Belleğin Biyolojisi 40 Yıllık Perspektif

İ
S
T
ANBULÜNİ
VE
RS
İ
T
E
S
İ
CE
RRAHPAŞ
A
ÖĞRE
NCİ
Bİ
L
İ
MS
E
LDE
RGİ
S
İ
I
S
T
ANBULUNI
VE
RS
I
T
Y
S
T
UDE
NTS
CI
E
NT
I
F
I
CJ
OURNALOF
CE
RRAHPAS
A
CÖBİ
DGÜZ2012;
Cİ
L
T5,
S
AY
I
6
F
AL
L2012;
VOL
UME5,
I
S
S
UE6
BE
L
L
E
Ğİ
NBİ
Y
OL
OJ
İ
S
İ
:
40Y
I
L
L
I
KPE
RS
PE
KT
İ
F
T
HEBI
OL
OGYOFME
MORY
:
AF
ORT
Y
Y
E
ARPE
RS
PE
CT
I
VE
E
r
i
cR.
Ka
nde
l
Ahme
dS
e
r
k
a
nE
me
k
l
i
İ
s
t
anbul
Üni
v
e
r
s
i
t
e
s
i
,
Ce
r
r
ahpaş
aT
ı
pF
ak
ül
t
e
s
i
İ
ngi
l
i
z
c
eT
ı
pBöl
ümü
www.
c oba
k
de
r
g
i
.
or
g
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
BELLEĞİN BİYOLOJİSİ: 40 YILLIK PERSPEKTİF
THE BIOLOGY OF MEMORY: A FORTY-YEAR PERSPECTIVE
Eric R. Kandel
Ahmed Serkan Emekli, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İngilizce Tıp Bölümü, 4. Sınıf
Nörobilim Topluluğu (Society for Neuroscience) kurulduğundan beri geçen 40 yılda bellek biyolojisi hakkında
anlayışımız önemli ölçüde ilerleme kaydetmiştir. Tarihsel bir bakış açısıyla, bu zaman sürecinde nörobiyolojik
araştırmadaki büyüme dört ayrı periyod olarak ele alınabilir. Burada, kişiselleştirilmiş ve selektif bir yol planlamak için
bellek depolama biyolojisi anlayışımızdaki kırk yıllık olağanüstü gelişmeler ışığında bir kronoloji kullanıyorum.
Bellek ilişkili sinaptik plastisite biyolojisinin ortaya
çıkışı
1969’da, Brenda Miller’ın öncülük eden çalışmasından
belleğin hipokampüs ve medial temporal lobda
depolandığını öğrenmiştik. Buna ek olarak, Larru
Squire’ın çalışması beyinde 2 majör bellek sistemi
olduğunu ortaya çıkarmıştır: dekleratif(explicit) ve
prosedürel(dekleratif
olmayan
veya
implicit).
Dekleratif bellek, gerçekler ve olaylar –insanlar,
mekanlar ve objeler- için olan bellek, medial temporal
lob ve hipokampüse ihtiyaç duymaktadır (Scoville ve
Milner, 1957; Squire, 1992; Schacter ve Tulving, 1994).
Bunun tersine, birden çok beyin sistemlerinin
(serebellum, striatum, amigdala ve en temel
durumlarda basit refleks yollarının kendileri) işin içine
girdiği kanıtlanmış, algısal ve motor yetenekler için
olan prosedürel bellek ve non-dekleratif belleğin diğer
formları hakkında daha az bilgiye sahiptik. Herhangi
bellek türünün depolanma mekanizması hakkında da
daha az bilgiye sahiptik. Depolama mekanizmalarının
sinaptik veya nonsinaptik olup olmadığını bile
bilmiyorduk.
1968’de Alden Spencer ve ben Physiological Reviews
için “Öğrenme Çalışmalarında Hücresel
Nörofizyolojik Yaklaşımlar” (“Cellular Neurophysiological
Approaches in the Study of Learning”) adını verdiğimiz
bir perspektif yazmaya davet edildik. Bu yazıda, bellek
çalışılmasında referans çerçevesi olmadığına dikkat
çektik. Çünkü bellek biyolojisinin ulaştığı iki çelişkili
yaklaşım olan, 1950’lerde Karl Lashley tarafından
1960’larda Ross Adey tarafından savunulan ve bilginin
birçok nöronun toplam aktivitesiyle ortaya çıkan
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
bioelektrik alanda depolandığını varsayan toplam alan
yaklaşımı ve Santiago Ramon y Cajal’ın öğrenmenin,
sinapsın kuvvetindeki değişim sonucu olduğu fikrinden
(1894) kaynak alan hücresel konneksiyonist yaklaşım
arasındaki ayrımı halen yapamadık. Bu fikir daha sonra
Kornorski tarafından sinaptik plastisite olarak yeniden
adlandırılmış ve Hebb tarafından öğrenmenin daha
arıtılmış modelleriyle birleştirilmiştir. Yazımızı, bu
alternatifler arasındaki ayrımı bir davranışın nöronal
bileşenlerindeki spesifik değişimler ile öğrenme ve
bellek depolanması sırasındaki o davranışın
modifikasyonunu ilişkilendirerek rahat bir şekilde
ayırabilen
davranışsal
sistemler
geliştirilmesi
gerekliliğine vurgu yaparak sonuca ulaştırdık (Kandel
ve Spencer, 1968).
Prosedürel bellek
Bu şekilde analiz edilen ilk davranışsal sistemler,
prosedürel bellek bağlamındaki öğrenmenin basit
formları olmuştur. 1969’dan 1979’a kadar, birçok işe
yarar model sistemleri ortaya çıkmıştır: tavşanların
fleksiyon refleksi, tavşanların göz kırpma cevabı, ve
çeşitli omurgasız sistemleri: Aplysia‘nın solungaç geri
çekme refleksi, sineklerde koku öğrenme, Tritonia’nın
kaçış refleksi, ve Hermissenda, Pleurobranchaea,
Limax, kerevit ve balarılarındaki çeşitli davranışsal
modifikasyonlar. Çalışmalar, nöral devredeki öğrenme
ve bellek depolanmasıyla modifiye edilen bölgelerin
saptanması ve bu değişimlerin hücresel tabanının
belirtilmesini amaçlamıştır (Spencer ve ark., 1966;
Krasne, 1969; Alkon, 1974; Quinn ve ark., 1974; Dudai
ve ark., 1976; Menzel ve Erber, 1978; Thompson ve
ark., 1983).
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Bu basit sistem yaklaşımlarından birçok anlayış hızlıca
ortaya çıkmıştır. İlki tamamen davranışsal olup, sınırlı
sayıda nörona sahip hayvanların -Aplysia merkezi sinir
sisteminde ~20,000 ve Drosophilia’da ~300,000- bile
kayda değer öğrenme kapasitesinin olduğunu ortaya
çıkarmıştır. Aslında, Aplysia’nın belki de en basit
davranışsal refleksi olan solungaç geri çekme refleksi
bile beş farklı öğrenme formuyla modifiye edilebilir:
habituasyon, dishabituasyon, sensitizasyon, klasik
şartlanma ve edimsel şartlanma.
Bu basit sistemlerin uygunluğu bellek mekanizmasının,
başlangıç olarak birkaç dakikadan bir saate kadar son
bulan kısa dönemli değişikliklere odaklanan ilk
analizlerini ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmalar,
Aplysia’nın solungaç geri çekme refleksi ve kerevitin
kuyruk dokunma cevabının her ikisinde de belirgin
olan öğrenme ve kısa dönemli bellek mekanizmasının,
transmiter salınımının modüle edilmesinin getirdiği
sinaptik kuvvetteki değişim olduğunu göstermiştir.
Transmiter salınımındaki azalma kısa dönemli
habituasyonla
ilişkilidir,
oysa
kısa
süreli
dishabituasyon ve sensitizasyonda transmiter
salınımında artış yaşanmaktadır (Castellucci ve ark.,
1970; Zucker ve ark., 1971; Castellucci ve Kandel,
1974, 1976) (daha eski derlemeler için, bkz. Kandel,
1976; Carew ve Sahley, 1986).
Aplysia‘nın solungaç geri çekme refleksinin motor ve
duysal nöron bağlantılarının hücre biyolojisi
çalışmaları, sensitizasyonun ürettiği transmiter
salınımındaki kısa süreli artışın biyokimyasal
mekanizmasını ortaya çıkarmıştır (Brunelli ve ark.,
1976). Kuyruğa yapılan tek zararlı (duyarlılaştıran)
uyarı bilinen üç düzenleyici nöron sınıfının
aktifleşmesine yol açmaktadır. En önemlileri serotonin
salgılamaktadır. Serotonin, duysal nöronlarda cAMP
düzeyinin artmasını sağlamaktadır. Bu da, sinaptik
iletimi artıran cAMP’ye bağlı protein kinaz(PKA)’ı
aktifleştirmektedir. Direk olarak duysal nöronun içine
cAMP veya PKA’nın katalitik alt ünitesinin enjekte
edilmesi de transmiter salınımının artırılması için
yeterlidir (Brunelli ve ark., 1976; Castellucci ve ark.,
1980).
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
Solungaç geri çekme refleksi çalışmaları aynı zamanda,
öğrenmenin temel formlarının bile ayrı kısa ve uzun
dönemli bellek depolama aşamalarına sahip olduğunu
ortaya çıkarmıştır. Bir eğitim denemesi dakikalar
içinde son bulan kısa dönemli hafızaya sebep olurken,
aralıklarla tekrar edilen eğitim günler veya haftalar
içinde son bulan uzun dönemli hafızaya sebep
olmaktadır (Carew ve ark., 1972; Pinsker ve ark.,
1973). Bu davranışsal aşamalar, altında yatan sinaptik
plastisite –dakikalar ve saatler içinde son bulan kısa
dönem ve günler-haftalar içinde son bulan uzun
dönem- aşamalarına paraleldir (Carew ve ark., 1972;
Castellucci ve ark., 1978).
Uzun dönemli belleğin erken çalışmalarındaki en
şaşırtıcı ve dramatik bulgulardan birinde, Craig Bailey
ve Mary Chen (1988) , solungaç geri çekme
refleksinde, derin yapısal değişikliklerin habituasyon
ve
sensitizasyondaki
uzun
dönem
bellek
depolanmasına eşlik ettiğini bulmuşlardır. Alıştırılmış
(habituated) hayvanların duysal nöronları bazı
presinaptik terminallerini geri çekmiştir. Böylece
motor nöronlar ve ara nöronlarla, kontrol
hayvanlarının duysal nöronlarından 35 daha az
bağlantı yapmıştır. Buna zıt olarak, uzun dönem
sensitizasyonu takiben, duysal nöronların presinaptik
terminal sayısı iki katından daha fazla artmıştır. Bu
öğrenmeye bağlı sinaptik gelişme duysal nöronlarla
sınırlı değildir. Postsinaptik motor nöronların
dendritleri de ek duysal girdilere yer sağlamak için
büyüyüp, yeniden modellenmektedir. Bu sonuçlar
presinaptik ve postsinaptik hücrelerdeki net yapısal
değişikliklerin, öğrenmenin temel formlarına bile ve
Aplysia belleğine eşlik edebileceğini ve davranışsal
modifikasyonda kritik olan fonksiyonel sinaptik
bağlantıların toplam sayısının artmasına veya
azalmasına hizmet ettiğini göstermektedir (Bailey ve
Chen, 1988).
Bu basit davranışlarla ilgili erken hücresel çalışmalar,
Ramon y Cajal’ın nöronlar arasındaki sinaptik
bağlantıların değişmez olmadığı, öğrenme ile modifiye
edilebileceği ve bu anatomik modifikasyonların bellek
depolanmasında temel bileşenler olarak hizmet
edeceği görüşüne direk kanıt sağlamaktadır. Solungaç
geri çekme refleksinde, sinaptik kuvvetteki değişim,
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
sadece duysal nöronlar ile onların motor nöronları
arasındaki bağlantıda değil aynı zamanda duysal
nöronlarla ara nöronlar arasındaki bağlantılarda da
gerçekleşmektedir. Sonuç olarak, bellek depolanması,
temel prosedürel bellek için bile birçok bölge arasında
yayılmıştır. Bu çalışmalar tek sinaptik bağlantının,
öğrenmenin farklı formları tarafından zıt yollarla ve
farklı bellek aşamaları için dakikalardan haftalara
kadar değişen farklı zaman aralıkları için modifiye
edilebilme kapasitesinin olduğunu göstermiştir.
Omurgasızlardaki bellek çalışmaları, ilk olarak klasik
davranışçılar (Pavlov ve Thorndike) ve onların modern
karşılıkları (Kamin, Rescorla ve Wagner) tarafından
omurgalılarda tanımlanan bir takım fizyolojik
konseptleri de tarif etmektedir. Dahası, tamamen
davranışsal çalışmalar sonucu çıkan
fizyolojik
konseptler, artık altta yatan hücresel ve moleküler
mekanizmalar açısından açıklanabilmektedir. Örneğin,
solungaç geri çekme refleksine aracılık eden aynı
duysal nöron-motor nöron sinapslarının öğrenme ve
belleğin substratları olduğu bulgusu, prosedürel bellek
depolanmasının, görevi sadece bilgiyi işlemek yerine
depolamak olarak özelleşmiş, üst üste gelmiş bellek
nöronlarına bağlı olmadığını göstermiştir. Aksine, basit
nondekleratif belleğin depolanabilmesi yeteneği
refleks yolaklarının nöral mimarisi içinde inşa
edilmiştir.
Dekleratif Bellek
Geçmiş şeylerin hatırlanması medial temporal lob ve
hipokampüsü içeren özel bir sisteme ihtiyaç
duymaktadır. 1971’de John O’Keefe sıçanın
hipokampüsündeki nöronların sadece tek duysal
modaliteden -görme, ses, dokunma veya ağrı- değil
aynı zamanda hayvanın çevresi hakkında birden çok
duyuya bağlı bilgileri kaydettiğini keşfetmesi
araştırmada yeni bir çağ açmıştır (O’Keefe ve
Dostrovsky, 1971). O’Keefe’nin “yer hücreleri”(place
cells) olarak adlandırdığı bu hücreler, hayvan
çevredeki özel bir alana girdiğinde selektif olarak
ateşlenmektedir. Bu bulgulara dayanarak, O’Keefe ve
Nadel (1978), hipokampüsün hayvanın dış çevrede
gezinmek için kullandığı bir kognitif haritayı içerdiğini
öne sürmüşlerdir.
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
O’Keefe’den bağımsız olarak, Pen Andersen’in
Oslo’daki laboratuarında çalışan Timothy Bliss ve Terje
Lømo
da
hipokampüsü
araştırmaktaydı
ve
hipokampüsün perforan yolağındaki sinapsların bellek
depolanmasını sağlayabilecek kayda değer plastik
yeteneklerinin olduğunu keşfetmişlerdi (Bliss ve Lømo,
1973). Hemen sonrasında ise kısa, yüksek frekanslı
aksiyon potansiyeller dizisinin üç ana hipokampal
yolağın herhangi birinde sinaptik iletiyi güçlendirdiği
açığa çıkmıştır. Bu uzun dönem potensiyelizasyon
(UDP) birkaç formu bulunmaktadır. Perforan ve
Schaffer kollateral yolaklarında, UDP asosyatiftir ve
postsinaptik aktivite tarafından takip edilen bir
presinaptik aktiviteye ihtiyaç duymaktadır. Yosunsu
lifler yolağında, UDP nonasosyatiftir ve çakışan başka
bir aktiviteye ihtiyaç duymamaktadır (Bliss ve
Collingridge, 1993).
UDP’nin çeşitli formlarına ait anahtar anlayış Jeffrey
Watkins’in, 1960larda glutamatın beyindeki ana
eksitatör transmiter olduğu ve NMDA ile NMDA
olmayan (AMPA, kainite ve metabotropik) olarak iki
ana gruba ayırdığı birçok farklı reseptör üzerinden
etkisini gösterdiğini ortaya çıkaran keşfinden kaynak
almıştır. Bunların her birine spesifik antagonistlerin
bulunması sırasında, Watkins, Mg+2’nin NMDA
reseptörlerini bloke ettiğini keşfetmiştir (Watkins ve
Jane, 2006). Philippe Ascher ve Gary Westbrook daha
sonra Mg+2’nin blokunun voltaj bağımlı olduğunu
bulmuşlardır (Nowak ve ark., 1984; Mayer ve ark.,
1984). Bu önemliydi çünkü Schaffer kollateral
yolağındaki UDP NMDA reseptörüne ihtiyaç duymakta
ve reseptör postsinaptik hücre depolarize olduğunda
bloklanmamış olmaktadır. Bu durum normalde sadece
presinaptik aksiyon potansiyeli patlaması sonucunda
olulmaktadır. Sonuç olarak, NMDA reseptörü Hebbian
asosyatif özelliklerine sahiptir. Mg+2 blokajını
kaldırmak için, presinaptik nöron glutamat sağlamak
için postsinaptik hücre aksiyon potansiyelini
ateşlemeden hemen önce aktive olmak zorundadır
(Bliss ve Collingridge, 1993).
Gary Lynch ve Roger Nicoll, sonrasında Schaffer
kollateral yolağındaki UDP’nin indüksiyonu için
postsinaptik hücre içine Ca+2’nin akışına ihtiyaç
duyduğunu bulmuşlardır (Lynch ve ark. 1983; Malenka
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Çeviri Makale
ve ark., 1988). Ca+2 direk veya indirek olarak en az üç
protein
kinazı
aktifleştirmektedir:
(1)
kalsiyum/kalmodulin protein kinaz II (Malenka ve ark.,
1989; Malinow ve ark., 1989), (2) protein kinaz C
(Routtenberg, 1986; Malinow ve ark., 1988) ve (3)
tirozin kinaz fyn (O’Dell ve ark., 1991; Grant ve ark.,
1992).
1980lerin başında, sinir sistemi üzerine getirilen
moleküler biyoloji anlayış ve metotları, kısa dönem
belleğin nasıl çalıştığını ve uzun dönem belleğe nasıl
dönüştürüldüğünü
araştırmayı
mümkün
hale
getirmiştir.
Kalan ana soru UDP’nin presinaptik veya postsinaptik
olarak eksprese edilip edilmediği kalmıştır. Nicoll’un,
Schaffer kollateral yolağındaki UDP’nin, NMDA-tip
reseptör bileşenindeki ufak değişim ile EPSP’nin
AMPA-tip reseptör bileşenindeki selektif artışla ilişkili
olduğu bulgusu, bu sinapstaki UDP’nin postsinaptik
olarak başlatıldığı ve eksprese edildiğini gösteren ilk
kanıtı sağlamaktadır (Kauer ve ark. 1988). Roberto
Malinow,
sonrasında
AMPA-tip
reseptörlerin
yanıtındaki artışın, postsinaptik membrana geri
dönüşüm endozomlarında depo edilen intraselüler
AMPA-tip reseptörleri havuzundan yeni reseptör
kümelerinin hızlıca eklenmesinden kaynaklanmakta
olduğunu keşfetmiştir (Shi ve ark., 1999; ayrıca bkz.
Carroll ve ark., 1999 ve Nicoll ve ark., 2006). Ancak
diğer çalışmalar, postsinaptik hücreden bir veya daha
fazla retrograd haberciye ihtiyaç duyan ek presinaptik
değişiklikleri işin içine sokmaktadır (Bolshakov ve
Siegelbaum, 1994; Emptage ve ark., 2003). Bu
farklılıklar kullanılan stimulasyonun frekans veya
paternine veya Alan Fine’ın ortaya attığı gibi
hipokampüsün
gelişimsel
evresine
bağlı
olabilmektedir (Reid ve ark. 2001, 2004).
Moleküler biyoloji aynı zamanda farklı hayvanlar
arasındaki,
kısa dönem
belleğin moleküler
mekanizmasının ortaklıklarını da görmeyi mümkün
kılmıştır. 1974’te, Seymour Benzer ve öğrencileri,
Drosophilia’nın korkuyu öğrenebileceğini ve o tek
gendeki mutasyonların kısa dönem belleğe müdahele
edeceğini keşfetmişlerdir. Bu tür mutasyonlara sahip
sineklerin korkuya klasik şartlanma ve sensitizasyona
cevap vermemesi bu iki tür öğrenmenin ortak genlere
sahip olduğunu göstermektedir (Quinn ve ark., 1974;
Dudai ve ark., 1976). 1981’de, Duncan Byers, Ron
Davis ve Benzer mutant sineklerin çoğunda, cAMP
yolağının sunulan veya diğer bileşeninde tanımlanan
genleri bulmuşlardır ki aynı yolak Aplysia’nın
sensitizasyonunun altında yatmaktadır (Byers ve ark.,
1981).
1986’da Richard Morris, uzaysal öğrenme için NMDA
reseptörlerinin aktive olmak zorunda olduğunu
göstererek, UDP ile uzaysal bellek arasındaki ilk
bağlantıyı kurmuştur. NMDA reseptörleri farmakolojik
olarak bloke edildiğinde UDP de bloke olmaktadır:
hayvan halen su labirentini öğrenmek için görsel
ipuçlarını kullanabilmekte fakat uzaysal bellek
oluşturamamaktadır (Morris ve ark., 1982). Bu
korelasyon için daha direk kanıt bir dekad sonra
yapılan genetik deneylerden gelmiştir.
Öğrenme ilişkili sinaptik
biyolojisinin ortaya çıkışı
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
plastisite
moleküler
Prosedürel Bellek
Kısa dönem belleğin uzun döneme nasıl
dönüştürüldüğü hakkındaki ilk ipucu Louis Flexner’dan
gelmiştir. Takiben Bernard Agranoff ve meslektaşları
ve Samuel Barondes ve Larry Squire, uzun dönem
belleğin
oluşturulmasının
yeni
protein
sentezlenmesine
ihtiyaç
duyduğunu
gözlemlemişlerdir. Aplysia, Drosophilia ve bal arısında
yapılan sonraki çalışmalar, tekrar edilen eğitimle,
PKA’nın sinapstan, CREB-1 (cAMP yanıt elemanı
bağlayıcı
protein)
transkripsiyon
faktörünü
etkinleştirdiği yer olan nükleusa doğru hareket ettiğini
göstermiştir. CREB-1 protein sentezini aktive etmek ve
yeni sinaptik bağlantıların gelişmesini sağlamak için
“downstream” genleri üzerinden çalışmaktadır
(Glanzman ve ark., 1989; Dash ve ark., 1990; Bailey ve
ark., 1992; Bacskai ve ark., 1993; Alberini ve ark.,
1994; Martin ve ark., 1997; Hegde ve ark., 1997).
Aplysia ve Drosophilia’daki kısa dönem ile uzun
dönem bellek arasındaki moleküler geçiş ile ilgili ilk
çalışmalar CREB-1 gibi bellek depolanmasına önayak
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
olan düzenleyiciler üzerine odaklanmıştır. Ancak,
sonrasındaki Aplysia ve sinek çalışmaları, uzun dönem
sinaptik değişime geçiş ve yeni sinaptik bağlantıların
gelişmesinin bellek baskılayıcı genler tarafından
sınırlandırıldığı sürpriz bulgusunu ortaya çıkarmıştır
(bkz. Abel ve ark., 1998). Yeni sinaptik bağlantıların
gelişmesindeki bir önemli sınırlayıcı aşırı eksprese
edildiğinde Aplysia’daki uzun dönem sinaptik
fasilitasyonu bloke eden CREB-2’dir. CREB-2
kaldırıldığında, normalde birkaç dakika süren bir
sinaptik kuvvetlenme oluşturan tek sefer serotonine
maruz kalma, sinaptik kuvveti günlerce artırmakta ve
yeni
sinaptik
bağlantıların
gelişmesini
indüklemektedir.
Dekleratif bellek
Hipokampüsdeki uzun dönem potensiyelizasyonun,
uzun dönem sinaptik fasilitasyonun Aplysia’da yaptığı
kadar, erken ve geç fazlarının olduğu kanıtlanmıştır.
Bir uyarı eğitimi protein sentezine ihtiyaç duymayan
ve 1-3 saat içinde son bulan erken fazı
oluşturmaktadır (E-UDP). Dört veya daha fazla eğitim
ise en az 24 saat süren, protein sentezine ihtiyaç
duyan ve PKA tarafından aktive olan geç fazı (G-UDP)
indüklemektedir (Frey ve ark., 1993; Abel ve ark.
1997).
Ayrı presinaptik veya postsinaptik değişiklikleri içeren
erken fazın aksine, geç faz hem presinaptik hem
postsinaptik hücrenin, sinapsın her iki bileşeninin
düzenli ve koordineli yeniden modellenmesini
sağlayan bir veya daha fazla orthograd ve retrograd
habercilerin
aktivitesi
sayesinde
yapısal
değişikliklerinin koordineli olmasına bağlıdır.
Prosedürel ve dekleratif bellek arasındaki
moleküler benzerlikler
Prosedürel ve dekleratif bellek dramatik bir şekilde
ayrılmaktadır. Farklı mantıkları (bilinçsiz geri
çağırmaya karşı bilinçli geri çağırma) kullanmakta ve
beynin farklı yerlerinde depolanmaktadırlar. Yine de,
moleküler biyoloji bir kez daha birbirinden tamamen
farklı iki bellek işlemi arasındaki homolog ilişkiyi ortaya
çıkarmıştır. Bu da bizim, ikisinin de bir takım
moleküler adımları ve genel moleküler mantığı ortak
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
olarak paylaştığını kavramamızı sağlamaktadır. Her
ikisi de en az iki evreden oluşturulmuştur: yeni bir
protein sentezine ihtiyaç duyan ve duymayan. İkisinde
de kısa dönem bellek, hazırda bulunan proteinlerin
kovalent modifikasyonunu ve varolan sinaptik
bağlantıların kuvvetindeki değişimi içermektedir. Uzun
dönem bellek ise, yeni protein sentezini ve yeni
bağlantıların gelişmesine ihtiyaç duymaktadır. Dahası,
en azından her iki bellek formunun da bazı örnekleri,
kısa dönem belleği uzun döneme dönüştürmek için
PKA, MAP kinaz, CREB-1 ve CREB-2 sinyal yolaklarını
kullanmaktadırlar. Son olarak, her iki form da uzun
dönem belleği stabilize edebilmek için sinapslardaki
morfolojik değişiklikleri kullanıyor gözükmektedirler
(Bailey ve ark., 2008).
Memelilerde öğrenme ilişkili sinaptik plastisite
genetiğinin ortaya çıkışı
Deklaratif bellek
1980 ve 1990’larda, Seymour Benzer tarafından
Drosophilia ile öncülük edilen davranışın genetik
analizleri, Ralph Brinster, Richard Palmiter, Mario
Capecci ve John Smythies tarafından fareler için
başlatılmıştır. Yakın zaman sonra, sağlam hayvanda
tek bir geni selektif bir şekilde manipule ederek bu
manipulasyonların hipokampal tabanlı uzun dönemli
bellek ve izole hipokampal kesitlerdeki UDP’nin farklı
formları üzerindeki etkilerini karşılaştırmak mümkün
hale gelmiştir. Bu teknikler, bellek üzerinde çalışmak
için ilk önce Susumu Tonegawa’nın laboratuarındaki
Alcino Silva (Silva ve ark. 1992a,b) ve benim
laboratuarımdaki Seth Grant (Grant ve ark., 1992)
tarafından kullanılmıştır. Bu çalışmalar, spesifik
kinazların (CaMKII, fyn) nakavt edilerek UDP’ye
müdahele edilmesinin, aynı zamanda uzaysal belleğe
de müdahele etmekte olduğunu ortaya çıkarmıştır.
Ancak, bu ilk gen değişiklikleri uzaysal olarak
kısıtlandırılmamıştı. Onun yerine gen beynin tüm
kısımlarından elimine edilmişti ve gen değişiklikleri
geçiçi(temporal) olarak kısıtlandırılmamıştı. Gen
ürünleri bütün gelişimden elimine edilmişti ve
hipokampüsün temel bağlantı şemasının oluşmasına
müdahele edebilirdi. Bu, yetişkinlikle ortaya çıkan
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
ifadeden kaynaklanan fenotiple normal gelişime
müdahelenin sonucu ortaya çıkan fenotip arasındaki
ayrımı yapmayı zorlaştırmaktaydı. Bu iki kısıtlamayı
aşabilmek için Mark Mayford (Mayford ve ark., 1996),
uzaysal kısıtlama ve geçiçi regulasyon problemlerinin
çözümüne yönelik, ikinci nesil genetik olarak modifiye
edilmiş fareleri geliştirmiştir. Uzaysal kısıtlamaya
ulaşmak için, Mayfor önbeyine spesifik (CaM kinaz II)
promotörünü kullanmıştır. Daha sonra bu promotörün
kontrolü altındaki CRE rekombinaz eksprese eden
birçok farklı fare nesli üreten Joe Tsien’le işbirliği
yapmıştır. Bu fare nesillerinden bazıları önbeyinde gen
nakavtını kısıtlamayı başarabilmişlerdir. Dikkat çekici
olarak, bir nesilde CRE aracılı gen delesyonu sadece
CA1 piramidal nöronlarıyla kısıtlandırılmıştır (Tsien ve
ark., 1996a). Tsien ve Susumu Tonegawa bu nesli CA1
piramidal nöronlarından NMDA reseptörünü nakavt
etmek için kullanmışlar ve bunun sayesinde Schaffer
kollateral yolağında lokalize olan NMDA reseptör
aracılı UDP’nin uzaysal bellek için önemini
göstermişlerdir
(Tsien
ve
ark.,
1996b).
Geçiçi(temporal) kısıtlamayı elde etmek için, Mayford
CaM kinaz pormotörü ile Hermann Bujard tarafından
geliştirilen tetrasiklin-off sistemini kombine etmiştir.
Bu ilave düzeltme ona, gen ekspresyonunu açıp
kapatma üzerindeki geçiçi kontrolü vermiştir (Mayford
ve ark., 1996). Böylece artık, genlerin beynin
gelişimindeki rolüyle yetişkindeki öğrenme ile
indüklenen değişikliklerdeki spesifik rolü arasındaki
ayrım yapılabilinecekti.
Genetik olarak modifiye edilmiş fareler ayrıca,
UDP’nin geç fazındaki selektif defektlerin sonuçlarını
belirlemede de kullanılmıştır. Ted Abel PKA’nın
katalitik alt ünitesini bloke eden mutant geni eksprese
eden transjenik fareyi geliştirmiştir. Böylece UDP’nin
geç fazını elimine etmiştir ama erken fazını elimine
edememiştir (Abel ve ark., 1997, 1998). Silva ve Rusiko
Bourtchuladze, CREB-1 mutasyonuna sahip fareler
üzerinde çalışmışlardır. Her iki fare nesli de uzun
dönem uzaysal belleğinde ciddi bir defekte ve kabaca
UDP’de benzer defektlere sahiptirler. Erken faz
normal fakat geç faz bloke edilmiştir. Bu bilgi UDP
fazlarını bellek depolama fazlarıyla ilişkilendiren
kuvvetli kanıtları sağlamaktadır (Silva ve ark., 1992a,b;
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
Bourtchuladze ve ark., 1994; Huang ve ark., 1995;
Abel ve ark., 1997).
Prosedürel Bellek
Memelilerde korku için yapılan önemli moleküler
prosedürel bellek çalışmaları içgüdüsel ve öğrenilmiş
korku için gerekli olan amigdala üzerine odaklanmıştır
(Davis ve ark., 1994; LeDoux, 1995, 1996). Şuanda
Joseph Le-Doux, Michael Davis, Michael Fanselow ve
James McGaugh’un çalışmaları sayesinde öğrenilmiş
korku ve korku belleğinde sinaptik plastisitenin
rolünün altında yatan nöral devre hakkında iyi bir
bilgiye sahibiz. Hem sinaptik değişiklikler he de
öğrenilmiş korku belleğinin kalıcılığı için PKA, MAP
kinaz ve CREB aktivasyonuna ihtiyaç duyulmaktadır
(McDonald ve White, 1993).
UDP’ye zıt bir mekanizma, uzun dönem depresyon
(UDD), 1982’de Masao Ito tarafından keşfedilmiştir.
Richard Thompson tarafından öncülük edilen göz
kırpma şartlanması çalışmasında önemli kanıtlar
sunmaktadır. Göz kırpma şartlanması interpozit
nukleus (serebellumun derin çekirdeklerinden bir
tanesi) hücrelerinin serebellar Purkinje hücreleri
tarafından
inhibisyonundaki
modifikasyonu
içermektedir. Şartlanmayla, Purkinje hücrelerinin
inhibisyonu ve interpozit nukleus nöronlarının
disinhibisyonu sonucunda şartlı uyarıya karşı göz
kırpma frekansında artış bulunmaktadır. Purkinje
hücresi inhibisyonu, UDD aracılığıyla olmakta ve
Purkinje nöronları üzerinde paralel lif sinaptik
girdilerindeki kuvvetin azalması sonucu oluşmaktadır.
Paralel liflerin kuvvetindeki bu azalma, tırmanıcı
liflerin serebelluma olan girdilerinin uygun zamansal
yakınlık (temporal proximity) ve düşük frekansta
aktifleşmesiyle gerçekleşmektedir. Roger Tsien sonra,
paralel lif uyarılmasının, Purkinje hücrelerindeki cGMP
ve cAMP bağımlı protein kinazları artıran gaz
formundaki haberci nitrik oksiti oluşturarak UDD’ye
sebep olduğunu bulmuştur. Sonuç olarak, Purkinje
hücreleri büyük ihtimalle NMDA olmayan glutamat
reseptörlerinin hassasiyetinin düşmesiyle girdilere
daha az duyarlı hale gelmektedir (Thompson ve ark.,
1983; Malinow and Tsien, 1990).
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
Sinaptik plastisite ve memeli beynindeki hipokampüs
ve amigdalada ve sensitizasyon ve klasik şartlandırma
yoluyla Drosophilia ve Aplysia omurgasızlarının
beynindeki öğrenmedeki paralel artış, sinaptik
kuvvetteki artışın belleğin oluşturulmasındaki tek
genel araç olduğu görüşünü desteklemektedir. Göz
kırpma şartlandırma ve vestibuler-oküler refleks
modifikasyon çalışmaları ile Aplysia ve kerevitteki
habituasyon,
bellek
depolanmasında
paralel
mekanizma olarak sinaptik depresyonun rolü
olduğuna destek sağlamaktadır (Lisberger ve ark.,
1987; Boyden ve ark., 2006).
Sinaps spesifik lokal protein sentezi ve
öğrenme ağı
Uzun dönemli bellek ve sinaptik plastisitede, gen
ekspresyonunun ve dolayısıyla hücre nükleusunun
(nöronun tüm sinapsları tarafından paylaşılan
organeli) işin içine girdiği bulgusu, başta uzun dönemli
anıların, kısa dönemli anılar gibi sinaps spesifik ve
oluştukları sinapsta depolandıkları varsayımı üzerine
şüphe düşürmektedir. Memelilerin hipokampüsünde
uzun dönem potensiyelizasyon üzerine çalışan Uwe
Frey (Frey ve ark., 1993) ve Richard Morris (Morris ve
ark., 1982), ve Aplysia’da uzun dönem fasilitasyon
çalışan Kelsey Martin bu şüpheyi silmişlerdir (Kelsey
ve ark., 1997). Uzun dönem belleğin gerçekten sinapsspesifik ve sadece işaretlenmiş (aktive edilmiş)
sinapslarda gerçekleşebileceği ve tüm sinapslara giden
gen ürünlerini yakalayıp verimli bir şekilde
kullanabildiğini bulmuşlardır.
Bir sinaps nasıl işaretlenir? Martin, Aplysia’da
işaretlemenin iki farklı bileşenini bulmuştur.
Bunlardan bir tanesi PKA’ya ihtiyaç duymakta ve uzun
dönemli
sinaptik
plastisite
ve
gelişmeyi
başlatabilmektedir. Diğeri ise sinapstaki uzun dönemli
fonksiyonel ve yapısal değişiklikleri stabilize etmekte
ve sinapsta lokal protein sentezine (hücre gövdesinde
üretilene ek olarak) ihtiyaç duymaktadır. mRNA’lar
hücre gövdesinde yapıldığından, bazı mRNA’ların lokal
translasyonuna duyulan ihtiyaç, bu mRNA’ların aktive
sinapsa ulaşana kadar uyku halinde kaldıklarını
düşündürmektedir. Eğer bu doğru olsaydı, sinapsta
protein sentezini aktive etmenin bir yolu, aktive
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
sinapsa uyku halindeki mRNA’yı çağırabilme
kapasitesine sahip translasyon regulatörünün
toplanması olurdu.
Kausik Si, bu tarzda bir protein sentezi regülatörü
aramaya başlamıştı. Xenopus oositlerinde, Joel
Richter, maternal RNA’nın sitoplazmik poliadenilasyon
eleman bağlayıcı protein (CPEB) tarafından
aktifleştirilene kadar sessiz kaldığını bulmuştur
(Richter, 1999). Si Aplysia’da bunun homologunu
aramış ve yeni özellikleriyle birlikte CPEB’in yeni bir
izoformunu bulmuştur. İşaretlenmiş (aktif) sinapsta bu
izoformun bloke edilmesi, uzun dönem sinaptik
fasilitasyonun korunmasını engellemekte fakat
başlamasını engellememektedir (Si ve ark., 2003a,b).
Gerçekten
de
ApCPEB’in
bloke
edilmesi,
oluşturulduktan günler sonra belleği bloke etmektedir.
Aplysia CPEB izoformunun ilginç bir özelliği olarak N
terminali maya prion proteinlerinin prion alanına
benzemekte ve Aplysia CPEB’ine benzer şekilde kendi
kendini idame ettirebilme özelliğini vermektedir.
Fakat diğer patojenik prionların aksine, ApCPEB
fonksiyonel bir prion gibi gözükmektedir. Aktif, kendi
kendinin devamını sağlayan protein formu hücreleri
öldürmemekte, onun yerine önemli fizyolojik bir
fonksiyona sahip olmaktadır.
Si ve Barry Dickson laboratuarları, bağımsız olarak
Drosophilia’da uzun dönem belleğin CPEB’le ilişkili
olduğunu bulmuşlardır. Dickson, cevap alamadığı
dişilerden sonra kur yapmalarını bastırmaya
şartlananan erkeklerdeki öğrenilmiş kur yapma
davranışını bulmuştur. Drosophilia CPEB’inin prion
alanı silindiğinde, uzun dönem kur yapma belleğinde
kayıp olmuştur (Keleman ve ark., 2007). CPEB’in
homologu olan CPEB-3 farelerde bulunmuş olması,
CPEB’in omurgalılarda da benzer fonksiyonları yerine
getirdiği ihtimalini artırmaktadır (Theis ve ark., 2003).
Paralel, PKC-ζ aracılı, kendi kendine yetebilen
mekanizma, Todd Sacktor tarafından bağımsız olarak
memeli beyninde keşfedilmiştir. PKC-ζ ‘nın bloke
edilmesi bellek oluştuktan günler veya haftalar sonra
bile belleğe müdahele edebilmektedir (Serrano ve
ark., 2008). Bu memelilerde ve aynı zamanda Aplysia
ve sineklerde, belleğin uzun zamanlar boyunca aktif
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
bir şekilde devam
göstermektedir.
ettirilmesi
Çeviri Makale
zorunluluğunu
Belleğin aktif olarak korunması zorunluluğunun
bulunması, belleğin yeniden birleştirilmesiyle geri
çağrılması ve modifikasyonu ile ilgili sorular ortaya
çıkarmaktadır. Bu yeniden birleştirmeyle, öğrenilmiş
bir deneyimin geri alınması belleği değişken bir
duruma dönüştürmekte, ancak tekrar stabilize hale
gelmesi zamanla olmaktadır. Uzun dönem belleğin
yeniden birleştirilmesi ve depolanması işleminin
mekanizmaları nelerdir? PKC-ζ ve CPEB’in hem
omurgalılarda hem de omurgasızlarda olduğunun
bulunması ve bellek depolanmasının kalıcılığıyla ilişkili
olması bir soru ortaya çıkarmaktadır: CPEB ve PKC-ζ
birbiriyle ilişkili mi yoksa tamamen bağımsız bellek
ajanları mıdır? Eğer gerçekten bağımsız çalışabilme
kapasiteleri olsaydı, farklı zaman alanlarına etki
edebiliyor olurlardı. Bu, sinapsta, aktivitenin birçok
stabil durumları kaskadını oluşturmak için güçlü bir
mekanizma sağlardı.
Bellek depolanmasına yaklaşımda sistemleri ortaya
çıkışı
Hipokampüs: grid hücrelerive uzaysal harita
John O’Keefe, yer hücreleri üzerine yaptığı önceki
çalışmalarında sadece CA1 Bölgesini keşfetmişti.
Hipokampüsün değişik alt ünitelerinin temsil edilen
alanda ne yaptığı bilinmiyordu. Kabul edilen görüş,
duysal bilgi entorinal korteksten trisinaptik yolak ile
uzaysal harita olarak bir araya getirildiği CA3 ve CA1
bölgelerine iletildiğiydi. 2004’te Edvard ve May-Britt
Moser, uzaysal haritanın, grid hücreleri olarak bilinen
yeni bir sınıf hücre tarafından oluşturulan öncülünü
bulduklarında bu fikri tamamen revize etmişlerdir. Bu
uzay-kodlayan hücreler ızgara şeklinde, hekzagonal
alıcı alanlara sahip ve hipokampüse pozisyon, yön ve
uzaklık bilgilerini iletmektedirler (Fyhn ve ark., 2004;
Hafting ve ark., 2005).
Entorinal korteksten trisinaptik yolak tarafından aktive
edilmesinin yanında, hipokapüsün CA1 bölgesi
entorinal korteksten direk girdi de almaktadır. Bu yolla
korteksten direk gelen bilgiyle hipokampüs tarafından
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
trisinaptik yolak yoluyla işlemden geçirilen bilgiyi
karşılaştırabilmektedir. Bu önemli çünkü dekleratif
belleğin depolanması patern ayrımına yani iki çok
yakın ilişkili epizod veya uzaysal konumu birbiri
arasında ayırabilme yeteneğine bağlıdır. Dahası,
dekleratif bellek patern tamamlama yoluyla yani daha
önceden varolan bilginin tamamlanmamış paterni
doldurmada kullanılmasıyla da geri alabilir. Birçok
hücresel-fizyolojik ve sayısal çalışmalar, David Marr’ın
1971’deki teorik çalışmalarından başlayarak, patern
ayrımının entorinal korteksten dentat girusa direk
projeksiyona ve patern tamamlamanın ise CA3
piramidal hücreleri arasındaki tekrarlayan bağlantılara
bağlı olduğunu ortaya çıkarmaktadır (Marr, 1971).
Şimdi, Tonegawa ve meslektaşlarının genetik
deneyleri bu fikirleri savunmaktadır (McHugh ve ark.,
2007).
Öğrenmede rol alan nöral sistemleri analiz
etmenin yeni yolları
İntakt davranan hayvanda öğrenme ilişkili nöral
devrenin analiz edilebilmesindeki en büyük gelişme,
ışık ışınlarıyla veya bu hücrelerde endojen olmayan
reseptörlerin eksprese edilmesiyle veya rodopsin,
halorodopsin, opto-XR gibi ışık kapılı kanallar
tarafından, hayvandaki öğrenme devresinde spesifik
nöronların selektif olarak aktive edilmesi veya
susturulmasını sağlayan invaziv olmayan yollara
girilmesiyle gelmiştir (Zhang ve ark., 2007a,b; Zhao ve
ark. 2008; Airan ve ark., 2009). Aynı zamanda
nöronları kapatıp açmak için özelleştirilmiş bağlanma
bölgeleriyle ligand kapılı çeşitleri, Drosophilia’daki
allostatin reseptörü ve G1 protein bağlı tasarımcı
reseptör için de etkilidir. (Alexander ve ark., 2009),
Bellekte konsolidasyon ve rekabet
Nöronlar arası rekabet nöral devre sisteminin rafine
edilmesinde gereklidir, ama yetişkin beyninde bellek
kodlanmasında bir rol oynamakta mıdır? Amigdala
çalışmalarında, Sheena Josselyn ve Silva CREB değişimi
yüksek miktarlarda olan ve uzun dönem bellek için
gerekli olan nöronlar korku belleği için selektif olarak
toplanmış olduğunu bulmuşlardır. Gerçekten,
öğrenme zamanında CREB’in rölatif aktivitesi nöronun
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
seçilip seçilmediğini belirlemektedir (Han ve ark.,
2007). Tersine, bu nöronlar öğrenmeden sonra
silinirse, korku belleği de bloklanmaktadır (Han ve
ark., 2009).
Bellek bozukluklarında hayvan modelleri
Bellek depolanmasındaki bilgimiz, değişik nörolojik ve
psikiyatrik durumlarla ilişkili bellek bozukluklarını
araştırmaya başlayabileceğimiz bir noktaya ulaşmıştır.
Araştırmacılar şu anda Alzheimer hastalığının
entorinal kortekste nasıl başladığı ve β amiloid
birikmesinin hipokampüsün ve neokorteksin diğer
bölgelerine yayılıp yayılmadığını anlamak için
çalışmaktadırlar. Aynı zamanda yaşla ilişkili hafıza
kaybıyla Alzheimer hastalığını ayırmaya da
çalışmaktadırlar.
Hemen hemen her psikiyatrik bozukluk bellek
bozukluklarıyla karakterizedir. Anksiyete, şizofreni ve
depresyon, özellikle sıkı çalışılmaktadır. Öğrenilmiş
korkunun ortadan kaldırılması çalışmalarında, özellikle
öğretici olduğu kanıtlanmıştır. Çünkü korkunun nöral
devre sistemi çok iyi kurulmuş ve post-travmatik stres
bozukluğunu anlamada önemli olduğu kanıtlanmıştır.
Ressler ve meslektaşları D-sikloserinin – amigdaladaki
NMDA glutamat reseptörünün parsiyel agonisti –
farelerde korkunun ortadan kaldırılmasını artırmakta
ve fobileri olan insanlarda psikoterapi için etkili bir
yardımcı olarak kullanışlı olduğunu bulmuşlardır
(Ressler ve ark., 2004).
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
Referanslar
1. Abel T, Nguyen PV, Barad M, Deuel TA, Kandel ER, Bourtchouladze R
(1997) Genetic demonstration of a role for PKA in the late phase of LTP
and in hippocampus-based long-term memory. Cell 88:615– 626.
2. Abel T, Martin KC, Bartsch D, Kandel ER (1998) Memory suppressor
genes: Inhibitory constraints on the storage of long-term memory. Science
279:338 –341.
3. Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H, Deisseroth K (2009)
Temporally precise in vivo control of intracellular signaling. Nature
458:1025–1029.
4. Alberini CM, Ghirardi M, Metz R, Kandel ER (1994) C/EBP is an
immediate-early gene required for the consolidation of long-term
facilitation in Aplysia. Cell 76:1099 –1114.
5. Alexander GM, Rogan SC, Abbas AI, Armbruster BN, Pei Y, Allen JA,
Nonneman RJ, Hartmann J, Moy SS, Nicolelis MA, McNamara JO, Roth BL
(2009) Remote control of neuronal activity in transgenic mice expressing
evolved G protein-coupled receptors, Neuron 63:27–39.
6. Alkon DL (1974) Associative training of Hermissenda. J Gen Physiol 64:
70–84.
7. Arenkiel BR, Peca J, Davison IG, Feliciano C, Deisseroth K, Augustine GJ,
Ehlers MD, Feng G (2007) In vivo light-induced activation of neural circuitry
in transgenic mice expressing channelrhodopsin-2. Neuron 54:205–218.
8. Bacskai BJ, Hochner B, Mahaut-Smith M, Adams SR, Kaang BK, Kandel
ER, Tsien RY (1993) Spatially resolved dynamics of cAMP and protein
kinase A subunits in Aplysia sensory neurons. Science 260:222–226.
9. Bailey CH, Chen M (1988) Long-term memory in Aplysia modulates the
total number of varicosities of single identified sensory neurons. Proc Natl
Acad Sci U S A 85:2373–2377.
10. Bailey CH, Chen M, Keller F, Kandel ER (1992) Serotonin-mediated
endocytosis of apCAM: an early step of learning-related synaptic growth in
Aplysia. Science 256:645– 649.
11. Bailey CH, Barco A, Hawkins RD, Kandel ER (2008) Molecular studies of
learning and memory in Aplysia and the hippocampus: a comparative
analysis of implicit and explicit memory storage. In: Learning and memory:
a comprehensive reference (Byrne JH, ed), pp 11–29. Oxford, UK: Elsevier.
12. Bartsch D, Ghirardi M, Skehel PA, Karl KA, Herder SP, Chen M, Bailey
CH, Kandel ER (1995) Aplysia CREB2 represses long-term facilitation: Relief
of repression converts transient facilitation into long-term functional and
structural change. Cell 83:979 –992.
13. Bliss TV, Collingridge GL (1993) A synaptic model of memory: Longterm potentiation in the hippocampus. Nature 361:31–39.
14. Bliss TV, Lømo T (1973) Long-lasting potentiation of synaptic
transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following
stimulation of the perforant path. J Physiol 232:331–356.
15. Bolshakov VY, Siegelbaum SA (1994) Postsynaptic induction and
presynaptic expression of hippocampal long-term depression. Science
264:1148–1152.
16. Bourtchuladze R, Frenguelli B, Blendy J, Cioffi D, Schutz G, Silva AJ
(1994) Deficient long-term memory in mice with a targeted mutation of
the cAMP-responsive element-binding protein. Cell 79:59–68.
17. Boyden ES, Katoh A, Pyle JL, Chatila TA, Tsien RW, Raymond JL (2006)
Selective engagement of plasticity mechanisms for motor memory
storage. Neuron 51:823– 834.
18. Brunelli M, Castellucci V, Kandel ER (1976) Synaptic facilitation and
behavioral sensitization in Aplysia: possible role of serotonin and cyclic
AMP. Science 194:1178 –1181.
19. Byers D, Davis RL, Kiger JA Jr (1981) Defect in cyclic AMP
phosphodiesterase due to the dunce mutation of learning in Drosophila
melanogaster. Nature 289:79–81.
20. Cajal SR (1894) La fine structure des centres nerveux. Proc R Soc Lond
55:444–468.
21. Carew TJ, Sahley CL (1986) Invertebrate learning and memory: From
behavior to molecules. Annu Rev Neurosci 9:435– 487.
22. Carew TJ, Pinsker HM, Kandel ER (1972) Long-term habituation of a
defensive withdrawal reflex in Aplysia. Science 175:451– 454.
23. Carroll RC, Beattie EC, Xia H, Lu¨scher C, Altschuler Y, Nicholl RA,
Malenka RC, von Zastrow M (1999) Dynamin-dependent endocytosis of
ionotropic glutamate receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 96:14112–14117.
24. Castellucci V, Kandel ER (1976) Presynaptic facilitation as a mechanism
for behavioral sensitization in Aplysia. Science 194:1176 –1178.
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
25. Castellucci V, Pinsker H, Kupfermann I, Kandel ER (1970) Neuronal
mechanisms of habituation and dishabituation of the gill-withdrawal reflex
in Aplysia. Science 167:1745–1748.
26. Castellucci VF, Kandel ER (1974) A quantal analysis of the synaptic
depression underlying habituation of the gill-withdrawal reflex in Aplysia.
Proc Natl Acad Sci U S A 71:5004 –5008.
27. Castellucci VF, Carew TJ, Kandel ER (1978) Cellular analysis of longterm habituation of the gill-withdrawal reflex of Aplysia californica.
Science 202:1306 –1308.
28. Castellucci VF, Kandel ER, Schwartz JH, Wilson FD, Nairn AC, Greengard
P (1980) Intracellular injection of the catalytic subunit of cyclic
AMPdependent protein kinase simulates facilitation of transmitter release
underlying behavioral sensitization in Aplysia. Proc Natl Acad Sci U S A
77:7492–7496.
29. Dash PK, Hochner B, Kandel ER (1990) Injection of cAMP-responsive
element into the nucleus of Aplysia sensory neurons blocks long-term
facilitation. Nature 345:718 –721.
30. Davis M, Hitchcock JM, Bowers MB, Berridge CW, Melia KR, Roth RH
(1994) Stress-induced activation of prefrontal cortex dopamine turnover:
blockade by lesions of the amygdala. Brain Res 664:207–210.
31. Dudai Y, Jan YN, Byers D, Quinn WG, Benzer S (1976) dunce, a mutant
of Drosophila deficient in learning. Proc Natl Acad Sci U S A 73:1684 –1688.
32. Emptage NJ, Reid CA, Fine A, Bliss TV (2003) Optical quantal analysis
reveals a presynaptic component of LTP at hippocampal Schaffer
associational synapses. Neuron 38:797– 804.
33. Frey U, Huang YY, Kandel ER (1993) Effects of cAMP simulate a late
stage of LTP in hippocampal CA1 neurons. Science 260:1661–1664.
34. Fusi S, Drew PJ, Abbott LF (2005) Cascade models of synaptically stored
memories. Neuron 45:599–611.
35. Fyhn M, Molden S, Witter MP, Moser EI, Moser MB (2004) Spatial
representation in the entorhinal cortex. Science 305:1258 –1264.
36. Ghirardi M, Abel T, Alberini C, Huang Y, Nguyen P, Kandel ER (1995)
Steps toward a molecular definition of memory consolidation. In: 12754 •
J. Neurosci., October 14, 2009 • 29(41):12748 –12756 Kandel • The
Biology of Memory: A Forty-Year Perspective
37. Memory distortion (Schacter DL, ed), pp 298 –325. Cambridge, MA:
Harvard UP.
38. Glanzman DL, Mackey SL, Hawkins RD, Dyke AM, Lloyd PE, Kandel ER
(1989) Depletion of serotonin in the nervous system of Aplysia reduces the
behavioral enhancement of gill withdrawal as well as the heterosynaptic
facilitation produced by tail shock. J Neurosci 9:4200–4213.
39. Grant SG, O’Dell TJ, Karl KA, Stein PL, Soriano P, Kandel ER (1992)
Impaired long-term potentiation, spatial learning, and hippocampal
development in fyn mutant mice. Science 258:1903–1910.
40. Hafting T, Fyhn M, Molden S, Moser MB, Moser EI (2005)
Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature 436:801–
806.
41. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Cole CJ, Matynia A, Brown RA, Neve RL,
Guzowski JF, Silva AJ, Josselyn SA (2007) Neuronal competition and
selection during memory formation. Science 316:457– 460.
42. Han JH, Kushner SA, Yiu AP, Hsiang HL, Buch T, Waisman A, Bontempi
B, Neve RL, Frankland PW, Josselyn SA (2009) Selective erasure of a fear
memory. Science 323:1492–1496.
43. Hegde AN, Inokuchi K, Pei W, Casadio A, Ghirardi M, Chain DG, Martin
KC, Kandel ER, Schwartz JH (1997) Ubiquitin C-terminal hydrolase is an
immediate-early gene essential for long-term facilitation in Aplysia. Cell
89:115–126.
44. Huang YY, Kandel ER, Varshavsky L, Brandon EP, Qi M, Idzerda RL,
McKnight GS, Bourtchouladze R (1995) A genetic test of the effects of
mutations in PKA on mossy fiber LTP and its relation to spatial and
contextual learning. Cell 83:1211–1222.
45. Huber D, Petreanu L, Ghitani N, Ranade S, Hroma´dka T, Mainen Z,
Svoboda K (2008) Sparse optical microstimulation in barrel cortex drives
learned behaviour in freely moving mice. Nature 451:61– 64.
46. Kandel ER (1976) Cellular basis of behavior: an introduction to
behavioral neurobiology. San Francisco: W.H. Freeman.
47. Kandel ER, Spencer WA (1968) Cellular neurophysiological approaches
in the study of learning. Physiol Rev 48:65–134.
48. Kauer JA, Malenka RC, Nicoll RA (1988) A persistent postsynaptic
modification mediates long-term potentiation in the hippocampus.
Neuron 1:911–917.
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
49. Keleman K, Krüttner S, Alenius M, Dickson BJ (2007) Function of the
Drosophila CPEB protein Orb2 in long-term courtship memory. Nat
Neurosci 10:1587–1593.
50. Krasne FB (1969) Excitation and habituation of the crayfish escape
reflex: the depolarizing response in lateral giant fibres of the isolated
abdomen. J Exp Biol 50:29–46.
51. LeDoux JE (1995) Emotion: clues from the brain. Annu Rev Psychol
46:209 –235.
52. LeDoux JE (1996) The emotional brain: the mysterious underpinnings
of emotional life. New York: Simon and Schuster.
53. Lisberger SG, Morris EJ, Tychsen L (1987) Visual motion processing and
sensory motor integration for smooth pursuit eye movements. Annu Rev
Neurosci 10:97–129.
54. Lynch G, Larson J, Kelso S, Barrionuevo G, Schottler F (1983)
Intracellular injections of EGTA block induction of hippocampal long-term
potentiation. Nature 305:719 –721.
55. Malenka RC, Kauer JA, Zucker RS, NicollRA (1988) Postsynaptic calcium
is sufficient for potentiation of hippocampal synaptic transmission. Science
242:81– 84.
56. Malenka RC, Kauer JA, Perkel DJ, Mauk MD, Kelly PT, Nicoll RA,
Waxham MN (1989) An essential role for postsynaptic calmodulin and
protein kinase activity in long-term potentiation. Nature 340:554 –557.
57. Malinow R, Tsien RW (1990) Presynaptic enhancement shown by
wholecell recordings and long-term potentiation in hippocampal slices.
Nature 346:177–180.
58. Malinow R, Madison DV, Tsien RW (1988) Persistent protein kinase
activity underlying long-term potentiation. Nature 335:820–824.
59. Malinow R, Schulman H, Tsien RW (1989) Inhibition of postsynaptic
PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. Science
245:862– 866.
60. Markram H, Lu¨bke J, Frotscher M, Sakmann B (1997) Regulation of
synaptic efficacy by coincidence of postsynaptic APs and EPSPs. Science
275:213–215.
61. MarrD (1971) Simple memory: a theory for archicortex. Philos Trans R
Soc Lond B Biol Sci 262:23– 81.
62. Martin KC, Casadio A, Zhu H, Yaping E, Rose JC, Chen M, Bailey CH,
Kandel ER (1997) Synapse-specific, long-term facilitation of Aplysia sensory
to motor synapses: a function for local protein synthesis in memory
storage. Cell 91:927–938.
63. Mayer ML, Westbrook GL, Guthrie PB (1984) Voltage-dependent block
by Mg2ofNMDAresponses in spinal cord neurones. Nature 309:261–263.
64. Mayford M, Bach ME, Huang YY, Wang L, Hawkins RD, Kandel ER
(1996) Control of memory formation through regulated expression of a
CaMKII transgene. Science 274:1678 –1683.
65. McDonald RJ, White NM (1993) A triple dissociation of memory
systems: Hippocampus, amygdala, and dorsal striatum. Behav Neurosci
107:3–22.
66. McHugh TJ, Jones MW, Quinn JJ, Balthasar N, Coppari R, Elmquist JK,
Lowell BB, Fanselow MS, Wilson MA, Tonegawa S (2007) Dentate gyrus
NMDA receptors mediate rapid pattern separation in the hippocampal
network. Science 317:94 –99.
67. Menzel R, Erber J (1978) Learning and memory in bees. Sci Am 239:80–
87.
68. Morris RG, Garrud P, Rawlins JN, O’Keefe J (1982) Place navigation
impaired in rats with hippocampal lesions. Nature 297:681– 683.
69. Nicoll RA, Tomita S, Bredt D (2006) Auxiliary subunits assist AMPA-type
glutamate receptors. Science 311:1253–1256.
70. Nowak L, Bregestovski P, Ascher P, Herbet A, Prochiantz A (1984)
Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central
neurones. Nature 307:462– 465.
71. O’Dell TJ, Kandel ER, Grant SG (1991) Long-term potentiation in the
hippocampus is blocked by tyrosine kinase inhibitors. Nature 353:558 –
560.
72. O’Keefe J, Dostrovsky J (1971) The hippocampus as a spatial map.
Preliminary evidence from unit activity in the freely-moving rat. Brain Res
34:171–175.
73. O’Keefe J, Nadel L (1978) The hippocampus as a cognitive map. Oxford,
UK: Clarendon.
74. Pinsker HM, Hening WA, Carew TJ, Kandel ER (1973) Long-term
sensitization of a defensive withdrawal reflex in Aplysia. Science 182:1039
–1042.
Emekli AS.
Cerrahpaşa Öğrenci Bilimsel Dergisi
75. Quinn WG, Harris WA, Benzer S (1974) Conditioned behavior in
Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci U S A 71:708–712.
76. Reid CA, Fabian-Fine R, Fine A (2001) Postsynaptic calcium transients
evoked by activation of individual hippocampal mossy fiber synapses. J
Neurosci 21:2206 –2214.
77. Reid CA, Dixon DB, Takahashi M, Bliss TV, Fine A (2004) Optical quantal
analysis indicates that long-term potentiation at single hippocampal mossy
fiber synapses is expressed through increased release probability,
recruitment of new release sites, and activation of silent synapses. J
Neurosci 24:3618 –3626.
78. Reijmers LG, Perkins BL, Matsuo N, Mayford M (2007) Localization of a
stable neural correlate of associative memory. Science 317:1230 –1233.
79. Rescorla RA, Wagner AR (1972) A theory of Pavlovian conditioning:
variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. In:
Classical conditioning II: current research and theory (Black AH, Prokasy
WF, eds), pp 64–99. New York: Appleton-Century-Crofts.
80. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, Anderson P, Graap K, Zimand
E, Hodges L, Davis M (2004) Cognitive enhancers as adjuncts to
psychotherapy: use of D-cycloserine in phobic individuals to facilitate
extinction of fear. Arch Gen Psychiatry 61:1136 –1144.
81. Richter JD (1999) Cytoplasmic polyadenylation in development and
beyond. Microbiol Mol Biol Rev 63:446–456.
82. Routtenberg A (1986) Synaptic plasticity and protein kinase C. Prog
Brain Res 69:211–234.
83. Schacter DL, Tulving E (1994) What are the memory systems of 1994?
In: Memory systems (Schacter DL, Tulving E, eds), pp 1–38. Cambridge,
MA: MIT.
84. Scoville WB, Milner B (1957) Loss of recent memory after bilateral
hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Psychiatry 20:11–21.
85. Serrano P, Friedman EL, Kenney J, Taubenfeld SM, Zimmerman JM,
Hanna J, Alberini C, Kelley AE, Maren S, Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton
AA (2008) PKMzeta maintains spatial, instrumental, and classically
conditioned long-term memories. PloS Biol 6:2698 –2706.
86. Shi SH, Hayashi Y, Petralia RS, Zaman SH, Wenthold RJ, Svoboda K,
Malinow R (1999) Rapid spine delivery and redistribution
ofAMPAreceptors after synaptic NMDA receptor activation. Science
284:1811–1816.
87. Si K, Lindquist S, Kandel ER (2003a) A neuronal isoform of the Aplysia
CPEB has prion-like properties. Cell 115:879–891.
88. Si K, Giustetto M, Etkin A, Hsu R, Janisiewicz AM, Miniaci MC, Kim JH,
Zhu H, Kandel ER (2003b)Aneuronal isoform of CPEB regulates local
protein synthesis and stabilizes synapse-specific long-term facilitation in
Aplysia. Cell 115:893–904.
89. Kandel • The Biology of Memory: A Forty-Year Perspective J. Neurosci.,
October 14, 2009 • 29(41):12748 –12756 • 12755
Güz Sayısı 2012 | Cilt:5 | Sayı:6
Çeviri Makale
90. Silva AJ, Stevens CF, Tonegawa S, Wang Y (1992a) Deficient
hippocampal long-term potentiation in alpha-calcium-calmodulin kinase II
mutant mice. Science 257:201–206.
91. Silva AJ, Paylor R, Wehner JM, Tonegawa S (1992b) Impaired spatial
learning in alpha-calcium-calmodulin kinase II mutant mice. Science
257:206 –211.
92. Spencer WA, Thompson RF, Nielson DR Jr (1966) Decrement of ventral
root electrotonus and intracellularly recorded PSPs produced by iterated
cutaneous afferent volleys. J Neurophysiol 29:253–274.
93. Squire LR (1992) Memory and the hippocampus: a synthesis from
findings with rats, monkeys, and humans. Psychol Rev 99:195–231.
94. Sutton MA, Carew TJ (2000) Parallel molecular pathways mediate
expression of distinct forms of intermediate-term facilitation at tail
sensorymotor synapses in Aplysia. Neuron 26:219 –231.
95. Theis M, Si K, Kandel ER (2003) Two previously undescribed members
of the mouse CPEB family of genes and their inducible expression in the
principle cell layers of the hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A
100:9602–9607.
96. Thompson RF, McCormick DA, Lavond DG, Clark GA, Kettner RE, Mauk
MD (1983) Initial localization of the memory trace for a basic form of
associative learning. Prog Psychobiol Physiol Psychol 10:167–196.
97. Tsien JZ, Chen DF, Gerber D, Tom C, Mercer EH, Anderson DJ, Mayford
M, Kandel ER, Tonegawa S (1996a) Subregion and cell type-restricted gene
knockout in mouse brain. Cell 87:1317–1326.
98. Tsien JZ, Huerta PT, Tonegawa S (1996b) The essential role of
hippocampal CA1 NMDA receptor-dependent synaptic plasticity in spatial
memory. Cell 87:1327–1338.
99. Watkins JC, JaneDE (2006) The glutamate story. Br J Pharmacol
147:S100–108.
100. Winder DG, Mansuy IM, Osman M, Moallem TM, Kandel ER (1998)
Genetic and pharmacological evidence for a novel, intermediate phase of
long-term potentiation suppressed by calcineurin. Cell 92:25–37.
101. Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M, Wilder EL, Zhou H, Quinn WG, Tully
T (1994) Induction of a dominant negative CREB transgene specifically
blocks long-term memory in Drosophila. Cell 79:49 –58.
102. Zhang F, Wang LP, Brauner M, Liewald JF, Kay K, Watzke N, Wood PG,
Bamberg E, Nagel G, Gottschalk A, Deisseroth K (2007a) Multimodal fast
optical interrogation of neural circuitry. Nature 446: 633– 639.
103. Zhang F, Aravanis AM, Adamantidis A, de Lecea L, Deisseroth K
(2007b) Circuit-breakers: optical technologies for probing neural signals
and systems. Nat Rev Neurosci 8:577–581.
104. Zhao S, Cunha C, Zhang F, Liu Q, Gloss B, Deisseroth K, Augustine GJ,
Feng G (2008) Improved expression of halorhodopsin for light-induced
silencing of neuronal activity. Brain Cell 36,:141–154.
105. Zucker RS, Kennedy D, Selverston AI (1971) Neuronal circuit
mediating escape responses in crayfish. Science 173:645– 650
Emekli AS.