docBeyin Tumorleri siniflama, evreleme ve genetik kavramlar
download 
Şikayet Transkript
Beyin Tumorleri siniflama, evreleme ve genetik kavramlar
Beyin Tümörleri: Sınıflama, Evreleme ve Genetik Kavramlar Prof. Dr. Nail Bulakbaşı Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi Beyin tümörleri TRND 2014 ü Tüm kanserlerin %1,4 ü 24.000 yeni olgu/yıl ü 100.000 yeni metastaz/yıl ü E/K = 3/2 ü Beyaz/Siyah ırk = 2/1 ü 50 yaş üzerinde 5 kat daha fazla ü Yaşam boyu risk %0.62, ölüm riski %0.46 http://www.cancer.gov Primer beyin tümörleri TRND 2014 ü Mortalite Tüm kanser ölümlerinin % 2.7 ü Pediatrik tümörler içinde en yüksek ölüm riski ü ü Sağkalım ( 5 yıl) ü 5 yıllık sağkalım %34.4 (E %31.7, K %34.4) ü 0-19 yaş %73.6 ü 20-44 yaş %59.0 ü 45-54 yaş %32.1 ü 55-64 yaş %17.9 ü 65-74 yaş %10.8 ü > 75 yaş % 6.1 www.cbtrus.org / www.seer.cancer.gov / www.iarc.org Sınıflama TRND 2014 ü ü 1926 Bailey ve Cushing WHO 2007 sınıflaması Temel olarak tümör hücrelerinin köken aldıkları ya da benzedikleri embriyolojik dokuya göre yapılır ü Tümörlerin tüm özelliklerini tanımlamada yetersiz ü Genetik ve moleküler özellikleri tanımlamaz ü WHO 2007 sınıflaması TRND 2014 ü Nöroepitelyal tümörler ü ü ü ü ü ü ü ü ü Astrositik tümörler Oligodendroglial tümörler Oligoastrositik tümörler Ependimal tümörler Koroid pleksus tümörleri Diğer nöroepitelyal tümörler Nöronal & mikst nöronalglial tümörler Pineal bölge tümörleri Embriyonel tümörler ü Meninkslerin tümörleri ü ü ü ü ü ü ü ü ü Meningotelyal hücre tümörleri Primer melanositik lezyonlar Mezenkimal tümörler Diğer tümörler Lenfoma ve hematopoetik tümörler Germ hücreli tümörler Periferal sinir tümörleri Sellar bölge tümörleri Metastatik tümörler Louis DN, et al. WHO classification of tumors of CNS. IARC 4th ed. Lyon, 2007 Erişkin beyin tümörleri TRND 2014 ü Sinir 5% Diğer 15% ü Hipofiz 5% Metastaz 50% Meningeal 5% Lenfoid 5% Nöroepitelyal 15% Osborn’s Brain 2013 Imaging of the Brain 2013 ü ü Metastazların gerçek sıklığını gösteren bilimsel veri henüz yok CBTRUS 2015 ü Primer/met = 3:5 ü Primer/met = 32:1 Asemptomatik Semptomlar ü ü ü ü Nöbet İlerleyici nörolojik bozukluk Baş ağrısı Bilinç bozuklukları Pediatrik beyin tümörleri TRND 2014 Kranio./ diğer 10% Met 2% Astrositom 10% Koroid pleksus 5% Pilositik Astrositom 25% Ependimom 8% PNET 25% Osborn’s Brain 2013 Imaging of the Brain 2013 Diğer 5% AA, GBM 10% Gliomlar TRND 2014 Diğer astrositomlar Anaplastik 9% Astrositom 7% Protoplazmik / Fibriler Astrositom 1% Pilositik Astrositom 5% Oligodendrogliom 7% Ependimom 6% www.cbtrus.org Diğer gliomlar 11% Glioblastom 54% Evreleme TRND 2014 ü ü ü ü Biyolojik davranışını öngörmek Sağaltım kararını vermek WHO evreleme ve ICD-O kodu Tümör diferansiasyonu: Selülarite ü Sitonükleer atipi ü Mitotik aktivite ü Mikrovasküler proliferasyon ü Nekroz ü Evreleme TRND 2014 Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. WHO morfolojik evreleme TRND 2014 ü Matür hücrelere benzerlik temelinde Öznel ölçütler kullanır (kişiye bağımlı) Tekrarlanabilir değil Bireysel sağkalım konusunda yorum yapamaz ü Tanısal ve öngörüsel ölçütlere gerek var ü ü ü WHO sınıflaması “Ne kadar etkin?” TRND 2014 ü 244 gliomanın incelendiği histopatolojik evreleme çalışmasında uyum Her hangi 3 araştırmacı arasında %60 ü 4 araştırmacı arasında %52 ü ü Ortak uzlaşı sonrası uyum 3 araştırmacı arasında %75 ü 4 araştırmacı arasında % 69 ü ü Hata kaynakları ODG ve PA evrelemesi ü Mikrovasküler proliferasyonun değerlendirilmesi ü Coons SW, et al. Cancer 1997;79:1381-1393 WHO sınıflaması “Ne kadar etkin?” TRND 2014 ü Biyopsi ve rezeksiyon materyalleri (n=81) arasında % 49 oranında uyumsuzluk ü ü ü ü ü İnfiltratif heterojen yapıda olmaları Fokal anaplazi varlığı Opaklaşan alanların en yüksek evreyi temsil etmemesi Cerrahide tümörün çıkarılamayan bölümlerinin bulunması Klinik olarak elde edilen sağkalım süresi ve sağaltıma yanıt ile histopatolojik olarak beklenen süreler arasında uyumsuzluk Gilles FH,et al. Cancer. 2000;88:1477-1483 Jackson RJ,et al. Neuro-oncol. 2001;3:193-200 ODG II / III TRND 2014 ü ü C (-) gliomların %2045’i HGG ü Scott et al. (Neurology 2002) ü Ginsberg et al. (Surg Neurol 1998) Malignite derecesi; vaskülarizasyon, mikrovasküler dansite ve rCBV artışı ile ilişkili ü ü ü Maeda et al. (Radiology 1993) Rosen et al. (Radiology 1994) Knopp et al. (Radiology 1999) Kaplan-Mayer değerlendirmesi TRND 2014 Law M,et al. Radiology. 2006;238:658-67. Frontal mikst glioma TRND 2014 Meng Law M.D., New York, NY izniyle Frontal mikst glioma TRND 2014 Meng Law M.D., New York, NY izniyle ü ü Pluripotent nöral kök hücreler (PNKH) İzolasyon belirteçleri CD133+ ü 5E12+ ü CD34− ü CD45− ü CD24− ü Uchida N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:14720-5 Patofizyoloji TRND 2014 ü PNKH ü ü ü ü ü ü Kendini yeniler Tüm hücreleri oluşturma potansiyeli Hayat boyu ve hızlı çoğalır Genetik hatalara açıktır EphyB-ephrin sinyali Hiperplastik astrositik polip Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:221-30. Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:221-30. Matos Rojas, I.A. et al. Radiologia. 2012;54:221-30. Predispozan mutasyonlar TRND 2014 ü ü ü ü ü ü ü NF1 ve NF2 Nörofibromatozis TP53 Li Fraumeni sendromun CDKN2A Melanoma-astrositoma sendromu TSC1 ve TSC2 Tuberoskleroz Tamir geni Turcot sendromu PTEN Cowden sendromu İki tek nükleotid polimorfizmi Hücre döngüsü (CDKN2B) ü Telomer uzunluk ayarı (RTEL1). ü Gliomagenezis TRND 2014 Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Gliomagenezis TRND 2014 TKGFR yolu p53 yolu RB yolu Hücre metabolizması Kromozom imbalansı MGMT metilasyonu Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Gliomalarda genetik değişiklikler TRND 2014 ü ü Gliomlar için tanımlanmış bir çok genetik etken ve yol var GBM 38 gen profili ü 9 gen seti ü Appin CL, Brat DJ. Cancer J. 2014 Jan-Feb;20(1):66-72 TRND 2014 İzositrat dehidrogenaz (IDH1/IDH2) mutasyonu ü Onkogenez mekanizması tam bilinmiyor ü ü ü ü ü Onkogen Tümör baskılama geni Evre I gliomlarda yok Evre II gliomlarda ilk ortaya çıkan mutasyon IDH1 mutant formu gliomlar için tipik ve her tipte daha iyi prognoza sahip Young RM, Simon MC. Nature Medicine 2012;18:1024–1025 2-hidroksiglutarat Evre II / III TRND 2014 Evre II ve III >%70 (+) ü Evre II ü ü ü ü Mutant: TP53 ve 1p/10q ile beraber Evre III ü Total sağkalıma etkileri Mutant: MGMT ve 1p/10q ile beraber Wild: “Triple negative” IDH1 (-) ü TP53 (-) ü MGMT (-) ü Evre II ü ü ü Mutant 4.7 yıl (150 ay) Wild 1.4 yıl (60 ay) Evre III ü ü ü ü IDH1 mutasyonu en önemli prognostik faktör Yaş Histoloji MGMT metilasyonu Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 GBM TRND 2014 ü ü ü SGBM: >80’inde pozitif PGBM: %3-7 pozitif Mutant ü ü ü 3. dekatta Frontal lobda büyük tümör Evre II-III gibi radyolojik özelliklere sahip ü ü ü ü C (-) / Ödem etkisi az p53 ve MGMT mutasyonu daha sık (3-4 kat) Total sağkalım 24-36 ay Wild-type ü Total sağkalım 9-15 ay Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 GBM TRND 2014 ü ü ü SGBM: >80’inde pozitif PGBM: %3-7 pozitif Mutant ü ü ü 3. dekatta Frontal lobda büyük tümör Evre II-III gibi radyolojik özelliklere sahip ü ü ü ü C (-) / Ödem etkisi az p53 ve MGMT mutasyonu daha sık (3-4 kat) Total sağkalım 24-36 ay Wild-type ü Total sağkalım 9-15 ay Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 2-hidroksiglutarat MRS TE=90-100 ms @2.25 ppm TRND 2014 Choi C, et al. Nat Med. 2012;18(4):624-9. Moleküler öngörüsel ölçütler TRND 2014 ü 1p-19q kodelesyonu 1q için 19p’nin dengesiz karşılıklı translokasyonu ü ODG/Astrositom ayrımında en bilinen ölçüt ü Oligodendroglial fenotip ile ilişkili (>%70) ü ODG/Astrositom ayrımında >%90 ODG (+) ü ü 1p-19q (+) / p53 (-) : ODG ü 1p-19q (-) / p53 (+) : Astrositom ü Total 1p delesyonunu, astrositomlarda izlenen parsiyel tipten ayırmak önemli Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 Neden 1p19q delesyonu önemli? TRND 2014 ü 1p-19q kodelesyonu olan anaplastik ODG’larda ü ü ü ü Daha yavaş progresyon KT’ye daha iyi yanıt Daha uzun sağkalım süreleri Mikrovasküler proliferasyon ve neovaskülarizasyonun daha düşük Giannini C, et al. Brain Pathol. 2008;18(3):360-9. Neden 1p19q delesyonu önemli? TRND 2014 Bauman GS et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48:825-830. Buckner JC. Semin Oncol 2003; 30:10-14. Fallon KB, et al. J Neuropathol Exp Neurol 2004; 63:314-322 ODG’lerde perfüzyon TRND 2014 ü ü ü Düşük evreli glial tümörlerin bir kısmında (özellikle ODG) yüksek rCBV değerine sahip odaklar olabilir. Lev M et al AJNR Feb 2004 (MGH) rCBVmax değerleri düşük evreli ODG’larda aynı evre astrositomlara göre belirgin şekilde yüksektir. Cha S et al AJNR Feb 2005 (UCSF) 1p kaybı olan tümörlerin olmayanlara göre daha yüksek rCBV değerlerine (10,54±2,93 karşı 4,84±2,43) sahip olduğu gösterilmiştir. Law M, et al. JMRI. June 2007 (MGH) CBV, genotip, kemoduyarlılık TRND 2014 Jenkinson et al. Neuroradiology. 2006 48: 703–713. Neden TP53 mutasyonu önemli? TRND 2014 ü TP53 geninin yaptığı p53 proteini hücre döngüsü, DNA tamiri, apopitozis, hücre farklılaşması ve tümör neovaskülarizasyonu gibi önemli hücresel olaylarda görev alarak oluşan hücresel streslere karşı DNA bütünlüğünü korur. Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17:168-74 Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316. Neden TP53 mutasyonu önemli? TRND 2014 ü ü ü Astrositik fenotip ile ilişkili TP53 geninin anormal artmış geçişi veya mutasyonu temel olarak 2° GBM gelişimindeki ilk basamaklardan biridir Tümöral apopitozisi ü LGA %59 ü HGA %53 ü 2° GBM »%65 ü 1° GBM «%10 Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17:168-74 Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316. TP53 pozitif GBM TRND 2014 ü MRG özellikleri ü ü ü ü ü Halkasal tarzda C+ Daha iyi sınırlı Daha fazla kanama ürünü ve kitle etkisi Daha az nekroz ve ödem Klinik etki ü ü ü Cerrahi olarak tama yakın çıkarılabilir Adjuvan KT ve RT’ye daha iyi yanıt Daha uzun sağkalım süresi Mut M, et al. J Neuroimaging. 2007;17:168-74 Aragao M, et al. ASNR 2008 Proceedings, p:316. TP53 pozitif GBM (%23) TRND 2014 Dr. Ülkü Cenk Turba’nın izniyle TP53 pozitif GBM (%51) TRND 2014 Dr. Ülkü Cenk Turba’nın izniyle Matriks metalloproteinaz TRND 2014 ü GBM migrasyon ve invazyonunun bağlı olduğu durumlar ü ü ü ü ü ΑΒ3 integrin akitivitesi Matriks MMP Birçok glioma klonu değişik MMP sahiptir MMP-2 veya AB3 integrin yokluğuna rağmen migrasyon olabilir Migrasyon ve invazyonunun en iyi belirteçleri MMP-2 ve MMP-9 Wild-Bode et al. J Neurosurg. 2001:94:978-984 Matriks metalloproteinaz TRND 2014 Castillo M, et al. Am J Neuroradiol. 2000;21:1645-9 Diffüz astrositom TRND 2014 GBM ile bağlantılı ölçütler TRND 2014 ü Kromozom 10 kaybı ü PGBM: Total kayıp özellikle 10q ü SGBM: 10q total/parsiyel kayıp, 10p normal ü PTEN mutasyonu: %57 PGBM ü CDKN2A delesyonu: %45 PGBM ü EGFR amplifikasyonu: %60 PGBM ü ü EGFR aktif mutantı (EGFRvIII) PGBM için tipik TP53 mutasyonu: %84 SGBM Kanser genom atlası TRND 2014 ü ü ü Multigen değerlendirme MikroRNA ekpresyonuna göre değerlendirilmiş 261 KGA dahil hastanın verilerine göre 5 alt gruba ayrılmıştır Kim TM et al. Cancer Res. 2011 ;71(9):3387-99 KGA neden önemli TRND 2014 ü Ortalama yaşam süresi Oligonöral ü Nöromezenkimal ü Radial-glial ü Nöral ü Astrositik ü Kim TM et al. Cancer Res. 2011 ;71(9):3387-99 Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Neden MGMT önemli? TRND 2014 ü ü ü 10q26 kromozomunda yer alan MGMT geni DNA’daki guaninin O-6 yerleşimindeki alkil grubunu temizleyen DNA tamir proteinini kodlar Gliomalarda O-6-metilguanin varlığı TMZ gibi alkilleyici ajanlarla yarışarak bu ajanlara duyarlılığı azaltır Destekleyici metilasyon ile epigenetik olarak sessizleştirilen MGMT geni varlığında, MGMT’nin tamir edici etkisi ortadan kalkar Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003 Gorlia T, et al. Lancet Oncol. 2008;9:29-38 Sağaltımsal öngörüsel ölçütler TRND 2014 ü O-6-metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT-p) ü ü Promotor metilasyonu yoluyla bu enzimin epigenetik suskunluğu olan PGBM olgularında hem daha iyi prognoz hem de alkilleyici KT’ye direnç azalır Temozolomid verilen hastalarda daha uzun ve kaliteli sağkalım sağlar Hegi ME et al. N Engl J Med. 2005;352(10):997-1003 Neden MGMT önemli? ü Metillenmiş MGMT promotor geni taşıyan glioblastomlarda, MRG’de gösterilen yalancı ilerleme daha belirgin Brandes AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2192-7. Neden VEGF önemli? TRND 2014 İmmatür damar oluşumu Tümör büyümesi Yeni damar oluşumunda yetersizlik Tümöral hipoksi VEGF ve VPF salımı HIF-1α artışı Sağaltımsal öngörüsel ölçütler TRND 2014 ü VEGF (vasküler endotelyal growth faktörü) Bevacizumab (insan anti-VEGF antikoru) ü BRAIN trial: ü ü Rekkürren GBM’de %35-50, 6 ay PFS sağlar ü Yaşam kalitesi ve kognitif fonksiyonları arttırır ü AVAglio & RTOG 0825 trial: ü Yeni tanı konmuş GBM’de PFS’yi 3-4 ay arttırırken OS’yi etkilemiyor ü Büyük, MGMT (-), >65 yaş GBM’de tek seçenek Weller M, Wick W. Neuro-oncology in 2013. Nat Rev Neurol. 2014;10(2):68-70. Avastin öncesi TRND 2014 Meng Law M.D., MGH, NY izniyle Avastin sonrası TRND 2014 Meng Law M.D., MGH, NY izniyle Avastin’in etkileri TRND 2014 Meng Law M.D., MGH, NY izniyle Bevacizumab/irinotecan TRND 2014 Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Avastin’e yanıt TRND 2014 ü ü Sağaltıma yanıtın değerlendirilmesinde azalan rCVV değeri biyobelirteç olarak kullanılabilir. ADC değerindeki azalma ve Cho/Cr oranındaki artışın tümöral selülarite ve invaziflikteki eş zamanlı artış ile karakterize olan tümör vaskülaritesindeki normalizasyon veya tümör biyolojisinde olan değişikliğin yansıması olabilir. Devilliers L, et al. Paper 99, ASNR 2008 Sağaltımsal öngörüsel ölçütler TRND 2014 ü EGFR (epidermal growth faktör reseptörü) EGFR inhibitörü (erlotinib /gefitinib) ve antikoru (cetuximab) ü Faz 2 çalışmada rekürren GBM’de etkisi yok ü ü Platelet kaynaklı growth faktör reseptörü (PDGFR) ü PDGFR inhibitörü (imatinib) faz 2 çalışmada rekürren GBM’de etkisi yok Ricard D et al. Lancet. 2012;379(9830):1984-96. Neden EGFR önemli? TRND 2014 ü ü PGBM’lerde epidermal büyüme faktör reseptörü (EGFR) SGBM’lere göre daha yüksek olarak izlenir EGFR ↑ GBM’lerde: ü Hücre proliferasyonu ↑ ü RT’ye direnç ↑ ü Rekürrens ↑ ü Ödem ↑ ü İnfiltrasyon ↑ ü Anjiogenezis ↑ ü Apopitozis ↓ Aghi M, et al. Clin Cancer Res 2005;11:8600-8605 Neden EGFR (III) önemli? TRND 2014 ü ü EGFR’nin yapısal olarak aktif genomik delesyon varyantı olan EGFR variant III, tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan bir reseptör olup normal dokularda bulunmaz. Bu özellik bu reseptöre sahip tümörleri TKI veya anti-EGFR monoklonal antikorları gibi ilaçlara daha duyarlı hale getirerek GBM sağaltımında yeni seçenekler yaratır. Friedman HS, et al. N Engl J Med. 2005;353:1997-1999 Seçilmiş EGFR inhibitörleri TRND 2014 Bileşen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD 72000 lgG1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis Seçilmiş EGFR inhibitörleri TRND 2014 Bileşen Sınıf Tanım Üretici Cetuximab ERBITUX IgG1 MAb EGFR-Mab (Antibody) ImClone Systems Incorporated/ EMD 72000 lgG1 MAb EGFR-MAb Merck KGaA ABX-EGF IgG2 MAb EGFR-MAb Abgenix/Amgen MDX447 MAb Bispecific MAb against EGFR and epitopes Medarex Erlotinib TARCEVA Quinazoline EGFR-TKI OSI Pharma /Genentech Gefitinib IRESSA Quinazoline EGFR-TKI AstraZeneca CI 1033 Quinazoline EGFR-TKI Pfizer PKI-166 Pyrrolopyrimidine EGFR-TKI Novartis EGFR inhibitörleri TRND 2014 ü Gefitinib & Erlotinib’in BCNU ve karmustine belirgin üstünlüğü yok. ü ü ü TKI’ne iyi yanıt için PTEN birikimi gerekir. PTEN kaybı EGFR’nin AKT/PTEN yolundaki yavaşlatıcı etkisini azaltır. EGFR (III) pozitifliği inhibitörlere duyarlılığı arttırır Sonuçta EGFR inhibitörlerine olan yanıt artar Lassman & Holland Curr Opin Neurology 2007;20:20708-20711 Sonuç TRND 2014 ü Pato-moleküler sınıflama ü ü Yeni sınıflama ve evreleme kriterleri Yeni sağaltım planı Tümör spesifik sağaltım ü Daha iyi ve uzun sağkalım ü Evre II-III glioma sınıflaması TRND 2014 ü Diffüz glioma WHO evre II ü IDH1 R132H mutant protein pozitif ü 1p/19q kodelesyonu pozitif ü Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 GBM sınıflaması TRND 2014 Theeler BJ et al. Neurology. 2012 ;79(18):1917-26 TRND 2014 TRND 2014 TRND 2014 TRND 2014 Sağaltım planı TRND 2014 Weller M, Wick W. Neuro-oncology in 2013. Nat Rev Neurol. 2014;10(2):68-70.
