OBEZİTE TEDAVİSİNDE YENİ İLAÇLAR

OBEZİTE TEDAVİSİNDE
YENİ İLAÇLAR
Prof. Dr. Mithat BAHÇECİ
27.03.2011
Eskişehir
ENERJĠ HOMEOSTAZININ
NÖROENDOKRĠN DÜZENLENMESĠ-1
• Vücut ağırlığı çoğu insanda stabil seyreder;
– kilo kaybı:
• Açlık artışı,
• Metabolik hızı baskılanması
– kilo alma: aksi yönde cevaplar.
• Vücut enerji depolarının durumu MSS’ye adipozite-ilişkili hormonlar
tarafından aktarılır;
– Leptin,
– Ġnsülin
– Ghrelin.
ENERJĠ HOMEOSTAZININ
NÖROENDOKRĠN DÜZENLENMESĠ-2
• Kısa süreli değişimler öğün ilişkili GI hormonlar aracılığıyla iletilir.
• Ghrelin;
• yemekten kısa süre önce yükselir ve yemeğe başlanmasını teşvik eder.
• Uzun süreli değişimler leptin aracılıdır.
– Leptin ve insülin Arkuat nukleus’ta.
• POMC’un ekspresse edildiği nöronların aktivitesini uyarır (katabolik),
• Nöropeptid Y (NPY) ve aguoti ilişkili protein’in (Agrp) (anabolik)nöronları
inhibe eder.
• Hipotalamik AMP-aktif protein kinaz (AMPK) yemek yeme
düzenlenmesinde rol oynar.
• Ghrelin ve glukoz;
– AMP-aktif protein kinaz aktivitesini ve besin alımını arttırır.
• Leptin, insülin, glukoz ve alfa lipoik asid;
– hipotalamik AMPK’ın düzeyini azaltır
• besin alımını azaltır.
Andersson et al., 2004
Obezitede AMP- aktif protein kinaz (AMPK)
Hipotalamik
AMPK aktivitesi
Artar
Azalır
Oral Glukoz
ICV Glukoz
IV Glukoz
ICV Ġnsülin
Ghrelin
ICV Leptin
MCR antagonisti
Alfa-LA
MCR agonisti
Kim et al., 2004; Minokoshi et al., 2004
Azalmış AMPK aktivitesinin besin alımını azaltmasındaki olası mekanizma.
Leptin, insülin, glukoz ve alfa-LA gibi hipotalamik AMPK aktivitesini azaltır;
yanıt olarak asetil -KoA karboksilaz (ACC) aktivitesi artar.
Artmış ACC malonil-KoA düzeylerini artırır.
Artan Malonil-KoA uzun zincirli yağlı asil-KoA (LCAC)’nın, CPT-1aracılı mitokondrial beta oksidasyonu
inhibe eder.
Hipotalamusta malonil-KoA ve/veya LCAC düzeylerinin artması besin alımını azaltır.
Blerina Kola et al. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity Obesity and Metabolism. Front Horm
Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp 198–211
Alfa-Lipoik Asid hipotalamik AMP-aktiflenmiş protein kinaz (AMPK)’ı baskılayarak besin alımını azaltır,
enerji harcanmasını artırır.
Alfa-Lipoik Asid yağ dokusunda UCP-1 ekspresyonunu artırarak ve iskelet kasında AMPK’yı
Aktive ederek enerji harcanmasını artırır.
Blerina Kola et al. The Role of AMP-Activated Protein Kinase in Obesity Obesity and Metabolism. Front Horm
Res. Basel, Karger, 2008, vol 36, pp 198–211
Stearoyl-KoA Desaturaz-1 (SCD1)
• SCD1: Obezite ve insülin direnci gelişiminde kritik bir
mikrozomal enzim.
• Ġşlevi:
– Doymuş yağ asidlerinden (palmitat ve stearat), monounsature yağ
asidlerinin (palmitoleat ve oleat) biyosentezini katalize eder.
• Bu MUFA’lar (esas olarak 18:1n-9):
– Pek çok doku lipidlerinde bol miktarda bulunur.
• MUFA sinyal transdüksiyonu:
– hücresel farklılaşma ve metabolizmasının mediatörü olarak ta hizmet
eder.
• Sıçanlarda palmitoleat (16:1n-7):
– insülin rezistansı ve enerji homeostazisinin kontrolünde önemli bir
lipokindir.
Stearoyl-KoA Desaturaz-1 (SCD1)
• SCD’den yoksun fareler zayıftırlar;
– diyet ve leptin yetersizliğinin indüklediği obeziteden korunurlar.
• SCD;
– karaciğer,
– kahverengi ve beyaz yağ dokusu,
– iskelet kası ve deri gibi pek çok dokuda ekspresse edilir.
• Hepatik SCD-1 inhibisyonu;
– yağdan zengin diyetin neden olduğu obeziteden korumaz.
• Bu da zayıf fenotip aracılığında ekstrahepatik
dokulardaki SCD1’in baskın rol oynadığını gösterir.
Safra Asidleri-TGR5
• Safra asidleri G protein-çiftli reseptör (GPCR) TGR5 sinyal
molekülleri aracılığı ile etki eder*.
• TGR5 sinyal yolağının uyarısı:
– Safra asidleri (SA) Tip 2 Deiyodinaz’ı (Dio) aktifler;
• kahverengi yağ dokusu ile kastaki tiroid hormonu aktivasyonu
yapar;
• enerji harcanmasını arttırır.
– %0.5 kolik asid içeren bir diyet;
• farelerde diyetin indüklediği obeziteyi zayıflatır**.
*Kawamata et al., 2003 Watanabe et al., 2006** Reimann et al., 2008.
•
TGR5 ekspresyonu GLP-1
salgılayan entero-endokrin L
hücrelerinde de
tanımlanmıştır***.
•
TGR5 Sinyal yolağı
aktivasyonu:
– intrasellüler kalsiyum düzeyini
artırır,
– Entero-endokrin Lhücrelerinden GLP-1
salınımını uyarır.
Thomas C ve ark.Cell Metabolism, 2009
INT77:Semisentetik Kolik asid türevi, HF: Yağdan zengin diyet, CD:Yem diyeti
Thomas C ve ark.Cell Metabolism, 2009
Thomas C ve ark.Cell Metabolism, 2009
YENĠ ANTĠ-OBEZĠTE ĠLAÇ
STRATEJĠLERĠ
Yeni Anti Obezite Ġlaç Stratejileri
• 1- Katabolik Yolakların Uyarıcıları
• 2- Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri
• 3- Besin Alımını Düzenleyen Gastrointestinal Peptidler
• 4- Hepsini Bir araya Getiren
• 5- Diğerleri
1-Katabolik Yolakların Uyarıcıları
A- Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri
B- Obezite ile ilişkili Leptin rezistansını yenme stratejileri
C- Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek hedefleri
D- Siliyer Nörotrofik Faktör
E- Selektif Sub-Tip Serotonin-Reseptör Agonistleri
A-Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri
• Leptin:
– Yağ dokusundan salgılanır ve hipotalamik iştah merkezine santral etki
eder.
• Olağan obezitede leptin düzeyi yüksektir;
– obezlerde leptinin katabolik etkileri körelmiştir -Leptin Rezistansı-.
• Leptin rezistansı:
– Leptin etkisinde çeşitli düzeylerdeki bozuklukların sonucudur.
• Yüksek dozlarda ĠV eksojen leptin uygulaması bu direnci yenemez*.
• Ancak;
– Ratlara nazal leptin uygulanması beyinde, özellikle hipotalamusta,
suprafizyolojik düzeylerde artışa neden olur ve kilo kaybına yol açar.
Heymsfield SB et al. 1999, JAMA
B-Obezite ile İlişkili Leptin Direncine Yönelik
Stratejiler
• Leptin reseptör sinyalini sonlandıran iki intrasellüler proteine angaje
olur*.
– Sitokin Sinyali-3 baskılayıcısı (SOCS3),
– Protein Tirozin Fosfataz-1B (PTP1B)
• Bu otoinhibitör faktörlerin inhibisyonu leptin duyarlılığını artırır.
• Obezitede SOCS3 aktivitesi artmıştır;
– Leptin rezistansında etyolojik bir rolü olabilir.
• SOCS3 aktivitesindeki azalma:
– Leptinin kilo kaybettirici etkilerini güçlendirir,
– Diyet-indüklü obeziteye direnç oluşturur**.
• Ancak;
– SOCS3 leptin sinyalizasyonundan daha fazla işleve sahiptir,
– homozigot global knocout sıçanlar in utero ölmektedir***.
*Wang MY et al.2005, Proc Natl Acad Sci USA, **Howard JK et al 2004, Nat Med, ***Marine JC et al.
1999.Cell.
PTP1B
– Tirozin rezidülerini defosforile ederek Leptin
reseptörünü inaktive eder*.
• PTB1B inhibisyonunun leptin duyarlılığını arttırması gerekir.
– PTB1B insülin reseptör sinyalini de sınırlar;
• PTB1B inhibisyonu, vücut ağırlığından bağımsız, insülin
duyarlılığını artırır.
– Global ve nöron-spesifik PTP1B knockout sıçanlar:
– zayıftırlar,
– obeziteye dirençlidirler,
– insüline duyarlıdırlar;
• PTP1B’yi obezite için hedef haline getirir.
– Ana sorun:
• PTB1B’nin hücre siklus regülasyonu, integrin, epidermal
büyüme faktörü sinyali ve hücre stresine yanıt’ta görevlidir.**
*Zabolotny JM et al. 2002,Dev Cell,**Klaman LD et al. 2000 Mol Cell Biol
C-Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek
hedefleri
• Leptin rezistansı hipotalamustaki POMC ve NPY/Agrp
nöronlarında oluşur;
• Bu yolakların çoğunda, leptin-melanokortin sistemi özel önem
sağlar.
– monojenik obezitelerin çoğu bu genlerdeki mutasyonlardan
dolayı ortaya çıkmaktadır.
• Melanokortin yolağının aktivasyonuna ek olarak;
– Leptin de TRH ve CRH gibi diğer ikinci hipotalamik anorektik
mediatörleri uyarmaktadır.
• Bunlar anti-obezite ilacı olarak hedef oluşturmazlar;
– çünkü tiroid ve adrenal bezlerde kritik önemleri vardır.
C-Leptin’in İkinci ve Daha Yüksek Hedefleri
• POMC:
– Leptin-melanokortin
yolağında aracıIık yapar.
• Genetik kanıtlar :
– Vücut ağırlığının düzenlenmesinde
çok önemli rolü var.
– Haplo yetersizlik bile obezite
ile ilişkilidir.
• Ancak; POMC ekspresyonunu
arttırmak istenmeyen etkilere yol
açabilir;
– POMC-türevlerinin verilmesi
adrenal fonksiyonlara etki
edebilir.
MUTATIONS IN THE N-TERMINAL REGION OF PRO-OPIOMELANOCORTIN (POMC)
IN PATIENTS WITH EARLY-ONSET OBESITY IMPAIR POMC SORTING TO THE
REGULATED SECRETORY PATHWAY*
Creemers JWM, Lee YS, Oliver RL, Bahceci M, Tuzcu A, Gokalp D, Keogh J, Herber S, White A, O’Rahilly S, Sadaf
Farooqi
• POMC’taki mutasyonlar
hiperfaji, erken başlangıçlı
obezite, hipopigmentasyon ve
izole ACTH yetersizliği ile
ilişkilidir.
J Clin Endocrinol Metab. 2008.
Figure 1
Bulgular
• POMC’un exon 2’sinde 2 yeni
heterozigot missens mutasyon
saptadık.
– Cys28Phe (C28F) mutasyonu
17 yaşında, ağır obez bir Türk
erkek çocukta saptandı.
• Bu mutasyon BKĠ’leri 28
ve 29kg/m2 olan baba ve
diğer kardeşte de bulundu.
– Leu37Phe (L37F) mutasyonu
9 yaşındaki Kafkas kökenli bir
Ġngiliz çocuğunda belirlendi.
• Mutasyon çocuğun kilo
fazlalığı olan annesinden
(BKĠ 27 kg/m2) geçmişti.
A
Cys28Phe
Leu37Phe
Wild type
Mutant
B
Leu37Phe
NN
NM
1.3
(27)
NM
1.4
Cys28Phe
(27)
NM
2.8
NM
1.9
(29)
NM
4.4
(45)
NM
1.7
(28)
NN
0.4
(25)
NN
NN
-0.2
(A) Proband 1 ve 2 missens mutasyonlar
C28F ve L37F için heterozigoziteyi gösterir.
(B) Dolu simgeler probandı gösterir
N: normal allel,
M: mutant allel.
NN
Mutasyonların POMC olgunlaşmasına
etkisi
• Mutasyonlar hücre içi POMC
düzeyini azaltmamıştı.
• -endorfin azalmıştı.
• Bu sonuçlar: her iki POMC mutantın
da yeni sentezlenen POMC’un, etkin
biyoaktif peptidlere daha az
işlendiğini göstermektedir.
Figure 3
WT
C28F
L37F
POMC
-LPH
-end
POMC sinyalinin salınım yada reseptör
düzeyinde bozulması insan obezitesi ile sıkı
ilişkilidir.
Figure 4
0.16
**
A
*
0.14
0.12
Fraction of Alpha-MSH relative to POMC
• α-MSH düzeyi uyarılmış (M+) ve
uyarılmamış (M-) mediumda
C28P’de belirgin, L37P’de ise
ılımlı düşüktü.
• Sonuç olarak:
– C28F ve L37F mutasyonları,
insan POMC işlevi
bozukluğunun yeni bir
mekanizmasını temsil eder.
**
***
0.1
0.08
0.06
0.04
0.02
0
WT C28F L37F
M (-)
B
WT C28F L37F
M (+)
WT C28F L37F
L
WT
C28F
L37F
L M- M+ L M- M+ L M- M+ L M- M+
POMC
(M+) forskolin ve IBMX ile sekresyon yolağından peptid
salınımı uyarısı yapılmış medium.
(M-) uyarılmamış medium.
(L) lizatlar
-LPH
-end
-LPH
-end
MELANOKORTĠN 4 RESEPTÖR
AGONĠSTLERĠ
• MC3-R ve MC4-R vücut ağırlık düzenleme sisteminin kritik
komponentleridir.
• MC4-R sinyal yolağı yeme kontrolünde büyük rol oynar;
– Leptin yanıtlıdır.
• MC4-R mutasyonları insan monojenik obezitesindeki en yaygın
nedenlerdir;
– olağan morbid obezitede %5-10 sorumludur.
• Hayvan modellerinde MC4-R yokluğu yetişkin başlangıçlı obeziteye
yol açar.
• MC4-R yetersiz fareler;
– yağdan zengin diyetlere termogenezi ya da fiziksel aktiviteyi arttırma
yanıtı yok;
– melanokortin sisteminin enerji homeostazında potansiyel bir rolü var.
• Çok sayıda MC4-R agonisti obezite tedavisi için geliştirilmektedir.
Xiang Z, Pogozheva ID, Sorenson NB, et al. Peptide and small molecules rescue the functional activity and
agonist potency of dysfunctional human melanocortin-4 receptor polymorphisms. Biochemistry. 2007.
MELANOKORTĠN 4 RESEPTÖR
AGONĠSTLERĠ:
• Pek çok ilaç şirketi MC3R agonisti geliştirmektedir.
– Besin alımını:
• Melanokortin reseptör agonisti (Melanotan II) azaltır,
• Melanokortin reseptör antagonisti (SHU0110) artırır.
• Single-minded 1 (SIM1):
– Anorektik etkili paraventriküler nükleus gelişimine katılan bir
melanokortinlerin transkripsiyon faktörü.
• Kemirgenlerde ve insanlarda SIM1’in kaybı;
– melanokrotinlerin anorektik etkilerine karşı bir direnç geliştirir.
• SIM1 uyarısının potansiyel bir anti-obezite ilaç gelişimini
sağlayacağı düşünülmektedir.
Cai M, Mayorov AV, Ying J, et al. Design of novel melanotropin agonists and antagonists with high potency and
selectivity for human melanocortin receptors. Peptides. 2005.
SİLİER NÖROTROFİK FAKTÖR
(CNTF):
• Bir glial hücre ürünü sitokin;
– Nöroprotektif etki gösterir.
– Nörodejeneratif hastalık tedavisinde kullanılır.
• Tedavi olan kişilerde %10-15 kilo kaybı gözlenir,
– anti-obezite ilacı olarak ta değerlendirilmektedir.
• Bu katabolik etkilere aracılık eden kesin mekanizma
bilinmemektedir.
• Leptin’den farklı olarak;
– melanokortinden bağımsız kilo kaybı yapar;
• POMC ya da MC4-R’den yoksun farelerde de kilo kaybına yol
açar..
• CNTF leptin rezistansı olan hayvanlarda da kilo kaybı
yapmaktadır.
SİLİER NÖROTROFİK FAKTÖR
(CNTF):
• Kilo kaybı ilaç kesildikten sonra da devam etmektedir.
• CNTF:
– Hipotalamik beslenme merkezlerinde, leptine yanıtlı nöronları
prolifere eder.
• CNTF’nin rekombinan insan varyantı (axokine);
– 173 obez ve non-diyabetik hasta 12 haftalık çift kör çalışmaya
alınmıştır.
– Plasebo gurubunda 0.1 kg kilo artışı olurken tedavi gurubunda
4.1 kg zayıflama ortaya çıkmıştır.
• Ancak hastaların çoğunda CNTF’ye karşı antikor geliştiğinden bu
çalışma durdurulmuştur.
Emerging Therapeutic Strategies for Obesity Karen E Foster et al. Endocrine Reviews 27(7):779–793
Axokine
• Axokine etkinliği ve güvenliği faz II ve faz III aşamasındadır.
• Axokine ile tedavi edilen (1 mcg/kg/gün) ve diyet danışmanllığı
alanlar:
– yaklaşık 3 kg kaybetmiş,
– plasebo ve diyet danışmanlığı alanlarda kayip:1.2 kg kayıp(p<0.01)
• Kan glukozu ve diğer metabolik parametreler de düzelmiştir.
• Genelde iyi tolere edilmiş ve ciddi yan etki bildirilmemiştir.
• 1.0 mcg/kg dozundaki Axokine programı faz III olarak devam
etmektedir.
• 2.500 fazla kilolu ve obez non-diyabetik kişi çalışmaya alınmış ve
yaklaşık %90’ı 12 haftayı tamamlamıştır.
ALS CNTF Treatment Study Group 1996 A double-blind placebocontrolled clinical trial of subcutaneous recombinant human ciliary
neurotrophic factor (rHCNTF) in amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 46:1244–1249
Subtip-selektif Serotonin Reseptör Agonistleri
(5-HTIBR ve 5-HT2CR selektif agonistleri)
• Sibutramin serotonin sinyalini arttırır.
• Beslenme düzenlenmesinde 5-HT1B reseptörünün tamamlayıcı rolü
tanımlanmıştır.
– Arkuat NPY/Agrp hücrelerindeki 5-HT1B reseptörü aktivasyonu
nöronal aktiviteyi inhibe eder.
– NPY/Agrp nöronlardan komşu POMC nöronlarına GABAerjik
inhibisyonu baskılar.
• 5-HT2C ve 5-HT1B uyarısı insanlarda açlık hissini, besin alımını ve
vücut ağırlığını azaltır
• Küçük bir çift kör, plasebo-kontrollü çalışma:
– m-klorofenilpiperazin (5-HT2C/1B-reseptör agonisti) obez
bireylerde acıkmayı azaltır ve 2 hafta içinde (0,75 kg) küçük ama
önemli kilo kaybı neden olur.
• 5-HT2C selektif agonistler (BVT-933, Org-12962) geliştirilme
aşamasındadır.
Subtip-selektif Serotonin Reseptör Agonistleri
(5-HTIBR ve 5-HT2CR selektif agonistleri)
• 469 obez üzerinde IIb randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok
merkezli bir çalışmada:
– Bir agonist (APD356) ile plasebo karşılaştırılması;
• 12 haftada 3,6 kg kilo kaybı.
• Lorcacerin; selektif 5-HT2cR ve 5-HT1BR agonisti,
– 3 adet faz III çalışması (n:7800)*:
• BLOOM (Behavioral modification and Lorcacerin for
Overweight and Obesity Management)
%5.8 kilo kaybı
(plaseboda %2.2).
• BLOSSOM çalışması (Behavioral Second Study for Obesity Management) :
– Lorcacerin:
• 1 yılda ortalama %7.9,
• 2 yılda %5.9 kilo kaybı.
•Kaplan LM et al. The BLOSSOM trial, Obesity 2009
2-Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri
• A- Nöropeptid Y ve Reseptörleri
• B- Melanin Konsantre Edici Hormon
NÖROPEPTİD-Y:
• En yaygın santral nöropeptid,
• Normal vücut ağırlığını korumak için gerekli değildir,
ancak;
– leptine yanıtın tam olması için için gereklidir.
• En az beş G protein-çiftli reseptör (GPCR) alt tipleri (Y1Y5) aracılığıyla hareket eder.
• Y1’in NPY ile ilişkili beslenmedeki önemi iyi bilinmektedir.
– Y1 agonistleri besin alımını ve vücut ağırlığını artırır,
– Y1 antagonistleri yeniden-besleme hiperfajisi ve NPY-indüklü
beslenmeyi engeller.
• Kronik NPY uygulanması ile gıda alımı ve vücut ağırlığı
artar;
– güçlü NPY blokajı potansiyel bir anti-obezite stratejisidir.
M. M. Kamiji et al. Neuropeptide Y Receptor Selective Ligands in the Treatment of Obesity. Endocriner reviews, 2007
MELANĠN-KONSANTRE EDĠCĠ HORMON
(MCH)
• Lateral hipotalamik alanın magnosellüler nöronlarında
ekspresse edilir.
• MCH uygulanması ya da transjenik aşırı ekspresyonu;
– besin alımını ve adipogenezi uyararak vücut ağırlığını artırır;
– aynı zamanda enerji tüketimi azaltır.
• MCH knockout farelerde;
– besin alımı azalır,
– metabolik hız artar,
– ardından vücut ağırlığı ve adipozite azalır.
3-Besin Alımını Düzenleyen
Gastrointestinal Peptidler
•
•
•
•
•
GLP-1
Peptid YY 3-36
Oksintomodulin
Amilin
Ghrelin
Exenatid
• 336 hasta,
• BMI: 34.2+/-5.9
• DM tip 2,
– ortalama A1c 8.2+/- 1.1
• 4 hafta plasebo.
• 4 hafta 5 mg exenatid 2x1 ya da
plasebo.
• 26 hafta 5 ya da 10 mg exenatid
2x1 ya da plasebo.
• Tümünde metformin kullanıldı.
• Çalışma sonu ortalama A1c
7.4%
• 10 mg dozunda % 50 hasta < 7%
hedefine ulaştı.
DeFronzo RA, et al. Diab Care, 2005.
PEPTİD YY:
• Gastrointestinal bir peptid,
• Hipotalamusa etki ederek iştahı ve besin alımını azaltır;
– Obezite patofizyolojisinde direkt bir rol oynayabilir.
• Leptinden farklı olarak obezlerde endojen PYY belirgin
olarak düşüktür;
– obezlerde PYY rezistansı yoktur.
• Peptid YY 3-36 obezite tedavisinde deneme altındadır.
• PYY infüzyonunun iştah ve besin alımına etkisi 12 obez
ve 12 normal kişide değerlendirilmiştir.
– PYY infüzyonu hem obez hem de non-obez kişilerde besin
alımını %30 azaltmıştır*.
Gantz I, Erondu N, Mallick M, et al. Efficacy and safety of intranasalpeptide YY3–36 for weight reduction in obese
adults. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1754–1757.
OKSİNTOMODULİN
• Besinlere
karşı
salınan
gastrointestinal peptid;
diğer
bir
– iştah baskılanmasında rol oynar.
• Randomize, çift kör çalışma*:
– yemeklerden önce yapılan kendi kendine
oksintomodulin enjeksiyonu enerji alımında
azalma ve 4 haftada anlamlı kilo kaybı yapar
(2 kg);
• plasebo gurubunda 0.5 kg.
Wynne K et al. Diabetes. 2005 Aug;54(8):2390-5.
PRAMLİNTİD
• Amilin analogu.
• Öğün sonrası glukoz düzenlenmesinde insülin rolünü
tamamlar;
– öğün sonrası glukagon’u baskılar,
– mide boşalmasını yavaşlatır,
– besin alımını azaltır.
• Çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma;
– 651 tip 1 diyabetli hasta insüline ek olarak pramlintid ve
plaseboya randomize edilmiştir.
– 1 yılın sonunda
• plasebo gurubunda +0.8 kg artışı
• pramlintid gurubunda 0.4 kg kilo kaybı.
• En yaygın yan etki bulantıdır.
Ratner RE, Dickey R, Fineman M, et al. Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and
weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year,
randomized controlled trial. Diabet Med. 2004;21(11):1204–1212.
GHRELİN
• Gastrointestinal kanaldan salgılanan bir hormon.
– Enerji yetersizliği ve yoksunluk durumunda salgılanır.
• MSS besin alımını düzenler:
– Ġştahı uyarır,
– Enerji tüketiminin azaltır,
– Beslenmenin yağdan zengin olmasına kaydırılır,
– Vücut ağırlığını ve yağ oranını arttırır.
• Obezlerin çoğunda ghrelin düzeyi düşüktür;
– kilo kaybı sırasında artar.
• Ghrelin düzeyi bariyatrik cerrahi sonrası baskılanır.
Nature, 2000;404:661-671
Leptin/Ghrelin’in Hipotalamik etkileri
•
•
•
•
•
Katabolik Hücre Gurubu POMC ve CART (cocaine- and amphetamine
regulated transcript):
– Leptin ile aktiflenir,
– Ghrelin ile inhibe edilir.
Anabolik hücre gurubu (NPY ve AgRP):
– Ghrelin ile aktiflenir,
– Leptin ile inhibe edilir.
Anti-Ghrelin Antikorlar beslenmeyi baskılar.
Hayvan çalışmaları:
– Ghrelin sinyalinin baskılanması:
• kilo kaybı yapar,
• yağ dokusunu azaltır.
Ghrelin inhibisyonu potansiyel bir kilo-kaybettirici ajan olarak çalışmalar
devam etmektedir.
Endocrinology, Sep 2003, 144(9):3749-3756
4-Kannabinoid-1 Reseptör Antagonizmi
• Kannabis Sativa ürünlerinin kullanımı:
– MÖ 2600.
• Çin imparatoru Huang Ti:
– Ağrının azaltılması ve iştah arttırıcı etkilerinden dolayı kullanımını
önermiştir.
• 1980’lerin başında kannabinoidlerin madikal kullanımı kilo kaybı ve
AIDS, Alzheimer hastalığı ve kemoterapi gibi anoreksi ile ilişkili
hastalıklarda kullanımını izin verilmiştir.
• Etken madde;
– Delta-9 tetrahidrokannabinol,
• G-protein-çiftli kannabinoid-1-reseptörü (CB1R) 1990’da
klonlanmıştır*.
• Daha sonra immün işleve katılan CB2R tanımlanmıştır**.
*Matsuda LA et al.1990,Nature, **Pagotto U et al. 2006, Endocr Rev
CB1R Antagonistlerinin Etkileri
• CB1R:
– Endojen ve eksojen
kannabinoidlerin iştah açıcı
etkilerine aracılık eder*.
– vücut ağırlığının
düzenlemesinde önemli rol
oynar;
• Beyinde yaygın olarak bulunur,
• Periferde ise;
– GI kanal,
– yağ dokusu,
– kas,
– tiroid ve
– pankreasta bulunmaktadır.
*Pagotto U et al. 2006, Endocr Rev
CB1 Reseptör Aktivasyonu Etkileri
MSS
Periferik Dokular
Karaciğer
Yağ Dokusu
Hipothalamus
İştah
GI Kanal
İskelet Kası
Limbik
sistem
Yemek
yeme/sigara
motivasyonu
Lipogenez
Değişmiş Glukoz Metabolizması
Gelfand EV et al J Am Coll Cardiol. 2006. Pagotto U et al. Ann Med. 2005.
Multipl Kardiyometabolik Risk Faktörleri için Rimonabant
Klinik Çalışmalarının Özeti
• Rimonabant In Obesity (RIO)
– RIO-Avrupa
– RIO-Lipidler
– RIO-Kuzey Amerika (KA)
– RIO-Diabetes
• Tütün Kullanımı ve Rimonabant Çalışmaları (STRATUS)
– STRATUS-ABD
– STRATUS-Avrupa
– STRATUS-Dünya geneli
• Strategy to Reduce Atherosclerosis Development Involving
Administration of Rimonabant—The Intravascular Ultrasound Study
(STRADIVARIUS)
Gelfand EV, Cannon CP. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1919-26.
RIO çalışma Programı: Etkinlik Özet
RIO-Avrupa, RIO-Lipidler, RIO-KA; Plasebo-bazal göre düzeltilmiş değişim (1 yılda)
Rimonabant 5 mg
Rimonabant 20 mg
Ağırlık (kg)
↓1.5–2.9*
↓5.5–6.8*
Bel çevresi (inç)
↓0.2–0.6
↓1.4–1.9*
HDL-K (%)
↑2.3–3.2
↑7.2–8.7*
TG (%)
↓4.2–↑1.4
↓12.4–13.2*
Ġnsülin rezistansı (%)
(yalnızca RIO-Avrupa & KA)
↓0.4–0.6
↓0.7–0.8*
CRP (mg/L)
(yalnızca RIO-Lipidler)
↑0.2
↓0.5†
Adiponektin (μg/mL)
(yalnızca RIO-Lipidler)
↑0.3
↑1.5*
*P ≤ 0.002, plaseboya bakışla
†P = 0.02 plaseboya bakışla
Van Gaal LF et al. Lancet. 2005.
Després J-P et al. N Engl J Med. 2005.
Pi-Sunyer FX et al. JAMA. 2006.
RIO Klinik Çalışma Programı: Güvenlik ve
Tolerabilite
• Ġlaç ilişkili en yaygın yan etki hafif bulantıdır.
– Rimonabant 5 mg (%5.1–%7.2), 20 mg (%11.2–%12.9)
• Advers olay-ilişkili ilaç kesilmesi plaseboya benzer ya da hafif çok
yüksek;
– Rimonabant 5 mg: %8.3–%9.4,
– 20 mg: %12.8–%15.0,
– Plasebo: %7.0–%9.2
• Anksiyete ve Depresyon skorlarındaki değişiklik (HAD skalası)
plaseboya benzer bulunmuştur.
• Ancak yan etkileri nedeniyle kullanımdan kaldırılmıştır
HAD = Hastane Anksiyetesi ve Depresyon
Van Gaal LF et al. Lancet. 2005.
Després J-P et al. N Engl J Med. 2005.
Pi-Sunyer FX et al. JAMA. 2006.
DĠĞER DENEYSEL ĠLAÇLAR
• Deneme
aşamasında
bulunmaktadır.
• Bunlar arasında;
–
–
–
–
–
–
pek
çok
ilaç
Tesofensin (sempatomimetik),
SIRT1 (GH’nın 177-191 fragmanının peptid analogu),
Somatostatin,
Pankreatik lipaz inhibitörü (cetilistat),
Kolesistokinin,
Beta 3 adrenerjik reseptör agonistleri...
Özetle…
Yeni Anti Obezite Ġlaç Stratejileri
– Katabolik Yolak Uyarıcıları
•
•
•
•
•
Leptin ve Leptin Reseptör Agonistleri
Obezite ile ilişkili Leptin rezistansını yenme stratejileri
Leptin etkisinin ikinci ve daha yüksek hedefleri
Siliyer Nörotrofik Faktör
Sub-Tip Serotonin-Reseptör Agonistleri
– Anabolik Nöropeptid Ġnhibitörleri
• Nöropeptid Y ve Reseptörleri inhibisyonu
• Melanin Konsantre Edici Hormon
– Besin Alımını Düzenleyen Gastrointestinal Peptidler
•
•
•
•
•
GLP-1
Peptid YY 3-36
Oksintomodulin
Amilin
Ghrelin inhibisyonu
– CB1R antagonistleri
– Diğerleri