Hermansky - Pudlak Syndrome

Solunum Hastalıkları Cilt 24, Sayı 3-2013/1-2014, 105-108
ISSN 1300-2961
Olgu Sunumu / Case Report
İki Olgu Nedeniyle Hermansky- Pudlak Sendromu
Two Case Reports : Hermansky - Pudlak Syndrome
Ali Rıza Fatih Büyükkutlu1, Ayşenaz Özcan1, Berna Gebeşoğlu Erden1, Orhan Erden2, Cebrail Şimşek1
1
2
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, Ankara, Türkiye
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göz Hastalıkları, Ankara, Türkiye
Geliş tarihi:25/07/2013
Kabul tarihi:07/03/2014
Özet
Abstract
Hermansky - Pudlak Sendromu (HPS) kanama diyatezi, okülokütanöz albinizm
ve dokularda lizozamal ceroid lipofuskin pigment depolanması ile karakterize
nadir bir hastalıktır. Hastalığa pulmoner fibrozis de eşlik edebilmektedir. Kliniğimize 64 ve 49 yaşlarında iki erkek hasta nefes darlığı ile başvurdu. İki hasta da
albinizm fenotipindeydi. Fizik muayenelerinde solunum sisteminde bilatarel bazallerde inspratuar ral mevcuttu. Her iki hastanın da göz muayenesinde strabismus ve nistagmus mevcuttu. Retina koroid tabakada ve iriste hipopigmentasyon
saptandı. Uzun süren burun kanaması tarifleyen iki hastanında PFA-100 testi
trombosit fonksiyon bozukluğu ile uyumlu idi. Toraks Bilgisayarlı Tomografilerde
(BT) idiopatik pulmoner fibrozis ile uyumlu görünüm saptandı. Hastaların AKG da
hipoksemi mevcuttu. Hastalardan birisi 3 yıl önce açık akciğer biyopsisi sonucu
usual intertisyel pnömoni ve kazeifiye granülomatöz iltihap tanısı almıştı. Diğer
hasta ise ilk başvurusunda klinik ve radyolojik olarak idiopatik pulmoner fibrozis,
transtorasik biyopsi sonucu da adenokarsinoma tanısı almıştı. Hastaların Toraks
BT’lerinde pulmoner fibrozis, göz muayanelerinde okulokutanöz albinizm, kanama diyatezi olması üzerine Hermansk - Pudlak Sendromu tanısı konulmuş,
destek tedavisi planlanmıştır. Nadir bir antite olması nedeniyle sunulmuştur.
Hermansky-Pudlak Syndrome (HPS) is a rare disease characterized by bleeding diathesis, oculocutaneous albinism and deposition of lisosomal ceroid
lipofuscin pigment in tissues. The disease may be associated with pulmonary
fibrosis. Two male patients, aged 64 and 49, were admitted to our clinic with
shortness of breath. Albinism was present in both. Physical examinations, in
both, demonstrated bilateral basal inspiratory rales of lungs, strabismus and
nystagmus in eyes and hypopigmentation of retinal choroid layers and iris.
The routine laboratory parameters were normal. The PFA-100 test was compatible with platelet dysfunction in both patients. Computerized tomography
(CT) of thorax were compatible with idiopathic pulmonary fibrosis. Hypoxemia
was detected in arterial blood gas (ABG) studies. One patient, 3 years ago,
was diagnosed as usual interstitial pneumonia via open lung biopsy, while the
other one was clinically and radiologically diagnosed as idiopathic pulmonary
fibrosis and as adenocarcinoma via transthorasic biopsy. Our patients were
diagnosed as Hermansk-Pudlak Syndrome because of having pulmonary fibrosis in CT, oculocutaneous albinism and bleeding diathesis and supportive
treatment was planned. We aimed to present this rare phenomenon.
Anahtar Kelimeler: Hermansky-pudlak sendromu, oküler albinizm, trombosit
fonksiyon bozukluğu, idiopatik pulmoner fibrozis, interstisyel pnömoni
Keywords: Hermansky-pudlak syndrome, ocular albinism, trombocyte function
disorder, idiopathic pulmonary fibrosis, interstitial pneumoniae
2012-TÜSAD Kongresinde sunulmuştur.
İletişim adresi:
Ali Rıza Fatih Büyükkutlu
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları, Ankara, Türkiye
Tel.:+90 312 567 71 64; Faks:+90 312 355 21 35; [email protected]
© 2014 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır
www.solunumhastaliklari.org
105
Solunum Hastalıkları Cilt 24, Sayı 3-2013/1-2014, 105-108
Giriş
Hermansky- Pudlak Sendromu ilk kez 1959’da tarif edildi.
Hastalık okulokutanöz albinizm, trombosit granül bozukluğu ve ‘ceroid’ lipofuhsinin lizozomal depolanması triadı ile
karakterizedir (1). Hastalığın morbiditesine en önemli katkıyı
ceroid lipofuhsinin bir çok organ sisteminde birikmesi sağlar.
Bu birikim akciğerleri de etkileyerek pulmoner fibrozis ile sonuçlanan pulmoner hasarın da sebebidir (2). HPS otozomal
resesif bir hastalıktır. Dünya çapında son derece nadir olmakla birlikte HPS, güneybatı Porto riko’da 1/1800 oranıyla en sık
görülür (3). HPS’ nin bilinen 8 geni vardır ki bunlar HPS’nin
HPS1-HPS8 subtiplerini oluşturur. Bunlar arasında pulmoner
tutulum en fazla HPS1 ve HPS4 ‘te görülür (4,5,18).
Olgu 1
Resim 2: 1. Olgunun yüksek rezolüsyonlu toraks tomografisi
64 yaşında erkek hasta kliniğimize nefes darlığı ile başvurdu.
Özgeçmişinde özellik yoktu. 40 paket /yıl sigara öyküsü vardı.
Fizik muayenede TA:110/70 mmHg, nabız:75/dk idi. Hasta
albinizm fenotipindeydi. Göz muayenesinde nistagmus, strabismus mevcuttu. Solunum sisteminde bazallerde inspratuar
ral mevcuttu. El çomak parmak görünümündeydi. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Laboratuar testleri böbrek fonksiyonlarında hafif yükseklik haricinde normaldi. Solunum
fonksiyon testi (SFT) restriktif patern ile uyumluydu. AKG
da hipoksemi mevcuttu. Postero- anterior akciğer grafisinde
(PA AG) de interstisyel akciğer hastalığı ile uyumlu bulgular
vardı (Resim 1).
Ayrıca sol akciğer alt lobda nodülarite kazanan düzensiz sınırlı kitle lezyonu ve solda plevral efüzyon vardı. Hastanın
hikayesinden küçüklükten beri olan ve uzun süre devam eden
burun kanamaları olduğu öğrenildi. Kanama diyatez testleri
normaldi. PFA -100 testi trombosit fonksiyon bozukluğu ile
uyumlu idi. Göz muayenesinde retina koroid tabaka ve iriste hipopigmentasyon saptandı. Pozitron Emisyon Tomografi
ve Bilgisayarlı Tomografi (PET-CT) sonucunda sol akciğer
alt lobdaki kitlede yüksek SUVmaks değeri saptandı. Hastaya bronkoskopi ve bronkoalveolar lavaj (BAL) planlandı fakat hasta işlemi tolere edemediği için yapılamadı. Kanamaya
yönelik önlemler alınarak kitleye transtorasik biyopsi yapıldı.
İşlem sonrası komplikasyon saptanmadı. Histopatolojik inceleme sonucu Adenokarsinom olarak raporlandı. Hasta Hermansky-Pudlak Sendromu ve Akciğer Adenokarsinomu tanısıyla yaşı ve performansı gereği destek tedavisi planlanarak
takibe alındı.
Olgu 2
Resim 1: 1. Olgunun postero-anterior akciğer grafisi
Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografisinde (YRBT) her
iki akciğerde retiküler ve retikülonodüler interstisyel dansite
artışları, yer yer bal peteği görünümleri ve eşlik eden buzlu cam
ile karakterize interstisyel hastalık bulguları mevcuttu (Resim 2).
106
İki Olgu Nedeniyle Hermansky- Pudlak Sendromu
A. R. F. Büyükkutlu ve ark.
49 yaşında erkek hasta kliniğimize nefes darlığı ile başvurdu.
Özgeçmişinde 2009 yılında açık akciğer biyopsisi ile usual
interstisyel pnömoni ve kazeifiye granulomatöz iltihap tanısı
aldığı öğrenildi. Fizik muayenede TA:130/70 nabız:82/dk idi.
Hasta albinizm fenotipindeydi. Göz muayenesinde nistagmus
ve strabismus mevcuttu. Solunum sistemi muayenesinde bazallerde ral mevcuttu. Laboratuar bulguları normal sınırlarda
idi. AKG da hipoksemisi mevcuttu. SFT de restriktif patern
vardı. Hastanın 2009 yılında çekilen Toraks BT sinde sağda
belirgin olmak üzere her iki akciğerde buzlu cam ağırlıklı infiltrasyon alanları tespit edilmiş. Tanısal amaçlı yapılan sağ torakotomi sonucunda histopatolojik inceleme usual interstisyel
pnömoni ve kazeifiye granulomatöz iltihap olarak raporlan-
Solunum Hastalıkları Cilt 24, Sayı 3-2013/1-2014, 105-108
mış. Hasta 8 ay antitüberküloz tedavisi görmüş. Aynı zamanda
Flantadin başlanmış fakat hasta düzenli kullanmamış. Hastanın yeni çekilen PA AG de idiopatik pulmoner fibrozis (IPF)
ile uyumlu bulgular mevcuttu (Resim 3).
tandı. Hastaya bu bulgularla Hermansky-Pudlak Sendromu
tanısı kondu. Takibinde solunum yetmezliği ile yoğun bakıma
nakledildi ve hasta kaybedildi.
Tartışma
Resim 3: 2. Olgunun postero-anterior akciğer grafisi
YRBT de perifer parankim alanlarında belirginleşen düzensiz
retiküler ve retikülonodüler interstisyel dansite artışları, yer
yer bal peteği görünümleri ile karakterize interstisyel hastalık
bulguları mevcuttu (Resim 4).
Resim 4: 2. Olgunun yüksek rezolüsyonlu toraks tomografisi
2009 yılındaki Toraks BT ile karşılaştırıldığında progresyon
mevcuttu. Hastanın derin hipoksisi ve genel durumunun kötü
olması nedeniyle bronkoskopi yapılamadı. Diğer olguda olduğu gibi hastanın uzun süre devam eden burun kanamaları
olduğu öğrenildi. Kanama diyatez testleri normaldi. PFA-100
testi trombosit fonksiyon bozukluğu ile uyumlu idi. Göz muayenesinde de iriste ve koroid tabakada hipopigmentasyon sap-
Hermansky-Pudlak Sendromu kanama diyatezi ve pulmoner fibrozis ile ilişkili okulokutanöz albinizmin bir tipidir.
Dünya çapında oldukça nadir olup prevalansı 1/500,000 ila
1/1,000,000 arasındadır (6,7). Sendrom bilinen 8 otozomal
resesif bozukluğu kapsar (HPS1-HPS8) (5). HPS1 en sık görülen alt tipidir. Hastalıkta organel biyogenezi, lizozom ve
lizozom ilişkili organellerin transportunda rol alan proteinleri
kodlayan genler eksiktir.
HPS’nin bulguları membran ilişkili organellerin biyosentezindeki bozukluğa bağlıdır: okulokutanöz albinizm’de melanozomlar, kanama diyatezinde trombosit dens cisimler, ceroid lipofuhsin depolalanmasında lizozomlar disfonksiyonedir.
Melanozom disfonksiyonu deri ve saçta hipopigmentasyon,
iris ve retinal pigmentte azalmaya neden olarak okulokutanöz albinizm ile sonuçlanır. Diğer okuler manifestasyonlar
ise görme alanında azalma, horizontal nistagmus ve şaşılıktır
(8,19). Kanama diyatezi kolay yaralanmaya, epistaksise, menorajiye, postpartum hemorajiye, gingival kanamaya, kolonik
kanamaya, dental girişim veya cerrahiden sonra uzamış kanamaya neden olabilir. Bizim olgularımızda kanama diyatezi,
epistaksis ile prezante olmuştu.
HPS ‘nin malign melanom ile birlikte olduğu vakalar bildirilmiştir fakat literatürde akciğer kanseri ile beraber görüldüğü vaka sayısı çok azdır (9,10). IPF nin akciğer kanserinde
bir risk oluşturduğu ve IPF nin patogenezinde onkogen ve antionkogenlerde bazı mutasyonların oluştuğu bilinmektedir (11).
Pulmoner fibrozis HPS’nun en ciddi komplikasyonu ve
ölümün başlıca nedenidir (12,13). Genellikle 3-4. dekadlarda
prezante olur ve HPS’lu hastaların yarısında genellikle 5. dekadta olmak üzere erken ölüme neden olur. Pulmoner fibrozisin patogenezi belli değildir. Ceroid lipofuhsinin tip2 alveolar
hücrelerde birikimi ve bunun kronik inflamasyon ve fibrozise neden olduğu ileri sürülmektedir (2). HPS’na bağlı gelişen
pulmoner fibrozisin radyolojik görünümü idiopatik pulmoner
fibrozisin görünümüne benzerdir. En sık görülen şekli bizim
olgularımızda olduğu gibi bilateral simetrik interstisyel veya
infiltratif paterndir. Kanama diyatezi cerrahi veya dental girişim sırasında önemli bir durum olmasına rağmen nadiren fatal
komplikasyonlara neden olur.
HPS‘li hastalarda tanısal amaçlı transbronşial akciğer
biyopsisi ve BAL yapılabilir. Literatürde sunulan bazı olgularda BAL örneğinde makrofajlarda artmış ceroid lipofuhsin;
transbronşial akciğer biyopsisinde de intraluminal diffuz fibrozis ve interstisyel fibrozise ek olarak perivaskuler alanda baskın
olmak üzere alveolar septalarda lenfosit infiltrasyonu saptanmıştır (14,15). White ve arkadaşları özellikle kanama eğilimi
Two Case Reports : Hermansky - Pudlak Syndrome
A. R. F. Büyükkutlu et al.
107
Solunum Hastalıkları Cilt 24, Sayı 3-2013/1-2014, 105-108
fazla olan HPS ‘li hastalarda BAL ‘ın tanısal olduğunu vurgulamışlardır (16).
Pulmoner fibrozis HPS’de ölümün ana sebebidir. Pulmoner
fibrozis için bilinen tek tedavi metodu akciğer transplantasyonudur ama literatürde başarılı olunmuş yalnızca bir vaka vardır (17).
Steroid tedavisi efektif değildir (2). Pirfenidon antiinflamatuvar
ve antifibrotik aktiviteleri olan piridin molekülüdür, yalnızca rezidüel akciğer fonksiyonu olan hastalarda fibrozisin progresyonunu
yavaşlattığı gösterilmiş olduğundan tedavide yeri vardır (12).
7.
8.
9.
10.
11.
Sonuç
Sonuç olarak son derece nadir ve mortal seyreden HPS’nun
akciğer tutulumuna bağlı pulmoner fibrozis gelişen iki olguyu
sunduk. Ek olarak olguların biri akciğer kanseri, diğeri akciğer
tüberkülozu ile komplike idi.
12.
Kaynaklar
14.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
108
Hermansky F, Pudlak P. Albinism associated with hemorrhagic diathesis
and unusual pigment reticular cells in the bone marrow: report of two
cases with histochemical studies. Blood 1959; 14: 162-9.
Pierson DM, Lonescu D, Qing G, et al. Pulmonary fibrosis in HermanskyPudlak syndrome. Respiration 2006; 73: 382-95.
Witkop CJ, Babcock MN, Rao GHR, et al. Albinism and Hermansky-Pudlak
syndrome in Puerto Rico. Bol Assoc Med PR 1990; 82: 333-9.
Santiago Borrero PJ, Rodriguez-Perez Y, Renta JY, et al. Genetic testing for
oculocutaneous albinism type 1 and 2 and Hermansky-Pudlak syndrome
type 1 and 3 mutations in Puerto Rico. J Invest Dermatol 2006; 126:
85-90.
Wei ML. Hermansky-Pudlak syndrome: a disease of protein trafficking
and organelle function. Pigment Cell Res 2006; 19: 19-42.
Izquierdo NJ, Royuela MA, Maumenee IH. Possible origins of the gene
of Hermansky-Pudlak in Puerto Rico. PR Health Sci J 1993; 12: 147-8.
İki Olgu Nedeniyle Hermansky- Pudlak Sendromu
A. R. F. Büyükkutlu ve ark.
13.
15.
16.
17.
18.
19.
Poddar RK, Coley S, Pavord S. Hermansky-Pudlak syndrome in a pregnant
patient. Br J Anaesth 2004; 93: 740-2.
Tager AM, Sharma A, Mark EJ. A 27-year old man with progressive
dyspnea. N Engl J Med 2009; 361: 1585-93.
Mimoto T, Lenaga H, Danbara T, et al. An autopsy case of HermanskyPudlak syndrome associated with aspergilloma and primary lung
carcinoma; five-year observation. Jpn J Thorac Dis 1988; 26: 1230.
Honma S, Zenda M, Uekusa T, et al. Hermansky-Pudlak syndrome. In:
Idiopathic Interstitial Pneumonia and Related Diseases. Kawai K, Ed.
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Tokyo, 1995: 206–9.
Takahashi T, Munakata M, Ohtsuka Y, et al. Expression and alteration of
ras and p53 proteins in patients with lung carcinoma accompanied by
idiopathic pulmonary fibrosis. Cancer 2002;95: 624–33.
Gahl WA, Brantly M, Troendle J, et al. Effect of pirfenidone on the
pulmonary fibrosis of Hermansky-Pudlak syndrome. Mol Genet Metab
2002; 76: 234-42.
Harman KR, Witkop JC, White JG, et al. Pathogenesis of pulmonary
fibrosis: platelet-derived growth factor precedes structural alterations in
the Hermansky-Pudlak syndrome. J Lab Clin Med 1994; 123: 617-27.
Kobashi Y, Yoshida K, Miyashita N, et al. Hermansky-Pudlak Syndrome
with Interstitial Pneumonia without Mutation of HSP1 Gene. Internal
Medicine 2005;44:6.
Rouhani FN, Brantly ML, Markello TC, et al. Alveolar macrophage
dysregulation in Hermansky-Pudlak syndrome type 1. Am J Respir Crit
Care Med. 2009; 180: 1114-21.
White DA, Smith GJ, Cooper JA Jr, et al. Hermansky-Pudlak syndrome
and interstitial lung disease: report of a case with lavage findings. Am Rev
Respir Dis 1984; 130: 138–41.
Lederer DJ, Kawut SM, Sonett JR, et al. Successful bilateral lung
transplantation for pulmonary fibrosis associated with the HermanskyPudlak syndrome. J Heart Lung Transplant 2005; 24: 1697-9.
Ozyilmaz E, Gunasti S, Kuyuku Y et al. Hermansky Pudlak Syndrome and
Pulmonary Alveolar Proteinosis at the same patient: first case report in
the world literature. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2013; 30: 217-20.
Çelebi H, Çelebi S, Elkıran T ve ark. Journal of Retina-Vitreous 2006;
14: 63-66.