Fibromiyalji (FM) Etyopatogenezi

78
Fibromiyalji (FM) Etyopatogenezi
Doç. Dr. Fahrettin Oksel
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹zmir
Fibromiyaljide (FM) Semptomlar› Bafllatan Faktörler
Enfeksiyonlar: Olgular›n %55’i viral bir enfeksiyon sonras› yak›nmalar›n›n bafllad›¤› anamnezini vermektedir. Eldeki veriler, enfeksiyonlar›n di¤er faktörler bak›m›ndan yatk›n
bir kiflide, hastal›¤›n bafllamas› için iyi bir bahane oldu¤unu
göstermektedir. FM’nin bir enfeksiyöz ajana sekonder geliflti¤ini veya mevcut bir immünolojik bozukluk üzerine enfeksiyon eklenerek FM’nin bafllayabildi¤ini gösteren hiç bir kan›t
yoktur.
Fiziksel Travmalar: FM’li olgular›n %14-23’ü, semptomlar›n›n fiziksel bir travmadan sonra bafllad›¤›n› söylemektedir. Ancak travma sonras› yaralanma ile FM aras›nda bir iliflki gösterilememifltir. Bir çal›flmada, kazalarda ma¤dur olanlarda, suçlulara oranla çok daha yüksek oranda FM geliflti¤i
gösterilmifl. Bu öngörülemeyen stresin (kazaya neden olan
olay›n fark›nda oldu¤u için stresi öngörebiliyor) FM geliflimindeki rolü ile aç›klanabilir. Bir baflka çal›flmada da kazalardan sonra tazminat alanlarda, almayanlara oranla çok daha
yüksek s›kl›kta FM geliflti¤i gösterilmifl. Al›nan tazminat artt›kça semptomlar›n fliddeti de art›yormufl. Bu durum, sorunun beyinde oldu¤unu gösteriyor.
Emosyonel travma ve stres: Olgular›n %14’ü, semptomlar›n›n emosyonel bir travma sonras› ç›kt›¤›n› bildirmektedir.
FM stresle iliflkili bir hastal›kt›r ve semptomlar stresle artar.
Stres-FM iliflkisi daha sonra da tart›fl›lacakt›r.
Spinal korda bas› yapan veya vertebral kan ak›m›n›
azaltan patolojiler (servikal spinal stenoz, chiari malformasyonu): Olgu sunumlar› halinde bildirilmifltir. FM klini¤i gösteren ve bozukluklar saptanan hastalarda dekompresyon cerrahisi uygulanm›fl ve FM’nin düzeldi¤i gözlenmifltir. FM’nin
tedavi edilebilir bir nedeni oldu¤unu göstermesi bak›m›ndan
ilginç bir örnektir.
FM’de Genetik Faktörler
‹nsan ve hayvanlarda yap›lan araflt›rmalar, ailesel faktörlerin a¤r›ya duyarl›l›¤› önemli ölçüde etkileyebildi¤ini
göstermektedir. Ailede a¤r› öyküsü bulunmas›, FM geliflmesinde önemli bir risk faktörüdür. Ailesel özellik kad›n olgularda daha belirgindir. FM’de genetik yatk›nl›¤› araflt›ran çal›flmalarda erkekler de incelemeye al›n›rsa, sonuçlar çeliflkili
ç›karken, yaln›zca kad›nlar›n de¤erlendirmeye al›nd›¤› çal›flmalarda belirgin bir ailesel özellik ortaya ç›kmaktad›r. Örne¤in FM’li olgular›n kad›n akrabalar›nda, erkek akrabalara ve
sa¤l›kl› kad›n kontrollere göre a¤r› efli¤i belirgin flekilde daha
düflük bulunmufltur.
FM’ye genetik yatk›nl›k, HLA ile iliflkili de¤ildir. Henüz
FM kal›t›m›nda rol oynayan herhangi bir gen de tan›mlanabilmifl de¤ildir. Ayr›ca, erkek ile kad›n aras›nda, a¤r› iletimi
ve modülasyonu bak›m›ndan kad›nlar› daha dezavantajl› k›lan herhangi bir genetik faktör de henüz bulunamam›flt›r.
Kas Patolojisi
Hastalar a¤r›y› kas kökenli olarak anlat›rlar. Bu konuda
çok yo¤un çal›flmalar yap›lmas›na ra¤men, FM’li olgular›n
kaslar›nda bir patoloji oldu¤una dair elle tutulan bir sonuç
yoktur.
Buraya kadar incelenen FM etyopatogenezi ile ilgili verileri özetlersek; olgular›n yaklafl›k %90’› bir nedeni izleyerek
a¤r›lar›n›n bafllad›¤›n› bilmelerine karfl›n, tan›mlanan etyolojik faktörler ile patogenez aras›nda do¤rudan bir iliflki kurulamamaktad›r. Hastalar a¤r›lar›n› kas a¤r›s› gibi tan›mlasalar
ve kaslarda baz› de¤ifliklikler bildirilmifl olsa da, FM kaslar›n
primer hastal›¤› de¤ildir. Buna karfl›l›k kaslar›n tekrarlayan
mikrotravmalar› semptomlar› bafllatabilir veya a¤›rlaflt›rabilir. FM’de ailesel özellik oldu¤unu biliyoruz, ancak ayr›nt›lar›n› bilmiyoruz. Tüm bu veriler, baflka bir yerlerde daha büyük problemlerin olmas› gerekti¤ini düflündürmektedir.
FM ile u¤raflan araflt›r›c›lar, genetik faktörler ile birlikte
santral ve/veya periferik a¤r› mekanizmalar›ndaki bozukluklar›n el birli¤i ile FM semptomlar›n› ortaya ç›kard›¤›na
inanmaktad›r. Yine genel kabüle göre, geliflen olaylar›n merkezinde santral sinir sistemindeki (SSS) bozukluklar yer almaktad›r.
FM’de Duyu oluflumu ve iletimi
FM’de duyu efli¤i normal, a¤r› efli¤i düflüktür. Hasta bunu rahats›zl›k olarak alg›lar. FM’de tipik olan derin duyarl›
noktalar bas›ya duyarl› noktalard›r. Buna karfl›l›k elektrik ve
termal uyar›lara daha az duyarl›d›r. FM’de saptanan hiperaljezinin anatomik bölgesi kaslar de¤il, derinin derin tabakalar›d›r.
FM’de spinal ve supraspinal mekanizmalar›n a¤r›ya duyarl›l›kta rolü vard›r. ‹nen antinosiseptif yollarda (subkortikal bölgeler ve lokus seruleusdan medulla spinalise inen yollar) bozukluk olmas› gerekir. Çünkü, izometrik kas kontraksiyonu, normal olarak bas›yla oluflan a¤r› efli¤ini yükseltirken, FM’de paradoksik olarak düflürmektedir. Buna karfl›l›k,
tonik a¤r›l› kas kontraksiyonu normallerde a¤r› efli¤ini düflürürken, FM’de de¤ifltirmemektedir (zaten düflük).
FM’de duysal alg›lamada bozukluk, yaln›zca a¤r› ile s›n›rl› de¤il, daha yayg›nd›r. FM’de gürültü, parlak ›fl›klar, kötü kokular ve kimyasal irritanlar FM’de olumsuz etki yapmaktad›r.
SANTRAL MEKAN‹ZMALAR
Nonrestoratif Uyku
FM’li olgular›n uyku EEG’lerinde derin uyku s›ras›nda
α-EEG non rapid eye movements (NREM) uyku anomalisi
(h›zl› α, yavafl δ dalgalar›-yavafl dalga uyku bozuklu¤u-REM
uykusunun 4. faz›) bulundu¤u bildirilmifltir. Tan›mlanan bu
uyku anomalisi FM’ye özgü de¤ildir. Baflta kronik hastal›klar
olmak üzere çeflitli hastal›klarda da görülebilir. Ayr›ca, bütün
FM olgular›nda da gözlenmez. FM’de uyku bozuklu¤u oldu¤unun tan›mlanmas›n›n ard›ndan gelen çal›flmalarda çok çeliflkili sonuçlar bildirilmesiyle konu önemini yitirir gibi olmufltur. Ancak sa¤l›kl› orta yafll› kad›nlarda üç gece arka ar-
79
26-30 Eylül 2001, Antalya
Nöroendokrin Anormallikler
FM’de birçok nöroendokrin anormallik saptanm›flt›r.
Hipotalamus-Hipofiz-Adrenal aks›: Hastalarda 24 saatlik idrarla serbest kortizol sekresyonu azalm›flt›r. Glukokortioid düzeylerinde sirkadien dalgalanma olmaz. CRH’a yan›t
olarak ACTH salg›s› afl›r›d›r, ancak kortizol yan›t› küntleflmifltir. Bunlardan ACTH-kortizol yan›tlar› baz› çal›flmalarda
normal olarak da bildirilmifltir. FM’li olgularda egzersiz sonras› hormonal düzeyde adrenal yetmezlik oluflmaktad›r.
Hipotalamus-hipofiz-tiroid aks›: FM’de TRH’a TSH ve
tiroid yan›tlar›n›n körelmifltir
Growth hormon aks›: GH kas homeostaz›nda görevlidir.
Maksimum sal›n›m› REM uykusunun 4. faz›nda olur. FM’de
bu uyku bozuk ise GH sal›n›m› da azalacakt›r. FM’li olgularda GH etkisi ile karaci¤erde yap›lan insulin like growth faktör-1’in azalm›fl bulunmas› bu hipotezi do¤rulamaktad›r.
GH azalmas›n›n olas› sonuçlar›, kas metabolizmas›n›n
olumsuz etkilenmesi, mikrotravmalar›n neden oldu¤u kas
stresinin uzamas› ve sonuç olarak kaslardan daha uzun süre
a¤r› iletimi olmas›d›r.
GH yan›nda saptanan di¤er nöroendokrin anormallikler
de geliflen olaylara ve sonuçta FM’li olgulardaki a¤r›, yorgunluk, güçsüzlük gibi semptomlara katk›da bulunabilir.
Nöropeptid Anormallikleri
FM’li olgularda serotonin ve BOS’ta serotonin metaboliti olan 5-HIAA düzeyleri düflük, BOS’ta substans P düzeyleri yüksek bulunmaktad›r. ‹lginç olarak kronik yorgunluk
sendromunda BOS substans P düzeyleri normaldir.
Stres ön hipofizde mammotrofik hücreleri uyararak prolaktin ve nerve growth faktör sal›n›m›n› art›r›r. Gerçekten
FM’li olgularda BOS nerve growth faktör düzeyleri yüksek
bulunmufltur.
Substans P ve nerve growth faktörde tan›mlanan bu de¤ifliklikler, doku hasar› sonucu SSS’de ortaya ç›kan de¤iflikliklere benzemektedir ve allodyniay› aç›klayabilir. Bu süreç
santral sensitizasyona yol açabilir. Nöral outputu art›rabilir.
Dynorfin, C-gen related peptid ve substans P, uyar›c› amino
asitleri art›rarak N-metil D-aspartat reseptör alanlar›nda nöronlar› uyarabilir.
Halen bu hipotezin do¤rudan bir delili bulunmamaktad›r. Acak FM’li olgular›n zararl› uyar›lara davran›fl yan›tlar›n›n incelenmesi, tan›mlanan nöronal de¤ifliklikler ile uyumlu
bir flekilde anormal a¤r› duyarl›l›¤› oldu¤unu göstermektedir.
Enfeksiyon
Genetik zemin
Nöroendokrin anormallikler
Sempatik
sinir sistemi
Hipotalamus-hipofiz-adrenal
Hipotalamus-hipofiz-tiroid akslar›
Fiziksel veya emosyonel travma, stres
kaya yavafl dalga uyku k›s›tlamas› yap›l›nca ve deneklerde
flafl›rt›c› bir biçimde FM’dekilere benzeyen halsizlik, rahats›zl›k, a¤r› efli¤inde düflme ve mekanik uyar›ya yan›tta artma
saptan›nca, yavafl dalga uyku bozuklu¤unun FM patogenezindeki önemi do¤rulanm›flt›r. Bu örnek ilginç bir flekilde ailesel yatk›nl›k tezinin kad›n akrabalar incelenince do¤rulanmas›na benzemektedir.
Bulgular, yavafl dalga uyku bozuklu¤unun FM semptomlar›n›n geliflmesine katk›da bulundu¤unu, ancak FM geliflmesi için flart olmad›¤›n› göstermektedir. FM’li olgularda
uyku bozuklu¤u kompleks kognitif ifllevlerde performans
düflüklü¤ü, yorgunluk ve olumsuz ruh haline neden olmaktad›r. FM’li olgularda kötü bir gecenin arkas›ndan a¤r› daha
fliddetli olmakta ve hastan›n dikkati a¤r›s›na çekilmektedir.
Bundan dolay› uyku bozuklu¤u somatik bozukluklar› art›r›c›
etki yapmaktad›r.
GH aks›
Uyku anormalli¤i
Kaslar›n
Mikrotravmalar›
Sinir Büyüme
Faktörü
Nörotransmitterler
Uyar›c› aminoasitlerde art›fl
Periferik Nosieptif
‹leti Art›fl›
Dorsal boynuzun uyar›lmas›
Beyin kanlanma de¤ifliklikleri
Anormal a¤r› duyarl›l›¤›
Kronik a¤r›
Figür 1. FM etyopatogenezinin flematik görünümü
Fonksiyonel Beyin Aktivitesinde De¤ifliklikler
Talamus a¤r› sinyallerinin integrasyonunda önemli bir
role sahiptir. Ayr›ca HPA aks›n› düzenleyen sinyaller de gönderir. Nucleus caudatus, zararl› olaylar oldu¤unda sinyaller
oluflturan nosiseptif spesifik nukleustur. Nucleus caudatusun
elektrikle uyar›lmas› analjezik etkiye neden olmaktad›r.
FM’de SPECT inceleme ile bu bölgelerde bölgesel kanlanma azalmas› saptanm›flt›r. Bunun nedeni bilinmiyor. Ancak etkilenmenin gösterilmesi, bu bölgelerdeki de¤iflikliklerin de FM patogenezine katk›da bulunabilece¤ini düflündürmektedir.
Psikolojik Distres ve Psikiyatrik Morbidite
Bütün çal›flmalarda, FM’de psikolojik durumu gösteren
skalalar ile anksiyete ve depresyon skalalar›nda belirgin yükseklik saptanmaktad›r. Ancak bu durum büyük oranda skalalar›n do¤as› ile ilgili olan yalanc› yükseklikler olabilir. Çünkü bütün skalalar somatizasyon bulgular›n› içerirler ve
FM’deki somatik bulgular otomatikman skalay› bozabilir. Bu
nedenlerle, FM’de saptanan anormal a¤r› alg›lamas› ve di¤er
semptomlar tek bafl›na psikiyatrik hastal›¤a ba¤lanamaz. Ayr›ca FM’li olguya psikiyatrik bozukluk tan›s› konmas› psikiyatrik durumu daha çok bozmaktad›r.
80
FM’nin Etyopatogenetik Modelleri
FM ile ilgilenen araflt›r›c›lar›n ortak fikri, santral ve periferik faktörlerin ortak etkileflmesi sonucu sonucu geliflti¤idir.
Genetik yatk›nl›¤›n önemli oldu¤u, teti¤i çeken bir faktörün
varl›¤› ve bafllang›çtaki olaylar›n nörohormonal bozukluklara yol açt›¤› genel kabul gören patogenetik aflamalard›r. Bu
konuda çok eme¤i olan Yunus, santral a¤r› mekanizmalar›n›n
bozulmas› ve bir çeflit santral sensitizasyon geliflmesi ard›ndan FM’nin geliflti¤ini öngörmektedir. Santral faktörler olarak psikolojik distres ve uyku bozuklu¤u, periferik faktörler
olarak da sempatik aktivite fazlal›¤›, mekanik stres veya travma ve kaslardaki yineliyen mikrotravmalar›n spinal a¤r› mekanizmalar›nda bozulmay› tetikledi¤i veya art›rd›¤›n› öne
sürmektedir. Bir baflka hipoteze göre Bennett, patogenezde
sorumlu faktörler aras›nda benzeri etkileflimin oldu¤unu kabul ederken kaslardaki mikrotravmay› ön plana ç›karmaktad›r. Figür 1’de tan›mlanan de¤ifliklikler flematik olarak gösterilmifltir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
Bradley LA, Alarcon GS: Fibromyalgia. Arthritis and allied conditions (Ed: koopman WJ).14th ed. Williams and Wilkins Comp,
Baltimore. P1811-44, 2001.
Bennett RM. Fibromyalgia and the facts. Sense or nonsense. Rheum Dis Clin North Am 1993;19: 45-49.
Yunus MB: Towards a model of pathophysiology of fibromyalgia: aberrant sentral pain mechanisms with periferal modulation.
J Rheumatol 1992; 19: 846-50.
Bennett RM: Emerging concepts in the neurobiology of chronic
pain: evidence of abnormal sensory processing in fibromyalgia.
Mayo Clin Proc 1999;74: 385-98.
Dessein PH, Shipton EA, Stanwicks AE: Neuro-endocrine deficiency mediated development and persistence of pain in fibromyalgia: a promising paradigm. Pain 2000; 86: 213-15.