İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN

Transkript

İ
S
T
ANBULÜNİ
VE
RS
İ
T
E
S
İ
CE
RRAHPAŞ
A
ÖĞRE
NCİ
Bİ
L
İ
MS
E
LDE
RGİ
S
İ
I
S
T
ANBULUNI
VE
RS
I
T
Y
S
T
UDE
NTS
CI
E
NT
I
F
I
CJ
OURNALOF
CE
RRAHPAS
A
CÖBİ
DBAHAR2014;
Cİ
L
T6,
S
AY
I
7
S
PRI
NG2014;
VOL
UME6,
I
S
S
UE7
www.
c oba
k
de
r
g
i
.
or
g
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER: ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN İMMÜN YANITIN DAVRANIŞ
ÜZERİNE ETKİSİ
IMMUNE-NEURAL CONNECTİIONS: HOW THE IMMUNE SYSTEM’S RESPONSE TO INFECTIOUS AGENTS INFLUENCES
BEHAVIOR
Robert H. McCusker, Keith W. Kelley
Büşranur Ağaç, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 3.Sınıf
ÖZET
İnsanlar ve hayvanlar çevrelerini izlemek için görme, duyma, dokunma, koklama ve tatma duyularından oluşan klasik beş duyuyu kullanır.
Vahşi hayvanların hayatta kalabilmesi bu duyusal algı sistemlerine bağlıdır. Bu konu anatomi ve fizyolojiyi karşılaştırarak ele alan bilimsel
araştırmaların temel konularından biridir. Peki her birimiz nasıl oluyor da enfeksiyonu algılıyor ve ona karşı yanıt oluşturuyoruz? Bakteriyel
ve viral patojenleri göremeyiz, duyamayız, hissedemeyiz, koklayamayız ya da tadamayız; ancak insanlar da hayvanlar da bu mikropların
sebep olduğu hastalık semptomlarının tamamen farkındadır. Ağrı, yorgunluk, uyku düzeninin değişmesi, anoreksi ve ateş, hasta hayvan ve
insanlarda ortak görülen semptomlar arasındadır. Bu fizyolojik değişimlerin birçoğu, canlının yaşamını sürdürebilmesine destek sağlayan
adaptif yanıtların göstergesidir. Bu olayların bir araya gelmesi sonucu hastalık yanıtı oluşur. Enfeksiyöz ajanlar, pattern recognition
receptors (PRRs) tarafından tanınan bir dizi pathogen-associated molecular pattern (PAMP) taşır. Bu PRR’lar, makrofajlar ve dendritik
hücreler başta olmak üzere doğal immun sistem hücrelerinin hem hücre yüzeyinde *örneğin; Toll-like receptor (TLR)-4], hem de
sitoplazmasında *örneğin; nucleotide-binding oligomerization domain (Nod)-like receptors] eksprese olur. Bu hücreler, bir dizi sitokinin
üretimini ve salınmasını uyararak enflamasyon yanıtı başlatır ve çoğaltırlar. Periferde bir enfeksiyon olduğunda sitokinler ve bakteriyel
toksinler, hümoral ve nöronal iletişim yollarıyla bu bilgiyi beyne iletir. Örneğin, PRR’ın bağlanması afferent vagus sinirinin aktivasyonuna
sebep olabilir, o da nöronal sinyalleri aşağı beyin sapındaki nucleus tractus solitarius aracılığıyla hipotalamus ve amigdala gibi yüksek beyin
merkezlerine iletir. Kanla taşınan sitokinler, kan-beyin bariyerini oluşturan vasküler endotelyal hücrelerden bir sitokin yanıtı başlatır.
Sitokinler ayrıca ventrikül çevresi organlardan kan-beyin bariyeri aracılığıyla sızarak veya beyinde sentezlenerek de doğrudan beyne
ulaşabilir. Oluşan yanıt, periferdeki sitokin ortamının ayna görüntüsüdür. Beyindeki her hücrenin sitokin salgısı başlatma yeteneği olmasına
rağmen mikroglialar, gelen nöronal veya hümoral bir uyarıya erken yanıt verir. Bakteriyel enfeksiyonu takiben salınan proenflamatuar
sitokinlerin inhibisyonu, hastalık davranışlarının görülmesini engeller. Toplu olarak bu veriler, immün sistemin, canlının hayatta kalmasını
sağlayacak şekilde davranışı düzenlemede beyinle iletişim kurduğu görüşüyle tutarlılık gösterir.
Anahtar Kelimeler: davranış, sitokin, immunoloji, hastalık, depresyon, inflamasyon
ABSTRACT
Humans and animals use the classical five senses of sight, sound, touch, smell and taste to monitor their environment. The very survival of
feral animals depends on these sensory perception systems, which is a central theme in scholarly research on comparative aspects of
anatomy and physiology. But how do all of us sense and respond to an infection? We cannot see, hear, feel, smell or taste bacterial and
viral pathogens, but humans and animals alike are fully aware of symptoms of sickness that are caused by these microbes. Pain, fatigue,
altered sleep pattern, anorexia and fever are common symptoms in both sick animals and humans. Many of these physiological changes
represent adaptive responses that are considered to promote animal survival, and this constellation of events results in sickness behavior.
Infectious agents display a variety of pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) that are recognized by pattern recognition
receptors (PRRs). These PRR are expressed on both the surface [e.g. Toll-like receptor (TLR)-4] and in the cytoplasm [e.g. nucleotidebinding oligomerization domain (Nod)-like receptors] of cells of the innate immune system, primarily macrophages and dendritic cells.
These cells initiate and propagate an inflammatory response by stimulating the synthesis and release of a variety of cytokines. Once an
infection has occurred in the periphery, both cytokines and bacterial toxins deliver this information to the brain using both humoral and
neuronal routes of communication. For example, binding of PRR can lead to activation of the afferent vagus nerve, which communicates
neuronal signals via the lower brain stem (nucleus tractus solitarius) to higher brain centers such as the hypothalamus and amygdala.
Blood-borne cytokines initiate a cytokine response from vascular endothelial cells that form the blood–brain barrier (BBB). Cytokines can
also reach the brain directly by leakage through the BBB via circumventricular organs or by being synthesized within the brain, thus
forming a mirror image of the cytokine milieu in the periphery. Although all cells within the brain are capable of initiating cytokine
secretion, microglia have an early response to incoming neuronal and humoral stimuli. Inhibition of proinflammatory cytokines that are
induced following bacterial infection blocks the appearance of sickness behaviors. Collectively, these data are consistent with the notion
that the immune system communicates with the brain to regulate behavior in a way that is consistent with animal survival.
Keywords: behavior, cytokine, immunology, sickness, depression, inflammation
Bahar Sayısı 2014 | Cilt:6 | Sayı:7
Hastalık ve Depresyon
Son 30 yılda, immün hücre aktivasyonunun hayvan
davranışları üzerinde önemli rol oynadığı açıkça
anlaşıldı. Bu rol, immün hücre aktivasyonunun
patolojik organizmaların vücuttan atılmasındaki
apaçık rolüyle sıkı ilişki içindedir. Sistemik ya da
merkezi enfeksiyonlar çeşitli semptomların ortaya
çıkmasına sebep olur. Bu semptomlar, canlıda
kaynakların korunması, önceliklerin yeniden
düzenlenmesi ve enfeksiyonun toplumun diğer
üyelerine yayılmasını sınırlamak için gereklidir. Bu
hastalık davranışı, virüslerden çok hücreli
parazitlere kadar çeşitli patojenlerin sebep olduğu
enfeksiyonlara karşı verilen genel bir yanıttır. Ama
her yerde birden bulunma özelliği nedeniyle
sıklıkla enfeksiyonun kaçınılmaz ve doğal bir
sonucu olarak kabul edilir. Bununla birlikte,
semptomların geniş spektrumu göz önüne
alındığında (ateş, bulantı, iştah kaybı, keyifsizlik,
yorgunluk, ağrı) enfeksiyona karşı verilen savaşı
desteklemek için çok iyi organize ama patojene
özgü olmayan bir yanıtın oluşturulduğu açık bir
şekilde anlaşılır (Dantzer, 2001; Ericsson et al.,
1995).
İnsandaki hastalık semptomları hepimiz için
bilindik şeyler, ancak hastalığa bağlı davranış
değişikliklerini incelemek için hayvanlarda güvenilir
ölçütlerin olması çok önemlidir. Preklinik hayvan
modellerinde hastalık davranışını ölçmenin en iyi
yolu, motivasyonu değerlendiren testlerdir.
Hastalık davranışı sıklıkla sosyal keşif ve araştırma
değerlendirerek ölçülür. (Kemirgen modellerinde
bu, sosyal keşif motivasyonunun azalması ya da
neofobi sonucu aktif olarak başka hayvan aranan
sürede azalma şeklinde rapor ediliyor.) Sosyal
keşif, hayvan doğasında olan bir davranış ve tüm
hayvanların merak veya çiftleşme dürtüsünün
sebep olduğu güçlü bir motivasyonu var. Bu güçlü
motivasyonel uyaran karşısında enfeksiyonlar
hasta ve sağlıklı hayvanlar arasında sosyal keşfe
ayrılan zamanda ciddi bir fark oluşturuyor ve hasta
hayvanlar çok daha az bir süre sosyal keşifte
bulunuyor. Bir başka basit ama etkili model ise
çevrenin keşfedilmesidir. Genellikle lokomotor
aktivite (LMA) olarak nitelenen, yeni bir ortamda
Çeviri Makale
hayvanların sergilediği şaha kalkma, kadrana
girme, çizgi geçme veya kat edilen toplam mesafe
gibi fiziksel hareketler birbirleriyle yakın ilişki
içindedir. LMA en iyi şekilde yeni bir ortamda
sergilenir, çünkü bu durumda hasta hayvanlarla
kıyaslandığında sağlıklı olanların çevreyi keşfetme
motivasyonu daha yüksektir. Sıklıkla LMA,
hayvanlar kendi ev kafeslerindeyken ölçülür.
Azalmış ev kafesi aktivitesi hastalıkla ilişkili olsa da,
motivasyonel bileşeni yeni bir çevrede yapılan
ölçüme kıyasla daha düşük düzeydedir. Benzer
şekilde, yeni bir objenin keşfi güçlü bir testtir.
Özellikle obje yeni bir çevrede sunuluyorsa bu
testin motivasyonel bileşeni sosyal keşifle LMA
arasındadır. Tatlı bir sıvı veya yiyecek tüketimi de
motive bir davranış olup hasta ve sağlıklı hayvanlar
arasında yeterli farkın kaydedildiği basit bir testtir.
Hasta hayvanlar belirgin şekilde daha az yiyecek
tüketir. Fizyolojik olarak hastalık yanıtı, kontrol
grubuna kıyasla hasta hayvanlardaki yüksek vücut
ısısı, tatlandırılmamış yiyecek tüketiminde azalma,
vücut kütle kaybı gibi ölçümlerle sayısal olarak
değerlendirilir. Kütle kaybı genellikle yiyecek ve
içecek
tüketimindeki
azalma
sebebiyledir.
Davranış, insanların ve hayvanların gözlemlenebilir
aktiviteleridir. Bu nedenle ateş ya da kütle kaybı
gibi fizyolojik ölçüler hastalık semptomu olmasına
rağmen aslında davranış değildir. Şaşırtıcı bir
şekilde, hastalığa sebep olabilecek olası
patojenlerin geniş spektrumuna rağmen hastalığa
bağlı semptomların çeşitliliği düşünüldüğünde bu
semptomların hepsi hasta hayvanlarda ortak
olarak görülür.
Enflamatuar bileşeni olan bir diğer davranış
sendromu depresyondur (Raedler, 2011; Raison
and Miller, 2011). Proenflamatuar sitokinler vücut
tarafından sentezlendiğinde veya dışarıdan
verildiğinde depresyon semptomları ortaya çıkar.
Enflamasyonun
zaman
içinde
depresyona
ilerlemesi bir neden-sonuç ilişkisini ve dolayısıyla
immün aktivasyonun depresyonu azaltabileceğini
gösterir. Enflamasyonun başlattığı bazı depresyon
semptomları hastalık davranışlarıyla örtüşür.
Bunlar yorgunluk, uyku düzeni değişiklikleri, günlük
aktivitelere ve keyif veren aktivitelere karşı ilgisizlik
Ağaç B.
(anhedoni), iştahta veya vücut kütlesindeki
değişiklikler, açıklanamayan ağrı ve sızılardır. Bu
semptomlar kolayca değerlendirilebilir, ancak
hayvan modeli kullanarak bunları hastalık veya
depresyonla ilişkilemek güçtür. Diğer insani
depresyon
semptomları
direkt
olarak
duygudurumla
ilişkilidir.
İntihar
düşünceleri/girişimleri, acizlik ya da umutsuzluk
hisleri, anhedoni, değersiz ya da suçlu hissetme,
kendinden iğrenme, umursamazlık, duygudurum
değişiklikleri, sinirlilik, çabuk öfkelenme gibi.
Hastaların duygudurum değerlendirmesi anketle
yapılır, bu nedenle hayvan modellerinde bunu
ölçmek imkansızdır. Bu nedenle hayvanlardaki
umutsuzluk
durumunu
veya
duygudurum
değişiklerini saptamayı amaçlayan testler depresif
benzeri davranışları ölçen testler olarak
adlandırılır. Acizlik veya davranışsal umutsuzluk,
sıklıkla zorunlu yüzme ve kuyruk süspansiyon
testleriyle (FST ve TST) değerlendirilir. Fareler veya
sıçanlar kaçamayacakları bir duruma sokulur
(kovanın
kenarlarına
kuyruklarıyla
ulaşamayacakları ve asılamayacakları şekilde bir
kovaya veya suya konurlar) ve depresif benzeri
davranışlar hareketsizlik süresindeki artışla kendini
gösterir, daha doğrusu daha az kaçma isteği
umutsuzluk veya acizlik hislerini gösterir. FST veya
TST’deki hareketsizlik, antidepresan tedavisiyle
azalır ve bu testler ilk olarak ilaçların antidepresan
aktivitelerini izlemek amacıyla geliştirilmiştir.
Anhedoni bazı testlerle modellenmiştir, bunlardan
en sık olanı tatlı keyif verici bir solüsyonu suya
karşı tercih etme, yani sukroz veya sakarin tercih
testleridir. Depresif benzeri davranış sıklıkla tatlı
solüsyon tüketimindeki azalmayla veya tercih
bileşeni olmayan bir diyetle kendini gösterir.
Bununla birlikte bu ölçümler, hedonik davranışın
yanı sıra susuzluk veya açlık (hastalıkla daha çok
ilişkili) değişimlerinden kolayca etkilenir. Daha
önce de bahsedildiği üzere hastalık, tatlı yiyecek ve
sıvılar dahil olmak üzere azalmış açlık ve susuzlukla
ilişkilidir. Bununla birlikte suya veya normal bir
diyete karşı keyif verici bir sıvıyı veya tatlı bir
yiyeceği tercih etme, anhedoni ve bu sayede
depresif benzeri davranış için daha güçlü bir ayırıcı
değerlendirme sağlar. Davranışsal değerlendirme
Çeviri Makale
paradigmalarının ne kadar güçlü ya da zayıf
olduğunu tartışmak bu review’ın konusu değil,
ancak deneyleri yorumlarken uygulanan test en az
tedavi kombinasyonları kadar önemli. En önemlisi,
bahsedilen preklinik hayvan testlerinin tamamı
immün meydan okumalara yanıt verdi.
İmmün Aktivasyon, Vücut ve Beyin
Vücut; bakteri, mantar ve virüsler gibi enfeksiyöz
ajanlara karşı, bu patojenler arasında benzerlik
olmamasına rağmen ortak bir semptomlar dizisiyle
yanıt verebiliyor. Bunu, vücudun her yerinde
bulunan koruyucu hücreler aracılığıyla yanıtı
odaklayarak yapar (Şekil 1). *Bunlar makrofajlar,
dendritik hücreler, mast hücreleri, özelleşmiş T
lenfositler, fibroblastlar, epitel hücreleri gibi
hücrelerdir.+ Bu ilk yanıt veren hücreler doğal
immün sistemin temelini oluşturur. Monositler en
önemli ilk yanıt verici hücrelerdendir ve
dolaşımdaki sıvıları takip ederler. Monosit kökenli
farklılaşmış hücrelerse diğer sıvıları takip ederler ve
tüm dokularda bulunurlar. (Örneğin; peritoneal
makrofajlar periton boşluğunda, Kupffer hücreleri
karaciğerde, dev hücreler ve histiositler bağ
dokuda, toz hücreleri ve alveoler makrofajlar
akciğerde, osteoklastlar kemikte) (Douglas and
Musson, 1986). Bu monositik hücreler, yerleşik
dendritik hücrelerle birlikte enfeksiyöz ajanlar
dahil olmak üzere çeşitli sinyallere ve travma,
otoimmün yanıt veya endojen moleküllerin
anormal birikimi sonucu bulundukları canlı
tarafından üretilen çeşitli faktörlere yanıt verirler
(Magrone and Jirillo, 2012). Her halükarda doğal
immün sistem hücreleri bir enflamasyon yanıtı
başlatarak cevap verirler ve bu yanıtın merkezi
sinir sisteminde nöroenflamasyon adı verilen ayna
immün yanıtı oluşur. Bir nöroenflamasyon nöbeti
davranışsal sonuçlar doğurur. Merkezi sinir sistemi
içinde bu yanıtların her birine aracılık eden spesifik
lokuslar tanımlanmamış olsa da, davranış değişimi
nöronal aktivitedeki değişime bağlıdır. Eğer
enflamasyon yanıtı tamamen düzelir ve beyindeki
hücrelerin ölümüne sebep olmazsa davranış
normale döner. Eğer nöroenflamasyon çok
güçlüyse veya uzamışsa merkezi sinir sistemindeki
hücre ölümü geri dönüşsüz fonksiyon kaybıyla
Ağaç B.
sonuçlanır. Buna functio laesa denir ve akut
enflamasyonun beşinci belirtisi olarak tanımlanır.
Enfeksiyonun tanınması, enfeksiyonla savaşmak ve
uygun davranış değişikliklerini başlatmak için
uygun bir fizyolojik yanıt oluşmasının ilk ve en
önemli basamağıdır. Patojenlerin monositler ve
dendritik hücrelerce tanınması, toplu olarak PRR
adı verilen çeşitli reseptör sınıfları aracılığıyla olur.
Her biri sadece şiddetle korunan küçük bir ligand
alt kümesi üzerinde bulunan spesifik bir parçayı
tanıyan sitokin, büyüme faktörü ve hormon
reseptörlerinin aksine PRR’lar PAMP adı verilen
molekül sınıflarını tanır. Bu moleküller normalde
konak kökenli endojen hücre dışı moleküller
üzerinde bulunmaz. Buna karşın DAMP’lar ölmekte
olan konak hücrelerden salınan moleküller
üzerinde bulunur ve PRR’ları aktive edebilirler.
(Jeannin et al., 2008). Bu sayede PAMP’lar PRR’lar
tarafından kendinden olmayan hücreler şeklinde
tanınır, DAMP’lar kendinden olan hücreler şeklinde
tanınır. Biri enfeksiyöz materyalin diğeri hasar
görmüş dokunun uzaklaştırılması amacına hizmet
ederek her ikisi de doğal immün sistemin
aktivasyonuna yol açarlar.
Şekil 2, Toll-like receptor’lerin en iyi tanımlanmış
üyelerini, üzerinde en çok çalışılmış PRR’ları
gösteriyor. Patojenlerin tanınması için TLR’lar
enfeksiyöz patojenler üzerinde bulunan protein,
lipid ve değiştirilmemiş nükleik asit moleküllerini
tanıyacak şekilde gelişmiştir. Hücre dışı patojenler
örneğin birçok bakteri, PAMP tanıma kısmı
Çeviri Makale
membran dışında olan transmembran TLR’lar
tarafından tanınır. TLR 5, 11, 2/1 heterodimerleri,
2/6 heterodimerleri, 4 ve 9 bu kategori dışındadır.
Hücre içi patojenler, örneğin virüsler ve hücre dışı
patojenler tarafından salınıp hücre içine giren
bakteriyel bileşenler, yanıt oluşturan hücredeki
TLR’lar aracılığıyla tanınır. Bu TLR’lar hücre içinde
endozom ve lizozomda bulunur. PAMP-TLR ilişkisi
iki ana yolakla hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.
TLR’ların birçoğu myeloid differentiation primary
response gene 88’le (MyD88) ilişkilidir. Bu gen,
sonunda NF-KB’yı aktive edecek bir kaskad
başlatan hücre içi enzimleri bir araya toplamak için
tasarlanmış genel adaptör proteindir (Şekil 2). NFKB’nın hücre çekirdeğine translokasyonu; diğer
şeylerin yanı sıra direkt olarak TNFα, IL-1β, tip II
interferon (IFNγ) gibi proenflamatuar sitokinlerin
gen transkripsiyonunu aktive eder. İyi tanımlanmış
TLR’lardan sadece dsRNA’ya yanıt veren TLR3,
interferon regulatory factor 3 (IRF3)’ü aktive
etmek ve direkt olarak tip 1 interferonların
ekspresyonunu başlatmak üzere TRIF’le sıkı ilişki
içindedir. TLR4 her iki yolağı da aktive eder ve TLR9
NF-KB
aracılığıyla
tip
I
interferon
(IFNα) ekspresyonunu başlatır. MyD88 ve TRIF
yolakları arasında hatrı sayılır bir örtüşme ve
kesişme olmasına rağmen MyD88 daha çok
bakteriyel enfeksiyonlarla savaşta, tip I interferon
(IFNα) ise viral enfeksiyonlarla savaşta önemli rol
oynar. Monositik ve dendritik hücreler tarafından
sitokinlerin ekprese edilmesi, enfeksiyonlarla
savaşmaları için immün sistemin diğer hücrelerini
Şekil 1: Doğal immün yanıtın odaklanması.
Vücuda dışarıdan veya içeriden gelen
zararlar doğal immün sistemi aktive
ederler. İmmün yanıt, fizyolojik ve
davranışsal yanıtlar oluşturmak için bu
bilgiyi beyne taşır. Hafif bir immün yanıt düşük dereceli enfeksiyon, travma (ayağına
ağırlık düşmesi gibi) ve hatta ağır eksersizhücresel fonksiyon değişikliği sonucu
oluştuğu için geri dönüşlüdür. Ağır bir yanıt
genelde hücre ölümüyle sonuçlandığı için
geri dönüşsüzdür. Her iki durumda da
sebep olan olay, monositik ve dendritik
hücrelerle başlar ve bir enflamatuar yanıt
oluşur.
Ağaç B.
toplar ve aktive eder.
TLR’lara benzer şekilde nükleotid bağlayıcı
oligomerizasyon domain (Nod) proteinleri, bakteri
kökenli peptidoglikanlarla aktivasyonları sonrası bir
enflamatuar yanıt başlatır (Şekil 3). Nod1 veya
Nod2’nin aktivasyonu Nod proteinlerinin RIPK ve
RICK ile bağlantısını artırır. Bu bağlantı NF-KB
aktivasyonunu ve TLR aktivasyonunda olduğu gibi
sitokin ve tip II interferon ekspresyonunu sağlar.
Enflamasyonun Başlattığı Davranışa Aracılık Eden
Yolaklar
Enfeksiyöz ajanın tanınmasından sonra davranışsal
değişikliklerin oluşabilmesi için beynin bir sinyal
alması gerekir. Enfeksiyonların davranışı etkilediği
iki ana yol vardır. Nöral ve hümoral yolların her
ikisi de beyin için girdi sağlar (Şekil 4). Aktive
olduğunda her iki yolak da davranışsal yanıt
oluşturur ve daha sonra bahsedileceği üzere her
bir yolağın önemi enfeksiyon yerine bağlıdır. Nöral
bileşenin varlığı, ısı oluşumu ve enfeksiyon
bölgesinde ağrı hissedilmesi için duyusal işlemenin
gerekliliği
gibi
erken
gözlemlerle
desteklenmektedir (bunlar enflamasyonun bilinen
iki belirtisidir: calor ve dolor). İlk başta protein
yapılı sinyalleri beyne sokmamak için var olduğu
sanılan kan beyin bariyerinin (BBB) keşfiyle
afferent girdinin periferden beyne gelen ve
davranışsal değişikliklerden sorumlu en önemli
sinyal yolağı olduğu düşünülüyordu.
Aslında ilk yapılan çalışmalarda intraperitoneal
(i.p.) verilen lipopolisakkaridin (LPS) nucleus
tractus
solitarius’ta
(NTS)
c-fos
immün
reaktivitesinde hızlı bir artışa sebep olduğu
gösterildi (Wan et al., 1993). Bu nöron aktivasyon
belirteci, vagusun innerve ettiği primer ve
sekonder bölgelerde bulunur (Şekil 4). Benzer
şekilde trigeminal sinir hipotalamustaki beslenme
davranışını kontrol etmekle görevli nöronları aktive
eder (Malick et al., 2001). Diyafram altı vagotomi
i.p. LPS’e karşı oluşturulan hastalık yanıtını belirgin
şekilde azaltıyor. Bu da beyne gelen nöral girdinin,
bazı enfeksiyonlarla ilişkili erken davranışsal
değişikliklerin önemli bir kısmından direkt olarak
Çeviri Makale
sorumlu
olduğunu
açık
bir
şekilde
gösteriyor (Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al.,
1996b; Bretdibat et al., 1995;Watkins et al., 1994).
Bu bilinenlere rağmen vagotomi, i.p. LPS’in
pirojenik etkisini engellemiyor (Hansen et al.,
2000; Luheshi et al., 2000). Vagotomi, i.v.
(intravenöz) veya s.c. (subkutan) LPS verildiğinde
de hastalık davranışının başlamasını engellemiyor
(Bluthé et al., 1996a; Bluthé et al., 1996b).
Sonradan bulunan bu bilgiler, ek hümoral yolların
da davranışı düzenlemek üzere enfeksiyonların
hastalık yapma yetisini değiştirebileceğini ortaya
koyuyor. Vagotomiden sonra bile i.p. LPS beyindeki
IL-1β seviyesini arttırıyor (Van Dam et al., 2000) ve
vagotomi LPS’in dolaşımdaki sitokin seviyesini
arttırma yetisini azaltmıyor (Gaykema et al.,
2000; Hansen et al., 2000). Dolaşımdaki
sitokinlerin aktif taşımayla beyne girebildiği,
dolaşan PAMP’lara yanıt olarak kan beyin
bariyerinde sitokinlerin üretilebildiği, ventrikül
çevresi organlarda hacim difüzyonuyla sitokinlerin
beyne girebildiği keşfedildiğinde (Şekil 4) (Quan
and Banks, 2007), i.v. veya s.c. PAMP’lara veya
sitokinlere verilen davranışsal yanıtın beyinde
hümoral sinyallere yanıt olarak verildiği açıkça
anlaşılmıştı. Benzer şekilde, intraperitoneal
meydan okumalara karşı oluşan davranışların bir
kısmının vagotomiden sonra da hümoral bir
bileşeni vardır (Gaykema et al., 2000; Hansen et
al., 2000). Bununla birlikte, enfeksiyona karşı tüm
davranışsal yanıtların bir sitokin temeli olduğu
açıktır. Hatta i.p. LPS, vagus sinirinin afferent
uzantıları boyunca c-fos aktivasyonuna karşılık
gelen yerlerde bir merkezi sinir sitemi enflamatuar
yanıtı oluşturur (Konsman et al., 2008). Bu sayede
intraperitoneal veya meningeal enfeksiyonlar,
sırasıyla vagal ve trigeminal sinirler olmak üzere
kısmen nöral afferentlerin aracılık ettiği davranışsal
değişikliklere yol açar. Bu afferent sinirler bir
enflamatuar yanıt ve beyinde sitokin ekspresyonu
başlatır. Bu sayede nöral yolağın sitokin bileşenini
oluştururlar. Bunun aksine diğer periferik
enfeksiyon bölgeleri, dolaşıma giren ve direkt
olarak merkezi sinir sisteminde rol oynayan lokal
sitokinlerin indüklenmesi veya PAMP’ların
salınması şeklinde görülen hümoral yolağa daha
Ağaç B.
sıkı bağlıdır. Enfeksiyon seviyesi kabaca merkezi
sinir sistemi sitokin üretimiyle doğru orantılı ve
davranış
değişiklikleriyle
ilişkilidir.
Bu
bağlantılardan ortaya çıkan ilk meselelerden biri,
davranış değişikliklerinden sorumlu sitokinlerin
hangileri olduğuydu.
IL-1β ve Davranış
Hümoral yolak aracılığıyla periferden merkezi sinir
sistemi hücrelerine ulaşan (Anisman et al., 2008),
nöral girdiye bağlı olarak beyinde eksprese
edilen (Layé et al., 1994; Marquette et al., 2003),
hümoral uyarıya yanıt olarak merkezi sinir sistemi
tarafından eksprese edilen (Churchill et al.,
2006) veya eksojen olarak beyne verilen IL-1β
(Bluthé et al., 2006), hastalık davranışını başlatır.
IL-1β’nın davranışsal etkileri interlökin 1 reseptörü
(IL-1R1) aracılığıyla olur (Şekil 5). Reseptör
bağlanmasını takiben IL-1R1, TLR’ların büyük
çoğunluğuna benzer şekilde MyD88 bağlanmasına
bağlı bir hücre içi sinyalizasyon kaskadını aktive
eder. IL-1R1’in MSS’deki birçok hücre türü
üzerinde tanımlanmasıyla (nöronlar, mikroglia,
astrositler, endotelyal hücreler) (Ericsson et al.,
1995; Katsuura et al., 1988), davranış
değişikliklerine sebep olan hücre kimliği kesin
Çeviri Makale
olarak tespit edilmedi (Şekil 6). Ancak, IL-1R1’in
knock-out (KO) edilmesi yani reseptörün tüm
hücre tiplerinden uzaklaştırılması, IL-1R2’nin değil
ama bu reseptörün IL-1 bağımlı davranışlara
aracılık ettiğini kesin bir şekilde gösterdi (Bluthé et
al., 2000a). IL-1R1 KO fareler, tipik hastalıkla ilişkili
sosyal etkileşimde azalma, vücut kütle kaybı veya
yemek yemede azalmayla yanıt vermiyorlar. Ancak
bu fareler i.p. LPS’e veya intraserebroventriküler
(i.c.v.) TNFα’ya normal hastalık davranışıyla yanıt
veriyorlar. Bu veriler, IL-1β eksikliğinde TNFα’nın
kompanse etme ve hastalık yanıtı oluşturmada
başrol oynama yeteneği olduğunu gösteriyor.
Aslında, aynı çalışmada IL-1R1 KO farelerde
lipopolisakkaridin sebep olduğu hastalık TNFα
antikoruyla bloke edilmiş (Bluthé et al., 2000a).
Öte yandan i.c.v. TNFα’nın sebep olduğu hastalık,
IL-1R1’in çözünür formu olan IL-1 reseptör
antagonisti (IL-1ra) ile belirgin şekilde azalmış. Bu,
TNFα’nın hastalık yapıcı etkisinin en azından kısmi
olarak IL-1β’nın merkezi indüksiyonu sayesinde
olduğunu gösteriyor (Bluthé et al., 1994). Bu
veriler, hastalık davranışının IL-1β veya TNFα
aracılığıyla olabileceğini, ancak bu sitokinlerden en
az birinin mutlaka bulunması gerektiğini
gösteriyor.
Ağaç B.
Çeviri Makale
Şekil 2: Toll-like reseptörlerin sınıflaması. Tüm TLR’lar, protein, lipid veya nükleotid yapılı bakteri
PAMP’larını tanır. Yaklaşık yarısı lipid veya nükleotid yapılı viral PAMP’ları tanır. TLR2/6 ve TLR4 fungal
PAMP’ları tanır. TLR9 ve TLR11 protozoal PAMP’larını tanır. TLR’ların birçoğu hücre dışı ligandlara (1, 2, 4, 5,
6, 9 ve 10 gösterilmemiş) yanıt verir. Diğerleri hücresel veziküllere sınırlıdır ve hücre tarafından içeri alınmış
PAMP’lara yanıt verir. (3, 7, 8, 9 ve farede 11; insanda TLR11 bir psödogendir.) Bazı TLR’lar aynı zamanda
Akt’a bağımlı bir yolakla (gösterilmemiş) immün hücrelerin proliferasyonunu aktive etse de, tamamı
sitokinlerin ekspresyonu ve sekresyonunu başlatır. Enfeksiyonun sebep olduğu davranış değişikliklerinde
sitokin üretiminin çok büyük bir sorumluluğu vardır. TLR3 dışında şekilde gösterilen tüm TLR’lar (TLR10
triaçillenmiş lipoproteinleri tanımada TLR2’yle işbirliği yapar, ancak tipik TLR sinyalizasyonunu aktive etmez)
TNFα, IL-1β ve IFNγ’nın ekspresyonunu direkt olarak başlatır. TLR3, 4, 7 ve 9 aktivasyonu ise primer olarak
IFNα ve IFNβ ekspresyonuyla sonuçlanır (Hanke and Kielian, 2011). Her bir TLR için PAMP’ların ve aktif
analogların kısa bir listesi gösterilmiştir.
Ağaç B.
Şekil 3: Nükleotid bağlayıcı oligomerizasyon
domain proteinlerinin sınıflaması. TLR’lara benzer
şekilde Nod1 ve Nod2, bakteriyel orijinli PAMP’lara
yanıt veren PRR’lardır (Newton and Dixit, 2012).
Her iki Nod da sitoplazmada bulunur. Bakterinin
fagositozu sonucunda peptidoglikanın sitoplazmaya girişini veya peptidoglikanın endositoz,
peptid taşıyıcılar ya da por oluşturan toksinler
aracılığıyla hücre içine alınmasını gerektirirler.
Nod1 dokular ve hücre tipleri arasında yaygınken
Nod2 temel olarak lökositlerde bulunur ancak
epitelde de indüklenebilirler (Clarke and Weiser,
2011; Newton and Dixit, 2012). TLR’lar ve Nod’lar
(ve Nod-like reseptörler, NLR’lar) arasındaki primer
fark, ligand türü ve hücre içi yolaktır. RICK veya
RIPK/RIP-2, MyD88 veya TRIF’le kıyaslandığında
NF-κB’nın aktivasyonunu sağlar. TLR’lara benzer
şekilde Nod’lar, sitokinlerin ekspresyonunu ve
sekresyonunu başlatır.
Çeviri Makale
Şekil 4: Beynin periferden nöral ve hümoral yolaklar
aracılığıyla aktivasyonu. Periferik enfeksiyonlar, nöral ve
hümoral yolaklar aracılığıyla beyinle haberleşerek
davranışı değiştirir. Nöral yolak afferent sinirler
aracılığıyla olur. Örneğin, vagus sinirinin enfeksiyonun
sebep olduğu davranışta kanıtlanmış bir rolü vardır.
Afferent vagus, nucleus tractus solitaries (NTS) →
parabrachial nucleus (PB) → ventrolateral medulla
(VLM) hipotalamusun paraventriküler nucleus’una
(PVN) ulaşmadan önce, hipotalamusun supraoptik
nukleus’u (SON), central amygdala (CEA) ve stria
terminalis’in bed nucleus’una (BNST) kadar uzanır.
Amigdalanın uzantıları olan CEA ve BNST daha sonra
periaqueductal gray (PAG)’e uzanırlar. Bu yolaklar
sayesinde, abdominal ya da visceral enfeksiyonlar
nedeniyle vagusun aktive olması, motivasyon ve
duygudurumdan sorumlu bazı beyin bölgelerinin
aktivitesini etkiler. Hümoral yolak, PAMP’ların ve
sitokinlerin periferik enfeksiyon bölgesinden direkt
olarak beyne iletilmesinde rol alır. Kan beyin
bariyerinden beyne aktif taşıma, beyne hacim difüzyonu
veya kan beyin bariyeri dışında kalan koroid pleksustaki
ve ventrikül çevresi organlardaki beyin parankim
hücreleriyle direkt temas [median eminence (ME),
laminae terminalis’in organum vasculosum’u (OVLT,
yani supraoptic crest), area postrema (AP) ve
suprafornical organ (SFO)] periferik sinyalin merkezi
nöroenflamatuar bir yanıta dönüşmesini sağlar. Bu yanıt
periferdeki yanıtın aynısını yansıtır (Dantzer et al.,
2008).
Şu ana kadarki IL-1β ile ilgili yapılan çalışmalar, bu
maddenin proenflamatuar bir sitokin olduğunu,
yani lokal enflamasyonu başlattığını, immün
hücreleri bir araya topladığını ve enfeksiyonların
hızla temizlenmesi için bir ihtiyaç olduğunu
göstermiştir. IL-1β → IL-1R1 → NF-κB yolağı beyin
mikrogliaları dahil olmak üzere monositlerde
baskındır (Srinivasan et al., 2004) ve bu yolak,
Ağaç B.
sitokin ekspresyonu artışına, daha fazla
monosit/mikroglia aktivasyonuna ve merkezi sinir
sisteminde astrosit aktivasyonuna sebep olur. Bu
etkiler tek başına davranışı direkt olarak
değiştiremez,
çünkü
nöron
fonksiyonu
kendiliğinden değişmez. Bunun aksine, IL-1β’nın
nöron üzerindeki IL-1R1 ile etkileşimi, MAPK
yolaklarını ve MyD88’e bağlı Src aktivasyonunu
başlatmada nöron olmayan hücrelerle olduğundan
daha aktiftir (Davis et al., 2006; Srinivasan et al.,
2004). Hipokampusta IL-1β, kalsiyum kanallarını
bloke
ederek
uzun
süreli
nöron
potansiyelizasyonunu (LTP) engellemek üzere
MAPK’lar, p38 ve JNK aracılığıyla etkinlik gösterir
(Şekil 5) (Schäfers and Sorkin, 2008; Viviani et al.,
2007). Bunun aksine IL-1β’nın seramid (hücre içi
sinyalizasyon molekülü olarak görev alan bir lipid
ailesi) sentezi artışı ve bunun sonucunda hücre
içine NMDA-aracılı kalsiyum akışı sayesinde
nöronlar üzerinde direkt eksitatuar bir etkisi
olabilir (Viviani et al., 2003). Bu sayede merkezi
sinir sisteminde IL-1β varlığı nöron fonksiyonunu
doğrudan değiştirir. Bu nöron yanıtlarına rağmen,
IL-1β’nın merkezi sinir sisteminde hastalık
davranışı başlatma yeteneğini MAPK aracılı LTP
inhibisyonunun mu seramid aracılı nöron
eksitasyonunun mu sağladığı bilinmiyor. Ancak,
çok düşük dozda IL-1β verilmesinin güçlü bir
hastalık yanıtı oluşturduğu açıkça biliniyor (Bluthé
et al., 2006). Bugüne kadar IL-1β’nın depresif
benzeri davranış oluşumunda gerekli olup olmadığı
hakkında bir bildiri bulunmaması önemlidir.
Çeviri Makale
çıkıyor (Bluthé et al., 1994). Enflamasyon sırasında
sitokin ekspresyonu blokajı hastalık davranışını
azalttığından
enfeksiyon-ilişkili
TNFα’nın
periferdeki ekspresyonu ile hastalık davranışının
derecesi arasında güçlü bir korelasyon bulunuyor
(O’Connor et al., 2009b). TNFα, hastalığı başlatmak
için TNF-R1’e bağlanıyor (Palin et al., 2007). TNFR2’den yoksun fareler TNFα’ya hastalığın tam
spektrumuyla yanıt oluştururken TNF-R1 KO fareler
TNFα’ya dirençlidir. Bu buluş, eski bir çalışmayı da
destekliyor. Bu çalışmada, rekombinan insan
TNFα’sı, fare TNF-R1’ine bağlanırken fare TNFR2’sine
bağlanmıyor
ve
hastalık
yanıtı
oluşturuyor (Bluthé et al., 1991; Bluthé et al.,
1994). IL-1R2’nin aksine TNF-R2, seramid sentezini
aktive edememesi dışında TNF-R1’e benzer şekilde
sinyaller veren tam fonksiyonel bir transmembran
reseptördür (MacEwan, 2002). Beyinde TNF-R1’in
primer olarak nöronlarda ve TNF-R2’nin primer
olarak glialarda bulunması önemlidir (Şekil 6). Bu
buluş, KO deneyleriyle birlikte TNFα’nın TNF-R1’le
etkileşime girerek davranışsal değişikliklere sebep
olduğunu ortaya koyuyor.
TNFα ve Davranış
Beyindeki TNFα’nın kökeni; periferik ekspresyon,
beyinde nöral girdiye bağlı ekspresyon (Marquette
et al., 2003), PAMP’lar veya sitokinler gibi hümoral
uyaranlara yanıt olarak beyinde sekresyon (Bluthé
et al., 2002; Churchill et al., 2006; Park et al.,
2011b) veya dışarıdan beyne verme (Bluthé et al.,
2006) olabilir. Şu anki dogmaya göre tüm kaynaklar
aynı davranışsal etkiye sahip: TNFα, IL-1β’nın
etkilerine benzer şekilde hastalık davranışını
başlatıyor. Perifere TNFα verildiğinde, ateş, kilo
kaybı, motive davranışlarda değişiklikler dahil
olmak üzere hastalığın tüm spektrumu ortaya
Şekil 5: Hücre içi sitokin sinyalizasyon yolakları.
Sitokinler, allosterik olarak regüle edilen
transmembran proteinlere bağlanır. Ligand
bağlama sonrası, davranış değiştirme yeteneğiyle
paralellik gösteren hücre içi sinyalizasyon yolakları
aktive olur. Üç klasik proenflamatuar sitokin
(TNFα, IL-1β ve IL-6) NF-κB ve MAPK (p38 ve
JNK)’nın aktivasyonuna sebep olan kaskadları
aktive eder. MAPK kaskadı, seramid üreten paralel
Ağaç B.
Çeviri Makale
sinyalizasyon yolaklarıyla teşvik edilir. Bunun
aksine, IFNγ, IFNα/β ve IL-6 primer olarak
JAK/STAT yolağıyla sinyal verir. NF-κB, MAPK ve
JAK/STAT yolaklarının proenflamatuar olduğu
düşünülür ve ileri-bildirimli bir sitokin eflamatuar
yanıtını başlatırlar. Seramid üretici ve MAPK
yolaklarının nöron eksitasyonu üzerine farklı teşvik
edici ve inhibe edici etkileri vardır.
olmadığını gösteriyor. Ancak bu veriler, TNFα’nın
sebep olduğu hastalık davranışlarının nöron
üzerindeki TNF-R1 aracılığıyla seramid üretimini
gerekli kıldığını gösteriyor. Bu veriler aynı zamanda
IL-1β’nın sebep olduğu seramid üretimi ve bunun
sonucunda nöron aktivitesindeki değişikliklerin
davranış
düzenleyici
aktivitesine
aracılık
edebileceğini güçlü bir şekilde gösteriyor.
TNFα, NMDA-R işlemesini seramid yoluyla TNF-R1
aracılığıyla değiştirir, bir durumda seramid
üretimini aktive ederek NR1 fosforilasyonunu ve
kümelenmesini arttırır (Wheeler et al., 2009). Bu
mekanizma sayesinde TNFα, hipokampal nöron
kalsiyum akışını ve eksitatuar postsinaptik akımları
(EPSCs) arttırır. Ayrı çalışmalarda TNFα’nın
etkisinin maruz kalma süresiyle ilişkili olduğu
bulunmuştur. TNFα’ya kısa süreli maruz kalma
sinaptik iletiyi, EPSC’leri ve nöronal membranlarda
AMPA-R ekspresyonunu teşvik ederken 50
dakikadan uzun süreli maruz kalma LTP’yi inhibe
ediyor (Beattie et al., 2002; Tancredi et al., 1992).
Bu sonraki örneklerde AMPA-R ekspresyonunun
mu LTP’nin azalmasının mı seramide bağlı olduğu
bilinmiyor. Ancak TNFα’ya uzun süreli maruz kalma
glutamata yanıt olarak Ca2+ akımını azaltıyor ve bu
etki dışarıdan eklenen seramid tarafından taklit
ediliyor (Furukawa and Mattson, 1998). Bu sayede
IL-1β’ya gelecek olursak TNFα, eksitasyonu
değiştirmek üzere seramid sentezini uyararak
direkt olarak nöronlar üzerine etkilidir. Bir diğer
önemli nokta; TNFα tarafından seramid üretimi
neutral-sphingomyelinase (N-SMase) aktivasyonu
ile olur (Şekil 5). N-SMase aktivasyonu, factorassociated with N-SMase (FAN)’ın aktivasyonunu
gerektirir. Bu yolağın TNFα’nın sebep olduğu
hastalık davranışı için gerekliyken, LPS’in sebep
olduğu davranış için gerekli olmadığını göstermek
için FAN’ı olmayan fareler kullandık (Palin et al.,
2009). Hastalığın TNFα tarafından başlatılması için
TNF-R1 gerekliyken, TNF-R2 gerekli değildir, sadece
FAN üzerinden etki gösteren eski aktive seramid
sentezi gereklidir (Palin et al., 2009). LPS, FAN
yokluğunda da hastalık başlatabilir, bu da IL-1β gibi
diğer sitokinlerin indüksiyonu hastalık başlatmak
için yeterli olduğunu ve etkilerinin FAN’a bağlı
Seramid üretimine ilişkin veriler IL-1β ve TNFα’nın
her ikisi için de bir hastalık oluşturma mekanizması
ortaya koysa da TNFα’nın hastalık oluşturabilmesi
için MAPK yolağına da ihtiyaç vardır. JNK
aktivasyonunun bir inhibitörü, D-JNKI-1, TNFα’nın
sebep olduğu hastalık oluşumunu engelliyor (Palin
et al., 2008). Yukarıda bahsedildiği üzere TNF-R1
primer olarak MSS’deki nöronlarda bulunuyor
(Bette et al., 2003). Hastalığın oluşması için gerekli
olan JNK’nın TNFα tarafından aktivasyonunun
nöronlarda mı yoksa TNF-R2 aracılığıyla glialarda
mı olduğu bilinmiyor (Şekil 5). JNK’nın
inhibisyonunun glia aktivasyonunu azaltması net
enflamatuar yanıtın seviyesini düşürebilir (Relja et
al., 2009) ve bu sayede beynin sitokin üretme
yeteneğini azaltabilir. Bu da nöronlar üzerinde
etkili olabilir. Her halükarda proenflamatuar
sitokinlerin tam bir hastalık yanıtı oluşturmak için
en az iki yolak üzerinden etki gösterdiği açıkça
biliniyor.
Şekil 6: Beyinde PRR’ların ve proenflamatuar
sitokin reseptörlerinin ekspresyonu. Enfeksiyonların çoğu periferde olsa da davranış
Ağaç B.
değişikliklerinin son aracısı merkezi sinir sisteminin
hücreleridir. MSS’de bulunan PAMP ve sitokinlere
özgü reseptörler iki gruba ayrılır: hücre içi olanlar
(yeşil kutucuklar) ve plazma membranında
bulunanlar. MSS parankimine ulaşan PAMP’lar,
diğer monosit kökenli hücrelerde olduğu gibi
TLR’ların tam kadrosuna sahip mikrogliaları
doğrudan aktive edebilir. Bu sayede mikroglialar,
proenflamatuar
sitokinlerin
merkezi
indüksiyonuyla PAMP’lara veya perifer kökenli
sitokinlere yanıt verebilir. Astrositler ve nöronların
PAMP’lara yanıt verme yeteneği çok sınırlıdır.
Nöronların sadece hücre içi TLR’ları ve Nod2’si
vardır. Bunun aksine nöronlar, proenflamatuar
sitokinlere özgü hücre yüzey reseptörleri taşırlar.
Bunlar TNFα (Bette et al., 2003), IL-1β (French et
al., 1999), IL-6’nın düşük düzeyli ekspresyonu
(Lehtimäki et al., 2003), tip I IFNα/β (Paul et al.,
2007) ve tip II IFNγ reseptörünün sınırlı (bölgeye
özgü) ekspresyonudur (Chesler and Reiss, 2002).
Nöronlar üzerinde bakteriyel tanıma TLR’larının
büyük çoğunluğunun bulunmayışı, hücre dışı bir
bakteriyel
enfeksiyonun
davranış
üzerine
etkilerinin MSS’nin diğer hücrelerinin özellikle
mikrogliaların aktivasyonuna sekonder olduğunu
gösterir. Bunun aksine nöronlar sitokinlere direkt
yanıt verir.
TNFα’nın depresif benzeri davranış oluşumuna
katılıyor olabileceğinin yeni bir kanıtı bulundu. Çok
yeni bir çalışmada (Kaster et al., 2012), TNFα’nın
depresif benzeri davranışa sebep olduğunu
göstermek için çok düşük dozda i.c.v. TNFα
kullanıldı. Depresif benzeri davranış, FST ve TST’de
artmış hareketsiz kalma süresiyle gösterildi. Bu
düşük dozlu TNFα, lokomotor aktivitede (hastalık
davranışı göstergesi) değişime neden olmadı, bu
sayede TNFα’ya duyarlı ve TNFα’ya duyarsız olmak
üzere iki tip davranış birbirinden ayrıldı (Kaster et
al., 2012). TNF-R1’den yoksun farelerde ve TNFα’yı
nötralize eden antikor verilmiş farelerde FST’deki
hareketsiz kalma süresinde azalma görüldü, bu
antidepresan yanıtı göstermektedir. IL-1R1’in
depresif benzeri davranış oluşturduğuna dair
bunun gibi bir kanıt bulunmuyor. Bu çalışma önceki
TNF-R1 veya TNF-R2’den yoksun farelerde FST’deki
Çeviri Makale
hareketsiz kalma süresinde azalma gözlenen
çalışmayı destekliyor. Bu çaresizlik/umutsuzluktaki
azalmayı gösteriyor. Bu fareler aynı zamanda daha
fazla sukroz solüsyonu tüketiyor, bu TNF-R’lerin
aracılık ettiği hedonik yanıtı gösteriyor. Bu fareler
normal lokomotor aktivite gösteriyor, bu hastalık
davranışının olmadığını gösteriyor. Aynı farelerin
yükseltilmiş
bir
labirentte
performansları
değişmiyor. Böylece kaygıda değişiklik olmadığı
gösteriliyor (Simen et al., 2006). Bu sayede nöronal
TNF-R1 veya glial TNF-R2’nin kaybı bir
antidepresan yanıt oluşturuyor. Tüm bu veriler
birlikte ele alındığında TNF-R1 and TNF-R2’nin her
ikisinin de depresif benzeri davranış oluşumuna
katıldıkları sonucuna varılıyor.
IL-6 ve Davranış
IL-1β ve TNFα’nın aksine IL-6 tek başına davranışsal
değişikliklere yol açmaz. Buna rağmen ateş yapar
ve hipotalamik-hipofizeal-adrenal (HPA) aksı aktive
eder (Lenczowski et al., 1999). Bu veriler farklı
şekillerde yorumlanabilir, ama ateş oluşumu ve
HPA yanıtının davranışsal değişikliklere sebep
olmadığını ve aslında farklı yanıtlar olduklarını
gösterir. Bu veriler, IL-6’nın davranış üzerinde
etkisi bulunmadığını göstermez. Aksine IL-6 tam
hastalık yanıtı için gereklidir. IL-6 reseptörü transsinyalizasyon yanıtının doğal bir inhibitörü olan
çözünebilir gp130, LPS’ten hemen önce i.c.v. olarak
verildiğinde hastalık iyileşmesi artıyor. Çözünebilir
gp130, in vivo ve in vitro modellerde IL-6
sinyalizasyonunu, STAT fosforilasyonunu ve
proenflamatuar sitokinlerden IL-6 ve TNFα’nın
ekspresyonunu azaltıyor, ama IL-1β’yı azaltmıyor
(Burton et al., 2011). IL-6 KO modelde i.p. veya
i.c.v. LPS ve IL-1β’ya verilen hastalık yanıtı
azalıyor (Bluthé et al., 2000b). Bu nedenle normal
IL-6 hastalık davranışları için gerekiyor, ama direkt
hastalık başlatmak için IL-6 tek başına yeterli değil.
Major depresyon, dolaşımdaki IL-6 seviyesiyle
paralellik gösteriyor. Bu veriler, depresyonun
immün aktivasyonun tonik bir durumuyla ilişkili
olabileceğinin
erken
kanıtlarını
göstermiştir (Dantzer, 2006). IL-6’nın depresyon
başlattığına dair kanıt bulunmasa da, hastalık
Ağaç B.
yanıtıyla benzer şekilde IL-6’dan yoksun farelerde
depresif benzeri davranış azalma gösterdi. Bu FST
ve TST’deki azalmış hareketsiz kalma süresi ve
sukroz solüsyonunu tercihte artışla gösterildi.
Bunlar umutsuzlukta ve anhedonide azalmayı
gösteriyor (Chourbaji et al., 2006). S.c. LPS’in
ardından Sprague-Dawley sıçanları tekerlek koşma
aktivitesiyle değerlendirilen ateşle ve lokomotor
aktivitede azalmayla karakterize tipik hastalık
belirtileri gösteriyor (Harden et al., 2006; Harden
et al., 2011). İlginç bir şekilde anti-IL-6 tedavisi
LPS’in LMA’da sebep olduğu azalmayı engelledi,
ancak anti-TNFα ve anti-IL-1β hiç etki göstermedi.
Bu veriler, IL-6’nın hastalık davranışı için gerekli
olduğu hipotezini destekliyor. TNFα veya IL-1β’nın
inaktivasyonu hastalık davranışını engellemek için
yetersizdir. Bu, daha önce bahsedilen hastalık
davranışı için bu sitokinlerden sadece birinin
gerekli olması durumuyla uyumludur (Bluthé et al.,
2000a).
IL-6’nın
tek
başına
davranış
değişikliği
başlatamamasının iki açıklaması olabilir. İlk ihtimal,
beyinde IL-6 reseptörlerinin çok az olmasıdır (Şekil
6). Tek başına IL-6’nın kendisine verilen
enflamatuar yanıt TNFα and IL-1β gibi diğer
proenflamatuar sitokinlere verildiğinden daha zayıf
olabilir. Ancak, daha olası olan seçenek, IL-6R
aktivasyonu
sonrası
oluşan
hücre
içi
sinyalizasyonun tipidir (Şekil 5). IL-6, TNFα ve IL1β’nin yaptığı gibi MAPK ve NF-κB yolaklarını aktive
eder ve buna ek olarak JAK → STAT yolağını da
aktive eder. Bu üçü bir enflamatuar yanıta,
özellikle
de
proenflamatuar
sitokinlerin
indüksiyonuna sebep olur. Ancak, IL-6’nın seramid
sentezini uyardığına dair bir kanıt yoktur. Bu, daha
önceki nöron aracılı sitokin bağımlı hastalık
davranışında görülüyordu (Palin et al., 2009).
Bu nedenle IL-6, muhtemelen glial ekspresyon
sayesinde nöroenflamasyonu ve MSS sitokin
seviyesini arttıran ileribildirimli döngü için
gereklidir. IL-6 yokluğunda merkezi sitokinler tam
hastalık davranışı oluşturacak kritik seviyeye
ulaşamıyor. Öte yandan TNFα veya IL-1β (her
ikisinin birden olması şart değil) primer olarak
glialar tarafından MSS sitokin ekspresyonu için
Çeviri Makale
gerekiyor. Ama bunlardan en az bir tanesi
nöronlarda seramid üretimi ve bu sayede nöronal
aktiviteyi değiştirmek için gerekiyor. Seramid
üretimi MAPK yolaklarını teşvik ediyor (Kyriakis
and Avruch, 2001), bu da sitokinlere yanıt olarak
başlayan enflamatuar yolağın güçlenmesini
sağlıyor
(Şekil
5).
Seramidin
kendisi
proenflamatuar sitokin ekspresyonu için sinyal
vermez ancak spesifik bir MAPK ve belki de NF-κB
yolağı kuvvetlendiricisidir (Medvedev et al.,
1999; Sakata et al., 2007). Kısacası düşük dozda IL6 yetersiz nöroenflamasyona sebep olurken düşük
dozda TNFα + IL-1β yetersiz nöronal disfonksiyona
sebep olur. Her iki durumda da hastalık davranışı
oluşmaz. Bu yolakların kombinasyonunun depresif
benzeri davranışlara katılıp katılmadığı üzerinde
direkt olarak çalışılmamıştır.
İnterferonlar (IFN) ve Davranış
IFNα, viral enfeksiyonlu (örneğin hepatit C) veya
kanserli hastaları tedavi etmek için doğal immün
yanıtı aktive etmede kullanıldı. Tedavinin
başlangıcında hastalar tam hastalık davranışı
gösteriyor. Hastalarda yorgunluk, ağrı, anoreksi ve
ateş görülüyor. Sitokin tedavisinden birkaç hafta
sonra hastaların yaklaşık 1/3’ü davranışsal
depresyon semptomları gösteriyor (Capuron et al.,
2004; Raison et al., 2009). İnsan deneklerindeki bu
güçlü etkiye rağmen IFN’ların direkt hastalık
davranışı başlattığına dair preklinik kanıt
bulunmuyor. Ancak O’Connor, IFNγR’dan yoksun
ve Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ile enfekte
farelerle yaptığı çalışmada BCG’nin IFNγR’den
yoksun ve wild-type farelerin beyin ve
akciğerlerinde IFNγ ekspresyonunu başlattığını
buldu (O’Connor et al., 2009a). IFNγR’nin
yokluğunda bile fareler normal hastalık yanıtı
gösterdi. Bu da IFNγ’nın hastalık yanıtı için gerekli
olmadığını gösteriyor. Benzer şekilde, IFNα verilen
sıçanlar hastalık yanıtı göstermiyor (Kentner et al.,
2007). Farelere polyinosinic–polycytidylic acid
(Poly I:C) enjekte edilmesi, hastalık yanıtı ve IFNβ
ekspresyonu başlatıyor, ama anti-IFNβ nötralize
edici antikoru verildiğinde hastalık değişmiyor
(Matsumoto et al., 2008b). Aynı raporda, doğrudan
IFNβ verilen fareler tekerlek koşma testinde
Ağaç B.
hastalık davranışı göstermedi. Benzer şekilde
pegillenmiş (polietilen glikol bağlanmış) IFNα-2a
veya IFNα-2b Lewis sıçanlarında hastalık
oluşturmuyor (Loftis et al., 2006). IFNα SpragueDawley sıçanları ve C57BL/6J farelerinde hastalık
oluşturmuyor (Kentner et al., 2006; Wang et al.,
2009). IFN tarafından uyarılan genler (ISG’ler) naif
beyinde çok düşük düzeyde ekprese ediliyor (IdaHosonuma et al., 2005). ISG’ler bir pozitif
geribildirim döngüsü içinde indükleniyor, ancak
düşük başlangıç ekspresyonu, IFN’a verilen ilk
enflamatuar yanıtı sınırlayabilir. Bu düşük dozlu
başlangıç yanıtı, IFN’a karşı güçlü bir akut hastalık
yanıtını engelleyebilir. Bu preklinik veriler, IFN’ların
hastalık davranışından direkt sorumlu olmadığını
ve hastalık davranışı için gerekmediğini güçlü bir
şekilde gösteriyor.
Hastalarla yapılan çalışmalar, daha önceden
immün aktivasyon varlığında (örneğin hepatit C
enfeksiyonunda)
IFNα’nın
davranış
yanıtı
oluşturduğunu gösteriyor. IFNα’yla uzun süreli
muamele konfüzyon, manik durum, uyku
bozukluğu ve depresyona karakteristik bir sendrom
dahil olmak üzere psikiyatrik yan etkilere neden
oluyor (Paul et al., 2007; Raison et al., 2005). Daha
önce IL-6 için anlatılmış olsa da, bu davranış yanıtı
muhtemelen diğer mevcut proenflamatuar
sitokinlerin etkisini arttırmayla oluşuyor. IFN’lar
diğer
sitokinler
tarafından
oluşturulmuş
davranışları arttırmak üzere IL-6’ya benzer şekilde
etki gösterirse, IL-6 ve IFN’ların ortak bir hücre içi
sinyalizasyon mekanizması olması beklenir. Aslında
bu, Şekil 5’te gösterilen durumdur. Tüm IFN’lar, IL6’nın yaptığı gibi JAK → STAT yolağı üzerinden
sinyal veriyor. Dikkatli bir literatür taramasından
sonra, nöronlar üzerinde IFN reseptörleri
bulunmasına rağmen IFN’ların nöronlardaki
seramid sentezini aktive ettiğini gösteren bir kanıt
bulamadık (Şekil 5). Bu nedenle IFN’lar tek
başlarına doğrudan davranışı değiştirmiyor, bunun
yerine daha önceden immün aktivasyon zemini
mevcutsa davranışı değiştiriyor.
Hastalık
davranışlarının
aksine
depresyon
oluşmasında IFN’ların muhtemel bir rolü
bulunuyor. IFNγR’den yoksun fareler BCG ile
Çeviri Makale
enfekte edildiğinde depresif benzeri davranış
sergilemiyor (O’Connor et al., 2009a). Depresif
benzeri yanıtın olmaması gene IL-6’nın gösterdiği
etkiye analog olabilir. IFNγR yokluğunda depresif
benzeri davranış anında beyin ve akciğer sitokin
ekspresyonu wild-type kontrol grubundan daha
düşüktür. Benzer şekilde IFNγ’dan yoksun
farelerde sitokin yanıtı azalmıştır (Litteljohn et al.,
2010). Bu nedenle IFNγ, diğer sitokinlerin
ekspresyonunun devamlılığı için veya depresif
benzeri davranış oluşturmada tek başına yetersiz
olan ayrı ama paralel bir sinyal oluşturmak için
gerekli olabilir. IFNα verilen farelerde depresif
benzeri davranışların görülmemesi bu hipotezi
destekliyor (Kosel et al., 2011; Wang et al., 2009).
Arttırılabilecek daha önceden mevcut bir
proenflamatuar yanıt olmadığı için IFNα tek başına
depresif benzeri davranışa sebep olmuyor.
Sitokinler ve Davranış Özet
Sitokinlerin davranış oluşmasına aracılık etme rolü,
TNFα (hastalık ve depresyon) ve IL-1β’nın (hastalık)
doğrudan nöronlar üzerinde etki göstererek
muhtemelen seramid sentezi aracılığıyla davranışı
değiştirmesi şeklinde özetlenebilir. Bunun aksine,
IL-6 ve IFN’lar diğer sitokinlerin yokluğunda
davranışı düzenlemede çok küçük bir rol oynuyor
ama TNFα ve IL-1β tarafından başlatılmış davranış
etkilerini arttırıyorlar. TNFα ve IL-1β’nın nöronlar
üzerindeki direkt davranış değiştirici etkisi,
beyindeki diğer hücreler tarafından girdi olmadığı
anlamına gelmiyor. TNFα ve IL-1β, nörotransmitter
alımını ve salınımını kontrol ederek glia aktivitesini
düzenliyor. Aslında beyinde düşük seviyeli bir
proenflamatuar
sitokin
aktivitesi,
uygun
nörotransmitter seviyesinin sürdürülmesini sağlar
ve normal idrak için gereklidir (Yirmiya ve Goshen,
2011). Sadece nöroenflamatuar yanıt ve nöronlara
girdi dengede değilse davranış, hastalığa veya
depresif
benzeri
duruma
kayar.
JNK
inhibisyonunun TNFα’nın sebep olduğu hastalığı
engellediğine inanıyoruz, çünkü JNK, glialardaki
MAPK yolaklarının aracılık ettiği ileribildirimli
sitokin döngüsünü bastırarak etki gösteriyor. FAN
eksikliği ise nöron aktivitesinin seramid aracılığıyla
değişmediği takdirde sitokinlerin davranışsal
Ağaç B.
değişiklikler başlatamayacağını ortaya koyuyor
(Şekil 5).
TLR’lar ve Davranış
Aşağıda ele alınacak sondan bir önceki soru şudur:
enfeksiyonların davranışsal değişiklikler başlattığı
mekanizma nedir? Üstünkörü bir literatür review’u
bile enfeksiyonun hastalığa sebep olduğunu
bildirir. Her insan yaşamı boyunca birçok hastalık
nöbeti yaşar ve birçok insan bir tür depresyon
yaşar. Bu nedenle hepimiz davranışın enfeksiyonlar
tarafından değiştirildiğini biliyoruz. Bakteriyel,
fungal, viral ya da parazitik enfeksiyon ateş ve iştah
azalmasına ek olarak keyifsizlik, sosyal geri çekilme
ve yorgunluk yapar. Bu tartışmasızdır. Ancak,
enfeksiyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri
düzeltecek yeni tedaviler geliştirmek için bu
değişikliklere yol açan yolaklar belirlenmelidir. Bu
yolakları belirlemek, enfeksiyona karşı savaş için
gerekli olan enflamatuar yanıtı düzeltmeden
enflamasyonla ilişkili davranışsal değişiklikleri
dindirmeye olanak sağlamalıdır. Yukarıdaki
tartışmada, enfeksiyonların enflamasyona neden
olduğunu, enflamasyonun sitokin ekspresyonuna
yol açtığını ve sitokin ekspresyonunun davranışı
değiştirdiğini anlattık. Aşağıda TLR’ların da bu
kaskada katılıp katılmadığını inceleyeceğiz.
TLR5 ve TLR11: Proteinin Aktive Ettiği PRR’lar
TLR5 aktivasyonunu ve hastalığını inceleyen bir
çalışma, TLR özgüllüğünü doğrulamak için iyi
tasarlanmış bir yaklaşım ortaya koyuyor. Flagellin
TLR5’i aktive ediyor ama kamçılı bakteri gibi
enfeksiyöz ajanlar diğer TLR agonistleri de
taşıyorlar. Bu durumda Gram-negatif bakteriyel
lipopolisakkarid,
davranışsal
değişiklikler
başlatmak için TLR4’ü de aktive edebilir.
Matsumoto tarafından yapılmış bir çalışmada canlı
Salmonella enjekte edilerek, azalmış lokomotor
aktiviteyle (tekerlek koşma aktivitesi) sayısal olarak
değerlendirilmiş hastalık davranışı başlatılıyor
(Matsumoto et al., 2008a). Bu kamçılıların TLR5
üzerinden etki gösterdiğini doğrulamak için
fonksiyonel TLR4’ten yoksun C3H/HeJ farelerine
Salmonella enjekte ediliyor. C3H/HeJ ve kontrol
Çeviri Makale
(C3H/HeN) farelerinde hemen hemen aynı
lokomotor aktivite yanıtı alınıyor. Aynı çalışmada,
gentamicin verilerek flagellin içeriği azaltılmış
Salmonella, gentamicin verilmemiş Salmonella’ya
kıyasla belirgin şekilde daha az hastalık yanıtına
sebep oluyor. Buna ek olarak flagellin verilmiş
fareler de daha az lokomotor aktiviteyle yanıt
veriyor. Bu da saf ligandın kendisinin hastalık
davranışı başlattığını gösteriyor. Başlı başına bu
çalışma, canlı bakterilerin, ligandın direkt
verilmesiyle taklit edilebilen ve ligandın yok
olmasıyla azalabilen TLR’a spesifik bir mekanizma
üzerinden hastalığa sebep olduğunu doğruladı
(Eaves-Pyles et al., 2001). Flagellin enjeksiyonu
aynı zamanda yukarıda anlatıldığı gibi davranış
yanıtı için olası mekanizma olan sistemik bir
enflamatuar yanıta neden oluyor. Matsumoto
araştırması aynı zamanda Salmonella’nın büyük
ölçüde TLR4’ten bağımsız enflamatuar bir yanıt
başlattığını ve ısıtılarak öldürülmüş denatüre
flagellinli Salmonella’nın canlı bakteriden daha
güçsüz olduğunu gösteriyor (Matsumoto et al.,
2008a). TLR5’in flagellin tarafından aktivasyonunun
immün yanıtı başlattığı hipotezi kuruldu. Bu
başlangıç ve konağın canlı bakterilere saldırısından
hemen sonra TLR4’ü aktive etmek ve vücudu
bakterilerden tamamen temizlemek için başlangıç
yanıtıyla birlikte çalışmak üzere lipopolisakkarid
salınır. Bu nedenle Salmonella’nın en az iki TLR’ı
aktive ederek tam hastalık davranışına neden
olduğu muhtemeldir.
Profilinin Toxoplasma tanınması ve sitokinlerin
aktivasyonu için gerekli olmasına rağmen (Plattner
et al., 2008; Yarovinsky et al., 2005), davranışsal
değişikliklerde bu ligandın rolü, TLR11’in takip
eden aktivasyonu, IL-12 salınması ve IFNγ
ekspresyonu araştırılmadı. İnsan TLR11 analogu
fonksiyonel olmayan bir psödogendir ve bu
nedenle immün yanıtta veya takip eden
davranışsal değişikliklerde rol oynamaz (Pifer and
Yarovinsky,
2011).
Bu
nedenle
TLR11
aktivasyonunun
davranışsal
değişikliklerden
doğrudan sorumlu olup olmadığı bilinmiyor.
Ağaç B.
TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9: Nükleik Asitler
Enfeksiyona göre üzerinde sıklıkla çalışılan, TLR3 ile
yapılan çalışmalar hariç nükleotidleri tanıyan
TLR’ların aktivasyonuna (TLR3, TLR7, TLR8 ve TLR9)
hayvan davranışının doğrudan değiştiricileri olarak
nispeten daha az önem verilmiştir. Poly I:C’nin
TLR3’ün efektif bir aktivatörü olduğu ve geçici
hastalığı başlattığı kanıtlanmıştır. Poly I:C’nin
sistemik olarak verilmesi, kilo kaybına ve yiyecek
tüketiminin azalmasına neden olur. Bu fizyolojik
yanıt nöroenflamasyonla, özellikle beyinde tip I
IFNγ/β
ekspresyonuyla
ilişkilidir.
Bu
nöroenflamatuar yanıt periferik enflamatuar yanıtı
taklit eder (Field et al., 2010). Farelere poly I:C
verilmesi vücut sıcaklığında geçici hafif bir artışa
ama lokomotor aktivitede azalma ve yuvada
saklanmayla değerlendirilen, güçlü bir hastalık
davranışsal yanıtına neden olur (Cunningham et
al., 2007). Bu hastalık yanıtına, MSS sitokin mRNA
ekspresyonunu takiben dolaşımdaki IFNβ, IL-6 ve
TNFα’daki belirgin artış ve her ne kadar IFNγ
artmamış olsa da daha az miktarda IL-1β eşlik eder
(Cunningham et al., 2007; Gandhi et al.,
2007; Konat et al., 2009). Bu sitokin profili şekil
2’de gösterilene benzerdir.
Hastalık yanıtına ek olarak poly I:C’nin i.p.
verilmesinin, gönüllü tekerlek koşmada (lokomotor
aktivite) uzamış azalmayla kanıtlanmış kronik
yorgunluk
sendromuna
neden
olduğu
gösterilmiştir (Katafuchi et al., 2005; Katafuchi et
al., 2003). MSS IFNα mRNA seviyesi hala yüksekken
yorgunluk mevcuttur, ancak merkezi IL-1β
ekspresyonundan sonra kontrol seviyesine
dönmüştür. Bu TLR3 aracılı davranış, merkezi
yorgunluk veya depresif benzeri davranışın bir
formu gibi görünüyor çünkü nonselektif serotonin
geri alım inhibitörü bir antidepresan olan
imipramin’le düzeliyor. Poly I:C’nin uzamış
yorgunluk yanıtına ve dolaşımdaki IFNβ’da hızlı bir
artışa neden olmasına rağmen IFNβ’nın akut
enjeksiyonu bu davranışsal etkiyi taklit etmiyor
(Matsumoto et al., 2008b). Bu veriler, daha önce
IFN bölümünde tartışıldığı üzere diğer sitokinlerin
davranışsal yanıt için gerekli olduğunu gösteriyor.
Uzamış yorgunluğa ek olarak anne hayvanların
Çeviri Makale
prenatal dönemde poly I:C’ye maruz kalması
doğan yavrularda görülen enflamasyonun sebep
olduğu şizofreni benzeri davranışlar için model
olarak
kullanılmıştır
(Macêdo
et
al.,
2012; Piontkewitz et al., 2012). Bu nedenle, bir
immün meydan okumaya maruziyet yaşı fenotipik
ekspresyonu patern’ini değiştiriyor. Aynı zamanda
erişkin farelerde poly I:C, i.p. verildikten 1 hafta
sonraya kadar FST’deki yüzme süresini de
düşürüyor (hareketsiz kalmayı arttırıyor) (Sheng et
al., 2009). Yazılı belgelerde yorgunluk davranışı
olarak anılmasına rağmen, preklinik kemirgen
modellerinde umutsuzluğu değerlendirmek ve
depresif benzeri davranışı teşhis etmek için
FST’deki hareketsiz kalmada artış kullanılmıştır.
Spontan kafes lokomotor aktivitesi normale
döndükten sonra (hastalık göstergesi) FST’deki
azalmış performans birkaç gün devam etti. Bu
sayede yorgunluk/depresif benzeri davranış ve
hastalık birbirinden ayrılmıştır.
Bir TLR7 agonisti olan imiquimod’a maruz kalma,
ateşle ilişkili olarak beyinde sadece orta dereceli
sitokin yanıtına neden oluyor. Benzer şekilde
sadece orta dereceli sitokin yanıtı yiyecek ve su
tüketimindeki hafif azalmaya karşın sıçanlarda
genel LMA’nın değişmemesiyle kanıtlandı (Damm
et al., 2012). Bunu doğruladım ve farelerde
imiquimod’a orta dereceli hastalık yanıtı verildiğini
buldum (R.H.M., yayınlanmamış gözlemler). Bunun
aksine TLR7 agonisti 1V136, i.p. verildiğinde güçlü
bir hastalık/anoreksi yanıtı başlatıyor, ancak
intranazal (i.n.) verildiğinde daha da güçlü bir
yanıta neden oluyor (Hayashi et al., 2008).
İntranazal verilmesi, benzer periferik sitokin
yanıtına rağmen daha büyük bir davranışsal yanıta
neden oldu. Bu, anoreksiden nöroenflamasyonun
sorumlu olduğunu gösteriyor. Bu veriler, TLR7
agonistinin i.n. verildiğinde muhtemelen trigeminal
veya olfaktuar yolakla doğrudan beyne
taşınmasıyla uyumludur ve TLR3 ve TLR7
aktivasyonunun davranışsal yanıta neden olduğunu
göstermektedir. TLR3’le ilgili bu veriler, sitokin
üretiminin davranışsal değişikliklerin aracısı
olduğunu söylemektedir.
Ağaç B.
TLR2 Heterodimerleri ve TLR4: Membran Lipidleri
Şekil 2’de gösterildiği gibi TLR2, TLR1 ve TLR6 ile
heterodimer oluşturur ve ligand tanıma paterni
değişir. Her iki heterodimer reseptörü, hücre dışı
PAMP’ları tanımak üzere plazma membranında
yerleşmiştir. TLR2, naif nöronlarda endojen olarak
eksprese edilen bir TLR olarak görülmez. Ancak
sıçanlarda TLR2/6’nın Mycoplasma fermentans
kökenli makrofaj-aktive edici lipopeptid (MALP)-2
ile aktivasyonu hastalık davranışı başlatıyor ve
vücut kütle kaybı ve yiyecek tüketiminde azalma
eşlik ediyor (Knorr et al., 2008). S.c. verildiğinde
TNFα ve IL-6’nın ekspresyonunda artışla görülen
lokal enflamatuar yanıt, dolaşımdaki IL-6
seviyesinde artışa ve organum vasculosum of the
laminae terminalis (OVLT), suprafornical organ
(SFO) ve area postrema (AP)’da STAT3
aktivasyonuna neden oluyor (bknz. Şekil 1).
Dolaşımda TNFα saptanamadı (IL-1β sayısal olarak
değerlendirilmedi). Bu beynin ventrikül çevresi
organlarındaki IL-6 bağımsız sitokin sinyalizasyon
aktivasyonuna ev kafesi aktivitesindeki azalma yani
LMA’yla değerlendirilen hastalık davranışı eşlik
etmiştir.
i.p. enjeksiyonlar kullanılarak yapılan eski bir
çalışmada MALP-2 ve Mycoplasma salivarium baz
alınarak yapılmış, TLR2/6’nın sentetik bir
aktivatörü olan fibroblast uyarıcı lipopeptid (FSL)-1
geçici bir ateşe, ev kafesi aktivitesinde uzamış bir
azalmaya, düşük LMA’ya, dolaşımda TNFα ve IL-6
seviyesinin artmasına neden oldu (Hübschle et al.,
2006). Bu iki çalışma arasında immün yanıtın
kuvveti hastalık davranışıyla paralellik gösterdi. Bu
da sitokinlerin TLR2/6 aktivasyonu sonrası hastalık
davranışlarına aracı olma rolünü desteklemektedir.
Bu ilişki TNF bağlayıcı protein (TNFbp) kullanılarak
doğrulandı. TNFbp, FSL-1’in pirojenik etkisini ve IL6 ekspresyonunu başlatma yetisini engelledi (Greis
et al., 2007). Bir maya taneciği olan zymosan,
sıçanlara verildiğinde ateş ve motive bir davranışta
azalmaya neden oldu: azalmış tatlı tahıl tüketimi
(Cremeans-Smith and Newberry, 2003). Ne ateş ne
yiyecek tüketiminin azalması kendi başına bir
davranıştır, ancak önceki çalışmalarda davranışsal
değerlendirmeyle birlikte bu fizyolojik yanıtlar,
Çeviri Makale
TLR2 sinyalizasyonunun zymosan tarafından
aktivasyonunun muhtemelen davranış düzenleyici
bir olay olduğunu gösteriyor. Aslında birkaç fare
türüne i.p. zymosan verilmesi, azalmış lokomotor
aktivite, vücut kıvranmaları (ağrı) ve sedasyon dahil
olmak üzere tam hastalık davranışı oluşmasına
neden oluyor. Hastalık yanıtı, antienflamatuar
etkisi bulunan morfinle azalıyor (Natorska and
Plytycz, 2005).
Açıkça, TLR4’ün lipopolisakkarid tarafından
aktivasyonu, enflamatuar bağımlı davranışsal
değişiklikler oluşturmada literatürde en sık
kullanılan modeldir. Sayısız araştırmacı bu
literatüre katkı sağladı ve tüm önemli çalışmaları
tek bir review’da anmak imkansız olurdu. En son
çalışmamız, 10 ng kadar düşük bir doz i.c.v.
lipopolisakkaridin farelerin beyninde TNFα, IL-1β
ve IL-6 ekspresyonu artışı dahil olmak üzere
merkezi bir immün yanıt oluşturduğunu göstererek
hastalık yanıtının anlaşılmasına katkı sağladı. Bu
düşük doz lipopolisakkarid bile, vücut kütle kaybı
ve azalmış yiyecek tüketimi gibi beklenen fizyolojik
yanıtlarla birlikte LMA ve sosyal keşifte azalmayı
kapsayan tam hastalık davranışına neden oluyor
(Park et al., 2011a). Bunun aksine i.p. verildiğinde
daha yüksek bir doz lipopolisakkarid gerekiyor
(Park et al., 2011b). 330 veya 830μg kg–1 vücut
kütlesinde (sırasıyla ∼10,000 ve 25,000 ng fare-1)
i.p. lipopolisakkarid, beyinde enflamatuar bir yanıt
ve hastalık davranışlarının tam bir spektrumunu
başlatıyor. Düşük bir i.c.v. dozun aksine i.p.
lipopolisakkarid dolaşımdaki IL-6, IL-1β, TNFα ve
IFNγ’nın indüksiyonunu kapsayan periferik bir
immün yanıt başlatıyor (Finney et al., 2012; Gibb et
al., 2008).
İyi tanımlanmış hastalık yanıtına benzer şekilde
lipopolisakkaridin insanlarda depresyonla ilişkili
davranışlara neden olduğu yaklaşık 20 yıl önce
gösterilmiş. Sıçanlara sistemik lipopolisakkarid
enjeksiyonu, sakkarin solüsyonunu tüketme
tercihinde azalmayla değerlendirilen tipik hastalık
yanıtına ve anhedonik bir fenotipe yol açıyor
(Yirmiya, 1996). Son verilerimiz, merkezi (i.c.v.) ya
da periferik (i.p.) lipopolisakkaridin TST ve FST’de
hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak
Ağaç B.
değerlendirilen depresif benzeri bir fenotipe neden
olduğunu göstererek bu eski literatürü destekliyor
(Park et al., 2011a; Park et al., 2011b). Bu
testlerdeki hareketsiz kalma süresinde artış sıklıkla
umutsuzluk göstergesi olarak kullanıldı. Daha da
önemlisi, depresif benzeri davranış, hastalık
davranışının azaldığına işaret eder şekilde yiyecek
tüketimi ve lokomotor aktivite normale döndükten
sonra bile devam ediyor (O’Connor et al., 2009b).
Bu sonraki nokta depresif benzeri davranışı
yorumlamada kritik öneme sahip. LPS’e akut faz
immün yanıtı içinde (<24 saat i.p. 830μg kg–1 doz
vücut kütlesi) fareler LMA testi, FST ve TST’de
hareketsiz kalmada azalma gösteriyor. Bununla
birlikte, LMA aktivitesinin kontrol seviyesine inmesi
beklenirse (>24 saat) hastalık davranışından ayrı,
depresif benzeri bir davranış olarak hareketsiz
kalma süresinde artışa karşı koymak daha kolay
oluyor. Aynı çalışmada, sitokin üretimini azaltan
minosiklin, hastalığı ve depresif benzeri davranışı
engelliyor. Bu da sitokinlerin davranışsal
değişikliklere aracılık ettiğini gösteriyor. Benzer
şekilde
antienflamatuar
COX
inhibitörleri
indomethacin ile nimesulide ve antienflamatuar
glucocorticoid analogu dexamethasone i.p. LPS’in
neden olduğu hastalığı, depresif benzeri davranışı
ve farelerin kaygısını azalttı (de Paiva et al., 2010).
Bu çalışmada LPS verilmesini takiben hastalık
kendini gösterdi; yiyeceğin tüketiminde azalma ve
vücut kütle kaybı. Hastalık davranışı, LMA’da ve
şahlanma sayısında azalmayla kendini gösterdi.
Depresif benzeri davranış, FST ve TST’deki
hareketsiz kalma süresinde artışla sayısal olarak
değerlendirildi. Kaygılı benzeri davranış, LPS
verilmesini takiben aydınlık-karanlık kutu testinde
kutunun aydınlık ve karanlık bölgeleri arasındaki
geçiş sayısında azalmayla kendini gösterdi. Bu
yoğun davranışsal değerlendirme, LPS’in bir dizi
davranış
üzerindeki
global
etkisini
ve
enflamasyonun bir dizi davranış üzerindeki rolünü
açıkça gösteriyor.
TLR-Aracılı Davranışlarda Prostaglandinin Rolü
Yukarıda sitokin bölümünde tartışıldığı üzere TNFα
veya IL-1β’dan biri hastalık davranışı için gerekiyor,
ancak bu sitokinler LPS’in neden olduğu
Çeviri Makale
davranışsal değişikliklere katkısı olan tek faktör
değil. Başka bir çalışmada COX-1’in inhibisyonu,
proenflamatuar sitokinlerin periferik veya merkezi
ekspresyonunu
değiştirmeden
hastalık
davranışlarını azaltıyor (Teeling et al., 2010). Bu
çalışmada selektif COX-1 inhibitörü olan piroxicam,
yuvada saklanma aktivitesinde LPS’in neden
olduğu azalmayı azaltmada efektiftir, ancak
lokomotor aktivitede LPS’in neden olduğu azalmayı
azaltmada efektif değildir. Bu nedenle LPS
aktivitesinde sitokinlerin önemine rağmen, türe
özgü yuvada saklanma gibi bazı belli başlı
davranışlar için COX-1 aracılığıyla prostaglandin
üretimini kapsayan ayrı bir yolak gerekli olabilir.
Teeling ve arkadaşları aynı zamanda diğer
inhibitörleri
kullanarak
COX-2
aktivitesi,
thromboxane üretimi ve PPAR-γ aktivitesinin
lipopolisakkarid aktivitesi için gerekli olmadığını
gösterdi (Teeling et al., 2010). Teeling’in
çalışmasında ortaya konmamış olsa da COX-1’in
etki mekanizması nöroenflamasyonu kapsayabilir.
SC-560 ile COX-1 aktivitesinin inhibisyonu veya
COX-1 eksikliği, beyinde i.c.v. LPS’in neden olduğu
IL-1β ve TNFα’yı azaltıyor, ama IL-6’yı azaltmıyor
(Choi et al., 2008). Bu da COX-1’in
lipopolisakkaridin enflamatuar aktivitesi için
gerekli olduğunu gösteriyor. Prostaglandinlerin
sitokin bağımlı hastalık davranışlarını şiddetlendirip
şiddetlendirmediği, IL-6 ve IFN’lar için anlatıldığı
gibi arttırıcı rol oynayıp oynamadığı ya da diğer
farklı çalışma yöntemleri olup olmadığını anlamak
için ileri çalışmalar gerekmektedir. Ancak 30 yıl
önce yapılan bir çalışma PGD2’nin LMA’yı
azalttığını
işaret
ediyor
ve
bu
buluş
prostaglandinlerin hastalık davranışı üzerindeki
doğrudan
hastalık
etkisini
destekliyor
(Förstermann et al., 1983). Prostaglandin sentezi,
LPS’in neden olduğu ateş yanıtına açıkça katılıyor
(Pecchi et al., 2009), ancak enflamasyon bağımlı
davranışa aracılık etme etkisi anlaşılamamıştır.
Bununla birlikte literatürün çoğunluğu, sitokinlerin,
enflamasyonun neden olduğu hastalık ve depresif
benzeri davranışları başlatmak ve sürdürmek için
gerekli olduğunu söylüyor. Aslında i.c.v. IGF-I
verilmesinde olduğu gibi nöroenflamasyonun
engellenmesi, depresif benzeri davranışların
Ağaç B.
azalmasına neden oluyor. Bu da doğal yolla oluşan
bir nörotrofinin, enflamasyonun sebep olduğu
depresyonu düzenlemek üzere MSS’de geri
bildirim yaptığını gösteriyor (Park et al., 2011a).
En çok kullanılan model olarak enflamatuar bağımlı
davranışların bazı çok önemli yönleri, uyarıcı olarak
LPS kullanılarak bulunmuştur. Bu review için en
önemli kısım, davranış değişikliklerinde sitokinlere
bağlı olma durumudur. Şaşırtıcı bir şekilde fareler,
TNF-R1 (Palin et al., 2009) veya IL-1R1’den (Bluthé
et al., 2000a) yoksun olsalar bile LPS’e davranış
değişikliğiyle yanıt veriyorlar, ancak IL-1R1 eksikse
TNFα’ya ihtiyaç duyuyorlar (Bluthé et al., 2000a).
Benzer şekilde IL-1β veya TNFα’yı nötralize edici
antikor verilmesi, LPS’in neden olduğu davranış
değişikliklerini azaltmıyor (Teeling et al., 2007),
çünkü LPS aktivitesini engellemek için her ikisinin
de nötralize edilmesi gerekiyor. Bu hastalık
davranışı
yuvada
saklanma
aktivitesiyle
değerlendirilmiştir. Bu veriler, TNFα veya IL-1β’nın
tek başına LPS’le ilişkili hastalık yanıtı
oluşturabileceğine işaret ediyor, ancak hastalık
başlatabilmek için beyinde bu sitokinlerden en az
biri mutlaka bulunmalıdır. Bu veriler, TNFα veya IL1β’nın yokluğunda IL-6 ve IFN’lar dahil olmak üzere
diğer sitokinlerin ve prostaglandinlerin davranışı
değiştirmek için yeterli olmadığını güçlü bir şekilde
gösteriyor. Daha önce anlatıldığı üzere TNFα veya
IL-1β tek başına verildiğinde tam hastalık davranışı
başlatırken IL-6 veya IFN’lar tek başına verildiğinde
yetersiz kalıyor. IFNγ sinyalizasyonu LPS’in depresif
benzeri davranışları başlatabilmesi için gereklidir
(IFN bölümüne bakınız), ancak IFN’lar tek başına
verildiğinde bu davranış değişikliklerine neden
olmuyor. LPS’in neden olduğu IL-6 ve IFNγ, TNFα
veya IL-1β’nın etkilerini ve oluşturdukları
davranışsal yanıtları arttırmak için gerekli gibi
görünüyor.
Nod1 ve Nod2: Bakteriyel Peptidoglikanlar
Nod1 ve Nod2 aktivasyonu, hayvan davranışı
bakımından yoğun olarak çalışılmadı. Yoğun bir
araştırmanın ardından Nod1 aktivasyonunun
hastalık ya da depresif benzeri davranışa neden
olduğunun doğrudan kanıtı yakalanması zor oldu.
Çeviri Makale
Ancak, bakteriyel peptidoglikanların Nod2
aracılığıyla doğrudan hastalığa neden olduğuna
dair raporlar var. Bakteriyel peptidoglikanın en az
aktif alt birimi olan muramil dipeptid (MDP)
sıçanlarda yiyecek tüketiminde azalmaya neden
olabiliyor (Fosset et al., 2003). Yiyeceğin ortadan
kaybolmasına ek olarak MDP’nin yeme davranışını
da değiştirdiği gösterildi. MDP yeme sıklığında
azalmaya ve yeme süresinde artmaya neden oldu.
Yeme davranışındaki bu değişikliğe, MDP verilen
sıçanlarda kontrol grubuna oranla daha uzun süre
dinlenme ve daha kısa süre taranma eşlik etti.
Artmış dinlenme ve azalmış taranma hastalık
davranışı olarak değerlendiriliyor. İlginç bir şekilde
çeşitli TLR ligandlarının davranışsal etkilerini
karşılaştıran çalışmaların sadece az bir kısmı MDP,
lipopolisakkarid ve poly I:C ile yapılmış (Baillie and
Prendergast, 2008). Bu çalışmada Siberian
hamsterlarında i.p. LPS verilmesi vücut kütle
kaybına, yiyecek tüketiminde, sakarin solüsyonu
tüketiminde ve yuva kurma davranışında azalmaya
neden oldu. LPS ve poly I:C vücut kütlesi
değişiklerinde, yiyecek tüketiminde ve sakkarin
tüketiminde benzer etkilere sahip, ancak poly I:C
yuva kurma davranışını etkilemedi. Poly I:C’nin
direkt aksine MDP, kontrol grubuna kıyasla vücut
kütlesini, yiyecek tüketimini ya da sakarin
tüketimini değiştirmedi, ancak yuva kurma
davranışını azalttı. TLR sinyalizasyon yolaklarımıza
dönecek olursak (Şekil 2), TLR2/6 ve TLR4
tarafından aktive olan MyD88 yolaklarının yuva
kurma davranışında sırasıyla LPS ve MDP’nin
neden olduğu değişikliğe aracılık ettiğini söylemek
mümkün. Aynı şekilde TLR3 ve TLR4 tarafından
aktive olan TRIF bağımlı yolakların sırasıyla poly I:C
ve LPS aracılığıyla yeme içme aktivitesini ve bunun
sonucunda
vücut
kütlesindeki
değişikliği
düzenlediğini söylemek mümkün. Bu tabii ki
karmaşık TLR immün yanıtının en kaba ve
basitleştirilmiş hali. Ancak sonuçlar, spesifik TLR
agonistlerinin kendisinin hastalığın tüm yönlerini
tamamen aktive edemeyebileceğini gösteriyor. Bu
hipotez, farklı semptomların, sitokinlerin spesifik
bir
kombinasyonunun
uyarılmasıyla
ilişkili
olabileceğini gösteriyor. Ayrı bir çalışmada LPS
MDP’den daha güçlü bir anoreksik ajandır ve bu
Ağaç B.
etki
LPS’in
serebellum,
hipokampus
ve
hipotalamusta TNFα ve IL-1β ekspresyonu
başlatmada güçlü yetisiyle paralellik göstermiştir
(Plata-Salamán et al., 1998). Bu nedenle anoreksi,
beynin spesifik bölgelerinde eksprese edilen
spesifik sitokinlerle ilişkilidir. Bu veriler, Nod2
aktivasyonunun davranışsal değişikliklere neden
olabileceğine işaret ediyor, ancak topluca ele
alınırsa LPS’in hastalık davranışının en güçlü
başlatıcısı olduğunu açıkça gösteriyor. Bunun
nedeni
muhtemelen
LPS’in
enflamatuar
sinyalizasyon yolaklarının her ikisini birden (NF-κB
ve TRIF) doğrudan uyarması ve bu sayede sitokin
ekspresyonunun en kapsamlı dizisini başlatmasıdır.
Sonuç
Bu review hiçbir şekilde enfeksiyonun davranışı
değiştirdiği tüm mekanizmaları kapsamıyor, bunun
yerine birkaç önemli konuya ışık tutmayı
amaçlıyor. (1) Enflamatuar yanıt, enfeksiyon
türünden bağımsız olarak davranış değişikliklerinin
oluşmasında kritik öneme sahip. Bu davranış
değişiklikleri ateş gibi fizyolojik değişikliklerle
birlikte görülüyor gerçi ama bu fizyolojik tepkilere
direkt yanıt değiller. (2) Bunun aksine
proenflamatuar sitokin ekspresyonu davranış
değişiklikleri için olmazsa olmaz. Sitokin bağımlı
hastalık davranışları belki de immün aracılı
davranış değişikleri için en iyi karakterize edilmiş
model. Bu davranışlar kemirgen modelleri üzerinde
kolayca ve tekrar tekrar gösterilebilir olduğu için
bu fenomen yoğun olarak çalışıldı. Hastalık
semptomlarının çok çeşitli enflamatuar ajanlar
tarafından ortaya çıkarılması, sitokin bağımlı
hastalığın evrenselliğini açıkça gösteriyor. İmmün
aktivasyon sonucu oluşan diğer davranış
tiplerinden metin boyunca bahsedildi. Bunlara
örnek yorgunluk, depresyon ve oyuk açmak gibi
türe özgü davranışlardır. Birçok türe özgü davranış
da sitokin bağımlıdır ve bu türe özgü davranış
değişikliklerinden bazıları bu konuda yazılmış diğer
review’larda bahsediliyor. (3) Davranış, nöronal
fonksiyon tarafından yönetildiği için enfeksiyonla
ilişkili davranış değişiklikleri proenflamatuar
sitokinlerin nöronlarla direkt etkileşimi sonucu
olur.
Çeviri Makale
Tartışılan sitokinlerden TNFα, IL-1β veya her ikisi
hastalık oluşumu ve depresif benzeri davranışlar
için gereklidir. IFNγ, IFNα, IFNβ ve IL-6
(muhtemelen prostaglandinler de) dahil olmak
üzere diğer sitokinler davranış değişiklikleri için
gereklidir ama direkt olarak hastalık yanıtı
oluşturmayabilirler. Bu sonraki proenflamatuar
sitokinler, TNFα veya IL-1β tarafından başlatılmış
merkezi yanıtların arttırıcıları şeklinde rol oynarlar.
TLR’lar ve Nod’lar davranış değişikleri oluştururlar
ama her bir reseptörün spesifik davranışlara
yönelik kesin rolünü belirlemek şu an için zor.
Enfeksiyöz ajanların birden fazla TLR veya Nod’u
aktive edebildiği açıkça biliniyor ve böylece tüm
hastalık davranışlarının bir enfeksiyon sonrası her
yerde birden bulunabilme özelliği immün
aktivasyona bu çok yönlü yaklaşımı yansıtıyor.
Kaynaklar
1.
Anisman, H., Gibb, J. and Hayley, S. (2008).
Influence of continuous infusion of interleukin-1beta on
depression-related processes in mice: corticosterone,
circulating cytokines, brain monoamines, and cytokine
mRNA expression. Psychopharmacology (Berl.) 199,
231-244.
2.
Baillie, S. R. and Prendergast, B. J. (2008).
Photoperiodic regulation of behavioral responses to
bacterial and viral mimetics: a test of the winter
immunoenhancement hypothesis. J. Biol. Rhythms 23,
81-90.
3.
Beattie, E. C., Stellwagen, D., Morishita, W.,
Bresnahan, J. C., Ha, B. K., Von Zastrow, M., Beattie, M.
S. and Malenka, R. C. (2002). Control of synaptic
strength by glial TNF Science 295, 2282-2285.
4.
Bette, M., Kaut, O., Schäfer, M. K. and Weihe,
E. (2003). Constitutive expression of p55TNFR mRNA
and mitogen-specific up-regulation of TNF alpha and
p75TNFR mRNA in mouse brain. J. Comp. Neurol. 465,
417-430.
5.
Bluthé, R. M., Dantzer, R. and Kelley, K. W.
(1991). Interleukin-1 mediates behavioural but not
metabolic effects of tumor necrosis factor alpha in
mice. Eur. J. Pharmacol. 209, 281-283.
6.
Bluthé, R. M., Pawlowski, M., Suarez, S.,
Parnet, P., Pittman, Q., Kelley, K. W. and Dantzer, R.
(1994). Synergy between tumor necrosis factor alpha
and interleukin-1 in the induction of sickness behavior
in mice. Psychoneuroendocrinology 19, 197-207.
7.
Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and
Dantzer, R. (1996a). Vagotomy attenuates behavioural
effects of interleukin-1 injected peripherally but not
centrally. Neuroreport 7, 1485-1488.
Ağaç B.
8.
Bluthé, R. M., Michaud, B., Kelley, K. W. and
Dantzer, R. (1996b). Vagotomy blocks behavioural
effects of interleukin-1 injected via the intraperitoneal
route but not via other systemic routes. Neuroreport 7,
2823-2827.
9.
Bluthé, R. M., Layé, S., Michaud, B., Combe, C.,
Dantzer, R. and Parnet, P. (2000a). Role of interleukin1beta and tumour necrosis factor-alpha in
lipopolysaccharide-induced sickness behaviour: a study
with interleukin-1 type I receptor-deficient mice. Eur. J.
Neurosci. 12, 4447-4456.
10.
Bluthé, R. M., Michaud, B., Poli, V. and Dantzer,
R. (2000b). Role of IL-6 in cytokine-induced sickness
behavior: a study with IL-6 deficient mice. Physiol.
Behav. 70, 367-373.
11.
Bluthé, R. M., Lestage, J., Rees, G., Bristow, A.
and Dantzer, R. (2002). Dual effect of central injection
of recombinant rat interleukin-4 on lipo-polysaccharideinduced
sickness
behavior
in
rats.
Neuropsychopharmacology 26, 86-93.
12.
Bluthé, R. M., Kelley, K. W. and Dantzer, R.
(2006). Effects of insulin-like growth factor-I on
cytokine-induced sickness behavior in mice. Brain
Behav. Immun. 20, 57-63.
13.
Bretdibat, J. L., Bluthé, R. M., Kent, S., Kelley, K.
W. and Dantzer, R. (1995). Lipopolysaccharide and
interleukin-1 depress food-motivated behavior in mice
by a vagal-mediated mechanism. Brain Behav. Immun.
9, 242-246.
14.
Burton, M. D., Sparkman, N. L. and Johnson, R.
W. (2011). Inhibition of interleukin-6 trans-signaling in
the brain facilitates recovery from lipopolysaccharideinduced sickness behavior. J. Neuroinflammation 8, 54.
15.
Capuron, L., Ravaud, A., Miller, A. H. and
Dantzer, R. (2004). Baseline mood and psychosocial
characteristics of patients developing depressive
symptoms during interleukin-2 and/or interferon-alpha
cancer therapy. Brain Behav. Immun. 18, 205-213.
16.
Chesler, D. A. and Reiss, C. S. (2002). The role
of IFN-gamma in immune responses to viral infections
of the central nervous system. Cytokine Growth Factor
Rev. 13,441-454.
17.
Choi, S. H., Langenbach, R. and Bosetti, F.
(2008). Genetic deletion or pharmacological inhibition
of cyclooxygenase-1 attenuate lipopolysaccharideinduced inflammatory response and brain injury. FASEB
J. 22, 1491-1501.
18.
Chourbaji, S., Urani, A., Inta, I., Sanchis-Segura,
C., Brandwein, C., Zink, M., Schwaninger, M. and Gass,
P. (2006). IL-6 knockout mice exhibit resistance to
stress-induced
development
of
depression-like
behaviors. Neurobiol. Dis. 23, 58719.
594.
20.
Churchill, L., Taishi, P., Wang, M., Brandt, J.,
Cearley, C., Rehman, A. and Krueger, J. M. (2006). Brain
distribution of cytokine mRNA induced by systemic
administration of interleukin-1beta or tumor necrosis
factor alpha. Brain Res. 1120, 64-73.
Çeviri Makale
21.
Clarke, T. B. and Weiser, J. N. (2011).
Intracellular sensors of extracellular bacteria. Immunol.
Rev. 243, 9-25.
22.
Cremeans-Smith, J. K. and Newberry, B. H.
(2003). Zymosan: induction of sickness behavior and
interaction with lipopolysaccharide. Physiol. Behav. 80,
177-184.
23.
Cunningham, C., Campion, S., Teeling, J.,
Felton, L. and Perry, V. H. (2007). The sickness
behaviour and CNS inflammatory mediator profile
induced by systemic challenge of mice with synthetic
double-stranded RNA (poly I:C). Brain Behav. Immun.
21, 490-502.
24.
Damm, J., Wiegand, F., Harden, L. M.,
Gerstberger, R., Rummel, C. and Roth, J. (2012). Fever,
sickness behavior, and expression of inflammatory
genes in the hypothalamus after systemic and localized
subcutaneous stimulation of rats with the Toll-like
receptor 7 agonist imiquimod. Neuroscience 201, 166183.
25.
Dantzer, R. (2001). Cytokine-induced sickness
behavior: where do we stand? Brain Behav. Immun. 15,
7-24.
26.
Dantzer, R. (2006). Cytokine, sickness behavior,
and depression. Neurol. Clin. 24, 441-460.
27.
Dantzer, R., OʼConnor, J. C., Freund, G. G.,
Johnson, R. W. and Kelley, K. W. (2008). From
inflammation to sickness and depression: when the
immune system subjugates the brain. Nat. Rev.
Neurosci. 9, 46-56.
28.
Davis, C. N., Tabarean, I., Gaidarova, S.,
Behrens, M. M. and Bartfai, T. (2006). IL- 1beta induces
a MyD88-dependent and ceramide-mediated activation
of Src in anterior hypothalamic neurons. J. Neurochem.
98, 1379-1389.
29.
de Paiva, V. N., Lima, S. N., Fernandes, M. M.,
Soncini, R., Andrade, C. A. and Giusti-Paiva, A. (2010).
Prostaglandins mediate depressive-like behaviour
induced by endotoxin in mice. Behav. Brain Res. 215,
146-151.
30.
Douglas, S. D. and Musson, R. A. (1986).
Phagocytic defects – monocytes/macrophages. Clin.
Immunol. Immunopathol. 40, 62-68.
31.
Eaves-Pyles, T., Murthy, K., Liaudet, L., Virág, L.,
Ross, G., Soriano, F. G., Szabó, C. and Salzman, A. L.
(2001). Flagellin, a novel mediator of Salmonellainduced
epithelial
activation
and
systemic
nitric
oxide synthase, induction of proinflammatory
mediators, and cardiovascular dysfunction. J. Immunol.
166, 1248-1260.
32.
Ericsson, A., Liu, C., Hart, R. P. and Sawchenko,
P. E. (1995). Type 1 interleukin-1 receptor in the rat
brain: distribution, regulation, and relationship to sites
of IL-1-induced cellular activation. J. Comp. Neurol. 361,
681-698.
33.
Field, R., Campion, S., Warren, C., Murray, C.
and Cunningham, C. (2010). Systemic challenge with the
Ağaç B.
TLR3 agonist poly I:C induces amplified IFNalpha/beta
and IL-1beta responses in the diseased brain and
exacerbates chronic neurodegeneration. Brain Behav.
Immun. 24, 996-1007.
34.
Finney, S. J., Leaver, S. K., Evans, T. W. and
Burke-Gaffney,
A.
(2012).
Differences
in
lipopolysaccharide- and lipoteichoic acid-induced
cytokine/chemokine expression. Intensive Care Med.
38, 324-332.
35.
Förstermann, U., Heldt, R. and Hertting, G.
(1983). Effects of intracerebroventricular administration
of prostaglandin D2 on behaviour, blood pressure and
body temperature as compared to prostaglandins E2
and F2 Psychopharmacology (Berl.) 80, 365-370.
36.
Fosset, S., Fromentin, G., Rampin, O., Lang, V.,
Mathieu, F. and Tomé, D. (2003). Pharmacokinetics and
feeding responses to muramyl dipeptide in rats. Physiol.
Behav. 79, 173-182.
37.
French, R. A., VanHoy, R. W., Chizzonite, R.,
Zachary, J. F., Dantzer, R., Parnet, P., Bluthé, R. M. and
Kelley, K. W. (1999). Expression and localization of p80
and p68 interleukin-1 receptor proteins in the brain of
adult mice. J. Neuroimmunol. 93, 194-202.
38.
Furukawa, K. and Mattson, M. P. (1998). The
transcription factor NF-KB mediates increases in calcium
currents and decreases in NMDA- and AMPA/kainateinduced currents induced by tumor necrosis factoralpha in hippocampal neurons. J. Neurochem. 70, 18761886.
39.
Gandhi, R., Hayley, S., Gibb, J., Merali, Z. and
Anisman, H. (2007). Influence of poly I:C on sickness
behaviors, plasma cytokines, corticosterone and central
monoamine activity: moderation by social stressors.
Brain Behav. Immun. 21, 477-489.
40.
Gaykema, R. P., Goehler, L. E., Hansen, M. K.,
Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000). Subdiaphragmatic
vagotomy blocks interleukin-1beta-induced fever but
does not reduce IL-1
Auton.
Neurosci. 85, 72-77.
41.
Gibb, J., Hayley, S., Gandhi, R., Poulter, M. O.
and Anisman, H. (2008). Synergistic and additive actions
of a psychosocial stressor and endotoxin challenge:
Circulating and brain cytokines, plasma corticosterone
and behavioral changes in mice. Brain Behav. Immun.
22, 573-589.
42.
Greis, A., Murgott, J., Rafalzik, S., Gerstberger,
R., Hübschle, T. and Roth, J. (2007). Characterization of
the febrile response induced by fibroblast-stimulating
lipopeptide-1 in guinea pigs. Am. J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. 293,R152-R161.
43.
Guan, Y., Ranoa, D. R., Jiang, S., Mutha, S. K., Li,
X., Baudry, J. and Tapping, R. I. (2010). Human TLRs 10
and 1 share common mechanisms of innate immune
sensing but not signaling. J. Immunol. 184, 5094-5103.
44.
Hanke, M. L. and Kielian, T. (2011). Toll-like
receptors in health and disease in the brain:
mechanisms and therapeutic potential. Clin. Sci. (Lond.)
121, 367-387.
Çeviri Makale
45.
Hansen, M. K., Daniels, S., Goehler, L. E.,
Gaykema, R. P., Maier, S. F. and Watkins, L. R. (2000).
Subdiaphragmatic
vagotomy
does not
block
intraperitoneal
lipopolysaccharide-induced
fever.
Auton. Neurosci. 85, 83-87.
46.
Harden, L. M., du Plessis, I., Poole, S. and
Laburn, H. P. (2006). Interleukin-6 and leptin mediate
lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior.
Physiol. Behav. 89, 146-155.
47.
Harden, L. M., du Plessis, I., Roth, J., Loram, L.
C., Poole, S. and Laburn, H. P. (2011). Differences in the
relative involvement of peripherally released interleukin
(IL)-6, brain IL-1B and prostanoids in mediating
lipopolysaccharide-induced fever and sickness behavior.
Psychoneuroendocrinology 36, 608-622.
48.
Hayashi, T., Cottam, H. B., Chan, M., Jin, G.,
Tawatao, R. I., Crain, B., Ronacher, L., Messer, K.,
Carson, D. A. and Corr, M. (2008). Mast cell-dependent
anorexia and hypothermia induced by mucosal
activation of Toll-like receptor 7. Am. J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. 295, R123-R132.
49.
Hübschle, T., Mütze, J., Mühlradt, P. F., Korte,
S., Gerstberger, R. and Roth, J. (2006). Pyrexia, anorexia,
adipsia, and depressed motor activity in rats during
systemic inflammation induced by the Toll-like
receptors-2 and -6 agonists MALP-2 and FSL-1. Am. J.
Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 290, R180-R187.
50.
Ida-Hosonuma, M., Iwasaki, T., Yoshikawa, T.,
Nagata, N., Sato, Y., Sata, T., Yoneyama, M., Fujita, T.,
Taya, C., Yonekawa, H. et al. (2005). The alpha/beta
interferon response controls tissue tropism and
pathogenicity of poliovirus. J. Virol. 79, 4460-4469.
51.
Jeannin, P., Jaillon, S. and Delneste, Y. (2008).
Pattern recognition receptors in the immune response
against dying cells. Curr. Opin. Immunol. 20, 530-537.
52.
Kaster, M. P., Gadotti, V. M., Calixto, J. B.,
Santos, A. R. and Rodrigues, A. L. (2012). Depressive-like
behavior induced by tumor necrosis factor-a in mice.
Neuropharmacology 62, 419-426.
53.
Katafuchi, T., Kondo, T., Yasaka, T., Kubo, K.,
Take, S. and Yoshimura, M. (2003). Prolonged effects of
polyriboinosinic:polyribocytidylic acid on spontaneous
running wheel activity and brain interferon-alpha mRNA
in rats: a model for immunologically induced fatigue.
Neuroscience 120, 837-845.
54.
Katafuchi, T., Kondo, T., Take, S. and
Yoshimura, M. (2005). Enhanced expression of brain
interferon-alpha and serotonin transporter in
immunologically induced fatigue in rats. Eur. J. Neurosci.
22, 2817-2826.
55.
Katsuura, G., Gottschall, P. E. and Arimura, A.
(1988). Identification of a high-affinity receptor for
interleukinBiochem. Biophys. Res.
Commun. 156, 61-67.
56.
Kentner, A. C., Miguelez, M., James, J. S. and
Bielajew, C. (2006). Behavioral and physiological effects
of a single injection of rat interferon-alpha on male
Ağaç B.
Sprague-Dawley rats: a long-term evaluation. Brain Res.
1095, 96-106.
57.
Kentner, A. C., James, J. S., Miguelez, M. and
Bielajew, C. (2007). Investigating the hedonic effects of
interferon-alpha on female rats using brain-stimulation
reward. Behav. Brain Res. 177, 90-99.
58.
Knorr, C., Hübschle, T., Murgott, J., Mühlradt,
P., Gerstberger, R. and Roth, J. (2008). Macrophageactivating lipopeptide-2 (MALP-2) induces a localized
inflammatory response in rats resulting in activation of
brain sites implicated in fever. Brain Res. 1205, 36-46.
59.
Konat, G. W., Borysiewicz, E., Fil, D. and James,
I. (2009). Peripheral challenge with double-stranded
RNA elicits global up-regulation of cytokine gene
expression in the brain. J. Neurosci. Res. 87, 1381-1388.
60.
Konsman, J. P., Veeneman, J., Combe, C.,
Poole, S., Luheshi, G. N. and Dantzer, R. (2008). Central
nervous action of interleukin-1 mediates activation of
limbic structures and behavioural depression in
response to peripheral administration of bacterial
lipopolysaccharide. Eur. J. Neurosci. 28, 2499-2510.
61.
Kosel, M., Bilkei-Gorzo, A., Zawatzky, R.,
Zimmer, A. and Schlaepfer, T. E. (2011). Pegylated
human interferon alpha 2a does not induce depressionassociated changes in mice. Psychiatry Res. 185, 243247.
62.
Kyriakis, J. M. and Avruch, J. (2001).
Mammalian mitogen-activated protein kinase signal
transduction pathways activated by stress and
inflammation. Physiol. Rev. 81,807-869.
63.
Layé, S., Parnet, P., Goujon, E. and Dantzer, R.
(1994). Peripheral administration of lipopolysaccharide
induces the expression of cytokine transcripts in the
brain and pituitary of mice. Brain Res. Mol. Brain Res.
27, 157-162.
64.
Lehtimäki, K. A., Peltola, J., Koskikallio, E.,
Keränen, T. and Honkaniemi, J. (2003). Expression of
cytokines and cytokine receptors in the rat brain after
kainic acid-induced seizures. Brain Res. Mol. Brain Res.
110, 253-260.
65.
Lenczowski, M. J., Bluthé, R. M., Roth, J., Rees,
G. S., Rushforth, D. A., van Dam, A. M., Tilders, F. J.,
Dantzer, R., Rothwell, N. J. and Luheshi, G. N. (1999).
Central administration of rat IL-6 induces HPA activation
and fever but not sickness behavior in rats. Am. J.
Physiol. 276, R652-R658.
66.
Litteljohn, D., Cummings, A., Brennan, A., Gill,
A., Chunduri, S., Anisman, H. and Hayley, S. (2010).
Interferon-gamma deficiency modifies the effects of a
chronic stressor in mice: Implications for psychological
pathology. Brain Behav. Immun. 24, 462-473.
67.
Loftis, J. M., Wall, J. M., Pagel, R. L. and Hauser,
P. (2006). Administration of pegylated interferon-alpha2a or -2b does not induce sickness behavior in Lewis
rats. Psychoneuroendocrinology 31, 1289-1294.
68.
Luheshi, G. N., Bluthé, R. M., Rushforth, D.,
Mulcahy, N., Konsman, J. P., Goldbach, M. and Dantzer,
R. (2000). Vagotomy attenuates the behavioural but not
Çeviri Makale
the pyrogenic effects of interleukin-1 in rats. Auton.
Neurosci. 85, 127-132.
69.
Macêdo, D. S., Araújo, D. P., Sampaio, L. R.,
Vasconcelos, S. M., Sales, P. M., Sousa, F. C., Hallak, J.
E., Crippa, J. A. and Carvalho, A. F. (2012). Animal
models of prenatal immune challenge and their
contribution to the study of schizophrenia: a systematic
review. Braz. J. Med. Biol. Res. 45, 179-186.
70.
MacEwan, D. J. (2002). TNF receptor subtype
signalling: differences and cellular consequences. Cell.
Signal. 14, 477-492.
71.
Magrone, T. and Jirillo, E. (2012). Mechanisms
of neutrophil-mediated disease: innovative therapeutic
interventions. Curr. Pharm. Des. 18, 1609-1619.
72.
Malick, A., Jakubowski, M., Elmquist, J. K.,
Saper,
C.
B.
and
Burstein,
R.
(2001).A
neurohistochemical blueprint for pain-induced loss of
appetite. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 9930-9935.
73.
Marquette, C., Linard, C., Galonnier, M., Van
Uye, A., Mathieu, J., Gourmelon, P. and Clarençon, D.
(2003). IL-1B, TNFa and IL-6 induction in the rat brain
after partial-body irradiation: role of vagal afferents. Int.
J. Radiat. Biol. 79, 777-785.
74.
Matsumoto, T., Shiva, D., Kawanishi, N., Kato,
Y., Woods, J. A. and Yano, H. (2008a). Salmonella
administration induces a reduction of wheel-running
activity via a TLR5-, but not a TLR4, dependent pathway
in mice. Exerc. Immunol. Rev. 14, 38-50.
75.
Matsumoto, T., Takahashi, H., Shiva, D.,
Kawanishi, N., Kremenik, M. J., Kato, Y. and Yano, H.
(2008b). The reduction of voluntary physical activity
after poly I:C injection is independent of the effect of
poly I:C-induced interferon-beta in mice. Physiol. Behav.
93, 835-841.
76.
Medvedev, A. E., Blanco, J. C., Qureshi, N. and
Vogel, S. N. (1999). Limited role of ceramide in
lipopolysaccharide-mediated mitogen-activated protein
kinase activation, transcription factor induction, and
cytokine release. J. Biol. Chem. 274, 9342-9350.
77.
Natorska, J. and Plytycz, B. (2005). Strainspecific differences in modulatory effects of morphine
on peritoneal inflammation in mice. Folia Biol. (Krakow)
53, 189-195.
78.
Newton, K. and Dixit, V. M. (2012). Signaling in
innate immunity and inflammation. Cold Spring Harb.
Perspect. Biol. 4, 1-19..
79.
OʼConnor, J. C., André, C., Wang, Y., Lawson, M.
A., Szegedi, S. S., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W.
and Dantzer, R. (2009a). Interferon-gamma and tumor
necrosis factor-alpha mediate the upregulation of
indoleamine 2,3-dioxygenase and the induction of
depressive-like behavior in mice in response to bacillus
Calmette-Guerin. J. Neurosci. 29, 4200-4209.
80.
OʼConnor, J. C., Lawson, M. A., André, C.,
Moreau, M., Lestage, J., Castanon, N., Kelley, K. W. and
Dantzer, R. (2009b). Lipopolysaccharide-induced
depressive-like behavior is mediated by indoleamine
Ağaç B.
2,3-dioxygenase activation in mice. Mol. Psychiatry 14,
511-522.
81.
Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H., Moos,
F., Dantzer, R. and Kelley, K. W.
-induced
sickness behavior in mice with functional 55 kD TNF
receptors is blocked by central IGF-I. J. Neuroimmunol.
187, 55-60.
82.
Palin, K., McCusker, R. H., Strle, K., Moos, F.,
Dantzer, R. and Kelley, K. W. (2008). Tumor necrosis
factor-alpha-induced sickness behavior is impaired by
central administration of an inhibitor of c-jun Nterminal kinase. Psychopharmacology (Berl.) 197, 629635.
83.
Palin, K., Bluthé, R. M., McCusker, R. H.,
Levade, T., Moos, F., Dantzer, R. and Kelley, K. W.
(2009). The type 1 TNF receptor and its associated
adapter protein, FAN, are required for TNFalphainduced sickness behavior. Psychopharmacology (Berl.)
201, 549-556.
84.
Park, S. E., Dantzer, R., Kelley, K. W. and
McCusker, R. H. (2011a). Central administration of
insulin-like growth factor-I decreases depressive-like
behavior and brain cytokine expression in mice. J.
Neuroinflammation 8, 12.
85.
Park, S. E., Lawson, M., Dantzer, R., Kelley, K.
W. and McCusker, R. H. (2011b). Insulin-like growth
factor-I peptides act centrally to decrease depressionlike behavior of mice treated intraperitoneally with
lipopolysaccharide. J. Neuroinflammation 8, 179.
86.
Paul, S., Ricour, C., Sommereyns, C., Sorgeloos,
F. and Michiels, T. (2007). Type I interferon response in
the central nervous system. Biochimie 89, 770-778.
87.
Pecchi, E., Dallaporta, M., Jean, A., Thirion, S.
and Troadec, J. D. (2009). Prostaglandins and sickness
behavior: old story, new insights. Physiol. Behav.
97,279-292.
88.
Pifer, R. and Yarovinsky, F. (2011). Innate
responses to Toxoplasma gondii in mice and humans.
Trends Parasitol. 27, 388-393.
89.
Piontkewitz, Y., Arad, M. and Weiner, I. (2012).
Tracing the development of psychosis and its
prevention: what can be learned from animal models.
Neuropharmacology 62, 1273-1289.
90.
Plata-Salamán, C. R., Ilyin, S. E., Gayle, D. and
Flynn, M. C. (1998). Gram-negative and gram-positive
bacterial products induce differential cytokine profiles
in the brain: analysis using an integrative molecularbehavioral in vivo model. Int. J. Mol. Med. 1,387-397.
91.
Plattner, F., Yarovinsky, F., Romero, S., Didry,
D., Carlier, M. F., Sher, A. and Soldati-Favre, D. (2008).
Toxoplasma profilin is essential for host cell invasion
and TLR11-dependent induction of an interleukin-12
response. Cell Host Microbe 3, 77-87.
92.
Quan, N. and Banks, W. A. (2007). Brainimmune communication pathways. Brain Behav.
Immun. 21, 727-735.
Çeviri Makale
93.
Raedler, T. J. (2011). Inflammatory mechanisms
in major depressive disorder. Curr. Opin. Psychiatry 24,
519-525.
94.
Raison, C. L. and Miller, A. H. (2011). Is
depression an inflammatory disorder? Curr. Psychiatry
Rep. 13, 467-475.
95.
Raison, C. L., Demetrashvili, M., Capuron, L.
and Miller, A. H. (2005). Neuropsychiatric adverse
effects
of
interferon-alpha:
recognition
and
management. CNS Drugs 19, 105-123.
96.
Raison, C. L., Borisov, A. S., Majer, M., Drake, D.
F., Pagnoni, G., Woolwine, B. J., Vogt, G. J., Massung, B.
and Miller, A. H. (2009). Activation of central nervous
system inflammatory pathways by interferon-alpha:
relationship to monoamines and depression. Biol.
Psychiatry 65, 296-303.
97.
Relja, B., Schwestka, B., Lee, V. S., Henrich, D.,
Czerny, C., Borsello, T., Marzi, I. and Lehnert, M. (2009).
Inhibition of c-Jun N-terminal kinase after hemorrhage
but before resuscitation mitigates hepatic damage and
inflammatory response in male rats. Shock 32, 509-516.
98.
Sakata, A., Ochiai, T., Shimeno, H., Hikishima,
S., Yokomatsu, T., Shibuya, S., Toda, A., Eyanagi, R. and
Soeda, S. (2007). Acid sphingomyelinase inhibition
suppresses lipopolysaccharide-mediated release of
inflammatory cytokines from macrophages and protects
against disease pathology in dextran sulphate
sodiuminduced colitis in mice. Immunology 122, 54-64.
99.
Schäfers, M. and Sorkin, L. (2008). Effect of
cytokines on neuronal excitability. Neurosci. Lett. 437,
188-193.
100.
Sheng, R., Xu, X., Tang, Q., Bian, D., Li, Y., Qian,
C., He, X., Gao, X., Pan, R., Wang, C. et al. (2009).
Polysaccharide of radix Pseudostellariae improves
chronic fatigue syndrome induced by poly I:C in mice.
Evid Based Complement. Alternat. Med. 2011, 840516.
101.
Simen, B. B., Duman, C. H., Simen, A. A. and
Duman, R. S. (2006). TNFa signaling in depression and
anxiety: behavioral consequences of individual receptor
targeting. Biol. Psychiatry 59, 775-785.
102.
Srinivasan, D., Yen, J. H., Joseph, D. J. and
Friedman, W. (2004). Cell type-specific interleukin1beta signaling in the CNS. J. Neurosci. 24, 6482-6488.
103.
Tancredi, V., DʼArcangelo, G., Grassi, F.,
Tarroni, P., Palmieri, G., Santoni, A. and Eusebi, F.
(1992). Tumor necrosis factor alters synaptic
transmission in rat hippocampal slices. Neurosci. Lett.
146, 176-178.
104.
Teeling, J. L., Felton, L. M., Deacon, R. M.,
Cunningham, C., Rawlins, J. N. and Perry, V. H. (2007).
Sub-pyrogenic systemic inflammation impacts on brain
and behavior, independent of cytokines. Brain Behav.
Immun. 21, 836-850.
105.
Teeling, J. L., Cunningham, C., Newman, T. A.
and Perry, V. H. (2010). The effect of non-steroidal antiinflammatory agents on behavioural changes and
cytokine production following systemic inflammation:
Ağaç B.
Implications for a role of COX-1. Brain Behav. Immun.
24, 409-419.
106.
Van Dam, A. M., Bol, J. G., Gaykema, R. P.,
Goehler, L. E., Maier, S. F., Watkins, L. R. and Tilders, F.
J. (2000). Vagotomy does not inhibit high dose
lipopolysaccharide-induced
interleukin-1B
immunoreactivity in rat brain and pituitary gland.
Neurosci. Lett. 285, 169-172.
107.
Viviani, B., Bartesaghi, S., Gardoni, F., Vezzani,
A., Behrens, M. M., Bartfai, T., Binaglia, M., Corsini, E.,
Di Luca, M., Galli, C. L. et al. (2003). Interleukin-1beta
enhances NMDA receptor-mediated intracellular
calcium increase through activation of the Src family of
kinases. J. Neurosci. 23, 8692-8700.
108.
Viviani, B., Gardoni, F. and Marinovich, M.
(2007). Cytokines and neuronal ion channels in health
and disease. Int. Rev. Neurobiol. 82, 247-263.
109.
Wan, W., Janz, L., Vriend, C. Y., Sorensen, C. M.,
Greenberg, A. H. and Nance, D. M. (1993). Differential
induction of c-Fos immunoreactivity in hypothalamus
and brain stem nuclei following central and peripheral
administration of endotoxin. Brain Res.Bull. 32, 581587.
110.
Wang, J., Dunn, A. J., Roberts, A. J. and Zhang,
H. (2009). Decreased immobility in swimming test by
homologous interferon-alpha in mice accompanied with
increased cerebral tryptophan level and serotonin
turnover. Neurosci. Lett. 452, 96-100.
111.
Watkins, L. R., Wiertelak, E. P., Goehler, L. E.,
Mooney-Heiberger, K., Martinez, J., Furness, L., Smith,
Çeviri Makale
K. P. and Maier, S. F. (1994). Neurocircuitry of illnessinduced hyperalgesia. Brain Res. 639, 283-299.
112.
Wheeler, D., Knapp, E., Bandaru, V. V., Wang,
Y., Knorr, D., Poirier, C., Mattson, M. P., Geiger, J. D. and
Haughey, N. J. (2009). Tumor necrosis factoralphainduced neutral sphingomyelinase-2 modulates
synaptic plasticity by controlling the membrane
insertion of NMDA receptors. J. Neurochem. 109, 12371249.
113.
Yarovinsky, F., Zhang, D., Andersen, J. F.,
Bannenberg, G. L., Serhan, C. N., Hayden, M. S., Hieny,
S., Sutterwala, F. S., Flavell, R. A., Ghosh, S. et al. (2005).
TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan
profilin-like protein. Science 308, 1626-1629.
114.
Yirmiya, R. (1996). Endotoxin produces a
depressive-like episode in rats. Brain Res.711, 163-174.
115.
Yirmiya, R. and Goshen, I. (2011). Immune
modulation of learning, memory, neural plasticity and
neurogenesis. Brain Behav. Immun. 25, 181-213.
Ağaç B.

İMMÜN-NÖRAL İLİŞKİLER ENFEKSİYÖZ AJANLARA VERİLEN

Transkript

Benzer belgeler

SIĞIRLARIN NODÜLER EKZANTEMİ (LUMPY SKİN, AFRİKA

SYPHİLİS Enerji ritminde bozukluk, düzensizlik, kopukluk

İndirmek İçin Tıklayınız

Kronik Myeloid Lösemi (KML) hastalığı hakkındaki gerçekler

Virüs Bakteri Genel Bilgi

Science Translational Medicine

ANTHRAX (ŞARBON)

Aft, Farenjit, Adenit İle Birlikte Olan Periyodik Ateş (PFAPA)

00-Kanalopati-ig3

CpG-ODN Yüklü DC-Kolesterol İçeren Nano