1. SAYI (2015) - Türk Pediatri Kurumu

Transkript

Editörden
Editorial
YAYIN KURULU
Editör
Aliye Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Ömer Faruk BEŞER
Sevgili meslektaşlarımız,
Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
‘’Genç Pediatristler’’, Türkiye’nin en köklü pediatri kurumu olan Türk
Pediatri Kurumu’nun öncülüğünde 2011 yılında genç çocuk hekimleri tarafından kurulmuştur. Günümüze kadar; ‘‘eğitim’’, ‘‘sosyal faaliyetler’’,
‘‘özlük hakları’’, ‘‘şiddet‘’ konularında çalışmalar yürütüp, tüm bu çalışmalarıyla ülkemizdeki genç çocuk hekimlerinin sorunlarının çözümünde
öncülük etmişlerdir. Bu bağlamda; olgu sunumları, sempozyumlar, istatistik ve klinik çalışma kursları düzenleyerek bu alandaki büyük boşluğu
kapatmışlardır. Organize ettikleri sosyal faaliyetlerde bir araya gelen
meslektaşlarımız iş hayatlarındaki motivasyonunu artırmış, birbirlerine
her alanda destek olmuşlardır.
Bilimsel dergi çıkartmayı karar verdiklerinde alışılagelmişin dışına çıkarak olgu sunumu ve derlemeyi aynı yazıda buluşturmayı amaçladılar.
Bu dergiyle ayrıca, genç çocuk hekimlerinin hocalarının danışmanlığında
derleme yazabilmeleri de hedeflenmiştir. Yayın hayatına yeni başlayan
ve sizlerin çabalarıyla daha da güçleneceğini ümit ettiğimiz dergimize
her türlü bilimsel katkınızı beklemekteyiz.
Genç çocuk hekimlerimize bugüne kadar bilimsel konularda maddi,
manevi desteğini esirgemeyen Türk Pediatri Kurumu’nun bu desteğinin
devam edeceğini bilmenizi isterim.
Editör Yardımcıları ve Yayın Kurulu
Mine ÖZDİL
İstanbul, Türkiye
Ertuğrul KIYKIM
İstanbul, Türkiye
Serhat GÜLER
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Adem KARBUZ
Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Bilimsel Kurul
Mehmet VURAL
İstanbul, Türkiye
Haluk ÇOKUĞRAŞ
İstanbul, Türkiye
Özgür KASAPÇOPUR
İstanbul, Türkiye
Nur CANPOLAT
Aliye Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
İstanbul Üniversitesi
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi
Ömer Faruk BEŞER
TC Sağlık Bakanlığı Okmeydanı
Eğitim ve Araştırma Hastanesi
İstanbul, Türkiye
Gül Nihal ÖZDEMİR
İstanbul, Türkiye
Emin ÜNÜVAR
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Burak TATLI
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Demet DEMİRKOL
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye
Erhan BAYRAM
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi,İzmir, Türkiye
Kaan BOZTUĞ
Viyana Üniversitesi Tıp Fakültesi, Viyana,
Avusturya
İçindekiler
Contents
Tanıtım ve Organizasyon Hizmetleri
Dergi Adı
Genç Pediatristler Dergisi
İmtiyaz Sahibi ve Genel Yayın Yönetmeni
Cengiz TEPE
[email protected]
Proje ve Reklam Koordinatörü
Seyhan KORKMAZTEPE
[email protected]
Grafik Tasarım
M. Hakan TALUN
1
Bir Olgu İle Çocuklarda Akciğer Absesine Bakış
7
Kronik Granülomatöz Hastalık
12
[email protected]
[email protected]
Reklam ve Halkla İlişkiler
Ceyhan KORKMAZ
[email protected]
Yayın Türü
Yerel-Süreli 3 Ayda Bir
Yılda 4 Sayı
Yönetim Yeri
Yunus Emre Mah. 565/2 Sk. No:2/3
Sultangazi - İstanbul
Tel: 0212 419 02 29 - 0212 419 11 28
Fax: 0212 476 51 95
e-posta: [email protected]
www.kliniktipdergisi.com
Yayına Hazırlık
Selen Medya Yayıncılık, Tanıtım
ve Organizasyon Hizmetleri
Baskı
B.B. Basım
Davutpaşa Cad. Emintaş Matbaacılar Sitesi
No: 101/334 Topkapı / İstanbul
Tel: 0212 430 45 57
Dergimizde yayınlanan yazı, fotoğraf ve
çizimlerin sorumluluğu yazarlarına aittir.
Kaynak gösterilerek kullanılabilir.
Dergimiz Basın Meslek İlkelerine
uymaktadır.
ISSN: 2148-6093
Mart - 2015
Cilt: 1 Sayı: 1
Adem KARBUZ, Ergin ÇİFTCİ
Ayça KIYKIM, Işıl Berat BARLAN
Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon;
Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-IgE
Besin Alerjilerine Yaklaşım
Ömer Faruk BEŞER, Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
20
Hipotonik Sütçocuğunda Klinik ve Etiyolojik Değerlendirme
29
Çocukluk Çağında Hiperamonyemiye Yaklaşım
34
Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu?
40
Serhat GÜLER, Burak TATLI
Ertuğrul KIYKIM, Ahmet AYDIN
Süheyla OCAK, Hasan Serdar KIHTIR
Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus:
Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli?
Mine ÖZDİL, Mehmet VURAL
GENÇ PEDİATRİSTLER DERGİSİ YAZIM KURALLARI
• Genç Pediatristler Dergisi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları kapsamına giren her konuda yapılan araştırma, olgu sunumu, derleme, olgu ve editöre mektupları yayınlayarak ülkemizde tıp eğitimi, mezuniyet sonrası eğitim, hasta bakım ve yaşam kalitesini arttırmayı amaçlamaktadır.
• Yazının şekli Olgu eşliğinde derleme ise; yazının girişinde öncelikle kelime sayısı 1200’ü aşmayan bir olgu sunumu kısmı (giriş+olgu sunumu+tartışma dahil) bulunacak. Ardından olgunun konusu ile
2500 kelimeyi aşmayan derleme kısmı yazılacaktır. Yazının özet kısmı olgu sunumu+derleme kısımlarının tamamını içerip 250 kelimeyi aşmamalıdır. Yazının ayrıca İngilizce özet kısmı da olacaktır.
• Genç Pediatrisler Dergisi, üç ayda bir olmak üzere yılda 4 sayı olarak yayınlanmaktadır.
• Yazılar daha önce başka bir dergide yayınlanmamış veya yayınlanmak üzere gönderilmemiş olmalıdır. Herhangi bir kongrede tebliğ edilmiş ise kongrenin tarihi ve yeri belirtilmelidir. Dergide yayınlanan
yazıların, tüm bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlara aittir.
• Derginin yazı dili Türkçe olup, Türk Dil Kurumu'nun Türkçe sözlüğü veya http://tdk.org.tr/sozluk.html adresi ayrıca Türk Tıbbi Derneklerinin kendi branşlarına ait terimler sözlüğü esas alınmalıdır.
• Dergiye yayınlanmak üzere gönderilen yazıların, dergide yayınlanabilmesi için Editör ve Danışma Kurulu tarafından uygun görülmesi gerekir. Yazılarda biçim, anlam ve yazım bakımından gerekli
görülen düzeltmeler Editör veya Danışma Kurulu tarafından yapılabilir.
• Yazılar. PC uyumlu bilgisayarda, standart A4 kağıdının bir yüzüne Microsoft Word programında, iki satır aralıklı olarak, "Times New Roman" karakteri ile 12 punto olarak yazılmalı ve her sayfanın
sağ ve sol tarafından 3’er cm boşluk bırakılarak yazılmalıdır. Satırlar her iki yana yaslanmalı, paragraf başı satır başından başlamalıdır. Tablolar aynı programın tablo formatı ile hazırlanmalı, her
sayfanın sağ üst köşesi numaralandırılmalıdır. Metin içinde geçen kısaltmalar, kelimenin ilk geçtiği yerde parantez içinde verilmeli ve tüm metin boyunca o kısaltma kullanılmalıdır.
• Şekil, resim, tablo ve grafikler makalenin yazıldığı Word dosyasının içine, makalede işleniş sırasına uygun olarak numara verilerek, ilgili yerlere yerleştirilmelidir. Şekil, resim, tablo ve grafikler metin
içinde geçtiği yerler ilgili cümlenin sonunda belirtilmelidir. Kullanılan kısaltmalar şekil, tablo ve grafik altında açıklanmalıdır ve şekil altı açıklamaları eklenmelidir. Resim/fotoğraflar ayrıca, ayrı birer
.jpg veya .gif dosyası olarak (pixel boyutu yaklaşık 500x400, 8 cm. eninde ve 300 çözünürlükte taranarak), sisteme eklenmelidir.
• Yazılar. Başvuru mektubu, Başlık ve yazarlar sayfası, Türkçe başlık, özet ve anahtar kelimeler, İngilizce başlık, özet ve anahtar kelimeler, Metin bölümleri, Kaynaklar, Şekil- resim ve tablolar şeklinde
düzenlenmelidir.
• Başvuru Mektubu. Yazının tüm yazarlar tarafından okunduğu, onaylandığı ve doğru bir çalışma ürünü olduğu ifade edilmeli ve bu amaçla yazarlar isimlerinin karşılarını imzalamalıdırlar. Ayrıca
metinle ilgili tüm yazışmaların yapılacağı kişinin isim, adres, telefon, fax, GSM numaralarını ve e-posta adresini içermelidir.
• Başlık Sayfası. Yazının başlığı, yazarların ünvan kullanmaksızın açık ad-soyadı ile yazarların ünvanları ve görev yerleri yazılmalıdır. Ayrıca çalışmayı destekleyen fon ve kuruluşlar bu sayfada yer
almalıdır. Daha sonraki sayfalar sırası ile diğer bölümleri içermelidir.
• Özet. Bölümlü, 250 kelimeyi aşmamalı, Türkçe ve İngilizce olmalıdır.
Anahtar Kelimeler. 2-5 arası, Türkçe ve İngilizce, olmalıdır. Türkçe anahtar kelimeler Türkiye Bilim Terimleri’ne (Kaynak için www.bilimterimleri.com adresine başvurulmalıdır) ve İngilizce anahtar kelimeler "Medical Subject Headings"e (Kaynak için www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html adresine başvurulmalıdır.) uygun olarak verilmelidir.
• Metin Bölümleri. Derleme, başyazı, editöre mektup ve tercümelerde yazının gerektirdiği düzen kullanılmalıdır.
• Kaynaklar. 50'den fazla olmaması önerilmektedir. Kaynaklar, metin içinde geçiş sırasına göre numaralandırılmalı, numaralar parantez içinde olacak şekilde cümle sonunda belirtilmelidir. Kaynak
olarak gösterilen makalede bulunan yazar sayısı 6 veya daha az ise tüm yazarlar belirtilmeli, 7 veya daha fazla ise ilk 3 isim yazılıp "ve ark", İngilizce makalelerde "et al" eklenmelidir. Kaynak yazımı
için kullanılan format Index Medicus'ta belirtilen şekilde olmalıdır (Bkz: www.icmje.org). Kişisel deneyimler, basılmamış yayınlar ve tezler kaynak olarak gösterilemez. Kaynakların yazımı için örneklerde
(Lütfen noktalama işaretlerine dikkat ediniz)
Kaynak örneği;
Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics 2006;117:760–8.
• Makale için; Yazarların soyadları ve isimlerinin başharfleri makale ismi, dergi ismi, cilt,yıl,sayı, sayfa no'su belirtilmelidir.
• Kitap için; Yazarın soyadları ve isimlerinin başharfleri bölüm başlığı, editörünlerin ismi, kitap ismi, kaçıncı baskı olduğu, yayınevi, yıl ve sayfalar belirtilmelidir.
• Editör ve yazarların aynı olduğu kitaplar için; Yazarların-editörün soyadları ve isimlerinin başharfleri, kitap ismi, bölüm başlığı, kaçıncı baskı olduğu, şehir, yayınevi, yıl ve sayfalar belirtilmelidir.
Derleme - Review
Cilt: 1 Sayı: 1 Mart - 2015
Bir Olgu İle Çocuklarda Akciğer Absesine Bakış
An Overview of Lung Abscess in Children
Adem KARBUZ 1, Ergin ÇİFTCİ 2
1
S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları
2
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon Bilim Dalı
Anahtar Sözcükler:
Akciğer absesi, çocuk, tüberkülin cilt testi
Özet
Akciğer absesi çocuk hastalarda nadir görülen bir enfeksiyon hastalığıdır. Akciğer parankiminin belli bir bölümünde, nekrotik dokudan oluşan kalın duvarlı kaviter bir lezyondur. Akciğer absesinin gelişiminde aspirasyonun önemli bir
rol oynadığı düşünülür. Çoğu akciğer absesinden normalde
ağız florasında yer alan anaerob bakterilerin sebep olduğu
polimikrobiyal enfeksiyonlar sorumludur. Akciğer absesinin
tanısı genellikle akciğerin görüntülenmesi ile konur. Çoğu
hastada, akciğer grafisi ile hastalığın tanısı için yeterli olan
hava sıvı seviyesi içeren bir kavite gösterilir. Ayırıcı tanıda
tüberküloz, kist hidatik hastalığı ve kaviter lezyona neden olan
enfeksiyöz olmayan sebepler mutlaka düşünülmelidir. Çocuklarda akciğer absesinin tedavisi tek başına uygun antibiyotiklerin kullanılması ile başarılı bir şekilde gerçekleştirilir. Burada akciğer grafisinde kaviter lezyon saptanan bir olgu
sunuldu. Ayırıcı tanı için yapılan incelemelerde tüberkülin
cilt testi pozitifliği ilk planda tüberküloz hastalığını akla getirmiş, ancak hastanın takiplerinde, başlanmış olan tedaviye alınan iyi cevap ve diğer araştırmalarla tüberküloz hastalığı dışlanmıştır. Sunulan olgu temelinde çocukluk çağında seyrek görülen akciğer absesi irdelendi.
Summary
Lung abscess is an infrequent infectious disease in the
pediatric population. It is a thick-walled cavity that consist
of necrotic tissue in a localized area of lung parenchyma.
Aspiration is thought to play a significant role in the development of lung abscesses. Polymicrobial infections caused
by anaerobic bacteria that are normally present in the oral
flora are responsible in the most lung abscess. The diagnosis of lung abscess usually is made by pulmonary imaging.
Tel/phone: +90 0212 221 77 77
E-mail: [email protected]
Yazışma Adresleri /Address for Correspondence:
Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları
Keywords:
Lung abscess, child, tuberculin skin test
In most cases chest radiography that demonstrates a lung cavity with an air-fluid level is adequate to define a lung abscess. Differential diagnosis of lung abscess should include
tuberculosis, hydatid cyst and noninfectious causes of an apparent cavitary lesion. Treatment of lung abscesses in children is often successful when appropriate antibiotics are used.
We reported a case with cavitary lesions in lung parencyhma. Tuberculin skin test positivity has been detected during
investigations suggesting mycobacterial infection. The
possibility of tuberculosis was considered. But good response was taken with ampiric therapy in the patient's followup and other studies which have led to divergence from tuberculosis disease. The lung abscesses, arely detected in childhood period, were renewed on the basis of presented case.
Giriş
Akciğer absesi, akciğer parankiminde nekroza yol
açan süpüratif enfeksiyon sonucunda meydana gelir. Büyük çapta, genellikle bir tane, kalın duvarlı kavite oluşumu ile karakterizedir (1). Akciğer absesi, çocukluk çağında nadir görülen bir hastalıktır. Günümüzde daha kolay antibiyotiğe ulaşılmasına, ileri tanısal tekniklerde gerçekleşen gelişmelere rağmen halen çocuklarda önemli morbidite nedenidir. Hastalığın erken tanınması ve tedavisi ile komplikasyonların önüne geçilirken, tanıdaki gecikme artmış mortalite yanında ciddi sekellere yol açabilecek cerrahi girişimlere sebep olabilir (2).
Hastalığın gelişiminde çeşitli risk faktörleri tanımlanmıştır. Ancak, öncesinde tıbbi hastalığı olmayan ve tamamen
sağlıklı olan çocuklarda da akciğer absesi meydana gelebilir. Hastalığa neden olan etken patojenler çoğu zaman tanımlanamasa da, hastalıktan genellikle aerob ve anaerob bakwww.kliniktipdergisi.com
1
terilerin birlikte bulunduğu polimikrobiyal patojenlerin
sorumlu olduğu düşünülür. Akciğer absesinin ayırıcı tanısında; tüberküloz, nekrotizan pnömoni, mantar enfeksiyonları, septik pulmoner emboliler gibi kaviteye neden olabilecek enfeksiyöz, vaskülit ve havayolu hastalığı gibi enfeksiyöz olmayan hastalıklar yer alır.
Burada akciğer parankiminde kaviter lezyon saptanan bir
hasta sunuldu. Ayırıcı tanıda, hastaya uygulanan tüberkülin cilt testi (TCT) pozitif bulundu. Tüberküloz tanısı için
mevcut radyolojik bulguya rağmen TCT pozitifliği, tek başına yeterli bir kriter olarak kabul edilmedi. Başlanan ampirik antibiyotik tedavisine, klinik ve radyolojik olarak çok
kısa sürede iyi yanıt alındı. Bu olgu ile çocuk hastalıkları
klinik pratiğinde çok sık karşılaşmadığımız akciğer absesi
tüm özellikleri ile derlendi.
Olgu
Altı yaşında kız hasta, öksürük ve ateş yakınması ile hastanemize başvurdu. Öksürük şikayetinin bir hafta önce Resim 1. Tanı anında çekilen akciğer grafisi
başladığı, üç gün önce sağlık ocağında üst solunum yolu enfeksiyonu olarak değerlendirilip oral bir antibiyotik verildiği, ancak birkaç gün içinde öksürük yakınmasında artış olduğu ve ateşin eklendiği öğrenildi. Hastanın özgeçmişinde
özellik yoktu, soy geçmişinde kardeşi astım tanısı ile takipliydi. Ağırlık ve boy yaşına göre normal sınırlarda idi. Hastanın vital bulgularından vücut sıcaklığı 38 °C, solunum sayısı 32/dakika, kalp tepe atımı 130 atım/dakika ve kan basıncı 110/70 mmHg idi. Akciğerlerde dinlemekle sağ tarafta solunum seslerinde azalma ve krepitan raller mevcuttu. Laboratuvar incelemesinde beyaz küresi 13900/mm3, hemoglobin düzeyi 9,8 gr/dL, trombosit sayısı 487000/mm3 olup,
periferik yaymasında %80 parçalı hakimiyeti saptandı.
Eritrosit çökme hızı (EÇH) 66 mm/saat, ve C-reaktif protein (CRP) 124 mg/L olarak tespit edildi. Karaciğer fonksiyon
testleri, böbrek fonskiyon testleri ve elektrolitleri normal olarak bulundu. Hastanın posterior anterior akciğer grafisinde;
sağ üst kadranda, perihiler bölgeye yakın komşulukta sınırları net olarak seçilebilen, etrafında infiltrasyonun olduğu ka- Resim 2. Tanı anında çekilen bilgisayarlı göğüs tomografisinviter alan izlendi (Resim 1). Pnömoni olarak değerlendiri- den bir kesit
len hastaya seftriakson tedavisi başlandı. Maske ile oksijen (ADB) ve tüberküloz polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) neve intravenöz sıvı desteğinde bulunuldu. Hastada yerleşim gatif saptandı. Karın ultrasonografik incelemede özellik teslokalizasyon ve ayırıcı tanı açısından çekilen bilgisayarlı gö- pit edilmedi. Echinococcus granulosus için gönderilen indiğüs tomografisinde sağ akciğer alt lob superior segmentte, rekt hemaglutinasyon testi negatif bulundu. Antibiyotik teparavertebral yerleşimli düzensiz kalın duvarlı kaviter lez- davisine başlandıktan sekiz gün sonra alınan kontrol tetkikyon, kavitenin içerisinde silik hava bronkogramları ve ho- lerinde; beyaz küre sayısı 8790/mm3, hemoglobin düzeyi 10,9
mojen olmayan buzlu cam alanları ve bir santimetreye ula- g/dL, trombosit sayısı 312000 /mm3 olup, EÇH: 18 mm/saat
şan 3-4 adet lenfadenopati görüldü (Resim 2). Göğüs tomo- ve CRP 3,04 mg/L olarak tespit edildi. On iki gün sonraki
grafisi sonucunda akciğer absesi düşünülen hastada antibi- akciğer grafisinde kaviter lezyon kayboldu (Resim 3). Hasyotik tedavisi sulbaktam-ampisilin (200 mg/kg/gün 4 doztanın antibiyotik tedavisi dört haftaya tamamlandı. Tedavi
da) ile değiştirildi. Üç gün içinde ateşi kontrol altına alındı.
bitiminde çekilen kontrol akciğer grafisinde kaviter lezyon
Akciğer dinleme bulguları geriledi. Hastada kaviter lezyove infiltrasyon izlenmedi (Resim 4).
na yönelik yapılan diğer tetkiklerinde; tüberkülin cilt testi
(TCT) 16 mm olarak saptandı. Quantiferon testi negatif tesTartışma
pit edildi. Akciğer tuberküloz hastalığına yönelik yapılan aile
Akciğer absesi, enfekte ve enflamatuvar dokudan olutaramasında anormal bir bulgu elde edilmedi. Üç gün üst üste
gönderilen açlık mide sularında (AMS) aside dirençli basil şan kalın bir duvar ile çevrelenmiş, ortası nekroze ve süpü2
Resim 3. Tedavinin 12. gününde çekilen akciğer grafisi
Resim 4. Tedavi tamamlandıktan sonra çekilen akciğer grafisi
ratif olan, akciğer parankiminde bir bölgeye sınırlı, kavite
oluşumu ile karakterize bir lezyondur (3). Bazı serilerde, en
az 2 cm büyüklüğünde kavitenin bulunması tanı kriteri olarak kabul edilir (4). Benzer bir patolojik süreci tarif eden,
ancak yaklaşımın farklı olduğu “nekrotizan pnömoni” teriminde, akciğerin bitişik alanlarında çok sayıda <2 cm kavite oluşumlarının gözlenmesi bu kriterin önemli olduğunu gösterir (1).
Akciğer absesi, antibiyotiklerin klinik kullanıma girmesinden önceki dönemlerde daha fazla görülmüştür. Smith (6),
1934 yılında pediatrik başvuruların yüzde 0,33’ünün akciğer
absesi olduğunu bildirirken, Emanuel ve Shulman (7) 19851990 yıllarında bu oranın yüzde 0,012‘ye düştüğünü gözlemlemiştir. Antibiyotik alanında gelişmeler ve bunların klinik
pratikte yaygın olarak kullanılmaları, aslında akciğer absesi
sıklığını yılda 100 000 başvuruda yaklaşık 0,7‘ye kadar azaltmıştır (8). Çocuk akciğer absesi serilerinde, hastalığın erkek
çocuklarda daha sık saptandığı, sıklıkla on yaşın altında tespit edildiği ve çocuklardaki yaş ortalamasının 7-9,5 yaş ola-
rak bulunduğu bildirilmektedir (2, 5, 9).
Akciğer absesi çeşitli durumlar göz önüne alınarak sınıflandırılabilir. Ancak en çok kullanılan sınıflandırma, birincil ve ikincil akciğer absesidir. Birincil akciğer absesi, altta yatan tıbbi bir hastalığı olmayan, öncesinde sağlıklı olan
sıklıkla da aspirasyona bağlı olarak gelişen abse varlığında kullanılan terminolojidir. İkincil akciğer absesi ise birtakım risk faktörlerine sahip, konjenital veya kazanılmış belli bir tıbbi hastalığı olan kişilerde meydana gelen absedir (10).
İkincil akciğer absesinde, aspirasyon riskini artıran yutma
bozuklukları, nöbet veya muskuler distrofi gibi nörogelişimsel anormallikler veya akalazya, özofagiyal yapışıklıklar gibi
özofagus hareket bozuklukları, nadiren trakeaözofagiyal fistül gözlenebilir. İmmun yetmezlikler (konjenital veya kemoterapi, kortikosteroid gibi sonradan immunsupresyona yol
açan durumlar), viral enfeksiyonların sebep olduğu immun
sistemin baskılandığı durumlar, kistik fibro, alfa-1 antitripsin eksikliği, anestezi ve diş cerrahisi akciğer absesi gelişimine katkı sağlayan durumlardır (4, 11).
Akciğer absesinin gelişiminde en çok üzerinde durulan
mekanizma aspirasyondur. Akciğer abselerinin çoğu, aspirasyon pnömonisinin bir komplikasyonu olarak meydana gelen, ağız florasında yer alan anaerobik bakterilerin neden olduğu polimikrobiyal enfeksiyonlardır. Aspirasyon pnömonisine neden olan bakteri ile aspirasyona yatkın olan bireylerde gelişen akciğer absesine yol açan bakteri hemen daima benzerdir (1). Bu durum, hastalığın gelişiminden önce,
aspirasyonun varlığını destekler.
Yapılan bir çalışmada, sağlıklı bireylerin uyku sırasında %45’inde, hastalığa ikincil gelişen bilinç durum bozukluğu olan hastaların ise %70’inde aspirasyonun gerçekleştiği gösterilmiştir (12). Tükürüğün 1 mL’sinin 109 veya daha
üstü canlı bakteri içerdiği düşünülünce, aspirasyon pnömonisinin bu kadar sık gözlenmemesi, normalde var olan akciğer mukosiliyer temizleme ve savunma mekanizmalarının çok güçlü etkinliğe sahip olması ile açıklanır. Bu mekanizmaların bozulduğu ve aspire edilen miktarların büyük
ve sık olduğu durumlarda, özellikle de virülan mikroorganizmalar varlığında, pnömoninin ardından absenin gelişmesi kaçınılmaz olacaktır (1, 4).
Bilinen bir hastalığı olmayan hastamızda, akciğer absesi gelişiminden önceki süreçte üst solunum yolu enfeksiyon
belirti ve bulguları mevcuttu. Bu durumun abse gelişimine,
zemin hazırladığı düşünülebilir. Çünkü viral enfeksiyonlar
konağın fagositik savunma mekanizmasını etkileyerek akciğer abse gelişimine katkı sağlayabilir (5).
Akciğer absesi, akciğerin tüm loblarında gelişebilir. Eğer
aspirasyona ikincil gelişmiş ise, anatomik bölge aspirasyon
sırasında hastanın yatar pozisyonda veya ayakta olmasına
bağlı olarak değişir. Yatar pozisyonda gerçekleşen akciğer
abseleri, üst arka ve alt lobların apikal kısımlarında, ayaktaki hastalarda orta ve tabandaki alt loblarda gelişir. Genellikle aspirasyona bağlı gelişen abseler, sağ ana bronşun trakeadan daha vertikal ayrılması, daha kısa ve daha büyük çapta olması nedeniyle sağ akciğerde olma eğilimindedir (5).
Hastamızda sağ alt lob üst kısımda akciğer absesinin gözwww.kliniktipdergisi.com
3
lenmesi, uyku sırasında gerçekleşen aspirasyon ile ilişkili
olabileceğini düşündürmektedir.
Aerobik, anaerobik, mantar ve hatta parazit dahil olmak
üzere birçok mikroorganizma akciğer absesine sebep olur.
Girişimsel müdahalelerin artması, örneklerin anaerobik kültürlere ekilmesi akciğer absesinden sorumlu etkenlerin
saptanma olasılığını %30’lardan %60’lara yükseltmiştir (4,
5). Akciğer absesinin etyolojisinde, hastalığın patogenezinde önemli rol alan aspirasyona paralel olarak, ağız florasında yer alan anareob bakteriler ön planda yer alır. Periodontal hastalık varlığında ağız içinde yer alan anaerobik gram
negatif bakterilerin sayısının astronomik rakamlara ulaşması, bu durumun önemli bir risk faktörü olduğunu destekler.
Fusobacterium nucleatum, Prevotella melaninogenica ve Finegoldia magna (önceden Peptostreptococcus magnus)
sıklıkla izole edilen anaerob patojenlerdir (1). 1976-2006 yılları arasında çocuklarda akciğer absesine yol açan patojenler Tablo 1’de (5), birincil ve ikincil akciğer absesi dikkate alınarak yapılan değerlendirmede elde edilen patojenler
Tablo 2’de gösterilmiştir (4).
ma saptanırken, ikincil akciğer absesi saptanan olguların
%20’ye yakın bir kısmında ateş bulunmayabilir. Ateş dışında öksürük, pürülan balgamlı öksürük, halsizlik, gece terlemesi, kilo kaybı genellikle bulunan belirtilerdir. Plöretik tipte göğüs ağrısı yaygın olarak gözlenir. Fizik muayenede; takipne, dispne, bölgesel solunum seslerinde azalma ve krepitan raller duyulabilir. Yine ikincil akciğer absesinde, altta yatan hastalık ile ilgili veya abse gelişimine zemin hazırlayan risk faktörlerine ilişkin bulgular da tespit edilebilir (1,
4, 5, 13). Laboratuvar tetkiklerinde sola kaymanın eşlik ettiği lökositoz, EÇH yüksekliği, anemi sıklıkla bildirilen anormalliklerdir. Olguların %10’nundan azında kan kültür pozitifliği saptanır (2, 5). Bronkoskopi sırasında alınan materyalin, ampiyem sıvısının veya girişimsel müdahale sonucunda alınan abse örneğinin hem aerob hem de anaerop kültürü, etkeni saptamada yardımcı olabilir (1).
Akciğer absesinin kesin tanısında görüntülemenin çok
önemli bir yeri vardır. Tanı genellikle içerisinde hava sıvı
seviyesi olan bir kavitenin gözlendiği akciğer grafisi ile konur. Tipik olarak kavitenin duvarı kalın ve düzensiz olup,
Tablo 1. 1976-2006 yılları arasında akciğer absesine yol açan patojenler (5)
Etkenler
Olgu sayısı
Etkenler
Olgu sayısı
Staphylococcus aureus
22
Klebsiella
8
Diğer anaeroblar
Bacteroides
α-Hemolytic streptococcus
Streptococcus pneumoniae
Pseudomonas
Peptostreptococcus
26
19
Escherichiacoli
Haemophilus
17
Diğer aerobic streptococci
15
Streptococcus pyogenes
13
Aspergillus
12
Candida
Tablo 2. Akciğer absesinde izole edilen patojenler (4)
Sınıflandırma Patojenler
Aerobik
Streptococcus pneumoniae
Staphylococcus aureus
Gram pozitif Streptococcus pyogenes
koklar
Streptococcus milleri
Streptococcus viridans
Aerobik
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Gram negatif Moraxella catarrhalis
basiller
Acinetobacter türleri
Escherichia coli
Salmonella türleri
Anaeroblar
Mantarlar
Bacteroides
Prevotella species
Actinomyces species
Candida albicans
Aspergillus species
Birincil
Akciğer
Absesi
++++
+++
++
+
++
+
+
+
++
+
+
+
İkincil
Akciğer
Absesi
++
++
+++
+
+
+
Akciğer absesinde klinik bulgular, neden olan etken patojene bağlı olarak değişebilir. Öykü ve klinik bulgular ile
pnömoniden ayrılması nadiren mümkün olur. Çoğu hastada,
hastaneye yatırılmadan önceki 1-3 hafta boyunca belirtilerin bulunduğu tespit edilir. Birincil akciğer absesinde ateş dai4
Etkenler
Olgu sayısı
Mucor
3
Enterokoklar
2
Serratia
1
10
Moraxella catarrhalis
7
Diğer gram-negatif bakteriler
7
5
Koagulaz negatif staphylococci
4
Eikenella
5
3
2
2
1
etrafında sıklıkla pulmoner infiltrasyon izlenir. Çoğu akciğer absesinde tek bir lob veya segment etkilenir. Hiler bölgede belirgin bir lenfadenopati gözlenmeyebilir veya subakut durumlarda meydana gelir (1, 5). Akciğer absesi olan
olguların yaklaşık %20’sinde, erken evrelerde çekilen akciğer grafisi tanı koyduramayabilir (13). Bilgisayarlı tomografi (BT) ile daha küçük veya birden çok abse tanımlanabilir, absenin anatomik yerleşim ve boyutu belirlenir, absenin bitişiğindeki dokuya etkileri değerlendirilebilir, abseye
benzer kistik durumlar tespit edilebilir, akciğer grafisinde
hava sıvı seviyesinin gözlenmediği organize bir pnömonideki abse tanımlanabilir (5). Ancak BT, tanı için rutinde yapılması gerekli olan bir görüntüleme yöntemi değildir
(10). BT ile akciğer absesi nekrotizan pnömoniden ayırt edilir. Nekrotizan pnömonide kontrast tutulumu ve ayrı bir hava
sıvı seviyesi bulunmaz (5). Ayrıca BT’de görülen genellikle kalın duvar ile çevrili tek bir büyük kaviter lezyon ve beraberinde düzensiz luminal yüzeyler nekrotizan pnömoniden ziyade akciğer absesine özgüdür (10).
Akciğer absesinin tanısında kullanılan bir başka yöntem
de ultrasonografidir. Ultrasonografik incelemede, süt çocukları ve okul öncesi çocuklarda tomografi için gerekli olabilen sedasyona ihtiyaç yoktur, radyasyona maruziyet yoktur,
çoğu pediatrik merkezde kolayca ulaşılabilen ucuz bir yön-
Tablo 3. Kaviter lezyona yol açan hastalıklar
Enfeksiyöz Nedenler
Enfeksiyöz Olmayan
Nedenler
Septik pulmoner emboliler
Lemierre sendromu
Pulmoner infarktlar
Emboliler
Bakteriler
Genellikle oral anaeroblar
Mikobakteriler
Tüberküloz
Mantarlar
Aspergillus
Parazitler
Kist hidatik
Kanserler
Primer/metastatik akciğer
kanserleri
Vaskulitler
Wegener granulomatozu
Havayolu hastalıkları
Pulmoner sekestrasyon
Diğer nedenler
Sarkoidoz
temdir, durumu kritik olan hastaların yatağı başında kullanıma imkan verir, hemidiyafram üzerine veya plevraya dayanan abseleri ayırma yeteneğine sahiptir. Doppler ultrasonografik inceleme özellikle pulmoner sekestrasyon olasılığında dolaşımın köken aldığı büyük damarların açıklanmasında yardımcı olabilir. Ayrıca ultrasonografi eşliğinde periferde yerleşen akciğer abselerine müdahale de yapılabilir (4, 14).
Akciğer grafisinde görülen kaviter lezyona neden olabilecek enfeksiyöz ve enfeksiyöz olmayan durumlar Tablo 3’de gösterilmiştir. Ülkemiz için tüberküloz ve kist hidatik bunlar arasında önemli yer tutar. Her ikisinde de ince duvarlı bir kavite izlenir. Kavite içerisinde hava sıvı seviyesinin gözlenmesi, üzerine bakteriyel bir enfeksiyonun eklendiğini gösterir. TCT, tüberküloz enfeksiyonunda tarama
testi olarak sıklıkla kullanılır. Belli risk faktörleri olan kişilerde TCT pozitifliği, Mycobacterium tuberculosis kompleks ile olası bir enfeksiyonu gösterir. Hastalığa özgü klinik ve radyografik bulguların çocuklarda özgün olmaması,
destekleyici olarak TCT pozitifliğini önemli kılar. Ancak TCT
testinin önemli oranda yalancı pozitif ve negatif sonuçları
olduğu da unutulmamalıdır (15). Kist hidatik hastalığında,
kavite içerisinde yüzen membranlar ve kız veziküller nilüfer belirtisi denilen tipik görüntüyü oluşturur. Kist hidatiğin tanısında tipik görünüm ve indirekt hemaglutinasyon testi yardımcı olacaktır (16).
Akciğer tüberküloz hastalığının, hastamızın yaş grubunda kaviter lezyon ile ortaya çıkması beklenen bir bulgu değildir. Bu yaş grubunda kavitenin eşlik etmediği birincil akciğer tüberkülozu daha sıklıkla görülmektedir. Ancak yine
de TCT pozitifliği dikkate alınıp ileri incelemelerde bulunuldu. Tüberküloz hastalığının dışlanmasında, daha özgün
olan quantiferon testinin negatif olması önemli bulundu, bilinen bir tüberküloz temas öyküsünün olmaması ve başlanmış olan ampirik antibakteriyel tedaviye kısa zamanda hem
klinik hem de radyolojik iyi yanıt alınması bu hastalıktan
uzaklaşılmasına yol açtı.
Akciğer absesinde asıl tedavi ampirik parenteral tedavinin hemen başlanmasıdır. Tüm yaş gruplarında, hastaların
büyük bir kısmı (%85-90) erkenden başlanan uygun antibiyotik tedavisine iyi yanıt verir. Çok az bir kısmında cerrahi
müdahale gerekir (17). Cerrahi müdahale ampiyem, bronkoalveolar hava kaçağı gibi önemli morbidite ve %5-10 oranında mortaliteye neden olmasından dolayı özellikle antibiyotik tedavisine yanıt alınmayan, klinik ve radyolojik kötüleşmesi olan hastalarda uygulanmalıdır (4, 5).
Risk faktörü olmayan birincil akciğer absesinde seçilecek ampirik antibiyotikler S. aureus, S. pneumoniae ve üst
solunum yollarında normalde bulunan anaerobik bakterileri kapsamalıdır. Bu bağlamda klindamisin, ampisilin-sulbaktam ve tikarsilin-klavulonat kullanılan antibiyotiklerdir. Özellikle altta yatan risk faktörü olan, immunsuprese hastalarda ampirik tedavide gram negatif bakterileri de kapsayacak
antibiyotikler tercih edilmelidir. Bu gibi durumlarda sefotaksim klindamisin; piperasilin-tazobaktam; sefazolin, gentamisin ve metronidazol kombinasyonları verilebilecek
antibiyotikler arasında yer alabilir (5). Burada tek başına metronidazolun klindamisine karşı bir üstünlüğü olmamakla birlikte, etken patojenler dikkate alındığında antibakteriyel spektrumunun düşük olduğu bile söylenebilir (1). Metronidazolun, çoğu anaerob patojene karşı yüksek oranda etkinliği olmasına karşın, mikroaerofilik streptokoklara ve anaerobik
akciğer enfeksiyonlardan sorumlu bazı anaerobik koklara
karşı etkinliği yoktur. Bu bakteriler penisiline duyarlı olduğundan penisilin ile kombine tedavileri önerilir (1).
Akciğer absesinin tedavisinde kabul görmüş bir tedavi süresi yoktur. Ancak hastaların en az 4-8 hafta tedavi
edilmesi önerilir. 1-3 hafta parenteral olarak uygulanmalı, ardından geri kalan süre oral tedavi ile tamamlanmalıdır (1, 4, 13).
Başlangıçta seftriakson tedavisi verilen hastamızda akciğer absesi tanısı konulur konulmaz, olası etkenler göz önünde bulundurularak hem anaerob bakterilere hem de streptokok ve metisilin direnci bulunmayan stafilokoklara etkinliği çok iyi olan sulbaktam-ampisilin tedavisine geçildi. Ondört gün parenteral antibiyotik tedavisi alan hastada, iki hafta da oral tedavi verilerek toplamda 4 hafta antibiyotik tedavisi uygulandı. Bu tedavi ile girişimsel bir müdahale gerekmeden başarılı bir sonuç alındı.
Girişimsel radyoloji alanındaki gelişmeler, son 20 yıl içerisinde çoğu pediatrik eğitim hastanelerinde akciğer absesine yaklaşımın da değişmesine yol açmıştır. Monaldi (18)
tarafından ilk kez 1950’li yıllarda, akciğer absesine yönelik floroskopi altında perkütan tüp yerleştirilmesi bildirilmiş, ancak yüksek mortalite oranı ve standart antibiyotik tedavisindeki sınırlamalar bu girişimin uzun yıllar geri planda kalmasına yol açmıştır. 1980’li yıllardan itibaren pediatrik hasta grubunda, perifer yerleşimli, büyük boyutlarda
akciğer abselerine yönelik BT rehberliğinde uygulanan aspirasyon ile başarılı sonuçlar elde edilmiş, morbidite ve mortalitede azalmalar saptanmıştır (19, 20). Son yıllarda görüntüleme yöntemlerinin rehberliğinde uygulanan aspirasyon
veya tüp yerleştirilmesi, hem etkeni tespit etmede yardımcı olmuş hem de daha kısa hastanede yatış süreleri ve daha
kısa süreli antibiyotik kullanımına yol açmıştır (4).
Çocuk hasta grubunda, komplike olmayan akciğer abselerinde prognoz çok iyidir. Uygun antibiyotik tedavisine
5
başlandıktan sonraki birkaç gün içerisinde, klinik olarak kendini iyi hissetme ve ateşte düşme görülür (1). Çoğu hastada belirtilerin tamamen kaybolması ve radyolojik düzelme
3-6 hafta içerisinde gerçekleşir. Mortalite oranı altta yatan
hastalığı olan hastalarda daha yüksektir (5). Primer akciğer
absesi veya toplum kökenli akciğer absesinde ölüm yaklaşık %2-5 oranında görülür.
Sonuç olarak akciğer parankiminde kaviter lezyon saptanan hastaların ayırıcı tanısında, tüberküloz ülkemiz şartları için mutlaka düşünülmelidir. Altta yatan hastalığı olmayan, öncesinde sağlıklı olan hastaların ampirik tedavisinde,
hem anaerob hem de gram pozitif bakterilere etkili bir antibiyotik tercih edilmelidir. Son yıllarda girişimsel tedavilerde ortaya çıkan gelişmeler, antibiyotik tedavisine beklenen düzeyde yanıt alınmayan hastalarda başarılı sonuçların
almasına yol açmaktadır.
Kaynaklar
1. Lorber B. Bacterial Lung Abscess. In:Bennett JE, Dolin R, Blaser
MJ. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases 8th edition, Elsevier Saunders,2015:855-9.
2. Boloorsaz MR, Khalilzadeh S, Sadeghi SMM. Pediatric Lung Abscess: a Retrospective Review of 22 Cases. Iranian Journal of Pediatric Society.2007;1:19-23
3. Ruffini E, De Petris L, Candelotti P, et al.. Lung abscess in a child
secondary to Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Med
Chir. 2014;36:87-9.
4. Patradoon-Ho P, Fitzgerald DA. Lung abscess in children. Paediatr Respir Rev. 2007;8:77-84.
5. Wheeler JG, Jacobs RF. Complications of Pneumonia. In: Cherry
JD, Harrison GJ, Kaplan SL, Steinbach WJ, Hotez PJ. Feigin and
Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th edition, Elsevier Saunders, 2014:315-323.
6
6. Smith DT. The diagnosis and treatment of pulmonary abscess in children. JAMA. 1934;103:971-4.
7. Emanuel B, Shulman ST. Lung abscess in infants and children. Clin
Pediatr. 1995;34:2-6.
8. Tan TQ, Seilheimer DK, Kaplan SL. Pediatric lung abscess: clinical management and outcome. Pediatr Infect Dis J. 1995;14:51-5.
9. Boloorsaz MR, Khalilzadeh S, Arezoo Niknejad A, et al. Lung Abscess in Children: A 12-Year Study in National Research Institute of
Tuberculosis and Lung Disease. Tanaffos. 2004;3:27-31.
10. Crum RP, Restrepo R, Altman N. Cavitary lung mass in a febrile child.
J Am Osteopath Coll Radiol. 2014; 3:21-4.
11. Mishra R, Mishra T, Ratan K, et al. Right upper lobe lung abscess
in an infant: A diagnostic dilemma. The Internet Journal of Surgery.
2008;Volume 20 Number 1.
12. Huxley EJ, Viroslav J, Gray WR, et al. Pharyngeal aspiration in normal adults and patients with depressed consciousness. Am J Med.
1978;64:564-8.
13. Bekdas M, Goksugur SB, Demircioğlu F, et al. Lung abscess in a child:
case report. Global Journal of Medicine and Public Health.2013;2:1-4.
14. Lin FC, Chou CW, Chang SC. Differentiating pyopneumothorax and
peripheral lung abscess: chest ultrasonography. Am J Med Sci
2004;327:330–5.
15. Starke JR. Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis). In: Kliegman
RM, Stanton BF, Schor NF, St. Geme III JW. Behrman RE, Nelson
Text book of pediatrics. 19 th ed. Elsevier Saunders. 2011: 996-1011.
16. Işıl B, Gülgün D, Recep S, ve ark. Benignkistik ve kaviterakciğer lezyonlari. Toraks Dergisi 2003;4:95-9.
17. Uzuner N, Babayiğit A, Cemeroğlu AP, et al. Lung abscess in a child
unresponsive to antibiotic therapy. Turkısh Respiratory Journal.
2003;4:88-90.
18. Monaldi V. Endocavitary aspiration in the treatment of lung abscess.
Chest 1956;29: 193-201.
19. Ball BS, Bisset GS, Towbin RB. Percutaneous drainage of chest abscesses in children. Radiology 1989;171: 431-4.
20. Weissberg D. Percutaneous drainage of lung abscess. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 87:308–12.
Derleme - Review
Kronik Granülomatöz Hastalık
Chronic Granulomatous Disease
Ayça KIYKIM,
Işıl Berat BARLAN
Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı, İstanbul
İmmün yetersizlik, kronik granülomatöz hastalık,
NADPH oksidaz
Özet
Kronik granülomatöz hastalık (KGH), birincil olarak fagositer sistemi etkileyen, nikotinamid adenin dinükleotid fosfat oksidaz (NADPH) sistemindeki kalıtsal bozukluklara bağlı gelişen bir hastalıktır. Tekrarlayan enfeksiyonlar, artmış
enflamasyon ve granülom oluşumu temel özellikleridir. Hastaların üçte ikisinde X’e bağlı, diğerlerinde otozomal çekinik kalıtım görülür. Erken çocukluk çağından erişkin döneme dek tanı alabilir. Hastalığın ağırlığı NADPH oksidaz aktivitesine bağlıdır. En çok akciğer, karaciğer, deri ve lenf bezleri tutulur. Katalaz pozitif bakteriler ve mantarlar en sık görülen patojenlerdir. Tanı öykü, fizik bakı ve nötrofil fonksiyon testleriyle konur. Antimikrobiyal profilaksi tedavinin
temelini oluştururken hematopoetik kök hücre nakli tek küratif seçenektir.
Summary
Chronic granulomatous disease (CGD) is caused by an
inherited defect in the nicotinamid adenine dinucleotide
phosphate (NADPH) oxidase enzyme primarily affecting
the phagocytes. The characteristic features of the disease include recurrent infections, increased inflammatory response and granuloma formation. The heredity of the disease is X-linked in two third of the patients and autosomal
recessive in the remainder. CGD can be diagnosed from
early childhood to adulthood. The severity of the disease
depends on the residual NADPH oxidase activity. The most
affected sites are lungs, liver, skin and lymph nodes. Catalase positive bacteria and fungi are the most frequent pathogens. The diagnosis is based on medical history, physical exam and neutrophil function tests. Whilst the basis of
the treatment comprise antimicrobial prophylaxis, hema-
Tel/phone: +90 542 343 22 45
E-mail:[email protected]
Yazışma Adresleri /Address for
Correspondence:
Salacak Mahallesi Paşakapısı Sokak No:3 Daire:2 Üsküdar-İst
Keywords:
Chronic granulomatous disease, immune deficiency,
NADPH oxidase
topoietic stem cell transplantation is the only curative one
for present.
Olgu
Kronik granülomatöz hastalığın farklı klinik yelpazesini gösteren aynı aileden üç olgu sunulmuştur.
Birinci olgu 22 yaşında erkek hasta, 1 yaşından itibaren
yineleyen ateş yakınmasıyla başvurdu. Üç yaşından itibaren deri abseleri ve pnömoni nedeniyle en az 10 kez hastanede yatış öyküsü vardı. Bunlardan bir tanesinde ampiyem
nedeniyle toraks dreni takılmıştı. Onaltı yaşında Nitroblue
Tetrazolium (NBT) testi sıfır saptanarak KGH tanısı almış,
profilaktik Trimetoprim Sulfometoksazol TMP-SMX ve İnterferon Gamma (IFN-γ) tedavileri başlanmıştı. Fizik bakıda büyüme gelişme geriliği, toraks bilgisayarlı tomografide (BT) bronşektazileri olan, dihidrorodamin (DHR) testinde stimülasyon indeksi (Sİ) 1 saptanan hasta son 1 yıldır yakınmasız izleniyor.
İkinci olgu 10 yaşında erkek hasta (1. olgunun kardeşi), öncesinde yakınmasızken son 1 yıldır yüzünde iltihaplı yaralar nedeniyle takibe alındı. Fizik bakıda burun ucunda deride şişlik ve kızarıklık görüldü, bu lezyonun tedaviye rağmen gerilemediği öğrenildi. Tetkiklerinde kan sayımı normal, gammaglobulinlerinde artış saptandı. Kız kardeşinin de deride tekrarlayan abselerinin olduğu ve solunum yetersizliğinden 12 yaşında kaybedildiği öğrenildi.
Hastamızın aile öyküsünden dolayı KGH düşünülerek DHR
testi çalışıldı, Sİ 8 saptanarak tanı aldı. Burundaki enfekte yaradan alınan sürüntüde S.aureus üredi. Ampisilin sulbaktam tedavisi ile gerilemediğinden steroid tedaviye eklendi, düzelme gözlendi. 3-4 hafta sonra lezyon aynı yerde tekrarladığından metronidazol ve IFN-γ tedaviye eklenwww.kliniktipdergisi.com
7
di. TMP-SMX ve itrakonazol profilaksileri altında tedavisi halen devam ediyor.
Üçüncü olgu 2 yaşında erkek hasta, 6 aydır devam eden
öksürük ve 2 aydır sırttta geçmeyen abse nedeniyle başvurdu. Fizik bakıda dinlemekle akciğer sağ tarafta krepitan ralleri ve sağ iliak bölgede 3x3 cm büyüklüğünde abse gözlendi. Ampisilin sulbaktam tedavisi başlandı, abseden alınan kültürde Serratia marcescens üredi, antibiyoterapisi meropenem olarak değiştirildi. Toraks BT’de sağ akciğerde üst
lob ve orta lob medial segmentte hava bronkogramları içeren konsolide alanlar görüldü (Resim 1).
Resim 1. Olgu 3 toraks BT örnekleri
BCG (bacille de Calmette-Guérin) aşısı yapılmış olan hastadan Mycobacterium araştırılmak üzere açlık mide suyundan kültürler alındı, üreme saptanmadı. Tedavi altında ateşi devam eden hastanın tedavisine vankomisin ve sonrasında kaspofungin eklendi. Hastanın DHR testinde Sİ 1.9 ölçüldü. IFN-γ tedaviye eklendi. Yatışının 1. ayında akciğer
bulguları tamamen geriledi. TMP-SMX, itrakonazol ve IFNγ profilaksileri ile izlemi devam ediyor.
İlk iki olgu kuzen evliliğinden doğan kardeşler olup, son
olgu ile de akrabalıkları mevcuttur (Resim 2). Ailede benzer bulgularla kaybedilen kız çocuk olması, hastaların annelerinin DHR testinde Sİ’nin normal saptanması nedeniyle otozomal çekinik kalıtım düşünüldü. Her 3 olguda da deri
abselerinin görülmesi tanıyı kolaylaştırmakla beraber 1. ve
3. olguda akciğer enfeksiyonlarının ağır seyretmesi ancak
2. olguda 10 yaşına dek herhangi bir yakınma görülmemesi çarpıcıdır. Genetik analizleri henüz sonuçlanmamakla be-
Resim 2. Aile ağacı
raber kalıtım şekli ve Sİ’lerinin düşük olması nedeniyle
p22phox birimini etkileyen mutasyon olduğu düşünülebilir. Burada olguların farklı klinik seyir göstermesi 2. olguda diğerlerine göre yüksek olan DHR testiyle açıklanabilir.
Bu test dolaylı yoldan NADPH oksidaz aktivitesini göstermektedir, 1. ve 3. olguda sıfıra yakındır. Rezidüel NADPH
oksidaz aktivitesi düşük olanlarda hastalık daha erken
yaşta başlamakta ve daha ağır seyretmektedir (1-4).
İlk iki olguya tanı konduğunda ailedeki diğer bireyler de
sorgulanmış olmasına rağmen 3. olgunun yakınmalarından
8
söz edilmedi ve hasta ağır bir pnömoniyle acil birimimize
başvurdu. KGH aslında ülkemizde pek de nadir olmadığından anamnezle beraber iyi bir aile sorgulaması şarttır ve hastaların erken tanı ve tedavi almasına yardımcı olacaktır.
Giriş
Kronik granülomatöz hastalık; bakteri ve mantarların neden olduğu yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar ve granülom
oluşumuyla tanımlanan, bağışıklık sisteminin birincil hastalığıdır. Fagositer hücrelerde solunumsal patlamayla süperoksit ve diğer reaktif oksijen ürünlerinin oluşumunu sağlayan NADPH oksidaz enzim kompleksindeki bozukluklar
hastalığa neden olur. İlk kez 1950’lerde Bridges ve ark. (1)
tarafından “Çocukluk çağının ölümcül granülomatöz hastalığı” adıyla 4 erkek çocukta tanımlanmış olup, günümüzde erken tanı ve uygun tedavilerle yaşam beklentisi erişkin
döneme kaymıştır.
Epidemiyoloji ve Genetik
Kronik granülomatöz hastalık doğal immün yanıtın bir
elemanı olan fagositer hücrelerin NADPH oksidaz enzim
sistemindeki bozukluğa bağlı, dünyada 200.000-250.000’de
1 sıklıkta görülen kalıtımsal bir hastalıktır (2-4). Bu enzim
sistemi ikisi membrana bağlı gp91phox, p22phox ile sitozolik p47phox, p67phox ve p40phox birimlerinden oluşur.
Bunlardan gp91phox CYBB genindeki mutasyonlarla X’e
bağlı, diğerleri sırasıyla CYBA, NCF-1, NCF-2, NCF-4 gen
mutasyonlarıyla otozomal çekinik kalıtılır. Dünyada %6570 oranla en sık X’e bağlı gp91phox mutasyonları görülürken bunu %30 oranda sıklıkla p47phox izler (5,6). Ülkemizdeki akraba evliliği oranlarının yüksek olması nedeniyle otozomal çekinik kalıtım daha sık (%60-70) görülmektedir (7).
Patogenez
Fagositer hücrelerdeki oksidaz sistemi; NADPH’tan moleküler oksijene elektron geçişini, böylece süperoksit ve
diğer reaktif oksijen radikallerinin (ROS: reactive oxygen
species) oluşumunu sağlar. Hücre içine alınmış mikroorganizmaları yok eden temel mekanizmadır. Bu sistemde
katalitik birim gp91phox olup yapısal dengesini yine membranda yer alan p22phox birimi sağlar. Sitozolde yer alan
p47phox, p67phox, p40phox ile RAC (Ras-ilişkili C3 botulinum toksin substrat) bu enzim sisteminin düzenleyici
alt birimleridir (8,9). Fagositozu takiben sitozolik birimler fosforillenir ve membranda bulunan gp91phox ile
p22phox moleküllerinin intrasitoplazmik parçalarına bağlanarak enzimi aktifleştirirler. Bu birleşmeden sonra
NADPH’tan elektron transferi başlar; flavin ve hem parçalarını takiben moleküler oksijene elektron geçişiyle süperoksit oluşur. Süperoksit dismutaz ile hidrojen peroksite çevrilir, myeloperoksidaz ve klorid varlığında hidrojen
peroksitten hipoklorik asit meydana gelir (6). Oksijen tüketimiyle süperoksit ve metabolitlerinin oluşumu solunumsal patlama olarak adlandırılır (10). Bunların sonucunda
meydana gelen ürünler ile hücre içi bakteri ve mantarla-
rın öldürülmesi gerçekleşir (6,11,12). NADPH oksidaz enzim kompleksinin herhangi bir bileşenindeki eksiklik
kronik granülomatöz hastalığa neden olur. Temel olarak
fagositik yanıt bozulsa da Cotugna ve ark. (13). 2014’te
yayınladıkları makalede B hücre yanıtlarının da etkilendiğini göstermişlerdir. Kronik granülomatöz hastalık tanılı 10 hasta, 13 sağlıklı ve 4 taşıyıcı kontrol ile karşılaştırılmış ve hastalarda bellek B hücreleri daha düşük bulunmuştur. B hücrelerinin fonksiyonel yanıtları incelendiğinde yine hastalarda B hücre proliferasyonu ve kızamık antikoru salgılayan bellek B hücrelerinin kontrole göre anlamlı düşük olduğu saptanmıştır. Taşıyıcı annelerde de kontrole göre kısmi yanıt gösterilmiştir. NADPH oksidazın B
hücrelerini nasıl etkilediği tam olarak çözülememekle beraber kronik granülomatöz hastalık tanısı alanların bu açıdan da değerlendirilmesi gerekmektedir.
Klinik Gidiş
Kronik granülomatöz hastalık klasik olarak tekrarlayan
ciddi bakteriyel ve mantar enfeksiyonlarıyla kendini gösterir. X’e bağlı kalıtılan formda hastalık daha erken yaşta başlar ve daha ağır seyreder (9). Tersine p47phox mutasyonları erişkin yaşa dek tanı almayabilir. En sık görülen mikroorganizmalar katalaz pozitif bakteriler; Staphylococcus
aureus, Burkholderia cepacia, Serratia marcescens ve mantarlardan Aspergillus’tur (9). Diğer etkenler Salmonella, Nocardia ve Chromobacterium olup endemik olduğu bölgelerde tüberküloz da önemli bir sorun oluşturmaktadır.
Akciğerler, deri, lenf düğümleri ve karaciğer enfeksiyonların sık görüldüğü alanlardır. Osteomyelit ve perianal abseler de hastalık seyrinde görülebilir (6,9). TMP-SMX tedavisinin bu hastalarda profilaktik olarak kullanılmaya başlanmasıyla enfeksiyöz komplikasyonlar azalmıştır. Özellikle 2 yaş altında S.marcescens’e bağlı osteomyelit ve yumuşak doku enfeksiyonu görülebilir. Bakteriyel enfeksiyonlarda sıklıkla ateş, lökositoz ve sedimantasyon hızında artış gözlenirken fungal enfeksiyonlar daha sessiz seyreder ve bu hastalarda en önemli mortalite nedenidir. İtrakonazol profilaksisi ve yeni kuşak azollerle fungal enfeksiyonların sıklık ve
mortalitesi eskiye göre azalmıştır (9). Aspergillus en sık görülen fungal etkendir ve akciğer en sık tutulan organdır
(14,15). Hastalar hafif bulgularla seyrettiğinden her zaman
şüpheci olunmalıdır. Bir Aspergillus hücre duvarı göstergesi olan galaktomannanın duyarlılığı ve özgüllüğü hematolojik malignitesi olanlarda oldukça yüksek iken KGH’de tanıda aynı ölçüde yardımcı değildir. Hastaların antifungal profilaksi alıyor olmaları buna neden olabilir (15-17). Aspergillus nidulans’ın gösterilmesi KGH lehine önemli bir kanıttır, özellikle antifungal profilaksi alanlarda görülür. Antifungal tedaviye oldukça dirençli olduğundan tedavisinde
cerrahi önemli bir yer alır (18-20).
Kronik granülomatöz hastalıkta lokalize BCG enfeksiyonları görülebilir. Rutin aşılamanın yapıldığı ülkemizde bu
bulgunun saptanması hem KGH hem ağır kombine immün
yetersizliklerin erken tanısında uyarıcı olmalıdır. Tüberküloz ülkemizde önemli bir sağlık sorunu olduğundan ve
KGH’de de görülen granülomlarla karışabileceğinden, atipik seyreden tüberküloz olgularında KGH ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Barış ve ark. (7) yayınladıkları 9 olgudan 4’ünde, Köker ve ark. (21) ise 89 olgudan 13’ünde tüberküloz
bildirmiştir.
Kronik granülomatöz hastalıkta artmış enflamasyon ve
otoimmünite enfeksiyon dışı komplikasyonlardır. Antimikrobiyal tedavilerdeki gelişmelerle hastaların sağkalım
süresi uzamış ve enfeksiyon dışı komplikasyonların görülme sıklığı artmıştır (22). Granülom oluşumu hastalığa adını da veren oldukça özgün bir bulgudur, bununla beraber tüberküloz, sarkoidoz gibi hastalıklarda da görülebilir. Tam
olarak mekanizması aydınlatılamamakla beraber olasılıkla
uygunsuz enflamasyon sonucu olmaktadır (23,24). Granülomlar gastrointestinal ve genitoüriner sistemlerde darlığa
neden olabilir ve sıklıkla patojen organizma saptanamaz. Steroid tedavisine genelde iyi yanıt verir (25,26). Enfeksiyon
dışı bulgular en sık gastrointestinal sistemde görülür. Enflamatuar barsak hastalığıyla karışabilir, karın ağrısı, diyare ve
kanlı dışkılama saptanabilir. Darlık en çok mide çıkışında
görülür (27,28). Oküler tutulum hem hastalarda hem de taşıyıcı annelerde görülebilir. Koryoretinit, üveit göz bulguları arasındadır (27). Akciğerin enfeksiyon dışı tutulumunda granülomlar, interstisyel akciğer hastalığı ve fibrozis görülür (27). Granülomların yaygınlığı ve hastalığın erken yaşta başlaması sarkoidozdan ayırt edici özellikleridir (26).
KGH’de otoimmünite antifosfolipit sendrom, artrit, hepatit, aftöz stomatit, idiyopatik trombositopeni, perikardiyal
efüzyon gibi geniş bir yelpazeyi içerir (7,29,30). Taşıyıcılarda da lupus benzeri deri lezyonları, fotosensitivite, aftöz
stomatit, idiyopatik trombositopenik purpura görülebileceği unutulmamalıdır (31,32).
Tanı
Kronik granülomatöz hastalık şüphesi olan olgularda tanı
fagositer hücrelerde yetersiz ROS üretiminin gösterilmesi
ile konur. Günümüzde NBT ve akım sitometride DHR 1,2,3)
testleri kolaylıkla uygulanan ve tanısal değeri yüksek testlerdir. DHR testi ile X’e bağlı veya otozomal kalıtım ayırtedilebilir, gp91phox taşıyıcıları gösterilebilir (33).
NBT süperoksit ile siyah renkli formazana indirgenen sarı
bir boyadır. Hastalarda formazan birikimi görülmez veya çok
az miktardadır. DHR ise hücre içine girer ve uyarılmış hücrede rodamine oksitlenerek parlak floresans verir. Bu oksidasyon tepkimesi peroksidaz bağımlıdır ve myeloperoksidaz aktivitesinden etkilenir. Bu nedenle myeloperoksidaz
eksikliği olanlarda da KGH’ye benzer şekilde negatif sonuç
görülebileceğinden test yanlış yorumlanabilir (33-35).
Uyarılmış ve uyarılmamış hücrelerdeki ortalama floresans
yoğunluğunun oranları alınarak Sİ hesaplanır. SI hastalarda kontrole göre düşüktür, taşıyıcı annelerde ise sağlam X
kromozomundaki normal aktivite nedeniyle bimodal görünüm oluşur. Tanısal testleri takiben immünoblot veya moleküler sekanslama ile genotip saptanabilir (7).
9
Tedavi
Kronik granülomatöz hastalıkta erken tanıyı takiben antimikrobiyal profilaksi, enfeksiyonların agresif ve hızlı bir
şekilde tedavisi, interferon gamma ve gerektiğinde cerrahi,
tedavinin temel taşlarıdır. Hematopoetik kök hücre nakli tek
küratif tedavi olup, gen tedavisi uygun vericisi olmayanlarda umut vadetmektedir.
Antimikrobiyal profilaksi; antibakteriyel (TMP-SMX),
antifungal (itrakonazol) ve IFN-γ tedavilerini içerir. TMPSMX bu hastalarda en sık görülen bakterileri kapsamakta,
enfeksiyonların sayı ve şiddetini azaltmaktadır (36). Itrakonazol ise gerek Aspergillus etkinliği, gerek yan etkilerinin az
olması sebebiyle antifungal profilakside tercih edilmektedir
(37). Itrakonazole dirençli antifungal enfeksiyonlarda vorikonazol, posakonazol ve kaspofungin kullanılabilir (38). IFNγ, makrofajların oksidatif ve antimikrobiyal etkinliğini düzenleyen, polimorfonükleer lökositlerde oksidatif patlamayı arttıran önemli bir sitokindir. Çift kör plasebo kontrollü
çalışmalarda KGH’de etkin olduğu gösterilmiştir (39). Pahalı olması, miyalji, ateş, iritabilite gibi yan etkiler gözlenmesi, her hastada yanıt alınamaması nedeniyle özellikle Avrupa ülkelerinde daha az tercih edilmektedir. Filiz ve ark. (40)
2013’te yayınladığı çok merkezli çalışmada hastaların
%60’ının IFN-γ tedavisi aldığı gözlenmiştir. Tedavi alanlarda almayanlara göre aspergillozis, organ absesi ve granülom
oluşumunun daha az görüldüğü saptanmıştır.
Yaşamı tehdit eden enfeksiyonlar hastalığın seyrinde görülebilir. Erken ve doğru tedavi için uygun görüntüleme yöntemleri ile patojen organizmayı belirlemek için mikrobiyolojik örneklemeler alınmalıdır. Özellikle abselerin tedavisinde cerrahi yaklaşım gerekebilir (18). Pnömoni için uygun mikrobiyolojik örnekler alındıktan sonra intravenöz
TMP-SMX’a ek olarak meropenem veya florokinolon grubu ve antifungal vorikonazol kültürler sonuçlanana dek ampirik başlanabilir.
Enflamatuar komplikasyonların tedavisinde steroidler halen ilk seçenektir (22). Dirençli granülomlarda diğer immünsüpresif ilaçlar da kullanılabilir ancak bununla ilgili kanıt
düzeyi yüksek yeterli çalışma yoktur. Cerrahi girişim de bazı
olgularda yardımcı olabilir.
Hematopoetik kök hücre nakli KGH’de tek küratif tedavidir. Antimikrobiyal profilaksilere rağmen mortalite yılda
%2-5 oranda görülür (9). Prognoz NADPH oksidaz aktivitesi olmayanlarda daha kötüdür (4). 1985-2000 yılları arasında tam doz myeloablatif rejimle HLA (human leukocyte antigen) uyumlu akraba vericiden yapılan nakillerde sağkalım oranı %85’tir. Güngör ve ark. (41) 2014’te yayınladıkları çalışmada; yüksek riskli 56 KGH tanılı hastaya uygulanan düşük yoğunluklu rejimle HLA uygun vericiden yapılan nakillerde sağkalım oranı %93 olarak bildirilmiştir. Kök
hücre nakli bu hastalarda halen tartışılmakla beraber günümüzde endikasyonları şunlardır: bir veya birden fazla yaşamı tehdit eden enfeksiyon, antimikrobiyal profilaksiye
uyumsuzluk veya steroide bağımlı otoenflamasyon (42).
Özellikle adolesan ve genç yetişkinlerde transplantasyon ilişkili ölüm oranı yüksektir (43).
10
Gen tedavisi KGH’ye ilk olarak A.B.D’de kemoterapisiz denenmiş ancak uzun dönem yarar sağlamamıştır (44).
Grez ve ark. (45) ise engrafmandan kısa süre sonra dolaşan
nötrofillerde NADPH oksidaz aktivitesi gösterebilmiş ancak klinik yarar yine kısa süreli olmuştur. Gammaretroviral vektörle tedavi edilen 2 hastada myelodisplazi gözlenmiştir (46). Son olarak gen tedavisinin etkinlik ve güvenliğini arttırmaya yönelik yeni lentiviral vektör geliştirilmiş
olup uzun dönem kür için ümit vadetmektedir (47).
Kaynaklar
1. Berendes H, Bridges RA, Good RA. A fatal granulomatosus of childhood: the clinical study of a new syndrome. Minn Med.
1957;40(5):309-12.
2. Roos D, Kuijpers TW, Curnutte JT. Chronic granulomatous disease. In: Ochs HD, Smith CIE, Puck JM, editors. Primary immunodeficiency diseases. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2007.
p. 525-49.
3. Roos D, Kuhns DB, Maddalena A, et al. Hematologically important
mutations: X-linked chronic granulomatous disease (third update).
Blood Cells Mol Dis 2010;45:246-65.
4. Kuhns DB, Alvord WG, Heller T, et al. Residual NADPH oxidase and
survival in chronic granulomatous disease. N Engl J Med
2010;363:2600-10.
5. Meischl C, Roos D. The molecular basis of chronic granulomatous
disease. Springer Semin Immunopathol 1998;19(4):417-34.
6. Segal BH, Leto TL, Gallin JI, et al. Genetic, biochemical and clinical features of chronic granulomatous disease. Medicine 2000;79:170200.
7. Köker MY, Camcıoğlu Y, van Leeuwen K, et al. Clinical, functional,
and genetic characterization of chronic granulomatous disease in 89
Turkish patients. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1156-63.
8. Lambeth JD. NOX enzymes and the biology of reactive oxygen. Nat
Rev Immunol 2004;4:181-9.
9. Winkelstein JA, Marino MC, Johnston RB Jr, et al. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of 368 patients. Medicine (Baltimore) 2000;79:155-69.
10. Reeves EP, Lu H, Jacobs HL, et al. Killing activity of neutrophils is
mediated through activation of proteases by K+ flux. Nature.
2002;416(6878):291-7.
11. Stasia MJ, Li XJ. Genetics and immunopathology of chronic granulomatous disease. Semin Immunopathol 2008;30:209-35.
12. de Oliveira-Junior EB, Bustamante J, Newburger PE, et al. The human NADPH oxidase: primary and secondary defects impairing the
respiratory burst function and the microbicidal ability of phagocytes. Scand J Immunol 2011;73:420-7.
13. Cotugno N, Finocchi A, Cagigi A, et al. Defective B-cell proliferation and maintenance of long-term memory in patients with chronic
granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014 Aug 29. pii:
S0091-6749(14)00967-1. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.012. [Epub ahead of print]
14. Beaute´ J, Obenga G, Le Mignot L, et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal diseases in patients with chronic granulomatous disease: a multicenter study in France. Pediatr Infect Dis J
2011;30:57–62.
15. Blumental S, Mouy R, Mahlaoui N, et al. Invasive mold infections in
chronic granulomatous disease: a 25-year retrospective survey. Clin
Infect Dis 2011;53:e159–e169.
16. Verweij PE, Weemaes CM, Curfs JH, et al. Failure to detect circulating Aspergillus markers in a patient with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis. J Clin Microbiol
2000;38:3900–1.
17. Marr KA, Laverdiere M, Gugel A, et al. Antifungal therapy decreases sensitivity of the Aspergillus galactomannan enzyme immunoassay. Clin Infect Dis 2005;40:1762–69.
18. Segal BH, DeCarlo ES, Kwon-Chung KJ, et al. Aspergillus nidulans
infection in chronic granulomatous disease. Medicine
1998;77:345–54.
19. Dotis J, Roilides E. Osteomyelitis due to Aspergillus spp. in patients
with chronic granulomatous disease: comparison of Aspergillus nidulans and Aspergillus fumigatus. Int J Infect Dis 2004;8:103–10.
20. Segal BH, Romani LR. Invasive aspergillosis in chronic granulomatous disease. Med Mycol 2009;47 (suppl. 1):S282–90.
21. Barış S, Özen A, Kıykım A, et al. Kronik granülomatöz hastalıklı olgularımızın değerlendirilmesi. Asthma Allergy Immunol 2014;12:26-34
22. Holland SM. Chronic granulomatous disease. Clin Rev Allergy Immunol 2010;38:3-10.
23. Rosenzweig SD. Chronic granulomatous disease: complications and
management. Expert Rev Clin Immunol 2009;5:45-53.
24. Schappi MG, Jaquet V, Belli DC, et al. Hyperinflammation in chronic granulomatous disease and anti-inflammatory role of the phagocyte NADPH oxidase. Semin Immunopathol 2008;30:255-71.
25. Chin TW, Stiehm ER, Falloon J, et al. Corticosteroids in treatment
of obstructive lesions of chronic granulomatous disease. J Pediatr.
1987;111(3):349-52.
26. Levine S, Smith VV, Malone M, et al. Histopathological features of
chronic granulomatous disease (CGD) in childhood. Histopathology.
2005;47(5):508-16.
27. Magnani A, Brosselin P, Beauté J, et al. Inflammatory manifestations in a single-center cohort of patients with chronic granulomatous disease. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):655-62.
28. Johnson FE, Humbert JR, Kuzela DC, et al. Gastric outlet obstruction due to X-linked chronic granulomatous disease. Surgery.
1975;78(2):217-23.
29. De Ravin SS, Naumann N, Cowen EW, et al. Chronic granulomatous disease as a risk factor for autoimmune disease. J Allergy Clin
Immunol. 2008;122(6):1097-103.
30. Barış S, Çağan HH, Kıykım A, ve ark. Kronik granülomatöz hastalık: Her zaman infeksiyonla ilişkili midir? Asthma Allergy Immunol
2012;10:48-52.
31. Cale CM, Morton L, Goldblatt D. Cutaneous and other lupus-like
symptoms in carriers of X-linked chronic granulomatous disease: incidence and autoimmune serology. Clin Exp Immunol.
2007;148(1):79-84.
32. Matsuura R, Kagosaki Y, Tanaka Y, et al. A female case of chronic
granulomatous disease (CGD) associated with chronic idiopathic
thrombocytopenic purpura. Hiroshima J Med Sci. 1980;29(2):83-6.
33. Vowells SJ, Fleisher TA, Sekhsaria S, et al. Genotype-dependent variability in flow cytometric evaluation of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase function in patients with chronic granulomatous disease. J Pediatr. 1996;128(1):104-7.
34. Roos D, de Boer M. Molecular diagnosis of chronic granulomatous disease. Clin Exp Immunol. 2014;175(2):139-49.
35. Mauch L, Lun A, O’Gorman MRG et al. Chronic granulomatous disease (CGD) and complete myeloperoxidase deficiency both yield
strongly reduced dihydrorhodamine 123 test signals but can be easily discerned in routine testing for CGD. Clin Chem 2007;53:890–6.
36. Margolis DM, Melnick DA, Alling DW, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in the management of chronic granulomatous disease. J Infect Dis. 1990;162(3):723-6.
37. Gallin JI, Alling DW, Malech HL, et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease. N Engl J Med.
2003;348(24):2416-22.
38. Segal BH, Barnhart LA, Anderson VL, et al. Posaconazole as salvage
therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive
filamentous fungal infection. Clin Infect Dis. 2005;40(11):1684-8.
39. Marciano BE, Wesley R, De Carlo ES, et al. Long-term interferongamma therapy for patients with chronic granulomatous disease. Clin
Infect Dis. 2004;39(5):692-9.
40. Filiz S, Kocacık Uygun DF, Sanal Ö, ve ark. Ülkemizde kronik granülomatöz hastalık tanılı olguların demografik verileri ve interferongama tedavisi öncesi ve sonrası klinik verilerinin karşılaştırılması.
Asthma Allergy Immunol 2013;11:153-61.
41. Güngör T, Teira P, Slatter M, et al. Reduced-intensity conditioning
and HLA-matched haemopoietic stem-cell transplantation in patients with chronic granulomatous disease: a prospective multicentre
study. Lancet. 2014;383(9915):436-48.
42. Seger RA. Advances in the diagnosis and treatment of chronic granulomatous disease. Curr Opin Hematol 2011;18:36–41.
43. Seger RA, Gungor T, Belohradsky BH, et al. Treatment of chronic
granulomatous disease with myeloablative conditioning and an unmodified hemopoietic allograft: a survey of the European experience, 1985–2000. Blood 2002;100:4344–50.
44. Malech HL, Maples PB, Whiting-Theobald N, et al. Prolonged production of NADPH oxidase-corrected granulocytes after gene therapy of chronic granulomatous disease. Proc Natl Acad Sci U S A
1997;94(22):12133-8.
45. Grez M, Reichenbach J, Schwable J, et al. Gene therapy of chronic
granulomatous disease: the engraftment dilemma. Mol Ther
2011;19(1):28-35.
46. Stein S, Ott MG, Schultze-Strasser S, et al. Genomic instability and
myelodysplasia with monosomy 7 consequent to EVI1 activation after gene therapy for chronic granulomatous disease. Nat Med
2010;16(2):198-204.
47. Santilli G, Almarza E, Brendel C, et al. Biochemical correction of
X-CGD by a novel chimeric promoter regulating high levels of transgene expression in myeloid cells. Mol Ther 2011;19(1):122-32.
11
Derleme - Review
Besin Alerjilerinde Nadir Bir Klinik Prezentasyon;
Şok Benzeri Sendromlu Bir Olgu Üzerinden non-IgE
Besin Alerjilerine Yaklaşım
A rare clinical presentation of food allergies; management of non-IgE
food allergies through a case with shock-like syndrome
Ömer Faruk BEŞER 1
Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ 2
1
S.B. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme
2
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
Tel/phone: +90 0212 221 77 77
Correspondence:
Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme
Besin alerjileri, inek sütü protein alerjisi, non-Ig E
Keywords:
Cow's milk protein allergy, food allergies, non-IgE
Özet
Solukluk, hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal ve ateş yakınmalarıyla başvuran altı aylık hastanın bu döneme kadar
üç kez kusma, ishal, metabolik asidoz, dehidratasyon atağıyla hastaneye yatırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise günde 10-12 kez mukuslu ancak kansız olarak dışkıladığı öğrenildi. Standart formulalarla beslendikten sonra semptomların ortaya çıkması, perianal ve ingüinal bölgede yaygın dermatitin saptanması, göğüs ön tarafta ve yüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin gözlenmesi, hem kusma hem de mukuslu ishalin birlikte olması, aynı dönemde
büyüme geriliğinin de saptanması (ağırlık: 3600g <3 p, boy:
60cm <3 p) nedeniyle hastada ön planda inek sütü proteini alerjisi düşünüldü. Serumda inek sütü protein antijenine
karşı spesifik Ig E testi <0.35 Ku/L (negatif) saptandı. Ancak non-IgE inek sütü protein alerjisi (İSPA) olabileceği düşünülerek tanısal eliminasyon ve oral provokasyon testleri uygulanıp hastaya non-IgE İSPA tanısı koyuldu.
Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıt olarak tanımlanmaktadır. Özellikle non-IgE tipte daha sık
rastlanan şok benzeri sendrom, ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve
ishal tabloya eşlik etmektedir. Böyle durumlarda yaş grubuna göre metabolik asidoza yol açabilecek diğer nedenler de
ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Besin alerjileri sindirim siste12
minde ince barsak tutulumu yaparak enterite neden olur. Yaş
gruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal,
kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler.
Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsak tutulumu olan hastalarda endoskopide mukozanın düzleştiği
saptanabilmektedir. İnce barsak mukozasının etkilenip emilimin bozulduğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok benzeri semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlarda
hastalığın şiddeti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk bir
yaşta anyon açığı artmış metabolik asidozla seyreden ishalleri olan çocuklarda beslenme öyküsünün ayrıntılı olarak irdelenmesi gerekmektedir. Bu olgularda besin alerjisinin ayırıcı tanıda akla getirilmesinin gerektiğini düşünmekteyiz.
Summary
A six months old patient presented with pallor, rapid
breathing, vomiting, diarrhea and fever. Patient’s medical
history revealed hospitalization for three times with episodes of vomiting, diarrhea, metabolic acidosis, and
dehydration until now; it was learned that mucous stool containing no blood was discharged, 10-12 times a day periods at home. Since symptoms were emerging following feeding with standard formulas (including cow’s milk), diffuse dermatitis of perianal and inguinal regions were identified, patchy macular rash was observed on the anterior
chest surface, face, and mouth edges, vomiting and mucous diarrhea were present, and growth retardation was detected in the same period (weight: 3600 gr [<3p], and length:
60 cm [<3p], cow’s milk protein allergy (CMPA) was initially considered. Test for specific IgE against cow’s milk
protein antigen in serum revealed negative result
(<0.35Ku/L). However, considering that the cause may be
non-IgE CMPA, diagnostic elimination and oral provocation tests were performed, and non-IgE CMPA was diagnosed. Food allergy is described as the immune response
manifested by the body, following recurrent confrontations with a particular nutritional substance. The shock-like
syndrome, especially manifested more frequently in the
non-IgE type, occurs due to the developing enterocolitis
and severe metabolic acidosis, vomiting, and diarrhea accompany the clinical presentation. In such situations, other causes that may lead to metabolic acidosis in that age
group should also be considered in differential diagnosis.
When food allergies lead to enteritis through involvement
of the small bowel, they may cause abdominal pain, nausea-vomiting, dyspepsia, diarrhea, bleeding, anemia, malabsorption, protein-losing enteropathy, weight loss and
growth retardation, according to age groups. Especially in
patients with diffuse involvement of small bowel and protein losing entenopathy, flattening of the mucosa is detected during endoscopy. In some situations in which the small
bowel mucosa is affected and absorption is disturbed, shocklike symptoms may be manifested, as in our case. In such
conditions, severity of the course of the disease may be increased. Particularly, the nutritional histories of children
within one year of age, who have diarrhea and metabolic
acidosis with increased anion gap, should be investigated
in detail. In these cases, we suggest that food allergy should be kept in mind during differential diagnosis.
Olgu
Altı aylık kız hasta, solukluk, hızlı nefes alıp-verme, kusma ve ateş yakınmaları ile başvurdu. Son bir haftadır kusma ve solukluk yakınmaları olması nedeniyle üç gün önce
doktora başvurduğunda domperidon süspansiyon tedavisinin başlandığı öğrenildi. Kusmada azalma olmayıp son bir
gündür ateş ve hızlı nefes alıp-vermesi fark edilmesi üzerine hasta tarafımıza getirildi. Özgeçmişte; preeklampsili anneden 34 haftalık, 2200g p (10-25g) olarak sezaryen ile dünyaya getirildiği öğrenildi. Doğum sonrası solunum sıkıntısı olan hasta yoğun bakım ünitesine yatırılmış, pnömoni tanısı ile ampisilin ve sefotaksim tedavileri başlanmış. Yatışının ilk yedi gününde total parenteral beslenip ardından nazogastrik (NG) tüpten formula (8*2 ml) ile beslenmesi enteral olarak sürdürülmüş. Enteral beslenmenin üçüncü gününde, beslenme miktarı 8*10 ml iken yoğun kusma ve genel durum bozukluğu olması üzerine sepsis, nekrotizan enterokolit şüpheleriyle ampisilin, sefotaksim tedavileri kesilip, meropenem, vankomisin ve metronidazol tedavileri başlanmış. Aynı dönemde C-reaktif protein (CRP) negatif, ateş
36,8o (ağızdan) olup, kan kültüründe üremesi saptanmayan
hastanın enteral beslenmesi kesilmiş. Meropenem, vankomisin ve metronidazol tedavilerinin dördüncü gününde kusma ve genel durum bozukluğunun düzelmesi üzerine tekrar (bu sefer ağızdan) beslenmesi başlatılmış (8*5 ml, formula ile). Ancak üç gün sonra (beslenmesi 8*15 ml iken)
tekrar kusmaları yoğunlaşınca beslenmesi kesilip, NG tüple serbest drenaja alınmış. Dört gün izleminde drenajından
geleni saptanmayarak bu defa protein tam hidrolizat bir mamayla ağızdan beslenmesi başlatılmış. Takibinde hastanın
son on günde 250 gr tartı alımının olduğu ve herhangi bir
yakınmasının da olmadığı gözlenerek taburcu edilmiş.
Evdeki izleminde standart formula ile beslendiği öğrenilen hastanın taburculuk sonrasından altı aylık oluncaya kadarki dönemde üç kez benzer yakınmalarla hastaneye yatırıldığı, evde olduğu dönemlerde ise günde 10-12 kez mukuslu ancak kansız olarak dışkıladığı saptandı. Ayrıca günde 4-6 kez kusma ve uzun süren pişik yakınmalarının olduğu ailesinden öğrenildi. Soy geçmişte iki kardeşten birisinde tekrarlayan bronşiolit öyküsü hariç ek bir özellik yoktu.
Hastanın geliş fizik muayenesinde cilt solukluğu, ağız
mukoza kuruluğu, periferik nabızlarda zayıflama, kan basıncında düşüklük (50/30mmHg), kalp atım hızında (150/dk)
ve dakika solunum sayısında (60/dk) artma, burun kanadı
solunumu, karın gerginliği, barsak seslerinde artış, perianal
ve ingüinal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön taraf, yüz ve
ağız kenarında yer yer maküler döküntüler saptandı. Başvuru vücut ağırlığı 3600g (<3p) ve boyu 60cm (<3p) olarak ölçüldü. Acil serviste hastanın damar yolu açılıp ilk saatte 20 ml/kg serum fizyolojik uygulandı. Kalp ve solunum
fonksiyonlarının monitörizasyonu yapılıp maske ile serbest
oksijen uygulanmaya başlandı. İlk laboratuvar testlerinde
hemoglobin (Hb) 8,2 g/dL, MCV: 82, beyaz küre (BK) 14500
(/µL), trombosit (Plt) 185 000 (/µL), sodyum (Na) 123 mEq,
potasyum (K) 3,8 mEq, klor (Cl) 87 mEq, fosfor (P) 4,8 mEq,
albümin 2,2 mg/dL, glukoz 94 mg/dL, üre 68 mg/dl, kreatinin (Cre) 0,4 µmol/L, alanin aminotransferaz (ALT) 36
IU/L, aspartat aminotransferaz (AST) 42 IU/L, pH: 7,18, bikarbonat (HCO3) 11,2 mmol/L, parsiyel karbondioksit basıncı (pCO2) 34 mmHg, CRP 0,32 mg/dL (0-0,5), tam idrar tetkikinde mikroskopi normal, dansite 1025 olarak
saptandı. Genel durumu kötü olan hastanın bundan sonraki tedavisi için yoğun bakım ünitesine nakli yapıldı. Yoğun
bakım ünitesinde uygun sıvı tedavisi ile üçüncü günde kan
gazı, elektrolitler ve biyokimyasal parametrelerinin normale döndüğü görüldü. Dördüncü günde hasta standart formula ile ağızdan beslenmeye başlandıktan iki gün sonra sık ve
mukuslu dışkılaması ve kusması gözlendi.
Başvuruda hızlı nefes alıp-verme, kusma, ishal olması,
fizik muayenede dehidratasyon bulguları, perianal ve inguinal bölgede yaygın dermatit, göğüs ön tarafta, yüzde, ağız
kenarında yer yer maküler döküntülerin saptanması, laboratuvarda Na, Cl, albümin düşüklüğü, üre, idrar dansitesi yüksekliği ve kan gazında da metabolik asidoz saptanması üzerine hastanın ayırıcı tanısında enfeksiyonlar (enfektif gastroenterit, sepsis vb), immün yetersizlikler, metabolik hastalıklar ve kronik ishal yapabilen diğer nedenler (primer lakwww.kliniktipdergisi.com
13
taz eksikliği, protein kaybıyla giden enteropatiler, pankreatik yetersizlikler, besin alerjileri, konjenital Cl-Na diyaresi, mikrovillüs inklüzyon hastalığı vb) düşünüldü.
C-reaktif protein düzeyi 0,32 mg/dL (0-0,5) olan, dışkı,
kan, idrar kültüründe patojen üremesi saptanmayan, dışkı
direk bakısında ve amip antijen testinde özellik gözlenmeyen hastada enfektif nedenler ön planda düşünülmedi.
İmmün yetmezlikleri belirlemek için yapılan tetkiklerde immünglobülin (Ig) G 512 mg/dL, Ig A 18 mg/dL, Ig M
112 mg/dL, Ig E: <16 mg/dL (yaşa uygun değerler) saptanıp hücresel immünite tetkiklerinde patoloji gözlenmedi.
Metabolik hastalıklar açısından yapılan kan şekeri ölçümleri, Tandem-MS, kan - idrar aminoasitleri ve idrar organik
asitleri tetkikleri normal sınırlarda saptandı.
Pankreatik yetersizlikleri saptamak amacıyla yapılan tetkiklerinde dışkı yağ oranı %1,1 (normal), dışkı elastazı >500
(normal), iki kez yapılan ter testinde ise Cl düzeyi 28 mEq
ve 32 mEq olarak saptandı.
Standart (inek sütü içeren) formulalarla beslendikten
sonra semptomların ortaya çıkması, perianal ve ingüinal
bölgede yaygın dermatitin saptanması, göğüs ön tarafta ve
yüzde, ağız kenarında yer yer maküler döküntülerin gözlenmesi, hem kusma hem de mukuslu ishalin birlikte olması, aynı dönemde büyüme geriliğinin de saptanması (ağırlık 3600g <3 p, boy: 60cm <3 p) nedeniyle inek sütü proteini alerjisi (İSPA) düşünülerek serumda inek sütü proteini antijenine karşı spesifik Ig E testi çalışılıp <0.35 Ku/L
(negatif) saptandı. Hastada non-IgE İSPA olabileceği düşünülüp aminoasit bazlı bir formula (laktoz içeren) ile tanısal eliminasyon testi yapıldı. Yedinci günde 8*30 ml /
gün beslendiği aşamada kusma yakınmasının hiç olmadığı gözlendi. Aynı dönemde hem dışkı sayısı (2-3/gün), hem
de dışkıda mukus oldukça azalmıştı. Yüzdeki döküntülerin ve perianal bölgedeki hipereminin kaybolduğu gözlendi. Bu yedi günlük süre içerisinde İntravenoz sıvı almamasına rağmen kan gazı ve biyokimyasal parametrelerde bozulma olmadığı ve bir hafta sonraki tartısının 3830g
(+150g) olduğu saptandı. Olası primer laktoz eksikliği ile
İSPA’yı birbirinden ayırmak için tanısal eliminasyon testi laktoz içeren bir formula ile yapıldı ve tüm bu düzelmenin laktozlu beslenme altında gözlenmesi primer laktoz eksikliğini dışlamamızı sağladı. Servis izleminde sadece aminoasit bazlı formula ile beslenen hastanın yakınması olmaması üzerine üçüncü haftada 4280g (+600g/3 hafta) iken
taburculuğu yapıldı. Hastanın evdeki izleminde sadece aminoasit bazlı mama ile beslenmesine sekizinci aya kadar devam edildi. Aynı dönemde hastanın herhangi bir yakınması saptanmadı. Sekizinci aydaki poliklinik kontrolünde non
IgE İSPA tanısını kesinleştirmek için hastaya standart formula ile oral provokasyon testi uygulandı. Testin dördüncü saatinde, 3ml süt + 7ml su verilmesinin ardından hastanın kusmasının başladığı ve göğüs ön bölgede yaygın maküler döküntülerin olduğu saptandı. Bunun üzerine test pozitif olarak kabul edilerek sonlandırıldı ve hastanın nonIgE İSPA tanısı kesinleştirildi.
14
Tartışma
Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan
karşılaşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan bir immün yanıt
olarak tanımlanmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'ye
bağımlı, IgE'den bağımsız veya karışık tipte olabilmektedir. İnek sütü proteini alerjisi özellikle ilk üç yaştaki çocuklarda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sadece sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki çocuklarda görülebilmektedir (1-3). Çocuklarda besin alerjilerinin özellikle cilt, sindirim ve solunum sistemleri gibi farklı sistemleri etkileyebilen, her olguda değişken şiddette belirtilerle ortaya çıkabilen bir klinik yelpazesi vardır (Tablo
1). Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiç
akıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özellikle non-IgE tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom,
ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5).
Böyle durumlarda yaş grubuna göre metabolik asidoza yol
açabilecek diğer nedenler de ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
Olgumuzdaki semptomların ikinci aydan itibaren başlaması nedeniyle primer laktaz eksikliği ayırıcı tanıda düşünülüp, eliminasyon testi özellikle laktozlu bir mamayla gerçekleştirilmiştir. Buna rağmen klinik düzelmenin saptanması laktaz eksikliğini dışlatmıştır. Diğer yandan altıncı ayına kadar birçok kez benzer yakınmaları ve metabolik asidoz atakları olan hastada metabolik hastalıklar ayırıcı tanıda düşünülmüştür. Buna yönelik yapılan tetkiklerinde patoloji saptanamamıştır. Besin alerjileri sindirim sisteminde
ince barsak tutulumu yaparak enterite neden olduğunda yaş
gruplarına göre karın ağrısı, bulantı-kusma, dispepsi, ishal,
kanama, anemi, malabsorbsiyon, protein kaybettiren enteropati, ağırlık kaybı ve büyüme geriliğine neden olabilirler
(6). Özellikle protein kaybıyla giden ve yaygın ince barsak
tutulumu olan hastalarda endoskopide mukozada düzleştiği saptanabilmektedir. En sık görülen histolojik bulgular kript
hiperplazisi ve lamina propriada eozinofilik infiltrasyondur
(7). İnce barsak mukozasının etkilenip emilimin bozulduğu bazı durumda olgumuzdaki gibi şok benzeri semptomlar ortaya çıkabilmektedir. Böyle durumlarda hastalığın şiddeti ağır seyredebilmektedir. Özellikle ilk bir yaşta anyon
açığı artmış metabolik asidozla seyreden ishallerde beslenme öyküsünün ayrıntılı olarak irdelenmesi gerekmektedir.
Bu olgularda besin alerjisinin ayırıcı tanıda akla getirilmesinin gerektiğini düşünmekteyiz.
Non-IgE Tip Besin Alerjileri
Besin alımını takiben oluşan reaksiyonlar toksik ve toksik olmayanlar diye ikiye ayrılmaktadır. Toksik olmayan reaksiyonların bir kısmı immün, bir kısmı da immün olmayan
mekanizmalarla oluşmaktadır. İmmün olmayan mekanizmalarla oluşan besin reaksiyonları; enzim eksiklikleri (ör: laktaz eksikliği), farmakolojik ve psikolojik problemlerdir. Besin alerjileri ise, gıda reaksiyonları içerisinde toksik olmayan ve immün mekanizmalarla oluşan durumlardır (1). Besin alerjileri, belirli bir gıda maddesiyle tekrarlayan karşı-
laşmalar sonrası vücutta ortaya çıkan spesifik bir immün yanıt olarak tanımlanmaktadır ve son yıllarda çocuklarda giderek artmaktadır. Ortaya çıkan immün yanıt IgE'ye bağımlı olabileceği gibi IgE'den bağımsız veya karışık tipte olabilmektedir. İnek sütü proteini özellikle ilk 3 yaştaki çocuklarda önde gelen gıda alerjisi nedeni olmakla beraber sadece sindirim sistemi tulumu olan İSPA her yaş grubundaki çocuklarda görülebilmektedir (3).
Besin alerjileri antikor ya da hücre-aracılı veya bazen her
iki mekanizmayla da ortaya çıkabilmektedir. Ortaya çıkan immünolojik reaksiyon; Tip 1 (IgE aracılı sensitivite), Tip 2 (sitotoksik reaksiyon), Tip 3 (Arthus tip reaksiyon) ve Tip 4 (geç
T hücresi reaksiyonu) biçimlerinde olabilir. Tip 1 reaksiyon
IgE aracılı besin alerjisilerini temsil eder ve aralarında mekanizması en iyi bilinendir. Diğer üç tip non-IgE grubu oluşturmaktadır ve fizyopatolojisi daha az anlaşılmıştır (8).
Rona ve ark. (9) metaanalizinde gösterildiği gibi Avrupa’daki çocuklarda besin alerjisine yol açan en sık neden İSPA’dır. Bölgesel farklılıklar göstermekle birlikte tüm dünyada %5 ile %15 çocukta İSPA belirtileri saptanmasına rağmen ancak çocukların %1,9'u ile %4,9'unun İSPA olduğu tahmin edilmektedir (8). İngiltere’deki 2008 verilerine göre tüm
çocukların %2,3’ünde İSPA olduğu ve bunların da büyük
çoğunluğunu non-IgE tipteki alerjilerin oluşturduğu bildirilmektedir (10).
Genel olarak İSPA prognozu iyi olup %80-90 çocukta
ilk 3 yaşta inek sütü proteinine karşı tolerans gelişebilmektedir (11). Ancak, İSPA okul çağına kadar devam edebilir
ve daha sonraki dönemde astım, rinokonjunktivit ve atopik
dermatit gibi diğer alerjik hastalıkların gelişimi ile ilişkili
olabilmektedir (12).
Besin alerjilerinde sindirim sistemi tutulumu çok geniş
bir yelpazede kendini göstermektedir. Süt çocukluğu döneminde sık karşılaşılabilen sorunlardan olan kusmanın çoğu
zaman gastroözofageal reflü (GÖR) hastalığına veya besin
alerjilerine bağlı olup olmadığı öykü ve fizik muayene bulguları ile ayırt edilememektedir. Diğer yandan besin alerjileri daha büyük çocuklarda GÖR hastalığı semptomlarının yanında dispepsi veya karın ağrısı ile de prezente olabilmektedir ve bu durum fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar ve laktoz intoleransı ile karıştırılabilmektedir (13).
Anne; inek sütü içeren diyetle besleniyorsa, sadece anne
sütü ile beslenen çocuklarda bile alerji belirtileri ortaya çıkabilmektedir. Diğer yandan standart formula ile beslenen
bebeklerde veya diyete inek sütü proteini içeren ek besin eklendiği durumlarda bu belirtiler çocukta kendisini gösterebilmektedir (10).
Besin alerjisi tanısı koyulurken uygun klinik yaklaşımın
gösterilmememesi ve laboratuar testlerinin gereğince kullanılmaması hem aşırı yanlış tanıya hem de mevcut hastalığın tanınmamasına neden olabilir. Hastalıktan etkilenen bebeklerde ancak doğru tanı ve uygun diyet, normal büyüme
ve gelişmenin sağlanmasına olanak verecektir (14).
Son yıllarda besin alerjilerinin tanı ve tedavisine yönelik bir çok kılavuz hazırlanmıştır (15-18). Bunlardan bir kısmı IgE aracılı (14), bir kısmı da non-IgE aracılı (18) besin
alerjilerinin yönetiminde kullanılmak üzere düzenlenmiştir. Ancak pratikte her zaman IgE ve non-IgE tipi birbirinden ayırt etmek mümkün olmayabilir. İlk tanı anında altın
standart yöntem olan 'çift kör plasebo kontrollü challenge
testi' (ÇKPKCT) ile tanı koyulan hastaların bile ancak çok
küçük bir kısmında serumda spesifik IgE düzeylerinin yükseldiği gösterilebilirken bu hastaların bir kısmında izlemde IgE düzeylerinin artabileceği de iyi bilinmelidir. Diğer
yandan süt çocukluğu dönemindeki olguların çoğunda ve
özellikle sindirim sistemi tutulumu olanlarda non-IgE tipte alerji daha sık görülmektedir (14,19,20).
Klinik Bulgular
Çocuklarda besin alerjilerinin özellikle cilt, sindirim ve
solunum sistemleri gibi farklı sistemleri etkileyebilen, her
olguda değişken şiddette belirtilerle ortaya çıkabilen bir klinik yelpazesi vardır (Tablo 1; 15,16). Ortaya çıkan belirtiler erken ve geç belirtiler diye ayrılmaktadır. Erken belirtiler daha çok IgE aracılı tipte olmakla beraber alerjenin alımından sonraki ilk 2 saatte kendisini gösterir. Geç tip reaksiyonlar ise alerjenin alımından sonraki 48 saatte, hatta bazı
durumlarda 1 hafta sonra ortaya çıkabilir ve sıklıkla nonIgE tiptedir (17). Bazen de aynı hastada, aynı alerjene karşı erken ve geç tipte reaksiyonlar kombine olarak ortaya çıkabilir. Bir hastada aynı anda iki ayrı sistem belirtisinin olması besin alerjisi olma olasılığını arttırmaktadır. Spesifik
IgE antijeni saptanan IgE aracılı olgularda anjioödem, atopik egzema gibi bulguların bulunma olasılığı daha fazladır.
Bu tip cilt bulguları non-IgE tipteki alerjilerde olabilir, ancak sıklığı daha azdır. Diğer yandan alerjik proktit, proktokolit gibi gastrointestinal tutulumlar hem IgE hem de nonIgE tipteki alerjilerde görülebilmektedir (21).
Sindirim sisteminde oluşan patoloji, enflamasyondan veya
dismotiliteden kaynaklanmaktadır. Sindirim sistemine ait
semptomlar ve bulgular çok değişkenlik gösterir. Perioral
ve perianal hiperemi, disfaji, GÖR benzeri semptomlar, karın ağrısı, ishal, kanlı-mukuslu dışkılama, protein kaybı, kabızlık, kilo kaybı, kolik, anoreksi ve demir eksikliği anemisi bunlardan bazılarıdır (17,22,23).
Ölümle sonuçlanabilen anafilaktik şok nadir ancak hiç
akıldan çıkartılmaması gereken bir semptomdur (4). Özellikle non-IgE tipte daha sık rastlanan şok benzeri sendrom,
ortaya çıkan enterokolit nedeniyle oluşmaktadır ve ciddi metabolik asidoz, kusma ve ishal tabloya eşlik etmektedir (5).
Tüm gıda alerjileri ele alındığında olguların yaklaşık yarısında atopik egzama gibi cilt bulguları, %25 ile %50'sinde ise gastrointestinal bulgular mevcuttur (19). Sadece anne
sütü ile beslenen bebeklerde besin alerjisi ortaya çıktıysa bu
olgularda en sık atopik egzema ve alerjik proktokolit görülmektedir (24).
Tanısal Yaklaşım
İngiltere’de 2011 yılında belirlenen NICE klavuzunda; ailede alerji öykü olması, aynı anda birden çok sistemin etkilenmesi, tedaviye yanıtsız GÖR bulguları, atopik egzema, kolik, kabızlık ve mukuslu dışkılama yakınmaları olan hastalarwww.kliniktipdergisi.com
15
Tablo 1. Besin alerjisinde klinik bulgular
Sindirim sistemi
Solunum sistemi
Cilt
Genel
Süt çocuğu
Büyük çocuk
Erken reaksiyonlar
Burun akıntısı
Kronik öksürük
Hışıltı
Burun akıntısı
Kronik öksürük
Hışıltı
Hışıltı
Stridor
Solunum güçlüğü
Anaflaksi
Şok benzeri sendrom; (ciddi
metabolik asidoz, kusma, ishal)
Anaflaksi
Anaflaksi
Şok benzeri sendrom; (ciddi
metabolik asidoz, kusma, ishal)
Disfaji
Kusma
Regürjitasyon
Karın ağrısı, kolik
İshal
Kanlı dışkılama
Kabızlık
Kilo kaybı
Demir eksikliği
Demir eksikliği
Ürtiker
Atopik egzema
Anjioödem
Disfaji
Gıda reddi
Dispepsi
Regürjitasyon
Kusma
Anoreksi
İshal
Kabızlık
Karın ağrısı
Ürtiker
Atopik egzema
Anjioödem
da öncelikle besin alerjisi tanısının akla getirilmesi belirtilmektedir (25). Dolayısı ile her olguda, ailede atopik hastalık varlığı, çocuğun beslenme öyküsü, olası besin alerjisi bulgularının varlığı, herhangi bir ilaç kullanım öyküsü, diyet değişimi olduğunda klinikte farklılaşan durumlar sorgulanmalıdır.
Cilt prick testi veya spesifik IgE tayini
IgE aracılı besin alerjilerinin tanısında cilt prick testi veya
spesifik IgE tayini kullanılabilir. Ancak her ikisinin de aynı
hastaya yapılması gereksizdir. Sadece cilt prick testinin veya
spesifik IgE'nin pozitif olması herhangi bir klinik bulgu olmadığında ancak hassasiyeti gösterir (26). IgE aracılı alerji varlığında her iki test ile saptanan pozitifliğin miktarı hastalığın prognozunda ve takibinde önemli bilgiler vermektedir (17). Spesifik IgE testinde eğer daha yüksek antikor
titresi mevcutsa veya cilt prick testinde oluşan reaksiyonun
çapı büyükse, bu daha şiddetli bir kliniğin olabileceğini ve
alerjinin kalıcı olabileceğini akla getirmektedir (27-29). Bunun yanında non-IgE tipteki alerjilerde her iki test de negatif olarak saptanmaktadır.
Yama Testi
Spesifik IgE testinin negatif saptandığı olgularda yama
testinin kullanılması bir seçenek gibi gözükse de bu testlerin hem yapımı zordur, hem de uzlaşılmış standart değerleri mevcut değildir. Buna ek olarak, test sonuçlarının okunması da zordur. Bu nedenle, besin alerjilerinin tanısında yama
testi şuan için tavsiye edilmemektedir (3).
Total IgE / Spesifik IgE Oranı
Total IgE miktarının yüksek olarak tayin edilmesi ve bunun spesifik IgE ile oranlanması besin alerjisi tanısını koymada oldukça yararlıdır (30).
16
İntradermal Test
Kusma
Ürtiker
Anjioödem
İntradermal test, özellikle duyarlı bireylerde sistemik alerjik reaksiyon riski taşıdığı için önerilmemektedir (3).
Spesifik IgG Antikoru
Alerjene karşı IgG veya IgG alt grup antikorlarının belirlenmesinin besin alerjisi tanısında hiçbir rolü yoktur ve
yapılması asla tavsiye edilmemektedir (3, 31).
Besin Alerjilerinde Endoskopinin Yeri
Nedeni açıklanamayan ciddi gastrointestinal semptomlar, gelişme geriliği ve demir eksikliği anemisi varlığında
hastalara gastroskopi ve kolonoskopi yapılmalıdır. Bu olgularda gastroskopinin yapılması besin alerjilerinin diğer hastalıklardan (Çölyak hastalığı, giardiyazis, v.b.) ayırıcı tanısının yapılmasında oldukça faydalıdır (32). Gastroskopiyle saptanan makroskopik ve mikroskopik bulgular özellikle eosinofilik özofajitin (EÖ), GÖR hastalığından ayrımının yapılmasında faydalı olacaktır.
Proktokolit semptomlarının (kanlı-mukuslu ishal) ön planda olduğu olgularda klinik ve laboratuar olarak besin alerjisi tanısı düşünülüp tedaviye rağmen semptomların sürmesi durumunda kolonoskopinin yapılması gerekebilmektedir.
Böyle bir durumda elde edilen makroskopik ve histopatolojik bulgular besin alerjilerinin enflamatuar barsak hastaklarıyla ayırıcı tanısının yapılmasını sağlayacaktır (3).
Tanısal Besin Eliminasyon Testi
Öykü, fizik muayene ve laboratuar testler sonucunda besin alerjisi düşünülen olgularda (spesifik IgE ve cilt prick
testi negatif olsa bile) tanısal besin eliminasyon testi yapılması gerekmektedir. Tanısal eliminasyon testinin süresi müm-
kün olduğunca kısa tutulmalıdır. Bu süre erken tipte reaksiyonu olan olgularda 3-5 gün olabileceği gibi geç tipte reaksiyonu olanlarda 2-4 haftaya kadar uzatılabilir. Eliminasyon süresi içinde semptomlarda düzelme yoksa hastada besin alerjisi olma olasılığı oldukça düşüktür. Ancak çocuğun
elimine edilen gıdaya değil de başka bir besin öğesine karşı alerjisi varsa bu durumda aminoasit bazlı formulalar kullanılarak tanısal eliminasyon testi tekrarlanabilir. Hala klinik düzelmenin gözlenmemesi durumunda tanı büyük olasılıkla besin alerjisi değildir ve bu olgularda ayırıcı tanıda
olan diğer hastalıklar akla getirilmelidir (3,33).
Anne sütü ile beslenen bebeklerde öncelikle alerjen olarak şüphelenilen gıda annenin diyetinden çıkartılmalıdır. Şüphe edilen alerjen İSP ise bu süre içerisinde anneye kalsiyum
desteği yapılmalıdır (1000 mg/gün) (34). Ancak çoklu alerjen veya mevcut alerjene çapraz reaksiyon varlığında annenin diyete alınması her zaman doğru bir tanısal eliminasyon
testi yapılmasına olanak sağlayamamaktadır. Bu durumda hastaya tanısal besin eliminasyon testi aminoasit bazlı mamalar
ile yapılmalıdır. Diğer yandan şiddetli atopik egzama veya büyüme geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli anemi ile komplike enterokolit varlığında da geçici süre ile aminoasit bazlı formula ile beslenme yapılması gerekebilecektir (35). Her iki durumda da anne sütünün devamı için anneye diyet danışmanlığı hizmetinin verilmesi sağlanmalıdır (3).
Standart formula ile beslenen bebeklerde tanısal eliminasyon diyeti ilk olarak yoğun hidrolize mamalar ile yapılmalıdır (14,36). Ancak şiddetli atopik egzama veya büyüme geriliği ve / veya hipoproteinemi ve / veya şiddetli anemi ile komplike enterokolit, anaflaksi, anjioödem veya şok
benzeri sendrom varlığında eliminasyon testi aminoasit bazlı formula ile yapılmalıdır. Tanısal eliminasyon testi yoğun
hidrolize formulalarla yapılan ve 2 hafta geçmesine rağmen
herhangi bir yanıt alınmayan olgularda tanıda hala besin alerjisi ön planda düşünülüyorsa bu durumda eliminasyon testi aminoasit bazlı formulalarla tekrarlanabilir (33).
Besin alerjisi tanısı düşünülen olgularda laktoz intoleransı ayırıcı tanıda mutlaka akla getirilmelidir. Ülkemizde bulunan yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formulalar laktoz içermemektedir. Bu nedenle olası bir laktoz intoleransı
durumunda da eliminasyon testinde olumlu klinik yanıt alınabilir ve bu yanlışlıkla besin alerjisi olarak değerlendirilebilir. Ön planda laktoz intoleransının düşünüldüğü durumlarda eliminasyon diyetine yoğun hidrolizat veya aminoasit
bazlı formulalarla değil, sadece laktoz içermeyen formulalarla başlanmasında fayda olacaktır. Ancak hayatı tehdit edebilecek akut semptomların varlığında yine de bu olasılık göz
ardı edilmelidir ve eliminasyon diyeti aminoasit bazlı formulalarla yapılmalıdır. Diğer yandan besin alerjisine bağlı enterokolit varlığında da sekonder laktoz intoleransı gelişip, başlangıçta verilen laktozsuz formulalar geçici iyilik hali sağlayabilmektedir. Bu da hastanın besin alerjisi tanısının koyulmasında gecikmelere neden olabilecektir (37).
Tanısal eliminasyon testine yanıt alınması durumunda bir
sonraki basamakta hastaya tıbbi gözetim altında standardize oral provokasyon testi yapılmalıdır (3,33).
Standardize Oral Provokasyon Testi
Provokasyon testinde bir yandan eliminasyon testi ile gerileyen semptomlar yeniden ortaya çıkarken diğer yandan
bu testle hastada semptomatik tedavi de sağlanabilmektedir. 'Çift kör plasebo kontrollü challenge testi' besin alerjilerinin tanısında altın standart tanı yöntemidir ancak hem
uygulanması zor hem de oldukça maliyetlidir. Bu nedenle
bunun yerine ilk basamakta standardize açık provokasyon
testi yapılmaktadır. Açık provokasyon testi ile 2 hafta içinde eğer hiçbir semptom ortaya çıkmazsa besin alerjisi tanısı tamamen dışlanabilmektedir. Eğer açık provokasyon testinde şüpheli belirtiler ortaya çıkarsa veya şiddetli egzema
varlığı mevcutsa bu durumlarda ÇKPKCT yapılmalıdır. Ancak açık provokasyon testinde objektif semptomlar ortaya
çıkarsa (tekrarlayan kusma, bronş tıkanıklığı, ürtiker v.b.)
bu durumda ÇKPKCT yapılmasına gerek yoktur (3).
İnek sütü alerjilerinin tanısında, yalancı pozitiflikleri engellemek için 3 yaş civarındaki çocuklarda provokasyon testi laktozsuz sütle yapılmalıdır. İlk bir yaşta provokasyon testi inek sütü ile değil de inek sütü bazlı standart formulalarla yapılmalıdır. Bir yaşın üzerinde ise provokasyon testinde inek sütü tercih edilebilir.
Oral provokasyon testinde kullanılacak alerjenler mümkün olduğunca minimal dozlardan başlanılmalı, 30 dakika aralarla artışlar yapılmalıdır. İnek sütü için öncelikle 1, ardından 3, 10, 30 ml şeklinde kademeli arttırılarak test yapılabilir. Ancak erken ve ciddi reaksiyonları olabileceği düşünülen hastalarda bu dozların 1/10'u kadar seyreltilmesi ve deneme aralarının açılması gerekebilmektedir. Testin yapıldığı her olguda her türlü ciddi semptomun ortaya çıkabileceği düşünülmeli ve test hastanede, her türlü medikal donanımın olduğu bir ortamda doktor eşliğinde yapılmalıdır (38,39).
Tedavi
Besin alerjilerinin tedavisinde ilk tercih, alerjen olan besinin diyetten çıkartılmasıdır. Oral veya dil altı uygulanan
immünoterapi tedavileri, hala tam olarak etkinliği kanıtlanmamış ama deneme aşamasında olan tedavi yöntemleridir
(40). Diğer yandan alerjen içeren gıda maddelerini ısıtarak
protein yapılarının bozulması tekniği ile elde edilen gıdalar da özellikle 2 yaşın üzerinde çocuklarda iyi tolere edilebilmektedir ve aynı zamanda tolerans indüksiyonunu hızlandırmaktadır (41). Çeşitli alerjenlere göre süreleri değişmekle beraber, çocukların beslenmesinden alerjen içeren gıdalar çıkartılmalıdır. İnek sütü alerjisi için bu tedavi amaçlı gıda eliminasyonu, minimum 6 ay veya 9-12. aya kadar
olmalıdır. Özellikle Ig-E tip olup ciddi reaksiyonu olan çocuklarda bu süre daha da uzayabilmektedir. Ig-E bağımlı reaksiyonu gelişenlerde, spesifik Ig-E düzeyleri tekrar çalışılmalı ve klinikle beraber düşüş de saptanırsa ancak tedavi sonlandırılmalıdır (17).
Anne sütü ile beslenen bebeklerde ilk aşamada annenin
diyeti iyi sorgulanmalıdır ve olası alerjen olarak görünen gıda
maddesi diyetten elimine edilmelidir. Bundan sonra, semptomun geç veya erken oluşuna göre 4-6 haftaya kadar sürewww.kliniktipdergisi.com
17
bilecek bir zaman diliminde klinik düzelmenin görülmesi gerekmektedir. Düzelmenin olmaması durumunda diyete
uyumsuzluk veya olası çoklu besin alerjileri akla getirilmelidir. Bu durumda anne diyeti tekrar gözden geçirilmeli ve
düzenleme yapılmalıdır. Yine başarı sağlanamazsa yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formula, beslenmede gündeme
gelmelidir. Ancak ciddi anaflaksi varlığında veya hipoproteinemiyle giden ağır enteropati durumunda ilk basamak tedavide aminoasit bazlı mama seçilmelidir (42). Ayrıca anne
sütünün miktar olarak yeterli olmadığı durumlarda hem anne
diyete alınarak emzirme devam ettirilmeli hem de ek olarak
yoğun hidrolizat veya aminoasit bazlı formula verilmelidir.
Anne sütünün olmadığı, standart formulalarla beslenmenin yapıldığı çocuklarda veya ek beslenmeye geçilenlerde
öncelikle standart formula ya hidrolizat ya da aminoasit formula ile değiştirilmelidir. Diğer yandan ek besin olarak verilen gıdaların hepsi gözden geçirilmeli, bu gıdaların diyete sokulduğu zamanla ortaya çıkan semptomlar arasında ilişki aranmalıdır. Olası alerjen olarak saptanan gıdalar da teker teker diyetten elimine edilmelidir.
Yoğun hidrolizat formulalar, moleküler ağırlığı <3000
daltonun altında protein içeren mamalardır. İnek sütü proteini alerjisi olan çocukların bir çoğu yoğun hidrolizat formulayı iyi tolere edebilmektedir (43). Protein kaynağı serbest aminoasitlerden oluşan aminoasit bazlı mamalar ise yoğun hidrolizat mamayla reaksiyon olması durumunda iyi bir
seçenektir. Anaflaksi, şok benzeri sendrom, hipoalbümineminin eşlik ettiği enterokolit durumlarında aminoasit bazlı formula ilk seçenek olmaktadır (42).
Ek besin alanlarda veya diyete ek besin gireceği hallerde, her gıda maddesi tek tek diyete katılmalıdır. Bu aynı zamanda olası alerjenleri belirlemede ve çapraz reaksiyon veren gıdaları anlamada aileye ve hekime bilgi verecektir.
Sonuç olarak; besin alerjileri çok sık görülen ve genellikle doğru tanı konulamayan bir hastalık grubudur. Öykü,
fizik muayene ve laboratuar testleri sonucu besin alerjisi düşünülen olgularda anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tip
reaksiyon varsa tanı amaçlı diyet eliminasyonu yapmayı bile
beklemeden doğrudan alerjen diyetten kesilip, spesifik IgE
testi veya cilt prick testi yapılmalıdır. Testin pozitif çıkması durumunda tanı artık IgE tip besin alerjisidir. Eğer test negatif çıkarsa olguda hiç besin alerjisi olmayabileceği gibi nonIgE besin alerjisi de olabilir. Bu nedenle standardize oral provokasyon testi yapılır, pozitif saptanması halinde ise tanı nonIgE besin alerjisidir. Diğer yandan öykü, fizik muayene ve
laboratuar testleri sonucu besin alerjisi düşünülen olgularda anaflaksi ve/veya net bir şekilde erken tip reaksiyon varlığı dışında başka semptomlar varsa, tanısal eliminasyon testi uygulanmalıdır. Klinik semptomlarda düzelme görülmezse besin alerjisi tanısı dışlanabilir, ancak semptomlarda gerilemenin saptanması durumunda bu olgulara standardize oral
provokasyon testi de yapılmalıdır. Negatif saptanması durumunda tekrar besin alerjisi tanısından uzaklaşılır. Pozitif bulunması halinde ise tanı besin alerjisidir. Bu grup hastalarda spesifik antijen testi veya cilt prick testi yapılırsa reaksiyonun hangi tip olduğu da anlaşılmış olur (17; Şekil 1).
Kaynaklar
1. Johansson SG, Hourihane JO, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56:813-24.
2. Sicherer SH. Epidemiology of food allergy. J Allergy Clin Immunol
2011;127:594–602.
3. Boyce JA, Assa’ad A, Burks AW, et al. Guidelines for the diagnosis
and management of food allergy in the United States: report of the
NIAID sponsored expert panel. J Allergy Clin Immunol
2010;126:1–58.
4. Sampson HA, Mendelson L, Rosen JP. Fatal and near-fatal anaphylactic reactions to food in children and adolescents. N Engl J Med
1992;327:380–4.
5. Sicherer SH. Food protein-induced enterocolitis syndrome: case presentations and management lessons. J Allergy Clin Immunol
2005;115:149–56.
6. Baig MA, Qadir A, Rasheed J. A review of eosinophilic gastroenteritis. J Natl Med Assoc 2006;98:1616–9.
7. Katz A, Goldman H, Grand R. Gastric mucosal biopsy in eosinophilic (allergic) gastroenteritis. Gastroenterology 1977;73:705–9.
8) Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al: World Allergy organization (WAO) diagnosis and rationale for action against Cow's milk
allergy (DRACMA) guidelines. World Allergy Organ J 2010;3:57–161.
9. Rona RJ, Keil T, Summers C, et al. The prevalence of food allergy:
a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol 2007;120:638–46.
10. Venter C, Pereira B, Voigt K, et al. Prevalence and cumulative incidence of food hypersensitivity in the first 3 years of life. Allergy 2008;
63:354–9.
11. Venter C, Arshad SH. Epidemiology of food allergy. Pediatr Clin North
Am 2011;58:327–49.
12. Sampaio G, Marinho S, Prates S, Morais-Almeida M, Rosado-Pinto J. Transient vs. persistent cow's milk allergy and development of
other allergic diseases. Allergy 2005;60:411–2.
13. Nielsen RG, Bindslev-Jensen C, Kruse-Andersen S, et al. Severe gastroesophageal reflux disease and cow milk hypersensitivity in infants
and children: disease association and evaluation of a new challenge procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;39:383–91.
14) Eggesbo M, Botten G, Halvorsen R, et al. The prevalence of
CMA/CMPI in young children: the validity of parentally perceived
reactions in a population-based study. Allergy 2001;56:393–402.
15. Fiocchi A, Schunemann HJ, Brozek J, et al. Diagnosis and rationale for action against cow’s milk allergy (DRACMA): a summary report. J Allergy Clin Immunol 2010;126:1119–28.
16. Fiocchi A, Brozek J, Schunemann H, et al. World Allergy Organization (WAO) diagnosis and rationale for action against cow’s milk
allergy (DRACMA) guidelines. Pediatr Allergy Immunol
2010;21:1–125.
17. Koletzko S, Niggemann B, Arato A, et al. Diagnostic approach and
management of cow's-milk protein allergy in infants and children:
ESPGHAN GI Committee practical guidelines. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;55:221-9.
18. Venter C, Brown T, Shah N, Walsh J, Fox AT. Diagnosis and management of non-IgE-mediated cow's milk allergy in infancy - a UK
primary care practical guide. Clin Transl Allergy 2013;3:23.
19. Klemola T, Vanto T, Juntunen-Backman K, et al. Allergy to soy formula and to extensively hydrolyzed whey formula in infants with cow’s
milk allergy: a prospective, randomized study with a follow-up to the
age of 2 years. J Pediatr 2002;140:219–24.
20. Reche M, Pascual C, Fiandor A, et al. The effect of a partially hydrolysed formula based on rice protein in the treatment of infants with cow’s
milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2010;4:577–85.
21. Shek LP, Bardina L, Castro R, et al. Humoral and cellular responses to cow milk proteins in patients with milk-induced IgE-mediated and non-IgE-mediated disorders. Allergy 2005;60:912–9.
22. Spergel JM. Eosinophilic esophagitis in adults and children: evidence for a food allergy component in many patients. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2007;7:274–8.
23. Arvola T, Ruuska T, Keranen J, et al. Rectal bleeding in infancy: clinical, allergological, and microbiological examination. Pediatrics
2006;117:760–8.
24. de Boissieu D, Matarazzo P, Rocchiccioli F, et al. Multiple food allergy: a possible diagnosis in breastfed infants. Acta Paediatr
1997;86:1042–6.
25. National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE. Diagnosis and assessment of food allergy in children and young people
in primary care and community settings. London; 2011.
www.nice.org.uk/CG116. 2011.
26. Fox AT, Lloyd K, Arkwright PD, et al. The RCPCH care pathway
for food allergy in children: an evidence and consensus based national approach. Arch Dis Child 2011;96:25–9.
27. Skripak JM, Matsui EC, Mudd K, et al. The natural history of IgEmediated cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2007;
120:1172–7.
28. Celik-Bilgili S, Mehl A, Verstege A, et al. The predictive value of specific immunoglobulin E levels in serum for the outcome of oral food
challenges. Clin Exp Allergy 2005;35:268–73.
29. Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, et al. The predictive
value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005;35:1220–6.
30. Mehl A, Verstege A, Staden U, et al. Utility of the ratio of food-specific IgE/total IgE in predicting symptomatic food allergy in child-
ren. Allergy 2005;60:1034–9.
31. Stapel SO, Asero R, Ballmer-Weber BK, et al. Testing for IgG4 against foods is not recommended as a diagnostic tool: EAACI task force report. Allergy 2008;63:793–6.
32. Nielsen RG, Fenger C, Bindslev-Jensen C, et al. Eosinophilia in the
upper gastrointestinal tract is not a characteristic feature in cow’s
milk sensitive gastro-oesophageal reflux disease. Measurement by
two methodologies. J Clin Pathol 2006;59:89–94.
33. de Boissieu D, Dupont C. Allergy to extensively hydrolysed cows’ milk
proteins in infants: safety and duration of amino acid-based formula. J Pediatr 2002;141:271–3.
34. Institute of Medicine. Nutrition During Pregnancy and Lactation: An
Implementation Guide. 2nd ed. Washington, DC: Institute of Medicine;1992.
35. Isolauri E, Tahvanainen A, Peltola T, et al. Breast-feeding of allergic infants. J Pediatr 1999;134:27–32.
36. Host A, Koletzko B, Dreborg S, et al. Dietary products used in infants for treatment and prevention of food allergy. Joint statement
of the European Society for Paediatric Allergology and Clinical Immunology (ESPACI) Committee on Hypoallergenic Formulae and
the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology
and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition. Arch Dis Child
1999;81:80–4.
37. Niggemann B, von Berg A, Bollrath C, et al. Safety and efficacy of
a new extensively hydrolyzed formula for infants with cow’s milk protein allergy. Pediatr Allergy Immunol 2008;19:348–54.
38. Niggemann B, Beyer K. Diagnosis of food allergy in children: toward
a standardization of food challenge. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2007;45:399–404.
39. Bindslev-Jensen C, Ballmer-Weber BK, Bengtsson U, et al. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to
foods—position paper from the European Academy of Allergology
and Clinical Immunology. Allergy 2004;59:690–7.
40. Staden U, Blumchen K, Blankenstein N, et al. Rush oral immunotherapy in children with persistent cow’s milk allergy. J Allergy Clin
Immunol 2008;122:418–9.
41. Staden U, Rolinck-Werninghaus C, Brewe F, et al. Specific oral tolerance induction in food allergy in children: efficacy and clinical
patterns of reaction. Allergy 2007;62:1261–9.
42. Isolauri E, Sutas Y, Makinen-Kiljunen S, et al. Efficacy and safety
of hydrolyzed cow milk and amino acid-derived formulae in infants
with cow milk allergy. J Pediatr 1995;127:550–7.
43. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing
of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulae.
Pediatrics 2008;121:183–91.
19
Derleme - Review
Hipotonik Süt Çocuğunda Klinik ve Etiyolojik
Değerlendirme
Clinical and Etiological Evaluation of the Hypotonic Infant
Serhat GÜLER 1, Burak TATLI 2
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
2
İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi,
Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı
1
Hipotoni, Konjenital glikolizasyon bozuklukları,
Yenidoğan
Özet
Hipotoni yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde sık karşılaşılan, aileyi ve hekimi tanı konurken zor ve zaman alan
bir sürece sokan nörolojik bir semptomdur. Birçok metabolik, nörodejeneratif ve genetik hastalık karşımıza hipotoni
bulgusu ile gelebilir. Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) bu dönemde hipotoni ile gelebilen fenotipik ve genetik çeşitliliğe sahip bir hastalık grubudur. Süt çocukluğu
döneminden itibaren hipotoni nedeni ile tetkik edilen ve
CDG-1a tanısı konulmuş bir olgu sunulmuştur. Ardından hipotonide ayırıcı tanıya giren hastalıkların klinik ve laboratuvar bulguları tartışılıp, farklılıkları vurgulanmıştır. Hastalar büyüdükçe dismorfik ve hastalıklara özgü bulgular daha
belirginleşebilmektedir. Bu, yeni ön tanıların ortaya çıkmasına ve bazı tetkiklerin tekrarlanmasına neden olmaktadır.
Bu nedenle hipotoni nedeniyle tetkik edilen her hasta başlangıçta dikkatli şekilde değerlendirilmeli ve takiplerindeki değişimler dikkatli şekilde kaydedilmelidir.
Abstract
Hypotonia is one of the challenging neurologic symptoms
that rises anxiety in families and clinicians. It may be the
first symptom of various metabolic, neurodegenerative and
genetic diseases. Congenital glycosylation defects (CDG)
is one of them with a wide range of phenotypic variability.
This report presents a patient with neonatal hypotonia who
was later diagnosed as CDG-1a. We further discuss the other similar conditions presenting with hypotonia. During the
follow up of patients dysmorphic findings and clinical se20
Tel/phone: +90 505 758 89 93
Correspondence:
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi BD.
Keywords:
Hypotonia, Congenital disorders of glycosylation,
Newborn
verity may be more prominent leading to a different diagnosis and re-performing laboratory workout. For this reason we emphasize the importance of a careful initial examination and follow up.
Giriş
Hipotoni eklemlerin pasif hareketlerine karşı kasın gösterdiği dirençte azalmadır. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde sık karşılaşılan bu nörolojik bulgu aileyi ve hekimi tanısını konulması zor, zaman alan bir sürece sokmaktadır. Bu dönemde birçok metabolik, nörodejeneratif ve genetik hastalık karşımıza hipotoni ile gelebilir (1). Tanıdaki
gecikme klinik ilerleme ve kötüleşmeye, genetik hastalıklarda diğer kuşakların etkilenmesine, metabolik hastalıklarda geri dönülmez nörolojik ve mental hasara neden olmaktadır. Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) çoklu
sistemik tutulumla seyreden fenotipik ve genetik çeşitliliğe sahip bir spektruma sahiptirler. Burada süt çocukluğu döneminden itibaren hipotoni nedeni ile tetkik edilen ve CDG1a tanısı konulmuş bir olgu sunulmuştur. Ardından hipotonide ayırıcı tanıya giren hastalıkların klinik ve laboratuvar
bulguları tartışılıp, farklılıkları vurgulanmıştır.
Olgu
İki aylıkken hipotonik bebek tanısı ile tetkik edilmeye
başlanan fakat hekim takibinden çıkmış olan 12 aylık erkek
hasta polikliniğimize izlem için başvurdu. Hastanın özgeçmişinde 2800 gram ağırlığında normal doğum ile dünyaya
geldiği ve ikinci ayında baş tutmasının olmaması üzerine tet-
kik edilmeye başlandığı öğrenildi. Sağlıklı anne ve babanın
ilk çocuğu olan hastanın ailesinde nörolojik, kalıtsal ve metabolik hastalık öyküsü yoktu. Gebelik öyküsünde ilaç ve
teratojen madde alımı öyküsü saptanmadı. On sekiz aylık
gelişimine bakıldığında altı aylıkken başını tuttuğu, 15 aylıkken oturduğu bilgisi alındı. Dört aylıkken çekilen beyin
manyetik rezonans görüntülemesinde (MR) serebellar hipoplazi görülen hastaya fizik tedavi rehabilitasyon başlandığı, ardından doktor kontrolünden çıktığı öğrenildi.
Hastanın muayenesinde; mikrosefali (baş çevresi: 42 cm,
<3p), gözlerde strabismus, düşük ve geniş arklı kulaklar, yüksek damak, içe dönük meme başları, sırt ve kalça bölgesinde deri altında şişlikler görüldü. Gövdede ön yüzde ve sırtta yaygın peteşiyal döküntüler mevcuttu (Şekil1-3). Nörolojik muayenesinde gövdede ve ekstremitelerde belirgin hipotoni, alt ve üst ekstremitelerin tonusunda ve derin tendon
reflekslerinde (DTR) azalma saptandı. Alt ekstremitelerde
plantar yanıtın negatif olduğu; desteksiz kısa süreli, destekli oturabildiği izlendi. Hastanın geçmişteki metabolik taramalarında idrar organik asitleri, tandem-kütle spektrometre, kan ve idrar aminoasit, amonyak, laktat değerlerinin normal olduğu görüldü. Beyin MR' ında serebellar hipoplazi izlendi. Tam kan sayımında beyaz küre: 12.600/µl, trombosit: 55.000/µl, hemoglobin: 12.3 g/dl bulundu. Biyokimyasal rutin tetkiklerinde özellik saptanmadı. Hastanın klinik,
laboratuvar ve radyolojik bulguları doğrultusunda transferin izoelektrik odaklanması gönderildi. Sonuç Tip 1 patern-
le uyumlu bulundu. Bu da klinik olarak CDG-1 ile uyumlu idi. Genetik incelemede PMM2 /R141H mutasyonu bulunması üzerine CDG-1a tanısını aldı.
Şekil 2. Kalça bölgesinde lipodistrofi ve sırtta yaygın peteşiyal döküntüler
Şekil 1. Mikrosefali, düşük ve geniş arklı kulaklar, içe dönük meme başları.
Şekil 3. Sırt bölgesinde lipodistrofi ve yaygın peteşiyal döküntüler
21
Tartışma
Glikolizasyon; glikanların proteinlere ve lipidlere taşınması anlamına gelmektedir. Bu transferdeki problemler
Konjenital glikolizasyon bozuklukları (CDG) ismi altında fenotipik ve genetik çok heterojen bir grup hastalığa neden olurlar. İlk defa Belçika’ da 1980 yılında tanımlanmıştır (2). Her
geçen yıl sayıları artmaya devam etmektedir. İlk tanımlanan
enzim eksikliği fosfomannomutaz (PPM) dır. CDG-1a ismini alan bu tipi otozomal resesif kalıtılır (OMIM # 212065).
CDG; protein N-glikozilasyon, protein O-glikozilasyon, kombine N- ve O-glikozilasyon ve lipid glikozilasyon bozuklukları olmak üzere 4 grup altında toplanabilir. Biz en sık protein N-glikozilasyon bozukluklarını görmekteyiz. Bu grup
CDG Tip I ve II olarak 2 ana gruba ayrılmıştır. CDG-I ’de
sitozol ve endoplazmik retikulumda (ER) N-glikan oluşturulması ve proteinlere taşınmasında, CDG-II’ de ise ER ve
golgide N-glikan işlenmesinde bozukluk vardır (3).
CDG-1a’ da en sık görülen bulgular yenidoğan döneminde hipotoni, içe dönük meme başları ve derialtı yağ yastıkçıklarıdır. Hastamızın 18 aylık muayenesinde de bu bulgular mevcuttu. Hastalarda düşük kulak, üçgen yüz, geniş alın,
ince üst dudak gibi dismorfik özellikler görülebilir. Bu hastalıkta herhangi bir organ ve sistem, hafif veya ağır şekilde
etkilenebilir. Çoklu sistem tutulumu nedeni ile en sık mitokondriyal hastalıklar ile karıştırılmaktadırlar. Klinik olarak
açıklanamayan sendromu olan her hastada mutlaka CDG düşünülmeli ve araştırılmalıdır (4). CDG-1a’nın klinik özellikleri Tablo 1.’de özetlenmiştir. Tanıda serum transferin izoelektrik odaklanma testi kullanılmaktadır. Ancak gerçek tanı
için PPM mutasyonu araştırılmalıdır.
CDG-1a tanısı alan hastaların yaklaşık % 20' si infantil
dönemde hepatik yetmezlik, kardiyomiyopati, perikardiyal
efüzyon, sepsis ve multiorgan yetmezliği nedeni ile hayatıTablo 1. CDG-1a klinik özellikler
Nöroloji
nı kaybeder. Çocukluk çağında ataksi, mental retardasyon,
retinitis pigmentoza ve eklem kontraktürleri görülebilir. Bu
hastalarda klinikte inme nedeni ile akut kötüleşmeler görülebilmektedir. Erişkin çağda hipergonodotropik hipogonadizm,
inme atakları, ilerleyici retinitis pigmentoza ve periferik nöropati önemli klinik özellikleridir. Fakat infantil dönemdeki hipotoni özellikle bu dönemde birçok metabolik, nörolojik ve genetik hastalıkla karışmasına neden olur. CDG-1a’
da tanı sonrası etkin bir tedavi olmamakla birlikte, destek tedavisi ve aileye genetik tanı verilmesi açısından moleküler
tanı önem taşımaktadır (5). Diğer bir protein N-glikozilasyon bozukluğu olan CDG-2 ve onun alt tipleri CDG-1’e nazaran daha nadir gözükmektedir. O-glikozilasyon bozuklukları arasında Konjenital muskuler distrofiler (Walker-Warburg Sendromu, Fukuyama hastalığı ve kas-göz-beyin hastalığı) ve Ehler-Danlos sendromu yer almaktadır (4).
Hastamızın ilk aylarda hekime getirilme nedeni, ailenin
ifadesiyle, hipotonidir. Ancak o dönemde kontrolden çıkmaları tanının gecikmesine neden olmuştur. Aile kalça bölgesinde yağ yastıkçıklarını erken dönemde fark etmediklerini ancak ilerleyen aylarda boyutlarında büyüme sonucu gördüklerini ilettiler. Burada hipotoni tanısında, hastanın takiplerindeki değişimlerin dikkatli şekilde not edilmesi gerekliliği daha iyi anlaşılmaktadır. Hastalar büyüdükçe dismorfik bulgular ve hastalıklara özgü bulgular daha belirginleşmekte; bu da yeni ön tanıların düşünülmesini ve bazı tetkiklerin tekrarlanmasını gerekli kılmaktadır.
Normal tonus için santral ve periferik sinir sisteminin sağlam olması gerekmektedir. Bu nedenle beyin, omurilik, periferik sinirler ve kas hastalıklarına bağlı olarak hipotoni olabilir. Klinik olarak 2 tip tonus vardır: fazik ve postural tonus.
Fazik tonus, ekstremitenin hareketlere karşı pasif direncidir.
Postural tonus ise aksiyel kasların, pasif hareketlere karşı direncidir. Nöromusküler hastalıklar yenidoğan döneminde en
Aksiyal hipotoni; periferik nöropati; hiporefleksi; gelişme geriliği; nöbetler; inme;
mikro ve makrosefali; miyopati
Gastroenteroloji Kusma; protein kaybettiren enteropati; karaciğer fonksiyon bozukluğu; hepatomegali; kronik ishal
Yenidoğan
Hematoloji
Endokrinoloji
İskelet sistemi
Göz
Nefroloji
İmmunoloji
Dermatoloji
Nefroloji
Radyoloji
Histoloji
Kardiyoloji
Biyokimya
22
Hidrops; asit; plevral efüzyon; çoklu organ yetmezliği; SGA; hipoton bebek
Trombositopeni; koagülopati; tromboz; anemi; lökositoz
Hiperinsulinemik hipoglisemi; hipotiroidizm; hipergonadotropik hipogonadizm; büyüme geriliği
Osteopeni; eklem kontraktürleri; kifoz / skolyoz; kısa ekstremite; artrogripozis
Anormal göz hareketleri; şaşılık; katarakt; retinitis pigmentoza; nistagmus; kortikal körlük
Nefrotik sendrom; tübülopati; kistik böbrekler, genişlemiş böbrekler
Tekrarlayan enfeksiyonlar; hipogammaglobülinemi
Anormal yağ dağılımı, içe dönük meme başları
Nefrotik sendrom; tübülopati; kistik böbrekler, genişlemiş böbrekler
Serebellar hipoplazi, olivopontoserebellar hipoplazi; gecikmiş miyelinizasyon
Karaciğer fibrozu; karaciğer sirozu; hepatositlerde lamellar inklüzyonlar; böbrekte mikrokistler
Kardiyomiyopati; perikardiyal efüzyon, kardiyak iskemi, perikardiyal tamponad
Hipoalbuminemi; transaminaz yüksekliği; düşük kolesterol, trigliserid; azalmış antitrombin III ; azalmış
Faktör VIII, IX ve XI; azalmış Protein C ve S; yüksek FSH, LH ve prolaktin; düşük serbest T4; yüksek ferritin
sık hipotoni ve kas güçsüzlüğü nedeni ile karşımıza gelirler.
Fakat bu şikayetler sadece nöromusküler hastalıklara özgül
değildir. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde karşımıza
çıkan sepsis, metabolik ve genetik hastalıklar da hipotoni ve
kas güçsüzlüğü şeklinde karşımıza gelmektedirler (1).
Hipotonik bebek tanısının aydınlatılabilmesi için öncelikle detaylı bir gebelik ve doğum öyküsü alınmalı, aile öyküsü iyi sorgulanmalı ve aile ağacı çıkarılmalıdır. Özgeçmişte hipotoni, kas güçsüzlüğü, genetik ve metabolik hastalık varlığı ayırıcı tanıda çok önem taşımaktadır. Annenin
yaşı, gebelik döneminde kullandığı ilaçlar, karşılaştığı teratojen maddeler, bebeğin anne karnındaki hareketleri,
polihidroamniyoz, gebelik dönemindeki hikaye mutlaka sorgulanmalıdır. Doğumda travma, hipoksi, düşük APGAR skoru, konjenital malformasyonlar, dismorfik bulgular ayırıcı tanıda hekim için çok önemlidir (6). Anamnez sonrası ayrıntılı fizik muayene, sonraki aşamada yapılacak tetkikler
için rehber olmaktadır. Tanıda en önemli kısım fizik muayenedir. Bu nedenle bebek tamamen soyulmalı ve her muayene bulgusu kaydedilmelidir (1, 6).
Hipotonik bebeklerin muayenesinde nörolojik muayene
yanında sistemik bulgular; ağırlık, boy ve baş çevresi persentilleri, kardiyak, solunum ve karın muayene bulguları, dismorfik bulgular, ekstremitelerde asimetri, atrofi, hipertrofi,
eklem laksitesi ve kontraktürlerin varlığı kaydedilmelidir.
DTR' lerin alınamaması ya da zayıf alınması durumunda alt
motor nöron, ön boynuz, sinir kas kavşağı ve kasları tutan
hastalıklar; artmış olduğu durumlarda ise üst motor nöron hastalıkları düşünülmelidir. Yüksek damak, büyük dil (depo hastalıkları), dilde fasikülasyon (ön boynuz motor nöron hastalıkları), pitozis ve eksternal oftalmopleji (miyastenik sendromlar), katarakt ve/veya pigmenter retinopati (peroksizomal bozukluklar), lens dislokasyonu (sülfit oksidaz veya molibden kofaktör eksikliği), meme başlarının ayrık olması (lipodistrofi veya konjenital glikozilasyon bozuklukları) iç organlarda büyüme (depo hastalıkları) hipotonik bebeklerdeki sistemik muayene bulgularından bazılarıdır (1, 6, 7).
Muayene sırasında hipotoninin santral mi yoksa periferik nedenlerden mi kaynaklandığı anlaşılabilir. Santral hipotonide kas gücü belirgin azalmazken, periferik hipotonide kas gücündeki azalma belirgindir. DTR artışı ve yer çekimine karşı hareketler santral hipotonide görülürken, periferik hipotonide DTR' ler azalmış ve yerçekimine karşı hareket belirgin azalmıştır. Periferik hipotonide yüz ve diyafram kasları santral hipotoniye nazaran daha sık tutulmaktadır (7). Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde tonus muayenesinde uygulanan manevralar vardır. Ventral süspansiyon, aksiller süspansiyon, eşarp belirtisi ve traksiyon kullanılan başlıca manevralardır. Hastanın takvim yaşına göre
bu manevraların muayene bulguları değişmektedir. Hipotonisi görülen hastalarda tanıya gidebilmek için ikinci aşama, laboratuvar tetkiklerini içermektedir (8).
Laboratuvar
Anamnez ve fizik muayene bulgularına göre hipotoni
düşünülen olgularda biyokimyasal, metabolik, genetik ve
elektrofizyolojik tetkiklerden yararlanılmaktadır. Kreatinin fosfokinaz (CK), amonyak, ürik asit, lipidler, laktat,
pirüvat, idrar ve kan aminoasitleri, tandem-kütle spektrometre, idrar organik asitleri, çok uzun zincirli yağ asitleri ve transferin izoelektrik odaklama yapılacak biyokimyasal ve metabolik tetkiklerdir (1, 6). Santral hipotoni düşünülen hastalarda önce kraniyal görüntüleme, ardından
genetik tetkikler yapılmalıdır. Kromozom analizi ile yapısal (duplikasyon, delesyon, trizomi) kromozomal anomalileri saptanabilir. Muayenede şüphenildiği takdirde özgül hastalıklara yönelik mutasyon analizleri ikincil planda gerçekleştirilir. Kraniyal görüntülemede MR ve bilgisayarlı tomografi (BT) seçimi tüm anamnez, muayene ve
laboratuvar bulgularına göre karar verilerek seçilmektedir
(9). Periferik hipotonide elektromiyelografi (EMG) tanı ve
ayırıcı tanı için çok önemlidir. Fakat yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde teknik nedenlerden dolayı uygulanması, yorumlanması ve güvenilirliği düşüktür. EMG' de sinir iletim hızı anormallikleri ve motor ünite potansiyellerindeki amplitüd ve şekil anormallikleri saptanır. Lezyonun yeri, miyopatik mi yoksa nöropatik mi olduğu tespit
edilir. Özellikle spinal muskuler atrofi, herediter sensörimotor nöropatiler, konjenital myasteni, infantil botulizm
ve muskuler distrofi tanısı için EMG çok önemlidir (10).
Hipotonik bebek tanısında kullanılan diğer bir yöntem
kas biyopsisidir. Bu yöntemle immünhistokimyasal boyalar ve elektron mikroskopi kullanılarak konjenital musküler distrofiler, metabolik miyopatiler, mitokondriyel miyopatiler, yapısal miyopatiler gibi musküler hastalıkların tanısı konulabilmektedir (1, 10).
Etiyoloji
Hipotoni, etiyolojik nedene ve yerleşimine göre
ikiye ayrılır:
1‐ Santral hipotoni
2‐ Periferik hipotoni
Santral Hipotoni
Süt çocuklarında hipotoninin en sık nedeni santral sinir
sistemi (SSS) bozukluklarıdır. Erken dönemlerde kas gücünde belirgin azalmanın olmadığı hipotoni şeklidir. Tablo 2’de
santral hipotoninin en sık nedenleri ve tanı için yapılması
gereken tetkikler yazılmıştır. Bu hastalarda DTR' ler normal ya da hiperaktiftir. Moro refleksi ve diğer yenidoğan reflekslerinin devamı SSS bozukluğunu düşündürmelidir.
Mikrosefali, dismorfik muayene bulguları, iç organ malformasyonları bu hastalarda gözlenebilen diğer özelliklerdir (11).
Serebral Malformasyonlar
Kortikal gelişim anormallikleri, süt çocukluğunda hipotoni, mikrosefali, epileptik nöbet ve yaşıtlarına göre gelişme geriliği ile karşımıza gelirler. Beyin MR ile tanı konmaktadır. İzole olarak karşımıza gelebildikleri gibi, bir sendromun (Aicardi Sendromu, Perisilvian sendrom) parçası da olabilirler. Şizensefali, lizensefali, polimikrogri, howww.kliniktipdergisi.com
23
Tablo 2. Santral Hipotoni Ayırıcı Tanısı
Serebral malformasyonlar
Kromozomal bozukluklar ve
genetik sendromlar
Peroksizomal hastalıklar
Depo hastalıkları
Konjenital glikolizasyon bozuklukları
Akut serebral zedelenme
Metabolik hastalıklar
Toksisite
Travma
Holoprozensefali
Lizensefali
Pakigri
Beyin MR
Beyin BT
EEG
Zellweger sendromu
Neonatal adrenolokodistrofi
Çok uzun zincirli yağ asitleri
Trizomiler
Prader Willi sendromu
Infantil Gaucher hastalığı
Niemann Pick hastalığı
GM-1 gangliosidoz
GM-2 gangliosidoz
Mannosidoz
Organik asidemiler
Ure siklus enzim defektleri
Hipoglisemi
Hipotiroidi
Bilirubin
İlaç
Şekil 4.
Kemik iliği incelemesi
Lökosit enzim aktivitesi
Serum transferin izoelektrik odaklanması
Serebrovaskuler olaylar(hemoraji,
Beyin MR
tromboz, emboli)
Beyin MR anjiografi
İnfeksiyon
(menenjit, TORCH, akut serebellar ataksi)
Hipoksi
loprozensefali ve korpus kallozum agenezisi en sık rastlanılan serebral malformasyonlardır. Yüksek rezolüsyonlu radyolojik görüntüleme yöntemlerinin keşfi, serebral gelişimsel malformasyonların sayısında artışa neden olmuştur. Etiyoloji birçok hastada aydınlatılamamaktadır. Embriyogenez sırasında araya giren genetik ve çevresel nedenler malformasyonların gelişimine katkıda bulunmaktadır. Hem etiyolojik ve hem de fenotipik olarak oldukça
heterojen tablolara neden olan serebral malformasyonlarda tanı için mutlaka genetik analiz yapılmalıdır. Aileye verilen genetik danışmanlık sonraki gebeliklerde prenatal değerlendirme için çok önemlidir (12). Şekil 4’te hipotoni,
gelişme geriliği, dirençli epileptik nöbetleri olan lizensefali ve holoproensefalisi olan bir hastanın MR görüntüleri sunulmuştur.
24
Karyotip
Moleküler genetik analizler
İdrar organik asit analizi
Amonyak
Tandem kütle spektrofotometri
TSH, Serbest T4
Total Biluribin
Kromozomal Bozukluklar ve Genetik Sendromlar
Atipik yüz görünümü, el ve ayakta dismorfik bulgular,
mental retardasyon ve/veya diğer organ malformasyonları
görülen hastalarda mutlaka genetik nedenler araştırılmalıdır. Down sendromu (sıklığı 1/600), Prader Willi sendromu (sıklığı 1/2500), Angelman sendromu, Joubert sendromu hipotoninin belirgin olduğu, en çok bilinen genetik sendromlardır (13). Karyotip, hastalığa özel moleküler genetik analizler, metilasyon çalışmaları ve ekzon sekansı tanı
almamış hastalarda yapılabilecek genetik testlerdir.
Peroksizomal Hastalıklar
Peroksizomlar temel olarak uzun ve çok uzun zincirli yağ
asitlerinin beta oksidasyonu ve hücre içi toksik maddelerin
yıkımından sorumlu organeldir. En sık görülen peroksizomal hastalıklardan Zellweger sendromu, Neonatal adrenolökodistrofi ve İnfantil Refsum hastalığında hipotoni beklenen bir bulgudur.
Zellweger Sendromu; Serebrohepatorenal sendrom
olarak da bilinir. Yenidoğan döneminde başlayan hipotoni,
nöbetler, yutma güçlüğü, dismorfik bulgular (yüksek alın,
dolgun yanak, basık burun kökü, hipertelorizm, epikantus),
nöronal migrasyon anomalileri, hepatomegali, renal kistler
bu hastalığı akla getirmelidir. Karaciğer fonksiyon bozuklukları açısından dikkat edilmelidir. Bu hastalarda ayrıca sağırlık, glokom, katarakt ve retinitis pigmentoza gibi anormallikler de saptanmaktadır. Tanı için çok uzun zincirli yağ
asitleri mutlaka bakılmalı ve genetik testler (PXR1 mutasyonu) yapılmalıdır (14).
Neonatal Adrenolökodistrofi; Bulgular Zellweger sendromuna benzer ancak klinik onun kadar şiddetli değildir.
Hipotoni yanında, optik atrofi, nöbetler, ilerleyici görme ve
işitme kaybı beklenmektedir. Hepatomegali görülebilirken
renal kistler görülmemektedir. Beyin MR’ da beyaz madde tutulumu ve nöronal migrasyon anomalileri (heterotopi,
polimikrogri) görülmektedir. Neonatal adrenolökodistrofiden PEX1 ve PEX6 gen mutasyonu sorumludur (15).
Depo Hastalıkları
Çocukluk döneminde kaba yüz, ilerleyici olan kazanılmış motor ve sosyal kayıp, hipotoni, hepatosplenomegali,
iskelet deformiteleri mutlaka depo hastalıklarını akla getirmelidir. Özellikle hipotoni görülebilen depo hastalıkları; GM1
gangliosidoz, GM2 gangliosidoz, Gaucher hastalığı ve
Niemann Pick hastalığıdır.
Gaucher hastalığı; en sık görülen lizozomal depo hastalığıdır. Glukoserebrozidaz eksikliği sonucu ortaya çıkar.
Biriken glukozil seramid; ilerleyici kemik iliği, hepatosplenomegali ve iskelet sistemi belirtilerine neden olur. Üç tipi
olan hastalığın infantil tipi (tip 2) özellikle hipotoni tanısında dikkat edilmelidir. Tip 2’de bulgular genellikle üç-altı ay
arasında başlar. Kliniğe hipotoni tablosu hakimken ilerleyen dönemde spastisite daha belirgin olur. Gaucher hastalığında rekombinan enzim tedavisi kullanılmaktadır. Ancak
infantil tip bu tedaviden fayda görmez. Kemik iliği nakli diğer bir tedavi yöntemidir (16).
GM1 gangliyosidoz; Beta galaktosidaz enzim eksikliğine bağlı olan bu hastalıkta hipotoninin yanında; kaba yüz,
psikomotor retardasyon, umblikal ve inguinal herni, skrotal ödem ve göz dibinde japon bayrağı beklenmektedir. Erken infantil tipi ilk altı ay içinde bulgu verir.
GM2 gangliyosidoz; Heksozaminidaz A eksikliği sonucu gelişen Tay-Sachs hastalığında hipotoni, mental retardasyon, körlük, hiperakuzi ve makrosefali gözlenir. Göz dibinde japon bayrağı burada da izlenmektedir. Eğer bu klinik tabloya iskelet deformiteleri ve hepatosplenomegali eklenirse
Sandoff hastalığı düşünülmelidir.
Niemann Pick hastalığı; Sfingomyelinaz enzim eksikliğine bağlı oluşan hastalık 3 tip barındırmaktadır. Tip A ve
C nöronopatik, Tip B nonnöronopatik formdur. Özellikle
Süt çocukluğu döneminde hipotoni ile karşımıza gelen en
sık görülen tipi olan (%85) Tip A'dır. Hipotoni yanında beslenme güçlüğü, hepatosplenomegali ve makulada kiraz kırmızı leke eşlik eden bulgulardır (9).
Akut Serebral Zedelenme
Özellikle süt çocukluğu döneminde akut başlayan hipotonide akut serebral zedelenmeye neden olabilecek hipoksi,
kanama, enfeksiyon ve travma akla gelmelidir. Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde başlayan hipotonide intrakraniyal
kanamalar araştırılmalıdır. Sepsis ve menenjitler, yenidoğan
ve süt çocukluğu döneminde hipotoni ve dış uyarılara yanıtsızlık ile karşımıza gelebilmektedirler (9).
Metabolik Hastalıklar
Organik asidemiler özellikle yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde ensefalopati, metabolik asidoz, hipoglisemi,
hiperamonyemi, ketonüri ile karakterize, karbonhidrat,
yağ ve protein metabolizmasındaki enzim eksikliklerine ikincil ortaya çıkan metabolik hastalıklardır. En sık görülenler;
izovalerik asidemi, propiyonik asidemi, metil malonik asidemi ve glutarik asidüri tip 1 dir. Metabolik kriz döneminde uygun tedavi edilmezse kalıcı nörolojik sekel ve ölümle sonuçlanırlar. Bu hastalıkların başlangıç bulgusu hipotoni olabilmektedir (17).
Üre siklüs bozukluklarında enzim aktivitesindeki bozukluğun ağırlığına göre ensefalopati tablosu ve nörolojik bozuklukların çıkış zamanı değişir. En sık; doğumu takiben 2472. saatte hipotoni, emme güçlüğü, kusma, letarji, huzursuzluk, taşipne ile karşımıza gelir. Tedavi edilmediği takdirde
ağır nörolojik sekel ve ölümle sonuçlanırlar. En sık görülen tipi ornitin transkarbomoilaz eksikliğidir (18).
Hipoglisemi çocukluk döneminde metabolik, endokrin
hastalıklar ve enfeksiyon gibi birçok hastalıkla beraber seyrettiği gibi tek başına da hipotoniye neden olur. Özellikle düşük ve yüksek doğum ağırlıklı bebekler, diyabetik anne bebekleri ve prematürelerde hipotonide mutlaka kan şekeri bakılmalıdır.
Periferik hipotoni
Periferik hipotoni kas güçsüzlüğünün daha belirgin olduğu paralitik grubu oluşturmaktadır. DTR' ler azalmış ya da
alınamamaktadır. Tablo 3'te periferik hipotoninin en sık nedenleri ve tanı için yapılması gereken tetkikler yazılmıştır.
Kas Hastalıkları
Doğumda, hayatın ilk yılında, adolesan ve erişkin çağlarda başlayabilen, ilerleyici, kas dokusunda dejenerasyon,
nekrozis, fibrozis ve rejenerasyonla seyreden hastalık grubudur. Fetal hayatta başlayan hareket azlığı, hipotoni,
DTR kaybı, emme güçlüğü, solunum güçlüğü, bulber disfonksiyon çocukluk döneminde bu hastalıkların geliş şeklini oluşturur (19, 20).
Konjenital musküler distrofiler (KMD); klinik seyir,
farklı organ tutulumları, farklı genetik ve fizyopatolojik özellikleri ile çok geniş bir hastalık grubudur. Güçsüzlük yavaş
ve ilerleyicidir. Serum CK yüksekliği beklenen bir bulgudur fakat her zaman olmayabilir. KMD tanısı için en
önemli ilk tetkik kas biyopsisidir. Merozin eksikğine bağlı KMD, Kollajen VI eksikliğine bağlı KMD (Ulrich KMD,
Bethlem miyopati), α-distroglikanopati ile ilişkili KMD (Fukuyama KMD, Kas göz beyin hastalığı, Walker-Warburg sendromu) en sık görülenleridir.
En sık görülen formu Merozin eksikliğine bağlı olan
KMD dir. Bu formda SSS’de beyaz cevher tutulumu ve epileptik nöbetler görülür. Semptomlar anne karnında hareket
azlığı ile başlar ve doğum sonrası hipotoni, emme güçlüğü,
eklem kontraktürleri ve kalça çıkığı ile karşımıza gelir. Merozin eksikliğine bağlı KMD hastaları asla yürüyemezler (19).
25
Tablo 3. Periferik Hipotoni Ayırıcı Tanısı
Kas hastalıkları
Polinöropatiler
Nöromusküler kavşak hastalıkları
Ön boynuz motor nöron hastalıkları
Konjenital muskuler distrofiler
Konjenital miyotonik distrofi
Konjenital miyopatiler
Mitokondriyel miyopatiler
Pompe hastalığı
Hipotiroidiye bağlı miyopati
Konjenital hipomyelinizan noropati
Dejerine-Sottas hastalığı
Ailevi infantil miyasteni
Gecici miyastenia gravis
İnfantil botulizm
Hipermagnezemi
Aminoglikozit toksisitesi
Infantil spinal muskuler atrofi
Kollajen-VI eksikliğine bağlı KMD ikinci en sık görülen KMD' dir. Ullrich KMD, Bethlem miyopati iki önemli fenotipini oluşturur. Ullrich KMD konjenital hipotoni, skolyoz, kifoz, proksimal eklemlerde kontraktürler, tortikolliz
ve distal eklemlerde gevşeklik ile karakterizedir. Konjenital kalça çıkığı görülebilir. Beyin MR' ları normaldir. Bethlem miyopati, Ullrich KMD' ye göre daha hafif seyirli bir
hastalıktır. Yavaş ilerleyen kas güçsüzlüğü, dirsek, ayak bileği ve uzun parmakların fleksör tendonlarının etkilendiği
distal eklem kontraktürlerini içerir. Bethlem miyopati; hafif miyopati kliniği ile progresif musküler distrofi arasında
geniş bir klinik yelpazeye sahiptir. Hafif CK yüksekliği, kas
biyopsi bulguları ve genetik analiz tanı için gereklidir (20).
α-distroglikanopatiler patogenezinde α-distroglikanın
anormal glikolizasyonu olan klinik ve genetik olarak heterojen bir KMD grubudur. Bu KMD' ler SSS patolojileri ve
yapısal göz anomalileri ile ilişkilidir. Tanıda klinik bulgular, kas biyopsisi, beyin MR yol gösterici iken kesin tanı için
genetik analizler gereklidir. Fukuyama KMD' de anne karnında azalmış fetal hareketler, konjenital hipotoni, güçsüzlük, zayıf emme, kısık sesle ağlama ve motor gelişimde gecikme en belirgin klinik bulgulardır. Göz anomalileri ve epilepsi beklenir. Kas göz beyin hastalığında azalmış fetal hareketler, şiddetli konjenital hipotoni, ilerleyici güçsüzlük, orta
ve şiddetli global gelişim geriliği en belirgin klinik bulgularıdır. Hastalarda boyun ve yüz kaslarında güçsüzlük belirgindir. Yapısal SSS anomalileri içinde frontopariyetal pakigri, polimikrogri, lizensefali tip 2, hidrosefali, serebellar
vermis hipoplazisi ve beyin sapı hipoplazisi görülür. Mikroftalmi, retina dekolmanı, retinal hipoplazi, gözün ön kamara anomalileri ve katarakt kas göz beyin hastalığında beklenen yapısal göz anomalileridir ve çok sık görülürler (21).
Konjenital miyotonik distrofi; bu hastalığa sahip annelerden çocuklarına geçer. Annede miyotoni, katarakt, yüz
kaslarında güçsüzlük, frontal kellik ve endokrin anormallikler görülür. Bebekte hipotoni, fasiyal dipleji, beslenme ve
solunum güçlüğü görülür. Miyotoni görülmez. CK normal
ya da hafif artmıştır. Kas histolojisi özgül değildir (22).
Konjenital miyopatiler; erken başlangıçlı hipotoni, güçsüzlük, normal ya da hafif CK yüksekliği ile seyreden na26
Kreatin Kinaz enzimi
Elektromiyelografi
Kas biyopsisi
Laktat
Mitokondriyel gen analizi
Elektromiyelografi
Sinir Biyopsisi
Elektromiyelografi
Asetil kolin reseptör antikoru
Gaytada C.Botilinium
SMA Gen analizi
dir kalıtımsal nöromusküler hastalıklardır. Yenidoğan dönemindeki hipotonik hastalarda KMD’ lerle beraber akla gelmesi gereken diğer hastalık gurubudur. Hastalıklar isimlendirilirken kas dokusundaki histolojik anomaliler kriter
alınmıştır. Genellikle ilerleyici olmayan güçsüzlük ve hipotoni kliniğine sahiptirler. Tanı için kas biyopsisinde uygun
histokimyasal çalışmalar ve elektron mikroskopisi çok
önemlidir. Santral kor hastalığı, Nemalin rod miyopatisi ve
Miyotubuler miyopati en sık görülenleridir. Proksimalde daha
belirgin kas güçsüzlüğü, skolyoz ve kifoz deformiteleri, yüz
kaslarında güçsüzlük, ince uzun bir yüz görünümü bu hastaların ortak özellikleridir (23).
Mitokondriyel Miyopatiler; Çocuklardaki mitokondriyel hastalıklarda klinik, erişkinlere nazaran oldukça değişkendir. Herhangi bir dokuda, herhangi bir yaşta, herhangi
bir semptomla kendini gösterebilir. Ancak semptomların en
sık başlama zamanı doğum sonrası iki ay içinde ve % 80' i
ilk iki yılda ortaya çıkar. Yüksek enerji gerektiren organlar;
beyin, iskelet kası, kalp ve böbrek en fazla etkilenir. Bu hastalıklar yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde hipotoni ile
karşımıza gelebilirler. Kardiyomiyopati, aritmi, tubulopati, kusma, ishal, ekzokrin pankreas yetmezliği, endokrinolojik bozukluklar (hipotiroidi, hipoparatiroidi, büyüme
hormonu eksikliği), kemik iliği tutulumu, işitme kaybı, oftalmopleji sistemik tutuluma verilebilecek örneklerdir. Hipotoni, DTR azalması ya da kaybı ile beraber CK ve laktik asit yüksekliği olan hastalarda çoklu sistem tutulumu mevcutsa mitokondriyel hastalıklar mutlaka aklımıza gelmelidir. Kearns Sayre sendromu, Leigh sendromu, MELAS sendromu, MERFF sendromu en çok bilinen mitokondriyel hastalıklardır. Tanıda plazma ve beyin omurilik sıvısı laktat düzeyleri, plazma açil karnitin düzeyleri, plazma ve idrar aminoasitleri, idrar organik asitleri ilk basamak tetkiklerdir. Kas
biyopsisinde glikojen ve yağ depolanması görülebilmektedir. Kesin tanıda mitokondriyel DNA mutasyon analizi en
önemli tetkiktir (24).
Pompe Hastalığı; Asit maltaz eksikliği sonucu gelişen
Pompe hastalığında çocukluk dönemi hipotonisi en belirgin
bulgudur. Mental retardasyon, kas güçsüzlüğü, DTR’ lerde
azalma, hepatomegali, kalp yetmezliği ve solunum sıkıntı-
sı eşlik edebilir. Kas biyopsisinde glikojen depolanması ve
vakuolizasyon tipik bulgudur (25).
Polinöropatiler
Hipotonik bebek etiyolojisindeki nadir nedenlerden
biri de polinöropatilerdir. En sık görülen çocukluk çağı polinöropatisi Herediter Motor ve Duyusal Nöropatidir
(HMSN). HMSN Tip III (Dejerine Sottas sendromu), iki yaşından önce başlayan güçsüzlük ve motor gelişim basamaklarında geriliğin görüldüğü, demiyelinizan bir nöropatidir.
Burada distalden başlayan güçsüzlüğün proksimale doğru
ilerlediği görülmektedir. Sinir biyopsilerinde hipertrofik nöropati tipiktir. DTR' lerde azalma veya total yokluğu ve his
kusuru mevcuttur (26).
Bu grupta görülen diğer bir hastalık konjenital hipomiyelizan nöropatidir. Konjenital hipomiyelinizan nöropatide
hastalar yenidoğan döneminde en sık hipotoni ve solunum
yetmezliği kliniği ile başvururlar. Hastalarda erken başlayan ayak deformiteleri, gecikmiş gelişimsel motor basamaklar, distal ekstremitelerde duyu kaybı ve güçsüzlük görülür.
Sinir biyopsisinde ince miyelin kılıflar, kötü sıkıştırılmış izlenimi veren miyelin lameller ve bunların sonucu soğan zarı
değişiklikleri görülür. Şiddetli etkilenen hastalarda yenidoğan dönemindeki kliniği ile spinal muskuler atrofi ile karışabilir (27).
Nöromusküler Kavşak Hastalıkları
Yenidoğan döneminde karşımıza çıkan hipotoni ve kas
güçsüzlüğü nöromusküler kavşak hastalıklarını mutlaka düşündürmelidir. Çok nadir olan bu hastalık grubu; neonatal
miyasteni gravis, konjenital miyasteni, infantil botulizm, hipermagnezenemi ve aminoglikozit toksisitesini içerir. Konjenital miyasteni hariç diğer hastalıklar geçicidir.
Neonatal miyasteni gravis; Geçici neonatal miyasteniya gravis, miyastenia gravis (MG) tanısı alan annelerinden
doğan çocukların %10-20' sinde görülür. Fetusa geçen maternal asetilkolin reseptör antikorları hastalığın patogenezinden sorumludur. Hastalık tipik olarak doğumdan sonraki ilk
saatlerde bulgu verir. Yaygın hipotoni ve kas güçsüzlüğü en
belirgin semptomdur. Derin tendon refleksleri kaybolmamıştır. Fasiyal dipleji sık görülürken, pitoz ve oftalmopleji daha
az sıklıkta görülür. Bulber kas tutulumu olabilir, bu hastalarda, ince sesli ağlama, emme güçlüğü ve yutma bozukluğu belirgindir. Salgılarda artış ve kas güçsüzlüğü olan bu hastalarda kısa dönem yardımlı solunum desteği gerekebilmektedir. Tanı testi olarak kısa süreli asetilkolinesteraz inhibitörleri kullanılır (28).
Konjenital miyastenik sendrom; Konjenital miyastenik sendrom yenidoğan döneminde nöromusküler kavşakta presinaptik, sinaptik ve postsinaptik bölge ile ilişkili genetik bir hastalık grubudur. Otoimmünite ile ilişkisi yoktur.
Yenidoğanlarda geçici nöromuskuler kavşak hastalıklarının
aksine sıklıkla pitoz ile karşımıza gelir. Oftalmopleji, bulber kas tutulumu ve yutma güçlüğü tipiktir. Etkilenen infantlarda yaygın hipotoni, kas güçsüzlüğü ve yaşamı tehdit eden
apne epizodları olabilir. Tanı için hastanın asetilkolineste-
raz inhibitörüne cevabı, EMG (tek lif EMG, tekrarlayan sinir uyarımı ) ve genetik analizler kullanılmaktadır (29).
İnfantil botulizm; Clostridium Botulinum bakterisinin
bağırsakta kolonizasyonu sonucu üretilen nörotoksin sonucu gerçekleşir. Presinaptik bloğa neden olan toksin düz kasları, iskelet kaslarını ve otonomik sistemi etkiler. Hastalık
bir haftalık yenidoğan dönemi ve bir yaş arasında karşımıza gelir. En sık görülme zamanı iki-sekiz ay arasındadır. Klinik özellikler hafif ve ağır düzeyde olabilen ilerleyici nöromusküler blokajı içerir. Tutulum ilk kraniyal sinirlerin innerve ettiği kaslar ardından gövde, ekstremiteler ve diyafram şeklinde yukardan aşağıya doğru bir sıra izler. Bebekler tipik olarak kabızlık ve emme güçlüğü ile başvururlar.
İlerleyici kas güçsüzlüğü, hipotoni ve DTR kaybı sonraki
bulgulardır (30).
Yüksek doz magnezyum ve aminoglikozit grubu antibiyotikler yenidoğan döneminde nöromuskuler iletimi inhibe ederler. Hipermagnezenemi kalsiyum metabolizmasını
etkileyerek presinaptik asetilkolin salınımını bozar. Etkilenen bebeklerde yaygın hipotoni ve kas güçsüzlüğü oluşur.
Ağır vakalarda solunum baskılanması ve apneler görülür.
Aminoglikozitler özellikle kas gevşeticilerle kullanıldıklarında presinaptik nöromusküler bloğa ve uzamış kas güçsüzlüğüne neden olur. Barsak, mesane ve pupilleri etkiler.
Hipokalsemi; aminoglikozitlerin ve hipermagnezeminin toksik etkisini arttırmaktadır (31, 32).
Ön Boynuz Motor Nöron Hastalıkları
Spinal Muskuler Atrofi (SMA); Spinal kord ön boynuz
hücreleri ve beyin sapı motor çekirdeklerininin dejenerasyonu ile seyreden, ilerleyici, otozomal resesif bir hastalıktır. Motor gelişme geriliği, proksimal kas güçsüzlüğü, derin tendon reflekslerinin kaybı, paradoksal solunum ve kaslarda fasikülasyon görülebilmektedir. Hastalığın başlangıç
yaşı ve klinik bulgularına göre dört tipi bulunmaktadır: SMA
Tip I (Werdnig Hoffmann Hastalığı): En sık görülen ve en
ciddi formudur. Altıncı aydan önce klinik bulgular belirginleşmektedir. Hipotoni doğumdan itibaren çok belirgindir. Dilde görülen fasikülasyon tanıda yardımcıdır. Diğer tiplerin
başlangıç yaşları SMA Tip II; 6‐18. ay, SMA Tip III (Kugelberg Welander Hastalığı); 18.aydan sonra, SMA Tip IV;
18. yaştan sonra olmaktadır. Tanı için SMN gen analizi yapılmaktadır (33).
Sonuç olarak hipotoni tanı aşamasında hekimi ve aileyi zor bir sürece sokmaktadır. Gebelik öyküsü, doğum ve
doğum sonrası ayrıntılı hikaye ile beraber yapılan muayene sonrası etiyolojik nedenin santral mi yoksa periferik bir
tutuluma mı bağlı olduğu hakkında fikir edinilebilir. Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde genetik, metabolik ve
nörolojik hastalıklar hipotoni ile karşımıza gelebilmektedir.
Tanı için hastalar düzenli takip edilmeli, kliniğe eklenen yeni
bulgular ve sonuçlar doğrultusunda hasta tekrar değerlendirilmelidir. Bu nedenle kesin tanının belirlenmesinde çocuk nörolojisi, genetik ve metabolizma bilim dallarının ortak yaklaşımı çok önemlidir.
27
Kaynaklar
1. Fenichel GM. The Hypotonic Infant. Clinical Pediatric Neurology.
W.B. Saunders Company; 2009. pp.153-176.
2. J. Jaeken, M. Vanderschueren-Lodeweyckx, P. Casaer, et al. Familial psychomotor retardation with markedly fluctuating serum proteins, FSH and GH levels, partial TBG-deficiency, increased serum
arylsulphatase A and increased CSF protein: a new syndrome? Pediatr Res 1980; 14: 179.
3. Jaeken J, Hennet T, Freeze HH, Matthijs G. On the nomenclature
of congenital disorders of glycosylation (CDG). J Inherit Metab Dis
2008; 31: 669-72.
4. Jaeken J. Congenital disorders of glycosylation. Handb Clin Neurol 2013; 113: 1737-43.
5. Grünewald S. The clinical spectrum of phosphomannomutase 2 deficiency (CDG-Ia). Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 827-34.
6. Swaiman KF, Brown LW. Muscular tone and Gait Disturbances. In:
Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor NF, ed. Pediatric Neurology: principles and practice, Fifth edition. Elsevier, China; 2012.
pp.60-70.
7. Sender P, Jayawant S. Evaluation of the floppy infant. Curr Pediatr 2003; 13: 345–9.
8. Laugel V, Cossee M, Matis J et al. Diagnostic approach to neonatal hypotonia: retrospective study on 144 neonates. Eur J Pediatr 2008;
167: 517-23.
9. Prasad AN, Prasad C. The floppy infant: contribution of genetic and
metabolic disorders. Brain Dev 2003; 25: 457- 76.
10. Pitt M. Paediatric electromyography in the modern world: a personal view. Dev Med Child Neurol 2011; 53: 120-4.
11. Richer LP, Shevell MI, Miller SP. Diagnostic profile of neonatal hypotonia: an 11-year study. Pediatr Neurol 2001; 25: 32–7.
12. Hehr U, Schuierer G. Genetic assessment of cortical malformations.
Neuropediatrics 2011; 42: 43-50.
13. Darras BT, Jones HR. Diagnosis of pediatric neuromuscular disorders in the era of DNA analysis. Pediatr Neurol 2000; 23; 289-300.
14. Wei H, Kemp S, McGuinness MC, Moser AB, Smith KD. Pharmacological induction of peroxisomes in peroxisome biogenesis disorders. Ann Neurol. 2000; 47: 286-96.
15. Chang YC, Huang CC, Huang SC, Hung FC. Neonatal adrenoleukodystrophy presenting with seizure at birth: a case report and review of the literature. Pediatr Neurol 2008; 38: 137.
16. Jmoudiak M, Futerman AH. Gaucher disease: pathological mechanisms and modern management. Br J Haematol 2005; 129: 178-88.
17. Enns GM, Cowan TM, Klein O, Packman S. Aminoacidemias and
Organic Acidemias. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor
NF, ed. Pediatric Neurology: principles and practice, Fifth edition.
28
Elsevier, China, 2012, pp:328-56.
18. Konecki UL, Batshaw ML. Inborn Errors of Urea Synthesis. In: Swaiman KF, Ashwal S, Ferriero DM, Schor NF, ed. Pediatric Neurology: principles and practice, Fifth edition. Elsevier, China, 2012,
pp:357-67.
19. Peat RA, Smith JM, Compton AG, et al. Diagnosis and etiology of
congenital muscular dystrophy. Neurology 2008; 71: 312-21.
20. Okada M, Kawahara G, Noguchi S, et al. Primary collagen VI deficiency is the second most common congenital muscular dystrophy
in Japan. Neurology 2007; 69: 1035-42.
21. Pane M, Messina S, Vasco G, et al. Respiratory and cardiac function in congenital muscular dystrophies with alpha dystroglycan deficiency. Neuromuscul Disord 2012; 22: 685-9.
22. Zeesman S, Carson N, Whelan DT. Paternal transmission of the congenital form of myotonic dystrophy type 1: a new case and review
of the literature. Am J Med Genet 2002; 107: 222-6.
23. Maggie L, Scoto M, Cirak S, et al. Congenital myopathies clinical
features and frequency of individual subtypes diagnosed over a 5year period in the United Kingdom. Neuromuscul Disord 2013; 23:
195-205.
24. Sönmez MF. Mitokondrial Hastalıklar. İn: Gökçay E, Sönmez MF,
Topaloğlu H, Tekgül H, Gürer YKY, ed. Çocuk Nörolojisi Kitabı. Çocuk Nörolojisi Derneği, Ankara, 2010, pp: 131-9.
25. Di Mauro S, Lamperti C. Muscle glycogenoses. Muscle Nerve 2001;
24: 984-99.
26. Plante-Bordeneuve V, Said G. Dejerine–Sottas disease and hereditary demyelinating polyneuropathy of infancy. Muscle Nerve 2002;
26: 608–21.
27. Sevilla T, Lupo V, Sivera R, et al. Congenital hypomyelinating neuropathy due to a novel MPZ mutation. J Peripher Nerv Syst 2011;
16: 347-52.
28. Jeannet PY, Marcoz JP, Kuntzer T, Roulet-Perez E. Isolated facial
and bulbar paresis: a persistent manifestation of neonatal myasthenia gravis. Neurology 2008; 70: 237.
29. Müller JS, Mihaylova V, Abicht A, Lochmüller H. Congenital
myasthenic syndromes: spotlight on genetic defects of neuromuscular transmission. Expert Rev Mol Med 2007; 9: 1.
30. Thompson JA, Glasgow LA, Warpinski JR, Olson C. Infant botulism:
clinical spectrum and epidemiology. Pediatrics 1980; 66: 936.
31. Lipsitz PJ. The clinical and biochemical effects of excess magnesium in the newborn. Pediatrics 1971; 47: 501.
32. Wright EA, McQuillen MP. Antibiotic-induced neuromuscular blockade. Ann N Y Acad Sci 1971; 183: 358.
33. D'Amico A, Mercuri E, Tiziano FD, Bertini E. Spinal muscular atrophy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 71.
Derleme - Review
Çocukluk Çağında Hiperamonyemiye Yaklaşım
Diagnostic Approach To Hyperammonemia in Childhood Period
Ertuğrul KIYKIM, Ahmet AYDIN
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları ABD, Çocuk Beslenme ve Metabolizma Bilim Dalı
Tel/phone: +90 507 259 84 74
Hiperamonyemi; doğumsal metabolik hastalık; tedavi
Özet
Amonyak aminoasit sentezinde ve asit-baz dengesinde görev alan önemli bir nitrojen kaynağıdır. Kanda yüksek düzeylerde saptandığında toksik etkisini göstermeye
başlar. Doğumsal enzimatik kusurlarda olduğu gibi nitrojen atılım kapasitesinin azaldığı durumlarda endojen kaynaklı amonyak toksisitesi gelişir. Hiperamonyemi; kanda
amonyak düzeyindeki yükselmeye eşlik eden farklı derecelerdeki merkezi sinir sistemi bulgularını kapsayan klinik bir tablodur. Hiperamonyemisi olan hastanın yönetimi, tabloya yol açan patofizyolojik değişikliğin anlaşılması, ayırıcı tanının doğru yapılması ve tedavi seçeneklerinin erken ve etkin bir şekilde seçilmesi ile sağlanabilir. Bu
olgu-derleme ile hiperamonyeminin etiyolojisi, patogenezi, ayırıcı tanısı ve tedavisi ile ilgili bilgilerin gözden geçirilmesi hedeflenmiştir.
Summary
Ammonia is an important source of nitrogen and
plays an important role in amino acid synthesis and acidbase balance. In elevated plasma concentrations, ammonia causes toxicity. As seen in congenital enzymatic deficiencies, impaired capacity of body to excrete nitrogenous waste can lead endogenous ammonia intoxication. Hyperammonemia is a clinical entity that includes abnormal central nervous system manifestations that are accompanied
by an elevated plasma ammonia level. Effective management of hyperammonemia requires detailed knowledge about fundamental pathophysiology, differential diagnosis and
treatment approaches. This review aimed to discuss etiology, pathogenesis, differential diagnosis and treatment of
hyperammonemia.
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
Çocuk Beslenme ve Metabolizma BD, Fatih, İstanbul
Keywords:
Hyperammonemia; inherited metabolic disorders; treatment
Olgu
Altı aylık erkek hasta çocuk beslenme ve metabolizma
bölümümüze gelişme geriliği nedeniyle başvurdu. Üçüncü
derece akraba evliliği olan sağlıklı annenin ilk gebeliğinden
zamanında sezaryen ile 3450 gr ağırlığında doğan hastanın
perinatal herhangi bir yakınması olmadığı öğrenildi. Nörogelişimsel basamakların hiçbirini kazanamayan hasta üç aylıkken konvülzüyon geçirdiği için çocuk nörolojisi tarafından görülmüş ve fenobarbital tedavisi başlanmış. Tedavi sonrası konvülzüyon tekrarlamamıştı. Ataklar halinde tekrarlayan kusma nedeniyle götürüldüğü bir çocuk doktoru tarafından gastroözofageal reflü tedavileri başlanmış ancak bu
tedavilerden fayda görmemişti.
Hasta başvurduğunda fizik muayenesinde belirgin hipotonisite saptandı, başını tutamıyordu ve içe bakan şaşılığı mevcuttu. Kardiyovasküler ve solunum sistemi muayeneleri doğaldı. Karaciğer kot altında 4 cm ele geliyordu, dalak ele gelmiyordu. Derin tendon refleksleri alınamıyordu ve babinski lakayttı. Ön fontanel bombe ve pulsatil değildi.
Hastanın laboratuvar tetkiklerinden tam kan sayımı ve
biyokimyasında patolojik bulgu saptanmadı. Metabolik hastalıklar için alınan laktat 22 mg/dL (normal 4-18 mg/dl) ve
amonyak 558 µmol/L (normal 20-60 µmol/L) saptandı. Hastada hiperamonyemi saptandığı için acil tedavisi başlandı.
Ağızdan beslenmesi kesildi, protein katabolizmasının baskılanması amacıyla 10 mg/kg/dk glikoz infüzyonu sağlayacak şekilde damardan hidrasyon başlandı. Protein anabolizmasını uyarmak için 0,01 ü/kg/saat olacak şekilde insülin
infüzyonu başlandı. Hastada organik asidemiler, üre siklus
defektleri ve yağ asidi oksidasyon defektleri acil tanıda dışlanamadığı için almakta olduğu sıvı tedavisine protein ve
lipit ilave edilmedi. Hastaya nitrojen bağlayıcı tedavi olawww.kliniktipdergisi.com
29
rak damardan ‘ammonul’ (Na-benzoat ve Na-fenilbutirat)
250 mg/kg 2 saatlik yükleme ve arkasından 250 mg/kg 22
saatlik idame tedavisi olarak başlandı. Damardan arjinin 250
mg/kg 2 saat yükleme ve arkasından 250 mg/kg 22 saatlik
idame tedavisi başlandı. Nedeni belli olmayan hiperamonyemi olgusunda N-asetilglutamat-sentetaz eksikliğinin özgül tedavi yöntemi olduğu için ‘carbaglu’ (karglumik asit)
200 mg/kg/gün dozunda başlandı. Hastanın amonyak değerleri bu tedaviler ile tedrici olarak azaldı ve ardından normal seviyeye geriledi.
Hastanın tedavi başlamadan önce kan aminoasit analizi
ve tandem-MS ile açil-karnitin düzeyleri için kanları alındı
ve yaptığı ilk idrar organik asit analizi için ayrıldı. Hastanın
açil-karnitin ve organik asit analizlerinde patoloji saptanmadı. Kan aminoasit analizinde sitrullin 1120 µmol/L (normal
10-35 µmol/L), arjinin 8 µmol/L (normal 18-102 µmol/L)
ve glutamin 2460 µmol/L (normal 48-822 µmol/L) saptandı ve hastaya sitrullinemi tip 1 tanısı konuldu. Hastaya hiperamonyemiye yönelik ağızdan arjinin ve sodyum fenilbütirat tedavileri başlandı. Beslenmesi düşük protein, yüksek
enerji içerecek şekilde düzenlendi. Hastanın kesin tanısı için
yapılan mutasyon analizinde ASS1 geninde homozigot mutasyon saptandı [Exon 15: c.1168G>A (p.Gly390Arg)].
Bu olgu üre siklus defektlerinin yalnızca yenidoğan döneminde değil süt çocukluğu döneminde de klinik bulgu gösterebileceğinin ve hiperamonyemi tedavisinin önemini
vurgulamak için hazırlanmıştır.
Giriş
Amonyak önemli bir nitrojen kaynağı olup, aminoasit sentezinde önemli bir rol üstlenmektedir. Vücuttaki nitrojen atılımı sırasıyla diyetle alınan ve endojen protein yapıların katabolizması sonucunda oluşur. Sağlıklı bireylerde, protein
sentezi için kullanılmayacak olan aminoasitler farklı kimyasal yollarla metabolize edilirken geride kalan nitrojen üreye dönüştürülerek vücuttan uzaklaştırılır. Amonyak, normal
bir asit-baz dengesinin sağlanması için de gereklidir. Egzersiz sırasında iskelet kaslarında amonyak, adenozin monofosfatın deaminasyonuyla ve aminoasit katabolizması aracılığıyla oluşur. Santral sinir sisteminde, amonyak oluşumuna aminoasit katabolizmasına ek olarak glutamat dehidrogenaz aktivitesindeki artış da eşlik eder. α-ketoglutarat ve
glutamin aracılığıyla sağlanan amonyak sentezi sırasında ortaya çıkan bikarbonat molekülleri; besinlerin yıkımı sırasında ortaya çıkan asit yapıdaki maddelerin tamponlanması amacıyla kullanılır. Amonyak idrarla atılırken aynı zamanda vücuttan net bir asit kaybına da yol açar (1-5).
Amonyak kanda yüksek düzeylerde saptandığında toksik etkisini göstermeye başlar. Doğumsal enzimatik kusurlarda olduğu gibi nitrojen atılım kapasitesinin azaldığı durumlarda endojen kaynaklı amonyak toksisitesi gelişir.
Doğumsal metabolik hastalıklardan, üre siklus döngüsü bozuklukları, organik asidemiler, yağ asidi oksidasyon kusurları; karaciğerde detoksifikasyon mekanizmalarının bozulduğu durumlar; Reye sendromu; kemoterapötik ve çeşitli ilaç
ile toksinlere maruz kalma durumları hiperamonyemi kli30
niğine yol açabilir. Altta yatan sebepten bağımsız olarak, hiperamonyeminin tedavisinin gecikmesi ağır nörolojik hasara yol açabilen ölümcül bir durumdur ve bu nedenle hiperamonyemi yönetimi metabolik acillerin başında yer almaktadır (6).
Amonyak Nörotoksisitesi
Hiperamonyemi; kanda yükselmiş amonyak düzeyinin
eşlik ettiği hipotoni, konvülsiyon, kusma ve patolojik nörolojik sistem bulgularının oluşturduğu klinik bir tablodur
(7). Beyin gelişimini olumsuz etkileyip, zeka geriliği, kognitif gerilik, konvülsiyon ve serebral palsi tablolarına yol açabilir. Nörolojik prognoz, hastanın hiperamonyemik koma tablosunda kalma süresi ve amonyak düzeyinin kanda ulaştığı en yüksek seviye ile ters orantılıdır. Nörolojik etkilenme
kan amonyak düzeyinin 300 mmol/L düzeyini geçtiği seviyelerde başlamakta olup hiperamonyemi tedavisiz bırakıldığında ölümcül olabilmektedir (7,8).
Hiperamonyemiye ikincil ölümlerde yapılan otopsiler
sonucunda; beyin ödemi, beyin sapı fıtıklaşması, astrositlerde şişme ve ak madde değişiklikleri gözlenmiştir (8). Çocuklarda görülebilen nöropatolojik değişiklikler ventrikülomegali, serebral kortikal atrofi, bazal gangliyon lezyonları, nöronal kayıp, gliozis, beyin içi kanama, fokal kortikal nekroz alanları ve miyelinizasyon değişiklikleri olarak sıralanabilir (9-16). Yenidoğan ve erken süt çocukluğu döneminde hiperamonyemik kortikal atrofi, nöronal ağların kaybını işaret edecek şekilde gri ve/veya ak maddede hipodens alanların gelişimi ile karakterizedir. Bu tabloya striatumda oligodendrogliositlerin ve mikrogliaların
artışı da eşlik eder (17).
Hiperamonyemi Fizyolojisi
Nitrojen içeren bileşiklerin %90’ı normal şartlar altında üre olarak vücuttan uzaklaştırılır. Proteinlerin yapımı hormonlar, sitokinler ve uygun ön maddelerin sağlanması ile
düzenlenip değişkenlik gösterirken, yıkım süreci sıklıkla sabittir ve daha az değişkenlik gösterir. Amonyak (NH3) tüm
vücut sıvılarının içerisinde bulunan bir madde olup vücutta nötral pH’da sıklıkla iyonize formu olan amonyum
(NH4) şeklinde bulunur (18). Kan amonyak düzeyleri
hastanın yaşına ya da seçilen laboratuvar yöntemine göre
değişmekle birlikte kesin olarak kararlaştırılmış hipermonyemi değerleri yoktur. Klinik uygulama için sıklıkla kullanılan kan amonyak düzeyleri Tablo 1’de gösterilmiştir (19).
Hiperamonyemi, kanda ve dokularda amonyağın üretiminde artış ve/veya detoksifikasyonunda azalma ile
Tablo 1. Yaşlara göre plazma amonyak düzeyleri (19)
Yaş Grupları
µmol/lt µg/dl
Yenidoğan (kordon kan gazı) 50-159
85-271
Sütçocukluğu ve çocukluk
24-48
41-82
Erişkin (kadın)
11-48
19-82
Erişkin (erkek)
15-55
26-94
µmol/lt= µg/dl x 0,5872
birlikte olup anormal nitrojen dengesinin önemli bir belirtecidir. İnsanlarda, iskelet kasları ve intestinal mukoza
amonyak üretiminde temel görevli olan alanlardır. Aminoasit metabolizmasındaki temel reaksiyonlar kas dokusunda gerçekleşmekte olup bunlar protein yıkımını, tekli aminoasitlerin yeni protein yapılar oluşturmak üzere transaminasyonunu, glutamattan glutamin, piruvattan ise alanin
oluşumunu içermektedir (20). İskelet kasında amonyak üretimine katkıda bulunan bir diğer durum da egzersiz sırasında adenozin monofosfatın deaminasyonudur. İntestinal
mukozada ise amonyak üretimi glutaminin deaminasyonu aracılığıyla oluşmaktadır (21,22). Glutamin/glutamatın amonyağa dönüşümü, portal amonyağın detoksifikasyonu ve atılımı için karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının
yeterli olması temel rolü oynamaktadır. Karaciğerde üre
döngüsü periportal hepatositlerde gerçekleşmekte olup renal sistemde amonyak glutaminin deaminasyonuyla gerçekleşmektedir (23).
Primer Hiperamonyeminin Biyokimyasal Patogenezi:
Vücuttan amonyağın temizlenmesi birincil olarak üre
döngüsü aracılığıyla sağlanır. Bu döngü karaciğerde ve intestinal mukoza hücrelerinde gerçekleşmekte olup üçü intramitokondriyal üçü sitozolik olmak üzere altı basamaklı enzimatik bir süreci içerir (23). Üre döngüsü aynı zamanda arjinin sentezi için de gerekli olup, arjinin üre döngüsü bozuklukları tedavisinde öncelikli rol oynamaktadır (24).
Üre döngüsü ve döngüde yer alan enzimatik süreçler şekil 1’de gösterilmiştir. Döngüde yer alan altı enzim ile iki
membran taşıyıcısının birinde olan bozukluk sonucu gelişen hiperamonyemi tablosu birincil hiperamonyemi olarak adlandırılmaktadır. Üre döngüsü bozukluklarından ornitin transkarbamilaz (OTC) eksikliği X’e bağlı geçiş gösterirken, diğer üre döngüsü bozuklukları otozomal çekinik geçişlidirler (25).
İkincil Hiperamonyeminin Biyokimyasal Patojenezi
Pek çok doğumsal metabolik bozukluk toksik maddelerin birikimi ile karakterize olup üre döngüsünde yer alan enzimatik yolakları baskılama özelliği taşımaktadır. Toksik metabolitlerin birikimi N-asetilglutamat (NAGS) sentezini olumsuz etkilemekte ve amonyağın temizlenme kapasitesini karbomoil fosfat sentezini azaltacak şekilde baskılamaktadır.
Bu duruma ek olarak, propiyonik asidemi ve metilmalonik
asidemi tabloları sırasında ortaya çıkan metilsitrat ‘Krebs
döngüsü’nü baskılayarak α-ketoglutaratın amonyak tarafından bir glutamat öncülü olarak kullanılmasını engellemektedir. Asetil-CoA’nın ya da glutamatın normal üre döngüsünü sağlayacak miktarda bulunmaması ikincil hiperamonyemi tablosuna yol açar. İkincil hiperamonyemiye yol
açabilecek metabolik bozuklukların etki mekanizmaları şekil 2’de gösterilmiştir (26-28). Doğumsal metabolik hastalıklar dışında, intestinal aşırı çoğalma, yenidoğanın geçici
hiperamoyemi tablosu ve ilaçlar da ikincil olarak hiperamonyemi tablosuna yol açabilir.
Hiperamonyemiye yol açabilecek birincil ve ikincil nedenler ile ayırıcı tanı yaklaşımı tablo 2’de gösterilmiştir.
Figür 2. Figür 2: Sekonder hiperamonyemi tablosuna yol açan
metabolik bozuklukların üre döngüsü üzerine negatif etki mekanizmaları (26, 28).
Enzim basamağı üzerine negatif etki gösteren hastalık ya da ilaçlar koyu
mavi renkte gösterilmiştir. HIHA hiperinsulinizm-hiperamonyemi
sendromu, YAOD yağ asidi oksidasyon defekti, PDCHD piruvat dehidrogenaz kompleks bozuklukları, OA organik asidemiler, HHH hiperonitinemi-hiperamonyemi-homositrülinüri sendromu, LPI lizinürik protein intoleransı, P5CS pirolin-5-karboksilaz-sentaz eksikliği
Klinik Gidiş
Figür 1. Üre döngüsü (23, 24, 25)
Döngüde yer alan enzimler koyu renkle gösterilmiştir. NAGS N-asetil glutamant sentetaz, CPS 1 karbamoilfosfat sentetaz, OTC ornitin
transkarbamilaz, ASS argininosüksinat sentaz, ASL argininosüksinat
liyaz, ARG 1 arjinaz
Hiperamonyeminin semptomatolojisi hastanın yaşı ve kan
amonyak düzeyi ile değişmekle birlikte en sık görülen belirtiler hipotoni, kusma, letarji, konvülzüyon, koma, ataksi, anoreksi, anormal davranış şekli, dizartri, güçsüzlük, karaciğerde büyüme ve demanstır. Üre siklus defekti olan yenidoğanların çoğunda beslenme güçlüğü, kusma, somnolans, irritabilite, takipne ve letarji gibi özgül olmayan bulgular görülebilir.
31
Tablo 2. Hiperamonyemide ayırıcı tanı yaklaşımı (26-28)
Üre döngüsünde sorumlu enzim ve taşıyıcıların eksiliğine bağlı gelişen primer hiperamonyemi nedenleri
- N-asetil glutamat sentetaz eksikliği
- Karbamoil fosfat sentetaz eksikliği
- Ornitin transkarbamilaz eksikliği
- Argininosüksinat sentaz eksikliği
- Argininosüksinat liyaz eksikliği
- Arginaz 1 eksikliği
- Hiperornitinemi-hiperamonyemi-homositrülinüri sendromu (intramitokondriyal ornitin eksikliği)
- Sitrin eksikliği (sitrülinemi tip 2)
Üre döngüsünü inhibe ederek gelişen sekonder hiperamonyemi nedenleri
- Propiyonik asidemi
- Metilmalonik asidemi
- 3-Hidroksi-3-metilglutaril-CoA liyaz eksikliği
- ATP eksikliği
- Valproik asit tedavisi
Substrat eksikliğine yol açarak sekonder hiperamonyemiye yol açan nedenler
- Yağ asidi oksidasyon defektleri
- Karnitin döngüsü bozuklukları
- Piruvat dehidrogenaz kompleks bozuklukları
- Akut/Kronik karaciğer yetersizliği
- Lizinürik protein intoleransı
- Piruvat karboksilaz eksikliği
- Pirolin-5-karboksilaz sentetaz eksikliği
Karaciğerde by-pass mekanizmasıyla hiperamonyemiye yol açan nedenler
- Duktus venosus açıklığı
- Portokaval şanta yol açan vasküler malformasyonlar
Yenidoğanın geçici hiperamonyemisi
Geç süt çocukluğu dönemi ile erken çocukluk çağında klinik bulgular katabolik bir sürecin enzimatik bozukluğu ortaya çıkarmasıyla kendisini gösterebilir. Aşı, ateşli hastalık, beslenememe gibi enerji ihtiyacının arttığı ve katabolizmanın hızlandığı durumlarda hiperamonyemiye ait bulgular ortaya çıkabilir, hasta ataklar arasında tamamen sağlıklı olabilir (29).
Tedavi
Hiperamonyemi tedavisi her zaman acil tedavi gerektirmekte olup tedavi kan amonyak düzeyi yüksek saptandıktan hemen
sonra başlanmalı, tedaviye başlanması için bir tanı konulması beklenmemelidir. Ekzojen protein alımı 24-48 saat süreyle
durdurulmalı ancak katabolizmanın tetiklediği endojen protein yıkımının devam ettiği de unutulmamalıdır. Katabolizmanın
tersine çevrilebilmesi amacıyla enerji açığının kapatılmasına
çalışılmalı, yenidoğanlarda 10-12 mg/kg/dk, süt çocuklarında
8-10 mg/kg/dk dekstroz sağlayacak sıvı tedavisi başlanmalıdır.
Kan şekerlerinin yükselmesi durumunda tedaviye insülin eklenmelidir. Kan amonyak düzeyinin 300-400 mmol/lt’yi geçmesi durumunda hemodiyafiltrasyon gerekliliği olup, uygun şart32
lar sağlanamadığında hemodiyaliz ya da hemofiltrasyon da tercih edilebilmektedir (29,30).
Akut Hiperamonyemi Tedavisi
Hiperamonyemiye yol açan temel neden ortaya çıkartılana kadar (ideal olarak amonyak düzeyinin 200 mmol/lt üzerinde ölçüldüğü ilk andan 12-18 saat sonra) ekzojen protein alımı durdurulur ve intravenöz yüksek glikoz debili sıvı
tedavisi başlanır (31). Karbomilgluntomat tedavisi kanıtlanmış metilmalonik asidemi, propiyonik asidemi ve NAGS eksikliği ile tanı konulamamış tüm hiperamonyemilerde 200
mg/kg/gün dört eşit dozda olacak şekilde ağızdan kullanılmaya başlanmalıdır (32,33).
Birincil üre döngüsü bozukluklarında tedavinin amacı
döngüyü metabolik bloğun olduğu alanın distaline doğru çevirebilmektir. Arjinemi dışındaki üre siklus defektlerinde,
L-arginine HCl başlangıçta damar yolu tercih edilmek üzere kullanılmalıdır. Tedavinin ilk iki saatinde 2 ml/kg L-arginine HCl damar yolu ile verildikten sonra 2 ml/kg dozunda 24 saatlik infüzyon tedavisine devam edilmelidir (29,34).
Nitrojen temizleyici ajanlar hiperamonyemi tedavisinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu amaçla kullanılabilecek
iki ajan sodyum fenilbütirat ve sodyum benzoat olarak sayılabilir. Akut hiperamonyemi tedavisi sırasında damar yolu
ile kullanılabilecek nitrojen temizleyici ilaçların içeriğinde
sodyum benzoat ve sodyum fenilasetat bulunmaktadır. Fenilasetat glutamine bağlanarak fenasetilglutamin, benzoat
ise glisine bağlanarak hippurat oluşumuna yol açarak idrarla nitrojen atılımını arttırmaktadır. Damardan L-arginine tedavisi ile beraber tedavi başlangıcında nitrojen temizleyicilerinin de kullanılması önerilmektedir. Tedavinin ilk iki saatinde 250-350 mg/kg damar yolu ile verildikten sonra 250350 mg/kg dozunda 24 saatlik infüzyon tedavisine devam
edilmelidir (29).
Prognoz
Üre siklüs defektlerinde prognoz yalnızca genotiple ilişkili olmayıp pek çok endojen ve ekzojen faktöre bağlıdır.
Kalıntı enzim aktivitesi olmayan pek çok hasta genellikle
kötü prognozludur ve yaşamlarının ilk haftaları içinde
kaybedilirler.
Hiperamonyeminin akut atakları sıklıkla hayatı tehdit edicidir. Yapılan geriye dönük bir çalışmada yenidoğan döneminde kan amonyak düzeyi 300 mmol/L olan hastalarda ölüm
riskinin giderek arttığı, ilk tanı sırasında kan amonyak düzeyi 480 mmol/L üzerinde olan hastalarda nörolojik sekel
gelişme olasılığının yükseldiği gösterilmiştir (35).
Kan amonyak düzeyinin güvenli üst sınırı ile ilgili kesin bir bilgi olmaması nedeniyle kronik hiperamonyemi ya
da orta dereceli hiperamonyemi olgularında (kan amonyak
düzeyi 200 mmol/L altında olan hastalar) prognostik faktörlerle ilgili yeterli veri yoktur. Ancak yapılan çalışmalarda kronik hiperamonyemi nedeniyle takip edilmiş olan erişkinlerde astrositlerde morfolojik değişikliklerin oluştuğu ve
RNA hasarının geliştiği gösterilmiştir (12).
Kaynaklar
1. Walker V (2009) Ammonia toxicity and its prevention in inherited defects of the urea cycle. Diab Obes Metab 1(9):823–85.
2. Tizianello A, Deferrari G, Garibotto G, Robaudo C, AcquaroneN,
Ghiggeri GM (1982) Renal ammonia genesis in an early stage of metabolic acidosis in man. J ClinInvest 69(1):240–50.
3. Windmueller HG, Spaeth AE (1980) Respiratory fuels and nitroge
nmetabolism in vivo in small intestine of fed rats. J BiolChem
255:107–112.
4. Singh RH (2007) Nutritional management of patients with urea cycle
disorders. J InheritMetabDis30:880–7.
5. Cooper AJ, Plum P (1987) Biochemistry and physiology of brain ammonia. PhysiolRev67:440–519.
6. Batshaw ML (1984) Hyperammonemia. Curr Probl Pediatr 14
(11):1–69.
7. Schlienger JL, Imler M (1978) Effect of hyperammonemia on insulin-mediated glucose uptake in rats. Metabolism 27(2):175–183.
8. Gropman AL, Summar M, Leonard JV (2007) Neurological implications of urea cycle disorders. J Inherit Metab Dis 30:865–9.
9. Enns GM (2008) Neurologic damage and neurocognitive dysfunction in urea cycle disorders. Semin Pediatr Neurol15:132–139.
10. Msall M, Batshaw ML, Suss R, Brusilow SW, Mellits ED (1984) Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea cycle enzymopathies. N Engl J Med 7 (310 (23)): 1500–5.
11. Enns GM, Berry SA, Berry GT, Rhead WJ, Brusilow SW, Hamosh
A (2007) Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoate for Urea-Cycle Disorders. N Engl J Med 356:2282–92.
12. Butterworth RF (1998) Effects of hyperammonaemia on brain function. J Inherit Metab Dis 21(suppl 1):6–20.
13. Pela I, Seracini D, Donati MA, Lavoratti G, Pasquini E, Materassi
M (2008) Peritoneal dialysis in neonates with inborn errors of metabolism: is it reallyout of date? Pediatr Nephrol 23 (1):163–8.
14. Msall M, Monahan PS, Chapanis N, Batshaw ML (1988) Cognitive
development in children with inborn errors of urea synthesis. ActaPaediatrJpn30:435–41.
15. Strauss KA, Puffenberger EG, Morton DH (2009) Maple Syrup Urine Disease. In: Pagon RA, Bird TC, Dolan CR, Stephens K, eds. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2006 Jan 30 [updated 2009 Dec 15].
16. Bunchman TE, Barletta GM, Winters JW, Gardner JJ, Crumb TL,
McBryde KD (2007) Phenylacetate and benzoate clearance in a hyperammonemic infant on sequential hemodialysis and hemofiltration.
Pediatr Nephrol22:1062–65.
17. Braissant O (2010) Current concepts in the pathogenesis of urea cycle
disorders. Mol Genet Metab 100(Suppl 1):3–12.
18-Barsotti RJ (2001) Measurement of ammonia in blood. J Pediatr
138:S11–19, discussion 19-20.
19- Colombo JP, Peheim E, Kretschmer R, Dauwalder H, Sidiropoulos
D (1984) Plasma ammonia concentrations in newborns and children. Clin Chim Acta 138:283–91.
20- Felig P (1975) Amino acid metabolism in man. AnnRevBiochem44:933–55.
21- Kuntze JR, Weinberg AC, Ahlering TE (1985) Hyperammonemic coma
due to Proteus infection. J Urol 134:972–3.
22- Laube GF, Superti-Furga A, Losa M, Buttiker V, Berger C,Neuhaus TJ (2002) Hyperammonaemic encephalopathy in a 13-year-old
boy. Eur J Pediatr 161:163–164
23- Häussinger D, Görg B (2010) Interaction of oxidative stress, astrocyte swelling and cerebral ammonia toxicity. Curr Opin Clin NutritMetab Care13:87–92.
24-Brusilow S, Horwich A (2001) Urea cycle enzymes. In: ScriverC,Beaudet A, Sly W, Valle D (eds) The metabolic and molecular bases of
inherited disease. McGraw-Hill, New York, pp 1909–63.
25- Nicolaides P, Liebsch D, Dale N, Leonard J, Surtees R (2002)Neurological outcome of patients with ornithine carbamoyl transferase deficiency. Arch Dis Child 86:54–6.
26- Bachmann C (2002) Mechanisms of hyperammonemia. Clin ChemLab Med4 0:653–62.
27-Barrueto F, Hack JB (2001) Hyperammonemia and coma without hepatic dysfunction induced by valproate therapy. Acad Emerg Med
8:999–1001.
28- Hamer HM, Knake S, Schomburg U, Rosenow F (2000)Valproateinduced hyperammonemic encephalopathy in the presence of topiramate. Neurology54:230–2.
29- Brusilow SW, Maestri NE (1996) Urea cycle disorders: diagnosis,
pathophysiology, and therapy. Adv Pediatr 43:127–70.
30- Feillet F, Leonard JV (1998) Alternative pathway therapy for urea
cycle disorders. J Inherit Metab Dis 21(Suppl 1):101–11.
31- Bachmann C (2003) Inherited hyperammonemias. In: Blau N,Duran
M, Blaskovic ME, Gibson KM (eds) Physician’s guide to the laboratory diagnosis of metabolic diseases. Springer, Berlin,pp 261–76.
32- Guffon N, Schiff M, Cheillan D, Wermuth B, Haberle J, Vianey-Saban C (2005) Neonatal hyperammonemia: the N-carbamoyl-L glutamic acid test. J Pediatr 147:260–2.
33- Tuchman M, Caldovic L, Daikhin Y, Horyn O, Nissim I,Nissim I, Korson M, Burton B, Yudkoff M (2008) N carbamyl glutamate markedly
enhances ureagenesis in N-acetylglutamate deficiency and propionic acidemia as measured by isotopic incorporation and blood biomarkers. Pediatr Res64:213–17.
34- Leonard JV (2006) Inherited hyperammonaemias. In: Blau N,Hoffmann GF, Leonard JV, Clarke JTR (eds) Physician’s guide to the treatment and follow-up of metabolic diseases. Springer,Berlin, pp
117–27.
35-Bachmann C (2003) Outcome and survival of 88 patients with urea
cycle disorders: a retrospective evaluation. Eur J Pediatr162:410–16.
33
Derleme - Review
Nöroblastom, Evre IVS; Her Zaman İyi Prognozlu Mu?
Neuroblastoma Stage IVS; Is The Prognosis Always Excellent?
Süheyla OCAK 1, Hasan Serdar KIHTIR 2
1
Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi,
2
S.B. Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Çocuk Yoğun Bakım
Nöroblastom Evre IVS, hepatomegali
Özet
Yetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve
giderek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile getirildi. Fizik muayenesinde solukluk, taşikardi ve taşipneye ek olarak ciddi hepatomegali saptandı. Laboratuvar incelemelerinde anemi, trombositopeni, hipoalbüminemi,
pıhtılaşma değişkenlerindeki bozulmaya ek olarak NSE yüksekliği saptandı. Karın USG ve MR incelemelerinde ciddi
hepatomegali ve tüm karaciğer parankimini dolduran metastatik solid lezyonlara ek olarak sol sürrenal bezden köken alan yaklaşık 3 cm boyutlarında solid kitle ve kemik iliği aspirasyonunda sınırlı sayıda kümeler ( rozet) oluşturmuş
malign hücre grupları görüldü. Spot idrar VMA düzeyi de
yüksek saptanan hasta Nöroblastom, Evre IVS olarak değerlendirildi. Ciddi hepatomegaliye bağlı dolaşım ve solunum yetmezliği ve pıhtılaşma bozukluğu nedeniyle destek
tedaviye ek olarak TPOG Nöroblastom 2009 Düşük Risk Kemoterapi protokolü başlandı. Ancak izlemde karın şişliği ve
solunum sıkıntısı artan, tümör lizis sendromu ve tüketim koagülopatisi gelişen hasta pediatrik yoğun bakım ünitesine devredildi. Entübe olarak izlenen, hemodiyafiltrasyon ve plazmaferez uygulanan hasta 11 günlük yoğun bakım izlemi sonrasında çoklu organ yetmezliği nedeniyle kaybedildi.
Summary
A 70-days-old male infant was referred to our emergency
department with a one week history of irritability, paleness
and abdominal distention. On admission he was pale and he
had tacyphnea, tachycardia and massive hepatomegaly with
abdominal distention. Laboratory examinations revealed anemia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia, increased PT and
aPTT and increased serum NSE levels. Abdominal USG and
34
Tel/phone: +90 0212 221 77 77
Çocuk Hematolojisi ve Onkolojisi - Okmeydanı-İstanbul
Keywords:
Neuroblastoma stage IVS, hepatomegaly
MRI were performed. In addition to multiple solid metastatic lesions diffusely infiltrating the liver, a solid lesion of about 3 cm, originating from the left surrenal gland was shown.
With a high urine VMA level and rosette formation of malignant cells on the bone marrow aspiration, he was diagnosed as Neuroblastoma, stage IVS. TPOG National Neuroblastoma 2009 Protocol, Low risk arm chemotherapy protocol was started in addition to supportive therapy. But on
day 2 of the chemotherapy protocol ( 3rd day of admission) he was referred to pediatric intensive care unit due to
progressive abdominal distention, respiratory and circulatory compromise and disseminated intravascular coagulation with tumor lysis syndrome. He was intubated and despite hemodiafiltration and plasma exchange with massive
supportive therapy, multiorgan failure developed. He died
on the 14th day of admission.
Olgu
Yetmiş günlük erkek bebek bir hafta önce başlayan ve giderek artan karın şişliği ve huzursuzluk yakınması ile getirildi. Öyküsünden aralarında akrabalık olmayan 32 yaşında
sağlıklı baba ve 30 yaş sağlıklı annenin, takipli ve sorunsuz
2. gebelikten 2. canlı doğumu olarak zamanında, normal kendiliğinden vajinal yol ile 3200 gr olarak doğduğu, perinatal
ve postanatal izlemde sorunu olmadığı, bir hafta önce başlayan karın şişliğinin kısa sürede artması, eşlik eden solukluk ve huzursuzluk yakınmalarının olması üzerine acil polikliniğimize getirildiği öğrenildi. Soygeçmişinde özellik saptanmadı. İlk değerlendirmede genel durumu orta, soluk ve
huzursuz ancak çevre ile ilgili görünümde olan hastanın, KTA:
170/dak, DSS: 60/dak, TA: 80/50 mmHg, Ateş:36,8 'C, satürasyon % 96, ön fontanel çökük, yenidoğan refleksleri bas-
kılanmış olarak değerlendirildi. Kalp sesleri normal, solunum
sesleri iki taraflı eşit ve doğal olan hastanın karnı belirgin
şiş, karın çevresi 52 cm, karaciğer kot altında 10 cm ( inguinal bölgeye kadar), dalak kot altı 2 cm ele gelmekteydi, eşlik eden kitle ya da lenfadenomegali saptanmadı. Tam kan
sayımında Hb: 8,5 gr/dl, Hct: %25, BK: 10,800/mm3, Trb:
151.000/mm3, MNS: 5900/mm3, kan biyokimyasında ürik
asit:9 gr/dl, üre: 7 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na:136 mmol/L, K:
5 mmol/L, Ca: 10,4 mg/dl, P: 4,4 mg/dl, total protein: 3,7 gr/dl,
alb: 2,9 gr/dl, AST: 173 U/L, ALT: 25 U/L, GGT: 233 U/L,
LDH: 1564 U/L, toplam bilirubin: 2 mg/dl, direkt bilirubin:
1,1 mg/dl, PT >180 sn, aPTT: 34,7 sn, ferritin: 91,4 ng/ml,
AFP: 340 ng/ml, NSE: 364 ng/ml, Crp:6,6 mg/dl saptandı.
Ürik asit yüksekliği nedeniyle sıvı tedavisi başlandı ve PT
uzunluğu nedeniyle tekrarlanan taze donmuş plazma transfüzyonu yapıldı. Ciddi hepatomegalisi ve karaciğer fonksiyon testlerindeki bozukluk nedeniyle birincil karaciğer hastalığı/malignite ön tanısıyla çekilen karın ultrasonografi incelemesinde karaciğer boyutları belirgin artmış (172 mm) ve
parankim içinde çok sayıda en büyüğü 12 mm boyutlarında metastatik solid lezyona ek olarak, sol sürrenal bezde 3x2,8
cm boyutlarında kitle saptandı. Nöroblastom ön tanısıyla yapılan kemik iliği aspirasyonunda sınırlı sayıda topluluklar oluşturmuş küçük yuvarlak hücreli malign tümör (nöroblastom)
metastazı gözlendi. Karın MR incelemesinde sol sürrenal bezde nöroblastom ile uyumlu 3x2x2 cm boyutlarında nekrotik lezyon, karaciğer parenkiminde yaygın metastatik infiltrasyon izlendi. Yaşı, tek başına karaciğer ve kemik iliği tutulumu nedeniyle hasta Nöroblastom Evre IVS olarak değerlendirildi. Taze donmuş plazma desteği sonrası PT: 24 sn,
INR:2 ve PTT: 25 sn olan hastaya, masif hepatomegali ve
karaciğer yetmezliği bulguları nedeni ile TPOG Nöroblastom 2009 düşük riskli hastalık kemoterapi protokolü (karboplatin ve etoposid), karaciğer fonksiyon bozukluğuna uygun doz ayarlaması ile başlandı. Tedavinin 2. gününde genel durumu kötüleşen, artan karın şişliğine bağlı olarak solunum sıkıntısı gelişen hastanın kan basıncı 70/40 mmHg,
satürasyonu oda havasında % 90, kan gazı incelemesinde pH:
7,36, pCO2: 32 mmHg, HCO3: 17,9 mmol/L, pO2: 41
mmHg, Hb: 10,2 gr/dl, Hct: % 29, BK: 8400/mm3, Trb:
135.000/mm3, MNS: 4900/mm3, kan biyokimyasında ürik
asit: 10 gr/dl, üre: 10 mg/dl, kr: 0,3 mg/dl, Na: 133 mmol/L,
K: 4 mmol/L, Ca: 9,3 mg/dl, P: 2,73 mg/dl, toplam protein:
4,2 gr/dl, alb: 2,8 gr/dl, AST: 164 U/L, ALT: 24 U/L, GGT:
202 U/L, LDH: 981 U/L, toplam bilirubin: 3,8 mg/dl, direkt
bilirubin: 3,5 mg/dl, PT: 23 sn, PTT: 27 sn, INR: 2 fibrinojen: 59 mg/dl saptandı. Solunum sıkıntısı, karaciğer yetmezliği ve tüketim koagülopatisi ön tanılarıyla hasta pediatrik yoğun bakım ünitesine devredildi. Yoğun bakım ünitesinde entübe edilerek izleme alınan hastanın ürik asit yüksekliğine
ek olarak hiperfosfatemi, hipokalsemisi ve hiperpotasemisi saptandı. Hastaya tümör lizis sendromu tanısı ile hemodiafiltrasyon başlandı ve 7 gün süre ile devam edildi. İzlem
süresince genel durumu kötü olan, ciddi hepatomegali nedeniyle karındaki damarsal yapılara bası ve periferik dolaşım yetmezliği ortaya çıkan, derin nötropenisi ve trombosi-
topenisi gelişen, nazokomiyal enfeksiyon nedeniyle çoklu
antibiyotik ve antifungal tedaviler başlanan hastaya, 3 gün
süre ile plazmaferez uygulandı. Ancak multiorgan yetmezliği tablosu destek tedavilere yanıtsız olan hasta başvurusunun 14. gününde kaybedildi.
Tartışma
Nöroblastom çocuklarda lösemi ve beyin tümörlerinden
sonra 3. sıklıkta görülen kanser ve en sık görülen beyin dışı
solid tümördür. Çocukluk çağı kanserlerinin % 7-10'unu oluşturan bu tümör, çocuklarda kanserden ölümlerin yaklaşık %
15'inden sorumludur. Ortanca tanı yaşı 18 ay olup, olguların
% 40'ı bir yaşından önce tanı alır (1). Süt çocuklarında (<1 yaş)
en sık görülen kanserdir. Erkeklerde biraz daha sık görülür (2).
Nöroblastom, fetal hayatta adrenal medulla ve sempatik sinir sistemini oluşturmak üzere programlanmış primitif nöral krest hücrelerinden köken alır (Şekil-1). Nöroblastik tümör spektrumunun (nöroblastom, gangionöroblastom
ve ganglionörom) % 97'sinden sorumlu olan nöroblastom,
yerleşim, histopatolojik ve moleküler, biyolojik özellikler
açısından oldukça hetereojendir. Tümörün kendiliğinden gerilemesinden ya da olgun hale gelmesinden, çok saldırgan,
tüm tedavi alternatiflerine yanıtsız hastalık tablosuna kadar,
çok farklı şekillerde seyredebilir (1,2).
Şekil 1. Primitif nöral krest hücrelerinin embriyogenezi
Prognostik Etmenler
Üzerinde en fazla çalışılan tümörlerden biri olan nöroblastom için tanımlanmış prognostik etmenlerin bir kısmı hasta ile ilişkili olsa da çoğunluğu tümör ilişkilidir.
Yaş
Genel olarak nöroblastomlu olgularda tanı yaşı küçüldükçe sağ kalım oranı artmaktadır. Sağ kalımda fark gösterilemeyen Evre 1 hastalık dışındaki tüm gruplarda 18 ay
altı olgularda seyrin daha iyi olduğu gösterilmiş ve risk gruplamasına dahil edilmiştir (4,5) (Tablo-1). Bu duruma tek istisna 2 ay altı bebeklerdir (5,6).
Evre
Hastalığın yaygınlık durumu en önemli prognostik etmendir. İlk kez 1993 yılında standart bir evreleme sistemi (Interwww.kliniktipdergisi.com
35
Tablo 1. TPOG Nöroblastom 2009 Risk Grubu Sınıflaması
Risk Grubu
Düşük risk
Asemptomatik
Orta risk
iyi histoloji
Semptomatik
Orta risk
kötü histoloji
Yüksek risk
INSS Evre
1
2A-2B
Yaş
MYCN
<18ay
Herhangi
0-21 yaş
Herhangi
3
herhangi
(-)
(-)
iyi
4S
2A-2B
<12ay
≥18ay
36
(-)
(-)
(+)
<18ay
(-)
(-)
3-4
<18ay
(-)
herhangi
4S
4
<12ay
<18ay
3
herhangi
3
0-21 yaş
4S
2A-2B
3
(+)
amplifiye
herhangi
(-)
≥18ay
<18ay
<12ay
Unilateral tümör, tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral veya kontralateral lenf nodu tutulumu yok.
Unilateral tümör, tam veya tam olmayan makroskopik rezeksiyon. İpsilateral bölgesel lenf nodu tutulumu var, kontralateral lenf nodu tutulumu yok.
Orta hattı aşan tümör ± bölgesel lenf nodu tutulumu
Unilateral tümör + kontralateral lenf nodu tutulumu
Orta hat tümörü + bilateral lenf nodu tutulumu
Yaygın hastalık, uzak metastazlar (kemik iliği, kemik,
uzak lenf nodu, karaciğer ve/veya diğer organlar)
Hastanın yaşı <365 gün; Evre 1 ve 2 gibi yerel birincil tümör; sadece karaciğer, cilt ve/veya kemik
iliği tutulumu (kemik iliğinde tümör hücrelerinin
oranı <%10 olmalı).
(+)
(-)
≥18ay
≥18ay
herhangi
(-)
(-)
Tümör köken aldığı organda sınırlı, makroskopik tam rezeksiyon. Mikroskopik tümör artığı olabilir veya olmayabilir. İpsilateral veya kontralateral lenf nodu tutulumu yok.
(-)
<12ay
INSS Evre Tanım
Evre 4S
(-)
4
Tablo 2. INSS- Uluslar arası Nöroblastom Evreleme Sistemi
Evre 4
Herhangi
(-)
national Neuroblastoma Staging System-INSS) oluşturulmuştur (Tablo-2) (7). Bu sistemde evre, tümörün cerrahi olarak
çıkarılabilirliğine, bölgesel ya da uzak metastazların varlığına ve kısmen de tanı yaşına göre belirlenmektedir. Evreleme
sistemi 2009 yılında tedavi öncesi görüntüleme özellikleri dahil edilerek (International Neuroblastoma Risk Group Stratification-INRG) güncellenmiştir (Tablo-3) (8).
Evre 3
Herhangi
Herhangi
(-)
4S
Evre 2b
Herhangi
≥18ay
4
Evre 2a
Herhangi
Shimada
2A-2B
4
Evre 1
1p veya 11q veya
17q aberasyonu
herhangi
amplifiye
herhangi
herhangi
herhangi
herhangi
amplifiye
herhangi
amplifiye
herhangi
iyi
herhangi
iyi
iyi
iyi
kötü
iyi
kötü
herhangi
herhangi
kötü
herhangi
herhangi
herhangi
Tablo 3. INRG- Uluslararası Nöroblastom Risk Gruplama Sistemi
Evre
Tanım
L1
Tek bir bölgede, görüntüleme risk faktörlerinde
tanımlanmış yaşamsal yapıları etkilemeyen yerel tümör
M
Uzak metastatik hastalık ( evre MS hariç )
L2
MS
Bir ya da daha fazla görüntüleme risk faktörü taşıyan
yerel tümör
< 18 ay, cilt, karaciğer ve/veya kemik iliği metastazı
Patoloji
Nöroblastik tümörler histolojik olarak Schwann tipi
stromanın durumuna ve nöroblastların değişim derecesine göre sınıflandırılırlar. 1984 yılında Shimada ve ark. (9)
tarafından oluşturulan morfolojik bulgulara dayalı sınıflandırma sistemi 1999 yılında modifiye edilerek INPC (International Neuroblastoma Pathology Classification)
sistemi geliştirilmiştir (Tablo-4). Schwann tipi stromaya
göre 4 gruba ayrılan ( Ganglionörom; Ganglionöroblastom-nodüler; Ganglionöroblastom-intermikst; Nöroblastom) tümörler, nöroblastik farklılaşma, nükleer morfoloji (mitoz-karyoreksis indeksi) ve hastanın yaşı göz
önünde bulundurularak iyi ve kötü histoloji grubu olarak
sınıflandırılmaktadırlar. Ganglionörom benign nöroblastik tümör olarak kabul edilir. Ganglionöroblastom, nöroblastom ve ganglionörom arasında değişken malign potansiyele sahip bir tümördür. Nöroblastom ise en az farklılaşma ve en saldırgan klinik seyir gösteren formdur (10).
Tablo 4. Uluslararası Nöroblastom Patoloji Sınıflaması
Shimada Prognostik sınıfı
KÖTÜ
İYİ
KÖTÜ
KÖTÜ
İYİ
KÖTÜ
KÖTÜ
Yaş
< 18 ay
< 18 ay
< 18 ay
18 ay – 5 yıl
18 ay – 5 yıl
18 ay – 5 yıl
> 5 yıl
Diferansiasyon
Andiferansiye
Az diferansiye veya Diferansiye
Herhangi
Herhangi
Düşük (<%2) veya Orta (%2-4)
Yüksek (>%4)
Andiferansiye veya Az diferansiye Herhangi
Diferansiye
Düşük (<%2)
Diferansiye
Herhangi
Morfolojik olarak küçük yuvarlak mavi hücreli hücrelerden oluşur ve lenfoma, küçük hücreli osteosarkom, mezenşimal kondrosarkom, Ewing sarkomu ve primitif
nöroektodermal tümör gibi aynı morfolojik özellikleri taşıyan tümörlerden nöral dokuya spesifik monoklonal antikorlar ( nöron spesifik enolaz, sinaptofizin, kromogranin, S100) ile ayrılır (11).
Moleküler Özellikler
MYCN Amplifikasyonu
Tüm nöroblastom olgularının yaklaşık % 25'inde mycn
amplifikasyonu gösterilmiştir. İleri evre olgularda bu oran
% 40 ve erken evre olgularda % 5-10 oranında saptanmıştır (12). MYCN amplifikasyonu (hücre başına > 10 kopya)
ileri evre hastalık, hızlı tümör ilerlemesi ve kötü seyir ile ilişkilidir (6, 13,14).
Kromozom Delesyonları
Nöroblastom olgularının yaklaşık % 50'sinde saptanabilen kromozom 1p, 11q ve 14q delesyonları kötü seyir ile ilişkilidir. Tüm olguların % 30'unda görülebilen (ileri evre olgularda % 70) 1p delesyonunun mycn amplifikasyonu / artmış ekspresyonu ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Trizomi
17q ise olguların yarısından fazlasında mevcut olup saldırgan klinik seyir ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (15,16).
DNA İçeriği (ploidi)
Mitotik disfonksiyonun göstergesi olarak ortaya çıkan
total DNA içeriğindeki değişim tedavi yanıtı ve seyir açısından önemli bir etmendir. Nöroblastomların yaklaşık %
55'inde tümör hücreleri, 46 kromozom içeren sağlıklı diploid hücrelerden farklı olarak, 58-80 kromozom içerir ( triploid ya da near-triploid); kalan % 45 olguda kromozom sayısı 35-57 ( near-diploid) ya da 81-103 ( near-tetraploid) arasında değişir. DNA indeksi (DI= tümör hücresi kromozom
sayısı /diploid hücre kromozom sayısı) > 1 olan olgular genellikle daha erken evre ve daha iyi tedavi yanıtı ile ilişkiliyken, diploid tümörlerde ( DI= 1) seyir daha kötüdür. Ancak klinik çalışmalar sonucunda bu ilişkinin 2 yaş altı olgularda daha anlamlı olduğu düşünülmektedir (17,18).
Klinik Bulgular
Mitoz Karyoreksis İndeksi (MKI)
Nöroblastom en sık (% 40) adrenal bezden köken alır.
Bunun dışında karın (%25), göğüs ( %15), boyun (%5) ve
Orta (%2-4) veya Yüksek (>%4)
Herhangi
pelvik sempatik gangliyon (%5) yerleşimli olabilir. En sık
lenf nodu, kemik iliği, kemik, orbita, karaciğer ve deri, daha
nadir olarak akciğer ve kafa içi metastaz görülür. Başvuru
belirti ve bulguları tümörün yerleşim yeri ve hastalığın yaygınlık durumu ile ilişkilidir (Tablo-5).
Karın tümörleri en sık kitle etkisi ile ortaya çıkarken, göğüs boşluğu tümörleri solunum sıkıntısı, ve Horner sendromu, paravertebral tümörler spinal kompresyon bulguları ile
fark edilebilirler (1,11) .
Tablo 5. Nöroblastom belirti ve bulguları
Karında kitle (retroperitoneal ya da hepatik)
Karın ağrısı ya da konstipasyon
Proptoz/ Periorbital ekimoz (“rakun gözü”, orbital metastazlara bağlı)
Horner sendromu (miyoz, pitoz, enoftalmi- servikal sempatik
gangliyon tutulumuna bağlı)
Yerel sırt ağrısı, skolyoz, mesane disfonksiyonu, güçsüzlük (paravertebral kitle/ spinal kord basısı)
Subkutan nodüller
Opsoklonus-Myoklonus-Ataksi sendromu
Açıklanamayan sekretuar diyare (paraneoplastik vazoaktif intestinal peptid salgılanması)
Ateş, kilo, kaybı, halsizlik
Kemik ağrısı (özellikle kalça ve bacak ağrıları)
Anemi
İris heterokromisi
Servikal kitle
Solunum sıkıntısı/stridor ( torakal kitle)
Katekolamin Salgılanması
Primitif nöral krest hücrelerinden köken alan nöroblastlarda sıklıkla norepinefrin transport geni ve katekolamin metabolizması enzimleri ifade edilir. Bunun sonucu olarak nöroblastom olgularının yaklaşık % 70-90'ında norepinefrin,
epinefrin ve dopamin yıkım ürünleri olan VMA (vanil mandelik asit) ve HVA (homovanilik asit) düzeyleri kan ve idrarda artmış olarak gösterilebilir. Bu metabolitlerin ölçümü
hem tanısal hem de tedavi yanıt izlemi için yararlıdır (19).
VMA ve HVA düzey ölçümü 24 saatlik ya da spot idrar örneği ile ölçülebilir (20).
37
Paraneoplastik Sendromlar
Opsoklonus-myoklonus-ataksi (OMA)
Nöroblastomlu olguların % 1-3'ünde saptanan bu sendromda hızlı göz hareketleri, gövde ve ekstremitelerde myoklonik hareketler ve ataksi görülür. OMA tanısı almış çocukların ise % 50'sinde tanı anında ya da izlemde (% 50) nöroblastom saptanabilir. Otoimmün bir sendrom olan OMA,
otoantikorların serebellar Purkinje hücreleri ve granüler nöronlarla ile çapraz reaksiyonuna bağlı olarak gelişen hasar
sonucu ortaya çıkar. Çocuk olgularda henüz özgül antikorlar tanımlanmış değildir (21,22).
VIP Salgılanması (Kerner-Morrison sendromu)
Nöroblastomda otonomik VIP (vazoaktif intestinal polipeptit) salınımına bağlı olarak şiddetli salgısal ishal ve hipokalemi ortaya çıkabilir. Ganglionöroblastom ve ganglionörom olgularında, az değişmiş nöroblastoma kıyasla,
daha sık görülen bu sendrom tümörün cerrahi rezeksiyonu
ile geriler (23).
Risk Grupları ve Seyir
Klinik ve biyolojik prognostik değişkenlere bağlı olarak,
nöroblastom olguları düşük, orta ve yüksek risk grubu olarak sınıflandırılırlar (Tablo-1) . Erken evre, küçük yaş, mycn
amplifikasyonu olmayan, hiperdiploid ve iyi histolojili tümörlerin dahil olduğu düşük risk grubunda genel sağ kalım
% 99 civarındayken, mycn amplifikasyonu olmayan, evre
III, iyi histolojili ya da küçük yaş, evre IV, kötü histolojili
tümörlerin dahil edildiği orta-risk grubunda % 85 düzeyindedir. İleri yaş ve evre, kötü histoloji ve kötü moleküler özellikler taşıyan tümörlerin yer aldığı yüksek risk grubunda ise
genel sağ kalım oranları % 20-40 civarındadır (24-27).
Evre 4S Nöroblastom
Evre 4S Nöroblastom 1 yaş altı süt çocuklarında, yerel
(Evre 1-2) birincil tümöre ek olarak sadece karaciğer, cilt
ve sınırlı kemik iliği ( <%10) metastazı ile karakterize bir
alt grubu tanımlar. Kemik iliği tutulumunun >% 10 ve /veya
kortikal kemik metastazının saptandığı olgular evre IV olarak değerlendirilmelidir (7). INRG sınıflamasında 18 ay altı
ve yerel tümör yayılımının olduğu olgular da bu gruba dahil edilmiştir (Evre MS) (8). Tüm nöroblastom olgularının
% 7-10'unu bu gruptadır (28,29).
Evre IVS nöroblastom olguları genellikle iyi seyir özellikleri taşımaktadır. Büyük çoğunluğu hiperdiploid olan bu
tümörlerin, % 90'dan fazlasında MYCN amplifikasyonu görülmez (6,17). Yapılan çalışmalarda 5 yıllık sağ kalım oranlarının % 90 civarında olduğu gösterilmiştir (6, 30).
Evre IVS nöroblastom, metastatik kanserler arasında büyük tümör yüküne karşın kendiliğinden gerileme görülebilen ve tedavisiz ya daçok az tedavi ile bu kadar iyi seyire
sahip tek örnektir. Olguların yarısına yakınında kendiliğinden gerileme görülebilir (24,25). Ancak tüm nöroblastik tümörler için geçerli olduğu üzere Evre IVS nöroblastom da
klinik olarak çok heterojen davranabilir. Asemptomatik olgularda kendiliğinden gerileme açısından tedavisiz izlem öne38
rilmekteyken, semptomatik hastalarda tedavi kararlarının hızlı ve dikkatli bir şekilde verilmesi gereklidir (28,31,32).
Bir yaş üstü metastatik olgularda başlangıçta görülen tedavi yanıtı sonrasında relaps hastalık tablosunda kayıplardan farklı olarak, Evre IVS nöroblastom olgularında mortalite erken dönemdeki komplikasyonlara bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Diğer evrelerden farklı olarak Evre IVS
nöroblastom olgularındaki mortalite oranları yıllar içerisinde değişim göstermemiştir. (28,31) Bir çalışmada olguların
% 34'ünün erken dönemde kaybedildiği bildirilmiştir (28).
Schleiermacher ve ark. (29) semptomatik, ilerleyen hastalık nedeniyle tedavi uygulanan olgularda mortalite oranlarını % 20 olarak bildirmiştir. Nickerson ve ark. (30) tarafından yapılan çalışmada ise asemptomatik, tedavisiz izlemdeki ve semptomatik, tedavi edilen olgulardaki sağ kalım
oranları sırasıyla, % 100 ve % 81 olarak saptanmıştır.
Süt çocukluğunda tanı alan nöroblastom olgularının %
16'sı ilk bir ayda ve % 40'ı ilk 3 ayda saptanır (33). Bu küçük alt grubu oluşturan, tamamına yakını Evre IVS olan bebeklerde bir grubunda nöroblastom metastazları tüm karaciğer parankimini etkileyebilir. Klinik olarak hızla büyüyen,
ciddi hepatomegali ve mekanik basıya bağlı olarak solunum
sıkıntısı, dolaşım ve renal fonksiyon bozukluğu, tüketim koagülopatisi ve karaciğer yetmezliği ortaya çıkabilir (Pepper
sendromu). Cilt metastazlarının da daha az görüldüğü bu olgularda, doğrudan karaciğer tutulumuna bağlı olarak, % 3075 oranında mortalite bildirilmiştir (29,34). Bu olgularda diğer evre IVS nöroblastom olgularından farklı olarak erken
ve yoğun kemoterapi uygulanması önerilmektedir (2933). Ancak çoğunlukla saatler/günler içerisinde ciddi hepatomegaliye bağlı 'karın kompartman sendromu' nedeniyle
ortaya çıkan damarsal bası, dolaşım bozukluğu, solunum sıkıntısı ve diğer metabolik bozukluklar genellikle kemoterapi ile kontrol altına alınamamaktadır. Bu nedenle destek
tedaviye ek olarak, sonrasında kendiliğinden gerileme
beklentisiyle erken cerrahi girişim (parsiyel rezeksiyon, karaciğerin mesh/silastik yama ile açığa alınması vb.) ve/veya
radyoterapi uygulamaları denenmiş ve olgu bazında başarılı sonuçlar bildirilmiştir (34-36). Ancak ortaya çıkan
komplikasyonlar ve mortaliteye ek olarak, sonuçların tutarsız olması nedeniyle bu yaklaşımlardan büyük ölçüde
uzaklaşılmıştır. Son dönemde karaciğer nakli ve hepatik arteriçi kemoembolizasyon ile uzun dönem sağ kalım bildirilen olgular mevcuttur (37-39) Yine semptomatik olgularda karboplatin ve etoposid tedavisinin diğer girişimlere göre
daha etkin olduğu bildirilmiştir (29).
Sonuç olarak, özellikle 2 ay altı, ciddi hepatomegali ile tanı
alan Evre IVS Nöroblastom olgularında seyir, başlıca hepatomegalinin neden olduğu mekanik sorunlara bağlı olarak daha
kötüdür ve saldırgan tedavi gerekli olabilir. Bu olgularda destek tedaviye ek olarak kemoterapi ve /veya radyoterapi uygulamalarının ya da cerrahi girişimlerin ne zaman, nasıl ve
ne kadar süre ile uygulanacağı tartışmalıdır. Olgu bazında tedavi gerekçesi ve şeklinin olası yararlarının, muhtemel
komplikasyon ve mortalite riskine karşı hızlı ve dikkatli bir
şekilde değerlendirilmesi ve planlanması gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Brodeur GM, Hogart MD and Mosse YP, et al. Neurobastoma. In:
Principles and Practice of Pediatric Oncology, Pizzo PA, Poplack
DG; Lippincott Williams &Wilkins, Philadelphia 2011, p.886
2. Goodman MT, Gurney JG, Smith MA, et al. Sympathetic nervous
system tumors. In: Cancer Incıdence and Survival among Children
and Adolescents: United States SEER Program, 1975-1995, National Cancer Institute, Bethesda, MD 1999, p.35
3. Audrey E, Evans and Giulio J, D'Angio. Age at diagnosis and prognosis in children with neuroblastoma. J Clin Oncol 2005 Sep 20;
23(27): 6443-4.
4. London WB, Castleberry RP, Matthay KK, et al. Evidence for an age
cutoff greater than 365 days for neuroblastoma risk group stratification in the Children's Oncology Group.J Clin Oncol 2005 Sep 20;
23(27): 6459-65.
5. Schmidt ML, Lal A, Seeger RC, et al. Favorable prognosis for patients 12 to 18 months of age with stage 4 nonamplified MYCN neuroblastoma: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 2005
Sep 20; 23(27): 6474-80.
6. Katzenstein HM, Bowman LC, Brodeur GM, et al. Prognostic significance of age, MYCN oncogene amplification, tumor cell ploidy,
and histology in 110 infants with stage D(S) neuroblastoma: the pediatric oncology group experience--a pediatric oncology group study.
J Clin Oncol 1998 Jun; 16(6): 2007-17.
7. Brodeur GM, Prichard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11:1466.
8. Cohn SL, Pearson AD, London WB, et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) classification system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009 Jan 10; 27(2): 289-97
9. Shimada H, Chatten J, Newton WA, et al. Histopathologic prognostic factors in neuroblastic tumors: definition of subtypes of ganglioneuroblastoma and an age-linked classification of neuroblastomas.
J Natl Cancer Inst 1984 Aug; 73(2): 405-16.
10. Shimada H, Ambros IM, Dehner LP, et al. The International Neuroblastoma Pathology Classification (the Shimada system). Cancer
1999 Jul 15; 86(2): 364-72.
11. Golden CB, Feusner JH. Malignant abdominal masses in children:
quick guide to evaluation and diagnosis. Pediatr Clin North Am 2002
Dec; 49(6): 1369-92, viii. Review.
12. Brodeur GM, Seeger RC, Schwab M, et al. Amplification of N-myc
sequences in primary human neuroblastomas: correlation with advanced disease stage. Prog Clin Biol Res 1985; 175: 105-13.
13. Seeger RC, Brodeur GM, Sather H, et al. Association of multiple copies of the N-myc oncogene with rapid progression of neuroblastomas. N Engl J Med 1985 Oct 31; 313(18): 1111-6.
14. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al. Treatment of highrisk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 1999 Oct 14; 341(16): 1165-73.
15. Gilbert F, Feder M, Balaban G, et al. Human neuroblastomas and
abnormalities of chromosomes 1 and 17. Cancer Res 1984 Nov;
44(11): 5444-9.
16. Attiyeh EF, London WB, Mossé YP, et al. Chromosome 1p and 11q
deletions and outcome in neuroblastoma. N Engl J Med. 2005 Nov
24;353(21):2243-53.
17. Look AT, Hayes FA, Shuster JJ, et al. Clinical relevance of tumor
cell ploidy and N-myc gene amplification in childhood neuroblastoma: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 1991 Apr;
9(4): 581-91.
18. Kaneko Y, Kanda N, Maseki N et al. Different karyotypic patterns
in early and advanced stage neuroblastomas. Cancer Res 1987 Jan
1; 47(1): 311-8.
19. LaBrosse EH, Com-Nougué C, Zucker JM, et al. Urinary excretion
of 3-methoxy-4-hydroxymandelic acid and 3-methoxy-4-hydroxyphenylacetic acid by 288 patients with neuroblastoma and related neural crest tumors. Cancer Res 1980 Jun; 40(6): 1995-2001.
20. Cangemi G, Barco S, Reggiardo G, et al. Interchangeability between 24-hour collection and single spot urines for vanillylmandelic and
homovanillic acid levels in the diagnosis of neuroblastoma. Pediatr
Blood Cancer 2013 Dec; 60(12): 170-2.
21. Connolly AM, Pestronk A, Mehta S, et al. Serum autoantibodies in
childhood opsoclonus-myoclonus syndrome: an analysis of antigenic targets in neural tissues. J Pediatr. 1997; 130(6): 878.
22. Rudnick E, Khakoo Y, Antunes NL, et al. Opsoclonus-myoclonus-ataxia syndrome in neuroblastoma: clinical outcome and antineuronal
antibodies-a report from the Children's Cancer Group Study. Med
Pediatr Oncol. 2001; 36(6): 612.
23. Davies RP, Slavotinek JP, Dorney SF. VIP secreting tumours in infancy.
A review of radiological appearances. Pediatr Radiol 1990; 20: 504.
24. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials
NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008; 26: 1504.
25. Strother D, van Hoff J, Rao PV, et al. Event-free survival of children with biologically favourable neuroblastoma based on the degree of initial tumour resection: results from the Pediatric Oncology
Group. Eur J Cancer 1997; 33: 2121.
26. Baker DL, Schmidt ML, Cohn SL, et al. Outcome after reduced chemotherapy for intermediate-risk neuroblastoma. N Engl J Med 2010;
363:1313.
27. Yalçin B, Kremer LC, Caron HN, van Dalen EC. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic stem cell rescue for children
with high-risk neuroblastoma. Cochrane Database Syst Rev 2013;
8:CD006301.
28. Haupt R, Garaventa A, Gambini C, et al. Improved survival of children with neuroblastoma between 1979 and 2005: A Report of the Italian Neuroblastoma Registry. J Clin Oncol 2010; 28: 2331–38.
29. Schleiermacher G, Rubie H, Hartmann O, et al. Treatment of stage
4s neuroblastoma—Report of 10 years’ experience of the French Society of Paediatric Oncology (SFOP). Br J Cancer 2003; 89: 470–76
30. Nickerson HJ, Matthay KK, Seeger RC et al. Favorable biology and
outcome of stage IV-S neuroblastoma with supportive care or minimal therapy: a Children's Cancer Group study. Clin Oncol. 2000
Feb; 18(3): 477-86.
31. Nuchtern JG, London WB, Barnewolt CE, et al. A prospective study
of expectant observation as primary therapy for neuroblastoma in
young infants: a Children's Oncology Group study. Ann Surg. 2012
Oct; 256(4): 573-80.
32. Hero B, Simon T, Spitz R, et al. Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials
NB95-S and NB97. J Clin Oncol 2008 Mar 20; 26(9): 1504-10.
33. Fisher JP, Tweddle DA. Neonatal Neuroblastoma. Semin Fetal Neonatal Med 2012 Aug; 17(4): 207-15
34. Roberts S, Creamer K, Shoupe B et al. Unique management of stage 4S neuroblastoma complicated by massive hepatomegaly: case
report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 2002
Feb; 24(2): 142-4.
35. Paulino AC, Mayr NA, Simon JH, et al. Locoregional control in infants with neuroblastoma: Role of radiation therapy and late toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1025–31.
36. Alan S, Cakir U, Kahvecioglu D, et al. Neonatal neuroblastoma with
inferior vena cava syndrome. APSP J Case Rep 2013 May 1;4(2):10.
37. Weintraub M, Waldman E, Koplewitz B, et al. A sequential treatment algorithm for infants with stage 4s neuroblastoma and massive hepatomegaly. Pediatr Blood Cancer 2012 Jul 15; 59(1): 182-4.
38. Boztug K, Kiely E, Roebuck DJ, et al. Successful treatment of MYCN
amplified, progressive stage 4S neuroblastoma in a neonate with hepatic artery embolization in addition to multimodality treatment. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 253–57.
39. Steele M1, Jones NL, Ng V, et al. Successful liver transplantation in
an infant with stage 4S(M) neuroblastoma. Pediatr Blood Cancer 2013
Mar; 60(3): 515-7.
39
Derleme - Review
Prematüre Yenidoğanlarda Patent Duktus Arteriyozus:
Her Zaman Kapatılmalı Mı? Nasıl Tedavi Edilmeli?
Patent Ductus Arteriosus In Premature Neonates: Should Always Be
Closed? How Should Be Treated?
Mine ÖZDİL, Mehmet VURAL
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
Neonatoloji Bilim Dalı
Tel/phone: +90 0212 214 30 00
Anahtar Kelimeler:
Patent duktus arteriyozus, prematüre, COX inhibitörleri,
indometazin, ibuprofen, parasetamol
Özet
Aralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlıklı baba ile 28 yaşındaki preeklampsi, intrauterin büyüme geriliği tanılarıyla takipli annenin ikinci gebelik ikinci canlı
doğumu olarak 28 gebelik haftasında sezaryen ile 775 gr ağırlığında, kız cinsiyette doğurtuldu. Entübe edilerek yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Akciğer grafisinde yaygın buzlu cam görünümü ve hava bronkogramları, kan gazında respiratuvar asidozu olan hastaya respiratuvar distres
sendromu tanısıyla surfaktan verildi, ampisilin ve gentamisin tedavileri başlandı. Kliniği düzeldikten sonra, beşinci günde idrar çıkışı azaldı, hipotansiyon ve oksijen saturasyon değerlerinde düşme gelişti, taşipneik ve dispneik olan hastanın kardiyak muayenesinde sistolik üfürüm duyuldu. Ekokardiyografisinde (EKO) patent duktus arteriyozus (PDA)
saptandı, sıvısı kısıtlandı, intravenöz ibuprofen verildi. Kontrol EKO’da PDA’nın kapanmış olduğu görüldü. Üfürümü
kaybolan hastanın böbrek foksiyon testleri normale döndü,
idrar çıkışı arttı. Hasta 65 günlük, 1890 gr ağırlığında, EKO
kontrolü normal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcu
edildi. Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip,
ana pulmoner arter ile inen aortayı bağlayan damarsal yapıdır. Gebelik süresince açıklığı, düşük fetal oksijen basıncı ve vazodilatörler (prostaglandin E2 ve prostasiklin) ile sağlanır. Yirmi dokuz gestasyon haftası altındaki bebeklerde %
60 oranında görülürken, 1000-1500 gram arası bebeklerin
% 67’sinde dördüncü günde, % 94’ünde taburculuk öncesi kendiliğinden kapanma gerçekleşir. PDA prematürelerde organların perfüzyonunu bozmakta, bronkopulmoner disp40
Correspondence:
Dr. Mine ÖZDİL
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
Neonatoloji Bilim Dalı, İstanbul
Keywords:
Patent ductus arteriosus, premature, COX inhibitors,
indomethacin, ibuprofen, paracetamol
lazi, intraventriküler kanama, periventriküler lökomalazi,
nekrotizan enterokolit, renal yetmezlik gibi komorbiditelerin görülme sıklığını artırmaktadır. Fizik muayenede sistolik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı, sıçrayıcı nabızlar; akciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venöz
göllenme ve hepatomegali görülebilir. Ekokardiyografi, hemodinamik anlamlı PDA tanısında en çok kullanılan tetkiktir. Tedavi kararı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusun
genişliği ve hemodinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Tedavide sıvı kısıtlama, indometazin ve ibuprofen gibi selektif
olmayan COX inhibitörleri, alternatif olarak parasetamol kullanılır, medikal tedaviden fayda görmeyen olgularda cerrahi ile kapatma gerekebilir.
Summary
A 775 gr female neonate was born with cesarian section at 28 gestation weeks as the second live child of nonconsangineous 29-year-old healthy father and 28-year-old
mother followed with the diagnoses of preeclampsia and intrauterine growth retardation. She was entubated and hospitalized into the neonatal intensive care unit. Chest X-ray
showed diffuse ground glass appearance and air bronchograms; surfactant was applied to the patient with respiratory
acidosis and the diagnosis of respiratory distress syndrome,
ampisillin and gentamicin treatments were started. After clinical improvement, decrease in urinary output, hypotension and lower oxygen saturation levels were established in
the patient with tachypnea, dispnea and systolic murmur on
the fifth day. Patent ductus arteriosus (PDA) was assigned
on echocardiography, restricted hydration and intravenous
ibuprofen were given. The control echocardiography revealed closure of PDA. The murmur disappeared, renal functions normalized with increase in urinary output. At 65 days
of age, the patient with normal echocardiography was discharged at 1890 gr of weight, feeding orally with human milk.
Ductus arteriosus is the vascular structure with critical role
in fetal life connecting the main pulmonary artery to the descending aorta. During pregnancy, patency is provided with
low fetal oxygen pressure and vasodilators (prostaglandin
E2 and prostacycline). It is detected in 60 % of babies below 29 gestation weeks, whereas spontaneous closure is demonstrated in 67 % of 1000-1500 gr at fourth day and 94
% at the time of discharge. PDA disrupts perfusion of organs increasing the incidence of comorbidities such as bronchopulmonary dysplasia, intraventricular bleeding, periventricular leukomalacia, necrotising enterocolitis and renal insufficiency. Physical examination may reveal systolic to continuous murmur, bounding pulses with widened pulse pressure, cardiomegaly, pulmonary venous pooling and
hepatomegaly may be seen in chest Xray. Echocardiography
is the most widely used technique to diagnose the hemodynamically significant PDA. Treatment should be decided according to gestation week, clinical findings, ductal size and
hemodynamic consequences. Treatment involves fluid restriction, nonselective COX inhibitors such as indomethacin
and ibuprofen, alternative drug paracetamol and surgical closure when medical therapy does not work.
Olgu
Aralarında akraba evliliği olmayan 29 yaşındaki sağlıklı baba ile 28 yaşındaki prenatal dönemde preeklampsi, plasental yetmezlik, intrauterin büyüme geriliği tanılarıyla takipli annenin ikinci gebelik ikinci canlı doğumu olarak (bir
düşük) 28 gebelik haftasında 775 gr ağırlığında, kız cinsiyette fetal sıkıntı nedeniyle acil sezaryen ile doğurtuldu. İki
hafta önce anneye betametazon uygulanmış olduğu öğrenildi. Doğduğunda siyanotik, bradikardik olup, solunumu olmayan hastaya T-parça canlandırıcı ile pozitif basınçlı
ventilasyon uygulandı, ardından hasta entübe edilerek yenidoğan yoğun bakım ünitesine yatırıldı. Apgar değerlendirmesi birinci dakika 3, beşinci dakika 6 idi. Umblikal ven
kateteri takılarak protein, glukoz ve lipid içeren total parenteral beslenme ve mekanik ventilasyon başlandı. Kan sayımında BK: 4400 hc/mm3, Hb: 17.9 g/dl, Trb:
148000hc/mm3, venöz kan gazında pH: 7.20, pCO2: 64 mm
Hg, HCO3:23 mmol/l, laktat: 2.1 mmol/l, CRP:0.8 mg/dl,
akciğer grafisinde yaygın buzlu cam görünümü ve hava bronkogramları olup, kalp sınırı net çizilememekteydi. Respiratuvar distres sendromu tanısıyla hastaya endotrakeal surfaktan (200 mg/kg poraktant) verildi, sepsis dışlanana kadar ampisillin ve gentamisin tedavileri başlandı. Anne sütü ile orogastrik sonda ile minimal enteral beslenme başlandı. Surfaktan sonrası kontrol filminde akciğer parankiminde düzelme görüldü. Kontrol kan gazlarında respiratuvar asidozu gerileyen hastanın ikinci günden sonra mekanik ventilasyon
desteği azaltılmaya başlandı. Üçüncü gün tetkiklerinde venöz kan gazında pH: 7.32, pCO2: 50 mm Hg, HCO3: 20.8
mmol/l, üre: 47 mg/dl, kreatinin: 0.8 mg/dl, elektrolitleri normal sınırlarda, CRP: 1.5 mg/dl idi. İdrar çıkışı giderek artan ve kilosu doğum kilosuna göre 90 gram ekside olan hastanın sıvısı kademeli olarak artırıldı, invaziv mekanik ventilasyondan ayrılarak noninvaziv mekanik ventilasyona
(nazal CPAP) alındı. Beşinci günde idrar çıkışında azalma,
kiloda artış, hipotansiyon ve oksijen saturasyon değerlerinde düşme gelişen, taşipneik ve dispneik seyreden hastanın
kan gazında tekrar ciddi respiratuvar asidoz saptandı. Yeniden entübe edilerek inotrop tedavi başlandı, akciğer grafisinde infiltrasyonlarda artış görüldü, hastanın aralıklı
olarak endotrakeal tüp içinde kanlı geleni olduğu farkedildi. Kalp muayenesinde 2/6 sistolik üfürümü duyuldu. Kan
biyokimyasında üre: 92 mg/dl, kreatinin: 1.3 mg/dl idi, elektrolit dengesizliği yoktu. Ekokardiyografisinde geniş duktus arteriyozus (pulmoner artere açıldığı yerde 2.5 mm), sol
atriyum hafif geniş, sol ventrikül fonksiyonları iyi olarak saptandı (Resim 1). Patent duktus arteriyozus (PDA) tanısı alan
hastanın sıvısı kısıtlandı, inotrop tedavilerine devam edildi, üç gün süreyle intravenöz ibuprofen verildi. Beslenme
entoleransı olmayan hastanın beslenmesine devam edildi.
Dokuzuncu gün kontrol ekokardiyografisinde PDA’nın
kapanmış olduğu görüldü (Resim 2). Üfürümü kaybolan hastanın böbrek foksiyon testleri normale döndü, idrar çıkışı arttı. Kan gazı kontrolleri iyi seyreden, akciğer grafisinde infiltrasyonları gerileyen ve saturasyon değerleri % 90-95 arasında seyreden hasta noninvaziv ventilasyona alındı. Sıvı-
Resim 1. Renkli Doppler incelemede patent duktus arteriyozusun görüntüsü. İnen aorta ve pulmoner arter arasında soldan saga şant görülmektedir.
sı kademeli olarak artırıldı, tansiyonu normal sınırlarda seyretmesi üzerine inotrop tedavileri de azaltılarak kesildi. Haswww.kliniktipdergisi.com
41
ta 65 günlük, postkonsepsiyonel 37+2 haftalık iken, 1890
gr ağırlığında, oksijen ihtiyacı olmaksızın, EKO kontrolü
normal, anne sütü ile oral beslenir halde taburcu edildi.
Resim 2. Renkli Doppler incelemede ibuprofen tedavisi
sonrası kapanmış patent duktus arteriyozus görüntüsü.
Tartışma ve Derleme
Giriş ve Patofizyoloji
Duktus arteriyozus fetal hayatta kritik öneme sahip, ana
pulmoner arter ile inen aortayı birbirine bağlayan damarsal
yapıdır. Fetüste; sağ ventriküle süperiyor vena kava yoluyla serebral dolaşımdan ve inferiyor vena kava ve hepatik venler yoluyla karından gelen satüre olmamış kanın büyük bir
kısmı duktus arteriyozus yoluyla plasentaya geri gönderilir. Sağ ventriküler kalp debisinin % 78’i, birleşik (sağ ve
sol) kalp debisinin % 46’sı duktus arteriyozustan geçer (1,
2). Aort ve pulmoner arterin aksine duvarı kalın olup, düz
kas ve endotel hücrelerinden oluşan intima tabakası ve yoğun elastik doku içinde uzunlamasına ve spiral düz kas lifleri içeren mediyal tabakadan oluşur (3). Gebelik süresince duktus arteriyozus açıklığı, düşük fetal oksijen basıncı
ve prokontraktil mekanizmaların vazodilatörlerle baskılanması ile sağlanır. Duktal açıklığı sağlayan başlıca vazodilatörler; duktal prostanoid reseptörlerle doğrudan etkileşen
başta prostaglandin E2 (PGE2) ve prostasiklin (PGI2), daha
az oranda nitrik oksit ve endotelin 1’dir. PGE2 ve PGI2 seviyeleri plasental üretim ve akciğerde azalmış temizlenme
nedeniyle fetüste yüksektir (1, 4). Prostaglandinler, siklooksijenaz (COX) ve peroksidaz adlı iki aktif bölümden oluşan prostaglandin-H2 sentetaz (PGHS) enzim sistemi tarafından üretilir (2, 5).
Doğumun ardından plasentanın bağlanması ile birlikte
PGE2 kaynağı ortadan kalkar, solunumun başlamasıyla da
pulmoner kan akımı ve oksijen basıncı hızlıca artar, artan
pulmoner kan akımı ile kalan PGE2 metabolize olur. Sonuçta, duktal düz kas hücrelerinde voltaj bağımlı potasyum kanalı inhibe olur, kalsiyum girişi ile birlikte daralma gerçekleşir (6, 7). Fonksiyonel kapanma 24. saatte term yenido42
ğanların % 50’si, 48. saatte % 90’ı, 72. saatte ise nerdeyse
tümünde gerçekleşmiş olur, anatomik kapanma (intimanın
çoğalması, fibrozis ve tromboz) haftaları bulabilir (1).
Duktus arteriyozusun postnatal dönemde devamlılığı özellikle prematüre bebeklerde zararlı bir durum iken; hipoplastik sol kalp gibi bazı ciddi doğuştan kalp hastalıklarına sahip bebeklerde sistemikve pulmoner kan akımının sağlanması için gereklidir (8). Preterm bebeklerde oksijene duyarlılık azalmış, PGE2, nitrik oksit ve endoteline duyarlılık ise artmıştır. Antenatal glukokortikoid uygulamasının bu
duyarlanma ve duktal dokunun olgunlaşması üzerine etkili olduğu, bu annelerin bebeklerinde duktus açıklığının devam etmesi olarak bilinen PDA’nın daha az sıklıkla görüldüğü ifade edilmiştir (9). Beraberinde akciğer oksijenizasyonunda bozulma (respiratuvar distress sendromu nedeniyle), akciğer kan akımında yeterli artışın sağlanamaması da
duktus arteriyozusun kapanmasını etkiler. Ciddi akciğer hastalığının neden olduğu yüksek pulmoner vasküler direnç duktus arteriyozusa daha fazla basıncın iletilmesine, bu nedenle duktusun kapanma mekanizmalarının daha az etkin hale
gelmesine sebep olur (3). Son yıllarda duktus arteriyozusun kapanması ve trombosit sayıları arasındaki ilişki birçok
çalışmada araştırılmış, trombosit sayısında düşüklük ile
PDA’nın ilişkili olabileceği iddia edilmiş, fakat farklı çalışmalar farklı sonuçlar vermiş (10, 11, 12), ardından Sallmon
ve ark. (13) tarafından olgunlaşmamış trombosit fonksiyonlarının preterm bebeklerde PDA patolojisinde rol oynayabileceği iddia edilmiştir. Fakat günümüzde PDA-trombosit
ilişkisi henüz aydınlatılamamıştır.
PDA term bebeklerde 100.000 canlı doğumda 57 oranında görülürken, 500-1500 gram arası prematüre bebeklerin
üçte birinde PDA görülür (14). Gestasyon haftasına bağlı olarak sıklık değişmekte, 29 gestasyon haftası altındaki solunum sıkıntısı olan premature bebeklerde % 60 oranında (15),
1000 gr altı bebeklerin % 55’inde medikal tedavi gerektiren PDA saptanır (16).
Kendiliğinden kapanma da gestasyon haftasına göre değişen sıklıklarda görülebilir. 1000-1500 gram arası bebeklerin % 67’sinde dördüncü günde, % 94’ünde taburculuk öncesi kendiliğinden kapanma olduğu görülmüş (17) , taburculukta halen PDA’sı olan 1500 gram altı bebeklerin de %
86’sının birinci yılda kendiliğinden kapandığı bildirilmiştir (18). Preterm bebeklerde duktusun kapanması term bebeklere kıyasla daha geç olmakla birlikte 30 gestasyon haftası üzerindeki sağlıklı bebeklerinin hepsi, respiratuvar distress sendomlu bebeklerin % 90’ında dördüncü günde
kendiliğinden kapanma gerçekleşmektedir (19). Diğer yandan, 27 gestasyon haftası ya da 1000 gram altı bebeklerde
kendiliğinden kapanma sadece % 30-35 olup, birinci yılda
% 75’i kendisi kapanır, % 25’ine cerrahi kapatma gerekir
(20). Gestasyon haftası haricinde birçok perinatal ve postnatal olay da kendiliğinden kapanmayı etkiler; gestasyon haftasına göre düşük doğum ağırlıklı olmak, geç başlangıçlı septisemi, asidoz, ilk günlerde aşırı sıvı verilmesi gibi durumlar klinik semptomatik PDA oluşumunda rol oynayabilmektedir (19).
Morbidite ve Mortalite
PDA yenidoğan bebeklerde birçok morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. Duktal soldan sağa şant pulmoner kan akımını artırır. Respiratuvar distress sendromu nedeniyle düşük plazma onkotik basıncı ve artmış kapiller geçirgenliği
olan prematüre bebeklerde, interstisiyel ve alveolar pulmoner ödem, akciğer kompliyansında azalma, mevcut akciğer
hastalığında kötüleşme, pulmoner kanama, ventilatör ayarlarında artma, ventilasyonda uzama ve olası bronkopulmoner displazi (BPD)/kronik akciğer hastalığına neden olur (3).
Geniş, prospektif bir çalışmada ventile olan çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda PDA tanısının BPD riskini artırdığı gösterilmiştir (21). Süregen PDA’nın alveolar gelişimde gecikmeye ve alveolar yüzey alanında azalmaya neden olduğu bilinmektedir. PDA; prematüre bebeklerde hayati organların perfüzyonunu bozmakta, intraventriküler kanama (İVK), periventriküler lökomalazi, nekrotizan enterokolit (NEK) ve (pre) renal yetmezlik gibi komorbiditelerin görülme sıklığını artırmaktadır. Fakat bu morbiditeler ile
birliktelik gösteren PDA’nın, morbiditelerin kesin nedeni mi
ya da morbiditelerin PDA tedavisine ya da prematüriteye bağlı olup olmadığı net değildir (22, 23). PDA’nın preterm bebeklerin mortalitesini 4 ile 8 kat artırdığı bilinmektedir (24)
Serebral kan akımında bozulma İVK patogenezinde PDA’nın
rolü olabileceğini düşündürtmekte, ayrıca abdominal aorta ve süperiyor mezenterik arter kan akımında diyastolik kaçış NEK gelişimine katkıda bulunabilmektedir (25).
Tanı
Günümüze dek PDA’nın kesin tanısını koyacak klinik ve
ultra kriterler net belirlenememiştir. Duktal geçişi belirleyecek en önemli etken pulmoner vasküler dirençtir. PDA’nın
klinik bulgularının şiddetini de soldan sağa şantın büyüklüğü, şanta pulmoner ve kardiyak yanıtlar belirler. Prematürelerin ventrikülleri terme kıyasla daha düşük genişleme kapasitesine sahiptir. Ciddi akciğer hastalığı yokluğunda ve PDA
varlığında, soldan sağa şantın artışı ile birlikte sol ventriküler vuru hacminde artış ve taşikardi görülür (1, 2, 6). Sistolik-devamlı üfürüm, artmış nabız basıncı ve prekordiyal aktivite, sıçrayıcı nabızlar, S3 fizik muayenede saptanabilir. Akciğer grafisinde kardiyomegali, pulmoner venöz göllenme
ve hepatomegali görülebilir fakat bazı hastalarda radyolojik
bulgular her zaman yol gösterici olamayabilir (RDS nedeniyle). Akciğerin iyileşmesi ile soldan sağa şant belirginleşeceğinden, ciddi RDS bulguları gerilemekte iken aniden kötüleşen, ventilasyon ihtiyacında artış ya da apne atakları olan
bebeklerde PDA düşünülmelidir (1).
Hemodinamik anlamlı PDA pretermlerin yaklaşık %
40’ını etkileyen önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Hemodinamik anlamlı süregen PDA renal, mezenterik
ve serebral perfüzyonu bozmakta, pulmoner hiperemi artışı ve pulmoner ödeme neden olmaktadır. Ekokardiyografi
ve Doppler, PDA tanısında çok yaygın kullanılan, tanısal yeri
olan yöntemlerdir. Hemodinamik anlamlı PDA’nın tanısında sıklıkla kullanılan belirteçler şunlardır: duktus çapı
>1.4 mm/kg, parasternal uzun eksende sol atriyum/aort kökü
oranı >1.4, sol ventrikülde büyüme, inen aortada diyastolik geri akım görülmesi. Ana pulmoner arterin Doppler incelemesinde türbülan sistolik ve diyastolik akım ile diyastolde anormal yüksek antegrad akım saptanır (26, 27). Anteriyor serebral arterin Doppler incelemesinde rezistif indexin > 0.9 olması bazı yenidoğancılar tarafından serebral kaçışa ikincil PDA bulgusu olarak değerlendirilmektedir (3).
Son yıllarda çocuklarda kalp yetmezliği ve doğuştan kalp
hastalığı tanısında sıklıkla kullanılan biyobelirteçler olan,
plazma B tipi natriüretik peptid (BNP) ya da N-terminal proBNP (NT-proBNP) seviyelerinin semptomatik PDA tanısı
ve tedavi takibinde yararlı olabileceği öne sürülmüştür (28,
29, 30). Pretermlerde yapılan çalışmalarda plazma BNP seviyelerinin duktal şant büyüklüğü ile orantılı olduğu, BNP
konsantrasyonunun düşük gestasyon haftası ile ve indometazin kullanımı ile azaldığı gösterilmiştir (29, 30). Plazma
NT-pro-BNP ve kardiyak troponin T seviyeleri, komplikasyonsuz PDA olgularına kıyasla, evre 3-4 İVK kanama ve
ölüm gerçekleşen PDA’lı 32 gebelik haftası altındaki prematürelerde daha yüksek saptanmıştır (31). König ve ark.
(32) tarafından 32 gestasyon haftası altında 64 preterm bebekte yapılan çalışmada ilk 72 saatte ekokardiyografik ölçümlerle BNP ve NT-proBNP değerleri arasında korelasyon
bulunamazken, başka bir çalışmada ise NT-proBNP seviyelerinin PDA’lı bebeklerde belirgin artış gösterdiği, ilk üç
haftada PDA çapı ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (33). BNP
ve NT-proBNP gibi belirteçler klinik değerlendirme ve ekokardiyografik incelemeler ile birlikte değerlendirilmelidir.
Tedavi
Prematürelerde PDA tedavisi yıllardan beri tartışılan, hala
netlik kazanmamış bir konudur. Tedavinin gerekliliğine, kendiliğinden kapanma oranlarının yüksek oluşu, medikal ve cerrahi tedavinin yan etkileri, duktusun kapatılmasının olası kötü
sonuçları değerlendirilerek karar verilmelidir. Tedavi kararı gebelik haftası, klinik bulgular, duktusun genişliği ve hemodinamik sonuçlara göre alınmalıdır. Tedavi konservatif,
farmakolojik ve cerrahi tedavi seçeneklerinden oluşur.
Konservatif tedavide üçüncü günden sonra sıvı kısıtlama ile duktus arteriyozusun ön yükünü azaltmak, transfüzyon yapılarak kan vizkositesini artırmak, ventilasyon stratejileri (düşük inspiriyum zamanı, yüksek pozitif ekspiriyum
sonu basıncı) konstriktif mekanizmaları desteyebilmektedir (34). Üç ile 10. günler arasında sıvı kısıtlama yapılması ileri dönemde BPD gelişiminin azalmasına da katkıda bulunabilir (35). Sıvı kısıtlama beraberinde sistemik kan akımını da bozabileceğinden dikkatli olunmalıdır.
Rutin diüretik (furosemid) kullanılmasını destekleyecek
yeterli kanıt bulunmamaktadır, indometazinle birlikte furosemide kullanımının PDA’nın kapanması, yenidoğan morbidite ya da mortalitesi üzerine etkisi olmadığı gösterilmiştir (36).
Surfaktan verilmesi duktus kontraktilitesi üzerine etkisizdir; daha çok, pulmoner vasküler direnci değiştirerek soldan sağa şantın etkilerinin daha erken görülmesine neden
olur (37, 38).
43
Günümüze dek yapılan randomize kontrollü çalışmaların çoğu duktus arteriyozusun kapatılmasına yönelik iki farklı tedavi stratejisini değerlendirmişlerdir: ilk 24 saat içinde
başlanan profilaktik tedavi (özellikle düşük gestasyon haftalarda) ve iki ile yedi günler arasında ekokardiyografik bulgulara göre hemodinamik anlamlı PDA’nın semptomatik tedavisi (3).
İndometazin ve ibuprofen gibi selektif olmayan siklooksijenaz inhibitörlerinin prostaglandin sentezini engellediği
1976 yılında gösterilmiştir (39). Her iki selektif olmayan siklooksijenaz inhibitörü araşidonik asidin prostaglandine
dönüşümünü engeller, çoğu merkezde süregen PDA’nın tedavisinde cerrahinin yerini almıştır. Her iki COX inhibitörü duktusu in vitro ve in vivo konstrikte etmektedir (22). İndometazin renal, mezenterik ve serebral kan akımını azaltmakta, serebral oksijenizasyonu etkilemektedir. İlk dozlarla kreatinin klirensinde değişiklik ve oligüriye yol açabilmektedir (19). Bilinen fizyolojik değişikliklerin aksine, indometazinin; NEK, gastrointestinal perforasyon, premature retinopatisi, kronik akciğer hastalığı ve periventriküler lökomalazi sıklığını artırdığı saptanmamıştır (40). İndometazinin postanatal steroidlerle aynı anda kullanımının gastrointestinal perforasyon ve NEK’e yol açtığı gösterilmiştir (41,
42, 43). İndometazin profilaksisinin kısa dönemde ciddi erken pulmoner kanama, ciddi intraventriküler kanama,
semptomatik PDA, cerrahi gerektiren PDA insidansını
azalttığı gösterilmiş olsa da, mortalite ya da nörogelişim üzerine etkisi saptanamamıştır (40). İndometazin şüpheli/kesin
hayatı tehdit eden enfeksiyon, özellikle gastrointestinal ya
da intrakraniyal aktif kanama, koagulasyon bozukluğu ve
trombositopeni, renal fonksiyonlarda ciddi bozulma,
şüpheli/kesin NEK, PDA bağımlı konjenital kalp hastalıkları varlığında kontrendikedir (44).
Diğer bir selektif olmayan COX inhibitörü, ibuprofen de
PDA’nın kapatılmasında kulanılan etkili bir ajan olup, indometazin kadar etkili olup, fakat ona kıyasla serebral, intestinal ve renal kan akımını daha az oranda etkilemektedir. NEK riski ve geçici renal yetmezlik riski daha az olduğundan ilk sırada tercih edilen ilaçtır. İntravenöz yolla verilir, fakat orogastrik yolla verilmesinin de intravenöz kadar etkili olduğu gösterilmiştir (45). Rutin uygulama dozu
10 mg/kg/günlük yükleme dozu ardından 5 mg/kg/gün 2 gün
olmak üzere toplam 3 günlük tedavidir.
Farmakolojik tedavinin geciktirilmesi COX inhibitörlerine azalmış cevapla ilişkilidir. Prematürelerde ilerleyen postnatal yaş ile birlikte, duktal doku olgunlaşır ve prostaglandinlere yanıt azalır. Bu nedenle farmakolojik tedavinin geciktirilmesi COX inhibitörlerine yanıtı azaltarak kapanma
oranlarını düşürür ve cerrahi ligasyon oranların artmasına
neden olur (44).
PGHS enzim sisteminin peroksidaz kısmını inhibe eden
parasetamolun PDA kapatmada yakın geçmişte indometazin ve ibuprofene alternative ilaç olarak kullanabileceği öne
sürülmüştür (46, 47, 48). Parasetamolün kullanımı ile ilgili randomize kontrollü çalışma sayısı kısıtlı olmakla birlikte, oral parasetamol tedavisinin PDA’yı kapatmada oral ibup44
rofen kadar etkili oludğu saptanmıştır (49). Parasetamol yüksek doz (60 mg/kg/gün) ya da daha düşük dozlarda (30-45
mg/kg/gün) kullanılabilmektedir (46, 47, 48, 50, 51).
COX inhibitörlerinin kontrendike olduğu ya da PDA’yı
kapatamadığı durumlarda cerrahi ligasyon düşünülmektedir. Deneyimli merkezlerde cerrahi ligasyonun morbidite ve
mortalite oranları düşük olsa da, rekürren laryngeal sinir hasarı, şilotoraks (torasik kanal hasarı), pnömotoraks, intraoperative kanama, vokal kort paralizi gibi yan etkiler gelişebilmektedir (3, 52) Prematüre bebeklerde PDA’nın transkateter girişimsel kapatılması (coil/Amplatzer) yeni başlanan
bir uygulama olup, bu konuda daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır (53).
Kaynaklar
1. Phelps CM, Thrush PT, Cua CL. The Heart. In: Fanaroff AA, Fanaroff JJ, eds. Klaus and Fanaroff’s Care of the High-Risk
Neonate.6th edition. Philadelphia: Saunders, 2013: 368-409.
2. Clyman RI. Patent Ductus Arteriosus in the Preterm Infant. In: Gleason CA, Devaskar SU, (eds). Avery’s Diseases of The Newborn. 9th
edition. Philadelphia: Saunders, 2012: 751-60.
3. Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm
infant. Pediatrics. 2010; 125(5):1020-30.
4. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation. 2006;
114(17): 1873-82.
5. Clyman RI. Mechanisms regulating the ductus arteriosus. Biol Neonate. 2006; 89(4):330-5.
6. Robert W, Yates M. Cardiovascular Disease. In: Rennie JM. Rennie and Roberton’s Textbook of Neonatology. 5th edition. Churchill
Livingstone, 2012: 617-71.
7. Thébaud B, Michelakis ED, Wu XC, Moudgil R, Kuzyk M, Dyck JR,
et al. Oxygen-sensitive Kv channel gene transfer confers oxygen responsiveness to preterm rabbit and remodeled human ductus arteriosus: implications for infants with patent ductus arteriosus. Circulation. 2004; 110(11): 1372-9.
8. Stoller JZ, Demauro SB, Dagle JM, Reese J. Current Perspectives
on Pathobiology of the Ductus Arteriosus. J Clin Exp Cardiolog. 2012;
8(1): 8-001.
9. Clyman RI, Ballard PL, Sniderman S, Ballard RA, Roth R, Heymann
MA, et al. Prenatal administration of betamethasone for prevention of patient ductus arteriosus. J Pediatr. 1981; 98(1): 123-6.
10. Echtler K, Stark K, Lorenz M, Kerstan S, Walch A, Jennen L, et al.
Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus.
Nat Med. 2010; 16(1): 75-82.
11. Fujioka K, Morioka I, Miwa A, Morikawa S, Shibata A, Yokoyama
N, et al. Does thrombocytopenia contribute to patent ductus arteriosus? Nat Med. 2011; 17(1): 29-30.
12. Shah NA, Hills NK, Waleh N, McCurnin D, Seidner S, Chemtob S,
et al. Relationship between circulating platelet counts and ductus arteriosus patency after indomethacin treatment. J Pediatr. 2011; 158(6):
919-23.
13. Sallmon H, Weber SC, von Gise A, Koehne P, Hansmann G. Ductal
closure in neonates: a developmental perspective on platelet-endothelial interactions. Blood Coagul Fibrinolysis. 2011; 22(3): 242-4.
14. Hoffman JI, Kaplan S. The incidence of congenital heart disease. J
Am Coll Cardiol. 2002; 39(12): 1890-900.
15. Giliberti P, De Leonibus C, Giordano L, Giliberti P. The physiopathology of the patent ductus arteriosus. J Matern Fetal Neonatal Med.
2009; 22 Suppl 3: 6-9.
16. Koch J, Hensley G, Roy L, Brown S, Ramaciotti C, Rosenfeld CR.
Prevalence of spontaneous closure of the ductus arteriosus in neonates at a birth weight of 1000 grams or less. Pediatrics. 2006; 117(4):
1113-21.
17. Nemerofsky SL, Parravicini E, Bateman D, Kleinman C, Polin RA,
Lorenz JM. The ductus arteriosus rarely requires treatment in infants
> 1000 grams. Am J Perinatol. 2008; 25(10): 661-6.
18. Herrman K, Bose C, Lewis K, Laughon M. Spontaneous closure of
the patent ductus arteriosus in very low birth weight infants following discharge from the neonatal unit. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(1): 48-50.
19. Clyman RI, Couto J, Murphy GM. Patent ductus arteriosus: are current neonatal treatment options better or worse than no treatment
at all? Semin Perinatol. 2012; 36(2): 123-9.
20. Jhaveri N, Moon-Grady A, Clyman RI. Early surgical ligation versus a conservative approach for management of patent ductus arteriosus that fails to close after indomethacin treatment. J Pediatr.
2010;1 57(3): 381-7.
21. Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L,
O'Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the surfactant
era: a North Carolina population-based study of very low birth weight infants. North Carolina Neonatologists Association. Pediatrics.
1999; 104(6): 1345-50.
22. Clyman RI, Chorne N. Patent ductus arteriosus: evidence for and against treatment. J Pediatr. 2007; 150(3): 216-9.
23. Laughon MM, Simmons MA, Bose CL. Patency of the ductus arteriosus in the premature infant: is it pathologic? Should it be treated? Curr Opin Pediatr. 2004; 16(2): 146-51.
24. Noori S, McCoy M, Friedlich P, Bright B, Gottipati V, Seri I,et al.
Failure of ductus arteriosus closure is associated with increased mortality in preterm infants. Pediatrics. 2009; 123(1): 138-44.
25. Shimada S, Kasai T, Hoshi A, Murata A, Chida S. Cardiocirculatory
effects of patent ductus arteriosus in extremely low-birth-weight infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Int. 2003; 45(3):
255-62.
26. Sehgal A, McNamara PJ. Does echocardiography facilitate determination of hemodynamic significance attributable to the ductus arteriosus? Eur J Pediatr. 2009; 168(8): 907-14.
27. El-Khuffash AF, McNamara PJ. Neonatologist-performed functional echocardiography in the neonatal intensive care unit. Semin Fetal Neonatal Med. 2011; 16(1): 50-60.
28. Law YM, Hoyer AW, Reller MD, Silberbach M. Accuracy of plasma B-type natriuretic peptide to diagnose significant cardiovascular disease in children: the Better Not Pout Children! Study. J Am
Coll Cardiol. 2009; 54(15): 1467-75.
29. Choi BM, Lee KH, Eun BL, Yoo KH, Hong YS, Son CS, et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide assay for diagnosis of
symptomatic patent ductus arteriosus in preterm infants. Pediatrics.
2005; 115(3): 255-61.
30. Attridge JT, Kaufman DA, Lim DS. B-type natriuretic peptide concentrations to guide treatment of patent ductus arteriosus. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2009; 94(3): 178-82.
31. El-Khuffash A, Barry D, Walsh K, Davis PG, Molloy EJ. Biochemical markers may identify preterm infants with a patent ductus arteriosus at high risk of death or severe intraventricular haemorrhage. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93(6): 407-12.
32. König K, Guy KJ, Walsh G, Drew SM, Watkins A, Barfield CP. The
relationship between BNP, NTproBNP and echocardiographic
measurements of systemic blood flow in very preterm infants. J Perinatol. 2014; 34(4): 296-300.
33. Letshwiti JB, Sirc J, O'Kelly R, Miletin J. Serial N-terminal pro-brain natriuretic peptide measurement as a predictor of significant patent ductus arteriosus in preterm infants beyond the first week of life.
Eur J Pediatr. 2014; 173(11): 1491-6.
34. Vanhaesebrouck S, Zonnenberg I, Vandervoort P, Bruneel E, Van
Hoestenberghe MR, Theyskens C. Conservative treatment for patent
ductus arteriosus in the preterm. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2007 ; 92(4): 244-7.
35. Oh W, Poindexter BB, Perritt R, Lemons JA, Bauer CR, Ehrenkranz
RA, et al. Neonatal Research Network. Association between fluid intake and weight loss during the first ten days of life and risk of bronchopulmonary dysplasia in extremely low birth weight infants. J Pediatr. 2005; 147(6): 786-90.
36. Lee BS, Byun SY, Chung ML. Effect of furosemide on ductal closure and renal function in indomethacin-treated preterm infants during
the early neonatal period. Neonatology. 2010; 98(2): 191–199.
37. Clyman RI, Jobe A, Heymann M, Ikegami M, Roman C, Payne B, et
al. Increased shunt through the patent ductus arteriosus after surfactant replacement therapy. J Pediatr. 1982; 100(1): 101-7.
38. Kääpä P, Seppänen M, Kero P, Saraste M. Pulmonary hemodynamics after synthetic surfactant replacement in neonatal respiratory
distress syndrome. J Pediatr. 1993; 123(1): 115-9.
39. Heymann MA, Rudolph AM, Silverman NH. Closure of the ductus
arteriosus in premature infants by inhibition of prostaglandin
synthesis. N Engl J Med. 1976; 295(10): 530-3.
40. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity in preterm infants.
Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7; (7).
41. Sharma R, Hudak ML, Tepas JJ, Wludyka PS, Teng RJ, Hastings LK,
et al. Prenatal or postnatal indomethacin exposure and neonatal gut
injury associated with isolated intestinal perforation and necrotizing
enterocolitis. J Perinatol. 2010; 30 (12): 786– 93.
42. Shorter NA, Liu JY, Mooney DP, Harmon BJ. Indomethacin-associated bowel perforations: a study of possible risk factors. J Pediatr Surg.1999; 34 (3): 442–4.
43. Paquette L, Friedlich P, Ramanathan R, Seri I. Concurrent use of
indomethacin and dexamethasone increases the risk of spontaneous intestinal perforation in very low birth weight neonates. J of Perinatol.2006; 26 (8): 486–92.
44. Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I. Patent ductus arteriosus in preterm infants: do we have the right answers? Biomed Res
Int. 2013;2013:676192.
45. Ohlsson A, Walia R, Shah SS. Ibuprofen for the treatment of patent
ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants.
Cochrane Database Syst Rev. 2015; 18(2): CD003481.
46. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, Schimmel MS, Kaplan M,
Fink. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach
to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics. 2011;128(6):
1618-21.
47. Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, Uras N, Altug N, Erdeve O, et al. Intravenous paracetamol treatment in the management
of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology. 2013;103(3):166-9.
48. Tekgunduz KS, Ceviz N, Demirelli Y, Olgun H, Caner I, Sahin IO,
Yolcu C. Intravenous paracetamol for patent ductus arteriosus in premature infants - a lower dose is also effective.
Neonatology. 2013;104(1):6-7.
49. Ohlsson A, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low-birth-weight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 11;3.
50. Alan S, Kahvecioglu D, Erdeve O, Atasay B, Arsan S. Is paracetamol a useful treatment for ibuprofen-resistant patent ductus arteriosus? Neonatology. 2013;104(3):168-9.
51. Roofthooft DW, van Beynum IM, Helbing WA, Reiss IK, Simons SH.
Paracetamol for ductus arteriosus closure: not always a success story.
Neonatology. 2013;104(3):170.
52. Kang SL, Samsudin S, Kuruvilla M, Dhelaria A, Kent S, Kelsall WA.
Outcome of patent ductus arteriosus ligation in premature infants in
the East of England: a prospective cohort study. Cardiol Young. 2013;
23(5): 711-6.
53. Bentham J, Meur S, Hudsmith L, Archer N, Wilson N. Echocardiographically guided catheter closure of arterial ducts in small preterm
infants on the neonatal intensive care unit. Catheter Cardiovasc Interv. 2011; 77(3): 409-15.
45

1. SAYI (2015) - Türk Pediatri Kurumu

Transkript

Benzer belgeler

Türkiye`de asbest ve eriyonit sorunu The asbestos and erionite

ENDOBRONŞİYAL LİPOM: OLGU SUNUMU ENDOBRONCHİAL

Multivitamini

Pulmoner İnterstisyel Amfizem Tanılı Bir Preterm Bebekte Non

Akciğer saptanması, karşılaştırılması ve damar

akciğer kanseri - Kræftens Bekæmpelse

Tromboz nedir? - Bayer Vital GmbH

SOLUNUM SİSTEMİNİN MUAYENESİ

Akciğer

Denİzlerİn en İhtİşamlI yat yarIşI