Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri

Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri
Doç.Dr. Şevki ÇETİNKALP
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Derneği
Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri Çalışma Grubu Üyesi
Bilginin asıl amacı insan yaşamına yeni
tutkular, yeni zenginlikler vermektir.
Bacon (1561-1626)
70
80
AKŞ
TKŞ
110
140
5
A1c
6.5
çetinkalp
Çok Yükselmesine İzin Verme !
Relative Risk
Retinopati
Nöropati
Nefropati
MI
Stroke
Mortalite
4
5 6 7
8 9 10 11 12
A1c( % )
Çok Düşmesine İzin Verme !
çetinkalp
Glikozillenmiş Hemoglobin
( Ortalama KŞ + 46.7 )
28.7
140
6.5
çetinkalp
UKPDS
A1c’de %0.9’luk düşüş ve risk azalması
10
% RİSK
0
-10
-20
-30
-12
-25
-16
-24
-21
-34
UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837
çetinkalp
KUMAMOTO ÇALIŞMASI
Tip 2 dm glisemik kontrol ile risk azalması
% RİSK AZALMASI
0
-20
-40
-60
-54
-65
-57
-70
-80
Ohkubo et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995: 28;103-17
çetinkalp
DCCT
20
% risk azalması
0
-20
-40
-60
-56
-60
-76
-80
NJEM 1993;329: 977-86
çetinkalp
Hipoglisemi ve Mortalite
4 KAT
The VA Diabetes Trial.
In ADA, 68th annual meeting.
2008
çetinkalp
GeçmiĢ-Günümüz-Gelecek
Öğrendik-YaĢıyoruz-Hazırlanalım
çetinkalp
Ġnsülin Enjeksiyonu
ġırıngalar
İlerleyen Teknoloji
• kullan, at
• daha ince iğneler
• daha sağlıklı
çetinkalp
Ġnsülin Enjeksiyonu
Kalemler ve Cihazlar
• Kolay kullanım
• Doğru dozlama
çetinkalp
Ġnsülin Enjeksiyonu
Jet Enjektörler
İlerleyen Teknoloji
• iğne korkusu olanlar için
• yüksek basınçla insülini deriden vermek
çetinkalp
Ġnsülin Enjeksiyonu
Ġnsülin Kalemleri
•
•
•
•
kartuş
kullan, at
1 ünite
0.5 ünite artış
çetinkalp
Ġnsülin Enjeksiyonu
Ġnsülin Pompaları
1960
İlk İnsülin pompası
(hem insülin hem glukagon verebiliyor)
Omni Pod – 2011- İlk katetersiz insülin pompa
sistemi
çetinkalp
Glukoz Monitorizasyonu
İlk Glukometre, 1980, AMES, USA
çetinkalp
Glukometreler
çetinkalp
Kan Glukozu Ölçüm Sıklığı ve A1c
2481 insülin pompa tedavisi uygulanan diyabetik hasta
(Diyabet süresi: 20 ± 11 yıl; İnsülin pompa tedavi süresi:: 5 yıl;
Günlük Kan Şekeri Bakma Sıklığı: 5.4 ± 1.8; HbA1c: 6.9 ± 1.1 %)
(p < 0.001, n = 2481)
ADA:
<%7
AACE:
< % 6.5
Kan Glukozu Ölçüm Sayısı
çetinkalp
Liebl A, Krinelke L; Diabetologia polska 2003; 10(1):179-185
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
çetinkalp
HĠÇ BĠR ġEY GÖRÜNDÜĞÜ GĠBĠ DEĞĠL !
KAN ġEKERĠ (mg/dl)
Ortalama Kġ= 135 mg/dl
145
107
132
HbA1c % 6.5
108
ZAMAN (saat)
çetinkalp
HĠÇ BĠR ġEY GÖRÜNDÜĞÜ GĠBĠ DEĞĠL !
KAN ġEKERĠ (mg/dl)
Ortalama Kġ= 135 mg/dl
250
HbA1c % 6.5
187
86
61
ZAMAN (saat)
çetinkalp
HĠÇ BĠR ġEY GÖRÜNDÜĞÜ GĠBĠ DEĞĠL !
KAN ġEKERĠ (mg/dl)
Ortalama Kġ= 108 mg/dl
HbA1c % 7.8
124
107
115
87
ZAMAN (saat)
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri
Transmitter
Sensor
Receiver/
Monitor
çetinkalp
Sensor
Barbara Davis Center for Childhood Diabetes May 2008
çetinkalp
Transmitter
çetinkalp
Receiver / Monitör
çetinkalp
Sürekli Glikoz Monitör Sistemlerinde Kullanılan
Sensörler
1. Minimal invaziv sensörler
-
Glikoz elektrodları
Mikrodiyaliz
Mikroperfüzyon
Transdermal
Ozmotik
2. İnvaziv Sensörler (implantabl)
3. Non-invaziv sensörler
- Optik glikoz sensörleri
çetinkalp
Glukoz Sensörleri
Nonİnvaziv
Sensor
İnvaziv
Sensor
Yağ
Arterial
İ
Kapiller
G
İ
G
İ
İ
Kas
Venöz
İnterstisyel Sıvı
çetinkalp
Ġnterstisyel Sıvı-Kapiler Kan ġekeri
Glukometer ile Glukoz Ölçümleri
Delcher H, Flood T and et al. Continuous measurement of glucose in interstitial fluid for extended periods. Atlanta Medical Center, SpectRx, 2000
Ġnterstisyel Sıvı-Kapiler Kan ġekeri
Yaklaşık
15 dakikalık bir gecikme
çetinkalp
Enzimatik Glikoz Elektrodları
İnterstisyel
sıvıda glukoz ölçen
sensor
çetinkalp
Glikoz Elektrodları
CGMS’de en çok tercih edilendir.
Glikoz + O2
Glukonik
+ H2O2
asit
Glikoz Oksidaz
Elektriksel Akım
çetinkalp
Glukoz Elektrodları
Glukoz
Glukonik asid
O2 Glukoz
Glukonik asid
H2O2
O2
Teflon
membran
Platin
katod
-700 mV
H2O2
İmmobilize
glukoz oksidaz
Platin
Anod
+700 mV
çetinkalp
Mikrodiyaliz ve Mikroperfüzyon
Perfüzyon (%09 NaCl)
Diyazilat
Deri
Glikoz
Adipöz Doku
Glikoz
Glikoz
çetinkalp
Kalibrasyon
• Parmak ucu kan glukoz değerlerinin
cihaza girilmesi
• Her tip cihazda mutlaka gerekli
• Cihazın markasına göre sayısı farklı (1-4)
• Yemek öncesi kan şekerleri stabil
seyreden de daha iyi kalibrasyon
• Kan glukozunun iniş ve çıkışı esnasında
veri girilmemeli
çetinkalp
Minimal
invaziv
Sistemler
çetinkalp
Sürekli Glukoz Monitör Sistemi
Minimed, Medtronic CGMS
(sürekli glukoz takip sistemi)
çetinkalp
CGMS
•10 sn.de 1 ölçüm
•5 dak.ortalama değer
•288 glukoz değeri/gün
•40-400 mg/dl ölçüm aralığı
•3 günden fazla ölçüm imkanı
•Sensorler 2-240 C de saklanmalı
Reynolds LR, Karounos DG. Emerging Technology in Diabetes Mellitus. Glucose Monitoring and New Insulins. South Med J 95(8): 914-18, 2002
Glikoz Sensörü
İğne Sapı
Kablo
bağlantı
yeri
İğne
Yapışkanlı
band
Kateter
CGMS. Instructions for removing a glucose sensor. p 36, 2000
Sen-serter
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği,2002
Kablo
• Sensörden aldığı
bilgileri monitöre taşır.
Glikoz
Sensör
Girişi
• 91 cm uzunluğunda
• 10 saniyede bir akım
taşır.
• Akım değeri 5-100
arasında olmalıdır.
Monitör
Girişi
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği,2002
Sürekli Glikoz Monitörü
• 114 gram
• 9x7x2 cm boyut
• 2 adet AAA pil
• LCD ekranlı
• Kablodan gelen akım
bilgilerini 5 dakikalık
ortalamalar alarak
depolar.
• Bilgi girişlerini sağlar
Komut 1....yemek
Komut 2....İnsülin
Komut 3....egzersiz
Komut 4….hipoglisemi
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği,2002
Monitörden Com-station’a Bilgi Aktarımı
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği,2002
Sürekli Kan Glukoz Ġzlem Sistemi
Günlük grafikler
Pie Chart
İstatistikler
çetinkalp
Sürekli Kan Glukoz Ġzlem Sistemi
Hedefte
Düşük
Yüksek
çetinkalp
CGMS-Bilgi Sunumu
Şevki Çetinkalp, Burçin Genç, Yıldız Özbey, Taylan Kabalak. CGMS. 25.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi. Erzurum, 2002
CGMS-Bilgi Sunumu
Şevki Çetinkalp, Burçin Genç, Yıldız Özbey, Taylan Kabalak. CGMS. 25.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi. Erzurum, 2002
CGMS-Bilgi Sunumu
Şevki Çetinkalp, Burçin Genç, Yıldız Özbey, Taylan Kabalak. CGMS. 25.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi. Erzurum, 2002
CGMS-SONUÇLARI
HbA1c
(%)
Tedavi
Öncesi
Tedavi
Sonrası
Sensor Glukoz
(mg/dl)
Meter Glukoz
(mg/dl)
P=0.080
9.7±0.4 180.6±11.7 219.3±16.5
P=0.10
8.1±0.4 132.9±15.6 171.1±15.4
P=0.013
P=0.031
P=0.052
Şevki Çetinkalp, Burçin Genç, Yıldız Özbey, Taylan Kabalak. CGMS. 25.Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kongresi. Erzurum, 2002
Değerlendirme
Olumlu
Olumsuz
- FDA onaylı (1999)
- Minimal invaziv
- Klinik kullanım
- 3 günlük mükemmel
glukoz takibi
- 5 dakika da 1 data
- Kalibrasyon gerekli
- Hipogliseminin glukometre
ile doğrulanması gerekli
- Sensör ömrü kısa
- Klinik dışı kullanımı sıkıntılı
- Retrospektif data
- Pahalı
çetinkalp
ADICOL Project –Disetronic / Roche
Açık Akım Mikroperfüzyon Sistemi
• Subkutan yağ
dokusuna girişim
• Çift lümen kateter
• Her 30 dakika da bir
glukoz ölçümü
• Klinik uygulama:
İnsülin verimine glukoz
yanıtının izlenmesi
çetinkalp
ADICOL Project –Disetronic / Roche
Glukoz
sensörü
Peristaltik Mikropompa
(ileri-geri, 0.5 ul/dak)
Dual lumen prob
çetinkalp
CGMS Gold ve Guardian® RT sistemi
CGMS Gold
Guardian® RT
•
Klinikler için tasarlanmış
•
•
Geçmişe ait CGM verileri
Hastalar ve klinik için
tasarlanmış.
•
Teşhis amaçlı kullanım
•
Gerçek zamanlı kan şekeri
değişiklikleri
•
Kesintisiz kullanım
•
Tedavi edici ve eğitici bir araç
çetinkalp
Sürekli Glukoz Monitör Sistemi
Abbott FreeStyle
Navigator®
DexCom™
SEVEN® PLUS
Medtronic MiniMed
Paradigm® REAL-Time
FDA Onaylı Sistemler
çetinkalp
Navigator CGM
çetinkalp
DexCom 7
çetinkalp
4.jenerasyon İnsülin Pompaları
çetinkalp
4.jenerasyon İnsülin Pompaları
Real Time Glukoz
Ölçümü
Her 5 dakikada 1
günde 288 ölçüm
Real Time
Glukoz
Grafiği
Real-Time
alarm
DüĢük veya Yüksek Kan
Glukozu
Kablosuz
Aktarıcı
Glukoz
Sensör
Real Time
Glukoz
DeğiĢikliği
Yönü
çetinkalp
24-Saatlik Grafiğin Okunması
Sabah
6 PM6
Akşam
6 AM 6
Kan Şekeri Ölçüm
BG Reading Time
Zamanı
Üst Kan Şekeri
Limiti
Upper
BG Limit
Alt Kan
Şekeri
Lower
BG
Limit
Limiti
Graph
Type
Grafik Tipi
BG Şekeri
Reading
Kan
Ölçümü
Bolus
BolusGöstergeleri
Indicators
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Hipoglisemileri azaltmak,
önlemek ve
böyle durumlarda hastanın
uyarılması
çetinkalp
çetinkalp
çetinkalp
Nereye Gittiğini Bilmek Daha Önemlidir !
?
Kan Ģekeri
77 mg/dl
?
çetinkalp
Kan Glukozundaki DeğiĢiklikler
•
•
•
•
 = son 20 dakika içinde 20-40mg/dl bir artış
 = son 20 dakika içinde 40mg/dl veya üzerindeki bir artış
 = son 20 dakika içinde 20-40mg/dl bir azalma
 = son 20 dakika içinde 40mg/dl veya üzerindeki bir azalma
çetinkalp
Nereye Gittiğini Bilmek Daha Önemlidir !
C) Receiver or Monitor
(p.103)
çetinkalp
Nereye Gittiğini Bilmek Daha Önemlidir !
çetinkalp
Nereye Gittiğini Bilmek Daha Önemlidir !
Glukoz çok hızlı yükseliyor
>2 (mg/dL)/dak
Glucose yükseliyor
1 - 2 (mg/dL)/dak
Glukoz oldukça stabil
-1 ve 1 (mg/dL)/dak
Glukoz düşüyor
-1 ve -2 (mg/dL)/dak
Glukoz çok hızlı düşüyor
>-2 (mg/dL)/min
çetinkalp
GÜVENLĠK SĠSTEMĠ
• ALARM: 10, 20, 30 dakikalık hipo veya hiperglisemik
uyarılar (Navigator ve Guardian cihazları)
• Alarm başlangıç ayarı: Hipo veya hiperglisemi uyarısı ne
zaman başlasın
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri
MiniMed
Guardian
MiniMed
Paradigm
522/722/754
Freestyle
Navigator
Dexcom
Seven
STS
Sensor ömrü
3 gün
5 gün
7 gün
BaĢlangıç
kalibrasyon
periodu
2 saat
10 saat
2 saat
Kalibrasyon
sayısı
2-4 kez/gün
5 günde 4 kez
2-4 kez/gün
Trend okları
Var
Var
Yok
Yüksek/düĢük
alarm
Var
Var
Var
Predictive
Yüksek/
DüĢük
Alarm
Maliyet
Var
Yok/Var
Var
Yok
~$1300 sistem
$35/sensor
$1000 sistem +
722/522
insulin pump
$35/sensor
~$1000 sistem
~$35-50/sensor
~$400-800
sistem
~$60/sensor
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Hiperglisemik
atakları
engellemek
çetinkalp
çetinkalp
Tip 1 Diyabetli Olgu- MĠT esnasında CGMS Sonucu
A1c 7.9
çetinkalp
Tip 1 Diyabetli Olgu- ĠP Sonrasından 2 ay sonra
Glucose Sensor Profile
Modal Day
400
350
Glucose Concentration (mg/dL)
300
250
200
05-Oca-04
06-Oca-04
150
07-Oca-04
100
50
0
-50
12:00 AM
4:00 AM
8:00 AM
12:00 PM
4:00 PM
8:00 PM
12:00 AM
Time
A1c % 6.9
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Glukoz dalgalanmalarını
minimalize etmek
çetinkalp
Tip 1 DM ( Brittle Tip)
Glucose Sensor Profile
Modal Day
400
350
Glucose Concentration (mg/dL)
300
250
05-Kas-03
06-Kas-03
200
07-Kas-03
08-Kas-03
150
09-Kas-03
10-Kas-03
100
50
0
-50
12:00 AM
4:00 AM
8:00 AM
12:00 PM
4:00 PM
8:00 PM
12:00 AM
Tim e
İnsülin Pompa Öncesi A1c %11
çetinkalp
Tip 1 DM ( Brittle Tip)
İnsülin Pompa Tedavisinden 3.5 ay Sonrası
A1c 7.8
çetinkalp
CGMS- Dawn Fenomeni
CGMS.Guidelines for the Interpretation of Continuous Glucose Monitoring System Data, 2002
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
İnsülin dozlarını
ayarlayabilmek
çetinkalp
çetinkalp
Bazal-Bolus ile Tedavi
Glucose Se nsor Profile : 14-Eyl-03 x
Öncesi
*x:This day does not satisfy the criteria for optimal accuracy as indicated by the shaded entries
in the summary table. Please use your clinical judgment in evaluating the graph.
400
350
Glucose Concentration (mg/dL)
300
250
Meter Value
Paired Meter Value
200
Sens or Value
Ins ulin
150
Meal
Exercis e
100
Other
50
0
-50
12:00 AM
4:00 AM
8:00 AM
12:00 PM
4:00 PM
8:00 PM
12:00 AM
Time
Glucose Sensor Profile: 22-May-04
Sonrası
400
Glucose Concentration (mg/dL)
350
300
Meter Value
250
Paired Meter Value
Sensor Value
200
Insulin
150
Meal
Exercise
100
Other
50
0
-50
12:00 AM
4:00 AM
8:00 AM
12:00 PM
4:00 PM
8:00 PM
12:00 AM
Tim e
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Stres, diyet ve
egzersiz ile
glukoz
ilişkisini
ortaya
koyabilmek
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Davranış değişikliği sağlamak
EN EN EN
ÖNEMLİSİ
çetinkalp
Davranış değişikliği sağlamak
Whipple operasyonlu
pankreatektomi sonrası Diyabet
çetinkalp
Davranış değişikliği sağlamak
İnsülin dozları sabit tutulup beslenme de
davranış değişikliği yapıldı
çetinkalp
Sürekli Glukoz İzlem Sistemlerine
Neden İhtiyacımız Var ?
Kısmen
komplikasyon
gelişim
riskinin
azaltılması
???
çetinkalp
İnvaziv
Sistemler
çetinkalp
İnfrared Spektroskopi
çetinkalp
çetinkalp
Değerlendirme
Olumlu
Olumsuz
- Kalibrasyon gerekli değil
- Sürekli ölçüm
- Kandan ölçüm
- Aynı anda yansıtma
- Fibrinoid doku etkilemiyor
- 5 yıllık pil ömrü
- Perkutan kablo yok
- FDA onayı yok
- Kısıtlı çalışma
- İnvaziv
- Pahalı
çetinkalp
Enjektabl Sürekli Osmotik Glukoz
Ölçüm Sensorü
• LifeCare (Norveç)
• CGMS de gelecek sistemler
• İmmun sistem çalışmaları sürüyor.
çetinkalp
Non invaziv
Sistemler
çetinkalp
• Noninvaziv
• İnterstisyel sıvıdan glikozu düşük düzeyli elektrik ile çeker
(iontoforezis)
• FDA onaylı (Mart 2001)
• Her 20 dakikada bir ölçüm, 12 saat kullanılıyor.
çetinkalp
GLUCOWATCH
Ege Tıp Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Kliniği,2002
GlucoWatch ÇalıĢma Prensibi
2 Adet Glikoz sensörü
•3 dak. glikoz toplar
•10 dak.lık işlemi
tekrarlayıp, kaydeder.
çetinkalp
•7 dak.glikoz oksidaz
yöntemi ile glikozu ölçer.
Reynolds LR, Karounos DG. Emerging Technology in Diabetes Mellitus. Glucose Monitoring and New Insulins. South Med J 95(8): 914-18, 2002
GlucoWatch Biographer
çetinkalp
Değerlendirme
Olumlu
-FDA onaylı, update yok
- Noninvaziv
- Klinik dışı kullanım
Olumsuz
- Kalibrasyon gerekli
- Uzun ısınma periyodu
- 12 saatlik glukoz takibi
- 20 dakika da 1 data
- Terleme ile yanlış sonuç
- Sıcak mevsimlerde ve
ülkelerde kullanımı kısıtlı
- Hipogliseminin glukometre
ile doğrulanması gerekli
- Pahalı
çetinkalp
Non-invaziv
Sürekli Kan Glukoz Ġzlem Sistemi
OrSense’s NBM-200G
Non-invaziv optik sistem
çetinkalp
Non-invaziv
Sürekli Kan Glukoz Ġzlem Sistemi
• Kaliteli yaşam için
göz yaşı dökmek
• Nanopartikül
• Hidrojel lensler
• Göz yaşında bulunan glukoz molekülleri
nanopartikülerle etkileşime girer.
• Oluşan kimyasal reaksiyon ile lens renginde
değişiklik olur.
çetinkalp
Diyabetiklerde sürekli glukoz İzlem sistemlerinin
kullanım endikasyonları nelerdir ?
•Hedeften uzak A1c düzeyleri
•Hipoglisemik olayları tanımlamak
•Hipoglisemiden habersiz olma
•Hiperglisemik durumların ortaya konması
•Açıklanamayan hiperglisemik ataklar
•Davranış değişikliğinin değerlendirilmesi
•Tedavi değişikliğinin değerlendirilmesi
•Diyabetik ketoasidoz
•Gebelik öncesi, sırasında
•Gastroparezisi olan olgular
•A1c düzeyi değerlendirmesinin doğru
olmadığı kan hastalıkları durumları
çetinkalp
” Sürekli glukoz monitör sistemini kullanınca
çetinkalp
CGMS ve Uygulanacak Yaş Grubu
Randomize,prospektif N= 322
8-14 yaş, 15-24, ≥25 yaş
26 hafta, CGMS ve SMBG
A1c ve Hipoglisemi değerlendirilmesi
25 yaş
çetinkalp
Tamborlane WV, Beck RW, Bode BW, et al. N Engl J Med. Oct 2 2008;359(14):1464-1476.
Sürekli Glukoz İzlem Sistemleri
Hipoglisemi açısından
40-50
%
Yanlış Uyarı
çetinkalp
Bode B, Gross K, Rikalo N, et al. Diabetes Technol Ther. Apr 2004;6(2):105-113.
CGMS ve Hipoglisemi
Randomize,prospektif, multisentrik, N=120 Tip 1 DM
A1c < 7.5
SMBG vs CGMS,
26 hafta, Hipoglisemi değerlendirilmesi
Hipoglisemi de kalma süresi % 51 p< 0.03
A1c daha düşük % 0.3 p< 0.008
70-180 mg/dL normoglisemi de kalma süresi p < 0.009
çetinkalp
Tadej Battelino, Moshe Phillip et al.Diabetes Care February 19, 2011.
Gelecek mi, gelemeyecek mi ?
Ġmplantabl Closed-Loop
•8.1 cm çap, 2.0 cm kalınlık, 131 gram
•7 yıl ömür, 3 ayda 1 insülin doldurumu
•15 ml insülin
çetinkalp
Özel Yapım
Vagal preganglionik fiberler
İntrensek ganglion
Postganglionik
Parasempatik
fiberler
İntrensek
Peptiderjik nöronlar
(VIP, NPY,…)
Postganglionik
Sempatik fiberler
B hücreleri
D hücreleri
A hücreleri
Venül
Arteriol
Arteriol
Sinüzoid
çetinkalp
Teşekkür ederim.
Teşekkür ederim.