaglandinemi ile Bartter sendromu ve erişkinlerde Gitelman sendromu ile Bartter sendromu zaman zaman birbirlerinin yerine
kullanılabilmişlerdir.
Bartter sendromu genetik olarak heterojen bir hastalık olup, neonatal dönemde ortaya çıkar ve hiperkalsüri ile ilişkilidir. Henle
kulbunun çıkan kalın kolundaki taşıyıcıları kodlayan üç genden (NKCC2, ROMK ve CLCNKB) birinin mutasyonu sonucu ortaya
çıkabilir. Hiperkalsüriye ek olarak, Bartter sendromlu olgularda sıklıkla (normal serum kalsiyum düzeylerine karşın) tip I ve tip III
nefrokalsinoz, bazen de böbrek yetersizliği gözlenir. Gitelman sendromundan tiyazide duyarlı Na+-Cl- kotransporteri (NCCT) kodlayan
SLC12A3 genindeki mutasyonlar sorumludur.Genellikle daha geç tanı konur ve hipopotasemi, hipomagnezemi, kas bulguları ile
karakterizedir.
Bartter Sendromu
Patogenez: Heterojen otozomal resesif bir hastalık olup, Henle kulbunun çıkan kolunda lokalize transporterleri kodlayan proteinlerin en
azından üç farklı defekti saptanmıştır: Bumetanide duyarlı Na+-K+-2Cl- kotransporter NKCC2 (bartter sendrom tip I) , renal K+ kanalı
ROMK (Bartter sendrom tip II), renal klor kanalı CLCNKB (Bartter sendrom tip III).
Klinik Bulgular: Bartter sendromlu çoğu olguda antenatal veya neonatal dönemde tanıya yaklaştıracak bılgular gözlenir. Polihidramniyoz
ve prematürite sıktır. Poliüri ve polidipsi hemen her zaman vardır. Postnatal bulgular büyüme-gelişme geriliği, dehidratasyon, düşük kan
basıncı, kas güçsüzlüğü, konvulziyonlar, tetani, paresteziler ve kondrokalsinoza bağlı eklem ağrılarıdır. Nefrokalsinoz ve böbrek
yetmezliği de gelişebilir. Klinik araştırmalarda anjiyotensin II ve norepinefrinin vazokonstriktör etkilerine duyarsızlık, renal tuz kaybı,
prostaglandin metabolizması değişiklikleri, yüksek idrar PGE eksresyonu (bu nedenle hiperprostaglandin E sendromu olarak da
adlandırılır) gösterilmiştir.
NKCC2 ve ROMK mutasyonu olan olgular (tip I ve II Bartter sendromu) neonatal dönemde bulgu verirler, daha sonra ise
nefrokalsinoz gelişir. Ek olarak, ROMK mutasyonu olanlarda hiperpotasemi, metabolik asidoz, tuz kaybı da görülebilir ve yanlışlıkla
psödoaldosteronizm tip I ile karıştırılabilir. Bu olgularda Bartter sendromuna dönüşüm 2 hafta-20 ay içinde olmaktadır ve bu süt çocukları
potasyum replasmanı gereksinimi duyulmamaktadır. Bu durumda olasılıkla potasyum sekresyonu defekti vardır, çünkü ROMK kanalı aynı
zamanda kortikal toplayıcı kanalda da eksprese edilir. Tip I ve II Bartter sendromunun aksine tip III bartter sendromunda (CLCNKB gen
mutasyonu) nefrokalsinoz gelişmez ve neomokalsüri veya hiperkalsüri söz konusudur.
Tedavi: Bartter sendromunun tedavisinde genellikle potasyum replasmanı, spironolakton ve non-steroid antienflamatuar ilaçlar kullanılır.
Artmış üriner prostaglandin E2 düzeyleri nedeniyle indometazin yaygın olarak kullanılmaktadır. Potasyum replasmanına ek olarak
anjiyotensin I dönüştürücü enzim inhibitörleri de sık kullanılır. Tedaviyle çocuğun büyümesinin yakalanması amaçlanır.
Gitelman Sendromu
Patogenez: Bartter sendromuna göre daha hafif bir hastalık olup, genellikle erişkin yaşlarda tanı konur. Otozomal resesif olarak kalıtılır
ve genetik olarak heterojendir. Tiyazide duyarlı Na+-Cl- kotransporteri (NCCT) kodlayan SLC12A3 genindeki inaktive edici mutasyonlar
sonucu gelişir. Bu mutasyonların sekonder hipovolemi ve metabolik alkalozun eşlik ettiği Na+ ve Cl- kaybı ile sonlanması beklenir.
Volüm kaybına bağlı olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktive olması ve kortikal toplayıcı kanallara ulaşan sodyum yükünün
artışı epitelyal sodyum kanallarından sodyum geri emiliminin artışına neden olur. Bu kanallardan sodyumun geri emilimi potasyum ve
hidrojen eksresyonu ile dengelenir, sonuçta hipopotasemi ve metabolik alkaloz gelişir.
Gitelman sendromunda idrar kalsiyum eksresyonunun düşük olmasının nedeni iyi anlaşılamamıştır. Bu konuda iki hipotez
geliştirilmiştir: 1) apikal sodyum geri emiliminin azalması ile bazolateral Na+/Ca2+ dönüştürücü ve apikal kalsiyum alımı aktiflenir; 2)
azalmış hücre içi Cl- konsantrasyonu apikal membranı hiperpolarize ederek kalsiyum kanalları yoluyla kalsiyum alımını uyarır.
Klinik Bulgular: Bartter sendromunun aksine yenidoğan döneminde bulgu vermez. Olgular genellikle tesadüfen tanınır. Bartter
sendromunda olduğu gibi metabolik alkaloz var olmakla birlikte, olgular hipokalsürik ve hipomagnezemiktir. Volüm kaybı bulgusu
yoktur. Gitelman sendromunda poliüri ve polidipsi görülmez. Çeşitli eklemlerde kondrokalsinoza bağlı artrit bildirilmiştir. İdrar PGE2
düzeyleri normaldir. Prostaglandin sentez inhibitörlerine klinik yanıt iyi değildir.
Gitelman sendromunun aşırı diüretik ve laksatif kullanımından ve kronik kusmadan ayırt edilmesi gerekir. Klinik öykü yanında
idrarda klor ölçümü ve diüretiklerin gösterilmesi ile bu durumların ayırıcı tanısı yapılabilir.
Tedavi: Potasyum replasmanı ve spironılakton tedavisi uygulanır. Non-steroid antienflamatuar ilaçlar genellikle yararsızdır.
KALITSAL HİPOPOTASEMİK HİPERTANSİF HASTALIKLAR
Aldosteron ve diğer mineralokortikoidlerin aşırı sekresyonu veya mineralokortikoidlere aşırı duyarlılık hipertansiyon, plazma renin
düzeylerinin baskılanması ve hipopotasemi ile sonuçlanabilir. Bununla birlikte hipopotasemi ve hipertansiyonu olan çoğu olguda esansiyel
hipertansiyon nedeniyle diüretik kullanımı söz konusudur. Bu grupta yer alan diğer önemli patolojiler ise renal arter basısına bağlı
sekonder aldosteronizm ve adrenal bez hiperplazisi ya da adenomuna bağlı gelişen primer hiperaldosteronizmdir. Kalıtsal hipopotasemik
hipertansif hastalıklar böbrekte elektrolit tutulumunu etkileyen nadir hastalıklardır.
Konjenital Adrenal Hiperplazi
Kortizol biyosentezindeki bozukluklar sonucu gelişen bir grup otozomal resesif hastalığı içerir. Kortizol üretiminin azalması ACTH
sekresyonunun uyarılmasına ve sonuçta da adrenal bezlerin hiperplazisine yol açar. Önemli üç alt grubundan sadece ikisinde hipertansiyon
gözlenir: 11β-hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz defektleri.
Patogenez: 11β-hidroksilaz ve 17α-hidroksilaz defektlerinde kortizol prekürsörü maddelerin aşırı üretimi sonucu, mineralokortikoid
agonistleri volüm ve tuza bağımlı hipertansiyona neden olur. En önemli mineralokortikoid olan aldosteron distal kıvrımlı tübülüs ve
kortikal toplayıcı kanallar üzerine etkileriyle elektrolit eksresyonunu ve damar içi volümü düzenler. Deoksikortikosteron artışı reninin
baskılanması ve potasyum konsantrasyonunun azalması ile birlikte mineralokortikoid hipertansiyona yol açar.
Klinik Bulgular
11β
β-hidroksilaz Defekti: Konjenital adrenal hiperplazilerin en sık görülen ikinci şeklidir ( % 5; % 90’ının nedeni ise 21 hidroksilaz
defektidir). DOC’un anlamlı mineralokortikoid etkisinden dolayı hipopotasemik hipertansiyon görülür. Androjen oluşum basamakları da
etkilendiğinden, kızlarda prenatal başlangıçlı maskulinizasyon, her iki cinste de postnatal virilizasyon gelişir. Tanı DOC ve 11βdeoksikortizol düzeylerinin armış olduğunun gösterilmesi ile konur.
17α
α-hidroksilaz defekti: Çok daha nadir görülür. Klinik bulgular enzimatik aktivitenin tutulumuna bağlıdır. 11,deoksikortizol birikimi
olur. Ağır defektlerde hem 17α-hidroksilaz hem de 17,20-liyaz aktiviteleri azalmış veya yoktur. Bunlar mineralokortikoid artışı ve
hipertansiyon gelişimine neden olur. Her iki cinste de hem adrenal hem de gonadlarda seks steroidleri üretilemediğinden dişi fenotip
gözlenir. Parsiyel defektlerde erkeklerde şüpheli genitalya söz konusudur. 17α-hidroksilaz defektinde kortizol sekresyonu azalır, ACTH
salınımı ise artar. Tanıda pregnenolon, progesteron, DOC, 18-hidroksi-DOC ve kortikosteron artışı yardımcı olur.
Tedavi: Kortizol replasman tedavisi ile her iki enzim defektinde de hastalık düzelir ve kan basıncı normale döner.
Liddle Sendromu
Patogenez: Nadir bir hipertansiyon nedenidir. Epitelyal sodyum kanallarının β veya γ alt ünitelerinin COOH terminallerindeki
mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkar. Amiloride duyarlı epitelyal sodyum kanalı (EnaC) α (iki kopya), β ve γ alt ünitelerinin oluşturduğu
tetromer yapıdadır. Bu kanal amiloride duyarlı olmasıyla karakterizedir. Epitelyal sodyum kanalı aktivitesi kortikosteroidler ve
vazopressin de dahil olmak üzere çeşitli hormon sistemleriyle yakından kontrol edilir. Böbrekler ve kolonda aldosteron sodyum tutucu rol
oynayan başlıca hormondur. Liddle sendromunda epitelyal sodyum kanalının hiperaktivitesi söz konusudur. Mutasyonların epitelyal
sodyum kanallarının sayısını artırarak mı, yoksa kanalın açık kalma olasılığını artırarak mı etkili olduğu bilinmemekte. Son çalışmalar
EnaC’nin plazma membranından endositozla ayrıldığını göstermektedir. Buna göre Liddle sendromu mutasyonları bu kanalların
endositozlarının kaybına yol açmaktadır. Dolayısıyla, sürekli sodyum kanalı aktivitesi uygunsuz renal sodyum geri emilimine, sodyum
eksresyonunun azalmasına ve düşük reninli hipertansiyona neden olur.
Klinik Bulgular: Plazma potasyum, renin ve aldosteron düzeylerinin düşüklüğüne hipertansiyon eşlik eder. Düşük reninli, düşük
sodyumlu, volüm ekspansiyonlu hipertansiyon tipine uyar. Olgular serebrovasküler ve kardiyovasküler sorunlar açısından yüksek risk
altındadırlar. Diğer nadir düşük reninli hipertansiyon nedenlerinden ayırıcı tanısı için idrar/plazma hormon profilleri gerekir.
Tedavi: Spironolakton tedavisi tartı alımı ve boy uzaması yanında, kan basıncının kontrolünü sağlar. Deksametazon ve diğer potasyum
tutucu diüretikler de kullanılabilir (tablo ).
Tablo. Mendel kalıtımıyla kalıtılan düşük reninli hipertansiyonda idrar steroid profilleri
Liddle sendromu
Aldosteron
Azalmış
TH-Aldo
Azalmış
18-OH-TH-Aldo Azalmış
18-OH F
Saptanamamış
TH-F
Normal
TH-E
Normal
TH-F/TH-E
Normal
Glukokortikoidle
Mineralokortikoid artışı
düzelebilen aldosteronizm
Artmış
Artmış
Artmış
Artmış
Normal
Normal
Normal
Azalmış
Azalmış
Azalmış
Saptanamamış
Artmış
Azalmış
Artmış
TH-Aldo=tetrahidroksialdosteron, OH=hidroksi, F=kortizol, E=kortizon, TH=tetrahidro
Mineralokortikoid Artışı
Patogenez: Nadir bir otozomal resesif hastalık olup, düşük serum renin ve aldosteron düzeylerinin eşlik ettiği hipopotasemik
hipertansiyonla eyreder. 11β-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 (11β HSD2) enzim aktivitesi defektine bağlıdır. 11β HSD2 kortizolün
inaktif metaboliti olan kortizona dönüşmesinden sorumludur, bu nedenle mineralokortikoid reseptörleri kortizol intoksikasyonundan
korur. Bu hastalıkta kortizol potent bir mineralokortikoid olarak rol oynar ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin baskılanması ile
birlikte hipopotasemi ve hipertansiyon gözlenir.
Klinik Bulgular: Ağır juvenil düşük reninli hipertansiyon, hipopotasemik alkaloz, düşük doğum tartısı, büyüme-gelişme geriliği ve
nefrokalsinoz ile karakterizedir. Kortizolün idrar metabolitlerinin kortizonun idrar metabolitlerine oranı artar. Örneğin tetrahidrokortizol
ve 5α-tetrahidrokortizolü/tetrahidrokortizon oranı normalde 1.0 iken 6.7-33 arasında değişir. Daha hafif klinik bulgular veren tip II
mineralokortikoid artışında da 11β HSD2 mutasyonları söz konusudur, klinik bulgular benzerdir, ancak idrar steroid profili tipik değildir.
Tedavi: Sodyum kısıtlaması ve triamteren veya amilorid tedavisi uygulanır. Spironolakton bir mineralokortikoid antagonisti olduğundan
etkili değildir. Özellikle yaşlı hastalarda ek olarak vazodilatörler veya β-blokerler gibi antihipertansifler kullanılabilir.
Glukokortikoidle Düzeltilebilen Hiperaldosteronizm
Patogenez: En aktif kortikosteroidler 11β-hidroksillenenlerdir. İnsanlar kortizol ve aldosteron sentezi için 11β-hidroksilaz aktivitesi olan
iki izozime gerksinim duyarlar. CYP11B1 (11β-hidroksilaz) yüksek düzeylerde eksprese edilir ve ACTH tarafından regüle edilir, bununla
birlikte CYP11B2 (aldosteron sentetaz) normalde düşük düzeylerde eksprese edilir ve anjiyotensin II tarafından regüle edilir. Aldosteron
sentetaz 11β-hidroksilaz aktivitesi dışında, 18-hidroksilaz ve 18-oksidaz aktivitelerine de sahiptir, dolayısıyla deoksikortikosterondan
aldosteron sentezleyebilir.
Glukokortikoidle düzeltilebilen aldosteronizm (GDA) otozomal dominant bir hipertansiyon şeklidir ve kimerik gen
duplikasyonuna bağlı ortaya çıkar (11β-hidroksilaz ve aldosteron sentetaz arasında eşit olmayan çaprazlaşmalar). Bu durum aldosteron
sentetaz geninin 11β-hidroksilaz’ın düzenleyici “promoter” dizilerinin kontrolü altına girmesiyle sonuçlanır. Dolayısıyla, kimerik gen
ürünü hem zona glomeruloza hem de zona fasciculata’dan fazla miktarda ekspre edilir ve ACTH’ın kontrolü altındadır. Sonuçta 18hidroksikortizol ve aldosteron metabolitlerinin üretimi artar.
Klinik Bulgular: Fenotip çok değişkendir. Hafif hipertansiyon ve normal biyokimya ile esansiyel hipertansiyondan ayırt edilmesi zor
olabilir. Bu nedenle tanısı zordur. Bununla birlikte bazı olgularda erken dönemde ağır hipertansiyon başlar ve bu olgular serebral
kanamalar açısından risk altındadırlar. Erken başlangıçlı hemorajik inme ve intrakranyal anevrizma rüptürü açısından morbidite ve
mortalitesi yüksektir.
GDA tanısı genellikle deksametazon supresyon testi ile veya 18-hidroksikortizol ya da 18 oksokortizol metabolitlerinin idrarda
ölçümü ile yapılır. Deksametazon supresyon testinin duyarlılığı ve özgünlüğü yüksektir. Bununla birlikte aldosteron üreten adenom veya
idyopatik hiperaldosteronizmde de aldosteron sekresyonu suprese olabilir.
Tedavi: Glukokortikoid replasmanı yapılır.
PSÖDOHİPOALDOSTERONİZM
Psödohipoaldosteronizm Tip I
Patogenez: Tip I psödohipoaldosteronizmin iki alt grubu vardır: erişkin yaşlarda persiste eden ve ağır bulgularla seyreden otozomal
resesif form; yaşla giderek düzelen ve daha hafif bulgularla seyreden otozomal dominant ya da sporadik form. Otozomal resesif form
epitelyal sodyum kanalının (EnaC) üç alt ünitesinden herhangi birinin (α, β, γ) inaktive edici mutasyonları sonucu gelişir.
Klinik Bulgular: Nadir görülür. Neonatal dönemde veya çocukluk çağında ortaya çıkar ve renal tuz kaybı, hipotansiyon, hiperpotasemi,
metabolik asidoz, bazen de büyüme-gelişme geriliği ile karakterizedir. Diğer biyolojik özellikler hiponatremi, hiperpotasemiye karşın
plazma ve idrar aldosteron düzeylerinin yüksek olması ve plazma renin aktivitesinin artışıdır. Ayırıcı tanı aldosteron sentetaz defekti,
konjenital adrenal hiperplazinin ve adrenal hipoplazinin tuz kaybeden formları, ile yapılmalıdır.Tüm bu durumlarda hiponatremi,
hiperpotasemi, hipovolemi, artmış plazma renin aktivitesi ve bazen şok-ölüm gözlenir.
Tedavi: Tuz desteği ile hiponatremi, hiperpotasemi ve büyüme büyük oranda normale döner. Aldosteron, fludrokortizon ve
deoksikortikosteron verilmesi genellikle etkili olmaz.
Psödohipoaldosteronizm Tip II
(Ailevi Hiperpotasemik Hipertansiyon, Gordon Sendromu)
Patogenez: Tip II psödohipoaldosteronizm volüme bağımlı düşük reninli bir hipertansiyon şekli olup, normal GFR’e karşın persistan
hiperpotasemi ile karakterizedir. Hastalığın sodyumun geri emiliminin arttığı, potasyumun eksresyonunun azaldığı bir tübüler defekt
sonucu geliştiği düşünülmekte, ancak tübüler defektin yeri bilinememektedir. Genetik olarak heterojendir. Sekiz ailedeki çalışmalar
1q31q42 ve 17p11q21 kromozom bölgelerinin sorumlu olduğunu göstermiştir.
Klinik Bulgular: Normal renal fonksiyona karşın hiperpotasemik hipertansiyonla seyreder. Genellikle erişkinlerde tanı konsa da,
yenidoğan döneminde de tanısı olasıdır. Hiperpotaseminin ağırlığı değişkendir. Tanıdan önce hemoliz, kan alırken fazla baskı yapılması
veya travma gibi hiperpotasemi nedenlerinin elimine edilmesi gerekir. En ağır formu kas güçsüzlüğü (hiperpotasemiye bağlı), boy kısalığı,
entellektüel kayıp ile seyreder. Hafif hiperkloremi, metabolik asidoz ve renin aktivitesinin baskılanmış olması tanıya yardımcı olur.
Aldosteron düzeyleri serum potasyum düzeylerine bağlı olarak,düşük veya yüksek olabilir. İdrar konsantrasyon kabiliyeti, asid eksresyonu
ve proksimal tübüler fonksiyon normaldir.
Tedavi: Tiyazid diüretiklerle tedavi tüm biyokimyasal bozuklukları düzeltir. “Loop” diüretikler de kullanılabilir.
NEFROJENİK DİABETES İNSİPİDUS
Patogenez: Böbreklerde suyun tutulması medullada yer alan renal tübüllerin fonksiyonlarından biridir. Toplayıcı kanallardaki ana
hücreler bir nörohipofiz hormonu olan antidiüretik hormon arginin vazopresine duyarlıdır (ADH). ADH’nın asıl etkisi tübüler sıvı ile
çevresindeki interstisyum arasında yaratılan ozmotik gradyentten suyun pasif olarak transportuna neden olarak, idrar konsantrasyonunun
düzenlenmesidir.
AHD’nın etkisinde ilk basamak toplayıcı kanal hücrelerinin bazolateral membranında lokalize olan vazopresin V2 reseptörüne
(AVPR2) bağlanmasıdır. Bu basamak ile G proteininin reseptöre bağlı aktivasyonu, adenilat siklaz aktivasyonu, cAMP üretimi ve protein
kinaz A’nın (PKA) uyarılması gerçekleştirilir. ADH’nın antidiüretik etkisindeki son basamak spesifik su kanallarının, AQP2, luminal
membran içine doğru ekzositik ilavesidir. Sonuçta luminal membranın suya geçirgenliği artar. Su kanalları su transportunu kolaylaştıran
integral membran proteinleri ailesinin üyeleridir. Akuaporin-1 (AQP1) su kanalı olarak tanımlanan ilk moleküldür. Memelilerde
eritrositlerde, renal proksimal tübüllerde, ince inen kollarda ve suya geçirgen olan diğer epitelyal hücrelerde eksprese edilir. AQP1 hem
apikal hem de bazolateral plazma membranlarında lokalizedir ve transepitelyal su transportu için hem giriş hem de çıkış yolları gösterir.
AQP2’nin tersine AQP1 membran veziküllerinde veya vakuollerinde sınırlı miktarda bulunur. AQP1 hem bazal hehem de lateral
kıvrımlarda bulunur. AQP2 renal toplayıcı kanallardaki vazopresinle düzenlenen su kanallarıdır. Yalnızca iç medulladaki toplayıcı kanal
hücrelerinin ana hücrelerinde bulunur ve öhidrate durumda sitoplazmada yaygın olarak dağılmıştır. Bu gözlemler su kanallarının hücre içi
veziküllerden apikal plazma membranına ekzositik ilavesini düşündürtmektedir. AQP3 ve AQP4 renal meduller toplayıcı kanalların
bazolateral membranlarındaki su kanallarıdır. Ek olarak, vazopresin böbreklerin su geri emilim kapasitesini iç medulla toplayıcı kanallarda
(özellikle son bölümlerinin) ekspre edilen üre transporter UT1’i regüle ederek de artırır.
Nefrojenik diabetes insipidusta normal veya artmış ADH düzeylerine karşın böbrekler idrarı konsantre edemezler. Konjenital
nefrojenik diabetes insipidusta en aşikar klinik bulgular (poliüri ve polidipsi) doğumdan itibaren vardır ve ağır dehidratasyondan sakınmak
için erken dönemde tanınması gerekir. Konjenital nefrojenik diabetes insipiduslu olguların çoğunda (>%90) AVPR2 geninde mutasyonlar
söz konusudur. Xq28 geni vazopresin V2 reseptörünü kodlar. %10’dan az konjenital nefrojenik diabetes insipidus olgusunda ise otozomal
resesif kalıtım söz konusudur. Bu olgularda 12q13’de lokalize akuaporin-2 genine (AQP2) ait mutasyonlar tanımlanmıştır. Bugüne kadar
birbiriyle ilişkiki olmayan 123 X’e bağlı nefrojenik diabetesli ailede, AVPR2 genine ait 85 farklı mutasyon yayınlanmıştır. İn vitro
çalışmalarda çoğu AVPR2 mutasyonunda reseptörlerin hücre içinde kaldığı ve plazma membranına ulaşamadığı gösterilmiştir. Küçük bir
kısmında ise mutant reseptör plazma membranına ulaşabilmekte, ancak ADH ile bağlanamamakta veya hücre içi cAMP sinyalini
tetikleyememektedir. Benzer şekilde mutant AQP2 proteinleri de hücre içinde tutulmakta ve luminal membranda eksprese edilememekte.
AVPR2 Mutasyonları (OMIM 304800)
X’e bağlı nefrojenik diabetes insipidus AVPR2 mutasyonlarına sekonder olarak gelişir ve V2 reseptörünün fonksiyon kaybı veya
disregülasyonu ile birliktedir. AVPR2 mutasyonu olan erkekler yaşamın ilk haftalarından itibaren erken dehidratasyon atakları,
hipernatremi ve hipertermi ile tanınırlar. Bu süt çocukları irritedir, sürekli ağlarlar, buna karşın emme istekleri çok güçlüdür. Süt ile
besleme öncesinde su verilmemişse, beslendikten kısa süre sonra sütü kusarlar. Sürekli kabızlık, açıklanamayan ateş ve tartı alamama
dikkati çeker. Ateş sırasında veya sıcak havalarda belirgin bir terleme görülmese de su kaybı daha da artar ve semptomlar kötüleşir. Bu
dönemde tanı konamaz ise hipertonik dehidratasyon, bazen konvulziyonlar veya ölüm gözlenebilir. Dehidratasyon atakları kan basıncının
beyin, böbrek ve diğer organ oksijenlenmesini sağlamasına yetecek düzeylerden daha aşağıya inmesine neden olabilir. Tanı veya tedavide
geç kalındığında mental ve fizik gerilik ile böbrek yetmezliği kaçınılmazdır. Süt çocukluğunda aşırı su alımı ile birlikte diyetteki tuz ve
proteinin kısıtlanması hipokalorik cüceliğe neden olabilir. Bu çocuklarda sıklıkla alt üriner sistem dilatasyonu ve obstrüksiyonu vardır. Alt
üriner sistemin dilatasyonu primer polidipsi olgularında ve nörojenik diabetes insipidusta da görülür. Kronik böbrek yetmezliği
dehidratasyon epizodları sırasındaki glomerüler yumak trombozlarına bağlıdır ve ilk dekadın sonuna doğru ortaya çıkabilir. Heterozigot
kadınlarda değişen oranlarda poliüri ve polidipsi görülür. Erken tanı ve tedavi ile normal bir yaşam süresi, normal fizik ve mental gelişim
sağlanabilir.
X’e bağlı nefrojenik diabetes insipidus nadir bir hastalıktır. Sıklığının erkeklerde 4/1.000.000 olduğu, taşıyıcı frekansının ise 7.4 x
10-6olduğu tahmin edilmektedir. Nadir bir X’e bağlı resesif hastalığı olan erkeklerin çocuk sahibi olmadığını ve annelerle babalarda
mutasyon hızlarının eşit olduğunu varsayarsak (genetik denge), yeni tanı konulan erkeklerin 1/3’ünün yeni mutasyonlara bağlı olması
gerekir.
Sadece üç AVPR2 mutasyonu (D85N, G201D, P322S) hafif fenotiple seyreder. Bu süt çocukları yaşamın daha geç dönemlerinde
tanınırlar ve klasik dehidratasyon atakları daha hafiftir.
AQP2 Mutasyonları (OMIM 107777)
AQP2 geni 12q13’te lokalizedir. AQP2 gen mutasyonu için homozigot olan veya iki farklı mutasyon taşıyan erkek ve kadın konjenital
nefrojenik diabetes insipiduslu olgular tanımlanmıştır.
Taşıyıcıların Saptanması, Perinatal Testler ve Tedavi
X’e bağlı resesif veya otozomal resesif nefrojenik diabetes insipiduslu ailelerin yeni doğacak bebeklerine doğum öncesinde mutasyon
analizi yapılması önerilmektedir. Çünkü erken tanı ve tedavi ile dehidratasyon ataklarının neden olduğu fiziksel ve mental
komplikasyonlardan korunmak mümkün hale gelir. X’e bağlı nefrojenik diabetes insipiduslu ailelerde taşıyıcı kadınların saptanması için
de gen analizi gereklidir. V2 reseptör mutasyonu için heterozigot olan çoğu kadında klinik bulgu yoktur, sadece çok az bir kısmı ağır
olarak etkilenir.
Konjenital nefrojenik diabetes insipidusun tüm komplikasyonları yeterli sıvı alımı ile önlenebilir. Bu nedenle, olgulara doğumdan
yeterli büyümeleri sağlanana kadar kısıtlanmayacak miktarlarda su verilmesi gerekir. Düşük sodyumlu diyete ek olarak, tiyazid grubu
diüretikler veya indometazin kullanımı idrar çıkışını azaltabilir. Tiyazid diüretikler elektrolit dengesizliği, indometazin ise GFR’de azalma
ve GİS yan etkileri yapabilir. Bu nedenle hangi ilacın seçileceğinde bunların göz önüne alınması gerekir.