Kemik Mineral Metabolizması ve Genetik

Kemik Mineral Metabolizması
ve Genetik
Ajlan Tükün
Kemiklerimiz değerli
2
Bir şeyler yanlış gidiyor!!!
3
Maturitas. 2010 April; 65(4):301–307
4
Maturitas. 2010 April; 65(4):301–307
5
Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103–111
6
Expert Rev Proteomics. 2010 February; 7(1):103–111
7
Kemik matriksi




Kemik protein ve minerallerden oluşur
Kemik ağırlığının yaklaşık %60’ı minerallerden oluşur (başlıca
kalsiyum ve fosfat)
Kalan kısım ise su ve doku iskeletini oluşturan proteinlerden
oluşur
Bu matriks proteinlerinin %90’ı olan kollajen proteini çok güçlü
olup, kemik, kıkırdak, cilt ve tendonlara şekil verir
Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141–150
8
Kemik matriks proteinleri
Curr Osteoporos Rep. 2012 June; 10(2):141–150
9
Kemik matriks proteinleri
Osteoporos Int 14 (3):S35-42
10
Mineraller
Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159–167
11
Mineraller
Biofactors. 2011 May-Jun; 37(3):159–167
12
Anormal kemik dansitesine yol
açan kalıtsal hastalıklar
Endocrine Reviews, October 2010, 31(5):629–662
13
Kemik mineral yoğunluğunun
yaşa bağlı değişimi
14
Ölçülebilen karakterlerde
endofenotiplerin dağılımı
Yaygın
Ender
Genel
Toplum
Sıklık
Aile
Ender
Eşik
15
Kemik mineral yoğunluğu ile
ilişkili genler
Clin Endocrinol Metab, May 2011, 96(5):1258–1268
16
Metodoloji




Aday gen
(Calciotropic hormonlar ve reseptörleri, sitokinler, büyüme
faktörleri ve reseptörleri, kemik matriks proteinleri, diğerleri)
GWLS (7p21-22: IL6, 11q12-13: LRP5, 15q13)
GWAS (SNP: RANKL, OPG, ESR1, SOST, MAPK3, BMP2, FAM3C,
SFRP4, ADAMTS18, TGFBR3, SOX6, SPP1, TNFRSF11A CNV: UGT2B17)
Transgenik/knockout hayvan çalışmaları
(SRC-1)

Transkriptomiks/Proteomiks (SHOX, IGF-I, GHRHR,
BMP1 ve FGFR1)
17
CaSR, CTR
GR, 11B-HSD
Kortizol
VDR,DBP
TH, TSHR, DIO1, DIO2, DIO3, MCT8
Tiroid
Paratiroid
ERα, ERβ, Aromatase,
LH, LHR, GnRH, AR
Vitamin D
Östrojen
Osteoporozisin genetik belirleyicileri
homosistein
TGFb/BMP/Wnt-yolağı
Matriks
molekülleri
TGFb, LRP5/6,
RANKL, IL6,
BMP2, FRZB,
SOST
IGF/GH
IGFI, IGFBP3
Collagen I A1,
osteocalcin, AHSG, LOX
MTHFR, MS, MTRR,
CBS, THYMS
Tedavi etkinliği ve güvenliğinde
rol oynayan genetik değişiklikler



ilaçları metabolize eden enzimleri kodlayan
genlerdeki değişiklikler
tedavi direncine neden olan genetik
değişiklikler
moleküler terapötiklerin hedefi olan genetik
değişiklikler
19
Agents
Clinical Trials
Type
Bisphosphonates
FDA approved for both prevention and treatment
Anti-resorptive
Estrogen
FDA approved only for the prevention of post
menopausal osteoporosis
Anti-resorptive
(SERM) Raloxifene
FDA approved for the prevention and treatment of
post menopausal osteoporosis
Anti-resorptive
Calcitonin
FDA approved for the treatment of post menopausal
osteoporosis in women >5 years menopause
Anti-resorptive
PTH
FDA approved for the treatment of
osteoporosis
Strontium
Approved in Europe but not US
-
Approved in Europe but not US
Anabolic
Anti-resorptive
Anabolic
20
İlaç
Gen
Polimorfizm
ERα
PvuII
Etnik
köken
Etki
Östrojen
Conjugated equine
estrogen/
medroxyprogesterone
acetate
P alel: spinal KMY’de daha
fazla artış
PP ve XX genotipleri: total
vücut, spinal ve femoral
KMY’de daha fazla artış
ERα
PvuII, XbaI
ERα
18 intronik
SNPs
Japonya
IVS6 + 14144 GG: spinal
KMY’de daha fazla artış
ERα
VDR
PvuII, XbaI
TaqI, ApaI, FokI
Japonya
TT genotipi: spinal KMY’de
daha fazla artış
COL1A1
Sp1
Türkiye
SS genotipi: spinal ve femoral
KMY’de daha fazla artış
CYP3A4
Estradiol valerate/
cyproterone acetate
Tayland
cypP450 3*A4
Farmakokinetik
SLC22A11
Farmakokinetik
SLC22A8
Farmakokinetik, fonksiyonel
ERα
PvuII
ABCC1
Ala989Thr
Finlandiya
P alel: düşük kırık riski
transportu %50 düşürür
21
İlaç
Polimorfizm
Etnik köken
Etki
VDR
BsmI
Slovenya
bb genotipi: spinal
KMY’de daha az artış
COL1A1
Sp1
SS genotipi: femoral
KMY’de daha fazla artış
-511 C/T
dirence neden olur
Gen
Bisfosfonatlar
Etidronate
IL1B
VDR
BsmI
İtalya
bb genotipi: spinal
KMY’de daha az artış
ERβ
RsaI
Slovenya
Etkisiz
Danimarka
CC genotipi: kemik
turnover belirteçlerindeki
yanıt azalır
FDPS farnesyl
pyrophosphate synthetase
Alendronate
PKLR
red cell/ liver pyruvate
kinase
rs2297480
rs2297480
CC genotipi: kemik
turnover belirteçlerindeki
yanıt azalır
FDFT1
Farnesyl-diphosphate
farnesyltransferase 1
PTPN4 megakaryocyte
phosphatase
22
Tedavi için hedef moleküller
RANKL
Cathepsin K
Glucagon like peptide (GLP-2)
Osteoprotogerin (OPG)
αVβ3 integrin
Sclerostin (SOST)
BMP
Activin
23
Gen tedavisi
Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331–1340
24
Gen tedavisi
Adv Drug Deliv Rev. 2012 September; 64(12):1331–1340
25
Gen tedavisi
26
Hedef

Bireye özgü yaklaşım




Tedavi hedefini saptama
Metabolizma/dozu belirleme
İlaç etkileşimleri/yan etkilerin öngörülmesi
Tedaviye yanıtın ölçülebilmesi
27
teşekkür ederim
28