Endometriozis Etiyopatogenezi

Transkript

DERLEME
Endometriozis Etiyopatogenezi
Dr. Erkut ATTARa
aKadın Hastalıkları ve Doğum AD,
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi, İstanbul
Yazışma Adresi/Correspondence:
Dr. Erkut ATTAR
İstanbul Tıp Fakültesi,
Kadın Hastalıkları ve Doğum AD,
İstanbul, TÜRKİYE
[email protected],
ÖZET Östrojen bağımlı bir hastalık olan endometrioziste steroid biosentezinin genetik ve moleküler özelliklerinin tanımlanması hastalığın etiyopatogenzinin anlaşılmasında yeni bir bakış açısı oluşturmuştur. Bu özelliklerin tanımlanması hastalığın tedavisi açısından da GnRH analoglarının
tedavide kullanılışından bu yana geçen yaklaşık on yıldan sonra çeşitli yenilikler sunmuştur. Etiyopatogenez günümüdeki bilgiler ışığında tek bir kuramdan ziyade bir nedenler bütünü olarak ele
alınmalı ve koruyucu dengenin (homeostaz) her olguda farklı bir neden veya nedenler tarafından
bozulmasıyla endometriozis gelişebileceği düşüncesi ile hareket edilmelidir. Bu açıklamaya göre,
herhangi bir olguda hormonal faktör veya çevresel faktör, diğerinde genetik veya immunolojik faktörler veya bunların etkileşimleri sonucunda ters akımla gelen endometrium hücrelerinin ektopik
olarak üreme potansiyeli bulundurduğunu veya kazandığını söyleyebiliriz. Endometriozisin farklı
tiplerinin farklı nedenlerden kaynaklanabileceği ayrıca göz önünde bulundurulmalıdır. Endometriozis tanısının kolaylaşması, hastalığın farklı tiplerinin moleküler özelliklerinin belirlenmesi, tümör biyolojisi ve çevresel faktörlerle olan ilişkisinin netleşmesi ve özellikle genetik yatkınlıkla bu
nedenler arasında bağlantılar kurulması etiyopatogenezin daha net anlaşılmasını sağlayacaktır. Bu
gelişmeler günümüzde olduğu gibi endometriozis tedavisinde ve özellikle profilaksisinde yeni tedavi seçeneklerinin oluşmasına neden olacaktır. Günümüzde endometriozis klinik anlamda hastaların tedavilerden göreceği yararın en üst düzeye ulaşabilmesi için artık pelvik ağrı kapsamında ele
alınmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; genetik; çevresel sorunlara maruziyet;
östrojenler; aromataz; over tümörleri
ABSTRACT Definition of genetical and molecular characteristics’ of steroid biosynthesis gave us a
new perspective to understand the etiopathogenesis of endometriosis, that is an estrogen dependent inflammatory disorder. Explanations of these mechanisms also enable us to discover new treatment modalities since the use of GnRH analogues in the treatment of endometriosis for the last ten
years. Under the influence of current research and findings, etiopathognesis of endometriosis can
be explained as a combination of different causes rather then by a single theory. Possibly, the cells
that arrived to the peritoneal cavity by retrograde menstruation previously have potential to implant and grow. According to this approach in etiopathogenesis, the disease can develop because of
a certain cause in every other case and homeostasis of the body can be changed to the disease state.
While explaining the etiopathogenesis of the disease, we should also keep in our mind that the disease has three different forms. Finding of noninvasive methods for the diagnosis of endometriosis,
defining the molecular mechanisms of different forms of the disease and better understanding the
relationship of endometriosis with the tumor biology and environmental factors, and especially
finding the connection of genetic susceptibility with these causes will give us a better vision to understand the pathogenesis of disease. As a result, we will also have new treatment methods to cure
and perhaps to prevent the disease. Currently, a multidisciplinary clinical approach is necessary for
the for the sake of the patients with endometriosis.
Key Words: Endometriosis; genetics; environmental exposure;
estrogens; aromatase; ovarian neoplasms
Copyright © 2010 by Türkiye Klinikleri
Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3):1-6
Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
1
Erkut ATTAR
ndometriozis üreme dönemindeki kadınların yaklaşık % 7-10’unda görülen bir hastalıktır.1-4 Hastalık ilk defa 1921 yılında Sampson tarafından tarif
edilmiştir. Hastalığın tarifiyle birlikte Sampson, hastalığın etiyopatogenzinde adet kanının ters akımı (retrograd mesntruasyon) kuramını öne sürmüştür. Bu kuramı
destekleyen bir bulgu olarak adet kanının akışını engelleyen durumlarda endometriozis görülme sıklığı artmaktadır. Adet kanının ters akımı, adet gören kadınların
yaklaşık %70’inde görülmektedir ancak hastalığın neden
sadece bu kadınların göreli olarak küçük bir kısmında
görüldüğü konusunda bir açıklama yapılamamıştır. Adet
kanının ters akım kuramı günümüzde peritona sınırlı
endometriozisin ve endometriomaların etiyopatogenzin
açıklanmasında önemli bir rol oynamaktadır. Hastalığın
etiyopatogenezi konusunda Sampson’un kuramı dışında
“insitu gelişme”, “lenfatik dağılım” ve “indüksiyon kuramı” gibi başka kuramlar da öne sürülmüştür. Bu kuramların hiçbiri hastalığın nedenini açıklayabilmek için
yeterli olamamıştır. Günümüze kadar yapılan araştırmalar da hastalığın etiyopatogenezi konusunda henüz yeterli bir veri elde edebilmemizi sağlayamamıştır.
Hastalığın üç farklı biçimi olarak karşımıza çıkan endometriomaların, peritoneal ve yüzeysel endometriozisin
ayrı klinik ve moleküler özellikler gösterdiği dikkate
alındığında bu farklı biçimlerin farklı nedenlerden kaynaklandığı düşünülebilir. Ortak bir özellik olarak, endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır ve ektopik
olarak yerleşen endometriotik hücreler östrojen hormonuna yanıt verirler. Düzenli adet kanamaları ile birlikte
bu hücrelerde döngüsel değişiklikler olmaktadır. Sonuç
olarak, bugüne kadar yapılan yoğun araştırmalar ve son
zamanlardaki bilgi birikimi hastalığın etiyopatogenezinin tek bir kuramdan ziyade bir nedenler bütünü olarak
ele alınması gerektiği konusunda bizi yönlendirmektedir. Bu güncel bilgilerin ışığında hastalığın nedenlerini
genel olarak şu şekilde sıralayabiliriz: a. Hormonal Faktörler, b. Genetik Faktörler, c. Çevresel Faktörler, d. Bağışıklık sistemine ait sorunlar, e. Kanser Biyolojisi.
Etiyopatogenez bu nedenlerin bir bütünü olarak belki
de her olguda farklı biçimde değerlendirilebilir. Bu nedenler değişik zamanlarda değişik oranlarda hastalığın
gelişmesine katkıda bulunabilirler. Hastalığın gelişmesi
bir anlamda organizmadaki homeostazın bozulması anlamına gelmektedir.
ENDOMETRİOTİK DOKULARDA AROMATAZ
AKTİVİTESİ VE ÖSTROJEN SENTEZİ
Hormonal nedenler, bağışıklık sistemi veya kanser biyolojisi gibi değişik pencerelerden hastalığın etiyopatoge-
2
ENDOMETRİOZİS ETİYOPATOGENEZİ
nezine bakıldığında, endometriozis olgularında endometrial veya endometirotik dokuda moleküler düzensizlikler meydana gelmektedir. Hormonal nedenlerle
ilgili olarak, steroid üretiminden sorumlu genleri düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin ifadesindeki ve/veya
DNA’ya bağlanma aktivitesindeki değişiklikler etiyopatogenez ve tedavi açısından en çarpıcı olanlarıdır. Biyolojik olarak aktif östrojen yumurtalıklarda parakrin yolla
etkileşen iki hücrenin ortak çalışması ile kolesterolden
üretilmektedir. Steroid sentezinde StAR ve aromataz enzimleri çok önemli bir yer tutmaktadır (Şekil 1). Sentezin hızını belirleyen iki aşamadan ilki steroidogenic
acute response protein (StAR) tarafından kolesterolün
mitokondri içerisine alınmasıdır. İkinci aşama ise androstendionun aromatize edilerek östrona dönüştürülmesidir. Endometriotik dokularda bulunan bu enzimler
yerel olarak kendiliğinden östrojen sentezlenmesini sağlar.5,6 Steroid biosentezindeki bu özellikler ve etiyopatogenezde hormonal faktörlerin rolünün daha da
aydınlatılması aromataz inhibitörlerinin endometriozis
tedavisinde kullanımı gündeme getirmiştir.7
ŞEKİL 1: Steroidogenez sentezinde iki önemli basamak: İlk basamak steroidogenic acute response protein (StAR); kolesterolün mitokondri içerisine girişini
sağlar. P450Arom (Aromataz); Steroid sentezinde son basamak androjenlerin
östrojene dönüşümünü sağlar.
Erkut ATTAR
narak kendi östrojenini yapabilme yeteneğine sahiptir
(Şekil 4). Bu bulgular endometriozis etiyopatogenezi ve
tedavisi konusunda yeni bir bakış açısı oluşturmuştur.23
TÜMÖR BİYOLOJİSİ ÇEVRESEL VE
GENETİK FAKTÖRLER
ŞEKİL 2: Normal endometrium, endometriozisli hastaya ait endometrium ve endometriotik doku moleküler özellikleri: Farklı dokularda Transkripsiyon Faktörleri
(COUP-TF, SF-1, WT1), COX2 StAR ve Aromataz varlığı, E2 ve PG2 sentezi.
Endometriozis hastalarının endometirumunda ve
endometriotik odaklarda stromal hücrelerde StAR ve
aromataz aktivitesi, protein ve mRNA seviyelerinde artışlar görülmektedir.6,8-11 Normal endometriumda ise
StAR ve aromataz enzimlerine rastlanmaz (Şekil 2). Adet
kanının ters akımı ile periton boşuğuna ulaşarak implante olan endometriotik hücrelerde aromataz sentezi
400 kat artabilmektedir.9,10 Benzer şekilde (Prostoglandin
E2) PGE2 sentezinde önemli rol oynayan Cyclooxygenase-2 enzim (COX-2) üretimi endometriozisli hastalarda
hem ötopik hem de ektopik dokularda artış göstermektedir.12,13 PGE2 endometrioziste östrojen biyosentezinde
steroid sentezinden sorumlu genleri uyarmak yoluyla
çok önemli bir rol oynamaktadır.6,10,11,14,15 Bu genler arasında özellikle StAR ve aromatazın en güçlü uyaranıdır.
COX-2 araşidonik asidin (AA) Prostoglandin G2
(PGG2)’ye dönüşmesinden sorumludur; PGG2 daha sonra PGE2 ye dönüşmektedir (Şekil 3). IL-1β ve PGE2 pozitif geri bildirim etkisiyle endometriotik ve endometrial
stroma hücrelerinde COX-2 üretimini uyarmaktadır [1618]. VEGF ve E2 ise uterus endotel hücrelerinde COX-2
sentezini düşürür.12,19,20 Endometriotik hücrelerde PGE2
bağımlı StAR ve aromataz gen ifadesi PGE2 reseptör alt
grubundan sadece EP2 reseptörü üzerinden olmaktadır.21
EP2 reseptörünün uyarılması hücre içinde cAMP nin hıza yükselmesine neden olur.10,22 Dolayısıyla bu hücrelerde cAMP analogları da StAR ve aromataz
aktivitesinin, protein ve mRNA sentezinin hızla artışına neden olmaktadır.10 Normal endometriumda ise EP2
reseptör varlığına rağmen bu olaylar gözlenmez. Ötopik
endometriumda PGE2 bağımlı steroid sentezi cAMP altındaki inhibitör mekanizmalar tarafından susturulur.
Sonuç olarak, uterus boşluğu dışındaki her endometriotik hücre aberan olarak bulundurduğu enzimleri kullaTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
Malign bir hastalık olmamasına rağmen endometriozis
malign hastalıkların bazı özelliklerine sahiptir.24,25 Endometriozis ile kanser arasındaki ilişki sadece klinik olmakla kalmayıp bu alandaki araştırmalar endometriozis
etiyopatogenezine de ışık tutmaktadır. Endometriozisli
hastalarda peviste malign tümör riski artmaktadır.26,27
Endometrioid, berrak hücreli kanserler ve over kanserine endometriozisli hastalarda daha sık rastlanmaktadır.28,29 Angiogenezis özelliği de endometriozis ile kanser
arasındaki ilişkiye örnek oluşturmaktadır.30 Matriks me-
ŞEKİL 3: COX-2 endometrik hücrelerde araşidonik asidin (AA) Prostoglandin G2
(PGG2)’ye dönüşmesinden sorumludur.
ŞEKİL 4: Endometriotik hücrelerde asteroid sentezi, bölünme ve inflamasyon: Endometriotik hücreler kendi östrojenini salgılama özelliğine sahiptir.
3
Erkut ATTAR
taloproteinazları (MMP) olarak adlandırılan bir grup
protein de tümör baskılayıcı genler ve protoonkojenler
tarafından düzenlenmekte olup endometriotik dokunun
implantasyonunda önemli rol oynamaktadır.31 Çeşitli
kanser tiplerinde görülen genetik değişikliklere endometriozisli hastalarda da rastlanmaktadır.32-34 Endometriozisin genetik temelleri konusunda giderek artan bir
bilgi birikimine sahip olmaktayız.
Diğer taraftan, genetik duyarlılığın endometriozise
yol açtığı konusunda elimizde klinik ve deneysel veriler
bulunmaktadır. Klinik veriler, olgu sunumları, birinci
derecede akrabalık ve ikiz çalışmalarına ait sonuçlardır.
Ailesel yatkınlık ile ilgili yapılan çalışmalar endometriozisin genetik ile ilişkisi konusunda bir temel oluşturmuştur.35,36 Monozigotik ikizlerde de endometriozis
açısından birliktelik göze çarpmaktadır.37 Yaş ve ağrı
başlangıcı açısından kız kardeşler arasında belirgin bir
benzerlik göze çarpmaktadır.38 Endometriozisle ilgili çeşitli genlerin polimorfik özellikleri ve yatkınlık arasındaki ilişkiyi açıklayabilmek amacıyla çalışmalar
yapılmıştır.39-41 Her şeye rağmen, günümüze kadar yapılan bu çalışmalar endometriozis tanısında cerrahi girişimin zorunlu olması açısından gerçek populasyonu
yansıtamayan çalışmalardır.
Çevresel faktörler bağışıklık sisteminde, hormonal
sistemde yarattığı değişikliklerle veya epigenetik faktörler üzerinden hastalığın gelişmesi için bir zemin hazırlayabilmektedir. Çevresel faktörler arasında günümüzde
hastalıkla ilişkisi en çok bilinen toksin 2,3,7,8-tetrabenzo-p-dioxin (Dioxin) olmuştur.42,43 Dioksin steroid sentezi üzerinde güçlü bir etki göstermekle beraber, bağışıklık
sistemine ait moleküler değişikliklere de yol açabilmektedir. Dioxin steroid sentezine ait önemli transkripsiyon
faktörlerini de uyarmaktadır. Diğer taraftan, Dioxin veya benzeri çevresel uyaranlardan arınılmasından sorumlu genlerde varolan sorunlar veya oluşabilecek
mutasyonlar hastalığa bir yatkınlık sağlayabilir.44
AROMATAZ GEN AKTİVİTESİ
İnsanda aromataz gen transkripsiyonu değişik dokularda
en az on farklı promotor tarafından sağlanmaktadır.45-47
Endometriotik dokularda ve yumurtalıklarda aromataz
mRNA gen ifadesinden PGE2/cAMP bağımlı proksimal
promotor II sorumludur9,10,14 (Şekil 5). Endometriotik dokularda veya endometriozisli hastaların ötopik endometriumlarında bu promotora ait transkripsiyon
faktörlerinde de düzensizlikler görülebilmektedir. Buna
ilk verilebilecek örnek, temel transkripsiyon uyaranla-
4
ŞEKİL 5: CYP-19 geni ve farklı dokularda aromataz gen ifadesi.
rından steroidogenik faktör-1 (SF-1)’ın endometriotik
dokularda beklenmedik şekilde varlığıdır.48 Endometriotik dokularda p300/CBP (CREB-binding protein) aktivatörü olarak çalışmaktadır. Normal ötopik
endometriumda ise PGE2 veya cAMP bağlantılı promotor II aktivitesini inhibe eden chicken ovalbumin upstream transcription factor (COUP-TF), Dosage-sensitive
sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1 (DAX-1) ve Wilms’ Tumor-1 (WT-1)
gibi çeşitli transkripsiyonel inhibitörler bulunmaktadır.49
COUP-TF hem normal endometriumda hem de endometriotik dokularda da bulunmasına rağmen SF-1 sadece
endometriotik dokularda bulunmaktadır. Transkripsiyonel sistemin bir parçası olarak COUP-TF normal endometriumda SF-1 etkisini oratadan kaldırmaya
çalışmaktadır. Endometriotik dokularda ise SF-1 bu konuda üstünlük sağlamakta ve COUP-TF’in etkisinden
kurtulmaktadır.14 Normal endometriumda aromataz inhibisyonu için başka etkin mekanizmlar da bulunur.
C/EPBα ve C/EBPβ dengesi bu mekanizmlardan bir tanesidir.50 Aromataz ve StAR genlerine ait promotorları
düzenleyen elemanlar birbirlerine benzerlik göstermektedir SF-1, C/EBPs and CREB her iki gende de PGE2 bağımlı düzenleyicilerdir.50-55 Bu promotorlar inhibitör
transkrisiyon faktörlerinin (COUP-TF, WT-1) etkisiyle
sessiz kalır. Endometriotik dokularda salgılanan PGE2
ise StAR, side chain cleavage (P450scc), 3β-hydroksisteroid dehydrogenaz (HSD) type II, 17-hydroksilaz/1720-lyase (P450c17) ve aromataz (P450arom) genlerini
uyarmaktadır. Tersine, normal endometriumda son basamakta östronu östradiole dönüştüren 17β-HSD-1 olmasına rağmen StAR ve aromataz olmadığı için östradiol
sentezi gerçekleşmez.
Erkut ATTAR
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Houston DE, Noller KL, Melton LJ 3rd, Selwyn
BJ.The epidemiology of pelvic endometriosis.
Clin Obstet Gynecol 1988;31(4):787-800.
Cramer DW, Missmer SA. The epidemiology
of endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2002;
955:11-22.
Sensky TE, Liu DT. Endometriosis: associations with menorrhagia, infertility and oral contraceptives. Int J Gynaecol Obstet 1980;17(6):
573-6.
Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am
1997;24(2):235-58.
Bulun SE, Yang S, Fang Z, Gurates B, Tamura M, Zhou J, et al. Role of aromatase in endometrial disease. J Steroid Biochem Mol Biol
2001;79(1-5):19-25.
Tsai SJ, Wu MH, Lin CC, Sun HS, Chen HM.
Regulation of steroidogenic acute regulatory
protein expression and progesterone production in endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(12):5765-73.
Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the
next generation of therapeutics for endometriosis? Fertil Steril 2006;85(5):1307-18.
Gurates B, Sebastian S, Yang S, Zhou J, Tamura M, Fang Z, et al. WT1 and DAX-1 inhibit
aromatase P450 expression in human endometrial and endometriotic stromal cells. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87:4369-77.
Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE.
Aromatase expression in endometriosis. J Clin
Endocrinol Metab 1996;81(1):174-9.
10. Noble LS, Takayama K, Zeitoun KM, Putman
JM, Johns DA, Hinshelwood MM, et al. Prostaglandin E2 stimulates aromatase expression
in endometriosis-derived stromal cells. J Clin
11. Sun HS, Hsiao KY, Hsu CC, Wu MH, Tsai SJ.
Transactivation of steroidogenic acute regulatory protein in human endometriotic stromalcells is mediated by the prostaglandin EP2
receptor. Endocrinology, 2003. 144: p. 39343942.
12. Wu, M., et al., Distinct Regulation of Cyclooxygenase-2 by Interleukin-1{beta} in Normal
and Endometriotic Stromal Cells. J Clin Endocrinol Metab, 2004;144(9):3934-42.
13. Ota H, Igarashi S, Sasaki M, Tanaka T. Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and
adenomyosis. Hum Reprod 2001;16(3):5616.
14. Zeitoun K, Takayama K, Michael MD, Bulun
SE. Stimulation of aromatase P450 promoter
(II) activity in endometriosis and its inhibition in
endometrium are regulated by competitive binding of steroidogenic factor-1 and chicken
ovalbumin upstream promoter transcription
factor to the same cis-acting element. Mol Endocrinol 1999;13(2):239-53.
15. Attar E, Tokunaga H, Imir G, Yilmaz MB, Redwine D, Putman M, et al. Prostaglandin E2 via steroidogenic factor-1 coordinately regulates
transcription of steroidogenic genes necessary for estrogen synthesis in endometriosis.
J Clin Endocrinol Metab 2009;94(2):623-31.
16. Tamura M, Sebastian S, Gurates B, Yang S,
Fang Z, Bulun SE. Vascular endothelial
growth factor upregulates cyclooxygenase-2
expression in human endothelial cells. J Clin
Endocrinol Metab 2002;87(7):3504-7.
17. TTamura M, Sebastian S, Yang S, Gurates B,
Fang Z, Bulun SE. Interleukin-1beta elevates
cyclooxygenase-2 protein level and enzyme
activity via increasing its mRNA stability in human endometrial stromal cells: an effect mediated by extracellularly regulated kinase 1 and
2. J Clin Encrinol Metab 2002;87(7):3263-73.
18. Tamura M, Sebastian S, Yang S, Gurates B,
Ferrer K, Sasano H, et al. Up-regulation of cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin
synthesis in endometrial stromal cells by malignant endometrial epithelial cells: a paracrine mechanism mediated by PGE2 and
nuclear factor-KB. J Biol Chem 2002;277(29)
:26208-16.
19. Tamura M, Deb S, Sebastian S, Okamura K,
Bulun SE. Estrogen up-regulates cyclooxygenase-2 via estrogen receptor in human uterine
microvascular endothelial cells. Fertil Steril
2004;81:1351-6.
20. Tamura M, Sebastian S, Yang S, Gurates B,
Fang Z, Okamura K,et al. Induction of cyclooxygenase-2 in human endometrial stromal
cells by malignant endometrial epithelial cells:
evidence for the involvement of extracellularly
regulated kinases and CCAAT/enhancer binding proteins. J Mol Endocrinol 2003;31:95104.
21. Zeitoun KM, Bulun SE. Aromatase: a key molecule in the pathophysiology of endometriosis
and a therapeutic target. Fertil Steril 1999;72:
961-9.
22. Zhao Y, Agarwal VR, Mendelson CR, Simpson ER. Estrogen biosynthesis proximal to a
breast tumor is stimulated by PGE2 via cyclic
AMP, leading to activation of promoter II of the
CYP19 (aromatase) gene. Endocrinology
1996;137(12):5739-42.
23. Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med
2009;360(3):268-79.
24. Starzinski-Powitz A, Gaetje R, Zeitvogel A,
Kotzian S, Handrow-Metzmacher H, Herrmann G, et al. Tracing cellular and molecular
mechanisms involved in endometriosis. Hum
Reprod Update 1998;4(5):724-9.
25. Banz C, Ungethuem U, Kuban RJ, Diedrich K,
Lengyel E, Hornung D. The molecular signature of endometriosis-associated endometrioid ovarian cancer differs significantly from
endometriosis-independent endometrioid ovarian cancer. Fertil Steril 2010;94(4):1212-7.
26. Blumenfeld Z. Hormonal suppressive therapy
for endometriosis may not improve patient health. Fertil Steril 2004;81(3):487-92.
27. Van Gorp T, Amant F, Neven P, Vergote I,
Moerman P. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best Pract Res Clin Obstet
Gynaecol 2004;18(2):349-71.
28. Vercellini P, Parazzini F, Bolis G, Carinelli S,
Dindelli M, Vendola N, et al. Endometriosis
and ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol
1993;169(1):181-2.
29. Melin A, Lundholm C, Malki N, Swahn ML,
Sparen P, Bergqvist A. Endometriosis as a
prognostic factor for cancer survival. Int J Cancer 2010 Oct 14.
30. Healy DL, Rogers PA, Hii L, Wingfield M. Angiogenesis: a new theory for endometriosis.
Hum Reprod Update 1998;4(5):736-40.
31. Kokorine I, Nisolle M, Donnez J, Eeckhout Y,
Courtoy PJ, Marbaix E. Expression of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1)
is related to the activity of human endometriotic lesions. Fertil Steril 1997;68(2):246-51.
32. Hornstein MD, Thomas PP, Sober AJ,
Wyshak G, Albright NL, Frisch RE. Association between endometriosis, dysplastic naevi
and history of melanoma in women of reproductive age. Hum Reprod 1997;12(1):143-5.
33. Wyshak G, Frisch RE. Red hair color, melanoma, and endometriosis: suggestive associations. Int J Dermatol 2000;39(10):798.
34. Vlahos NF, Kalampokas T, Fotiou S. Endometriosis and ovarian cancer: a review. Gynecol Endocrinol 2010;26(3):213-9.
35. Kennedy S, Mardon H, Barlow D. Familial endometriosis. J Assist Reprod Genet
1995;12(1):32-4.
36. Kennedy S, Hadfield R, Mardon H, Barlow D.
Age of onset of pain symptoms in non-twin sisters concordant for endometriosis. Hum Reprod 1996;11(2):403-5.
37. Moen MH. Endometriosis in monozygotic
twins. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73(1):
59-62.
5
Erkut ATTAR
38. Hadfield RM, Mardon HJ, Barlow DH, Kennedy SH. Endometriosis in monozygotic twins.
Fertil Steril 1997;68(5):941-2.
39. Attar R, Agachan B, Kucukhuseyin O, Toptas
B, Attar E, Isbir T. Association of interleukin
1beta gene (+3953) polymorphism and severity of endometriosis in Turkish women. Mol
Biol Rep 2010;37(1):369-74.
40. Attar R, Agachan B, Kuran SB, Toptas B, Eraltan IY, Attar E, et al. Genetic variants of vascular endothelial growth factor and risk for the
development of endometriosis. In Vivo
2010;24(3):297-301.
41. Attar R, Cacina C, Sozen S, Attar E, Agachan
B. DNA repair genes in endometriosis. Genet
Mol Res 2010;9(2):629-36.
42. Simsa P, Mihalyi A, Schoeters G, Koppen G,
Kyama CM, Den Hond EM, et al. Increased
exposure to dioxin-like compounds is associated with endometriosis in a case-control
study in women. Reprod Biomed Online
2010;20(5):681-8.
43. Bruner-Tran KL, Osteen KG. Dioxin-like PCBs
and endometriosis. Syst Biol Reprod Med
2010;56(2):132-46.
44. Hadfield RM, Manek S, Weeks DE, Mardon
HJ, Barlow DH, Kennedy SH; OXEGENE Collaborative Group. Linkage and association studies of the relationship between endometriosis
6
and genes encoding the detoxification enzymes GSTM1, GSTT1 and CYP1A1. Mol Hum
Reprod 2001;7(11):1073-8.
45. Sebastian S, Bulun SE. A highly complex organization of the regulatry region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by
the human genome project. J Clin Endocrinol
Metab 2001;86:4600-2.
46. Sebastian S, Takayama K, Shozu M, Bulun
SE. Cloning and characterization of a novel
endothelial promoter of the human CYP19
(aromatase P450) gene that is up-regulated in
breast cancer tissue. Mol Endocrinol 2002;16:
2243-54.
47. Attar E, Bulun SE. Aromatase and other steroidogenic genes in endometriosis: translational
aspects. Hum Reprod Update 2006;12(1):4956.
48. Bulun SE, Utsunomiya H, Lin Z, Yin P, Cheng
YH, Pavone ME, et al. Steroidogenic factor-1
and endometriosis. Mol Cell Endocrinol 2009;
300(1-2):104-8.
49. Gurates B, Amsterdam A, Tamura M, Yang S,
Zhou J, Fang Z, et al. WT1 and DAX-1 regulate SF-1-mediated human P450arom gene
expression in gonadal cells. Mol Cell Endocrinol 2003;208:61-75.
50. Yang S, Fang Z, Takashi S, Hironobu S, Jianfeng Z, Gurates B, et al. Regulationof aromatase P450 expression in endometriotic and
endometrial stromal cells by CCAT/enhancer
binding proteins: decreased C/EBPbeta in endometriosis is associated with overexpression
of aromatase. J. Clin Endocrinol Metab
2002;87:2336-45.
51. Manna PR, Dyson MT, Eubank DW, Clark BJ,
Lalli E, Sassone-Corsi P, et al. Regulation of
steroidogenesis and the steroidogenic acute
regulatory protein by a member of the cAMP
response-element binding protein family. Mol
Endocrinol 2002;16:184-99.
52. Manna PR, Eubank DW, Lalli E, SassoneCorsi P, Stocco DM. Transcriptional regulation
of the mouse steroidogenic acute regulatory
protein gene by the cAMP response-element
binding protein and steroidogenic factor 1. J
Mol Endocrinol 2003;30:381-97.
53. Christenson L, Strauss JI. Steroidogenic Acute REgulatory Protein- An Update on its Regulation and Mechanism of Action. Arch Med
Res 2001;32:576-86.
54. Bulun SE, Fang Z, Imir G, Gurates B, Tamura M, Yilmaz B, et al. Aromatase and endometriosis. Semin Reprod Med 2004;22(1):
45-50.
55. Ailawadi RK, Jobanputra S, Kataria M, Gurates B, Bulun SE. Treatment of endometriosis
and chronic pelvic pain with letrozole and norethindrone acetate: a pilot study. Fertil Steril
2004;81(2):290-6.
DERLEME
Epidemiyoloji
Dr. Gürkan UNCUa
a
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Bursa
Dr. Gürkan UNCU
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Bursa, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometriozis günümüzde hâlâ nedeni anlaşılamamış önemli bir sorundur. Sadece yol açtığı
sorunlar tedavi edilebilmektedir. Semptomları diğer hastalıklarınkilerle karıştığından geç tanı
konulabilmektedir. Üstelik kesin tanı için minimal de olsa cerrahi gerekmektedir. Henüz tam
standart hale getirilememiş skorlama sistemi de yararlı olmamaktadır. Bu nedenle gerçek sıklığı
bilinmemektedir.
Anahtar Kelimeler: Endometriozis, laparoskopi, laporotomi, tanı, sıklık
ABSTRACT Endometriosis is a big problem that its cause couldn’t learned yet. Nowadays its only
symptoms may cured. It is late diagnosed because its symptoms are confused with other diseases.
In addition to, surgery (however minimal) is obligate for decision diagnosis. Scoring system is present but not effective because it didn’t standardized yet. So, its truly incidence isn’t considered.
Key Words: Endometriosis, laparoscopy, laparotomoy, diagnosis, incidence
ünümüzde endometriozis, nedeni bilinmeyen, sadece doğurduğu sorunları
tedavi edebileceğimiz bir hastalık olarak karşılaştığımız ve bilinmezliğini
devam ettiren çok önemli bir sorundur. Endometrial gland ve stromasının
uterus dışında olması olarak tanımlanan bu hastalığın nedeni halen açıklığa kavuşturulamamıştır. Hipotezler çok uzun yıllardan itibaren vardır ve halen hipotez olarak devam etmektedir. Nedeni bilinmeyen, bulunamayan bir hastalık olduğu için
risk gruplarının bilinmesi çok önemlidir. Günümüzde endometriozis hastalığının tanısının konulması için geçen süre, sorunların ortaya çıkışından itibaren ortalama 56 senedir. Bu sürenin böylesine uzun olmasının en önemli nedeni semptomların
endometriozise özgü olmayıp, aynı semptomların başka sorunlarda da sıklıkla olması ve bu nedenle endometriozisin akla geç gelmesidir. Bir başka önemli neden de endometriozis tanısının konulmasındaki karışıklık ve zorluktur. Endometriozis
tanısının konulmasında en güvenilir yöntem, alınan odaklarda patolojik inceleme
ile endometrial gland ve stromanın saptanmasıdır ve bu her zaman kolay olmamaktadır. Tanı konulması için mutlaka laparoskopi veya laparotomi gerekmektedir.
Laparoskopi hernekadar minimal invaziv bir cerrahi olsa da, cerrahidir. Diğer bir
7
Gürkan UNCU
konuda laparoskopide yada başka nedenlerle yapılan laparotomide karşılaşılan endometriozisin nasıl tanımlandığı ve hangi kriterlerle bu tanının konulduğudur.
Hernekadar günümüzde standardize edilmeye çalışılan
modifiye bir skorlama sistemi varsada bu skorlama sisteminin aynı vakada kişiler arasında ciddi farklılıklar yarattığı bilinmektedir, kullanılabilirliği tam olarak
kanıtlanmamıştır. Bütün bu sorunlar endometriozisin
gerçek sıklığını öğrenmemizi de engellemektedir.
PREVALANS VE İNSİDANS
Endometriozis prevalans tahminleri tanı konması için
kullanılan yönteme bağlıdır. Tüp ligasyonu yapılan kadınlarda saptanan endometriozis oranları 2 çalışmada %2
ve %18 olarak bildirilmiştir.1,2 İnfertilite nedeniyle başvuran hastalar arasında endometriozis sıklığı %5 ve %50
arasındadır.3,4 Pelvik ağrı nedeniyle hastaneye başvuran
hastalar arasında endometriozis sıklığı %5 ile %20 arasındadır.5-7 Endometriozis riskinin özellikle yüksek olduğu bir grup şiddetli dismenore ile başvuran adolesan
hasta grubudur ve bu grupta sıklık %50 civarındadır.8,9
Bu hasta grubunun detaylı değerlendirilmesi, hastalığın erken tanı alması ve belki progresyonunun önlenmesi açısından önemlidir. Houston ve ark.nın, 15-49 yaş
grubunda, 1970-1979 yılları arasında yaptıkları incelemede: 15-19 yaş grubunda endometriozis insidansı
17/100.000 kadın yıl iken, 40-44 yaş grubunda bu oran
285/100.000 kadın yılına ulaşmakta ve 45-49 yaş grubunda 184/100.000 kadın yılına gerilemektedir.10 Endometriozis tanısı sıklıkla doğurganlık döneminin başlangıcını
takiben başlayan ve erken postmenopoz döneme kadar
geçen süre içinde konmaktadır. Bu bulgular endometriozisin hormona bağımlılığını demografik olarakta göstermektedir.4-7,10
1. Yaş
RİSK FAKTÖRLERİ
2. Sosyoekonomik durum
3. Irk
4. Menstruasyon özellikleri
5. Gebelik hikayesi
6. Oral kontraseptif kullanımı
7. Aile hikayesi
8. İntrauterin etkenlere maruz kalma
9. Sigara
8
EPİDEMİYOLOJİ
10. Çevresel faktörler, yiyecek ve içecek alışkanlıkları, yaşam şekli
11. Vücut ağırlığı
12. İmmün sistem hastalıkları komorbiditesi
13. Muhtelif
1. YAŞ
Menarj öncesi endometriozis çok nadir görülür, literatürde olgu sunumları şeklinde yayınlar olmakla birlikte
bilinmesi gereken, endometriozis hastalığının üreme çağının hastalığı olduğudur. Postmenopozal dönemde de
çok az görülür . 3684 endometriozis vakasının değerlendirildiği bir çalışmada infertilite sorunu ile laparoskopi
yapılan 660 hastada ortalama yaş 31, kronik pelvik ağrı
sorunu nedeniyle araştırılan 409 hastada grupta ortalama
yaş 32, myom nedeniyle değerlendirilen 1880 hastada
ortalama yaş 42 ve 735 over kisti vakasında da ortalama
yaş 34 olarak bildirilmiştir.11
2. SOSYOEKONOMİK DURUM
Literatürde endometriozisin sosyoekonomik düzeyin
yüksek olduğu hastalarda görüldüğüne dair veriler olmakla birlikte bu durum çok tartışmalıdır.12 Sosyoekonomik düzeyde endometriozis hastalığının sık
görülmesinin 2 nedeni vardır. Birincisi, endometriozis
hastalığının yakınmaları bu kesim tarafından öncelikli
olarak değerlendirilmekte ve hekime başvurulmaktadır.
Endometriozis hastalığının semptomları hayat kalitesini şiddetle bozan sorunlardır, bu semptomların varlığında birçok kadın hekime başvuramamaktadır. İkinci
neden ise endometriozis tanısı konulması için yapılması gereken laparoskopinin bir cerrahi olması ve maliyetinin
yüksekliğidir.
Bu
nedenlerden
dolayı
endometriozis sosyoekonomik düzeyi yüksek olanlarda
fazla gibi görünmekle birlikte bu veriler doğruyu yansıtmıyor olabilir.13
3. IRK
Sosyoekonomik özellikteki tartışma burada da devam etmektedir. Beyazlarda endometriozis daha fazla saptanmaktadır ama bunun gerçeği ne kadar yansıttığı
tartışmalıdır. Asyalılarda daha sık görüldüğünü bildiren
yayınlar vardır (OR 8.6, 95% CI 1.4-20.1).13,14
4. MENSTRUASYON ÖZELLİKLERİ
Menstrüel kanama hacmi ile endometriozis arasında yakın ilişki vardır. Darrow tarafından yapılan bir vaka kontrollü bir çalışmada 19-45 yaş arasındaki endometriozis
hastalarının özellikleri araştırılmış ve kanama süresi 6
EPİDEMİYOLOJİ
günden fazla (OR = 2.5, 95% CI = 1.1-5.9), kanaması şiddetli olanlarda (OR = 2.5, 95% CI = 1.1-6.3), kramp tarzında karın ağrısı olanlarda (OR = 2.5, 95% CI = 1.2-6.0),
şikayetleri gittikçe artanlarda (OR = 6.6, 95% CI = 2.616.5), ve tampon kullananlarda (OR = 3.6, 95% CI =
1.04-13.5) endometriozis riskinin artmış olduğu bildirilmiştir.14
Endometriozis ile ilişkili diğer siklus özellikleri arasında menarş yaşı ve siklüs uzunluğu vardır. Periton boşluğuna geçen artmış endometriyal hacim ile bağıntılı
olan erken menarş (<11 yaş), kısa siklus uzunluğu (<27
gün), uzamış menstrüel kanama, düşük parite gibi faktörler endometriozis ile pozitif bir korelasyon gösterir.
Erken menarş ve kısa siklüs uzunluğu özellikle çok kuvvetli bağıntı gösteren risk faktörleridir. Dismenore
önemli bir risk faktörü olmakla birlikte çoğunlukla bir
semptom olarak kabul edilir.15
286 infertil endometriyozisli olgusunun 3794 canlı
doğum yapmış vaka ile yapılan karşılaştırmalı çalışmada, endometriozis olgularında menstrüel siklüs uzunlukları anlamlı ölçüde daha kısa bulunmuştur (<27gün >38gün); (OR=2,1; %95CI:1,5-2,9). Cramer ve ark., kadınlar arasında adet sırasında tampon kullananlarda endometriyozis ihtimalinin daha düşük olduğunu, aynı
çalışma, endometriyozisli hastaların daha az sıklıkta koitus yaptıklarını önerirken bu olgular, muhtemelen şiddetli disparonia nedeniyle koitustan kaçınmaktadırlar.16
Son zamanlarda özellikle erken yaşlarda başlayan
dismenorenin uterus kramplarından oluştuğu ve bu
krampların retrograd menstruasyonu tetikleyerek endometriozise neden olduğu ve bu anlamda erken yaşlarda
başlayan dismenorenin de risk faktörü olarak kabul edilmesi gerektiği öne sürülmüştür.17
5. GEBELİK HİKAYESİ
Klinik ve epidemiyolojik veriler gebelik sayısı ile endometriozis sıklığı arasında ters korelasyon olduğunu göstermektedir.18 Nulligravidlerde multiparlara göre
anlamlı olarak fazla görülür, kaldı ki endometriozisin en
önemli semptomu infertilitedir ve endometriozis tanısı
çoğunlukla infertilite araştırması yapılırken konulur.4
Bir çalışmada multipar kadınlarda nulliparlarla karşılaştırıldığında endometriozis görülme sıklığı için OR 0.9
(95% confidence interval, CI, 0.5-1.6) bulunmuştur.15 En
az 1 düşüğü olanlar spontan abortusu olmayanlarla karşılaştırıldığında OR 0.3 (95% CI 0.2-0.5) olarak bildirilmiştir.19
Candiani tarafından yapılan bir çalışmada 19871989 yılları arasında pelvik endometriozis tanısı konulan
Gürkan UNCU
241 hasta, 437 endometriozis olmayan kontrol grubuyla
karşılaştırılmış, endometriozis sıklığı doğum sayısı ile
ters korele bulunmuştur. Bu çalışmada ilk doğumdaki
yaş ve spontan düşük endometriozisle ilişkili bulunmamıştır.20
Tubal ligasyon yapılan hastalarda yapılan çalışmalar multiparlarda endometriozis sıklığının daha düşük
olduğunu göstermektedir.19 Gebe iken geçirilen sürede
retrograd menstruasyon daha az miktarda olmakta ve
muhtemelen doğum sonrası oluşan servikal dilatasyon
menstrüel akımın kolaylaşmasını sağlamaktadır.
6. ORAL KONTRASEPTİF KULLANIMI
Oral kontraseptif (OK) kullanımı ve endometriyozis arasındaki ilişkinin çözümlenmesi de güçtür çünkü çalışmaların çoğu OK kullanılan hastalarda tedavi sırasında
semptomların azaldığını ifade etmekte ve tedavi sonrası
şikayetlerin arttığını bildirmektedir. Şikayetlerdeki azalma muhtemelen menstrüel kanama miktarındaki azalmaya ve ovulasyon süpresyonuna; tedavi sonrasındaki
artış endometriyozis odaklarının tedavi sırasında estrojen ve progesteron tarafından uyarılmalarına bağlıdır. Bu
çalışmalarda çok önemli ve önlenemeyen bir çeldirici
faktör ise bu hastalarda OK kullanımı başlamasını gerektiren düzensiz menstrüel kanama veya pelvik ağrı yakınmalarının kendilerinin endometriyozis patogenezi ile
olan ilişkisidir.19-21
6 yıllık sürede tubal ligasyon yapılan 3384 multipar
kadında saptanan 126 endometriozis olgusu 504 endometriozis olmayan kontrol grubuyla karşılaştırılmış, halen OK kullanımı için OR 0.5 (95% CI 0.2-0.9) olarak
bildirlmiştir. Bu çalışmada uzun süreli rahimiçi araç kullanımı endometriozis için bir risk faktörü oluşturmuştur.22
Oxford Family Planning Association çalışmasına
göre, endometriozis sıklığı için, hiç kullanmamışlarla
karşılaştırıldığında, halen kullanmakta veya yakın zamanda kullanımı bırakmış olanlarda RR 0.4 (CI 0.2-0.7),
2-4 yıl önce bırakmışlarla karşılaştırıldığında RR 1.8 olarak bildiriliştir.23 En yüksek oran kullanıp bırakanlarda,
en düşük oran halen kullanmakta olanlardadır.1
Parazzini ve ark. tarafından bildirilen vaka kontrollü bir çalışmada 376 endometriozis vakası 522 endometriozis olmayan vaka ile karşılaştırılmış, oral kontraseptif
kullanımı için relatif risk 1.6 (%95 CI 1.2-2.2) olarak bulunmuştur. OK kullanıp bırakanlarda risk 1.7 (95% CI
1.3-2.4), halen kullanmakta olanlarda 0.9 (95% CI 0.51.9) olarak bulunmuştur. OK kullanım süresi ile ilgili anlamlı bir veri elde edilememiştir. Hiç rahim içi araç
9
Gürkan UNCU
kullanmayanlarla karşılaştırıldığında risk 1.3 (95% CI
0.6-2.8) bulunmuş ve bu kullanım süresiyle ilişkili bulunmamıştır.24-26 Endometriozis riski ile bariyer yöntemleri arasında bağlantı bulunmamıştır. Nisolle–Pochet M.
tarafından, endometriozisde OK kullanımının etkili bir
tedavi olmadığı, OK kullanan kadınlarda riskin azalmadığı, bu sürenin geçici olduğu ve tedavinin devam ettiği
sürece baskı ve atrofinin devam ettiği fakat tedaviyi bırakınca endometriozisin hemen aktive olduğu iddia edilmiştir.23
Oral kontraseptif kullanımının endometriozis sıklığını azaltacağına dair iddianın dayandığı diğer bir nokta, hormonal kontrasepsiyonun etki mekanizmasına
dayanmaktadır. Over fonksiyonlarının baskılanmasına
bağlı olarak menstruasyon miktarında da azalma olacak
ve günümüzde endometriozis etiolojisinde en fazla kabul edilen retrograd akım teorisi gereği, batın içerisine
giden endometrial gland ve stroma miktarında da azalma
olacaktır.
Dizerega MS ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, endometriozisin spontan olarak oluşması ve devam etmesinde hormonal durumun ne kadar etkili
olduğu araştırılmıştır. Bu çalışmada silastik kapsül içinde estrojen ve progesteronlar kastre edilmiş maymunların ciltaltına yerleştirilmiş, 3 hafta sonra maymunların
endometriumları çıkartılmış ve peritoneal kaviteye bırakılmıştır. Sonrasında maymunlar 4 gruba ayrılmıştır
(1) Kontrol, tedavi almayan (2) sadece östrojen verilen
(3) sadece progesteron verilen (4) estrojen ve progesteron birlikte verilen. Tüm maymunlara 4,12, ve 16 hafta
sonra laparotomi yapılarak viable endometrial plakları
olup olmadığı araştırılmıştır. 4 hafta sonra kontrol grubu dahil olmak üzere bütün gruplarda endometriozis
saptanmıştır. 12 ve 16 hafta sonra, estrojen ve progesteron verilen maymunlarda canlı endometrial doku saptanırken hormon verilmeyen grupta sadece viable
olmayan endometrial alanlar bulunmuş ve sonuçta peritoneal yüzeyde endometrial dokunun yerleşmesi için
başlangıçta hormon desteğine ihtiyaç olmadığı ama bir
kez implantasyon gerçekleştikten sonra estrojen veya
progesteronon tek tek yada birlikte bu dokuların aktif
kalmasına neden oldukaları bildirilmiştir.27 Bu tez kabul
edildiği takdirde OK’lerin endometriozisi baskılamayacağı gibi tam tersine bu durumu kötü yönde etkileyeceğine dair bir yorum yapmak mümkün olmaktadır.
7. AİLE HİKAYESİ
Endometriozis, 1. derece akrabalarda endometriozis varlığında (anne ve kızkardeş) daha sık görülmektedir.
10
EPİDEMİYOLOJİ
Simpson JL., tarafından yapılan bir araştırmada, 123 histolojik olarak endometriozis saptanmış hastanın 279 birinci derece akrabalarının 19’unda (6.9%) endometriozis
saptanmıştır. Tersine bu hastaların eşlerinin birinci derece akrabalarında bu oran sadece %1 olarak bulunmuştur. Burada birçok genetik geçişten bahsedilebilir ama
en mantıklısı poligenik/multifaktoriyel geçiştir.28
Matalliotakis tarafından bildirilen çalışmada, endometriozis saptanan kadınların kızkardeşlerinde 11.6, annelerinde ise 8 kez artış bildirilmiştir.29
Lamb M. ve ark. tarafından 43 endometriozis olgusunda genetik geçiş özellikleri araştırılmış, bu hastaların
%34.9’unun annesinde ve % 21.2’sinin kızkardeşinde endometriozis saptanmıştır. Bu değerlerle genel populasyonda endometriozis vakalarının birinci derece
akrabalarında beklenen endometriozis sıklığı % 6.2 ve
% 3.8 olarak bildirilmiştir.30 Toplamda birinci derecede
görülme sıklığı % 4.9’dur. Bu önceki çalışmada verilen %
6.9’dan küçük görünmekle birlikte aralarında istatiksel
anlamlı fark yoktur. Büyükanne ve teyze gibi ikinci derece akrabalar için bu oran % 0.4 ve % 3.1 olarak bulunmuştur. İkinci derece akrabalar için ortalama risk %
1.9’dur.30
Moen MH tarafından tarafından bildirilen 563 endometriozis vakasında olguların % 94’ünün akrabaları
hakkında bilgi edinilmiş, bu olguların 522’ si, akrabası
endometriozis olmayan 149 kadının oluşturduğu kontrol
grubu ile karşılaştırılmıştır. Çalışma grubundaki vakaların annelerinin % 3.9’unda endometriozis varken bu
oran kontrol grubunda % 0.7 olarak bulunmuştur. Kızkardeşte endometriozis görülme sıklığı çalışma grubunda % 4.8 iken bu oran kontrol grubunda % 0.6 olarak
bildirilmiştir. Birinci derece akrabalar için relatif risk 7.2
(95% CI 2.1, 24.3) olarak hesaplanmıştır. Ailede endometriozis hikayesi varlığında ciddi endometriozis olma
oranı % 26’ ya karşın % 12 olarak bildirilmiştir.31 Bu çalışmada endometriozis olgularının kız çocuklarında bu
hastalığa sahip olma riski anneyle aynı olarak verilmektedir.
Retrospektif kohort bir başka çalışmada 80 endometriozis 60 kontrol olgusunun 1. derece akrabalarındaki endometriozis oranı, endometriozis grubunda %5.9,
kontrol grubunda % 3 olarak bulunuştur.32
Aynı çalışmacı endometriozis hastalarının anne ve
ikiz kızkardeşlerindeki durumu araştırmış, 515 endometriozis hastasının 8’inde monozigot ikiz bulmuş, bu
vakaların 6’sında (%75) semptomatik endometriozis olduğunu bildirmiştir.33 Bu endometriozisin genetik geçiTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
EPİDEMİYOLOJİ
şinin ne kadar önemli olduğunu gösteren çok önemli bir
veridir.
Bu çalışmalar hernekadar endometriozis vakalarının çalışma grubunda yüksek olduğunu gösterse de sonuç itibariyle bunlar vaka kontrollü çalışmalardır ve
endometriozis vakalarının yakınları bu hastalığa kontrol
grubundaki hastalardan daha duyarlıdır ve daha kolay
hastalık olduğunu ifade etmiş olabilirler.
Montgomery GW tarafından, endometriozis ile ilgili genlerin analiz edildiği bir yayında, ilgili 76 genin
sonuçları verilmiş, kesin bir sonuç bildirilemeyeceği ve
çalışmalara ihtiyaç olduğu vurgulanmıştır.34
Endometriozise duyarlılık genlerinin araştırıldığı
“International Endogene” çalışması 2002 yılında yapılmaya başlanmış henüz sonuçları verilmemiştir. Endometriozisin genetik geçiş özelliklerini araştıran
çalışmalara ihtiyaç vardır.35
8. İNTRAUTERİN ETKENLERE MARUZ KALMA
Endometriozis hastalığının östrojen bağımlı ve progesteronun tedavide önemli bir ajan olduğu gerçeğinden hareketle, steroid hormon düzeylerinin endometriozis
oluşumunda bir faktör olabileceği düşünülmüştür. Missmer tarafından bildirilen çalışmada endometriozis hastalarının doğum ağırlığının düşük olduğu, bu durumun
çevresel ve genetik faktörlere bağlı olabileceği gibi,
çoğul gebeliklerden ikiz eşi olarak doğan kadınlardaki
yüksek endometriozis sıklığının, tek gebeliklerdeki östrojen düzeyi ile karşılaştırılıdığında, çoğul gebeliklerde
varolan yüksek östrojen düzeyinede bağlı olabileceği
vurgulanmıştır.36,37
Bu düşünceyi destekleyen diğer bulgu, dietilstilbesterole maruz kalanlarda saptanan %80’e yakın endometriozis varlığıdır.38 Laktasyon süresinin uzamasının
dolaşımdaki östrojen düzeyini azaltarak endometriozis
sıklığını azalttığı ise diğer bir iddiadır.39
9. SİGARA
Sigara tüketiminin hormonal ortamla ilişkileri olduğu
bilinmektedir. Sigara tüketiminin endometriozis ile ilişkisini inceleyen çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir.10,11,18,36 Cramer ve ark. özellikle 17 yaşından önce
başlamış ve günde 1 paket veya daha fazla sigara tüketiminin söz konusu olduğu olgularda endometriozis riskinin daha düşük olduğunu öne sürmüşlerdir. Vessey ve
ark. 17302 vakayı içeren çalışmalarında sigara ile endometriozis arasında bir ilişki saptamamışlardır. İtalya endometriozis grubu tarafından bildirilen çalışmada da
sigara ile endometriozis arasında ilişki bulunmamıştır.
Gürkan UNCU
Bulgular arasındaki bu çelişki muhtemelen sigara içen
bireylerdeki , sigaranın içindeki nikotin ve kotininin steroid sentezini bozması ve androjenlerin östrojene dönüşümünü baskılamasının oluşturduğu göreceli estrojen
yetersizliği ile birlikte vücuda giren dioxin miktarının
yüksek olmasına ve dioxinin bağışıklık mekanizması
üzerindeki etkilerine bağlı olabilir.
10. YİYECEK-İÇECEK ALIŞKANLIKLARI
Bazı çalışmalar kafein ve alkol tüketiminin de endometriozis gelişimi üzerinde etkili olabileceğini önermişlerdir. Alkol alımı östrojen düzeyinin yükselmesine ve
siklus süresince immün yanıtın bozulmasına neden olmaktadır. Abdalla ve ark. endometriozis hastalarında alkol tüketiminin daha yüksek olduğunu bildirirken,
Goodstein ve ark. infertil vakalar arasında yaş, sigarakahve tüketimi, cinsel partner sayısı gibi değişik değişkenlerin kovaryens etkileri düzeltildikten sonra orta
miktarda alkol tüketenlerde endometriozis OR=1,7 iken
bu değer alkol tüketimi söz konusu olan bireylerde
OR=1,8 olarak belirlenmiştir. Başka bir çalışmada ise endometriozisin alkol tüketimi ile ilişkisi saptanmamıştır.
Alkol tüketimi estrojen biyoyararlanımı üzerine çeşitli
etkiler yaparken retrograd olarak peritoneal boşluğa geçen menstrüel eflüense oluşan cevap üzerinde de etkili
olabilir.37 1996-2001 yılları arasında yapılan bir araştırmada 284 endometriozis olgusu 660 kontrol grubu ile
karşılaştırıldığında, yağlı yiyeceklerle beslenenlerde endometriozis sıklığı daha yüksek bulunmuştur.38
11. VUCUT AĞIRLIĞI
Endometriozis ve vücut kitle indeksi (kg/m2) arasında
zayıf bir ters orantı saptanmıştır (12,14,18). Endometriozis olasılığı boyla pozitif (OR:2.8, CI:1.4-5.6) vucut ağırlığı ve vucut/kütle indeksiyle negatif korelasyon (OR:0.7,
95% CI, 0.5-1.0), (OR:0.7, 95% CI, 0.4-1.1) göstermektedir.39
Premenopozal kadınlarda vücut kütle indeksi ile
meme kanseri arasında ters bir orantı varlığı prospektif
çalışmalarda ve metaanalizlerde gösterilmiştir. Vücut
kitle indeksi yüksek olan hastalarda adet düzensizliği ve
anovulatuar infertilite daha sıktır. Bu grupta meme kanseri riski daha düşük ve bununla birlikte anovulatuar infertilite olasılığı daha yüksektir. Meme kanseri riskinin
düşük olmasının nedeni ovaryen kökenli hormonlarla
karşılaşmanın daha düşük olmasıdır.12,18 Daha uzun kadınlarda endometriozis riski daha yüksektir çünkü uzun
boylularda folliküler fazda estradiol seviyeleri daha yüksek olabileceği bildirilmiştir.40
11
Gürkan UNCU
Bunlarla birlikte yüksek bel/kalça oranı ölçüleri
varlığı ile endometriyozis olasılığı azalırken, düşük doğum ağırlığı ile endometriyozis olasılığı artmaktadır.37
12. İMMÜN SİSTEM HASTALIKLARI KOMORBİDİTESİ
Sinaii ve ark. ve Boschert ve ark. 4000 vakalık endometriyozis çalışmalarında romatoid artriti %2 (genel populasyonda %0.8); sistemik lupus eritematozusu %0.8
(genel popilasyonda %0.05); hipotiroidizmi %6.8 (genel
popülasyonda 1.9); hipertiroidizm %1,5 (genel popülasyonda %1.1); multipl skleroz %0,6 (genel popülasyonda
%0.1) olarak saptamışlardır. Endometriozis ile immün
sistem morbidite bağıntısında sebep ve sonuç ilişkisinin
(eğer varsa) yönü henüz belirlenmemiştir.41,42
13. MUHTELİF
Egzersiz ile endometriozis arasında ters korelasyon bulunmuştur (OR, 0.6; 95% CI, 0.3-1.5), ama bu etki haftada 4 saat ve üzerinde yapılan egzersiz için geçerlidir.
Düzenli egzersiz estrojen seviyelerinin de azalmasını
sağladığından endometriozis olasılığını azaltır.43 Fakat
bu hipotez için ciddi bir yanıltıcı faktör vardır: endometriozisli kadınlar kronik pelvik ağrı nedeniyle daha
az egzersiz yapmaya eğilimlidir. Egzersiz hastalığın olasılığını azaltsa da hastalık ortaya çıktıktan sonra fiziksel
egzersiz alışkanlığına engel olarak gerçek etkiyi gölgeliyor olabilir.
US National Health tarafından yapılan araştırmada
1984-1992 yılları arasında yapılan bir çalışmada 2 yıldan
fazla, haftada en az 3 kez ve en az 30 dakika egzersizin
endometriozis olasılığını azalttığı gösterilmiştir.44 Diğer
2 çalışmada ise, haftada 3-7 saatlik egzersizin %40, 4 saatlik egzersizin ise % 60 azalttığı bildirilmiştir.45
Yaşanılan ortamda karşılaşılan maddelerin endometriyozis gelişmesi üzerinde etkileri olabilir. Bunların
başında yapı olarak steroidlere benzeyen poliklorinli bifenil bileşikleri veya dioksin gelir. Bu maddeler muhtemelen
immun
sistem
üzerinden
etkiyerek
endometriozise neden oluyor olabilir.46 Kanda bu maddelerin seviyelerinin endometriozis ile olan ilişkisinin
incelediği çalışmaların sonuçları çelişkili çıkmıştır.47 Ortam faktörleri ile ilgili değerlendirmelerden elde edilen
sonuçlar üzerinde sosyo ekonomik statü veya menstrüel
semptomlar etkili oluyor olabilir. Yakın zamandaki çalışmalar dioksine maruz kalınan durumlarda endometriozisin fazla görüldüğünü iddia etmektedir.48
Kırmızı saç varlığı ile endometriyozis olasılığı artarken Afrika’da endometriyozis sıklığı ve epidemiyo-
12
EPİDEMİYOLOJİ
TABLO 1: Endometriozis sıklığının arttığı ve azaldığı durumlar.
Arttığı durumlar
-
Erken menarj
-
Hipermenore
-
Polimenore
Nulliparite
-
Müller anomalilerinin varlığı
-
İkiz eşi olmak
-
-
-
Düşük doğum ağırlığı
Dietilstilbeserola maruz kalmak
Birinci derece akrabalarda endometriozis varlığı
Zayıf ve uzun olmak
Dioksine maruz kalmak
Alkol ve kafein tüketimi
Yağlı ve kırmızı etten zengin beslenmek
İmmün hastalıkların varlığı
Azaldığı durumlar
-
Birden fazla doğum yapmış olmak
-
Anne karnında tütüne maruz kalmak
-
Artmış bel/kalça oranı
-
-
Laktasyon
Artmış VKİ
Sigara içmek
Egzersiz
Sebze ve meyveden zengin beslenmek
lojik bulgular bu grupta kronik pelvik ağrı sıklıkla pelvik enfeksiyonla ilişkilendirildiğinden netleşememiştir.
Hosteslerde ve özellikle hemşireler olmak üzere diğer sağlık çalışanlarında endometriozis sıklığı yüksek bulunmuştur.49
SONUÇ
Endometriozis toplumda sık görülen hastalıklar grubundadır. Semptomlarının başka hastalıklarla çok fazla karışması ve tanı yöntemi itibariyle yaşanan güçlükler,
hastalığın teşhisini ciddi şekilde geciktirmektedir. Bu nedenle risk gruplarının belirlenmesi çok önem kazanmaktadır (Tablo 1). Endometriozisin sık görüldüğü
durumlarda, semptomlarının varlığında öncelikle akla
gelmeli ve tanı için gerekli girişimler yapılmalıdır. Bu
hasta grubunun detaylı değerlendirilmesi, hastalığın erken tanı alması ve belki progresyonunun önlenmesi açısından önemlidir.
Gürkan UNCU
EPİDEMİYOLOJİ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Matalliotakis IM, Cakmak H, Fragouli YG,
Goumenou AG, Mahutte NG, Arici A. Epidemiological characteristics in women with and without
endometriosis in the Yale series. Arch Gynecol
Obstet 2008;277:389-93.
Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ
3rd. Endometriosis and infertility: a laparoscopic
survey of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril 1982;38(6):667-72.
Duignan NH, Jordan JA, Coughlan BM. One
thousand consecutive cases of diagnostic laparoscopy. J Obstet Gynecol Br Commonw
1972;79:1016-20.
Peterson EP, Behrman SJ. Laparoscopy of the
infertile patient. Obstet Gynecol 1970;36:363-70.
Hasson HM. İncidence of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J Reprod Med 1976;16:13540.
Kleppinger RK. One thousand laparoscopies at
a community hospital. J Reprod Med
1974;13:13-7.
Liston WA, Bradford WP, Downie J. Laparoscopy
in a general gynecologic unit. Am J Obstet Gynecol 1972;113:672-5.
Bullock JL, Massey FM, Gambrell RD. Symptomatic endometriosis in teen-agers: a reappraisal.
Obstet Gynecol 1974;43:896-900.
Goldstein DP, de Cholnoky C, Emans SJ. Laparoscopy on the diagnosis and management of
pelvic pain in adolescents. J Reprod Med
1980;24:251-6.
10. Houston DE, Noller KL, Melton LJ, Selwyn BJ.
The epidemiology of pelvic endometriosis. Clin
Obstet Gynecol 1988;31(4):787-800.
11. Gruppo italiano per lo studio dell’endometriosi.
Prevalence and anatomical distribution of endometriosis in women with selected gynaecological conditions: results from a multicentric Italian
study. Hum Reprod 1994;9:1158-62.
12. Signorello LB, Harlow BL, Cramer DW, Spiegelman D, Hill JA. Epidemiologic determinants of
endometriosis: a hospital based case-control
study. Ann Epidemiol 1997;7:267-741.
13. Mangtani P, Booth M. Epidemiology of endometriosis. J Epidemiol Community Health
993;47:64-6.
14. Jacoby VL, Fujimoto VY, Giudice LC, Kuppermann M, Washington AE. Racial and ethnic disparities in benign gynecologic conditions and
associated surgeries. Am J Obstet Gynecol
2010;202:514-21.
15. Darrow SL, Vena JE, Batt RE, Zielezny MA,
Michalek AM, Selman S. Menstrual cycle characteristics and the risk of endometriosis. Epidemiology 1993;4:135-42.
16. Cramer DW. Epidemiology of endometriosis: In:
KAYNAKLAR
Wilson EA, ed. Endometriossis. New York: Liss;
1987.
33. Moen MH. Endometriosis in monozygotic twins.
Acta Obstet gynecol Scand 1994;73:59-62.
18. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, Berger MJ,
Belisle S, Schiff I, Albrecht B, Gibson M, Stadel
BV, Schoennaum SC. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking and exercise. JAMA 1986;11:1904-8.
35. Treolar S, Hadfield R, Montgomery G, Lambert
A, Wicks J, Barlow DH, et al. International Endogene Study Group. Fertil Steril 2002;78:679-85.
17. McLeod BS, Retzloff MG. Epidemiology of endometriosis:An assessment of risk factors. Clin
19. Sangi-Haghpeykar H, Poindexdet AN. Epidemiology of endometriosis among parous women.
20. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;
24: 235-58.
34. Montgomery GW, Nyholt DR, Zhao ZZ, Treloar
SA, Painter JN, Missmer SA, et al. The search
for genes contributing to endometriosis risk. Hum
Reprod Update 2008; 14:447-57.
36. Motorras R, Rodriquez F, Pivoan JI. Epidemiology of endometriosis in infertile women. Fertil
Steril 1996;63:34-8.
37. Missmer SA, Cramer DW. The epidemiology of
endometriosis. Obstet Gynecol Clin N Am
2003;30:1-19.
21. Vessey MP, Villard-Mackintosh L, Paninter R.
Epidemiology of endometrium in women attending family planning clinics. BMJ 1993;306:182-7.
38. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Michels KB, Hunter DJ. In utero exposure and the incidence of endometriosis. Fertil
Steril 2004;82:1501-8.
23. Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F, Donnez J.
Histologic study of endometriosis after hormonal
therapy. Fertil Steril 1988;49:423-6.
40. McCann SE, Freudenheim JL, Darrow SL. Endometriosis and body fat distribution. Obstet Gynecol 1993;82:545-9.
22. Cramer DW, Conn CI. Risk and benefits of oral
contraceptive use in women over 35. Maturitas
Suppl 1988;1:99-109.
24. Parazzini F, Ferraroni M, Bocciolone L, Tozzi L,
Rubessa S, La Vecchia C. Contraaceptive methods and risk of pelvic endometriosis. Contraception 1994;49:47-55.
25. Kirshon B, Poindexter AN. Contraception: a risk
factor for endometriosis. Obstet Gynecol
1988;71:829-31.
26. Moen MH. Is a long period without childbirth a risk
factor for developing endometriosis? Hum Reprod 1991;6:1404-7.
27. Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GD. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation,
maintenance, and suppression. Fertil Steril
1980;33:649-53.
28. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC.
Herititable aspects of endometriosis. I.Genetic
studies. Am J Obstet Gynecol 1980;137:327-31.
29. Matalliotakis IM, Arici A, Cakmak H, Goumenou
AG, Koumantakis G, Mahutte NG. Familial aggregation of endometriosis in the Yale Series.
Arch Gynecol Obstet 2008;278:507-11.
30. Lamb K, Hoffmann RG, Nichols TR. Family trait
analysis: a case –control study of 43 women with
endometriosis and their best friends. Am J Obstet Gynecol 1986;154:569-601.
31. Moen MH, Magnus P. The familial risk of endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand
1993;72:560-4.
32. Nouri K, Ott J, Krupitz B, Huber JC, Wenzl R.
Family incidence of endometriosis in first-, second-, and third-degree relatives: case-control
study. Reprod Biol Endocrinol 2010;8:85.
39. Buck Louis GM, hediger ML, Pena YB. Intrauterine exposure and risk of endometriosis. Hum Reprod 2007;22:3232-6.
41. Sinaii N, Cleary SD, Ballweg ML, Nieman LK,
Stratton P. High rates autoimmune and endocrine
disorders, fibromyalgia, chronic fatique syndrome
and atopic diseses among women with endometriosis: a survey analysis. Hum Reprod
2002;17:2715-24.
42. Boshert S. Autoimmune woes more common with
endometriosis. Ob Gyn News 2002;1:1-2.
43. Baker ER, Mathius RS, Kirk RF. Female runners
and secondary amenorrhea: correlation with age,
parity miliage and plasma hormonal and sex hormone binding globulin concentrations. Fertil Steril
1981;36:183-7.
44. Dhillon PK, Holt VL. Recreational physical activity and endometrioma risk. Am J Epidemiol 2003;
58:156-164.
45. Vitonis AF, Hankinson SE, Hornstein MD, Missmer SA. Adult physical activity and endometriosis
risk. Epidemiology. 2010;21:16-23.
46. Rier SE, Martin DC, Bowman RE. Endometriosis
in rhesus monkeys (macaca mulatta) following
chronic exposure 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-pdioxin. Fundam Appl toxicol 1993;21:433-41.
47. Lebel G, Dodin S, Dewally E. Organochlorine exposure and the risk of endometriosis. Fertil Steril
1988;69:221-8.
48. Mayani A, Barel S, Soback S. Dioxin concentrations in women with endometriosis. Hum reprod
1997; 12:373-5.
49. Marino JL, Holt VL, Chen C, Davis S. Lifetime occupational history and risk of endometriosis
Scand J Work Environ Health 2009;35(3):233-40.
13
DERLEME
Endometriozis Hormonlar ve Genetik
Dr. Önder ÇELİK,a
Dr. Yağmur MİNARECİb
a
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Malatya
b
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği,
Diyarbakır Asker Hastanesi,
Diyarbakır
Dr. Önder ÇELİK
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Malatya, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometriozis, sıklıkla reprodüktif yaştaki kadınlarda görülen, menapoz veya ooferektomi
sonrasında gerileyen, östrojen bağımlı bir hastalıktır. İnsanlarda endometrial doku, menstruel siklus boyunca hem östrojen hem de progesteron etkisi altında düzenli değişim gösterir, bu nedenle
endometrial hücreler, genetik rekombinasyon hatalarına karşı çok hassastır. Çeşitli genetik ve çevresel faktörler, endometriozis etyolojisinde öneme sahiptir. Endometriozisin genetik yanı ile ilgili
çok önemli ipuçları olmasına karşın, hangi genetik mekanizmaların hastalıktan sorumlu olduğu henüz netliğe kavuşturulamamıştır. Ötopik endometrial dokuda, tümör baskılayıcı genler ile onkogenlerin ekspresyonlarındaki değişiklikler, endometrial hücrelerin uterus dışında yaşama ve
çoğalmasına yatkınlık yaratmaktadır. Endometriozisin genetik karakterinin gün ışığına çıkartılması ve reseptör düzeyinde hormonal etkilerin ortaya konması, hastalığın tedavisindeki başarının da
anahtarı olacaktır. Bu derleme, son gelişmeler eşliğinde endometriozisten sorumlu tutulan aday
genler ve hormonlar gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; östradiol; östron; progesteron; genler
ABSTRACT Endometriosis, is an estrogen dependent disease, often happens in women at productive age and regresses after menapause or ooferectomy. Under the influence of sex steroids, human
endometrium undergoes sequential development during menstrual cycle. Multiple genetic and enviromental factors seem to be important in the etiology of endometriosis. Although there is reasonable body of evidence to demostrate an association between endometriosis and genetic inheritance,
a cause and effect relationship has not been established. It appears feasible to hypothesize that some changes in the expression pattern of tumor supressor and oncogenes occur in eutopic endometrium which could predispose to overgrowht and survival of endometrial foci outside the uterus.
Progress in genetics requires a better understanding of the nature of moleculer signals and receptors between cells and genetic characteristics of the disease which is a key determinant of the success of the treatment. In this article, we gather together recent findings to provide an overview of
the current knowledge of candidate genes and sex steroids in endometriosis.
Key Words: Endometriosis; estradiol; estrone; progesterone; genes
14
ndometrial stromal hücreler (ESH), peritoneal mezotelyuma implantasyona
yatkınlıkta en kritik hücrelerdir. Endometrial hücrelerin genetik farklılıklarının, implantasyon yatkınlığına etkisi herediter olduğu iddia edilmektedir.1 Simpson ve ark. tarafından yapılan çalışmada, birinci derece akrabasında ciddi
endometriozis olan kadınlarda, ailesinde endometriozis olmayan kadınlara göre 6
kat daha fazla hastalık riski mevcuttur.2 Ciddi endometriozis’i olan 10 kadından
birinin kızında veya annesinde hastalığın klinik manifestasyonu vardır. KennedyTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
ENDOMETRİOZİS HORMONLAR VE GENETİK
’nin çalışmasında, endometriozis aile öyküsü pozitif
olan kadınları, birinci derece akrabaları sağlıklı olan kadınlara göre, daha ciddi ve erken endometriozis geliştirmeye meyilli olduklarını ortaya koymuştur.3
Monozigotik ikizlerle yapılan çalışmalar, endometriozis için yüksek konkordans oranları ortaya koymuş ve
yine, monozigotik ikizlerde dizigotik ikizlere oranla
hastalık görülme riski daha yüksek saptanmıştır.4 Tüm
bunlara rağmen hastalığın HLA ile ilişkisi ortaya konamamıştır ve poligenik multifaktöryel bir kalıtım modeli üzerinde durulmaktadır. Benzer şekilde, bir genetik
faktörün ailevi yatkınlığa neden olduğu; kitlesel çalışmalar, insan olmayan primat ve diğer memeli modelleri ile kanıtlanmıştır Eldeki veriler, endometriozisin,
tıpkı astım ve diabette olduğu gibi, kompleks genetik
kalıtımla genetik geçiş gösterdiğini ortaya koymaktadır.
Bunun anlamı, genotipte bulunan birçok gen, birbiriyle etkileşime girmekte ve hastalığa yatkınlık yaratmakta ama fenotipte hastalığın görülmesi için, çevresel risk
faktörlerine maruziyet gerekmektedir. Bu çevresel risk
faktörleri içinde en çok incelenmiş olanı dioksin’dir. Dioksin (kimyasal adıyla 2, 3, 7, 8 tetraklorodibenzo-p-dioksin, TCDD) kimyasal yanma ile ortaya çıkan, doğada
her yerde bulunabilen ve çok yavaş olarak yıkıma uğrayan bir hidrokarbondur. Bu molekül, besin zincirinde
birikmeye eğilim gösterir. Günlük (5-25 ppm) dioksin’e 4 yıl boyunca maruz kalan rhesus maymunlarında,
ciddiyeti doza bağımlı olan endometriozis gelişmiştir.5
Mesleki maruziyetle veya diyetle alınan dioksin, lipofilik özelliğinden dolayı adipoz dokuda birikir ve aril hidrokarbon reseptörü ile birleştiğinde oluşan komplex,
transkripsiyon faktörü olarak hareket eder. Hayvan çalışmalarında, dioksin’in karsinojenik ve immunosupresif etkileri olduğu ortaya konulmuştur.6 Dioksin
maruziyeti ile endometriozis gelişimi arasındaki direkt
neden ilişkisi açık değildir. Dioksinin, aril hidrokarbon
reseptörleri aracılığı ile CYP1A1 ve 1B1 enzimlerinin
ekspresyonunu arttırdığı bilinmektedir. Her ne kadar
endometriozis’li kadınlarda sabit bir genomik anormallik bulunmamış olsa da, birçok aday gen vardır. Endometriozise yatkınlık yaratan aday genleri belirlemek
için, tek nükleotid polimorfizm ve mutasyon sıklıklarını inceleyen ve kontrol gruplarıyla karşılaştıran çeşitli
çalışmalar yapılmıştır ve halen çok sayıda çalışma devam etmektedir. Elde edilen veriler neticesinde, endometriozis ile ilişkili olduğu iddia edilen fonksiyonel
genler ve bunların değişken düzeylerde eksprese edilen
ürünleri Tablo 1’de sıralanmıştır. Aday genler içinde endometriozisle en çok ilişkilendirilenler aşağıda tartışılmıştır.
Önder ÇELİK ve ark.
Gen
TABLO 1: Endometriozis‘in patogenezisinde yeri olan
aday genler ve ürünleri.
HOXA-10
MMP 3, 7, 9
17-βHSD-2
C-MYC
BAX
BCL-2
PTEN
Ürün
Transkripsiyon faktörü
Matriks metalloproteinaz’lar
Hidroksisteroid dehidrojenaz tip 2 enzimi
Transkripsiyon regülatörü
Apoptozis
Anti-apopitozis
Tümör baskılayıcı gen
mTOR
Onkogen
4EBP1
AKT1
CYP1A1/ 1B1
Onkogen
Sitokrom 1A1/ 1B1 enzimi
CYP450c17α
17α Hidroksilaz ve 17,20 Liyaz enzimleri
HOXA-11
Transkripsiyon faktörü
Galaktoz 1-p üridil transferaz
Galaktoz 1-fosfat üridil transferaz enzimi
CYP45019a1
KRAS
Glutatyon S-transferaz M1/T1
TGF-β1
P53
N-asetil transferaz 1/2
Aromataz enzimi
Onkogen
Glutatyon S-transferaz enzimi
TGF-β1 sitokini
N-asetil transferaz tip 1/2 enzimi
HOXA-10
HOXA-10 geni, homeobox gen grubunun alt sınıfı olan
AbdB bölgesinin bir üyesidir. Bu gen grubunun ürünleri çok sayıdaki diğer gelişimsel genlerin regulasyonunda transkripsiyon faktörü olarak fonksiyon görür.
HOXA ailesi genleri embriyoda rostral’den kaudal’e
olan segmental gelişimden sorumludur. Memelilerdeki
AbdB HOXA ailesi, 16 ayrı geni içinde barındırır ve
HOXA-10 da bunlardan biridir.7 HOXA-10 uterusun
embriyonik gelişimi üzerindeki rolü nedeniyle dikkatleri üzerine çekmiştir, hem embriyolojik hem de erişkin hayatta uterus’ta eksprese olmaktadır. İnsanlarda
HOXA-10 geni, menstrual siklus boyunca östrojen ve
progesterona yanıt olarak endometrial bezler ve stromadan eksprese olmakta ve midluteal fazdaki implantasyon penceresi süresince ekspresyonunda dramatik bir
artış göstermektedir.8,9. Fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, HOXA-10 geni deneysel olarak bozulmuş kobaylarda endometrial reseptivitenin kaybına bağlı
sterilite gözlemlenmiştir, üstelik bu kobayların viable
embriyo ürettikleri kaydedilmiştir. Bu kobayların embriyoları, sağlıklı kobayların uteruslarına normal olarak
implante olurken, sağlıklı kobaylardan alınan embriyolar, HOXA-10 geni zarar görmüş kobaylarda implante
15
olmamıştır.10-12 Benzer şekilde primatlarda yapılan çalışmalarda, indüklenerek endometriozis geliştirilen babunların endometriyumlarında HOXA-10 ekspresyonu
azalmış olarak kaydedilmiştir.13 Erişkin insanlarda, HOXA-10’un endometriumda siklik ekspresyonu endometriyal reseptivite için gereklidir.14 Endometriozis’li
kadınlarda, midluteal fazdaki implantasyon aralığı döneminde HOXA-10 gen ekspresyonu up-regülasyonunda başarısızlık izlenmiştir.15-17 Bu durum da, HOXA-10
gen ürünlerinin azalmış miktarda ekspresyonu ile sonuçlanmaktadır. HOXA-10, hem embriyonik gelişim
esnasında, hem de menstrual siklus boyunca endometriyumdaki proteinlerin programlanmış ekspresyonu için
kritik bir transkripsiyon faktörüdür ve endometriozisli
kadınlarda HOXA-10 gen ekspresyonunda azalma ile
karakterize sapmaları gösteren çalışmaların sayısı giderek artmaktadır ve birçok araştırmacı tarafından HOXA-10 geninin endometriozis patogenezisinde kilit rol
oynadığı iddia edilmektedir.
MATRİKS METALLOPROTEİNAZ (MMP)
Matriks MetalloProteinaz genleri 11. kromozom üzerindedir. MMP’ler ekstrasellüler matriksin yıkımı esnasındaki hem fizyolojik hem de patolojik süreçlerde anahtar
rol oynar ve uterusta, normal menstrual siklus boyunca
endometrial örtüsünün devamlı olarak yenilenmesinde
düzenleyici olarak görev alır. MMP’lerin fonksiyon bozukluğunun endometriozis ve endometrial kanser gelişimine katkısı olduğu düşünülmektedir.18 MMP’lerin
aktivitesini düzenleyen çeşitli mekanizmalar mevcut
olup, bunlardan en önemlisi genomik transkripsiyonunun düzenlenmesidir.19 MMP gen polimorfizminin, gen
ekspresyonunu arttırarak endometriosize yatkınlık yarattığı hipotezi öne sürülmüştür.20 Bir çalışmada, sağlıklı kadınların sekretuvar faz endometriumlarında
MMP-7 mRNA’sı tespit edilemezken, endometriozisli
kadınların sekretuvar fazdaki hem ektopik hem de ötopik endometriumlarında yoğun mRNA ekspresyonu ortaya konmuştur.21 Benzer bir çalışmada da uterusta
MMP-9 gen ekspresyonu sağlıklı kadınlara göre endometriozisli kadınlarda anlamlı derecede yüksek olarak
saptanmıştır.22 MMP-7 ile farklı şiddetteki endometriotik lezyonlar üzerinde yapılan bir başka çalışmada, endometrial epitelyal hücrelerde MMP-7 ekspresyon
ürünleri, yüzeyel peritoneal endometriotik lezyonları
olan grupta, derin infiltrasyonlu lezyonları olan ve sağlıklı kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Yine endometrial epitelyal hücrelerdeki
MMP-7 gen ekspresyonu, kırmızı peritoneal lezyonlarda, siyah peritoneal lezyonlara oranla anlamlı olarak
16
yüksek saptanmıştır.23 MMP-3 ile yapılan bir başka çalışmada, sağlıklı kadınların endometrium dokusuyla, endometriozisli hastaların ötopik ve ektopik endometrial
dokularında MMP-3 ekspresyonları incelenmiş ve overyan endometriomalarda anlamlı MMP3 ekspresyonu ortaya konmuştur.24 MMP genlerinin kontrolden
çıkmasının, endometrial hücrelerde homeostaz kaybına
yol açtığı ve böylece endometriozise yatkınlık yarattığı
iddia edilmektedir.
17-β HİDROKSİSTEROİD DEHİDROGENAZ
(17-βHSD) TİP 2
Aşırı aromataz aktivitesi, endometrial stromal hücrelerinde, dolaşımdaki androstenedion’un (A4) estron’a (E1)
dönüşümünü arttırır. Endometrial dokularda, zayıf östrojenik aktivite gösteren estron’un güçlü östronejik aktivitesi olan 17β-estradiol’e (E2) dönüşümünü 17-βHSD
tip1 enzimi gerçekleştirir. 17-βHSD tip 2 enzimi ise güçlü E2’yi, zayıf etkili E1’e çevirir.25-27 17-βHSD tip 2 enzimi; endometrium, plasenta, karaciğer gibi spesifik
dokularda mevcuttur ve E2’nin E1’e, testosteron’un (T)
androsterona (A4), 20-hidroksiprogesteronun progesteron’a (P4) dönüşümünü katalizler.28 Karaciğerdeki sistemik fonksiyonunun aksine, endometriumdaki asıl
etkisini, lokal olarak östrojen seviyelerini E2’yi E1’e
çevirerek düşürmek ve progesteron seviyelerini 20-hidroksiprogesteronu progesterona dönüştürerek yükseltmek olarak gösterir. 17-βHSD tip 2’nin başlıca E2 ve P4
tarafından kontrol edilen bu lokal etkileri, özellikle endometrial hücrelerin farklılaşma ve gelişmesinde öneme
sahiptir.29 Progesteronun, sekretuvar faz endometriumunda bulunan glanduler epitelyal hücrelerinde, 17βHSD tip 2 enzim aktivitesini uyardığını düşündüren son
derece yüksek17-βHSD tip 2 mRNA ve protein düzeyleri ortaya konmuştur.30,31 Endometriozisli hastalar üzerinde yapılan bir çalışmada, 17-βHSD tip 2 gen ekspresyonuna ötopik endometrial hücrelerin aksine ektopik
endometriumda rastlanmamıştır. E2’yi inaktive eden bu
kilit enzimin, endometriotik hücrelerden yetersiz ekspresyonu, dokularda yüksek E2 konsatrasyonlarına ulaşılmasına ve bu yüksek konsantrasyonun dokularda lokal
olarak uzun süreler devam etmesine olanak sağladığı bilinmektedir. Endometriotik epitelyal hücrelerde17βHSD tip 2 ekspresyonunun yetersizliğini, bu
dokulardaki östrojen ve progesteron reseptörlerindeki
değişikliklere bağlı olduğu iddia edilmiştir.32 Bir başka
çalışmada ise endometrioziste gözlenen 17-βHSD tip 2
gen ekspresyonundaki azalmanın, endometrial hücreler
arası parakrin düzenleyici mekanizlaranın kusurlarına
bağlı olduğu ileri sürülmüştür.33
C-MYC
C-myc geni, hücre siklusunun regülatör genlerinden biridir. Hücre çoğalmasında çeşitli genlerin ekspresyonlarını
hem aktive hem de inhibe edebilen bir transkripsiyon regülatörü olarak görev alır ve östrojen etkisi ile up-regüle
edilir.34 Bilindiği gibi endometriozisli kadınları ötopik endometriumları yalnız çok sayıda östrojen reseptörü içermez, androjenleri östrojene çeviren P450 aromataz enzimi
de içerir ki, bu sayede yüksek östrojenik mikroçevreye sahip bir endometrium ortaya çıkar. Bu yüksek östrojenik
mikroçevrenin, c-myc gen ekspresyonunu indüklediği ve
endometriozisteki hücre proliferasyonunu tetiklediği iddia edilmektedir.35 Endometriozisli kadınlarda, ötopik endometriumda gözlemlenen değişmiş c-myc ekspresyonu,
bu dokularda hücrelerin yaşam döngüsünün regülasyon
bozukluğuna işaret etmektedir.36 Yeni çalışmalar, normal
kadınların endometriumlarına göre endometriozisli kadınların ötopik endometriumlarında hücre viabilitesinin
artmış olduğunu ve bu durumun öncelikle apoptozis ile
hücre ölümünün azalmasına ve hücre çoğalmasındaki artışa bağlı olduğunu ortaya koymakta, böylece endometriozisli hastalarda, apoptozise bağlı hücre ölümünün
azalmasının ve hücre çoğalmasının artmasının endometriumun invazif karakterini kolaylaştırdığını düşündürmektedir.37
Bu
hastalarda,
artmış
östrojenik
mikroçevrenin, hücre çoğalması/apoptozis dengesini
apoptozis lehine bozduğu ve süreçte c-myc gibi genlerin
ekspresyonundaki artışın, endometriozis gelişimde rolü
olduğu ileri sürülmüştür.38
BAX
BAX geni, BCL-2 ailesinin bir üyesidir ve apoptozisin
uyarıcısı olarak işlev görür. Apoptozis, dokulardaki disfonksiyonel hücrelerin elimine edildiği geçici ve fizyolojik bir süreç olup, BAX gibi apoptotik genlerin bir dizi
hücre içi moleküler olayları tetiklemesi ile düzenlenir.
BAX, menstruel siklus boyunca değişik düzeylerde eksprese olur ve en yoğun şekilde eksprese olduğu dönem,
siklusun sonlarındaki geç sekretuar fazdır.39 BAX geni
üzerinde çapılan çalışmalarda, geç sekretuar fazda endometriozisli kadınların ötopik endometriumlarında, apoptotik hücrelerin sayısındaki beklenen artışın
gözlenmediği ve endometrial dokularda BAX mRNA düzeyinde azalma olduğu ortaya konmuştur. BAX gen ekspresyonundaki azalmanın, endometriozisde azalmış
apoptozis insidansını açıklayan mekanizma olduğunu iddia edilmiştir.40 Bu sonuçlarla uyumlu olarak, yakın zamanda yapılan çalışmalar, endometriozisli kadınların
ötopik endometriumlarında apoptotik hücrelerin yokluTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
ğu ve BAX ekspresyonu azalması ile BCL-2 gen ekspresyonu artışını ortaya koymuştur.41,42 Endometriozisli hastaların ötopik endometriumlarında, hem hücre
çoğalmasının artışı hem de apoptozisin azalması sonucu
gözlenen artmış hücre viabilitesi, endometriumun invazif karakterinin ortaya çıkmasına olanak tanımaktadır.
BCL-2
Bir proto-onkogen olan BCL-2 geninin ürünü, apoptozisi düzenlemekle görevlidir.43 Endometriozisli hastaların, ektopik endometriumunda çok sayıda BCL-2
pozitif lökosit ve stromal hücre izlenmişken, bu hücreler ötopik endometrium da saptanamamıştır.44 Endometriotik lezyonlardaki BCL-2 pozitif stromal
hücrelerin artmış viabilitesi hastalığın yayılmasından
sorumlu tutulmaktadır.45 Başka bir çalışmada, endometriozisli kadınlarda kontrol grubundaki sağlıklı kadınlara göre artmış BCL-2 gen ürünleri saptanmıştır.
Endometrial stromal hücrelerdeki apoptozis azalmasının, endometriozis gelişimi için predispozan bir faktör
olduğu iddia edilmiştir.4
PTEN
PTEN geni, 10 numaralı kromozomun uzun kolunda yer
almaktadır (10q23.3) ve kromozom bütünlüğü, DNA
hasar onarımı ve hücresel stabilite ile ilgili önemli işlevlere sahiptir.46,47 Fosfotidil inositol 3- kinaz (PI3K)
yolunun asıl düzenleyicisidir ve tümü hormon bağımlı
olan endometrium, meme, prostat karsinomu gibi bir
çok kanser için bir tümör baskılayıcı gen olarak bilinir.48
Bu genin, PI3K yolunun doğal inhibitörü olduğu kanıtlanmıştır.49 PTEN ekspresyonunun azalması, endometriyumdaki PI3K yolunun aktivasyonuna ve bunu
takiben endometrial dokuların hayatta kalmasının kolaylaşmasına, bazı büyüme faktörlerinin de stimulasyonu ile başlayan ve endometriozise giden yolun önünün
açılmasına neden olmaktadır.50 Son yıllarda yapılan çalışmalarda, endometriozisli hastaların hem ötopik hem
de ektopik endometriumlarında azalmış PTEN ekspresyonları ortaya konmuştur. Primer hücre kütlerleri ile
yapılan bir çalışmada, endometriyal epitelyal hücrelerde nücleer PTEN kaybını ortaya çıkarmış ve bu çalışmada hem ektopik hem de ötopik endometrial
hücrelerdeki PTEN yokluğuna, PI3K ve NFκβ (nükleer
faktör kappa-hafif zincir) aktivitesinde yüksekliğin eşlik ettiği saptanmıştır.51 Endometriotik glanduler hücrelerdeki düşük PTEN ekspresyonu ve buna sekonder
yüksek PI3K aktivitesi olasılıkla hücre proliferasyonunun kolaylaştırmakta ve endometriozisin gelişimine zemin yaratmaktadır.52
17
mTOR, AKT1 VE 4EBP1
mTOR geninin ürünü; ribozom biyosentezi, hücre siklusu kontrolü, otofaji gibi birçok biyolojik mekanizmanın
düzenlenmesi ile hücre büyümesi ve metabolizmasını regüle eden bir serotonin/threonin kinaz’dır. Giderek artan sayıdaki kanıtlar, prekanseröz lezyonların mTOR
yolunu aktive ettiğini göstermektedir.53 Diğer taraftan,
AKT geninin aktivasyonu fizyolojik bir tümör süpresör
olan PTEN geni sayesinde engellenmektedir. AKT geninin ürünü, indirekt olarak mTOR yolunun uyarıcısıdır.
4EBP1, önemli bir tümör süpresör gendir ve hücre içi ribozomal protein sentezi, hücre yaşamı ve çoğalması üzerinde kritik öneme sahiptir.54,55 AKT1 ve 4EBP1 gen
ekspresyonu overyan endometriozisli hastalarda, kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunmuş, yine
bu çalışmada, endometriozisli hastaların ötopik endometriumlarında, kontrol grubuna göre artmış AKT1 ve
4EBP1 mRNA seviyeleri tespit edilmiştir.56 AKT1 gen
ürünü protein kinaz B olarak da bilinir, hücre büyümesi, apoptozis, glikojen sentezi gibi hücresel süreçleri düzenler ve endometriozisin temel özelliklerinden olan
artmış invazivite, hücresel adezyona imkan sağlayabilir.57,58 Yine bu çalışmada, ötopik endometrial dokularda
bakılan AKT1 ve 4EBP1 mRNA düzeyleri, minimal veya hafif endometriozisli kadınlarda, orta ve ciddi hastalığa sahip kadınlara göre daha yüksek düzeyde tespit
edilmiştir. Bilindiği gibi erken evredeki endometriotik
lezyonlar, daha yoğun biyolojik aktivite göstermektedirler. İleri evre endometrioziste biyolojik süreç daha yavaş ve kronikleşmiş hal alır. Erken evredeki
endometriozisli hastaların ötopik endometriumlarında
ortaya konmuş yüksek AKT1 ve 4EBP1 mRNA düzeyleri, hastalığın bu evredeki artmış biyolojik aktivitesine
bağlanmaktadır.59 Bu genlerin ekspresyonlarındaki değişiklikler, endometriumun uterus dışında gelişmesine
sebep olan fizyolojik aktivitelerdeki erken bir bozulmanın sonucu veya tetikleyicisi olabilir.60
CYP1A1 VE CYP1B1
CYP1A1 ve 1B1genleri, sitokrom P450 izo-formlarındandır ve aynı adlı enzimleri kodlar, bu enzimler, östrojen
metabolizmasında görev alan aril hidrokarbon hidroksilaz (ARH) aktivitesi gösterir. Dioksin olarak bilinen çevresel toksinin (2,3,7,8 tetrakloro-dibenzo-p-dioksin)
sitokrom P450 enzim sistemine etki ederek artmış östrojen içeren mikroçevreye yol açtığı ve endometriozis gelişimine zemin hazırladığı ortaya atılmıştır.61 Dioksin, aril
hidrakarbon reserptörü (AhR) yoluyla CYP1A1 ve
CYP1B1 enzimlerini indükler. Bu toksine, oral yoldan
18
kronik şekilde maruz bırakılan Rhesus maymunlarında,
endometriozis prevalansında ve hastalığın şiddetinde artma rapor edilmiştir.62 Dioksinler etkilerini aril hidrokarbon reseptörüne olan yüksek afiniteleri sayesinde
gösterirler. Reseptöre bağlandıktan sonra hücre çekirdeğine göç ederek, kendine özgü nükleer translokatör proteine (ARNT) bağlanır. Bu aktive olmuş kompleks
(AhR/ARNT), dioksin’e özgü bölge olarak bilinen DNA
sekansına bağlanır ve bu sayede CYP1A1 ve CYP1B1
genlerinin transkripsiyonunu uyarır.63 Endometriozisli
hastaların hem ektopik hem de ötopik endometriumlarında, dioksinle indüklenen CYP1A1 ve CYP1B1 gen
transkripsiyon ürünleri yoğun şekilde izlenmiş, aynı kadınlarda CYP1A1 gen ekspresyonu ektopik endometrial
dokularda daha yüksek olarak kaydedilmiş ve sonuç olarak, dioksin maruziyetinin insan endometrial dokularında hem CYP1A1 hem de CYP1B1m RNA transkriptlerini
arttırdığı gösterilmiştir.64 Bu mekanizmaların, artmış östrojen konsantrasyonuna sahip mikroçevreye zemin hazırladığı ve sonrasında endometriozis gelişimine için
yatkınlık oluşturduğu iddia edilmektedir.
CYP450C17α
Sitokrom P450c17α geni (CYP17), östrojen biyosentezinde önemli görev üstlenen sitokrom P450c17α enzimini
kodlar.65 CYP17, hem 17α hidroksilaz hem de 17,20 liyaz
aktivitesi gösterir ve insan seks steroid hormonları biyosentezinde kilit basamaklardan birini teşkil eder.66 CYP17
geni, 10 numaralı kromozomun üzerindedir. CYP17 polimorfizminin, endometriozis gibi hormon bağımlı hastalıkların etyolojisinde önemli role sahip bilinmektedir,
yine CYP17 gen polimorfizmi çok sayıda tümör ile ilişkilendirilmiştir ve bu tümörlerin başında meme ve prostat
kanseri gelmektedir.67,68 Endometriozis üzerine, identik
CYP17 genotipinin, farklı çevresel ve genetik zeminlerde
koruyucu veya teşvik edici rolleri olabileceği ileri sürülmüştür. Muhtemelen, endometriozis gelişiminde CYP17
genotipi tarafından oluşturulan farklı biyolojik cevaplar,
hormonal ve non-hormonal biyolojik çevreyi düzenleyen
çeşitli genetik, çevresel ve diyetetik faktörlere bağlıdır
(multifaktöryel). Ciddi endometriozisi olan kadınlar üzerinde yapılan bir çalışmada, Hsieh YY. ve ark. CYP17 A1
Allelinin artmış endometriozis riski ile birliktelik gösterdiğini ortaya koymuşlardır.69
CYP45019A1 (AROMATAZ)
Aromataz enzimi, 15. kromozomun uzun kolunda yerleşmiş tek bir gen (CYP45019a1) tarafından kodlanır ve
hem androstenedion’dan estron hem de testosterondan
estradiol oluşumunu katalizler.70 Biyolojik aktif östrojen
olan estradiol, kolestrolden altı farklı enzimatik dönüşüm sonrası sentezlenir. Bu enzimatik süreçlerde iki hız
kısıtlayıcı basamak söz konusu olup, bunlardan birisi
StAR (Steroidojenik Akut Regülatör Protein) tarafından
kolestrolün mitokondri içine alınımı, diğeri ise aromataz
enziminin katalizlediği androstenodion’dan estron üretimidir. Hem adrenal bez hem de gonadlar üzerinden,
orphan nükleer reseptör ailesinin üyesi olan Steroidojenik Faktör 1 (SF-1) ile birçok steroidojenik genin ekspresyonu düzenlenir. SF-1, hem StAR hem de aromataz
ekspresyonunu uyaran kilit transkripsiyon faktörüdür.71-73 Endometrioziste, SF-1 nükleer reseptörünün aşırı ekspresyonu, en çarpıcı anormalliktir, çünkü
endometriotik lezyonlarda mRNA düzeyleri 10.000 kat
daha fazla bulunmuştur. Bu aşırı artmış gen ekspresyonunun, SF-1 hedef genlerine etki ederek, StAR proteini
ve aromataz enziminin, dolaşımdaki östrojenden bağımsız olarak, dokularda lokal östrojen üretimini arttırmasına olanak tanıdığı iddia edilmiştir.74 Benzer şekilde,
endometriozisli hastalarda yapılan bir başka çalışmada,
endometrial dokularda yüksek aromataz mRNA düzeyleri saptanırken, ötopik endometriumda saptanamayacak kadar düşük aromataz mRNA düzeylerde rapor
edilmiştir.75 Endometrial dokularda östradiol yoğunluğunun artmasına yol açan bir diğer anahtar protein StAR
enzimatik aktivite göstermeyip, östrojen biyosentez basamaklarının başında, kolestrolün mitokondri membranından taşınmasını gerçekleştiren moleküldür.
Endometriotik lezyonlarda, StAR ekspresyonunun da
arttığı rapor edilmiştir.76
HOXA11
HOXA11 geni de tıpki HOXA10 geni gibi uterusta embriyolojijk ve erişkin hayatta eksprese edilir. Fareler üzerinde yapılan deneylerde, embriyolojik hayatta HOXA11
geninin mutasyonu aksiyal iskelet kusurları, uzuv deformiteleri ve dişi farelerde uterin faktöre bağlı infertilite
ile sonuçlanmıştır.77,78 Erişkin kadınlarda, menstrual siklus boyunca endometrial bezler ve stroma hücrelerinden
yoğun şekilde eksprese edilirken, endometrial reseptivite için hayati öneme sahiptir. Başarılı bir embriyonik implantasyon, senkron şekilde gelişen reseptif bir
endometriuma gereksinim duyar.79,80 Erişkin kadınlarda,
HOXA11 geninin ekspresyonu seks steroidlerinin kontrolü altındadır, seks steroidlerinin uyarımı ile değişen
HOXA11 gen ekspresyon seviyeleri, endometriumda büyüme ve farklılaşmaya yol açmaktadır.81 Ancak henüz
endometriozis gelişimi ile HOXA11 geni arasındaki ilişki belirgin değildir ve konuyla ilgili yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
KRAS
KRAS geni, RAS gen ailesinin üyesidir, 12. kromozomun
kısa kolunda yer alır (12p12.1) ve insan neoplasmları ile
en sık ilişkili onkogenlerden bir tanesidir.82 Overyan, kolorektal, pankreas ve akciğer kanserlerinde KRAS mutasyonları bulunmuştur.83 Yakın zamanda yapılan bir
çalışmada farelerin üreme sistemindeki KRAS geni hedef
alınmış ve sonrasında endometriozis gelişimi izlenmiştir. Bu çalışmada, Farelerin bursal boşluğuna enjekte edilen adenoviral vektör ile KRAS geninin sessiz onkojenik
alleli aktive edilmiş ve farelerin %47’sinde peritoneal endometriozis gelişimi izlenmiştir. Buna ek olarak farelerin
%100’ünün overyan yüzey epitelinde benign endometriozis benzeri lezyonlar izlenmiştir.84 Söz konusu sonuçlar, endometriozisin başlamasına ve/veya ilerlemesi
üzerinde KRAS gen aktivasyonunun etkisi olduğunu düşündürmektedir. Endometriozis, overyan tümörlerle neoanjiogenez, hücresel proliferasyon ve invazyon gibi
benzer karakteristik özellikleri paylaşmaktadır. Malign
overyan tümörlerin büyük çoğunluğunu epitelyal overyan kanserler oluşturur ve endometriozis, endometrioid
tip ve berrak hücreli overyan epitelyal kanserlerle artmış birliktelik gösterir. KRAS geninin 12 ve 13 kodonlarındaki mutasyonlar over kanserinde rapor edilmiştir.85
Her ne kadar fare üreme sistemindeki KRAS geninin hedef alınması endometriozisle sonuçlanmış olsa da, insanlarda KRAS genindeki somatik mutasyonlar neticesinde
endometriozis gelişimine zemin yaratıldığını ispat edebilmek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.86 Tablo 1’de
yer alan diğer aday genler üzerinde çeşitli çalışmalar devam etmektedir, ancak şu ana kadar elde edilen sonuçlar,
bu genlerle endometriozis arasında net bir ilişki ortaya
koyamamıştır.87-90
Hormonal duyarlılıktaki değişiklikler; endometrial
hücrelerin çoğalma, mezotelyum’a yapışma ve/veya immun aracılı klirens mekanizmasından kurtulma yeteneğini etkileyebilir. Uzun zamandır kabul edildiği gibi,
endometriozis östrojen bağımlı bir hastalıktır ve hem östrojen hem de progesteron, endometrial dokunun ana düzenleyicileridir. Her iki hormonun, menstruel siklusun
çeşitli dönemlerinde yüzlerce genin ekspresyonunu regüle ettiği bilinmektedir.91 Endometriotik ve ötopik endometrial dokular, östrojen ve progesterona, benzer
değişikliklerle cevap verir. Periferal ve ektopik endometrial dokularda, aromataz enzimi ile androstenedion’dan
üretilen E1, 17-β HSD tip-1 enzimi ile daha potent bir östrojen olan E2’ye dönüştürülür. Bunun aksine, 17- β HSD
tip 2 enzimi ile E2, E1’e çevrilir. Endometriotik dokularda gözlenen çarpıcı bulgu; Artmış aromataz enzim eks-
19
presyonu ile azalmış 17-β HSD tip 2 enzim ekspresyonudur.92 Bu farklı enzim ekspresyon profillerinin sonucu, lokal E2 konsantrasyonundaki aşırı artış olarak karşımıza
çıkmaktadır. Aromataz aktivitesiyle gerçekleşen lokal östrojen üretimi, overyan supresyona rağmen lezyonların
neden ilerlediklerini de açıklamaktadır. Bu bulgular da yine hastalığın östrojen bağımlı olduğunu ve tedavinin amacının da hipoöstrojenik peritoneal mikroçevre
sağlanmasının gerektiğini işaret etmektedir. Hem ötopik
hem de ektopik endometrial dokular, östrojen reseptörü
(ER) ve progesteron reseptörü (PR) içerir. Endometrial dokulardaki ER ve PR sayısı ve dağılımı östrojen ve progesteron hormonlarından, hangisinin baskın etkisi olacağını
belirler.93 ERα ve ERβ olmak üzere iki farklı Östrojen reseptörü vardır. ERα’nın endometrial doku üzerinde proliferatif etkisi varken, ERβ’nın ERα üzerinde baskılayıcı
görevi vardır. Benzer şekilde, progesteron reseptörünün
de PR-A ve PR-B olmak üzere iki farklı tipi vardır. Her iki
reseptör de, tek bir genden eksprese edilir ve PR-A, 94
kDA iken, PR-B amino ucunda 164 aminoasit daha taşır ve
bu nedenle 114 kDA büyüklüğündedir. PR-B, progesteronun hedef aldığı genlerde transkripsiyon faktörü olarak
görev alırken, PR-A ise hem bir transkripsiyonel faktör
hem de PR-B üzerinde baskılayıcı olarak etki gösterir.94
PR-B’nin asıl olarak endometrial epitelyal hücrelerde, PRA’nın ise başlıca endometrial stromal hücrelerde bulunduğu bilinmektedir. Normal endometriumda, proliferatif
faz süresince hem PR-A hem de PR-B östrojen etkisi ile
artarken, sekretuvar fazda artan progesteron etkisi ile azalır. Aynı zamanda progesteron uyarısıyla östrojen reseptörü sentezinde de azalma gerçekleşir. Progesteron,
endometrial stromal ve epitelyal hücreleri sekretuar ve yalancı desidual değişiklikler oluşturmak, hücre çoğalmasını ve mitotik figürleri azaltmak yönünde uyarır. Böylece
progesteronun endometrium üzerinde büyümeyi sınırlandırıcı ve farklılaştırıcı etkisi gerçekleşmiş olur. İmmunohistokimyasal çalışmalarla, endometriotik dokularda,
Progesteron reseptör düzeyleri, ötopik endometriuma göre düşük bulunmuştur.95,96 Yine endometriotik lezyonlar-
1.
2.
3.
20
Barrier BF, Kendall BS, Ryan CE, Sharpe-Timms
KL. HLA-G is expressed by the glandular epithelium of peritoneal endometriosis but not in eutopic endometrium. Hum Reprod 2006;21:864-9.
Simpson JL, Bischoff F. Heritability and candidate genes for endometriosis. Reprod Biomed Online 2003;7(2):162-9.
Kennedy S. Is there a genetic basis to endometriosis? Semin Reprod Endocrinol 1997;15(3):309-18.
4.
5.
da, PR-A, tüm doku örneklerinde ortaya konmuşken, PRB gösterilememiştir.97 Sonuç olarak, endometriozisteki endometrial dokularda gözlenen progesteron direncinin
sebebi olarak, dokularda genel olarak progesteron reseptörü yoğunluğunda azalma ve PR-B’nin yokluğu sorumlu
tutulmaktadır. Progesteron direnci sonucu güçlü östrojen
E2’yi, zayıf östrojen E1’e çeviren enzim olan 17-βHSD tip
2, uyarılamamakta ve bu enzimin yetersiz fonksiyonu sonucu endometriotik dokularda E2 birikimi olmaktadır.98
Östrojen bağımlı olmasına ek olarak, Endometriozis’in
progesteron’a dirençli bir hastalık olduğunu gösteren kanıtlar da vardır. Endometriumdaki kazanılmış değişimler,
endometrial hücrelerin peritoneal yüzeylere implantasyon yatkınlığına sebep olarak gösterilmiştir. Kazanılan değişimler, rastgele bir genetik mutasyonun veya çevresel
maruziyetin sonucu olabilir.
Sonuç olarak, kazanılmış genomik değişiklikler, endometrial hücrelerin endometriotik implantlar oluşturma
olasılığına potansiyel kaynak sunmaktadır. Bu değişiklikler, çevresel maruziyetler sonucu olabileceği gibi, kendiliğinden gelişen genetik olaylar sonucu da olabilir.
Endometrium, sıradışı hücre yaşam döngüsüne sahip bir
dokudur ve bunun sonucu olarak da genetik rekombinasyon hatalarına karşı çok hassastır. Ötopik endometriumdaki genomik değişiklerin oluşumu iyi tahlil edilmiştir ve
bu değişikliklerin, tek nükleotid polimorfizmi veya mutasyonlar gibi epigenetik farklılaşımlar ve/veya oksidatif
stres sonucu olabileceği ortaya konmuştur. Şayet bu genomik değişiklikler, bir fonksiyonun kaybı veya kazanımı
olarak sonlanır ve bu durum da hücrelerin hayatta kalma
olasılığına olumlu yönde etki ederse, hücre implantasyonu şansı artar. Örneğin, bir tümör süpresör geni kaybına
yol açan genomik değişiklik, hücrelerin çoğalmasını, yapışmasını ve apopitoza direnç göstermesine zemin hazırlayabilir. Endometriozisli hastalarda, hastalıkla ilişkili
sabit bir gen polimorfizmi veya mutasyonu, gösterilememiş olsa da, üzerinde çalışılan birçok aday gen mevcuttur
ve yakın gelecekte endometriozisin genetik yönünün daha net bir biçimde ortaya konulacağı açıktır.
KAYNAKLAR
Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr.
Heritable aspects of endometriosis. I. Genetic studies. Am J Obstet Gynecol 1980;137(3):327-31.
Rier SE, Turner WE, Martin DC, Morris R, Lucier
GW, Clark GC. Serum levels of TCDD and dioxinlike chemicals in Rhesus monkeys chronically exposed to dioxin: correlation of increased serum
PCB levels with endometriosis. Toxicol Sci
2001;59(1):147-59.
6.
7.
Simsa P, Járási ZE, Fülöp V. Environmental dioxin compounds as the cause of endometriosis and
other diseases. Orv Hetil 2007;148 (37):174550.
Taylor HS, Vanden Heuvel GB, Igarashi P. A conserved Hox axis in the mouse and human female
reproductive system: late establishment and persistent adult expression of the Hoxa cluster genes. Biol Reprod 1997;57: 1338-45.
8.
9.
Taylor HS, Arici A, Olive D, Igarashi P. HOXA10
is expressed in response to sex steroids at the time of implantation in the human endometrium. J
Clin Invest 1998;101:1379-84.
Taylor HS, Igarashi P, Olive DL, Arici A. Sex steroids mediate HOXA11 expression in the human
peri-implantation endometrium. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84:1129-35.
10. Satokata I, Benson G, Maas R. Sexually dimorphic sterility phenotypes in Hoxa10-deficient mice.
Nature 1995;374:460-3.
11. Benson GV, Lim H, Paria BC, Satokata I, Dey SK,
Maas RL. Mechanisms of reduced fertility in Hoxa-10 mutant mice: uterine homeosis and loss of
maternal Hoxa-10 expression. Development
1996;122:2687-96.
12. Hsieh-Li HM, Witte DP, Weinstein M, Branford W,
Li H, Small K, et al. Hoxa 11 structure, extensive
antisense transcription, and function in male and
female fertility. Development 1995;121:1373-85.
13. Kim JJ, Taylor HS, Lu Z, Ladhani O, Hastings JM,
Jackson KS, et al. Altered expression of HOXA10
in endometriosis: potential role in decidualization.
Mol Hum Reprod 2007;13:323-32.
14. Bagot CN, Troy PJ, Taylor HS. Alteration of maternal Hoxa10 expression by in vivo gene transfection affects implantation. Gene Ther 2000;7:137884.
15. Gui Y, Zhang J, Yuan L, Lessey BA. Regulation of
HOXA-10 and its expression in normal and abnormal endometrium. Mol Hum Reprod 1999;5:86673.
16. Wu Y, Halverson G, Basir Z, Strawn E, Yan P, Guo SW. Aberrant methylation at HOXA10 may be
responsible for its aberrant expression in the endometrium of patients with endometriosis. Am J
Obstet Gynecol 2005;193: 371-80.
17. Taylor HS, Bagot C, Kardana A, Olive D, Arici A.
HOX gene expression is altered in the endometrium of women with endometriosis. Hum Reprod
1999;14:1328-31.
18. Curry TE Jr, Osteen KG. The matrix metalloproteinase system: changes, regulation, and impact
throughout the ovarian and uterine reproductive
cycle. Endocr Rev 2003;24:428-65.
19. Ye S. Polymorphism in matrix metalloproteinase
gene promoters: implication in regulation of gene
expression and susceptibility of various diseases.
Matrix Biol 2000;19:623-9.
20. Kang S, Wang Y, Zhang JH, Guo W, Na W, Li Y.
The function of SNP in the MMP1 and MMP3 promoter is associated with susceptibility to endometriosis in china. Mol Hum Reprod 2005;11:
423-7.
21. Bruner-Tran KL, Eisenberg E, Yeaman GR, Anderson TA, McBean J, Osteen KG. Steroid and
cytokine regulation of matrix metalloproteinase expression in endometriosis and the establishment
of experimental endometriosis in nude mice. J Clin
22. Chung HW, Wen Y, Chun SH, Nezhat C, Woo BH,
Polan ML. Matrix metalloproteinase-9 and tissue
inhibitor of metalloproteinase-3 mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women
with endometriosis: a rationale for endometriotic
invasiveness. Fertil Steril 2001;75:152-9.
23. Matsuzaki S, Maleysson E, Darcha C. Analysis of
matrix metalloproteinase-7 expression in eutopic
and ectopic endometrium samples from patients
with different forms of endometriosis. Hum Reprod
2010;25(3):742-50.
24. Meola J, Rosae Silva JC, Dentillo DB, da Silva
WA Jr, Veiga-Castelli LC, Bernardes LA, et al. Differentially expressed genes in eutopic and ectopic
endometrium of women with endometriosis. Fertil Steril 2010;93(6):1750-73.
25. Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:174-9.
26. Ryan I, Schriock ED, Taylor R. Isolation, characterization, and comparison of human endometrial
and endometriosis cells in vitro. J Clin Endocrinol
Metab 1994;78:642-9.
27. Simpson ER, Zhao Y, Agarwal VR, Michael MD,
Bulun SE, Hinshelwood MM, et al. Aromatase expression in health and disease. Recent Prog Horm
Res 1997;52:185-214.
28. Moghrabi N, Head JR, Andersson S. Cell typespecific expression of 17-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in human placenta and fetal liver.
J Clin Endocrinol Metab 1997;82: 3872-8.
29. Wu L, Einstein M, Geissler WM, Chan HK, Elliston
KO, Andersson S. Expression cloning and characterization of human 17_-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, a microsomal enzyme possessing
20_-hydroxysteroid dehydrogenase activity. J Biol Chem 1993;268: 12964-9.
30. Casey ML, MacDonald PC, Andersson S. 17_-Hydroxysteroid dehydrogenase type 2: chromosomal assignment and progestin regulation of gene
expression in human endometrium. J Clin Invest
1994;94:2135-41.
31. Mustonen MV, Isomaa VV, Vaskivuo T, Tapanainen J, Poutanen M, Stenbeck F, et al. Human
17_-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 messenger ribonucleic acid expression and localization in term placenta and in endometrium during
the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab
1998;83:1319-24.
32. Zeitoun K, Takayama K, Sasano H, Suzuki T,
Moghrabi N, Andersson S, et al. Deficient 17betahydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression
in endometriosis: failure to metabolize 17beta-estradiol. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:4474-80.
33. Yang S, Fang Z, Gurates B, Tamura M, Miller J,
Ferrer K, et al. Stromal PRs mediate induction of
17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in human endometrial epithelium: a paracrine mechanism for inactivation of E2. Mol
Endocrinol 2001;15(12): 2093-105.
34. Siegel PM, Shu W, Massagué J. Mad upregulation and id2 repression accompany transforming
growth factor (TGF)-β-mediated epithelial cell
growth suppression. J Biol Chem 2003;278:
35444-50.
35. Carrol JS, Swabrick A, Musgrove EA, Sutherland
RL. Mechanism of growth arrest by c-myc antisense oligonucleotides in MCF-7 breast cancer
cells: implications for the antiproliferative effects
of antiestrogens. Cancer Res 2002;62:3126-31.
36. Paruthiyil S, Parmar H, Kerekatte V, Cunha GR,
Firestone GL, Leitman DC. Estrogen receptor beta inhibits human breast cancer cell proliferative
and tumor formation by causing a G2 cell cycle
arrest. Cancer Res 2004;64:423-8.
37. Schenken RS, Johnson JV, Riehl RM. c-myc
proto-oncogene polypeptide expression in endo-
metriosis. Am J Obstet Gynecol 1991;164: 10317.
38. Johnson MC, Torres M, Alves A, Bacallao K, Fuentes A, Vega M, et al. Augmented cell survival
in eutopic endometrium from women with endometriosis: expression of c-myc, TGF-beta1 and
bax genes. Reprod Biol Endocrinol 2005;8:43-5.
39. Rumi LS. Apoptosis and expression of Bcl-2 and
Bax in eutopic endometrium from women with endometriosis. Fertil Steril 2000;74:760-6.
40. Meresman GF, Vighi S, Buquet RA, ContrerasOrtiz O, Tesone M, Rumi LS. Apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in eutopic endometrium
from women with endometriosis. Fertil Steril
2000;74:760-6.
41. Dmowski WP, Ding J, Shen J, Rana N, Fernandez BB, Braun DP. Apoptosis in endometrial glandular and stromal cells in women with and without
endometriosis. Human Reprod 2001;16:1802-8.
42. Braun DP, Ding J, Shen J, Rana N, Fernandez
BB, Dmowski WP. Relationship between apoptosis and the number of macrophages in eutopic endometrium from women with and without
endometriosis. Fertil Steril 2002;78: 830-5.
43. Hockenbery D, Nun˜ez G, Milliman C, Schreiber
RD, Korsmeyer SJ. Bcl-2 is an inner mitochondrial membrane protein that blocks programmed cell
death. Nature 1990;348:334-6.
44. Jones RK, Bulmer JN, Searle RF. Phenotypic and
functional studies of leukocytes in human endometrium and endometriosis. Hum Reprod Update
1998;4:702-9.
45. Braun DP, Ding J, Shaheen F, Willey JC, Rana N,
Dmowski WP. Quantitative expression of apoptosis-regulating genes in endometrium from women
with and without endometriosis. Fertil Steril
2007;87:263-8.
46. Depalo R, Cavallini A, Lorusso F, Bassi E, Totaro
I, Marzullo A, et al. Apoptosis in normal ovaries of
women with and without endometriosis. Reprod
Biomed Online 2009;19(6):808-15.
47. Li J, Yen C, Liaw D, Podsypanina K, Bose S,
Wang SI, et al. PTEN, a putative protein tyrosine
phosphatase gene mutated in human brain, breast, and prostate cancer. Science 1997;275
(5308):1943-7.
48. Chang CJ, Mulholland DJ, Valamehr B, Mosessian S, Sellers WR, Wu H. PTEN nuclear localization is regulated by oxidative stress and mediates
p53-dependent tumor suppression. Mol Cell Biol
2008;28(10):3281-9.
49. Guldberg P, thor Straten P, Birck A, Ahrenkiel V,
Kirkin AF, Zeuthen J. Disruption of the
MMAC1/PTEN gene by deletion or mutation is a
frequent event in malignant melanoma. Cancer
Res 1997;57(17):3660-3.
50. Gentilini D, Busacca M, Di Francesco S, Vignali
M, Viganò P, Di Blasio AM. PI3K/Akt and ERK1/2
signalling pathways are involved in endometrial
cell migration induced by 17beta-estradiol and
growth factors. Mol Hum Reprod 2007;13(5):31722.
51. Kim S, Domon-Dell C, Kang J, Chung DH, Freund
JN, Evers BM. Down-regulation of the tumor suppressor PTEN by the tumor necrosis factor-alpha/nuclear factor-kappaB (NF-kappaB)-inducing
kinase/NF-kappaB pathway is linked to a default
IkappaB-alpha autoregulatory loop. J Biol Chem
2004;279(6):4285-91.
21
52. Zhang H, Zhao X, Liu S, Li J, Wen Z, Li M. 17betaE2 promotes cell proliferation in endometriosis
by decreasing PTEN via NFkappaB-dependent
pathway. Mol Cell Endocrinol 2010;317(1-2):3143.
53. Sabatini DM. mTOR and cancer: insights into a
complex relationship. Nat Rev Cancer 2006;6:
729-34.
54. Inoki K, Corradetti MN, Guan KL. Dysregulation
of the TSC-mTOR pathway in human disease. Nat
Genet 2005a;37:19-24.
ted with a CYP17 gene polymorphism with a gene dosage effect. Cancer Res 2000;60:5710-3.
68. Young IE, Kurian KM, Annink C, Kunkler IH, Anderson VA, Cohen BB, et al. A polymorphism in
the CYP17 gene is associated with male breast
cancer. Br J Cancer 1999;81: 141-3.
69. Hsieh YY, Chang CC, Tsai FJ, Lin CC, Tsai CH.
Cytochrome P450c17alpha 5'-untranslated region *T/C polymorphism in endometriosis. J Genet
2004;83(2):189-92.
55. Bellacosa A, Kumar CC, Di Cristofano A, Testa
JR. Activation of AKT kinases in cancer: implications for therapeutic targeting. Adv Cancer Res
2005;94:29-86.
70. Bulun SE, Lin Z, Imir G, Amin S, Demura M, Yilmaz B, et al. Regulation of aromatase expression
in estrogen-responsive breast and uterine disease: from bench to treatment. Pharmacol Rev
2005;57:359-83.
57. Castellvi J, Garcia A, Rojo F, Ruiz-Marcellan C,
Gil A, Baselga J, et al. Phosphorylated 4E binding
protein 1: a hallmark of cell signaling that correlates with survival in ovarian cancer. Cancer
2006;107: 1801-11.
72. Morohashi KI, Omura T. Ad4BP/SF-1, a transcription factor essential for the transcription of steroidogenic cytochrome P450 genes and for the
establishment of the reproductive function. FASEB J 1996;10:1569-77.
56. Ness RB. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology. Am J Obstet
Gynecol 2003;189:280-94.
58. Rice LW, Stone RL, Xu M, Galgano M, Stoler MH,
Everett EN, et al. Biologic targets for therapeutic
intervention in endometrioid endometrial adenocarcinoma and malignant mixed mullerian tumors.
Am J Obstet Gynecol 2006;194:1119-26.
59. Gilabert-Estelles J, Estelles A, Gilabert J, Castello R, Espana F, Falco C, et al. Expression of several components of the plasminogen activator
and matrix metalloproteinase systems in endometriosis. Hum Reprod 2003;18:1516-22.
60. Laudanski P, Szamatowicz J, Kowalczuk O,
Kuźmicki M, Grabowicz M, Chyczewski L. Expression of selected tumor suppressor and oncogenes
in endometrium of women with endometriosis.
Hum Reprod 2009;24(8):1880-90.
71. Parker KL, Schimmer BP. Steroidogenic factor 1:
A key determinant of endocrine development and
function. Endocr Rev 1997;18:361-77.
73. Lala DS, Rice DA, Parker KL. Steroidogenic factor 1, a key regulator of steroidogenic enzyme expression, is the mouse homolog of fushi
tarazu-factor 1. Mol Endocrinol 1992;6: 1249-58.
74. Utsunomiya H, Cheng YH, Lin Z, Reierstad S,
Yin P, Attar E, et al. Upstream stimulatory factor2 regulates steroidogenic factor-1 expression in
endometriosis. Mol Endocrinol 2008;22 (4):90414.
75. Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE. Aromatase expression in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:174-9
76. Tsai SJ, Wu MH, Lin CC, Sun HS, Chen HM. Regulation of steroidogenic acute regulatory protein
expression and progesterone production in endometriotic stromal cells. J Clin Endocrinol Metab
2001;86:5765-73.
61. Bulun SE, Zeitoun KM, Kilic G. Expression of dioxin-related transactivating factors and target
genes in human eutopic endometrial and endometriotic tissues. Am J Obstet Gynecol 2000;182:
767-75.
77. Small KM, Potter SS. Homeotic transformations
and limb defects in Hoxa11 mutant mice. Genes
Dev 1993;7:2318-28.
63. Bofinger DP, Feng L, Chi LH, Love J, Stephen FD,
Sutter TR, et al. Effect of TCDD exposure on
CYP1A1 and CYP1B1 expression in explants cultures of human endometrium. Toxicol Sci
2001;62:299-314.
79. Cross JC, Werb Z, Fisher SJ. Implantation and the
placenta: key pieces of the developmental puzzle. Science 1994;266:1508-18.
62. Rier S, Foster WG. Environmental dioxins and endometriosis. Semin Reprod Med 2003;21: 145-54.
64. Singh MN, Stringfellow HF, Taylor SE, Ashton
KM, Ahmad M, Abdo KR, et al. Elevated expression of CYP1A1 and gamma-SYNUCLEIN in human ectopic (ovarian) endometriosis compared
with eutopic endometrium. Mol Hum Reprod
2008;14(11):655-63.
65. Martucci CP, Fishman J. P450 enzymes of estrogen metabolism. Pharmacol Ther 1993;57: 23-57.
66. Picado-Leonard J, Miller WL. Cloning and sequence of the human gene for P450c17 (steroid 17
alpha-hydroxylase/17,20 lyase): similarity with the
gene for P450c21. DNA 1987;6:439-48.
67. Habuchi T, Liqing Z, Suzuki T, Sasaki R, Tsuchiya N, Tachiki H, et al. Increased risk of prostate
cancer and benign prostatic hyperplasia associa-
22
78. Hsieh-Li HM, Witte DP, Weinstein M, Branford W,
Li H, Small K, et al. Hoxa11 structure, extensive
antisense transcription, and function in male and
female infertility. Development 1995;121:1373-85.
80. Finn CA, Martin L. The control of implantation. J
Reprod Fertil 1974;39:195-206.
81. Taylor HS, Igarashi P, Olive DL, Arici A. Sex steroids mediate HOXA11 expression in the human
peri-implantation endometrium. J Clin Endocrinol
Metab 1999;84(3):1129-35.
82. Fabjani G, Kriegshaeuser G, Schuetz A, Prix L,
Zeillinger R. Biochip for K-ras mutation screening
in ovarian cancer. Clin Chem 2005;51: 784-7.
83. Kahn S, Yamamoto F, Almoguera C, Winter E,
Forrester K, Jordano J, et al. The c-K-ras gene
and human cancer (review). Anticancer Res
1987;7:639-52.
84. Dinulescu DM, Ince TA, Quade BJ, Shafer SA,
Crowley D, Jacks T. Role of K-ras and Pten in the
development of mouse models of endometriosis
and endometrioid ovarian cancer. Nat Med
2005;11:63-70.
85. Somigliana E, Vigano P, Parazzini F, Stoppelli S,
Giambattista E, Vercellini P. Association between
endometriosis and cancer: a comprehensive review and a critical analysis of clinical and epidemiological evidence. Gynecol Oncol 2006;101:
331-41.
86. Zhao ZZ, Nyholt DR, Le L, Martin NG, James MR,
Treloar SA, et al. KRAS variation and risk of endometriosis: Mol Hum Reprod 2006;12 (11):671-6.
87. Deguchi M, Yoshida S, Kennedy S, Ohara N, Motoyama S, Maruo T. Lack of association between
endometriosis and N-acetyl transferase 1 (NAT1)
and 2 (NAT2) polymorphisms in a Japanese population. J Soc Gynecol Investig 2005;12(3):20813.
88. Guo SW. Glutathione S-transferases M1/T1 gene
polymorphisms and endometriosis: a meta-analysis of genetic association studies. Mol Hum Reprod 2005;11(10):729-43.
89. Ribeiro Júnior CL, Arruda JT, Silva CT,
Moura KK. Analysis of p53 codon 72 gene polymorphism in Brazilian patients with endometriosis. Genet Mol Res 2009;8(2):494-9.
90. He C, Song Y, He X, Zhang W, Liao L. No association of endometriosis with galactose-1-phosphate uridyl transferase mutations in a Chinese
population. Environ Mol Mutagen 2006;47(4):3079.
91. Young SL, Lessey BA. Progesterone function in
human endometrium: clinical perspectives. Semin
Reprod Med 2010;28(1):5-16.
92. Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. Altered
gene expression profiling in endometrium: evidence for progesterone resistance. Semin Reprod Med 2010;28(1):51-8.
93. Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved
in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology 2009;150(8):3863-70.
94. Trukhacheva E, Lin Z, Reierstad S, Cheng YH,
Milad M, Bulun SE. Estrogen receptor (ER) beta
regulates ERalpha expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2009;94(2):615-22.
95. Noël JC, Chapron C, Bucella D, Buxant F, Peny
MO, Fayt I, et al. Estrogen and progesterone receptors in smooth muscle component of deep infiltrating endometriosis. Fertil Steril 2010;93(6):
1774-7.
96. Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Xue Q,
Attar E, Trukhacheva E, et al. Estrogen receptor-beta, estrogen receptor-alpha, and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod
Med 2010;28(1):36-43.
97. Wu Y, Strawn E, Basir Z, Halverson G, Guo SW.
Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B (PR-B) in endometriosis. Epigenetics 2006;1(2):106-11.
98. Dassen H, Punyadeera C, Kamps R, Delvoux B,
Van Langendonckt A, Donnez J, et al. Estrogen
metabolizing enzymes in endometrium and endometriosis. Hum Reprod 2007;22(12): 3148-58.
DERLEME
Endometrioziste Tanı
Dr. Ümit İNCEBOZa
a
Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Balıkesir
Dr. Ümit İNCEBOZ
Balıkesir Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Balıkesir, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Karmaşık bir yap-boz gibi olan endometriozun tanısında kabul edilmiş non-invaziv tanı aracı
hala mevcut değildir. Olgular tek başına değerlendirilmelidir. Semptomlar (ağrı, infertilite vb) ve
klinik bulgular (cul-de-sac nodülaritesi, hassasiyeti, kitle vb) değerlendirilerek uygun tanı yöntemi
belirlenmelidir. Endometriozisin tanısında laparoskopi “altın standart” olarak kabul edilmektedir.
Derin infiltrasyonlu endometrioz, 3 cm’den büyük endometrioma ve şüpheli lezyonlarda, ektopik
yerleşimli endometrial dokunun histolojik olarak gösterilmesi önemlidir. Histopatolojik tanı için
hemosiderin yüklü makrofajlar şart değildir. Ultrasonografi ve manyetik rezonans görüntüleme
özellikle endometrioma ve derin infiltrasyonlu olgularda tanıda yardımcıdır. CA-125’in tek başına
tanısal değeri yoktur, takipte kullanımı önerilmektedir. Diğer yöntemler (sistoskopi, kolonoskopi,
baryum enama gibi) gerekli olduğu olgularda kullanılabilir. Ayırıcı tanıda akut ve kronik pelvik
ağrı ve infertilite nedenleri düşünülmelidir.
Anahtar Kelimeler: Endometriozis, laparoskopi, ultrasonografi, MRI, CA-125
ABSTRACT There isn’t still accepted noninvasive diagnostic tool to diagnose endometriosis, a complicated puzzle. Patients should be evaluated individually. Symptoms (pain, infertility, etc) and
clinical findings (cul-de-sac nodularity, tenderness, masses, etc.) should be considered to determine
the appropriate diagnostic methods. Laparoscopy is the "gold standard" to diagnose peritoneal endometriosis. Histological diagnosis is advised in cases with deep infiltrating endometriosis, endometrioma (>3 cm) and suspicious lesions. Hemosiderin laden macrophages are not required for
histopathologic diagnosis. Ultrasonography and magnetic resonance imaging is helpful in diagnosis of deep infiltrating endometriosis and endometrioma. CA-125 alone has no diagnostic value but
may be useful in follow-up. Other methods (cystoscopy, colonoscopy, barium such as enema) may
be used when required in some cases. In the differential diagnosis, causes of acute and chronic
pelvic pain and infertility should be considered.
Key Words: Endometriosis, laparoscopy, ultrasonography, MRI, CA-125
ndometrial bez yapıları ve stromasının normal uterus kavitesi dışında yerleştiği bir durum olan endometriozis, ilk kez Alman hekim Daniel Shroen tarafından tanımlandığı 1690 yılından günümüze dek giderek önemini
artırmıştır. Halen endometriozisin tanısında genel uygulanabilecek bir akış şeması
yoktur. Olgular bireysel olarak değerlendirilmelidir.
Endometriozis tanısının doğru olarak konulması, olgunun tedavisi açısından ve
ayırıcı tanıdaki diğer problemleri dışlayabilmek adına son derece önemlidir. Bu bağlamda anamnez, pelvik muayene, görüntüleme (başta ultrasonografi ile), endoskopi (başta laparoskopi) gerekli olmaktadır. Ancak tanı ve ayırıcı tanıda, kan testleri
(başta CA-125) ve biyopsiler (başta ince iğne aspirasyon biyopsisi)’in de gereklilik
derecesi ve sonuçlarının yorumlanması bilinmelidir. Bu bölümün sonunda kanıta
dayalı tıp açısından endometriozis tanısı verilecektir.
KLİNİK TANI
Endometriozis varlığında, bulunduğu yere göre infertilite, ağrı (pelvik ağrı, dismenore, disparöni, dizüri, diskezi vb), kanama düzensizlikleri (premenstrüel lekelen-
23
Ümit İNCEBOZ
me) gibi yakınmalar söz konusu olabilmektedir. Ancak
yine de tek başına semptomlar yeterli değildir ve tanı gecikmelerine yol açtığı gösterilmiştir.1,2
ENDOMETRİOZİSTE TANI
Olguların pelvik muayenelerinde;
Cul-de sac’da ağrılı veya ağrısız nodülarite
Cul-de-sac’da hassasiyet
Adneksial kitle
Retrovertik fiske uterus
Rektovaginal palpasyonda ağrı1
gibi bulgular saptanabilmekle birlikte, bunların endometriozis klinik tanısında kullanımını destekleyecek hemen hiç çalışma yoktur. Bu konuda yapılan bir çalışmada
infertil olgularda, laparoskopik olarak 174 doğrulanmış
endometriozis ve 174 endometriozisi olmayan olgunun
karşılaştırılmasında sakrouterin nodülarite ve hassasiyetin
infertil endometriozis olgularında tek belirleyici klinik
işaret olduğu, diğer klinik semptom ve bulguların ise tanıda faydalı olmadığı saptanmıştır.3 Bu konudaki bir diğer
çalışmada da benzer şekilde şiddetli dismenoreli olgularda cul-de-sac ve/veya sakrouterin nodülarite, hassasiyetin
endometriozis varlığı ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde birliktelik gösterdiği (pozitif belirleyici değer %94)
ortaya konmuştur.4 Derin infiltratif endometrioz olgularında klinik muayenenin menstruasyon sırasında yapılması önerilmektedir.5 Her ne kadar endometriozis
tanısında kadar fizik muayenenin duyarlık, özgünlük ve
belirleyiciliği düşük olsa da ihmal edilmemelidir.
GÖRÜNTÜLEME
Ultrasonografi (Transvaginal, Transrektal): Görüntüleme
teknikleri içinde özellikle yüksek frekanslı transvaginal
ultrasonografi endometriozisde sık kullanılmaktadır. Her
ne kadar yüzeyel peritoneal lezyonların saptanması mümkün olmasa da özellikle ovarian endometriotik kistler,
rektovaginal endometrioz, mesane lezyonları gibi durumlarda ultrasonografi ucuz ve kolay uygulanabilir bir yardımcıdır. Transvaginal ultrasonografinin bir faydası da
tanı almış ve girişim uygulanmış olguların rekürrens açısından takiplerinin yapılması konusundadır. Endometriomaların ultrasonografik özelliklerini tanımlayama
yönelik yapılan çalışmalar, “tipik olarak” diffüz düşük-düzey internal ekolu (buzlu cam görünümü), içerisindeki
papiller projeksiyonun kan akımsız olan, 1-4 lokülasyonlu kist yapısına (Resim 1) işaret etmektedir.6-9 Ancak özellikle postmenopozal dönemde bu karakteristiklerin
geçerli olmadığı savunulmaktadır.10 Endometriomalar genel olarak, malignitelerden farklı olarak “zayıf” kan desteği göstermektedirler. Genel olarak ultrasonografinin
24
RESİM 1: 32 yaşında dismenoreli bir olguda, 44x42x41.5 mm boyutlarında, sol overde
kalın duvarlı, buzlu cam (ground glass) görüntülü, bir kutbunda 5 mm'lik papiller projeksiyonu olan endometriotik kist (endometrioma).
(Kişisel arşiv, Dr. Ümit İnceboz).
endometriomalar için duyarlılık ve özgünlüğü sırasıyla
%84-100 ve %90-100 arasında verilmektedir.6,11 Bazı seçilmiş olgularda (ör. Karın duvarı endometriozisi, mesane
endometriozisi) abdominal ultrasonografi yararlı olabilmektedir. Transrektal ultrasonografi ise özellikle rektovaginal derin infiltratif lezyonların tanısında yardımcı
olabilmektedir.
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI): Özellikle
endometriomaların tanı ve tedavi takiplerinde faydalıdır. Ayrıca özellikle rektovaginal ve mesane de endometrioz olgularında ultrasonografiye daha üstün olduğu
ileri sürülmüştür.12 MRI incelemelerinde endometrium
intensitesine benzer sinyal elde edilmektedir. MRI ‘ın
dezavantajı ise pahalı bir yöntem olmasıdır. Bundan dolayı birçok olguda maliyet-etkinlik açısından tercih edilmemektedir.
Baryum enema: Kolonoskopinin uygun olmadığı
olgularda özellikle çift kontrast baryum enema, bağırsak
tutuluşunu göstermek için kullanılabilmektedir. Özellikle sigmoid ve rektumun anterior duvarındaki ekstramukozal görünüm, belirgin fiksasyon ve kinkleşme
endometriozis lehine değerlendirilmektedir.13
ENDOSKOPİ
Laparoskopi: Endometriozisin tanısında “altın standart”
pelvisin laparoskopik olarak gözlenmesidir (öneri derecesi B, kanıt düzeyi 3). Laparoskopide endometriotik lezyonların büyüklülüğü, renkleri, yerleşim yerleri kişiden
kişiye değişmektedir. Nedeni tam olarak bilinmemekle
birlikte lezyonlar pelvisin sol yanında daha sık olarak görülmektedir.14 Lezyonların makroskopik görünümü yalnızca klasik barut yanığı veya kırmız pigmente
görünümde değildir. Non-pigmente endometrioz adı altında atipik lezyonlar da tanımlanmıştır.15 Non pigmente endometriozisin saptanmasından sonra endometriozis
konusunda farkındalık artmıştır. Bu konuda yapılan bir
araştırmada atipik lezyonlara alıştıkça ilk 5 aydaki %32
‘lik laparoskopik endometriozis dokümantasyonu ikinci
5 ayda %72 olarak bulunmuştur.16 Endometriozis makroskopik olarak şu şekillerde olabilir: Kırmızı, alev tarzı
lezyonlar, Glandüler (histeroskopideki endometriuma
benzer) lezyonlar, Sarı-Kahverengi lezyonlar, Beyaz opasiteler, Peritoneal pencereler (peritoneal defektler), Suboveryan (over altında) yapışıklıklar.
Bu lezyonlardan kırmızı lezyonların aktif lezyonlar olduğu, bu erken evreyi takiben kısmi dökülme ile
lezyonların yayılabildiği, zaman içerisinde bu dökülmenin inflamatuar cevaba yol açtığı ve skar oluşumunu
uyardığı, bu durumun lezyonları koyu renk ve sonra gelişen fibrosisin opak bir görünüme sebep olduğu gösterilmiştir.17 Laparoskopik tanının kısıtlandığı durumlar
rektovaginal derin infiltrasyon gösteren endometriozis
olguları ve diğer bazı derin endometrioz olgularıdır. Laparoskopinin zamanlaması konusunda kanıta dayalı bir
görüş olmamakla birlikte hormonal tedavi altındayken
veya hormonal tedavi gören olgularda 3 ay içerisinde yapılmasının tanıda bazı lezyonların atlanmasına neden olduğu ileri sürülmüştür.18
Diğer endoskopik yöntemler (Sistoskopi/kolonoskopi): Klinik olarak şüpheli olgularda mesane ve kolonun
değerlendirilmesi şüpheli durumlarda biyopsi önerilmektedir.
BİYOKİMYASAL TESTLER
Kan testleri: Günümüze dek pek çok biyokimyasal belirteç (serum sitokinleri, matriks metaloproteinazlar, adhezyon molekülleri, anjiogenez belirteçleri, inflamasyon
belirteçleri) çalışılmış olmakla birlikte günümüzde en çok
kullanılan CA-125’dir. CA-125, Müllerian dokular, periton, plevra, perikard, bazı fetal dokularda normalde bulunan 20 kD moleküler ağırlıktaki bir glukoproteindir.
Monoklonal antikor olan OC-125 kullanılarak radioimmunoassay (RIA) veya enzyme-linked immunoassay
(ELISA) yöntemleriyle araştırılabilmektedir. CA-125 değerinde artış (>35 IU/mL) endometriozis açısından anlamlıdır. Genel olarak menstruasyon sırasında araştırıldığında
yüksek bulunmaktadır. Pek çok epitelial kanser dışında,
gebelik, myom, adneksit gibi benign jinekolojik durumlar
yanında, pankreatit, hepatit gibi non-jinekolojik problemlerde de CA-125 yüksekliği bulunabilmektedir. Özgünlüğü %80-90 gibi yüksek değerler olarak bildirilse de
duyarlılığı çoğunlukla %20’nin altındadır.19 Amerikan
Ümit İNCEBOZ
Fertilite Derneği sınıflamasına göre Evre I ve II endometriozlu olgularda yükselme çoğu kez saptanmaz. Laparoskopi ile karşılaştırıldığında tanısal değeri yoktur (öneri
derecesi A). Olguların izleminde kullanılabilir.
BİYOPSİ
Endometriotik doku biyopsisi: Genel bir kural olarak doku tanısı kesin tanı olsa da, bu durum endometriozis için
biraz daha farklı düşünülmektedir. Peritoneal endometriozisde görünüm tanı için sıklıkla yeterli olarak değerlendirilir. Pozitif histolojinin tanıyı doğruladığı, ancak
negatif histolojinin tanıyı dışlamadığı kabul edilmektedir. Bunda peritoneal örneğin yetersiz olabileceği ve lezyonun yaşına bağlı olarak fibröz doku hakimiyeti
dolayısı ile endometrial bez ve stroma dokusunun saptanamaması ileri sürülmektedir. Ayrıca alınan endometrioz doku örneği zaman içerisinde değişebildiği gibi
menstrüel faza ve dışarıdan verilen hormonal tedaviye
bağlı makroskopik değişim gösterebilmektedir. Ancak
endometrioma olgularında maligniteyi dışlayabilmek,
derin endometrioz (5 mm’den daha derin yerleşim) ve
aberan yerleşimli endometrioz olgularında tanıyı doğrulamak amaçlı histolojik tanı gerekli görülmektedir.20
Mikroskopik olarak endometriozis, ektopik yerleşmiş
endometrial bez ve stromal dokuyu içerir (Resim 2). Hemosiderin yüklü makrofajların olması şart değildir.
İnce iğne aspirasyon biyopsisi: Skar endometriozu
olgularında yerleşim yerine bağlı olarak herni, granülom,
lipom, abse, hematom, desmoid tümör, primer veya metastatik maligniteler ayırıcı tanıda yer almaktadır.21,22 Klinik tanının şüpheli olduğu olgularda maligniteyi dışlamak
adına ince iğne aspirasyon biyopsisi önerilmektedir.23,24
Endometrium biyopsisi (sinir fibrilleri): Son zamanlarda yapılan araştırmalarda endometriozisli olguların
endometrial biyopsilerde küçük anmiyelinize, duyusal
RESİM 2: 40 yaşında, multipar, myomektomi geçirmiş bir olguda eksternal endometriozis dokusunun histolojisi; a) endometrial bez dokuları, b) endometrial stroma, c) hemosiderin yüklü makrofajlar (Yaman İ, İnceboz Ü, Derici H, Uzgören E. Myomektomi
sonrası karın duvarı endometriozisi: Olgu sunumu, Ege Tıp Dergisi, baskıda).
25
Ümit İNCEBOZ
C fibrillerinin endometriozisi olmayanlara göre daha fazla olduğunun bulunması tanıda kullanılabilirliğini düşündürmüş olmakla birlikte, bu saptamanın ağrı ve
infertilite karışık havuzlanmış örneklerde bulunmuş olması, bu konuda daha çalışmalara gereksinim olduğuna
işaret etmektedir.25,26
European Society of Human Reproduction and Endocrinology (ESRHE) grubunun, kanıta dayalı tıp açısından endometriozis tanısında kullanılan yöntemler ile
ilgili rehberi Tablo 1 ve 2’de sunulmaktadır.
TABLO 1: Kanıt Sıralaması.
Düzey
Kanıt
1b
En az 1 Randomize kontrollü çalışma
2b
En az 1 iyi tasarlanmış deneysel çalışma
4
Eksper komite raporları veya düşünceleri ve/veya sayılan otörlerin klinik deneyimleri
1a
Randomize kontrollü çalışmaların sistematik derlemeleri ve meta-analizleri
2a
Randomizasyonu olmayan en az 1 iyi tasarlanmış çalışma
3
İyi tasarlanmış deneysel olmayan tanımlayıcı bir çalışma (karşılaştırma, korelasyon veya olgu-kontrol çalışmaları)
TABLO 2: Kanıt Düzeylerine Göre Öneri gücü (derecesi).
Öneri Derecesi
B
GPP
Bilgi
Kanıt Düzeyi
Derin infiltratif nodüllerin en güvenilir saptanması adetliyken yapılan klinik muayene ile saptanır
3
Klinik
Histoloji
Pozitif histoloji endometriozis tanısını doğrular, ancak negatif histoloji tanıyı dışlamaz. Yalnızca peritoneal
endometriozda histolojik doğrulama gerekliliği tartışmalıdır. Görmek genellikle yeterlidir ancak
en az 1 histolojik doğrulama idealdir. Endometrioma (>3cm) veya derin infiltratif endometriozda tanı ve
malignite dışlanması nedenleriyle histolojik doğrulama gereklidir
A
Ultrasonografi
Laparoskopi ile kıyaslandığında ultrasonografinin peritoneal endometriozis tansında değeri yoktur.
Ancak ovarian endometrioma tanısında ve dışlanmasında yararlıdır. Transvaginal ultrasonografi mesane
Tanısal testlerin sistematik derlemesi
veya rektum etkilenmesinin tanısında rol oynayabilir.
B
GPP
Laparoskopi
Endometriozisin kesin tanısı, vagen veya başka bir yerde görülebilen endometrioz dışında altın standart
olarak laparoskopik gözlemdir
3
Menstrüel siklüsün dönemi itibariyle laparoskopinin zamanlaması açısından yeterli kanıt yoktur.
Ancak, lezyonları gözden kaçırmamak adına, hormonal tedavi almaktayken veya sonraki 3 aylık zaman
içinde yapılmaması önerilir
B
Endometriozisin tüm sınıflama sistemleri subjektiftir ve ağrı semptomuna paralel değildir. Ancak infertilite
3
B
Laparoskopide derin infiltratif endometriozis minimal hastalık gibi belirti gösterip hastalığın azımsanmasına
3
A
Laparoskopi ile kıyaslandığında MRI’ın tanısal değeri kısıtlıdır.
A
Serum CA125 testi endometriozisde yüksek bulunabilir. Ancak, laparoskopi ile karşılaştırıldığında
GPP
Eğer derin infiltratif endometriozisin klinik kanıtı varsa, üreter, mesane, bağırsak etkilenmesi araştırılmalıdır.
prognoz ve yönetimi açısından değerli olabilir.
neden olabilir
Manyetik rezonans görüntüleme (MRI)
Kan testi
tanısal değeri yoktur
Endometriozisin yaygınlık durumunun belirlenmesi
Bu durumda MRI veya ultrason (transrektal/ transvaginal/renal) ve olgunun durumuna göre IVP, baryum enema
grafileri istenmesi düşünülmelidir.
GPP
26
Endometriozisin amprik tedaviye dayanan tanısı
Eğer endometriozisi düşündüren ağrılı olgu kesin tanı olmaksızın talep ederse, hormonal tedavi ile
menstruasyonun azaltılması denemesi yapılabilir
Ümit İNCEBOZ
AYIRICI TANI
Akut ve kronik ağrı nedenleri, endometriozis ayırıcı tanısında düşünülmelidir. Akut ağrı ve endometriozis açısından over kistleri ve neoplazmları, pelvik inflamatuar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Arruda MS, Petta CA, Abrao MS, Benetti-Pinto
CL Time elapsed from onset of symptoms to
diagnosis of endometriosis in a cohort study of
Brazilian women. Hum Reprod 2003;18:4–9.
Husby GK, Haugen RS, Moen MH. Diagnostic delay in women with pain and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:
649-53.
Matorras R, Rodriguez F, Pijoan JI, Soto E,
Perez C, Ramon O, et al. Are there any clinical signs and symptoms that are related to endometriosis in infertile women?. Am J Obstet
Gynecol 1996;174:620-3.
Cheewadhanaraks S, Peeyananjarassri K,
Dhanaworavibul K, Liabsuetrakul T. Positive
predictive value of clinical diagnosis of endometriosis. J Med Assoc Thai 2004;87:740-4.
Koninckx PR, Meuleman C, Oosterlynck D
and Cornillie FJ. Diagnosis of deep endometriosis by clinical examination during
menstruation and plasma CA-125 concentration. Fertil Steril 1996:65,280-7.
Somigliana E, Vercellini P, Vigano' P, Benaglia L, Crosignani PG, Fedele L. Non-invasive diagnosis of endometriosis: the goal or
own goal? Hum Reprod 2010;25:1863-8.
Jermy K, Luise C, Bourne T. The characterization of common ovarian cysts in premenopausal women. Ultrasound Obstet
Gynecol 2001;17:140-4.
Mais V, Guerriero S, Ajossa S, Angiolucci M,
Paoletti AM, Melis GB. The efficiency of transvaginal ultrasonography in the diagnosis of endometrioma. Fertil Steril 1993;60:776-80.
9.
hastalık, akut appendisit, ektopik gebelik, kronik ağrı ve
endometriozis açısından ise kronik pelvik inflamasyon,
adenomyoz, myom, pelvik konjesyon sendromu, kronik
lumbosakral ağrı, irritabl kolon sendromu, divertikülit
düşünülmelidir.
KAYNAKLAR
Patel M, Feldstein V, Chen D, Lipson S, Filly
R. Endometriomas: diagnostic performance of
US. Radiology 1999;210:739-45.
10. Van Holsbeke C, Van Calster B, Guerriero S,
Savelli L, Paladini D, Lissoni AA, et al. Endometriomas: their ultrasound characteristics.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;35:730-40.
11. Savelli L. Transvaginal sonography for the assessment of ovarian and pelvic endometriosis: how deep is our understanding?
Ultrasound. Obstet Gynecol 2009;33:497-501.
12. Ballyguier C, Chapron C, Dubuisson JB,
Pansini V, Vieira M, Fauconnier A, Barakat H
et al. Comparison of magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasonography in diagnosing bladder endometriosis. J Am Assoc
Gynecol Laparosc 2002;9:15-23.
13. Forsgren H, Lindhagen J, Melander S, Wagermark J. Colorectal endometriosis. Acta
Chir Scand 1983;149:431-5.
14. Hsu AL, Khachikyan I, Stratton P. Invasive
and noninvasive methods for the diagnosis of
endometriosis. Clin Obstet Gynecol 2010;53:
413-9.
15. Jansen RP, Russell P. Nonpigmented endometriosis: clinical, laparoscopic, and pathologic definition. Am J Obstet Gynecol
1986;155:1154-9.
16. Stripling MC, Martin DC, Chatman DL, Zwaag
RV, Poston WM. Fertil Steril 1988;49:427-31.
17. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic
nodules in the rectovaginal septum are three
different entities. Fertil Steril 1997;68:585-96.
18. Evers JL. The second-look laparoscopy for
evaluation of the result of medical treatment
of endometriosis should not be performed during ovarian suppression. Fertil Steril
1987;47:502-4.
19. Patton P, Field C, Harms R, CoulamC. Ca-125
levels in endometriosis. Fertil Steril 1986;
45:770-3.
20. http://guidelines.endometriosis.org/concise-diagnosis.html - erişim tarihi 31.08.2010
21. Park SB, Kim JK, Cho KS. Sonography of endometriosis in infrequent sites. J Clin Ultrasound 2008;36:91-7.
22. Jamabo SR, Ogu RN. Abdominal scar endometriosis. Indian J Surg 2008;70:184-7.
23. Mayir B, Akpınar Y, Emek K. Karın Duvarında
Endometriozis. Turkiye Klinikleri J Gynecol
Obst 2006;16:95-7.
24. Pathan SK, Kapila K, Haji BE, Mallik MK, AlAnsary TA, George SS. Cytomorphological
spectrum in scar endometriosis: A study of 8
cases. Cytopathology 2005;16:94-9.
25. Al-Jefout M, Dezarnaulds G, Cooper M, et al.
Diagnosis of endometriosis by detection of
nerve fibres in an endometrial biopsy: a double blind study. Hum Reprod 2009;24:301924.
26. Bokor A, Kyama CM, Vercruysse L, Fassbender A, Gevaert O, Vodolazkaia A, et al. Density of small diameter sensory nevre fibres in
endometrium: a semi-invasive diagnostic test
for minimal to mild endometriosis. Hum Reprod 2009;24:3025-32.
27
DERLEME
Endometrioziste Evreleme
Dr. Mehmet Bilge ÇETİNKAYAa
a
Ondokuz Mayıs Üniversitesi
Tıp Fakültesi, Samsun
Dr. Mehmet Bilge ÇETİNKAYA
Ondokuz Mayıs Üniversitesi
Tıp Fakültesi,
Samsun, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometrioziste evreleme, tedavi seçeneklerinin standardizasyonu, operasyon bulgularının
raporlanmasında ve farklı tedavi protokollerinin sonuçlarının karşılaştırılmasında ortak dilin
kullanılması bakımından önemlidir. Endometrioziste ayrıntılı evreleme için cerrahi gereklidir.
Hiçbiri tam olarak yeterli olmamasına rağmen, endometriozis ve adenomyoziste klinik sonuçların
ve özellikle gebelik oranlarının tahmini için geliştirilmiş pek çok evreleme sistemi bulunmaktadır.
İlk olarak 1979’da öne sürülen Amerikan Fertilite Topluluğu’nun (AFS) skorlama sistemi 1985’te
modifiye edilmiş ve 1996 da tekrar Amerikan Üreme Tıbbı Derneği (ASRM) tarafından revize
edilmiştir. Bu skorlama sistemi klinik uygulamada halen en çok kabul gören ve sıklıkla kullanılan
bir sınıflamadır.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; sınıflama
ABSTRACT Staging is important to standardize management options and to use common language
in reporting operative findings and comparing the results of different treatment protocols, in endometriosis. Surgery is required for definitive staging in endometriosis. Although none is entirely
satisfactory, there are many staging systems that have all been developed to predict clinical outcomes, especially pregnancy rates in endometriosis and adenomyosis. American Fertile Society
(AFS) scoring system which is first proposed in 1979 was extensively modified in 1985 and revised
over again by American Society for Reproductive Medicine, (ASRM) in 1996. This system is still the
most accepted and commonly used classification in clinical practice today.
Key Words: Endometriosis; classification
28
vreleme bir anlamda durum değerlendirmesi olup, hastalığın tanısı sırasındaki yaygınlığının belirlenmesi için yapılmaktadır. Hastalığın sonraki süreci hakkında fikir sahibi olunması ve uygulanacak olan tedavilere karar
vermek açısından önemlidir. Endometrioziste evreleme, kanserlerde olduğu gibi,
yaygınlığı, implant büyüklüğünü, penetrasyon derinliğini ve çevre organ tutulumunu göstermesi bakımından benzer özellikler taşımaktadır. Ancak kanser evrelemelerinin aksine, endometriozisteki evreleme, her zaman, semptomların şiddeti,
gebe kalabilme olasılığı, tedaviye yanıt ve prognozla ilişkili olamamaktadır.1 Sadece infertilite göz önünde bulundurulduğunda, prognozu göstermesi bakımından evre ile gebelik oranları arasındaki ilişki daha anlamlıdır.2
ENDOMETRİOZİSTE EVRELEME
Endometriozis asemptomatik ve tesadüfen rastlanılan bir durum olabileceği gibi, yaşam kalitesini olumsuz
etkileyecek bir problem olarak karşımıza çıkabilir. Hastalık, tanı sırasında tek alanda ve fazla hasar yapmamış
olabileceği gibi, birden çok yerde ve ileri derecede doku
invazyonu gösteren formda olabilir.
Evreye bağlı optimal tedavi algoritması olmadığı gibi, tedavi sonrası tekrarlama olasılığı da kesin değildir.
Bu nedenle endometrioziste evreleme günümüze kadar
pek çok değişikliğe uğramış, operasyon sırasında anatomik lokalizasyonların ve endometriozis odaklarının yaygınlığını tanımlayan farklı evreleme sistemleri
geliştirilmiştir. Endometrioziste evreleme daha çok, operasyon bulgularının standardizasyonu ve tedaviye yanıtın karşılaştırılmasında kullanılmaktadır. Buna rağmen
bu konudaki tartışmalar halen devam etmektedir. Bunun önemli nedenleri arasında; etiyolojisindeki karışıklık, histopatolojik olarak farklı tiplerinin bulunması, tam
olarak kesin nedenin saptanamaması, tedavideki beklentilerin farklılık göstermesi sayılabilir.3
Endometriozisteki evreleme ilk olarak 1917’deki
lockyer’in, adenomyomları anatomik bölgeye göre sınıflaması şeklinde olmuş ve günümüze kadar pek çok değişiklik göstermiştir.4
Endometrioziste etiyoloji tam olarak bilinmemekle birlikte histopatolojik ve fenotipik özellikleri bakımından yüzeyel ve derin endometriozis şeklinde iki
formun varlığı kabul edilmektedir. Rektovajinal septumda sakrouterin ligamentler, barsak duvarı, üreter ve mesane duvarı ya da derin pelvik yapılardaki adenomyozis
tanımı ve yerleşim farklılıkları ilk olarak 1920 yılında
Cullen tarafından detaylı olarak tariflenmiştir.3,5
1973 yılında Acosta pelvik endometriozis için ayrı
bir sınıflama önermiştir.6 Ardından Amerikan Fertilite
Topluluğu (AFS) tarafından 1979 yılında günümüzde de
yaygın kullanılan modern endometriozis sınıflamasının
ilk orjinal halini açıklamıştır. Bu sınıflama ardından 1985
yılında revize edilmiştir.7,8 İnfertilite hastalarında ise
özellikle ileri evrede prognozun tahmininde oldukça yararlıdır. Ancak ağrı ile ilişkisinin gösterilmesi bakımın-
Mehmet Bilge ÇETİNKAYA
dan yetersiz kalmıştır bu nedenle bunun için ayrı sınıflama sistemleri arayışı olmuştur.
Tanımlayıcı etiyolojik sınıflama yapılana kadar
farklı formlardaki endometriozisin klinik yansımasına
göre ayrım yapılmasının doğru olacağını önerilmektedir.3 Buna göre semptom veya bulgular ya da her ikisi,
birlikte göz önünde bulundurulup, alt gruplar oluşturulmalıdır. Semptomlara göre değerlendirme yapıldığında
şiddetli semptomlar, lokalize ve derin lezyonlarla ilişkili olmakla birlikte, rAFS skoru ile ilişkili bulunmamaktadır. Diğer açıdan bulgulara göre değerlendirme
yapıldığında, nodüler, palpabl infiltratif lezyonların varlığı, ağrı ve komplikasyon riskinin artmış olduğu derin
ve lokalize lezyonu gösterecektir.3
1989 yılında Batt endometrioziste histolojik sınıflamayı kullanmıştır. Bu sınıflamaya göre muhtemel endometriozisten, adenomyozisle uyumlu ve kesin
endometriozis histopatolojisine kadar değişen yelpazede 4 farklı grade öne sürülmüştür (Tablo 1).9 Ardından
bu sınıflama 2003’te tekrar revize edilmiştir. 10
Rektovajinal derin pelvik yapılara invaze sert nodüler adenomyozisler oldukça iyi dökümante edilmiş
ama klinik olarak daha az tanımlanan endometriotik
oluşumlardır. Endometriotik implantlar ve bu adenomyotik nodüllerin aynı isim altında sınıflandırılması ve
evrelenmesi, tedavi yanıtlarının ve sonuçların karşılaştırılması aşamasında karışıklıklara yol açabilecektir.3
Endometriozisin infertilite ile ilişkisi çok iyi bilinmektedir. Yüzeyel ve derin lezyonların her ikisinde de
konsepsiyon şansı azalmaktadır. Martin 1989 yılında ve
sonrasında Cornillie 1990 yılında endometriozisin invazyon derinliğine göre; yüzeyel (<1 mm), orta (2-4 mm),
derin (>5 mm) ve çok derin (>10 mm) olarak sınıflanmasını önermişlerdir. Bu sınıflamalarda invazyon derinliği ve ağrı arasındaki ilişki gösterilmiştir. Ancak
histolojik değerlendirme esasına dayanan bu sınıflamalar, klinik kullanımda çok yararlı olamamaktadır.11,12
1993 yılında Adamyan retroservikal endometriozis
için, buradaki yayılıma göre bir sınıflama yayınlamıştır.13 Daha çok önceleri olduğu gibi anatomik lokalizas-
TABLO 1: Endometrioziste histopatolojik sınıflama.9
Grade I
Rezorbe olmuş hemosiderin, sinir, düz kas ve kan damarı içeren, muhtemel endometriotik artıkların bulunduğu olgular
Grade III
Kesinlikle endometriozise ait gland ve stroma içeriği, hemosiderin depozitleri
Grade II
Grade IV
Endometriozis ile uyumlu gland ve stroma içeriği, hemosiderin depozitleri
Grade III’e ilave olarak organoid yapı şeklinde düz kas üzerinde yapılanmış gland ve stroma
29
TABLO 2: Retroservikal endometrioziste evreleme.13
Evre I
Lezyonlar, vajinal kubbede, rektovajinal aralıktaki gözenekli dokuda sınırlıdır
Evre II
Servikse endometriotik invazyon, vajinal duvara invazyonla birlikte fibrozis ve küçük kist formasyonu varlığı
Evre IV
Rektum duvarı, rektosigmoid alan, rektovajinal alanda tutulum vardır ve rektouterin aralık tamamen obliteredir.
Evre Ill
Lezyonlar sakrouterin ligamente ve rektal serozaya yayılım gösterir
yon ve tutulumun derinliğini gösteren bir sınıflama olmaktan ileri gitmemektedir (Tablo 2). Klinik pratikte
kullanılmaktan çok, hastalığın derecesini göstermesi bakımından yararlıdır. Evre ilerledikçe prognozun kötüleştiğini ve cerrahi işlem sırasındaki komplikasyon
riskinin arttığını göstermektedir.
Bugüne kadar pek çok evreleme ve sınıflaması yapılmış olan endometriozis için günümüzde en sık ve yaygın olarak kullanılan sınıflama sistemi, AFS’nin yeni
adıyla oluşumu olan American Society for Reproductive
Medicine (ASRM) tarafından 1996 yılında revize edilen
sistemdir (Tablo 3). Bu sistem endometriotik implantların büyüklüğü, derinliği ve lokalizasyonu ve beraberin-
de oluşturmuş olduğu adezyonlar göz önünde tutularak
oluşturulan skorlama esasına dayanmaktadır.14 Bu sınıflama temelde revize edilmiş AFS sınıflamasını kullanmakla ve büyük değişiklik göstermemektedir. Ek olarak
uygulama ve şekillerde farklılıklar bulunmaktadır.
Nisolle, 1997 yılında, endometriozisin, etiyolojik
farklılıklarına göre rektovajinal, ovaryen ve peritoneal
olarak 3 farklı kategoride değerlendirilmesini önermiştir.
Bu sınıflama, periton endometriozisinin, implantasyon,
over endometriozisinin, invaginasyon ve over yüzeyindeki metaplazik değişiklikler, rektovajinal adenomyozisin ise mülleryen artıkların metaplazisinden
kaynaklandığı görüşünden yola çıkılarak önerilmiştir.15
TABLO 3: American Society for Reproductive Medicine (ASRM) sınıflaması.14
Periton
Over
Endometriozis Boyutu
Yüzeyel
Sol
Yüzeyel
Adezyon
Tuba
Derin
Sağ
Cul-de-sac obliterasyonu
Over
Yüzeyel
Derin
Derin
1-3 cm
> 3 cm
2
4
6
1
1
film şeklinde
Sol
film şeklinde
Sağ
film şeklinde
Sol
film şeklinde
Dens
Dens
2
2
4
16
4
16
1
Parsiyel
4
Sağ
Skor
< 1 cm
2
4
4
20
4
20
Tam
40
< 1/3 kapalı
1/3-2/3 kapalı
> 2/3 kapalı
4
8
16
8
16
1
1
4
1
2
2
2
4
4
4
Dens
4*
8*
16
Dens
4*
8*
16
1
2
4
*
Eğer fimbriyal uç tamamen tıkalı ise, değerlendirme skoru 16 olarak alınır
Evreleme:
Evre I (minimal): 1-5;
Evre II (mild): 6-15;
Evre III (moderate): 16-40;
Evre IV (severe): > 40.
30
TABLO 4: Endometriozisin laparoskopik tanısı için görsel kanıt seviyesi.20
Grade I
Muhtemel endometriozis: periton vezikülleri, kırmızı-sarı polipoid oluşumlar, artmış vaskülarite, skar ve adezyon oluşumu,
Grade III
Endometrizisle uyumlu: yüzeyden kabarık pigmente, siyah skarlar, fibröz skarların üzerinde kırmızı lezyonlar, beyaz alanların üzerinde parçalı,
Grade II
Grade IV
Endometiozisi destekleyici: çikolata kistinin varlığı
kırmızı koyu alanlar.
Endometriozis: İlk cerrahi sırasında siyah, yüzeyden kabarık, pigmente skarlar
Brosens, 2000 yılında, endometriozisin, invazyon
derinliğinden çok, endometrial doku aktivitesi, hormon
cevabı, kanama ve düz kas metaplazisi varlığına göre sınıflanması gerektiğini öne sürmüştür.16 Bu sınıflama da iki
farklı histolojik tip varlığını kabul etmekte ve birinin yüzeyel endometrium gibi davrandığını diğerinin bazal endometrium özelliklerine sahip olduğunu öne sürmektedir.
Bazal endometrium özelliklerinde olan ikinci form fenotipik olarak adenomyozisin özelliklerini taşımaktadır.
Martin ve Batt 2001 yılında Adamyan’ın retroservikal endometriozisteki sınıflamasının anatomi ve uygulama şeklini güncelleyip tartışmışlardır.17 Adamson,
2002’de, infertilite hastalarında prognozun belirlenmesi
için, ASRM’nin sınıflamasının da içinde olduğu ancak
başka parametrelerle de zenginleştirilen, Endometrioziste Fertilite İndeksi’ni (EFI) bildirmiştir.18 2003 yılında
Chapron özellikle ağrıya neden olan, derin penetrasyonu
bulunan endometriozis olgularının anatomik dağılımı ve
cerrahi uygulama ve sınıflamada kullanılabilecek önerilerini tekrar gözden geçirmiştir.19 Martin, 2006 yılında,
endometriozisin laparoskopik tanısının kesinleştirilmesi
için bir grade sistemi kullanmıştır (Tablo 4).20
Endometrioziste evreleme infertilite hastalarında
prognozu göstermesi ve hastaya yaklaşımın belirlenme-
si bakımından önemlidir. Endometriozisteki diğer semptomların aksine infertilite hastaları evrelemeden yarar
görmekte ve özellikle tedavide gecikme, kavram kargaşasının ortadan kaldırılmasında ve hasta bilgilendirilmesinde önem taşımaktadır. Bu nedenle özellikle ASRM
skorlaması oldukça yaygın ve en sık kullanılan skorlama
özelliğini yıllardır taşımaktadır. Evre ilerledikçe, endometrioziste fekondasyonun azaldığı iyi bilinmektedir.
Ancak bu konuda tam ve kesin veriler söyleyebilmek
güçtür. Daha objektif olması bakımından araştırmalar
devam etmektedir.
Adamson’un 2002’deki öne sürdüğü ve klinik veriyi kullanan Endometrioziste Fertilite İndeksi (EFI), 2009
yılında, prospektif takiplerde onaylanmıştır.21 EFI, hesaplanmasında, cerrahi sonrası, ASRM skoru, adezyon
düzeyi ve organ fonksiyonunun değerlendirilmesi (Tablo 5), cerrahi komponenti oluşturmaktadır. Regresyon
analizinde, infertiliteyi etkilediği iyi bilinen parametreler arasından, yaş, infertilite süresi ve önceden gebelik
varlığı da öyküye ait parametreler olarak kullanılmaktadır. İkisinin toplamı ile 0 ile 10 arasında EFI skoru elde
edilmektedir. Endometrioziste fertilite indeksinde 0 puan çok kötü, 10 puan çok iyi prognozu temsil etmektedir (Tablo 6). Beklenen ve mevcut kümülatif gebelik
TABLO 5: EFI için, yapıların disfonksiyonunun belirlenmesinde kullanılacak olan tanımlamalar.21
Hafif
Orta
Şiddetli
Nonfonksiyone
Fallop tüpleri
Serozada hafif etkilenme
Seroza veya muskülaris tabakasında
etkilenme ve tubal hareketlerde orta
derecede kısıtlılık
Tubal fibrozis veya hafif/orta derecede
salpingitis isthmica nodosa; ileri
Fimbria
Normal veya normale yakın boyut, serozasında minimal hasarlanma
minimal intrafimbriyal fibrozis
orta derecede hasarlanma
Yapısında orta decede bozulma, skar ve
Ağır hasarlanma, şiddetli skar, normal
yapının ileri derecede bozulması ve
derecede mobilite kısıtlılığı
orta decede intrafimbriyal fibrozis
ileri derecede fibrozis veya
anatomik yapı tamamen kayıp,
Tam tubal obstrüksiyon,
salpingitis isthmica nodosa
Over
Minimal skar ile önemsiz hasarlanma
Ağır hasarlanma, ileri derecede skar,
Boyutunda 1/3 veya daha fazla azalma, yüzeyinde
Boyutunda 2/3 veya daha fazla azalma, yüzeyinde ağır hasarlanma
Over yok veya adhezyon içinde kapalı
tam tubal obstrüksiyon veya hidrosalpinks.
31
TABLO 6: Endometrioziste Fertilite İndeksinin hesaplanmasında kullanılan skorlama sistemi.21
EFI skorunun saptanmasında kullanılan Asgari fonksiyon tanımı.
Cerrahi sonrası asgari fonksiyon skoru
0:
1:
Fimbria
Ağır fonksiyon bozukluğu
2:
Orta derecede fonksiyon bozukluğu
4:
Normal
3:
Tuba uterina
Yok veya nonfonsiyone
Sol
Sağ
Over
En düşük skor
Hafif fonksiyon bozukluğu
Sağ +
LF skoru hesaplamada her iki taraftaki en düşük skor toplamı kullanılır.
Sol = Asgari fonksiyon (LF) Skoru
Tek taraflı over yokluğunda diğer overin skoru iki ile çarpılıarak LF hesaplanır.
Geçmişe ait faktörler
Yaş
≤35
35-39
≥40
İnfertilite süresi
≤ 3 yıl
Puan
2
1
Yok
3
Düşük skor (1-9)
0
(4-6)
2
AFS (ASRM) endometriozis lezyon skoru
2
Var
Yüksek skor (7-8)
Orta skor
0
0
Puan
Asgari fonksiyon (LF) Skoru
1
> 3 yıl
Önceden gebelik
Cerrahi faktörler
< 16
1
≥16
0
AFS (ASRM) toplam skor
< 71
0
1
≥ 71
Toplam
0
Toplam
EFI Skoru = Geçmişe ait faktörler toplamı + Cerrahi faktörler toplamı
oranlarıyla EFI arasında ilişkinin gösterilmesi, bu skorlama sisteminin, klinik uygulamada infertilite hastalarının takip ve IVF dışındaki tedavilerine cevabının
tahmininde kullanılabilecek bir klinik bir sakala olduğunu ispatlamıştır.
Sonuç olarak görüldüğü gibi, endometriozis ve adenomyoziste günümüze kadar pek çok sınıflama ve evrele-
1.
2.
3.
32
Whiteside JL, Falcone T. Endometriosis-related pelvic pain: what is the evidence? Clin
Obstet Gynecol 2003;46(4):824-30.
D’Hooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman
C. Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? Semin Reprod Med
2003;21(2):243-54.
Garry R. The endometriosis syndromes: a
clinical classification in the presence of aetiological confusion and therapeutic anarchy.
Hum Reprod 2004; 19(4): 760-8.
4.
5.
6.
me sistemi öne sürülmüş olmasına rağmen, bunların hiçbiri endometriozis ve adenomyozis için beklentileri tam
olarak karşılayamamıştır. Etiyolojisi tam olarak bilinemediğinden ve beklentilere cevabın alınması yönünden bundan sonra da farklı parametrelerin kullanılabileceği
evreleme sistemlerinin geliştirileceği ve bu konuda tartışmaların devam edeceği düşünülmektedir.
KAYNAKLAR
Cuthbert Lockyer of Samaritan Hospital for
Women and Charing Cross Hospital, UK, published A New Classification of Adenomyoma In
his book "Fibroids and Allied Tumors" in 1918.
Cullen TS. The distribution of adenomyomas
containing uterine mucosa. Arch Surg 1920;
1(2):215-83.
Acosta, Buttram, Besch, Malinak, Franklin and
Vanderheyden published A Proposed Classification of Pelvic Endometriosis in Obstetrics
and Gynecology 1973; 42: 19-25.
7.
8.
9.
American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil Steril1979; 32: 633-4.
American Fertility Society. Revised American
Fertility Society classification of endometriosis: 1985. Fertil Steril 1985; 43:351–2.
Batt RE, Smith RA, Buck GM, Naples JD, Severino MF. A case series -- peritoneal pockets
and endometriosis: rudimentary duplications
of the Mullerian system. Adolesc Pediatr Gynecol 1989; 2: 47-56.
10. Batt R, Mitwally MF. Endometriosis from thelarche to midteens: pathogenesis and prognosis, prevention and pedagogy. J Pediatr
Adolesc Gynecol 2003; 16: 333-47.
11. Martin DC, Hubert GD, Van der Zwaay R, elZeky FA Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1989; 51:
63-7.
12. Cornillie FJ, Oosterlynck D, Lauweryns JM,
Koninckx P Deeply infiltrating pelvic endometriosis: histology and clinical significance.
Fertil Steril 1990; 53: 411-6.
13. Adamyan L. Additional international perspectives. In: Nichols DH, ed. Gynecologic and Obstetrics Surgery. St Louis: Mosby-Year Book;
1993. p.1167-82.
14. The Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis:
1996 is in Fertil Steril 1996; 67: 817-21.
15. Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and adenomyotic
nodules of the rectovaginal septum are three
different entities. Fertil Steril 1997; 68: 585-96.
16. Brosens IA and Brosens J Redefining endometriosis: a progressive disease. Hum Reprod 2000; 15:1-7.
17. Martin DC and Batt RE. Rectocervical, rectovaginal pouch, and rectovaginal septum endometriosis. J Am Assoc Gynecol Laposc
2001; 8: 12-7.
18. Adamson GD, Pasta DJ. Pregnancy rates can
be predicted by validated endometriosis fertility index (EFI). Fertil Steril 2002;77(2): suppl 1:
p48.
19. Chapron C, Fauconnier A, Vieira M, Barakath
H, Dousset D, Pansini V, Vacher-Lavenn MC
and Dubuisson JB Anatomical distribution of
deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification.
Hum Reprod 2003; 18: 157-61.
20. Martin DC. Applying STARD criteria to the laparoscopic identification of endometriosis.
Fertil Steril 2006;86(supplement 2):s270.
21. Adamson GD, Pasta DJ. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis
staging system. Fertil Steril 2010;94(5):160915.
33
DERLEME
Endometrioma
Dr. Ulun ULUĞ,a
Dr. Mustafa BAHÇECİa
a
Bahçeci Kadın Sağlığı Merkezleri,
İstanbul
Dr. Ulun ULUĞ
Bahçeci Kadın Sağlığı Merkezleri,
[email protected]
ÖZET Endometriozis kadın genital sisteminde en çok overler üzerinde görülür ve ovaryen rezerv
üzerinde etkisi olmaktadır. Endometrioma tanı için problem yaratmamakla beraber tedavisi açısından henüz net bir fikir birliği yoktur. Infertilite açısından cerrahi tedavi ve üremeye yardımcı tedavi yöntemlerinin hangisinin üstün olduğu tartışmalıdır. Bu makalede endometriomanın infertilite
yönünden etkisi ve tedavi seçenekleri tarif edilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; tüp bebek
ABSTRACT Endometiosis is mostly seen on ovaries in female genital system and destructs ovarian
reserve. Although diagnosis of endometrioma is not problematic, treatment options for it is debatefull. In this review, treatment alternatives including ART and endoscopic surgery for endometrioma is discussed.
Key Words: Endometriosis; fertilization in vitro
34
ndometriozis pelvik ağrı ve infertilite ile beraber görülen kadınlarda sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Ektopik endometrial dokuların daha çok pelviste yerleşmesiyle karakterizedir. Pelvik ağrı şikayeti olan kadınların
%45’inde saptanırken, asemptomatik kadınlarda insidental olarak %22 oranında izlenmektedir.1 Endometriotik dokuların over içersinde gelişmesi endometrioma olarak adlandırılmaktadır. Tüm endometriozis olgularının %25’inde overlerde
endometrioma bulunur. Overde 1 cm’den büyük endometrioma saptanması AFS sınıflamasına göre evre 3 veya evre 4 endometriozis olarak adlandırılır.2 Endometriozisin etyopatogenezinden bu sayı içerisinde diğer bölümlerde daha kapsamlı olarak
bahsedilmiştir. Endometriomanın nasıl geliştiği henüz net olarak açıklanmamışsa
da, overin çevre pelvik peritoneal dokuyla adezyonundan sonra, peritonun over dokusu içine invaginasyon gösterdiği ve psödokist oluşarak endometriomanın geliştiği öne sürülmüştür.3 Over dokusundaki endometriotik implantlardan kaynaklanan
kanamanın drene olamaması ve over korteksine doğru ilerlemesi ile endometriomanın hacminde artışı daha da fazlalaşır. Unutmamak gerekir ki endometriomanın
çevresindeki kapsül, over korteksinden farklı bir şey değildir. Ayrıca fonksiyonel
over kistlerindeki veya over korteksindeki kölemik epitelin metaplazisi sonucu endometrioma geliştiği de iddia edilmiştir.4
Ulun ULUĞ ve ark.
ENDOMETRİOMA
Endometriomalar koyu çukulata renginde hemosiderin ihtiva eden sıvı ile doludurlar. Genellikle çevre
pelvik fosaya gömülmüş olup, fibrozis nedeniyle beraberinde tuba ve barsak ile yoğun adezyon gösterir. Pelvik ağrı, disparoni ve infertiliteye neden olduğunda
tedavi edilmesi gereken bir olgu olarak karşımıza çıkar.
Bunların yanında %0.3 ile %0.8 arasında endometriomalarda malign transformasyon da rapor edilmiştir.5 En
sık izlenen endometrioma sonrası over tümörü endometrioid karsinomadır.
TANI
Endometioma reprodüktif dönemdeki kadınların sorunudur. Bu çağdaki kadınlarda aşağıdaki bulgular endometriomayı düşündürmelidir.
1. Pelvik muayenede sakrouterin bölgede hassasiyet ve nodülarite hissiyle beraber, adneksiyel alanlarda
kitle saptanması.
2. Abdominal veya transvaginal (TV) sonografide
overlerde uterusdan ayrı düzgün cidarlı unilokule veya
multilokule hipo veya heterojen ekoda kitlelerin saptanması. TV sonografi günlük klinik pratikte en sık uygulanan ve tercih edilen yöntemdir. Deneyimli kişilerde
sensivitesi %89 ve spesifitesi %89 olarak rapor edilmiştir.6
3. Pelvik kompüterize tomografi veya manyetik rezonans ile over dokusunda kitle varlığı
4. Serum CA 125 seviyelerinde yükselme
5. Kesin tanı laparoskopi ile konur. Overler üzerinde barut yanığı, mavi veya siyah renklerde kitlelerin izlenmesi ve bu kitlelerin transeksiyonu sonucunda
çukulata kıvamında sıvının sızması endometrioma için
karakteristikdir.
Nezhat ve ark. laparoskopik gözlemlerine göre 3
farklı tipte endometrioma tarif etmişlerdir.7 Tip I endometrioma 2 cm’den ufak ve eksizyonu zor olandır. Tip
II endometrioma 2 cm’den büyük luteal kiste benzer ve
eksizyonu kolay olan tipdir. Tip III ise 2 cm’den büyük
multipl loküle olan eksizyonu zor tiptir.
AYIRICI TANI
Bu dönemdeki kadınlarda adneksiyel kitleye yol açabilecek tüm hadiseler gözden geçirilmelidir Bunlar sırasıyla; tubaovarian abse, dermoid kist, follikül kisti,
paraovarain kist, saplı miyom, seröz ve müsinöz kist adenomlardır.
HİSTOLOJİ
Over dokusu içersinde kolumnar epitel ile çevrili endometrial bezler ve endometrial stroma izlenir. Eski ve yeniye ait hemoraji bulguları vardır. Kronik inflamasyona
bağlı olarak yoğun fibröz doku infiltrasyon saptanır.8
TEDAVİ
Endometriomanın tedavisi, endometriozisde olduğu gibi medikal veya cerrahi olarak ayrılabilir. Ancak sonuçta yer kaplayan bir kitle olduğu için cerrahi tedavi daha
ağır basmaktadır. Endometriomanın boyutlarına ve hastanın primer şikayetine göre endometrioma tedavisi çeşitlilikler gösterebilir.
MEDİKAL TEDAVİ
Hastanın durumuna göre küçük boyutlardaki endometriomalarda: nonsteroidal anti enflamatuar ajanlar (özellikle pelvik ağrı şikayeti için), kombine oral kontraseptifler, danazol, GnRH agonistleri veya GnRH antagonistleri kullanılabilir. Medikal tedavide bir yıl içersinde,
yaklaşık %50 rekürrens olasılığı mevcuttur.9,10 Yapılan
araştırmalarda medikal tedavinin endometriomaların
boyutlarında yaklaşık %50 oranında azaltma yaptığı saptanmıştır.11 Buna rağmen, medikal tedavinin cerrahi tedavide başarı şansını arttırmak için kullanılmasının
yararını gösteren henüz bir veri yoktur.12
CERRAHİ TEDAVİ
Endometrioma ileri evre endometriozis olduğu için cerrahi tedavi önerilmektedir. Cerrahi yöntemin yararları
adezyonların ve obstrüksiyonların mekanik olarak ortadan kaldırılmasıyla ortaya çıkmaktadır. Endometrioma
için kesin cerrahi (definitive surgery) ise çok ileri olgularda yoğun adezyon gösteren ve gebelik kaygısı olmayan olgularda histerektomi ve ooferektomiden
oluşmaktadır.
Açık laparotomiyle kıyaslandığında laparoskopik
cerrahi, kısa hospitalizasyon süresi, hızlı iyileşme ve daha az postoperatif adezyon oluşması nedeniyle tercih
edilen yöntem olmuştur.13 Endometriomanın laparoskopik tedavisinde iki farklı yöntem uygulanmaktadır.
1. Eksizyonel Cerrahi: Endometrioma korteksinin
çevre over dokusundan soyulması (stripping). Laparoskopi sırasında mümkün olduğunca endometrioma rüptüre edilmeden çevre over dokusundan enüklüe edilerek
çıkarılmaya çalışılır. Genellikle rüptüre olduğu için graspin forsepsler yardımıyla traksiyon uygulanarak kapsül
soyulur.
35
Ulun ULUĞ ve ark.
2. Ablasyon Cerrahi: Endometriomanın drene edildikten sonra korteksinin koagüle edilmesi. Laparoskopi
esnasında endometrioma duvarında bir pencere açılır ve
buradan kapsül elektrokoter veya Nd: YAG veya CO2 lazer kullanılarak vaporize edilir.
Bunların yanı sıra ultrason eşliğinde veya laparaskopik olarak endometrioma aspirasyonu enfeksiyon riski ve yüksek rekürrens oranları nedeniyle tercih
edilmemektedir.14 Laparoskopik cerrahide cerrahın tecrübesi hangi yöntemi uygulayacağı konusunda belirleyici unsurlardan biridir. Cerrahi yöntemlerin üstünlüğü
karşılaştırılırken değerlendirilmesi gereken sonuçlar aşağıda sıralanmıştır:
a. Endometrioma rekürrens oranı
b. Postoperatif ikinci cerrahi operasyona ihtiyaç duyulma oranı
c. Operasyon süresi
d. Pelvik ağrıda azalma oranı
e. Hasta uyumu (kompliyans)
f. 12 ay içersinde kümülatif spontan gebelik oranı.
Al Shahrani ve Tulandi’nin yaptıkları derlemede
eksizyonel cerrahi ile ablasyon cerrahisi karşılaştırıldığında endometrioma rekürrens sıklığı olarak eksizyonel cerrahinin daha üstün olduğu bildirilmiştir (Tablo
1).17
Literatürde eksizyonel ve ablasyon cerrahiyi karşılaştıran randomize kontrollü prospektif çalışma fazla
yoktur. Hart ve ark. yaptıkları meta analizde bu kriterlere uygun 4 araştırma bulmuşlardır. Her iki yöntem
karşılaştırıldığında, rekürrens sıklığı, spontan gebelik
olasılığı ve pelvik ağrının tekrarlama olasılığı açılarından eksizyonel cerrahi daha avantajlı bulunmuştur (OR:
0.4, OR: 5.3 ve OR: 0.1, sırasıyla) (Tablo 1).
Endometriozisin IVF üzerine olan etkileri hakkında henüz tam olarak kararlığa varılamamıştır. Önceleri oosit
kalitesi ve ardışık olarak embriyo kalitesini azalttığı için
implantasyon ve gebelik oranlarında azalmaya neden olduğu öne sürülmüşse de21,22 daha sonra yapılan kontrollü araştırmalarda embriyo kalitesini etkilemediği ve
gebelik oranları üzerine etki etmediği gösterilmiştir.2326
Buna rağmen endometriotik implantların bile bulunduğu olgularda toplanan oosit sayısında azalma olduğu
bildirilmiştir.27 Barnhart ve ark. 2002 yılında yaptıkları
meta analizde ise endometriozisli hastalarda IVF sonuçlarının, kontrol grubuna göre, oosit sayısı, fertilizasyon
oranı, implantasyon ve gebelik oranları açısından daha
kötü sonuçlar verdiğini göstermişlerdir.28 Buna ilave endometriozisli kadınlar AFS sınıflamasına göre gruplandırıldığında, ileri evre endometriozisli kadınlarda IVF
TABLO 1: Endometriom tedavisinde ablasyonel ile eksizyonel cerrahiyi karşılaştıran çalışmalar.
Yazarlar
Çalışma fiekli
Fayez ve Vogel18
Hemmings ve ark.
14
Beretta ve ark.19
36
çalışmada endometriomaların %54’ünde over dokusu
saptanmıştır.16 Ancak ablasyon cerrahisinde de over korteksindeki termal harabiyeti ve endometrioma kapsülünün tamamiyle vaporize edilemediğini de göz önünde
bulundurmak gerekir.
ENDOMETRİOMA VE IVF
Endometrioma infertilite ile beraber sıklıkla izlendiği için, cerrahi yöntem özellikle bu grup hastada üremeye yardımcı tedavi özellikle in-vitro fertilizasyon
(IVF) sonrası başarı için önerilmektedir. Al-Azemi ve
ark. yaptıkları araştırmada endometriomal hastalarda
IVF sırasında daha fazla gonadotropin stimülasyonuna
ihtiyaç duyulduğunu ve daha az oosit geliştiğini gözlemişlerdir.15 Bu bağlamda cerrahi yöntem sonrası sadece
gebelik oranları değil, overlerin gonadotropin stimülasyonuna olan yanıtları da dikkate alınmalıdır. Ablasyon
cerrahisi bu açıdan bakıldığı zaman over dokusunda cerrahi sırasında daha az harabiyete yol açtığı için, overin
folliküler rezervini daha az azalttığı ve eksizyonel cerrahiye göre daha avantajlı olduğu öne sürülmüştür. Eksizyonel cerrahi sonrası histopatolojik olarak yapılan bir
Saleh ve Tulandi
ENDOMETRİOMA
20
Hasta sayısı
Takip süresi
Ablasyon (30)
Retrospektif
Ablasyon (80)
36 ay
Ablasyon (12.5)
Prospektif
Ablasyon (32)
24 ay
Ablasyon (18.8)
Ablasyon (70)
48 ay
Ablasyon (21.4)
Retrospektif
Eksizyon (26)
Eksizyon (23)
Eksizyon (32)
Eksizyon (161)
12 ay
Rekürrens oranı (%)
Prospektif
Ablasyon (26.7)
Eksizyon (0)
Eksizyon (8.7)
Eksizyon (6.2)
Eksizyon (6.2)
Ulun ULUĞ ve ark.
ENDOMETRİOMA
sonuçlarının daha az, evrelere göre daha olumsuz olduğunu belirtmişlerdir (Tablo 2).
Bu meta analizde endometriomalı hastalarda IVF
sonuçlarının endometrioması olmayanlara göre daha
olumsuz olduğu ispatlanmıştır. Kuivasaari ve ark. da yaptıkları çalışmada ileri evre endometriozisli hastalarda
IVF sonuçlarının daha olumsuz olduğunu göstermişlerdir.29 Ancak, endometrioma tedavisinin özellikle cerrahisinin IVF üzerine yararı gösterilememiştir. Son
zamanlarda IVF öncesi laparoskopik endometrioma cerrahisi veya TV aspirasyon önerilmiştir. Pabuccu ve
ark.nın yaptıkları araştırmada TV aspirasyon uygulanan
endometriozisli olgularda IVF sonuçlarının fark etmediği gösterilmiştir. Suganuma ve ark. ise TV aspiarsyonun
oosit sayısını azalttığını öne sürmüşlerdir.30 Garcia-Velasco ve ark. endometrioma cerrahisi geçirmiş 147 hasta
ile endometrioması olup cerrahi müdahale görmeyen 47
hastanın IVF sonuçlarını karşılaştırdıklarında fark saptamamışlardır (Tablo 3).31
Rickes ve ark. ise laparoskopik endometrioma cerrahisi sonrası uzamış GnRH agonisti uygulanmış olgularda
uygulanmayanlara göre IVF sonrası daha iyi gebelik
TABLO 2: Endometriozisin IVF üzerine etkileri.
Oosit sayısı
Fertilizasyon oranı
İmplantasyon oranı
Gebelik oranı
1.
2.
3.
4.
5.
Evre I-II
8.1
Evre III-IV
74.4
11.3
21.1
Farquhar CM. Extracts from the "clinical evidence". Endometriosis BMJ 2000;320(7247):
1449-52.
American Fertility Society Endometriosis Classification. Fertil Steril 1989;51:199-201.
Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis, and adenomyotic
nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997;68(4):58596.
Vignali M, Infantino M, Matrone R, Chiodo I,
Somigliana E, Busacca M, et al. Endometriosis: novel etiopathogenetic concepts and clinical perspectives. Fertil Steril 2002;78(4):
665-78.
Nishida M, Watanabe K, Sato N, Ichikawa Y.
Malignant transformation of ovarian endomet-
P
6.7
<0.01
10.2
<0.01
58.3
<0.01
13.8
<0.01
TABLO 3: Endometriozisde cerrahi girişim yapılması ya da
yapılmamasının IVF üzerine etkileri.
Oosit sayısı
Fertilizasyon oranı
İmplantasyon oranı
Gebelik oranı
7.
8.
9.
Cerrahi (-)
76.5
69.9
10.8
12.8
25.4
P
11.8
NS
141.
NS
22.7
NS
NS
oranları elde etmişlerdir.32 Littman ve ark. ise endometriozis cerrahisindeki deneyim ve cerrahinin kalitesi gebelik sonuçlarını etkileyebileceğini bildirmişlerdir.
Yaptıkları araştırmada endometrioma eksizyonu veya ablasyonu uygulanmış olgularda %76 oranında spontan veya üremeye yardımcı tedavi sonrası gebelik elde etmişler
ve bu oran cerrahiye gitmemiş olgularla karşılaştırıldığında farklı bulunmuştur.33
SONUÇ
Endometrioma kadın doğum kliniği pratiğinde sıklıkla
karşılaşılan bir durumdur. Kanımızca endometriomaya
bağlı infertilite tedavisi göreceli olarak farklılıklar içermektedir. Endometrioma büyüklüğü, hastanın yaşı ve hastanın overyen rezervi cerrahi açısından değerlendirilmelidir.
Cerrahi yöntem ne olursa olsun overde doku tahribatına
yol açacağını unutmamak gerekir. Özellikle 4 cm’den büyük ve ovaryen rezervi azalmış olgularda, laparoskopik
olarak ablasyon tedavisinin IVF için daha avantajlı olacağı düşüncesindeyiz. Gebelik kaygısı olmayan daha çok pelvik ağrı şikayeti olan olgularda endometrioma tedavisinde
ise laparoskopik eksizyon yöntemini önermekteyiz.
KAYNAKLAR
6.
Cerrahi (+)
riosis. Gynecol Obstet Invest 2000;50 Suppl
1:18-25.
10. Shaw RW. Treatment of endometriosis. Lancet 1992;340(8830):1267-71.
Nezhat F, Nezhat C, Allan CJ, Metzger DA,
Sears DL. Clinical and histologic classification of endometriomas. Implications for a mechanism of pathogenesis. J Reprod Med
1992;37 (9):771-6.
12. Muzii L, Marana R, Caruana P, Mancuso S.
The impact of preoperative gonadotro pin-releasing hormone agonist treatment
on laparoscopic excision of ovarian endometriotic cysts. Fertil Steril 1996;65(6):12357.
Jones KD, Sutton CJ. Laparoscopic management of ovarian endometriomas: a critical review of current practice. Curr Opin Obstet
Gynecol 2000;12(4):309-15.
Curran RC. Color Atlas of Histopathology. 3rd
ed. Oxford University Press, 1987.
Buttram VC Jr, Reiter RC, Ward S. Treatment
of endometriosis with danazol: report of a 6year prospective study. Fertil Steril 1985;43
(3):353-60.
11. Farquhar C, Sutton C. The evidence for the
management of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10(4):321-32.
13. Mais V, Ajossa S, Guerriero S, Mascia M,
Solla E, Melis GB. Laparoscopic versus abdominal myomectomy: a prospective, randomized trial to evaluate benefits in early
outcome. Am J Obstet Gynecol 1996;174(2):
654-8.
37
Ulun ULUĞ ve ark.
14. Hemmings R, Bissonnette F, Bouzayen R.
Results of laparoscopic treatments of ovarian
endometriomas: laparoscopic ovarian fenestration and coagulation. Fertil Steril 1998;70
(3):527-9.
15. Al-Azemi M, Bernal AL, Steele J, Gramsbergen I, Barlow D, Kennedy S. Ovarian response to repeated controlled stimulation in in-vitro
fertilization cycles in patients with ovarian endometriosis. Hum Reprod 2000;15(1):72-5.
16. Muzii L, Bianchi A, Croce C, Manci N, Panici
PB. Laparoscopic excision of ovarian cysts: is
the stripping technique a tissue-sparing procedure? Fertil Steril 2002;77(3):609-14.
17. Al Shahrani AA , Tulandi T. Modern Management of Endometriosis. Sutton C, Jones K,
Adamson GD, eds. Taylor & Francis, 2006.
18. Fayez JA, Vogel MF. Comparison of different
treatment methods of endometriomas by laparoscopy. Obstet Gynecol 1991;78(4):6605.
19. Beretta P, Franchi M, Ghezzi F, Busacca M,
Zupi E, Bolis P. Randomized clinical trial of
two laparoscopic treatments of endometriomas: cystectomy versus drainage and coagulation. Fertil Steril 1998;70(6):1176-80.
20. Saleh A, Tulandi T. Reoperation after laparoscopic treatment of ovarian endometriomas
by excision and by fenestration. Fertil Steril
1999;72(2):322-4.
21. Hart R, Hickey M, Maouris P, Buckett W,
Garry R. Excisional surgery versus ablative
surgery for ovarian endometriomata: a Coc-
38
ENDOMETRİOMA
hrane Review. Hum Reprod 2005;20(11):
3000-7.
22. Simon C, Gutierrez A, Vidal A, de los Santos
MJ, Tarin JJ, Remohi J, et al. Outcome of patients with endometriosis in assisted reproduction: results from in-vitro fertilization and
oocyte donation. Hum Reprod 1994;9(4):7259.
23. Arici A, Oral E, Bukulmez O, Duleba A, Olive
DL, Jones EE. The effect of endometriosis on
implantation: results from the Yale University
in vitro fertilization and embryo transfer program. Fertil Steril 1996;65(3):603-7.
24. Pal L, Shifren JL, Isaacson KB, Chang Y, Leykin L, Toth TL Impact of varying stages of endometriosis on the outcome of in vitro
fertilization-embryo transfer. J Assist Reprod
Genet 1998;15(1):27-31.
25. Olivennes F, Feldberg D, Liu HC, Cohen J,
Moy F, Rosenwaks Z. Endometriosis: a stage
by stage analysis--the role of in vitro fertilization. Fertil Steril 1995;64(2):392-8.
26. Diaz I, Navarro J, Blasco L, Simon C, Pellicer
A, Remohi J. Impact of stage III-IV endometriosis on recipients of sibling oocytes: matched case-control study. Fertil Steril 2000;74
(1):31-4.
27. Suzuki T, Izumi S, Matsubayashi H, Awaji H,
Yoshikata K, Makino T. Impact of ovarian endometrioma on oocytes and pregnancy outcome in in vitro fertilization. Fertil Steril 2005;83
(4):908-13.
28. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization.
Fertil Steril 2002;77 (6):1148-55.
29. Kuivasaari P, Hippelainen M, Anttila M, Heinonen S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI
outcome: stage III/IV endometriosis worsens
cumulative pregnancy and live-born rates.
Hum Reprod 2005;20(11):3130-5.
30. Pabuccu R, Onalan G, Goktolga U, Kucuk T,
Orhon E, Ceyhan T. Aspiration of ovarian endometriomas before intracytoplasmic sperm
injection. Fertil Steril 2004;82(3):705-11.
31. Suganuma N, Wakahara Y, Ishida D, Asano
M, Kitagawa T, Katsumata Y, et al. Pretreatment for ovarian endometrial cyst before in vitro fertilization. Gynecol Obstet Invest 2002;54
Suppl 1:36-40.
32. Garcia-Velasco JA, Mahutte NG, Corona J,
Zuniga V, Giles J, Arici A, et al. Removal of
endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched,
case-control study.Fertil Steril 2004;81(5):
1194-7.
33. Rickes D, Nickel I, Kropf S, Kleinstein J. Increased pregnancy rates after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing
hormone analogs in patients with endometriosis. Fertil Steril 2002;78(4):757-62.
34. Littman E, Giudice L, Lathi R, Berker B, Milki
A, Nezhat C. Role of laparoscopic treatment
of endometriosis in patients with failed in vitro
fertilization cycles. Fertil Steril 2005;84(6):
1574-8.
DERLEME
Derin Pelvik Endometriozis
Dr. Yakup KUMTEPE,a
Dr. Kadir ÇETİNKAYAb
a
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Erzurum
b
Dr. Abdurrahman Yurtarslan
Ankara Onkoloji Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Ankara
Dr. Yakup KUMTEPE
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Erzurum, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometriozis, histolojik olarak glandüler ve stromal fonksiyonel endometrial dokuların
uterus kavitesi dışında bulunması ile oluşan jinekolojik bir hastalıkdır. Endometriozisin oluşumunda pek çok teori vardır. En çok kabul gören, retrograd menstrüasyon teorisidir. Ektopik endometrial doku benign bir hastalık olup, infertilite, dismenore, pelvik ağrı ve ciddi komplikasyonlara yol
açabilir. Üreme çağındaki kadınları etkilemekle birlikte, nadiren menarj öncesinde de izlenebilir.
Tedavi stratejisinde bireysel semptomlar, yaş, ve fertilite isteği dikkate alınmalıdır. İlaç tedavisi oral
kontraseptifler, progestinler, danazol ve GnRH agonistleri gibi hormonal tedavilerle gerçekleştirilir. Endometiroziste henüz tedavi algoritması oturmamış olmakla birlikte tedavinin esasen üç ana
amacı vardır; ağrıyı azaltmak, gebelik olasılığını artırmak ve rekürrensi olabildiğince geciktirmek.
Ovulasyon inhibisyonu ile sabit bir hormonal ortam sağlanarak, geçici olarak ektopik implantlar
baskılanır ve inflamatuar durum ve ağrı azaltılır. İnfertilite ile birlikte olan orta ve ciddi endometrioziste, kombine yaklaşım (operatif laparoskopi ile bir GnRh analoğu) birinci basamak tedavi olmalıdır. Rektovajinal adenomiyotik nodülleri olan olgularda ise, cerrahi birinci basamak tedavi
olmalıdır. GnRH analoglarına ilave add-back tedavi ile yüz güldürücü sonuçlar elde edilebilmiştir.
Bu yöntemle uzun vadeli tedavide ağrı başarılı şekilde azalırken, kemik mineral dansitesi kaybı gibi yan etkiler ve hipoöstrojenizm semptomları en aza indirilebilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; tedavi; cerrahi
A BSTR ACT Endometriosis is a gynaecological disease defined by the histological presence of
functional endometrial glands and stroma outside the uterine cavity. There are many theories
for the development of the disease endometriosis. The most widely accepted theory is the theory what is postulated the endometriosis is a result of retrograde menstruation. This ectopic endometrial tissue is a benign condition with many symptoms such as infertility, dysmenorrhoea,
pelvic pain and it may lead to serious complications. It affects women of reproductive age, however, in rare cases it may also develop before menarche. Therapeutic strategies must be tailored
to the individual symptoms, age, and desire for fertility. Medical therapy continues to be based
on endocrine treatment, such as oral contraceptives, progestins, danazol, and GnRH agonists.
Complete resolution of endometriosis is not yet possible and current therapy has three main objectives; to reduce pain; to increase the possibility of pregnancy; and to delay recurrence for as
long as possible. Creation of a steady hormonal environment with inhibition of ovulation temporarily suppresses the ectopic implants and reduces the inflammatory status as well as the associated pain symptoms. In case of moderate and severe endometriosis-associated infertility, the
combined approach (operative laparoscopy with a GnRH agonist) should be considered as first line treatment. In case of rectovaginal adenomyotic nodules, surgery must be considered as firstline therapy. Clinical research on GnRH analogues plus add-back therapy has produced favorable
results. Long term treatment of patients using this approach has successfully reduced pain while
minimizing symptoms of hypoestrogenism and adverse metabolic effects, such as loss of bone
mineral density.
Key Words: Endometriosis; therapy; surgery
39
Yakup KUMTEPE ve ark.
DERİN PELVİK ENDOMETRİOZİS
ENDOMETRİOZİS
ndometriozis; fonksiyonel endometriumun uterin kavite ve myometriumda bulunması olarak tanımlanır. Çok nadiren menarj öncesi ve menarj
sonrası görülsede üreme çağı hastalığıdır denilebilir.
Yerleşim yerine göre daha çok kabul gören sınıflama endometriozis genitalis interna (adenomyzis), endometriozis genitalis eksterna (internal genital organ
endometriozisi) ve gastrointestinal sistem, üriner sistem
gibi yakın ekstragenital sistem endometriozisi ve akciğer, deri, sinir sistemi, retina, adrenal bez gibi organları
tutan ve uzak ekstragenital organ endometriozisi olarak
sınıflandırılabilir. Primer olarak üreme yaşı süregen hastalığıdır ve tahmini prevelansı %10’dur.1 Biyolojik olarak
bazal endometrial doku ile aynı özellikte olan endometrial doku gland, stroma ve düz kasın yanı sıra nörolojik
lifler ve lenfatik ve vasküler yapı da eşlik eder.2
En sık görüldüğü anatomik bölge pelvisdir ve pelvik endometriozis; peritoneal endometriozis, ovarian endometriozis ve retroperitoneal endometriozis olarak 3
farklı tipte görülür. Retroperitoneal endometriozis, derin pelvik endometriozis (DPE) veya derin infiltratif endometriozis olarak da bilinmektedir. Biz burada derin
pelvik endometriozise değineceğiz. Tanım olarak DPE
endometrial implantların peritoneal yüzey altına infiltrasyonudu.3 Bu infiltratif lezyon posterior kuldesakı, bağırsakları, üreterleri, mesaneyi ve rektovajinal septumu
tutabilir. DPE, yüzeyel peritoneal endometriozis ve endometriomadan daha farklı semptomlarla kendini belli
eder. Daha çok sekonder dismenore, siklik veya asiklik
pelvik ağrı, dizüri, alt gastrointestinal bozukluk ve ağrılı
koitus gibi semptomlarla karşımıza çıkabilir. Ayrıca septomların süregen ve ağrılı olması hayat kalitesini de bozduğundan depressif duygu durum değişiklikleri,
anksiyete hatta ağır depresyon belirtileri de görülebilir.
Endometriozis patogenezi tartışmalı ve muhtemelen multi faktöriyeldir. 1) geleneksel olarak Sampson teorisi olarak da bilinen retrograd menstrüasyon teorisi:
canlı endometrial hücrelerin retrograd menstrüasyon sonucu implantasyonu (yaygın kabul gören görüştür ve niçin en sık pelvisde görülür sorusunu açıklar). 2)
metaplazi teorisi: multipotensiyel mezankimal hücrelerin uygun stimulasyon şartlarında endometriozise metaplazisi, 3) özellikle serebral endometriozis gibi uzak
endometriozis odaklarınıda açıkladığı için endometrial
dokunun hematojenöz ototransplantasyonu (hematojenöz ototransplantasyon) 4) rektovaginal endometriozisi daha çok açıklayan müllerien artık metaplazisi
40
teorisi.4-6 Bu teorilerin hiç biri dışlanamamış, peritoneal
endometriozis daha çok retrograd menstrüasyonla, endometrioma süperfisyal ovarian epitelyumun invaginasyon sonrası çölömik metaplazisi ile açıklanırken derin
infiltratif endometriozis alt uterin segmentin adenomyozis lezyonlarının direkt invazyonu veya müllerian artıkların metaplazisi ile oluştuğu üzerinde durulmuştur.
Rektovaginal endometriozisde adenomyotik lezyonlarda olduğu gibi düz kas hücrelerinin bulunması bu yaklaşımı daha da doğrulamıştır.
DPE teşhisinde hastanın semptomatolojisi yanında
vaginal ve bimanuel rektovaginal muayene çok önemlidir. Vaginal ultrason kullanımı kolay, yaygın kullanım
imkanı ve ucuz olması yanında teşhisde de önemli yer
tutmaktadır. Ancak görüş alanı pelvis ile sınırlı olduğu
için yaygınlığı tespit etmede yetersiz kalabilir. Son yıllarda manyetik görünteleme (MRI) önemli bir noninvaziv teşhis aracı olmuştur. İnvaziv bir teknik olmasına
rağmen, laparoskopi yüzeyel endometriozis ve endometrioma da olduğu gibi DPE’de de altın standart teşhis
aracıdır.
Endometriotik implantlar çevre dokuda yoğun dezmoplastik cevapla adezyon, fibrotik band ve plak oluşumuna sebep olur.3,7 Dens adezyonlar ve fibrozis uterusun
rektosigmoide yapışmasını sağlayarak retrovert bir anatomik görünüme ve kısmi veya tam kuldesak obliterasyona sebep olur. Overlerin ovarian fossadan orta hatta
doğru çekilmesi sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Rektosigmoid endometriozisin yaygınlığının saptanması etkin cerrahi için çok önemlidir. Ancak rektosigmoid
endometriotik implant fiks uterus retroversiyonuna ve
Douglas obliterasyonuna sebep olduğundan laparoskopi
sırasında bu genellikle mümkün olmamaktadır. Bu nedenle cerrahi öncesi yaygınlığın saptanması önemlidir.
Son zamanlarda MRI bu anlamda önem kazanmıştır. Bazot ve ark. Pelvik MRI ile hastalığın yaygınlığını %90.8
oranında doğru olarak tespit etmişlerdir.8
DPE’de ana semptom ağrı olmakla birlikte çeşitlidir
ve daha çok tutulan organa göre farklılık gösterir. İnatcı kabızlık ve süreklilik arz eden alt abdomen ağrı gibi
gastrointestinal semptomlar ve diskezi barsak tutulumunu,3 disparoni uterosakral ligament tutulumunu gösterirken dismenorenin daha çok kuldesak obliterasyonu
ile birlikteliğine dikkat çekilmiştir.9 Ayrıca pelvik ağrının lezyonun derinliği ve adneksial tutulumun varlığı
ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir.3 Klinik açıdan
önemli bir noktada uterosakral ligament tutulumunun
vaginal muayenede düzensiz ligament ve ligament boyunca nodularite varlığı ile anlaşılabilmesidir.
MESANE ENDOMETRİOZİSİ
Üriner sistem endometriozisi yaklaşık %1-2 oranında
görülür. Bunun %90’ını mesaneyi tutar. Semptomlar
nonspesifiktir ve hastalar daha çok idrar yapma sırasında yanma, sık idrar isteği, tenesmus, suprapubik rahatsızlık ve ağrı gibi akut üretral sendroma benzer
şikayetlerle hekime başvururlar. Nadir olmakla birlikte
mesane mukozası tutulmuş ise menoüri ve hematüri görülebilir. Tedavide yaklaşım tutulan bölgenin cerrahi eksizyonudur. Ancak hastanın durumuna göre süpressif
hormonal tedavi, histerektomi ve ooferektomi, lezyonun
mesaneden sıyrılarak çıkarılması ve segmentel sistektomi yapılabilir.
Cerrahi tedavi yaklaşımını lezyonun derinliği belirler. Eğer endometriotik tutulum mesane serozası ile
sınırlı ise hidrodisseksiyon ve vaporizasyon çıkarılması
için yeterli iken, muskularis veya mukoza tabakası tutulumunda segmentel rezeksiyon en iyi yaklaşım olacaktır
(Şekil 1).
ŞEKİL 1: Mesane endometriozi, mesane duvarının lokal eksizyonu ve sütürü.
Tutulum daha çok mesane kubbesinde veya arka
duvardadır. 2002 yılında Nezhat tarafından yapılan bir
çalışmada 15 infiltratif mesane endometriozisinde 7 vakada tutulum mesane kubbesinde iken 8 vakada arka duvarda olduğu tespit edilmiş ve tamamı laparoskopik
segmentel rezeksiyon ile çıkarılmıştır.10
ÜRETER ENDOMETRİOZİSİ
Üreter endometriozisi tutulum derinliği dikkate alınarak 2 şekilde sınıflandırılır.
1- Ekstrinsek üreter endometriozisi: burada ya üreter etrafındaki periton tutulumu veya üreter etrafındaki
ligament veya fibrozisin üreteri baskı altında bırakması
sonucu üreterin etkilenmesi söz konusudur. Ekstrinsek
üreter tutulumu daha fazla görülür ve sıklıkla kissing
over olarak tabir edilen her iki overin orta hatta birleşmesi sonucu ortaya çıkar.
2- İntrinsek üreter tutulumu: Üreter duvar tutulumu vardır. Nadirdir ve üreter bir çok alandan tutulmuştur. Endometriozisli hastaların %0.3’ünden azında
intrinsek tutulum vardır (Şekil 2).11
Üreter tutulumu tek başına üreter tutulumundan
ziyade daha çok rektovaginal endometriotik nodüle eşlik eden tutulum şeklindedir. Semptom üreter tutulumunu düşündürecek belirgin semptomdan ziyade
nonspesifik pelvik ağrı veya künt böğür ağrısı şeklindedir. İntrinsek üreter tutulumu bilateral üreter obstrüksiyona ve hiroüreteronefroza sebep olabileceği için
şüphelenildiği zaman cerrahi öncesi renal fonksiyon
ŞEKİL 2: İntrinsek üreterik endometriozis şematik ve laparoskopik görüntüsü.
testleri, renal utrasonografi ve IVP mutlaka yapılmalıdır. Primer tedavi tüm DPE’de olduğu gibi cerrahi eksizyondur. Cerrahi öncesi üreteral katater cerrahi riski
azaltma açısından önemlidir.
Ekstrinsik üreterik endometriozisde primer cerrahi
amaç, üreteri kompresyondan kurtarmak yani serbestleştirmektir (üreteroliziz).12 Yapılan işlem longitudinal
eksizyon ile tutulan peritoneal alan veya nodulün eksizyonudur. İntirinsek endometriozisde ise üreteri çevre
dokudan serbestleştirmenin yanında parsiyal rezeksiyon,
uç-uç anastomoz veya direk üreterik neoimplantasyondur.12 Çoğunlukla tam rezeksiyon yapabilmek için infiltratif parametriumun çıkarılması gerekir. Bunun içinde
üreter mesaneye giriş yerine kadar serbestleştirilmelidir.
Aynı zamanda operatif alan altında kalan sinirlerin (hipogastrik siplenik, femoral, obturator) cerrahi sonrası
nörojenik mesane-boşaltma bozukluğu yaşanmaması için
korunması gereklidir. Üreterik stent cerrahi sorası 6 hafta tutulmalıdır.
41
REKTOVAJİNAL ENDOMETRİOZİS
Rektovaginal nodül histolojik olarak adenomyomla benzerdir. Nodül düz kas, endometrial stroma ve glanddan
oluşmuştur. Östrojen, progesteron reseptör içeriğindeki
varyasyon nedeniyle rektovaginal endometriozisin peritoneal ve ovarian endometriozisinden farklı olduğu ve
rektovaginal septumdaki müllerien artıklardan geliştiği
gösterilmiştir.4
Rektovajinal endometriozisin ovarian hormonlara
cevabı menstrüel siklusun ikinci yarısında sekretuar değişim olmaması ve histolojik yapısı itibariyle ötopik endometriumdan tamamen farklılık gösterir. Düz kas
hiperplazisi, endometrial gland ve endometrial stroma
gibi histolojik yapısı açısından bakıldığında adenomyoma ile benzerdir. Peritoneal endometriozis den farklı
olarak steroid reseptör sayısı oldukca azdır. Düşük östrojen reseptörü nedeniyle endometrial faz oluşmaz ve yine normal progesteron seviyesine rağmen düşük
progesteron reseptör sayısı nedeniyle progesteron etkisi
ve dolayısıyla sekretuar dönüşüm yetersizdir. Sonuçta
progesteron cevabı olmadığı için rektovajinal endometriozis hormonal tedaviye yeterli cevap vermez. Yine rektovajinal endometriozis hücresel olarak düşük mitotik
aktivite göstermesi nedeniyle hastalık yavaş ilerler. Hastalığın yavaş da olsa ilerlemesi ve medikal tedaviye cevap
vermemesi (düşük olması) cerrahi eksizyonu kaçınılmaz
kılar. Cerrahide başarılı olmak için 3 şart önemle dikkate alınmalıdır: 1) Cerrah ameliyat öncesi hasta şikayetinin orjinini bilmelidir, 2) Tüm endometriotik lezyonlar
çıkarılmalıdır, 3) Üreme devamını isteyen kadınlarda
üreme organları korunmalı ve pelvis rekonstrükte edilmelidir.
Squifflet ve ark. derin retroperitoneal lezyonları
anatomik lokalizasyonuna göre 3 tipe ayırmıştır. Tip1:
Rektovajinal septum lezyonu, Tip 2: Posterior vajinal
forniks lezyonu, Tip 3: Kum saati görünümlü lezyon
(Şekil 3).13
Rektovaginal septum lezyonu, serviksle bağlantılı
değildir. Ortalama 2cm çapında nodül görünümündedir
ve çoğu lezyon egzofitik olduğu için vajinal spekulum
muayenesinde mavi röfle verir. Derin lezyonların
%10’unu bu tiptir. Lezyonun üst kısmında serviks, alt
kısmında perineal cisim bulunur. Klinik muayenede lezyon ve serviks arasında serbest bir alan vardır.
Posterior vajinal forniks lezyonu, en sık görülen derin lezyon tipidir. Lezyonların yaklaşık %65’i bu tipdir.
Posterior forniksden gelişir ve RVS’a doğru ilerler. Posterior forniks anatomik olarak retroserviksin vajinal du-
42
ŞEKİL 3: Rektovaginal endometriozisin görüldüğü anatomik bölgeler.
varla kesiştiği yerdir. Lateralde her iki uterosakral ligament, posteriorda 1/3 orta rektal kısım ve üstte Douglas
peritonu ile sınırlanmıştır, lezyon çoğunlukla rektum ve
RVS’a ilerlemez.
Kum saati görünümlü derin lezyon, posterior forniks lezyonu yukarı doğru ön rektal duvara ilerlediğinde oluşan derin lezyondur. Görülme oranı %25’tir.
Lezyon genellikle 3 cm’den büyüktür ve rektum duvarı
tutulmuştur. Bu durum baryum enema grafide perivisseritis olarak tanımlanır. Rektum kası ile serviks arasındaki bu tutulum rektovajinal septumun üst kısmını
oblitere eder. Posterior fornikse oturan lezyon ile anterior rektal duvardaki lezyon eşit büyüklüktedir ve iki
lezyon arasında küçük de olsa bir bütünlük nedeniyle bu
lezyon kum saati lezyonu olarak adlandırılmıştır.
CERRAHİ TEKNİK
DPE’de sıklıkla parsiyel veya komplet kuldesak obliterasyonu mevcuttur. Pelvis anatomisi dens bir yapışıklıkla rektovaginal septum, barsak, sakrouterin ligamentler,
posterior serviks ve vaginal apekside içine alacak şekilde
ileri derecede bozulmuştur. Cerrahi öncesi tam bir barsak hazırlığı yapılmalı gerekirse cerrahi sırasında ürolog
ve genel cerrah katılımı da gerekebileceğinden önceden
ekip hazırlığı yapılmalıdır. Cerrahiyi uygulayacak laparoskopist pelvis anatomisini iyi bilmeli, laparoskop ekipmanına iyi derecede hakim olmalıdır. Cerrahi
yaklaşımda laparoskopik veya açık cerrahi açısından elde çok güçlü kanıtlar olmasa da laparoskopi altın standart olarak kabul edilmektedir. Laparoskopik cerrahi
öncesi hastalığın yaygınlığı ve yapılacak cerrahi mutlaka yeniden gözden geçirilmelidir. Bu amaçla kuldesak
obliterasyonunun derecesini tespit için litotomi pozisyonundaki hastanın rektumu asistan tarafından rektal
probla aşağı itilirken, vagene bir spanç yerleştirilip arka
fornikse uzatılır ve uterus manipulatörle yukarı itilir.
Posterior forniks laparoskopide görülmüyor ise komplet
obliterasyon, rektum yukarı doğru çadırlanma şekilde
geriliyor ancak posterior fornikse konulan spanç, uteroTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
sakral ligamentlerin ters u alanı ile rektum arasında beliriyorsa, parsiyel obliterasyon olarak değerlendirilir.
Cerrahide amaç, noduler dokuyu posterior vaginadan, rektumdan, posterior serviksden ve uterosakral ligamentlerden serbestleştirdikten sonra çıkarmaktır. Bu
amaçla makas, hidrodisseksiyon, bipolar elektrik, harmonik makas ve C02 lazer kullanılabilir. Önce Duglası
örten periton kesilerek rektovaginal septumdaki zayıf
areolar dokuya kadar disseksiyon yapılır sonra lateral diseksiyona geçilir. Uygun durumda hidrodisseksiyon da
kullanılabilir. Bu amaçla CO2 lazer önemli avantaj sağlasa da mutlak gerekli değildir ve yüksek maliyeti nedeniyle ülkemizde çok az merkezde kullanılmaktadır. Çok
gerekli olmasa da sigmoidoskopi yoğun rektal tutulumda kılavuz olması ve perforasyon tespiti için kullanılabilir. Rektum veya rektovaginal septum üzerindeki
nodül çıkarılır. Barsak perforasyonunun olmadığından
emin olmak için Duglas sıvı ile doldurulduktan sonra
rektuma hava verilerek kabarcık olmadığı görülmelidir.
Donnez ve ark bu amaçla 2 farklı yaklaşım önermiştir.14
1- Kitle eksizyonu (tıraşlama)
2- Radikal cerrahi (barsak segmenti çıkarılması)
Rektum ve rektovaginal septum bir çok hastada tutulmuş olmasına rağmen barsak rezeksiyonu çoğunda gerekmez. Endometriozis çok nadiren rektal mukozayı
tutar. Daha çok rektal seroza, subseroza veya muskularis
tabaka tutulmuştur. Mukozanın tutulduğu durumda rezeksiyon gerekirken aksi durumda eksizyon sonrası barsak duvarının emilebilir sutur ile tek tek güçlendirilmesi
yeterlidir. Donnez’e göre rektovaginal veya retroservikal endometriozisde barsak rezeksiyonu ancak %1.8 hastada gereklidir. Ancak bu alanda randomize kontrollü
olmasada özellikle Chapron ve Keckstein tarafından yapılan yeterli sayıda vakayı içeren sonuçların değerlendirildiği çalışmalarda eksizyonunun yeterli olamayacağı,
segmenter veya tam barsak rezeksiyonunun cerrahi sonrası nüksü önlemek için gerekli olduğu iddia edilmektedir.15-18 Rezeksiyonun bir çok hastada gereksiz olduğunu
savunan Donnez, muskularis tabakanın tutulduğu vakalarda bile nodul eksizyonunun kısmi rezidü kalmasına
sebep olsa bile rektal rezidüel lezyonlar uzun süre sessiz
kaldıkları için rezeksiyona tercih edilmeleri gerektiğini
savunmuştur.19 Yine daha önceki çalışmalarında rezeksiyonun gerekliliğini savunan Roman ve ark.,20 2010 yılına ait yeni çalışmasında21 nodül eksizyonu ve barsak
rezeksiyonunu kıyasladıkları çalışmalarında cerrahi sonrası can sıkıcı düzeyde fonksiyon kaybının rezeksiyon
yapılan hastalarda daha fazla olduğunu, nodül eksizyonunun daha kabul edilir bir yöntem olduğunu ayrıca
barsak rezeksiyonunda bile %10 hastada rezidü endometriozisin kaçınılmaz olduğunu bildirmiştir. Yakın dönemde yine 500 vakanın değerlendirildiği bir çalışmada,
Donnez ve Squifflet22 barsak rezeksiyonu sonrası tekrar
cerrahi gerekliliği, rektovaginal fistül oluşumu, anastomoz kaçağı, fekal peritonit gibi major komplikasyonların
daha yüksek olduğunu ve kaçınılması gerekliliğini ısrarla vurgulamıştır.
DERİN PELVİK ENDOMETRİOZİSDE FARMAKOTERAPİ
Endometriotik doku östrojen ve progesteron reseptörleri taşıdığından endokrin tedaviye cevap verirler. Ektopik endometriotik doku ile ektopik endometrium
arasında göze çarpan önemli bir bilgi ektopik endometriumda artan aromataz enzim ekspresyonu ve azalan 17
ß hidroksi steroid dehidrogenaz enzim ekspresyonu sonucu artan mikroçevre estradiol konsantrasyonudur. Yine endometriozis östrojene bağlı bir durum olmasına
rağmen yapılan immunohistokimyasal çalışmalar endometriotik lezyonlarda ektopik endometriuma kıyasla
progesteron reseptörlerinin az olduğunu ve hatta progesteron reseptör-B olmadığı yönündedir.
Bu anlamda kullanılacak ilaç endometriozis etiyolojisi dikkate alındığında antiöstrojen tedavidir. Antiöstrojen tedavi adjuvan veya neoadjuvan kullanım şeklinde
olabilir. Ancak cerrahlar neoadjuvan tedavinin doku seviyesinde çok etkili olduklarını düşünmediklerinden
kullanmazlar. Aslında DPE benign bir kanser gibi düşünülüp over tümörleri gibi sitoredüktif cerrahi uygulanmalıdır. Durum böyle olsada özellikle derin infiltratif
endometriozisde rezidü bırakmayan bir cerrahi çoğunlukla mümkün olmamaktadır. Bu gerçek adjuvan farmakoterapi kullanmayı gerektirir. Bu anlamda kullanılabilecek ilaçlar GnRh analogları, oral kontraseptifler, danazol ve gestagenlerdir. GnRh analogları birkaç günlük
flare-up etkisi sonrası kalıcı bir hipogonodotropik ortam
(fonksiyonel ooferektomi) ve sonuçta hipoöstrojenemi
yaratırlar. Hipoöstrojenemiye bağlı ani sıcak basmaları,
osteopeni, baş ağrısı, uyku bozuklukları ve vaginal kuruluk uzun süreli kullanımlarında görülebilen yan etkilerdir. Gestagenler etkisini östrojene maruz kalan
endometriumu sekretuar forma sokarak gösterirler.
Uzun süre kullanıldığında kırılma kanaması, kilo artışı,
sıvı retansiyonu, akne, vajinal kuruluk, baş ağrısı, libido
kaybı, gibi yan etkilerin yanında LDL’de artış HDL’de
azalma sonucu aterojenik yan etkiler ve venöz tromboembolizm gibi ciddi komplikasyonlar bildirilmiştir. Oral
kontraseptifler endometriozis tedavisinde GnRh analogları ile birlikte en sık kullanılan farmakoterapik ajandır.
Yalancı gebelik ortamı oluştururlar. Önerilen tedavi sik-
43
lik kullanımdan ziyade sürekli kullanım şeklindedir.
Bulantı, baş ağrısı, kırılma kanamaları, venöz tromboembolizm riski, kan basıncında yükselme, meme hassasiyeti, kilo alımına sebep olabilecek sıvı retansiyonu
bilinen yan etkileridir. Bu anlamda kullanılmasındaki
amaç mens süpresyonu dolayısıyla teröpatik amenore
oluşturmaktır. Kullanımı sırasında kırılma kanaması oluşursa OKS alımı kanama süresince ve kanamanın durmasını takip eden günde dahil olmak üzere günde iki
tane olmalı devamında günlük alım tekrar bire indirilmelidir.
ENDOMETRİOZİS VE AĞRI
Ağrının şiddeti ve hastalığın yaygınlığı arasında anlamlı bir korelasyon bulunmasa da endometriozisin en
önemli klinik semptomlarından biri ağrıdır. Ağrı çoğu
zaman süregen olması, seksüel ve sosyal hayat kalitesini
bozması, açık ve gizli depresyon riskini artırması nedeniyle önemlidir. Endometrizise bağlı ağrı; ilişki sırasında derin pelvik ağrı (derin disparoni), ovulasyon ağrısı,
menstrüel siklusla ilgisi olmayan süregen pelvik ağrı
(kronik pelvik ağrı), defekasyon ile olan ağrı (diskezi),
ağrılı işeme (dizüri) şeklinde görülebilir. Endometriozise bağlı ağrı tedavisinde cerrahi tedavinin yanında medikal tedavinin önemli yeri vardır. Non steroid
antienflematuar ilaçlar (NSAID), OKS, progestinler, danazol, GnRh agonistleri medikal tedavide kullanılan ilaçlardır. OKS bir çok otör tarafından endometriozise bağlı
ağrıda ilk tedavi yaklaşımı olarak önerilmektedir. Östrogen ve progesteron fluktuasyonuna neden olmadan psödogebelik hormonal ortamı oluşturur. Menstrüel kan
akımını azaltarak ve düzenleyerek ağrı kontrolünde etkili olurlar. Ancak burada OKS’nin siklik kullanımı yerine kontinü kullanılması önerilmiştir. Vercellinive
ark.23 kesintisiz 6 ay OKS kullananlarda cerrahi sonrası
endometriozise bağlı ağrıda önemli iyileşme bildirmiştir. OKS’nin GnRh agonisti ile kıyaslandığı laparoskopi
ile kanıtlanmış endometriozise bağlı ağrısı olan hastalarda yapılan bir çalışmada,24 6 ay kesintisiz OKS kullanımının dismenorede çok etkili olmamasına rağmen,
derin disparonide ve nonsiklik pelvik ağrıda oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Günümüzde endometriozise
bağlı ağrıda uygun hastalarda OKS ve NSAID kombinasyonu birlikte kullanılabilir.
Endometriozis ilişkili ağrıda GnRh agonistleri gittikçe artan bir şekilde kullanılmaya başlanmıştır. Kullanımından kısa bir süre sonra gonadotropin seviyesi ve
ovarian aktivite oldukça azalır ve hipoöstrojenik bir ortam oluşur. Bu amaçla depo tip agonistler kullanılır. Ülkemizde de bu amaçla yaygın kullanılan form leuprolid
44
asetat (Lucrin depot 3.75 mg/ay, Lucrin depot 11.25 mg/3
ay) dır. Endometriozis cerrahisi aslında kürativ cerrahiden ziyade bir sitoredüktif cerrahidir. Bu nedenle fertilite isteği dışındaki hastalarda özellikle ağrı kontrolunda
medikal tedavi ile desteklenmelidir. Uzun süre kullanımında en sık kaçınılan yan etkisi kemik mineral yoğunluğundaki azalmadır. Ancak bu alanda Bedaiwy ve ark.25
evre 4 endometriozisli hastalarda kronik pelvik ağrının
tedavisi amacıyla leuprolid asetatı düşük doz östrojen ve
progesteron (add-back tedavi) ile kombine ettikleri çalışmalarında 10 yıllık takip sonrasında dahi kemik mineral
yoğunluğunda azalma olmadığını ve ağrıda etkili olduğunu açıklamışlardır.
Bir klinisyen olarak DPE’e bakışımız ve hastayı takibimiz günümüz bilgileri ışığında aşağıdaki gibi özetlenebilir.
Endometriozis kronik hormon bağımlı çok çeşitli
klinik görünümlerle kendini gösteren bir uterin hastalıktır. Tedavi klinik belirtiye ve hastanın beklentisine
göre şekillendirilmelidir. Klinisyen akut yada kronik bir
ağrı tedavisi mi yapacak, yoksa hastanın fertilite isteğine göre mi tedavi uygulayacak sorusunun cevabını bilmeli ve bunu tedavi öncesi hastayla paylaşmalıdır.
Endometriozisli hastalarda semptomların sürekliliği ve
özellikle ağrı hastayı genel bir mutsuzluğa, kendisini sürekli hasta hissetmeye, bazen onu yatağa bağlamaya ve
hatta alışkanlık yapacak ağrı kesici kullanmaya itebilir.
Tedavi sürekli olacağı için, endometriozis tedavisine karar verildiğinde endometriozis mutlaka konfirme edilmelidir.
Endometriozisin biyolojisi göz önüne alındığında
tedavinin kişiselleştirilmesi ve çoğu zaman cerrahiye ilaveten bir anti östrojenik tedavinin eklenmesi iyi bir yaklaşımdır. Günümüzde hangi cerrahi metodun üstün
olduğuna dair güçlü veriler olmasa da, laparoskopi daha
iyi bir yaklaşımdır denilebilir. Barsak endometriozisi insidensi %5.3-12 arasındadır ve bunların %90’ı rektum
veya sigmoide sınırlıdır.26,27 Çoğu vakada barsağın süperfisyel tabakası tutulurken az bir oranda tam kalınlıklı tutulum vardır. Semptom ve hayat kalitesi dikkate
alındığında günümüzde kabul edilen tedavi yaklaşımı
tüm implantların çıkarılmasıdır.28,29 Rektovajinal endometriozis derin infiltratif endometriozisdir ve nadiren
hafif semptomatik veya asemptomatikdirler, genellikle
semptomatik olduğundan öncelikli yaklaşım cerrahidir.
Ancak hastalığın seyrinde stenoz, hemoraji ve progressif
kötüleşme yoksa bu hastalar konservatif olarak da tedavi edilebilirler. Bazı hastalar yıllık rektovajinal muayene
ve klinik bulguya göre ultrasonografi, MRI ve gerekirse
sigmoidoskopi ile takip edilirler. Ağrının tedavisi dikkate alındığında şu ana kadar yapılan çalışmalar LUNA (Laparoskopik uterin sinir ablasyonu) ve diğer sinir ablatif
tekniklerin çok işe yaramadığı yönündedir. Laparoskopik ve açık cerrahide başarı oranı hayat kalitesine katkı
ve semptomların iyileşmesi yönünden bakıldığında aynı
olmakla birlikte, fertilite isteği olanlarda laparoskopi daha yüksek gebelik oranına sahiptir.30
Sonuç olarak, DPE etraf yumuşak dokuda yoğun
desmoplastik değişime yol açarak fibrotik plaklar, adezyon oluşumu, overlerin medial deviasyonu, posterior
kuldesakda obliterasyon, uterusun fikse retroversiyonu
sonucu bir frozen pelvis oluşumuna sebep olur. DPE
anatomik, cerrahi ve patolojik temelde ele alındığında
bir intraperitoneal hastalıkdır. Posterior vaginal ve anterior rektal duvar tutulumu genellikle şiddetli disparoni, pelvik ağrı ve gastrointestinal semptomlar oluşturur.
İnfitratif lezyonun cerrahi eksizyonu bu semptomları
bir dereceye kadar azaltır. Burada tartışmalı olan nokta
radikal komplet bir cerrahi mi? Yoksa inkomplet olsada
komplikasyonları azaltacak yönde bir cerrahi mi? yapılmalıdır sorusu olacağıdır. Çalışmalar komplet cerrahide rektal, üreteral ve pelvik enfeksiyon gibi ciddi
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Woodward PJ, Sohaey R, Mezzetti TP Jr. Endometriozis: radiologic-pathologic correlation.
Radiographics 2001;21(1):193-216.
Mechsner S, Schwarz J, Thode J, Loddenkemper C, Salomon DS, Ebert AD. Growthassociated protein 43-positive sensory nerve
fibers accompaniedby immature vessels are
located in or near peritoneal endometrioticlesions. Fertil Steril 2007;88(3):581-7.
Del Frate C, Girometti R, Pittino M, Del Frate
G, Bazzocchi M, Zuiani C. Deep retroperitonealpelvic endometriosis: MR imaging
appearance with laparoscopic correlation. Radiographics 2006;26:1705-18.
Nisolle M, Donnez J. Peritoneal endometriozis, ovarian endometriozis and adenomyotic
nodule of the rectovaginal septum are three
different entities. Fertil Steril 1997;68(4):58596.
Sarma D, Lyengar P, Marotta TR, terBrugge
KR, Gentili F, Halliday W. Cerebellar endometriozis. AJR Am J Roentgenol 2004;182(6):
1543-6.
Olive DL, Schwartz LB. Endometriozis. N Engl
J Med 1993;328(24):1759-69.
Kataoka ML, Togashi K, Yamaoka T, Koyama
T, Ueda H, Kobayashi H, et al. Posterior cul-
komplikasyonların arttığı yönündedir.31 Bilinen bir diğer konu DPE cerrahisinde başarının ilk cerrahideki yeterliliğine bağlı olduğudur. İlk cerrahinin yetersiz
olması sonraki cerrahinin yetersizliğinin ve ilk cerrahinin oluşturduğu olumsuzlukları gidermekteki şansı oldukça azdır.
DPE genç üreme dönemindeki kadınları tutan benign bir tümöral hastalıkdır ve çoğunlukla hayat kalitesini bozar, fertiliteyi azaltır. Bu nedenle cerrahi sonrası
semptomların devam etmesi ve infertilite sorununun çözülememesi hastayı ve hekimi ciddi etkiler. Bu durumu
hasta, hasta yakını ve hekim iyi bilmelidir. Bu olumsuzlukları aza indirmek için cerrah ameliyat öncesi nelerle
karşılaşacağını bilmeli diğer cerrahi disiplinlerle cerrahi
öncesi ve sırasında bağlantıyı kurmalıdır. Hasta ve yakınlarını cerrahinin zorluğu, komplikasyonları ve başarısı konusunda bilgilendirmelidir. Bilinen bir gerçek
ülkemizde DPE cerrahisi gerek hekimler ve gerekse hastalar açısından tam oturmamıştır. Bir diğer değişle hasta, hasta yakını ve hekimler derin cerrahi konusunda
hazırlıklı değildir. Yeni kurulan endometriozis ve adenomyozis derneği bu alanda önemli olumlu katkısının
olacağı kesindir.
KAYNAKLAR
8.
9.
de-sac obliteration associated with endometriosis: MR imaging evaluation. Radiology
2005;234(3):815-23.
Bazot M, Darai E, Hourani R, Thomassin I,
Cortez A, Uzan S, et al. Deep pelvic endometriosis: MR imaging for diagnosis and prediction of extension of disease. Radiology
2004;232(2):379-89.
Fauconnier A, Chapron C. Endometriozis and
pelvik pain: epidemiological evidence of the
relationship and implications. Hum Reprod
Update 2005;11(6):595-606.
10. Nezhat CH, Malik S, Osias J, Nezhat F, Nezhat C.Laparoscopic management of 15 patientswith infiltrating endometriosis of
thebladder and a case of primary intravesicalendometrioid adenosarcoma. Fertil Steril
2002;78(4):872-5.
11. Seracchioli R, Mabrouk M, Montanari G, Manuzzi L, Concetti S, Venturoli S. Conservative laparoscopic management of urinary tract
endometriosis(UTE): surgical outcome and
long-term follow-up. Fertil Steril 2010;94(3):
856-61.
12. Pérez-Utrilla Pérez M, Aguilera Bazán A,
Alonso Dorrego JM, Hernández A, de Francisco MG, Martín Hernández M, et al. Urinary-
tract endometriosis: clinical, diagnostic, and
therapeutic aspects.Urology 2009;73(1): 4751.
13. Squifflet J, Feger C, Donnez J. Diagnosis and
imaging of adenomyotic disease of the retroperitoneal space. Gynecol Obstet Invest
2002;54(1):43-51.
14. Donnez J, Jadoul P, Donnez O, Squifflet J. Laparoscopic exicision of rectovaginal and retrocervical endometriotic lesions. İn: Donnez J,
ed. Atlas of operative laparoscopy and hyteroscopy. 3rd ed. Informa healthcare: 2007.
p.67.
15. Meuleman C, Van Cleynenbreugel B, Beks N,
D’Hooghe T. Outcomeafter multidisciplinary
CO2 laser laparoscopic excision of deepinfiltrating colorectal endometriosis. Reprod Biomed Online 2009;18(2):282-9.
16. Keckstein J, Wiesinger H. The laparoscopic
treatment of intestinalendometriosis. In: Sutton C, Jones K, David Adamson G, eds. Endometriosis. UK: Taylor & Francis; 2006.
p.177-87.
17. Darai E, Marpeau O, Thomassin I, Dubernard
G, Barranger E, Bazot M. Fertility after laparoscopic colorectal resection for endometriosis:preliminary results. Fertil Steril 2005;84(4):
945-50.
45
18. Chapron C, Chopin N, Borghese B, Malartic
C, Decuypere F, Foulot H.Surgical management of deeply infiltrating endometriosis: an
update. Ann NY Acad Sci 2004;1034:326-37.
19. Donnez J, Squifflet J. Laparoscopic excision
of deep endometriosis. Obst Gynecol Clin N
Am 2004;31(3):567-80.
20. Roman H, Puscasiu L, Kouteich K, Gromez A,
Resch B, Marouteau-Pasquier N, et al. Laparoscopic management of deep endometriosis
with rectal affect. Chirurgia 2007;10(4)2:4218.
21. Roman H, Loisel C, Resch B, Tuech JJ, Hochain P, Marpeau L. Delayedfunctional outcomes associated with surgical management of
rectalendometriosis: giving our patients an informed choice. Hum Reprod 2010;25(4): 8909.
22. Donnez J, Squifflet J. Complications, pregnancy and recurrence in a prospective series
of 500 patients operated on by the shaving
technique for deep rectovaginal endometriotic nodules. Hum Reprod 2010;25 (8):194958.
46
23. Vercellini P, De Giorgi O, Mosconi P, Stellato
G, Vicentini S, Crosignani PG. Cyproteran acetat versus a continuous monophasic oral
contraceptive in the treatment of recurrent pain after conservative surgery for symptomatic
endometriozis. Fertil Steril 2002;77(1):52-61.
24. Vercellini P, Trespidi L, Colombo A, Vendola
N, Marchini M, Crosignani PG. A gonadotrophin releasing hormone agonist versus a low
dose oral contreceptive for pelvic pain associated with endometriozis. Fertil Steril
1993;60(1):75-9.
25. Bedaiwy MA, Casper RF. Treatment with leuprolide acetate and hormonal add-back for
up to 10 years in stage IV endometriosis patients with chronic pelvic pain. Fertil Steril
2006;86(1): 220-2.
26. Durai E, Thomassin I, Barranger E, Detchev
R, Cortez A, Houry S, et al. Feasibility and clinical outcome of laparoscopic colorectal resection for endometriozis. Am J Obstet
Gynecol 2005;192(2):394-400.
27. Koh CH, Janik GM. The surgical management of deep rectovaginal endometriozis.
Curr Opin Obstet Gynecol 2002;14(4):35764.
28. Chapron C, Jacop S, Dubuisson JB, Vieira
M, Liaras E, Fauconnier A. Laparoscopically
assisted vaginal management of deep endometriozis infiltrating rectovaginal septum.
Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80(4):34954.
29. Garry R, Clayton R, Hawe J. The effect of endometriozis and its radical laparoscopic excision on quality of life indicators. BJOG
2000;107(1):44-54.
30. Darai E, Dubernard G, Coutant C, Frey C, Rouzier R, Ballester M.Randomized trial of laparoscopically assisted versus open colorectal
resection for endometriosis: morbidity, symptoms, quality of life, and fertility. Ann Surg
2010;251(6):1018-23.
31. Vercellini Aimi G, Amicarelli F, Abbiati A, Duguati R, Barbara G. Treatment of endometriosis associated with pain; in Gomel V, Brill A,
eds. Reconstructive and Reproductive Surgery in Gynecology. London, İnforma healthcare: 2009.
DERLEME
Adolesan Endometriozisi
Dr. Eray ÇALIŞKAN,a
Dr. Levent M. ŞENTÜRKb
a
Tüp Bebek Ünitesi,
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Kocaeli
b
Üreme Endokrinolojisi BD,
Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
İstanbul
Dr. Eray ÇALIŞKAN
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Kocaeli, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Adolesan dönemde endometriozisin sıklığı, endometriozise bağlı oluşan dismenore, kronik
pelvik ağrı ile bunların adolesanlar üzerinde yarattığı psiko-sosyal sorunlar hem doktorlar tarafından, hem de toplum tarafından yeterince önemsenmemektedir. Adolesanların endometriozis tanısı almadan ortalama 4.2 yıl önce doktora başvurdukları ve semptomların başlamasından teşhise
kadar ortalama 9.2 yıl geçtiği bulunmuştur. Yetişkinlerden farklı olarak adolesan endometriozis olgularında, ağrı çoğunlukla asikliktir ve endometriozisin evresi ile tam bir ilişki göstermemektedir. Erken evreye rağmen yoğun ağrının sebebi olarak aktif kırmızı lezyonlar gösterilmektedir. Adolesanların %4-17’sinde endometriozis olduğu, non-steroid antiinflamatuvar ilaçlara (NSAİİ) ve oral kontraseptiflere (OK) cevap vermeyen pelvik ağrısı veya dismenoresi olanlarda yapılan
laparoskopide endometriozis sıklığının %47-73 olduğu bulunmuştur. Adolesan endometriozis olgularının %11’inde müller sistemi obstrüktif anomalisi bulunmaktadır. Kesin tanı için laparoskopi gerekmekle birlikte, tek doz GnRH analoğu ile semptomların gerilemesi ampirik olarak endometriozis
tanısı koydurabilir. NSAİİ’lerle başlayan tedaviyle semptomlar gerilemezse, tedaviye devamlı kullanılan OK eklenir. Dirençli olgularda GnRH analogları, laparoskopik cerrahi ile birlikte psikolog,
pediatrist ve pedagoku içeren multidisipliner bir yaklaşım uygulanmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Adolesan dönemi gelişimi; endometrioz
ABSTRACT The frequency of endometriosis in adolescents and endometriosis related dysmenorrhea, chronic pelvic pain and their psychosocial consequences are often ignored both by the doctors
and the society. It is found that adolescents admit to a physician in a mean of 4.2 years before the
final diagnosis of endometriosis and a mean of 9.2 years pass from the beginning of symtoms until
the diagnosis. Unlike the adult endometriosis the pain in adolescent endometriosis is often acyclic
and does not correlate with the stage of the disease. Despite in their early stages the cause intense
pain is red lesions. The incidence of endometriosis is 4-17% among the adelescents and in cases of
pelvic pain or dysmenorrhea not responding to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and
oral contraceptives (OC) the laparoscopy reveals an endometriosis frequency of 47-73%. An obstructive Mullerian anomaly is found in 11% of adolescent endometriosis cases. Although laparoscopy is the gold standart for diagnosis regression of symptoms after a single dose of GnRH analogue
halps in the ampirical diagnosis of endometriosis. First line therapy is NSAIDs and if the symptoms
do not regress OC are added. In resistant cases GnRHa, laparoscopic surgery can be applied in a
multidisciplinary team with a pediatrician and a pedagogist.
Key Words: Adolescent development; endometriosis
dolesan dönemde endometriozisin sıklığı, endometriozise bağlı oluşan dismenore, kronik pelvik ağrı ile bunların adolesanlar üzerinde yarattığı psiko-sosyal sorunlar hem doktorlar tarafından, hem de toplum tarafından
yeterince önemsenmemektedir. Son kırk yılda yapılan çalışmalar endometriozisin
47
Eray ÇALIŞKAN ve ark.
adolesan çağda başlayan bir hastalık olduğu konusunda
birçok ipucu içermektedir. Önceleri sadece olgu rapor
ya da serileri olarak başlayan adolesan endometriozisin
tanısı laparoskopinin de gelişmesi ile gittikçe daha fazla
olguya tanı koyulur hale gelmiştir.1 Tüm bu gelişmelere
rağmen adolesanların endometriozis tanısı alana kadar
ortalama 4.2 yıl, doktora başvurdukları ve semptomlarından tanılarına kadar ortalama 9.2 yıl geçtiği bulunmuştur.2
Adolesanlar, hasta grubu olarak da yetişkinlerden
farklıdır. Psikolojik olarak hastalığı yadsıma, verilen ilaçları düzensiz kullanma ve uzun süreli hasta takibinde
zorluk adolesanlarda sık görülen problemlerdir.3 Doktorun bilgisinden çok davranışlarını önemsemeleri nedeniyle doktor-hasta ilişkisinde anlayışlı ve kibar olmak
ayrı bir önem kazanmaktadır. Gelişen kişilik özellikleri
nedeniyle kronik bir hastalıkla baş etmeleri için psikolojik destek ve grup terapilerinde psikolog konsültasyonunun yanı sıra, kullandıkları ilaçların etkileri nedeniyle
pediatristlerle konsültasyon önemlidir.
Bu derlemede adolesan endometriozisin tanı ve tedavisinde multidisipliner yaklaşımlar ve adolesanlara özgü farklılıklar vurgulanmıştır.
PATOGENEZ
Patolojik tanımı ile endometriozis, endometriyum stroma ve bezlerinin normal anatomik yerleşiminin dışında
bulunması olarak tanımlanabilir. Histopatolojik olarak
adenomyozis ise endometriyum stroma ve bezlerinin
normal endometriyum bileşkesinden daha derine yerleşmesidir. Endosalpingozis ise endometriyal stroma olmadan silli epitelin normal anatomik bölgesinin dışına
yerleşmesidir. Her üç hastalığın da adolesanlarda olabileceği gösterilmiştir.1,4,5
Telarştan 16 yaşa kadar olan dönemde endometriozisin ortaya çıkmasında etkin birkaç teori vardır. Genetik teori endometriozisin karmaşık genetik geçişli bir
hastalık olduğunu öne sürmektedir ve birinci derece yakınlarında endometriozis olan adolesanlarda, endometriozisin, normal toplumdan 6-8 kat daha sık
görülmesi bu teoriyi desteklemektedir.6 Lenfatik-hematojen yayılım adolesan yaş grubunda nadir agresif seyreden olgularda söz konusudur.1 Sölom metaplazi
teorisinde, cerrahi işlemler sonrası endometriyum dokusunun istenmeden transplantasyonu gösterilmiştir ve
adolesanlarda bu durum uterus anomalilerinin cerrahi
olarak düzeltilmesinden sonra görülebilir.7 Retrograt
menstruasyon ve implantasyon normal pelvik anatomisi olan kadınlarda hücre aracılı bağışıklık sisteminde bir
48
ADOLESAN ENDOMETRİOZİSİ
bozukluk varsa ve dioksin gibi çevresel toksinlere maruziyet sonrası görülebilir. Adolesanlarda ise bu teoriyi
destekleyen en önemli bulgular, menstrüel kan akımını
engelleyici bir mülleryen sistem anomalisi nedeniyle
cerrahi girişim yapılan adolesanlarda intraoperatif olarak endometriozisin gözlenmesi ve başarılı bir cerrahi
sonrası bu endometriotik odakların kaybolmasıdır.8,9
Başka bir açıdan bakıldığında endometriozisi olan adolesanların %15’inde mülleryen anomali tespit edilmiştir.10
Adolesanlarda ve daha genç kız çocuklarında endometriozis varlığını açıklamaya yönelik en etkin teori embriyonik mülleryen kalıntı teorisidir. Bu teoriyi
destekleyen bulgular ani bebek ölümü sendromu sonrası yapılan otopsilerde bir kız bebekte rektovajinal alanda erken endometriotik odakların bulunması, telarş ile
menarş arası dönemdeki dört kız çocuğunda histopatolojik olarak kanıtlanmış endometriotik odakların gösterilmesidir.11,12
SEMPTOMDAN TANIYA
Menarş sonrası adolesanların %4-17’sinde endometriozis
olabileceği tahmin edilmektedir.13 Ağrı endometriozisi
olan olguları doktor karşısına çıkaran en önemli bulgulardan biridir. Yetişkin endometriozis olgularındaki
menstruasyona eşlik eden ağrıdan farklı olarak adolesanlardaki endometriozis ağrısının önemli bir bölümü
menstrüel siklustan bağımsızdır (Tablo 1).14 Endometriozisde ağrının nedeni, östrojen ile uyarılan endometriotik lezyonlarda COX-2 ekspresyonunun artması
ile ortaya prostaglandinlerin, özellikle de PGE2 nin çıkmasıdır.15 Ortaya çıkan PGE2 peritoneal inflamasyon ve
ağrıyı uyarmanın yanı sıra aromatazı da arttırarak androstenediondan östron üretilmesine ve sonuçta artan
östradiol ile endometriotik odakların uyarılmasına yol
açar.
TABLO 1: Endometriozisi olan adolesanlarda
doktora başvuru semptomları.
Semptom
Sıklık (%)
Dismenore
Menstruasyon ile birlikte veya bağımsız ağrı
Gastrointestinal ağrı / bulantı
Derin disparoni
95
62-95
34-43
29
Menstruasyondan bağımsız pelvik ağrı
28
Düzensiz menstruasyon
9-25
Sadece menstrüel siklusa eşlik eden ağrı
Üriner semptomlar
Vajinal akıntı
9.4
12.5
6
Adolesanların %72’si dismenoreden şikayet ederken, dismenoresi olanların %15’i ağrıyı şiddetli olarak
tanımlamaktadır.14 Dismenore 12-19 yaş arası kızların
%15’inin sosyal aktivitelerini kısıtlarken %10-25’inin
ağrı sırasında okula gitmemelerine neden olmaktadır.14
Ancak, adolesanları endometriozis tanısı ile etiketlemeden önce dismenore ve pelvik ağrıya neden olabilecek
diğer patolojiler de dışlanmalıdır (Tablo 2). Ağrıya yol
açabilen bu patolojiler arasında genital organların yanı
sıra, gastrointestinal, genitoüriner, kas-iskelet sisteminin hastalıkları ve psikososyal problemler yer almaktadır.16 Endometriozis tüm bu sistemlerin hastalıklarının
ağrısını taklit edebilir.
Kronik pelvik ağrısı olan veya 3 siklus non-steroid
antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlar ve üç siklus oral kontraseptiflerle (OK) dismenoresi kontrol altına alınamayan
adolesanlara laporoskopi endikasyonu doğmaktadır. Yapılan laporoskopilerde bu olguların %45-70’inde endometriozis oldugu gösterilmiştir.17 Farklı araştırmalarda
kronik pelvik ağrı nedeniyle laparoskopi yapılmış adolesanlarda bulunan patolojiler Tablo 3’te özetlenmiştir.14
Pelvik ağrı ile başvuran adolesanlarda ayrıntılı
anamnez alınmalı, bu sırada duygu durumu, okul devamsızlığı, sosyal aktivitelere katılamama, varsa VAS
skalasına göre 10 üzerinden puanlamanın yapıldığı ağrı
günlüğü sorgulanmalıdır.18 Genital organ muayenesi diz
dirsek pozisyonunda veya litotomi pozisyonunda yapılabilir. Cinsel aktif olmayan adolesenlarda rektal-abdominal muayene ile Douglas boşluğunda hassasiyet,
uterosakral bağlarda ağrı ve rektovajinal septumda nodülarite araştırılır. İmperfore himen, obstrüktif hemivajinanın yanı sıra, Q-tip testi ile vajinanın derinliği ve
obstrüktif bir vajinal septum varlığı araştırılabilir. Pelvik iki boyutlu ultrasonografi ucuz bir teknik olmakla
birlikte Mülleryen sistem anomalilerinin tanısında luteal fazda yapılan gerçek zamanlı 3 boyutlu ultrasonogra-
Ağrı Tipi
fi ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) altın standarttır.19 Yetişkinlerde görülen endometriomaların,
adolesenlarda çok nadir görülmesinden dolayı endometriozis tanısında 2 boyutlu ultrasonografinin yeri over
kistlerinin ve renal anormalliklerin dışlanması ile sınırlıdır. Ayrıca, adenomyozisden şüphelenilen adolesanlarda MRG ile endometriyal bileşke bölgesinin ≥ 8-12 mm
olması, myometriyum içinde heterotopik endometriyum
odaklarının gözlenmesi, endometriyal bileşke bölgesinin
myometriyumun toplam kalınlığına oranının %40’tan
fazla olması tanı koydurur.4
Pelvik ağrı ile başvuran adolesan eğer cinsel olarak
aktif ise gebelik testinin yanı sıra cinsel yolla bulaşan
hastalıklar açısından servikal kültürlerle araştırılmalıdır.
Kronik inflamasyonu dışlayabilmek için tam kan sayımı
ve eritrosit sedimentasyon hızı istenir. Tam idrar tahlili
ve idrar kültürleri üriner sistem patolojilerini dışlamada
yardımcıdır. Ca-125 seviyesi tanıda yardımcı olmamakla birlikte daha önce endometriozis tanısı almış olguların
takibinde kullanılabilir.
Endometriozis tanısında altın standart laparoskopi
ve biyopsidir. İnvaziv yöntemlere geçmeden önce NSAİ
ilaçlar ve oral kontraseptiflerle ağrı kontrol altına alınmaya çalışılır. Endometriozisden şüphelenilen olgularda tek doz 3.75 mg depo löprolid asetat uygulaması ile
ağrının geçmesi ampirik olarak endometriozis tanısı koydurur.18
LAPAROSKOPİ
Üç siklus NSAİ ilaçlar ve üç siklus OK ile dismenore veya pelvik ağrısı kontrol altına alınamayan adolesanlarda
ayırıcı tanı ve endometriozisin kesin tanısı için laparoskopi endikasyonu vardır. Pediatrik ve adolesan grupta
laparoskopi yapılırken bazı noktalara dikkat edilmelidir.
Hastaların bacak boyu yeteri kadar uzun ise litotomi pozisyonunda, daha küçük yapılı olgular ise supin veya ba-
TABLO 2: Adolesenlarda dismenore ve pelvik ağrının ayırıcı tanısı.
Siklik veya mesane, bağırsak semptomları ile ilişkili ağrı,
cinsel aktif kişilerde disparoni eşlik etmesi
Bağırsak hareketleri ile ilişkili, şişkinlik eşlik eder
Dizüri ile birlikte
Sırt ağrısı ile ilişkili
Değişken tipte ağrı
Kaynağı
Uterus ve overler
Olası Patolojiler
Endometriozis
Over Patolojileri
İntraabdominal adhezyonlar
Gastrointestinal sistem
Genitoüriner sistem
Kas-iskelet sistemi
Psikososyal
Mülleryen anormallikler
İrritabl bağırsak sendromu, ülseratif kolit, Crohn hastalığı
Tekrarlayan sistoüretrit, pelvik böbrek gibi renal anomaliler,
interstisyel sistit
Skolyoz, kifoz, spondilozis, spondilolistezis, myofasyal sendrom
Aile içi sorunlar, cinsel ve fiziksel istismar
49
TABLO 3: Kronik pelvik ağrısı olan adolesanlarda
laparoskopi bulguları.
Bulgu
Normal pelvis
Endometriozis
Over kistleri
Uterus anomalileri
Postoperatif adezyonlar
Pelvic inflamasyon
Diğer
Sıklık (%)
25-40
38-45
2-5
5-8
4-13
5-15
2
caklar kurbağa pozisyonunda yatırılır.20 Cinsel aktif olmayan olgularda uterus manipülasyonu gerektiğinde
rektal tuşe kullanılabilir. Foley kateter takılarak devamlı idrar kontrolü yapılır. Adolesan ve pediatrik grupta
kollar kısa olduğundan cerrahın alanını kısıtlarlar, bu
yüzden kollar her iki taraftan vücuda yakın duracak şekilde kapatılmalıdır. İlk trokar girişi sırasında adolesan
ve çocuklarda abdomen ile aort-vena cava arası mesafenin yetişkinlerden çok daha kısa olduğu akılda tutulmalıdır. Daha kontrollü ve direk gözlem olanağı sağladığı
için açık laproskopik giriş birçok cerrah tarafından tercih edilmektedir. İlk trokar girildikten sonra 12 yaş altı
çocuklarda batın içi maksimum basınç 8-10 mmHg, 12
yaşından büyük adolesanlarda da 10-15 mmHg olarak
ayarlanır. İkinci trokar giriş yeri olarak da hem adolesan
pelvisinin küçük olması, hem de her iki adnekse ulaşım
sağladığı için suprapubik alan seçilebilir. İşlem sonunda
herni oluşumunu engellemek için tüm fasyalar dikilmelidir.
Laparoskopik gözlemde adolesanların çoğunun evre I veya II endometriozisi oldugu gözlenmiştir.21 Erken
evre endometriozisi olan olguların %77’sinin evre I kalan %23’ünün evre II olduğu bulunmuştur.22 Ancak, bazı serilerde endometriozis tanısı alan adolesanların
%31’in de evre III veya IV hastalık bulunmuştur.23 Laparoskopik gözlemde normal gözlenen pelvislerden biyopsi alındığında %3 mikroskopik endometriozis
saptanmıştır.17 Laparoskopik gözlemde peritonda görülen Allen-Masters pencere defektleri tanıda yardımcıdır.
Yetişkinlerde görülen siyah, mavi lezyonların aksine
adolesanlarda parlak, beyaz veziküller daha sıktır. Kolayca gözden kaçabilen bu parlak, renksiz vezikülleri tanımak için periton sıvı ile doldurulup laparoskopi sıvı
içinde tekrarlanabilir.24
Endometriozis evrelemesi ile hastanın duyduğu ağrı arasında korelasyon yoktur.25 Evre I olgular aşırı ağrı
duyarken evre IV olgularda hiç ağrı olmayabilir.26 Ado-
50
lesanların erken evre endometriozise rağmen fazla ağrı
duymalarının nedeni erken evrelerde daha sık görülen
renksiz veya kırmızı lezyonların metabolik olarak beyaz
ve mavi lezyonlardan daha aktif olmalarıdır. Bu yüzden
renksiz lezyonların %76’ sı ve kırmızı lezyonların %84’ü
ağrı ile ilişkili iken, beyaz lezyonların %44’ü, siyah lezyonların ise %22’si ağrı ile ilişkilidir.18
Laparoskopi hem tanı hem de tedavi olanağı sağladığı için, hem de adolesanlar açısından önemli bir konu
olan cerrahi sonrası kozmetik görünümün üstünlüğü nedeniyle tercih edilmelidir. Evre I olgular cerrahi rezeksiyondan çok fayda görmezken, evre II-IV olgularda ağrı
azalması daha belirgindir.27 Cerrahi sonrası kümülatif
persistan veya tekrarlayan endometriozis oranı %20 dolaylarındadır.28 Endometriozisin tekrarlamasını önlemek
için postoperatif dönemde devamlı OK kullanmak, kısa
süreli GnRH analog veya intramusküler/subkutan depo
medroksiprogesteron kullanımı seçenekler arasındadır.
TEDAVİ
Ağrı, adolesanların hayat kalitesini düşüren, sosyal aktivitelerini, egzersiz yapmalarını, okula devam etmelerini, aile ilişkilerini ve cinselliği olumsuz etkileyen en
önemli sorundur.29 Hastaların kendi istekleri ile doldurdukları bir ankette ağrıyı azaltmak için ağrı kesiciler,
löprolid, goserelin ve naferelin gibi GnRh analogları, danazol, oral kontraseptifler (OK) ve depo medroksiprogesteron asetat kullandıkları görülmüştür.2 Yine hasta
temelli anketlerde alternatif tedavilerden kandida tedavisi, egzersiz, diyet değişiklikleri, psikolojik danışmanlık, akupunktur, vitamin tedavisi, aromaterapi,
immünoterapi ve homeopatinin ağrıyı azaltmada %40’ın
üzerinde etkili olduğu bildirilmiştir.2 Bu olguların cevaplarından çıkarılan ilginç bir sonuç da hastaların %41’inin
polen, çimen, ağaç, toz, sigara, bazı yemekler, boya, koku, temizlik malzemeleri alerjisi ve egzema, astım gibi
problemlerinin olmasıdır.2 Bu tür olgularda destek tedavileri ve immunoterapinin alerjik hastalıklar üzerinden
bir iyileşme sağlayıp sağlamadığı araştırılmaya muhtaçtır.
Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar siklooksijenazı inhibe edip prostaglandin sentezini azaltarak dismenoreyi tedavi ederler.30 NSAİ ilaçlarla ilgili en önemli
sorun dismenore tedavisinde etkin dozlarda kullanılmamalarıdır. İlaçların etkin kullanımı Tablo 4’te sunulmuştur.15 Etkili bir ağrı yönetimi için NSAİ ilaçların
menstruasyondan bir gün önce veya hemen kanamanın
ilk başladığı andan itibaren alınması ve ağrıların azaldıTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
TABLO 4: Non-steroid anti-inflamatuvar ilaçların
adolesanlardaki dismenorede etkin dozları.
İlaç
Doz
İbuprofen
200-600 mg, ağrı varsa 6 saatte bir devam
Mefenemik asit
500 mg, ağrı varsa 6 saatte bir 250 mg
Naproksen sodyum
440-550 mg, ağrı varsa 8 saatte bir 220-275 mg
ğı 3. güne kadar kullanılması gerekmektedir. Gastrik yan
etkilerini azaltmak için tok karınla alınmaları, böbrek
yan etkilerini azaltmak için ise ilaç alırken bol sıvısı tüketilmesi gerekmektedir. Bir NSAİ ilaç etkili değilse bir
diğerini denemek gerekir. Ancak, etyolojide endometriozis varsa NSAİ ilaçlar ağrının tamamını geçiremezler.31 Eğer üç menstrüel siklus boyunca NSAİ
ilaçlarla ağrı etkin olarak azaltılamadıysa tedaviye üç siklus boyunca siklik OK eklenmelidir.
Oral kontraseptiflerin endometriozis tedavisindeki
etki mekanizması, ovülasyonun inhibe edilmesi ve endometriotik odakların büyümesinin sınırlanması olarak
açıklanabilir.32 Ayrıca strojen eşik teorisine göre 30-50
pg/mL düzeyindeki östrojen kemik mineral dansitesini
korurken endometriotik odakların büyümesi için yeterli olmadığından atrofiye yol açmaktadır.33 Eğer daha
yüksek östrojen konsantrasyonlarına ulaşılırsa endometriotik odaklarda büyüme olmaktadır. Bu yüzden
GnRH analogları ile birlikte veya tek başına kullanılacak OK’ların 20-30 mg gibi düşük doz östradiol içermeleri tercih edilmektedir. OK’ların 10 yıl gibi uzun süreli
kullanımlarda bile mortaliteyi arttırmadığı gözlenmiştir.18 Yapılan prospektif 2 yıllık bir araştırmada ara vermeden devamlı kullanılan OK ile endometriozise bağlı
dismenore tedavisinin siklik OK kullanımından üstün
olduğu gösterilmiştir.34 Devamlı OK kullanımında en sık
görülen yan etki ara kanamalardır.
Progestasyonel ajanlardan günlük 15 mg noretindron asetatın oral kullanımı, 30-50 mg medroksiprogesteron asetatın günlük oral kullanımı veya 150 mg
depo medroksiprogesteron asetatın 1-3 ayda bir kullanımı ile endometriozise bağlı semptomlarda %80-100’e
varan bir iyileşme sağlanabilmektedir.35,36 Progestin tedavisinin sık görülen yan etkileri kilo alma, şişkinlik,
duygu durumunda dalgalanmalar, ara kanamaları ve hipoöstrojenik ortama bağlı olarak uzun süreli kullanımda oluşacak olan kemik mineral yoğunluğundaki
azalmadır.37 Kadınlarda kemik mineral yoğunluğu 20
yaşında tepe noktasına ulaşmakta, bu dönemden önce
gerek progestinler, gerek ise GnRH analoglarına sekonder oluşacak kemik kaybı kalıcı olmaktadır.18,37,38 Bu seTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
beplerden dolayı progestasyonel ajanların kullanımı 36 ay ile sınırlanmalı, daha uzun süreli kullanımlarda ve
cinsel aktif adolesanlarda levonorgestrel salan rahim içi
araçlar kulanılabilir.39
GnRH analoglarının genç adolesanlarda uzun süreli kullanımı kalıcı kemik kaybına neden olduğundan
östrojen-progesteron kombinasyonu olan OK’larla birlikte kullanılmalıdır. Bu tip yerine koyma tedavilerinin
adolesanlarda kemik kaybını ne kadar engellediği tam
araştırılmadığından 16 yaş öncesi olgularda kullanılmamalıdırlar.32 Danazol istenmeyen yan etkilerinden
dolayı artık kullanılmamaktadır. Ektopik endometriyumda yüksek miktarda aromataz ekspresyonu olduğundan
endometriozis
tedavisinde
aromataz
inhibitörleri kullanılabilir.40 Yapılan faz II çalışmada
anastrazolün medikal ve cerrahi tedaviye dirençli endometriozis ağrısını yetişkin kadınlarda başarıyla tedavi ettiği bulunmuştur.41 Adolesan olgularda daha fazla
araştırmaya ihtiyaç vardır. Endometriozis tedavisinde
umut veren diğer bir ilaç grubu da tamoksifen ve raloksifen gibi seçici östrojen reseptör modülatörleri ile asoprisnil gibi seçici progesteron reseptör modülatörleridir.
Az sayıda olgu üzerinde yapılan çalışmalarda endomeriozise bağlı ağrıyı tedavi etmede etkili oldukları bulunmuştur.42,43 Diğer olası tedavi ajanları arasında östrojen
reseptör beta agonistleri, siproteron asetat ve vitamin E
sayılabilir.18
Medikal tedaviye cevap vermeyen olgularda veya
rekürren olgularda cerrahi eksizyon düşünülmelidir. Laparoskopik cerrahide prensip, hastalığın eksizyonu ve
normal anatominin korunması olmalıdır. Dikkatli bir
gözlem ile 13-20 yaş arası adolesanlarda yapılan laparoskopik cerrahide 3-5 mm ve daha derin olan infiltratif endometriotik lezyonların yerleşiminin %58 olguda
uterosakral ligamanlar, %31 olguda rektovajinal cep,
%31 olguda retroservikal-vajinal alan, %19 olguda rektum, %11 olguda mesane katlantıları olarak tespit edilmiştir.23 Periton mesodermal kökenli olduğundan
hastalıklı periton eksizyonu sonrası iyileşme çok çabuk
olmakta, adhezyonlar minimumda kalmaktadır. Uterosakral sinirlerin ablasyonu (LUNA) işlemi adolesanlarda
tercih edilmez. LUNA işlemi ile ağrı skorlarında iyileşme olmadığı gibi, uterusun retroversiyonuna neden olmaktadır. Uterusu tutan uterosakral bağın inceltilmesi
ve retrovert bir uterus ileride artan intraabdominal basınç ve doğum gibi etkenlerle uterus prolapsusunu arttırmaktadır.1 Presakral nörektomi de adolesanlarda tercih
edilmemektedir. Presakral nörektominin intraoperatif
komplikasyon oranı %1.3 gibi düşük olmakla birlikte sağ
51
internal iliak arter hasarı, sakral ven hasarı, şilöz asit gibi ciddi problemlerdir.44,45 Diğer taraftan hastaların
%74’ü uzun dönemde nörojenik kabızlık ve hipotonik
mesane disfonksiyonu gösterebilirler.44,45
SONUÇ
Adolesan dönem, endometriozisin erken tanısı ve uzun
süreli komplikasyonlarının engellenmesi için önemli bir
fırsattır. Endometriozis tanı ve tedavi algoritması Şekil
1’de topluca sunulmuştur.18 Gerek ders programlarına
menstrüel ağrı ile baş etmenin alınması, gerekse medya
aracılığı ile toplumda duyarlılık yaratılması önemlidir.
Tüm bunların yanı sıra gerek aile hekimleri gerekse kadın doğum uzmanlarının konu hakkında daha derin bilgiye sahip olması erken tanı ve tedavi için konsültasyon
zincirinin ilk halkasıdır. Adolesan dönem, kız çocukları
ve genç kadınların dikkatle tedavi edilmesi gereken kendine özgü özellikleri olan bir dönemdir. Bu dönemin
özelliklerini göz önünde tutan üreme endokrinolojisi,
pediatrist, psikolog ve pedagogu içeren bir yaklaşım hastaların hayat kalitesi ve gelecekleri için çok önemli bir
katkı oluşturacaktır. Ayrıca konu hakkındaki birçok bilinmez, bu alanı toplumsal etkisi ve katkısı yüksek araştırmalara açık hale getirmektedir.
Hikaye
Fizik muayene
Radyolojik görüntüleme
Ağrı günlüğü
Siklik OK ve NSAİİ
Ağrı devam ediyorsa
18 yaşın üstünde ampirik GnRH a → ağrı
azalıyorsa tanı endometriozistir
Laparoskopi
Direk gözlem veya biyopsi ile tanı
Rezeksiyon veya ablasyon ile tedavi
Endometriozis gözlendiyse veya
patolojide bulunduysa
<16 yaş
Gözlemde endometriozis yok ve
histolojik inceleme negatif
>16 yaş
Aralıksız OK veya
GnRH a ile birlikte
yerine koyma
Aralıksız OK
Semptomlar devam ederse
Gastrointestinal ve ürolojik değerlendirme
Ağrı tedavi merkezine sevk
Aralıksız OK
Laparoskopi ile cerrahi rezeksiyon
Ağrı yok
OK’ya devam
Ağrı devam
ediyor
Uzun süreli GnRH a ve yerine koyma
Ağrı tedavi merkezi ile çalışma
Alternatif tedavilerin denenmesi
ŞEKİL 1: Pelvik ağrı ile başvuran adolesanlarda değerlendirme ve tedavi algoritması.
OK: Oral Kontraseptif, NSAİİ: non-steroid anti-inflamatuvar ilaçlar, GnRH a: Gonadotropin salgılattırıcı hormon agonistleri.
52
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Batt RE, Mitwally MF. Endometriosis from thelarche to midteens: Pathogenesis and prognosis, prevention and pedagogy. J Pediatr
Adolesc Gynecol 2003;16:337-47.
Ballweg ML. Big Picture of endometriosis
helps provide guidance on aproach to teens:
comparative historical data show endo starting younger is more severe. J Pediatr Adolesc
Gynecol 2003;16:S21-S6.
Ballweg ML. Tips on treating teens with endometriosis. J Pediatr Adolesc Gynecol
2003;16:S21-S6.
Itam SP, Ayensu-Coker L, Sanchez J, Zurawin RK, Dietrich JE. Adenomyozis in the adolescent population: a case report and review of
the literature. J Pediatr Adolesc Gynecol
2009;22:e146-7.
Laufer MR, Heerema AE, Parsons KE, Barbieri
RL. Endosalpingosis: clinical presentation and
follow-up. Gynecol Obstet Invest 1998;46:195-8.
KAYNAKLAR
17. Laufer MR, Goitein L, Bush M, Cramer DW,
Emans SJ. Prevalence of endometriosis in
adolescent girls with chronic pelvic pain not
responding to conventional therapy. J Pediatr
Adolesc Gynecol 1997;10(4):199-202.
18. Laufer MR, Sanflippo J, Rose G. Adolescent
endometriosis: diagnosis and treatment approaches. J Pediatr Adolesc Gynecol
2003;16:S3-S11.
19. Caliskan E, Ozkan S, Cakiroglu Y, Sarisoy HT,
Corakci A, Ozeren S. Diagnostic accuracy of
real-time 3D sonography in the diagnosis of
congenital Mullerian anomalies in high-risk patients with respect to the phase of the menstrual cycle. J Clin Ultrasound 2010;38(3): 123-7.
20. Broach AN, Mansuria SM, Sanflippo JS. Pediatric and adolescent gynecologic laparoscopy.
Clin Obstet Gynecol 2009;52(3): 380-9.
21. Pandis GK, Michala L, Creghton SM, Cutner
AS. Minimal Access surgery in adolescent gynecology. BJOG 2009;116:214-9.
Kennedy S, Hadfield R, Westbrook C, Weeks
DE, Barlow D, Golding S. Magnetic resonance imaging to assess familial risk in relatives of
women with endometriosis. Lancet 1998;352
(9138):1440-1.
22. Propst AM, Laufer MR. Endometriosis in adolescents: incidence, diagnosis and treatment.
J Reprod Med 1999;44:751-5.
Breech LL, Laufer MR. Obstructive anomalies
of the female reproductive tract. J Reprod Med
1999;44(3):233-240.
24. Laufer MR. Identification of clear vesicular lesions of atypical endometriosis: a new technique. Fertil Steril 1997;68:739-41.
Motashaw ND. Endometriyozis in young girls.
Contrib Gynecol Obstet 1987;16:22-7.
23. Davis GD, Thillet E, Lindemann J. Clinical
characteristic of adolescent endometriosis. J
Adolesc Health 1993;14:362-6.
Sanfilippo JS, Wakim NG, Schikler KN, Yussman MA. Endometriosis in association with
uterine anomaly. Am J Obstet Gynecol
1986;154(1):39-43.
25. Fedele L, Parazzini F, Bianchi S, Arcaini L,
Candiani GB. Stage and localization of pelvic
endometriosis and pain. Fertil Steril 1990;53
(1):155-826.
10. Batt RE, Smith RA, Buck GM. A case seriesperitoneal pockets and endometriosis: rudimentary duplications of the mullerian system.
Adolesc Pediatr Gynecol 1989;2:47-51.
11. Redwine DB. Mulleriosis: the single best-fit
model of the origin of endometriosis. J Reprod Med 1988;33:915-20.
12. Laufer MR. Premenarcheal endometriosis without an associated obstructive anomaly: presentation, diagnosis and treatment. Fertil Steril
2000;74:S15.
13. Kontoravdis A, Hassan E, Hassiakos D, Botsis
D, Kontoravdis N, Creatsas G. Laparoscopic
evaluation and management of chronic pelvic
pain during adolescence. Clin Exp Obstet Gynecol 1999;26:76-7.
26. Vercellini P, Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi I,
Parazzini F, Crosignani PG. Endometriosis
and pelvic pain: relation to disease stage and
localization. Fertil Steril 1996;65 (2):299-304.
27. Sutton CJ, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P.
Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal,
mild, and moderate endometriosis. Fertil Steril 1994;62(4):696-700.
28. Redwine DB. Conservative laparoscopic excision of endometriosis by sharp dissection: life
table analysis of reoperation and persistent or
recurrent disease. Fertil Steril 1991;56:628-32.
14. Song AH, Advincula AP. Adolescent chronic
pelvic pain. J Pediatr Adolesc Gynecol
2005;18:371-7.
29. Parker MA, Sneddon AE, Arbon P. The menstrual disorder of teens (MDOT) study: determining typical menstrual patterns and menstrual
disturbance in a large population based study of
Australian teenagers. BJOG 2010; 117:185-92.
16. Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in
adolescence: investigation and management.
Human Reprod Update 2003;9(5):493-504.
31. Ylikorkala O, Viinikka L. Prostaglandin and endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand
Suppl 1983;113:105-10.
15. Harel Z. Dysmenorrhea in adolescents and
young adults: etiology and management. J Pediatr Adolesc Gynecol 2006;19:363-71.
30. Solnik MJ. Chronic pelvic pain and endometriosis in adolescents. Curr Opin Obstet Gynecol 2006;18:511-8.
32. American College of Obstetricians and Gynecologists. Endometriosis in adolescents.
ACOG Comittee Opinion No:310, Obstet Gynecol 2005;105:921-27.
33. Barbieri R. Hormone treatment of endometriosis: the estrogen treshold hypothesis. Am J
34. Vercellini P, De George O, Aimi G. Menstrual
characteristics in women with and without endometriosis. Obstet Gynecol 1997;90:264-8.
35. Luciano AA, Turksoy RN, Carleo J. Evaluation
of oral medroxyprogesterone acetate in the
treatment of endometriosis. Obstet Gynecol
1988;72(3 Pt1):323-7.
36. Vercellini P, De Giorgi O, Oldani S, Cortesi I,
Panazza S, Crosignani PG. Depot medroxyprogesterone acetate versus an oral contraceptive combined with very-low-dose danazol
for long-term treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol
1996;175(2):396-401.
37. Dovey S, Sanfilippo J. Endometriosis and the
adolescent. Clin Obstet Gynecol 2010;53(2):
420-8.
38. Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, Ilich JZ, Goel PK, Wright JK, et al. Timing of peak bone
mass in Caucasian females and its implication
for the prevention of osteoporosis. Inference
from a cross-sectional model. J Clin Invest
1994;93(2):799-808.
39. Abou-Setta AM, Al-Inany HG, Farguhar CM.
Levonorgestrel releasing intrauterine device
for symptomatic endometriosis following surgery. Cochrane Database Sys Rev 2006; 4:
CD 005072.
40. Kitawaki J, Kusuki I, Koshiba H, Tsukamoto
K, Fushiki S, Honjo H. Detection of aromatase cytochrome P-450 in endometrial biopsy
specimens as a diagnostic test for endometriosis. Fertil Steril 1999;72(6): 1100-6.
41. Amsterdam LL, Gentry W, Jobanputra S, Wolf
M, Rubin SD, Bulun SE. Anastrazole and oral
contraceptives: a novel treatment for endometriosis. Fertil Steril 2005;84(2): 300-4.
42. Altintas D, Kokcu A, Kandemir B, Tosun M,
Cetinkaya MB. Comparison of the effects of
raloxifene and anastrozole on experimental
endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2010;150(1):84-7
43. Chwalisz K, Mattia-Goldberg K, Lee M. Treatment of endometriyozis with the novel selective progesterone receptor modulator
asoprisnil. Fertil Steril 2004;82:S83-5.
44. Chen Fp, Soong YK. The efficacy and complications of laparoscopic presacral neurectomy
in pelvic pain. Obstet Gynecol 1997;90: 974-8.
45. Kwok A, Lam A, Ford R. Laparoscopic presacral neurectomy: a review. Obstet Gynecol
Surv 2001;56:99-103.
53
DERLEME
Endometriozis ve Pelvik Ağrı
(Kanıta Dayalı Tıp)
Dr. Ebru BİBEROĞLU,a
Dr. Kutay BİBEROĞLUb
a
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma
Hastanesi,
b
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara
Dr. Kutay BİBEROĞLU
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometriozis, pelvik ağrı ve subfertilitenin, aynı zamanda düşük yaşam kalitesinin başlıca
nedenlerinden bir tanesidir. Üreme yaşı kadınların %6-10’unda, pelvik ağrılı genç kız ve kadınların %50-60’ında ve infertil kadınların %50’ye varan bir kısmında bulunur. Ağrı kontrolu, hastalığın cerrahi doğrulaması yapılmadan ampirik medikal tedavi ile yapılabilir. Medikal tedavi ile
inflamasyon minimize edilirken, siklik over hormon salgısı, estradiol yapımı baskılanır ve böylece
adet kanamaları durdurulur. GnRH agonistleri ile dismenore ağrı skoru %60-100 oranlarında azaltılır. Aynı yararlı etki, aynı derecede, diğer ilaçlar, danazol, projestinler, antiprojestinler, kombine
oral kontraseptif haplar ile de elde edilebilir. Endometriozis bağlantılı pelvik ağrı tedavisinde cerrahi yaklaşım, ilk seçenek olarak yada medikal tedavi başarısız kalırsa seçilebilir. Laparoskopik olarak implantların ablasyonu ile ağrı semptomlarında %65 düzelme sağlanabilirse de 6-12 ay içinde
%30-60 olguda semptomatik rekürens kaçınılmazdır. Ağrının yok edilmesi, ağrı rekürensinin önlenmesi ve gelecekteki fertilitenin korunması açılarından optimal tedavinin ne olduğu henüz bilinmemektedir. Çok sayıda randomize kontrollu çalışmaya gereksinim vardır.
Anahtar Kelimeler: Dismenore; endometriyoz; laparoskopi; pelvik ağrı; danazol
ABSTRACT Endometriosis, a major contributor to pelvic pain and subfertility, a major cause of disability and compromised quality of life, affects 6-10% of women of reproductive age, 50-60% of women and teenage girls with pelvic pain, and up to 50% of women with infertility. Empirical medical
therapy is commonly initiated for pain control without surgical confirmation of disease. Such therapy is intended to reduce pain through a variety of mechanisms, including minimizing inflammation, suppressing cyclic ovarian hormone production, inhibiting the synthesis of estradiol, thereby
eliminating menses. Improvement in pain scores for dysmenorrhea with the use of GnRH agonists
is 60-100%; similar to those with the use of danazol, progestins, antiprogestins, combined oral contraceptives and others. Surgical approaches to relieve endometriosis-related pain can be used as
first-line therapy or initiated after failed medical therapies. Laparoscopic ablation of endometriotic implants is 65% effective in reducing pain, as yet recurrence of pain requiring therapy is also
common (30-60%) within 6-12 months after treatment. There is a lack of data from randomized trials to inform the optimal management of endometriosis (medical vs. surgical) with respect to pain
relief, pain recurrence, and future fertility.
Key Words: Dysmenorrhea; endometriosis; laparoscopy; pelvic pain; danazol
reme yaşındaki kadınlarda endometriozis, pelvik ağrı ve veya infertilite sorunu ile kendisini gösterir. Pelvik ağrı ise dismenore, disparüni veya kronik pelvik ağrı şeklinde kadının yaşam kalitesini olumsuz etkiler. Kronik
pelvik ağrı ile hekime başvuran kadınları %70-90’ında endometriozis bulunur.1
54
Endometriozis tanısında altın standart, klasik/atipik lezyonların laparoskopi/laparotomi ile gözlemlenmesidir. Derin rektovajinal septum endometriozisi, la-
ENDOMETRİOZİS VE PELVİK AĞRI (KANITA DAYALI TIP)
Ebru BİBEROĞLU ve ark.
İnceleme: Endometriozis artı pelvik ağrı nedeniyle laparoskopik cerrahi
Karşılaştırma: Girişim yapılmamasına karşı laparoskopik cerrahi
Sonuç: Ağrı iyileşmesi veya düzelmesi
Çalışma veya alt grup
Laparoskopik cerrahi
n/N
3 ay sonra 1
18/32
Sutton 1994
Subtotal (%95 GA)
32
Toplam olay: 18 (Laparoskopik cerrahi), 15 (Girişim yok)
Heterojenite: yok
Toplam etki testi Z= 0.62 (P= 0.54)
6 ay sonra 2
Abbott 2004
16/20
Sutton 1994
20/32
34/41
Tutunaru 2006
Subtotal (%95 GA)
93
Heterojenite: Chi2= 0.16, df= 2 (P= 0.93): ı2= %0.0
Toplam etki testi Z= 5.55 (P<0.00001)
12 ay sonra 3
30/41
Tutunaru 2006
Subtotal (%95 GA)
41
Heterojenite: yok
Alt grup farklılıkları testi: Chi2= 7.50, df= 2 (P= 0.02), ı2= %73
Girişim yok
n/N
Peto olasılık oranı
Peto Sabit %95 GA
15/31
31
6/19
7/31
12/28
78
6/28
28
0.001 0.01 0.1
Cerrahi aleyhine
1
Ağırlık
Peto olasılık oranı
Peto Sabit %95 GA
(A)
%100.0
%100.0
1.36 [0.51, 3.64]
1.36 [0.51, 3.64]
(B)
%24.3
%38.7
%37.0
%100.0
6.81 [1.95, 23.77]
4.97 [1.85, 13.39]
5.91 [2.15, 16.26]
5.72 [3.09, 10.60]
(C)
%100.0
%100.0
7.72 [2.97, 20.06]
7.72 [2.97, 20.06]
10 100 1000
Cerrahi lehine
Jacobson TZ, Duffy JMN, Barlow D, Koninckx PR, Garry R. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4, Art. No.: CD001300
ŞEKİL 1: Kontrol grubuna kıyasla laparoskopik cerrahinin 3 (A), 6 (B) ve 12 (C) ay sonunda endometriozis bağlantılıpelvik ağrı tedavisindeki etkinliği.
paroskopi ile tanınamayan ama ciddi pelvik ağrı yapan
bir hastalık tipidir. Keza adenomyosis tanısı da laparoskopi ile konulamaz. Genel olarak özellikle derin ve kistik
lezyonlar pelvik ağrıya neden olurlarsa da olgunun rAFS
endometriozis skoru ile ağrının şiddeti arasında doğrudan bir ilişki yoktur. rAFS skorlamasında lezyon derinliğinin dikkate alınmaması, ilişkisizliğin bir nedenidir.
Tam olarak pelvik ağrının patofizyolojisi aydınlatılamamışsa da prostaglandin ve histamin, kinin ve interleukinler gibi maddelerin peritoneal implantlarda
eksprese olmaları, aracı rol oynayabileceklerini göstermektedir.2 Ayrıca ağrı ileten sinir liflerinin implantlar
içinde lokalize oldukları da gösterilmiştir.3,4
Endometriozisle bağlantılı pelvik ağrı tedavisinde
konservatif, radikal cerrahi veya supresif medikal tedaviler kullanılır. Tıbbi tedavi sürecinde ovülasyon baskılandığından geçici olarak da olsa fertilite önlenir. Dolayısıyla
tedavi yöntemi seçiminde bireyin fertilite arzusu, yaş,
semptomların şiddeti gibi diğer faktörler arasında önemli yer tutar. Çoğu zaman bu tedavi yöntemleri semptomlarda kısmi düzelme yaratır ve tedavi sonrası tekrarlama
eğilimi gösterir. Bu nedenle kronik bir hastalık olan endometriozis semptomlarının tedavisi uzun süreli ve tekrarlayan dönemlerde, kısaca uzun soluklu olmalıdır.
CERRAHİ TEDAVİ
Endometriotik odakların çıkarılması veya tahrip edilmesi ve adezyonların açılması, tedavinin esaslarını oluştuTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
İnceleme: Ovaryan endometriomata için ablatif cerrahiye karşı eksizyonel cerrahi
Karşılaştırma: Ovaryan endometriomatanın laparoskopik tedavisinde ablatif cerrahiye karşı eksizyonel cerrahi
Sonuç: Pelvik ağrıda düzelme
Alborzi 2004
Beretta 1998
Toplam (%95 GA)
Eksizyonel cerrahi
Ablatif cerrahi
52/52
48/48
84
80
n/N
32/32
n/N
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
32/32
Toplam olay 84 (Eksizyonel cerrahi) 80 (Ablatif cerrahi)
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
0.0 [0.0, 0.0]
0.0 [0.0, 0.0]
0.0 [0.0, 0.0]
Heterojenite: Chi2= 0.00, df= 0 (P<0.00001): ı2= %0.0
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
Eksizyon lehine Ablasyon lehine
Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2, Art. No.: CD004992
ŞEKİL 2: Cerrahi laparoskopi ve endometrioma tedavisinde pelvik ağrı açısından
eksizyonel cerrahi ile ablatif cerrahi sonuçlarının karşılaştırılması.
rur. Endometrioma durumunda ise kist duvarının çıkarılması veya kistin drene edilmesini takiben duvarının
ablasyonu, kullanılabilecek iki ayrı yöntemdir. Laparoskopik cerrahinin pelvik ağrı tedavisindeki etkin rolü kanıtlanmıştır (Şekil 1).5-8
Olgularda pelvik ağrı yakınması, hem endometrioma eksizyonunda hem de drenaj ve ablasyonda %100
oranında iyileşme gösteriştir (Şekil 2). Endometrioma ve
semptomatik rekürensler açısından kistin drene edilip
kist duvarının ablasyonu yerine kist duvarının ekstirpasyonu daha yararlı bulunmuştur (Şekil 3).9
Tedavi sonrası nüksün önlenmesi amacıyla postoperatif ilaç tedavisi, GnRH analogları, Danazol veya
kombine doğum kontrol hapları seçilebilir.
55
İnceleme: Ovaryan endometriomata için ablatif cerrahiye karşı eksizyonel cerrahi
Karşılaştırma: Ovaryan endometriomatanın laparoskopik tedavisinde ablatif cerrahiye karşı eksizyonel cerrahi
Sonuç: Pelvik ağrıda 2 nüks
Eksizyonel cerrahi
n/N
1 dismenore nüksü
Alborzi 2004
6/38
3/19
Beretta 1998
Subtotal (%95 GA)
57
Toplam olay: 9 (Eksizyonel cerrahi), 26 (Ablatif cerrahi)
2
2
Heterojenite: Chi = 0.02, df= 1 (P= 0.88): ı = %0.0
Toplam etki testi
2 disparoni nüksü
Beretta 1998
3/15
Subtotal (%95 GA)
15
Heterojenite: yok
3 menstrüasyon harici pelvik ağrı nüksü
Beretta 1998
2/20
Subtotal (%95 GA)
20
Heterojenite: yok
Ablatif cerrahi
n/N
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
Ağırlık
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
17/30
9/17
47
%66.7
%33.3
%100.0
0.14 [0.05, 0.44]
0.17 [0.04, 0.79]
0.15 [0.06, 0.38]
9/12
12
%100.0
%100.0
0.08 [0.01, 0.51]
0.08 [0.01, 0.51]
%100.0
%100.0
0.10 [0.02, 0.56]
0.10 [0.02, 0.56]
9/17
17
0.01
0.1
Eksizyon lehine
1
10
100
Ablasyon lehine
Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2, Art. No.: CD004992
ŞEKİL 3: Cerrahi laparoskopi ve endometrioma tedavisinde pelvik ağrı rekürensi açısından eksizyonel cerrahi ile ablatif cerrahi sonuçlarının karşılaştırılması.
Pelvik ağrı tedavisinde sinir liflerinin kesilmesi yada çıkarılması da denenebilir. Pelvik organların duyu
inervasyonları superior hipogastrik pleksus veya presakral sinir, nervus erigentes veya pelvik sinirler ve ovarian pleksus boyuncadır. Presakral sinirin segmental
derivasyonu T11-T12’dir. Pelvik organlardan gelen sempatik ve duyu liflerinin çoğu L4-L5 vertebralar ve sakral
promontorium üzerinde lifleri olan superior hipogastrik
pleksusa girer. Nervus Erigentes, S2-S4’ten orijin alan
parasempatik efektör ve duyu liflerinden oluşur. Hem
sempatik hem de parasempatik lifler uterosakral kıvrımlardan geçerek parametriuma ulaşırlar ve serviksin arka
yan kısımlarında birleşerek Frankenhauser pleksusunu
oluştururlar. Vajina, uterus, tüplerin proksimal kısımları, mesane, üretra ve rektum buradan, tubal ampulla ve
overler ise T9-T10’dan derive ve infundibulopelvik ligament ve damarlar boyunca ilerleyen sempatik liflerden
oluşan ovaryen pleksustan inerve olurlar. Uterus esas itibariyle hipogastrik pleksustan inerve olurken fundus,
ovaryen pleksustan da lif alır.10
Cochrane menstruel bozukluklar ve subfertilite
grubunun yürüttüğü bir metaanalizde,11 laparoskopik
uterosakral sinir ablasyonu (LUNA) yapılmış olan olgularda cerrahiden 12 ay sonra primer dismenore yakınmasının kontrol grubuna göre önemli şekilde iyileştiği
gösterilmiştir [OR 6.12; 1.78-21.03]. Primer dismenorede LUNA ile presakral nörektomi (PSN) etkinliklerinin
karşılaştırılması, cerrahiden 12 ay sonra LUNA aleyhine
sonuç vermiştir [OR 0.10; 0.03-0.32]. Sekonder disme-
56
norede, endometriozis için laparoskopik cerrahiye ek
olarak yapılan LUNA, ağrının tedavisine ek yarar sağlamazken [OR 0.77; 0.43-1.39], PSN uygulanan olgular yapılmayanlara kıyasla daha çok iyileşme [OR 3.14;
1.59-6.21] göstermişlerdir. LUNA basit ve hızlı yapılan
bir işlem olmakla birlikte etkinliği tartışmalıdır. 2009 yılında rapor edilen prospektif randomize kontrollu bir çalışmada 500 kadar kronik pelvik ağrısı olan olgu, tanısal
laparoskopi yada LUNA işlemine tabi tutulmuş, ne ağrı
ne de yaşam kalitesi açılarından 2 grup arasında bir fark
bulunamamıştır.12 Her 2 işlem de komplikasyondan muaf değildir. Çok belirgin bir tedavi üstünlüğü gösterilmediği sürece, daha komplike bir işlem olan PSN’nin
özellikle orta hattaki hipogastrik ağrı tedavisine sınırlandırılması ve mutlaka deneyimli bir cerrah tarafından
yapılması önerilmektedir.13 Endometrioziste pelvik ağrının patofizyolojisi tam olarak aydınlatılmadıkça sinir
liflerine yönelik cerrahi işlemler, ampirik kalmaya mahkumdur. Sonuç olarak, etkinlikleri yeterli düzeyde kanıtlanmadıkları sürece, endometriozis bağlantılı yada
bağlantısız kronik pelvik ağrı tedavisinde denervasyon
cerrahileri rutin olarak kullanılmamalıdır.14
Sonuçta, endometriozis etyopatogenezi bilinmeyen,
pelvik ağrı veya infertiliteye yol açarak yaşam kalitesini
ciddi şekilde sınırlayan, rekürens hızı yüksek, dolayısıyla tekrar tekrar ve uzun süreler içinde tedavi gerektiren
bir hastalıktır. Pelvik ağrı tedavisinde primer olarak cerrahi yöntemlere baş vurulduğunda, bir hastaya yaşam
boyu kaç kez cerrahi uygulanabileceği sorunu karşımıza
çıkmakta ve önemli bir kısım hastaya histerektomi ve
ooferektomi yapılmak zorunda kalınmaktadır.15
Radikal cerrahide histerektomi, bilateral ooferektomi ve implantların tümünün çıkarılması esastır. Özellikle ailesini tamamlayıp üreme yaşamının sonlarına
yaklaşmış kadınlarda, kabul edilebilir bir yöntemdir.
Overler çıkarılmadığı taktirde, estrojenin endometriozis
odaklarına uyarıcı etkisi devam edeceğinden nüks oranı
ve tekrar cerrahi gereği daha sık görülür. Doğal menopozdan önceki yaşlarda ooferektomi uygulanması gerektiğinde, uterus alınmış olsa bile, dışardan estrojen
desteğine ek olarak projestin de verilmelidir.
TIBBİ TEDAVİ
Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAID), dismenore tedavisinde sık kullanılan ilaçlardan birisi ise de randomize kontrollu bir çalışmada, endometriozise bağlı
pelvik ağrıda biri diğerinden ve plasebodan daha etkili
bulunmamıştır.16
Endometriotik lezyonların gelişmesi ve büyümesi
için uygun olmayan bir hormonal ortam yaratılması
esastır. Bu amaçla kullanılan danazol, MPA, gestrinon,
oral kontraseptif hap ve GnRH analoglarının 6 ay süreyle verilmesi ile olguların %40-70’inde ağrıyı eşit etkinlikte azalttığı gösterilmiştir.17 Alternatifler arasında yan
etki ve hasta tolerans farklılıkları vardır. Tablo 1’de genel olarak medikal tedavi yöntemleri, etkileri ve etki
mekanizmaları özetlenmiştir.18
İlk seçenek olarak kullanılan kombine oral kontraseptif haplar, devamlı alındıklarında endometriumda yalancı gebelik oluşturup menstruasyonu durdurarak
dismenoreyi önlemektedirler.19 Haplar tek başlarına yada NSAID’larla birlikte, pelvik ağrı kontrolunda %20-25
Ajan
Oral kontraseptifler
GnRH agonistleri
oranlarında başarısızdırlar.20 Randomize kontrollu bir
çalışmada dismenore ağrı skorunda ve ovarien endometrioma hacminde plaseboya göre daha çok azalmaya
neden olmuştur (sırasıyla %45-52 vs %14-17, P< 0.001
ve %48 vs %32, P= 0.04).21
Şiddetli dismenoresi olan olgularda, siklik hap kullanımından sürekliye geçildiğinde, ağrı skorları 6 ayda
%58, 2 yılda %75 azalma (P< 0.001) göstermiştir.22 Diğer alternatiflere göre avantajı, çok uzun seneler kullanılabilmeleri ve rahat tolere edilebilirliklerinin sağladığı
tedaviye uyum oranlarının yüksekliğidir. Güncel tedavi
kılavuzları, endometriozis klinik şüphesi olan olgularda,
tanısal laparoskopi yapmadan ampirik olarak kombine
oral kontraseptif hap kullanımını önermektedir.20 Migren ve tromboembolik olaylara yatkınlık sağlamaları ve
gebe kalmak isteyenlere verilememesi, dezavantajlarındandır. Bu kadar yaygın kullanılagelmelerine karşın oral
kontraseptiflerin endometriozise bağlı pelvik ağrı tedavisinde kullanılmalarını destekleyen çok az sayıda prospektif randomize kontrollu çalışma vardır.
15 randomize çalışmanın 1821 olgusunda GnRH
agonistleri, dismenore ağrı skorlarını %60-100 azaltmışlardır ki bu bulgular, diğer alternatiflerden (danazol, antiprojesti, kontraseptif hap) farklı değildir.23
Altı ay süreyle Goserelin kullanan olgular, kombine oral kontraseptif hap alanlara kıyasla, dismenore ve
derin disparüni açılarından daha rahat olduklarını ifade
etmişlerse de yan etkiler de daha sık ortaya çıkmıştır. En
önemli yan etki kemik mineral yoğunluğunda azalmaya
yol açmasıdır. Dolaşımdaki estrojen değerleri 30-45
pg/ml geçmedikçe tedaviye dışardan estrojen eklenmesi,
(add-back) kemiği korurken endometrial odaklar baskı
altında tutulur.24
TABLO 1: Endometriozis ve medikal tedavi yöntemleri.
Mekanizma
Etki
Pit-over aks supresyonu/hipoestrojenizm
Semptomatik düzelme
Endometial desidualizasyon/nihal atrofi
Abdrojenler
Hiperandrojenizm, steroidogenez inhibisyonu
GnRH antagonistleri
GnRH reseptör blokajı
Aromataz inhibitörleri
Projesteron antagonistleri
SPRM*
LNG intrauterin sistem
* SPRM: Selektif projesteron reseptör modülatörleri.
Estrojen sentez inhibisyonu
Anti-projesteron
Estrojen bağımlı endometrial supresyon
Endometrial desidualizasyon/nihai atrofi
Hastalıkta gerileme
Semptomatik iyileşme
Semptomatik iyileşme
Buletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet. Published Online 25 June 2010.
57
İnceleme: Endometriozis artı ağrı için oral kontraseptifler
Karşılaştırma: Gosereline karşı oral kontraseptifler: Ağrının ılımlıdan sıfıra kadar azalması
Sonuç: Dismenore
Tedavi
n/N
1 Dismenore (Lineer Analog Ölçeği ile) tedavi sonunda
Vercellini 1993
7/23
Subtotal (%95 GA)
23
Toplam olay: 7 (Tedavi), 0 (Kontrol)
Heterojenite: yok
2 Dismenore (Lineer Analog Ölçeği ile) 6 aylık izlem sonunda)
Vercellini 1993
19/23
Subtotal (%95 GA)
23
Heterojenite: yok
3 Dismenore (Sözlü Ölçüm) Tedavi sonunda
Vercellini 1993
6/22
Subtotal (%95 GA)
22
Heterojenite: yok
4 Dismenore (Sözlü Ölçüm) 6 aylık izlem sonunda
Vercellini 1993
17/22
Subtotal (%95 GA)
22
Heterojenite: yok
Kontrol
n/N
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
(A)
0/22
22
(B)
20/22
22
0.1
0.2
0.5
1
Tedavi lehine
2
5
%100.0
%100.0
20.45 [1.09, 383.97]
20.45 [1.09, 383.97]
%100.0
%100.0
%100.0
(D)
18/22
22
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
%100.0
(C)
0/22
22
Ağırlık
%100.0
%100.0
0.48 [0.08, 2.90]
0.48 [0.08, 2.90]
17.73 [0.93, 337.26]
17.73 [0.93, 337.26]
0.76 [0.17, 3.29]
0.76 [0.17, 3.29]
10
Kontrol lehine
ŞEKİL 4: Endometriozisle bağlantılı dismonere tedavisinde kombine oral kontraseptif hap ve GnRH analoğu Goserelin etkinliklerinin linear analog [tedavi bitiminde (A) ve
6 ay sonra (B)] ve sözel derecelendirme [tedavi bitiminde (C) ve 6 ay sonra (D)] ölçeklerine göre karşılaştırılması.
Karşılaştırma: Gosereline karşı oral kontraseptifler: ağrının ılımlıdan sıfıra kadar azalması
Sonuç: 2 menstrüasyon harici ağrı
n/N
1 Menstruasyon harici ağrı (Lineer Analog Ölçeği ile) tedavi sonunda
Vercellini 1993
3/10
Subtotal (%95 GA)
10
Toplam olay: 3 (Oral kontraseptifler), 3 (Goserelin)
Heterojenite: yok
2 Menstruasyon harici ağrı (Lineer Analog Ölçeği ile) 6 aylık izlem sonunda
Vercellini 1993
4/10
Subtotal (%95 GA)
10
Heterojenite: yok
3 Menstruasyon harici ağrı (Sözlü Ölçüm) tedavi sonunda
Vercellini 1993
2/10
Subtotal (%95 GA)
22
Toplam olay: 2 (Oral kontranseptifler), 2 (Goserelin)
Heterojenite: yok
4 Menstruasyon harici ağrı (Sözlü Ölçüm) 6 aylık izlem sonunda
Vercellini 1993
8/10
Subtotal (%95 GA)
10
Heterojenite: yok
Goserelin
n/N
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
3/13
13
7/13
13
Ağırlık
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
(A)
%100.0
%100.0
1.43 [0.22, 9.26]
1.43 [0.22, 9.26]
(B)
%100.0
(C)
2/12
22
(D)
7/12
12
0.1
0.2
0.5
Tedavi lehine
1
2
5
%100.0
%100.0
%100.0
%100.0
%100.0
0.57 [0.11, 3.04]
0.57 [0.11, 3.04]
1.25 [0.14, 10.94]
1.25 [0.14, 10.94]
2.86 [0.42, 19.65]
2.86 [0.42, 19.65]
10
Kontrol lehine
ŞEKİL 5: Endometriozisle bağlantılı non-menstruel ağrı tedavisinde kombine oral kontraseptif hap ve GnRH analoğu Goserelin etkinliklerinin linear analog [tedavi bitiminde
(A) ve 6 ay sonra (B)] ve sözel derecelendirme [tedavi bitiminde (C) ve 6 ay sonra (D)] ölçeklerine göre karşılaştırılması.
Endometriozisle bağlantılı dismenore [OR 0.48;
0.08-2.90] ve non-siklik pelvik ağrı [OR 0.93; 0.25-3.53]
yakınmaları, tedavi bittikten 6 ay sonra hem kombine
oral kontraseptif hap, hem de GnRH analog (Goserelin)
kullananlarda benzer düzeyde azalmışlardır.25 Derin disparünide hiçbir olgu, sorunun tamamen kaybolduğunu
58
ifade etmemişse de önemli ölçüdeki iyileşme derecesi
her 2 ilaçla da yine benzer bulunmuştur [OR 4.87; 0.9624.65)] (Şekil 4, 5, 6).
Progestojenler, over aktivitesini baskılayarak çoğu
kez etkilidirler ancak düzensiz kanama, kilo alma, duygu durum ve libido bozuklukları, olumsuz etkileri araTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
Karşılaştırma: Gosereline karşı oral kontraseptifler: Ağrının ılımlıdan sıfıra kadar azalması
Sonuç: 3 disparoni
n/N
1 Disparoni (Lineer Analog Ölçeği ile) tedavi sonunda
Vercellini 1993
7/12
Subtotal (%95 GA)
12
Heterojenite: yok
2 Disparoni (Lineer Analog Ölçeği ile) 6 aylık izlem sonunda
Vercellini 1993
9/12
Subtotal (%95 GA)
12
Heterojenite: yok
3 Disparoni (Sözlü Ölçüm) tedavi sonunda
Vercellini 1993
8/12
Subtotal (%95 GA)
12
Toplam olay: 8 (Oral kontranseptifler), 9 (Goserelin)
Heterojenite: yok
4 Disparoni (Sözlü Ölçüm) 6 aylık izlem sonunda
Vercellini 1993
10/12
Subtotal (%95 GA)
12
Heterojenite: yok
Goserelin
n/N
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
Ağırlık
2/17
17
(A)
%100.0
10/17
17
(B)
%100.0
9/13
13
(C)
%100.0
10/13
13
(D)
%100.0
0.1
0.2
0.5
Tedavi lehine
1
2
5
%100.0
%100.0
%100.0
%100.0
Olasılık oranı
M-H Sabit %95 GA
10.50 [1.62, 68.07]
10.50 [1.62, 68.07]
2.10 [0.41, 10.66]
2.10 [0.41, 10.66]
0.89 [0.17, 4.78]
0.89 [0.17, 4.78]
1.50 [0.20, 11.00]
1.50 [0.20, 11.00]
10
Kontrol lehine
ŞEKİL 6: Endometriozisle bağlantılı disparüni tedavisinde kombine oral kontraseptif hap ve GnRH analoğu Goserelin etkinliklerinin linear analog [tedavi bitiminde (A) ve 6
ay sonra (B)] ve sözel derecelendirme [tedavi bitiminde (C) ve 6 ay sonra (D)] ölçeklerine göre karşılaştırılması.
sındadır.26 Randomize kafa kafaya karşılaştırmalı bir çalışmada MPA, ağrı kontrolunda oral kontraseptifler kadar etkili bulunmuşlardır.27
Danazol gibi androjenik kökenli ajanlar, yine estrojeni suprese ederek, dolayısıyla amenoreye yol açarak tedavide kullanılabilirlerse de28 cilt ve seste yaptıkları
androjenik yan etkiler, uygulamayı sınırlamaktadır.29
GnRH analogları, geçici menopoz etkisiyle hipoestrojenik ortam yaratarak etki yaparlarken vazomotor semptomlar ve kemik mineral kaybına yol açmaları, yan
etkileri arasında sayılabilir.30
Klinik olarak endometriozisten şüphelenilen olgularda laparoskopi yapılmadan GnRH analoglarının kullanılması, genel olarak kabul gören bir yaklaşımdır.31-33
Pelvik ağrının tedaviye cevap vermesi durumunda endometriozis tanısının doğrulandığı savunulsa da, endometriozis dışı irritabl barsak sendromu, interstisyel sistit,
pelvik varis gibi ağrı nedenlerinin de hormonal baskılanmaya cevap verebildiği bilinmektedir.34
KOMBİNE CERRAHİ VE MEDİKAL TEDAVİ
Pelvik ağrısı olan evre III ve IV endometriozis olgularında laparoskopik cerrahi tedaviyle kombine medikal
tedavi sonuçları sadece medikal tedavi (Danazol or Triptorelin) verilenlerle karşılaştırılmıştır. Altıncı ayda pelvik ağrı, kombine grupta, medikal tedavi grubuna göre
önemli şekilde daha az hissedilmekteydi.35 Prospektif
ama nonrandomize bir başka endometriozisle bağlantılı
pelvik ağrı çalışmasında, tek başına cerrahi veya cerrahi
ile kombine Zoladex kullanan olgular, tek başına Zoladex verilenlerden daha fazla tedaviden memnun kaldıklarını ifade etmişlerdir.36 Endometrioma olgularında
cerrahi tedavi sonrası 1 yıl süre ile sürekli yada siklik
kombine oral kontraseptif verilmesinin, tek başına cerrahi uygulananlara göre rekürensi azaltarak asemptomatik süreyi uzattığı rapor edilmiştir.37,38
Laparoskopik cerrahi öncesinde medikal supresyon
uygulayarak örneğin endometrioma çaplarını küçülterek cerrahiyi kolaylaştırma, belki de böylece kstektomi
ile daha az folikül kaybını sağlama çabaları yararlı bulunmamış, dolayısıyla pre-operatif medikal tedavi yaygın
şekilde önerilmemiştir.39
Geçmişte medikal tedavi ile hormonal supresyon geçirmiş olan olgularda sonradan cerrahi yapıldığında, ilginç
olarak lezyonların rekürens oranları daha yüksek bulunmuştur. Bu durum 2 şekilde açıklanabilir; supresyon tedavisi lezyonların tanınmasını zorlaştırarak cerrahi olarak
çıkarılmasını engelliyor, yani lezyonları maskeliyor olabilir. Tıbbi tedavi uygulanan olguların yarıdan fazlası cerrahi gününe kadar supresyona devam ettiğinden cerrahın
atladığı latent lezyonlar, ilaç baskısı geçince aktive olabilmektedir.40,41 İkinci olasılık, hormonal supresyonun lezyonların genomik özelliklerini değiştiriyor olmasıdır.
Endometriozisin malign transformasyonunda olduğu gibi,
hormonal ablasyon tedavileri negatif seleksiyonla normal
eukaryotik hücreleri, kromozomal aberasyon taşıyan
59
aneploidik hücrelerden daha fazla baskılıyor ve böylece
endometriotik implantlarda diskaryotik hücre artışını hızlandırıyor olabilir.42 Aynı negatif seleksiyon, lezyonları
daha aktif, ilerleyici ve rekürense eyilimli yapabilir.
mataz inhibitörleri ile postmenopozal dönemdeki olgularda bile remisyona girebilmektedir.51-53 Literatürde endometriozis tedavisi olarak aromataz inhibitörlerinin
kullanıldığı az sayıda çalışma vardır.54
Levonorgestrel salgılayan intrauterin sistem, amenoreye giren kadınların endometriumlarını atrofiye sokar.
Tekrarlayan endometriozisli olgularda dismenoreyi
azalttığı rapor edilmiştir.43 Laparoscopik cerrahi sırasında veya tek başına uygulanan LNG intrauterin sistemin
(Mirena) dismenore tedavisinde (±endometriozis) semptomatik rekürensi azalttığı (%35; %9-61) bildirilmiştir.44
Sistemin bir avantajı, etkin lokal hormon düzeyinin idamesi için ancak 5 sene gibi uzun bir süre sonra aracın yenisi ile değiştirilmesi gereğidir. Diğer bir alternatif,
danocrine’i intrauterin araca yükleyerek düşük sistemik
ilaç düzeyi ile yan etkiyi azaltmaktır.45
PENTOXİFYLLİNE
İNTRAUTERİN ARAÇ
FLASTER VE VAJİNAL HALKA
Günde 15 μg ethinyl estradiol ve 120 μg etonogestrel salgılayan vajinal halka ve 20 μg ethinyl estradiol ve 150 μg
norelgestromin salgılayan ve cilde yapıştırılan flaster,
endometriozise bağlı pelvik ağrının tedavisinde uygulanabilen diğer seçeneklerdendir.46 İstenmeyen kırılma kanamaları, yan etkiler arasında sayılabilir.
SELEKTİF ESTROJEN RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ
Raloksifen’in üreme yaşlarındaki kadınlarda estrojen düzeylerini yükseltmeleri nedeniyle sadece postmenopozal yaşlarda kullanım alanı vardır. TZE-5323 deneysel
bir SERM olup rat modelinde endometriotik implant
çaplarını küçültürken kemik yoğunluğunda azalmaya
yol açmamaktadır. İnsan çalışmaları sürmektedir.47
SELEKTİF PROGESTERON RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ
Projesteron reseptörlerine bağlanan SPRM’ler benzer şekilde, dokunun tipi ve endokrin çevreye göre agonistik,
antagonistik veya karışık etkiler yapabilirler. Saf bir antagonist olan RU486, 100 mg/gün dozda 3-6 ay verildiğinde ağrıyı azaltırken, endometriotik lezyonlarda da
%55 gerileme sağlamaktadır.48 Yeterli randomize kontrollu çalışma yoktur.49 Asoprisnil, endometrium ve memede belirgin antiproliferatif etki yapan bir SPRM’dir.
Amenoreye yol açarken ağrı semptomlarında azalma yapmaktadır.50
AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ
Estrojene bağımlı ve ektopik odaklarda aromataz enzim
aktivitesinin artışı ile giden endometriozis hastalığı, aro-
60
İMMÜNOMODÜLATÖRLER
Etkili olduğuna ait çalışmalar olmakla birlikte Cochrane
veri tabanında, endometriozis ilişkili ağrı tedavisinde etkinliği kanıtlanamamıştır.55,56
TÜMÖR NEKROZ FAKTÖR-ALFA BLOKÜRLERİ
Anti-inflamatuar etkisi, insan ve hayvan çalışmalarında
gösterilmiştir.57 Cerrahi öncesinde hem ilaç (infliximab)
alanlarda hem de plasebo grubunda 3 ay süreyle eşit ve
%30 oranında ağrıyı azalttığı gösterilmiştir.58
PEROXİME PROLİFERATÖR-AKTİVE
RESEPTÖR GAMA LİGANDLARI
PPAR-γ, sitokin transkripsiyonunu kontrol ederek anti-inflamatuar etkili, endometriotik lezyonlarda gösterilen ve ağrı ile ilişkili bir faktördür.59 Babun modelinde
bir PPAR-γ ligandı olan rosiglitazone, lezyonların küçülmesine yol açmıştır.60 Thiazolidinedione’lar ile de yararlı etkiler gösterilmesi, ayrıca bu tür ilaçların fertiliteyi
sınırlarıcı etkileri olmadığı gibi ovülasyonu uyarmaları,
ümitleri artırmıştır.
DİĞER SEÇENEKLER
Randomize kontrollu 18 adolesan ve genç kadında yapılan çalışmada akupunktur, endometriozis bağlantılı pelvik ağrıda etkili bulunmuştur.61 Transkütanöz elektrik
sinir stimülasyonu, hipogastrik sinir bloğu, fizik tedavi
veya alternatif tıp yaklaşımları, küçük gözlemsel çalışmalarda etkili bulunmuşlardır.62
İnsan Genom projesi, hastalıkların patofizyolojilerinin anlaşılmasında, bireylerin ilaçlara farklı etki
göstermesinin ve yan etkilerin farklılıklarının açıklanmasında yeni bir çığır açmıştır. Ümit edelim ki gelecekte endometriozisli olguların genotiplerinin
gösterilebilmesi, her bir birey için en etkili yaklaşımın
hangisi olacağının kestirilmesinde önemli bir rol oynayacaktır. Genomik, transkriptonik ve proteomikler aracılığı ile matriks metalloproteinaz enzim inhibitörleri,
doku faktörleri, anjiogenez ve diğer inflamatuar sitokinler tedavi hedefleri arasında olacak şekilde potansiyel tedavi yöntemlerinin icat edilmesi beklenmelidir.
Benzer şekilde, moleküler erken tanı belirteçleri ile
non-invaziv şekilde endometriozisli olguların seçilebilmesi, olgulara yaklaşımı tamamen değiştirebilir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Ozawa Y, Murakami T, Terada Y, Yaegashi N, Okamura K, Kuriyama S, et al. Management of the pain associated with endometriosis: an update of the painful problems. Tohoku J Exp Med
2006;210:175-88.
Vernon MW, Beard JS, Graves K, Wilson EA. Classification of endometriotic implants by morphologic appearance and capacity to
synthesize prostaglandin F. Fertil Steril 1986;46: 801-6.
Tokushige N, Markham R, Russell P, Fraser IS. Nevre fibres in peritoneal endometriosis. Hum Reprod 2006;21(11):3001-7.
Mechsner S, Schwarz J, Thode J, Loddenkemper C, Salomon DS,
Ebert AD. Growth-associated Gap 43 positive sensory nerve fibers
accompanied by immature vessels are located in or near peritoneal endometriotic lesions. Fertil Steril 2007;88:583-7.
Abbott
J,
Hawe
J,
Hunter
D,
Holmes
M,
Finn P, Garry R. Laparoscopic excision of endometriosis: a randomized, placebo controlled trial. Fertil Steril 2004;82(4):878-84.
Sutton CJ, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild and moderate
endometriosis. Fertil Steril 1994;62:696-700.
Tutunaru
D,
Vladareanu
R,
Dumitrascu
MC, Alexandru B. Placebo effect of diagnostic laparoscopy alone
in mild endometriosis. Gynaecology and Obstetrics. 2006;2: 144.
Jacobson TZ, Duffy JMN, Barlow D, Koninckx PR, Garry R. Laparoscopic surgery for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 4. Art.No.:
CD001300.
Hart RJ, Hickey M,Maouris P, BuckettW. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian endometriomata. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 2. Art. No.: CD004992.
Rocker I. Pelvic pain in women. Diagnosis and management. London: Springer-Verlag; 1990
Latthe PM, Proctor ML, Farquhar CM, Johnson N, Khan KS. Surgical interruption of pelvic nerve pathways in dysmenorrhea: a systematic review of effectiveness. Acta Obstet Gynecol 2007;86:4-15.
Daniels J, Gray R, Hills RK, Latthe P, Buckley L, Gupta J, et al; LUNA Trial Collaboration. Laparoscopic Uterosacral Nerve Ablation
for Alleviating Chronic Pelvic Pain: A Randomized Controlled Trial.
JAMA 2009;302:955-61.
Palomba S, Zupi E, Falbo A, Russo T, Tolino A, Marconi D, et al.
Presacral neurectomy for surgical management of pelvic pain associated with endometriosis: a descriptive review. J Minim Invasive Gynecol 2006;13:377-85.
Vercellini P, Vigano P, Somigliana S, Abbiati A, Barbara G, Fedele L. Medical, surgical and alternative treatments for chronic pelvic
pain in women: a descriptive review. Gyn Endocr 2009;25:208-21.
Butrick CW. Chronic Pelvic Pain:How Many Surgeries Are Enough?. Clin Obs Gyn 2007;50:412-24.
Allen C, Hopewell S, Prentice A. Nonsteroidal anti-inflammatory
drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database
Syst Rev 2005;4:CD004753.
Winkel CA. A cost-effective approach to the management of endometriosis. Curr Opin Obstet Gynecol 2000;12:317-20.
Bulletti C, Coccia ME, Battistoni S, Borini A. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet. Published online 25 june 2010.
Parazzini F, Ferraroni M, Bocciolone L, Tozzi L, Rubessa S, La
Vecchia C. Contraceptive methods and risk of pelvic endometriosis. Contraception 1994;49:47-55.
Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T, Dunselman G,
Greb R, et al; ESHRE Special Interest Group for Endometriosis and
Endometrium Guideline Development Group. ESHRE guideline for
the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod
2005;20:2698-704.
Harada T, Momoeda M, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. Lowdose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial.
Fertil Steril 2008;90:1583-8.
Vercellini P, Frontino G, De Giorgi O, Pietropaolo G, Pasin R, Crosignani PG. Continuous use of an oral contraceptive for endomet-
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
riosis-associated recurrent dysmenorrhea that does not respond to
a cyclic pill regimen. Fertil Steril 2003;80:560-3.
Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, Farquhar C, Smith SK.
Gonadotrophinreleasing hormone analogues for pain associated
with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev
2000;2:CD000346.
Sagsveen M, Farmer JE, Prentice A, Breeze A. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for endometriosis: bone mineral density. Cochrane Database Syst Rev 2003;4: CD001297.
Davis LJ, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Oral contraceptives for
pain associated with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD001019.
Overton CE, Siddle NC, Barlow DH, Johal B, Collins SA, Siddle
NC, et al. A randomised, double blind, placebocontrolled study of
luteal phase dydrogesterone (Duphaston) in women with minimal
to mild endometriosis. Fertil Steril 1994;62:701-7.
Vercellini P, Cortesi I, Crosignani PG. Progestins for symptomatic
endometriosis: a critical analysis of the evidence. Fertil Steril
1997;68:393-401.
Idem. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis. Fertil Steril 2008;90:Suppl: S260-S9.
Barbieri RL, Evans S, Kistner RW. Danazol in the treatment of endometriosis: analysis of 100 cases with four year follow-up. Fertil
Steril 1982;37:737-45.
Verturini PL, Fasce V, Constantini S, Anserini P, Cucuccio S, De
Cecco L. Treatment of endometriosis with goserelin depot, a long
acting gonadotrophin releasing hormone agonist analogue:endocrine and clinical results. Fertil Steril 1990;54:1021-7.
Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999;93: 51-8.
Barbieri RL. Primary gonadotropin-releasing hormone agonist therapy for suspected endometriosis: a nonsurgical approach to the diagnosis and treatment of chronic pelvic pain. Am J Manag Care
1997;3:285-90.
ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin
No. 51. Chronic pelvic pain. Obstet Gynecol 2004;103:589-605.
Vercellini P, Somigliana S, Vigano P, Abbiati A, Barbara G, Fedele L. Chronic pelvic pain in women: etiology, pathogenesis and diagnostic approach. Gyn Endocr 2009;25:149-8.
Federici D, Brambilla T, Lacelli B, Arcaini L, Motta G, Agarossi A,
et al. Pain relief after combined medical and laparoscopic conservative treatment of stage III-IV endometriosis: a comparison with
medical therapy. Minimally Invasive Therapy & Allied Technologies: Mitat 1996;5:547-54.
Hefni M. Comparison controlled study of GnRH analogue (goserelin) and laparoscopic diathermy for the treatment of endometriosis.
Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica 1997;76(Suppl):77
Seracchioli R, Mabrouk M, Manuzzi L, Vicenzi C, Frasca C, Elmakky A, et al. Post-operative use of oral contraceptive pills for
prevention of anatomical relapse or symptomrecurrence after conservative surgery for endometriosis. Hum Reprod 2009;24:272935.
Seracchioli R, Mabrouk M, Frasca C, Manuzzi L, Savelli L, Venturoli S. Long-term postoperative use of OC pills can reduce the frequency and the severity of recurrent endometriosis-related
dysmenorrhea. Fertil Steril 2010;94:464-71.
Tsujioka H, Inoue Y, Emoto M, Sadamori R, Shirota K, Hachisuga
T, et al. The efficacy of preoperative hormonal therapy before laparoscopic cystectomy of ovarian endometriomas. J Obs Gyn Res
2009;35:782-6.
Koga K, Takemura Y, Osuga Y, Yoshino O, Hirota Y, Hirata T, et
al. Recurrence of ovarian endometrioma after laparoscopic excision. Hum Reprod 2006;21:2171-4.
Muzii L, Marana R, Caruana P, Mancuso S. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on laparoscopic excision of ovarian endometriotic cysts. Fertil Steril
1996;65:1235-7.
Blumenfeld Z. Hormonal suppressive therapy for endometriosis
may not improve patient health. Fertil Steril 2004;81:487-92.
43.
Vercellini P, Aimi G, Panazza S, De Giorgi O, Pesole A, Crosigna-
ni PG. A levonorgestrel-releasing intrauterine system for the treatment of dysmenorrhea associated with endometriosis: a pilot study.
44.
45.
Anpalagan A, Condous G. Is There a Role for Use of Levonorgestrel Intrauterine System in Women with Chronic Pelvic Pain? J Minim Invasive Gyn 2008;15:663-6.
Cobellis L, Razzi S, Fava A, Severi FM, Igarashi M, Petraglia F. A
danazol-loaded intrauterine device decreases dysmenorrhea, pel-
vic pain, and dyspareunia associated with endometriosis. Fertil Ste46.
47.
ril 2004;82:239-40.
Vercellini P, Barbara G, Somigliana E, Bianchi S, Abbiati A, Fedele L. Comparison of contraceptive ring and patch for the treatment
of symptomatic endometriosis. Fertil Steril 2010;93(7):2150-61.
Saito T, Yoshizawa M, Yamauchi Y, Kinoshita S, Fujii T, Mieda M,
et al. Effects of the novel orally active antiestrogen TZE-5323 on experimental endometriosis. Arzneimittelforschung 2003;53(7):507-
48.
49.
50.
14.
Kettel LM, Murphy AA, Morales AJ, Ulmann A, Baulieu EE, Yen
SS. Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 1996;65(1): 23-8.
Evans S, Moalem-Taylor G, Tracey DJ. Pain and endometriosis.
Pain 2007;132: Suppl 1:S22-S25.
Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, Winkel C, Schubert G, Elger
W. Selective progesterone receptor modulator development and
use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
Rev 2005;26(3):423-38.
Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, Sasano H, Carr BR, Bulun SE.
Treatment of severe postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998;69:709-13.
Shippen ER, West WJ. Successful treatment of severe endometriosis in two premenopausal women with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 2004;81:1395-8.
Ailawadi RK, Jobanputra S, Kataria M, Gurates B, Bulun SE. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and
norethindrone acetate: a pilot study. Fertil Steril 2004;81:290-6.
Nawathe A, Patwardhan S, Yates D, Harrison GR, Khan KS. Sys-
tematic review of the effects of aromatase inhibitors on pain asso-
ciated with endometriosis. BJOG 2008;115: 818-22.
Kamencic H, Thiel JA. Pentoxifylline after conservative surgery for
endometriosis:a randomized, controlled trial. J Min Invasive Gynecol 2008;15:62-6.
Lv D, Song H, Li Y, Clarke J, Shi G. Pentoxifylline versus medical
therapies for subfertile women with endometriosis (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2009; 3:CD007677.
D'Hooghe TM, Nugent NP, Cuneo S, Chai DC, Deer F, Debrock S,
et al. Recombinant human TNFRSF1A (r-hTBP1) inhibits the devel-
opment of endometriosis in baboons: a prospective, randomized,
58.
placebo-and drug-controlled study. Biol Reprod 2006;74:131-6.
Koninckx PR, Craessaerts M, Timmerman D, Cornillie F, Kennedy
S. Anti-TNF-a treatment for deep endometriosis-associated pain:a
randomized placebo-controlled trial. Hum Reprod 2008;23:2017-
59.
60.
23.
McKinnon B, Bersinger NA, Huber AW. PPAR-g expression in peritoneal endometriotic lesions correlates with pain experienced by
patients. Fertil Steril 2010;93(1):293-6.
Lebovic DI, Mwenda JM, Chai DC, Mueller MD, Santi A, Fisseha S,
et al. PPAR-gamma receptor ligand induces regression of endo-
metrial explants in baboons:a prospective, randomized, placebo-
61.
and drug-controlled study. Fertil Steril 2007;88(suppl 2):1108-19.
Lebovic DI, Mwenda JM, Chai DC, Mueller MD, Santi A, Fisseha S,
et al. Japanese-style acupuncture for endometriosis- related pel-
vic pain in adolescents and young women: results of a randomized
62.
sham-controlled trial. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008;21:247-57.
D’Hooghe T, Hummelshoj L. Multidisciplinary centres/networks of
excellence for endometriosis management and research: a proposal. Hum Reprod 2006;21:2743-8.
61
DERLEME
Endometriozisin Tedavisinde
Kanıta Dayalı Tıp Yaklaşımı: İnfertilite
Dr. Engin ORAL,a
Dr. Koray ELTERb
b
Özel JFK Hastanesi
Tüp Bebek Merkezi, İstanbul
a
Dr. Engin ORAL
[email protected]
ÖZET Endometriozisi olan kadınlar ağrı, infertilite veya adneksiyel kitle şikayetleri ile başvurabilirler. İnfertilitesi olan kadınlarda yaklaşım çoğu zaman net belli değildir. Tedavi yaklaşımına birçok parametre değerlendirilerek ve hastayla tartışarak karar verilmelidir. Örneğin over rezervi
düşük, tek taraflı 4 cm’lik endometrioması olan bir kadında cerrahi ve direk IVF seçeneklerinin
kanıta dayalı avantaj ve dezavantajları hastayla mutlaka tartışılmalı ve karar bu şekilde verilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Endometrioz; kısırlık; tüp bebek; cerrahi
ABSTRACT Women with endometriosis typically present with pelvic pain, infertility or an adnexal mass. Approach to most of the women with infertility is uncertain. The treatment should be decided after evaluating many different parameters and discussing these with the patient. For example,
the choices of treatment for a women with decreased ovarian reserve and a unilateral endometrioma of 4 cm in diameter are IVF and surgery, and the decision should be given after discussing evidence-based advantages and disadvantages of these alternatives.
Key Words: Endometriosis; infertility; fertilization in vitro; surgery
62
ndometrial dokunun uterus dışında implante olmasıyla karakterize olan endometriozis kadınların %10’unu etkilediği düşünülmekteyse de, infertilite
şikayeti olan kadınlarda bu oran %20 ile %40 arasında değişmektedir.1,2 Endometriozisin hangi mekanizmalarla infertiliteye sebep olduğu net olarak bilinmemekle beraber değişik aşamalardaki etkileri Şekil 1 ve Tablo 1’de görülmektedir.3
Pelvis anatomisinin bozulduğu ve yapışıklıkların olduğu ileri evre endometriozis
olgularında etyoloji net ortaya koyulduğu halde, erken evre endometriozis olgularında sebep ile sonuç arasındaki ilişki net olarak ortaya konulamamıştır. Erken evre
endometriozisin oosit ve embryo gelişimini veya implantasyonu etkileyerek infertiliteye sebep olduğu düsünülmektedir. Etyopatogenezde etkin ajanların interlökinler ve diğer sitokinler, inflammatuar ve otoimmün faktörler olduğu
düşünülmektedir (Şekil 2).4-9 Endometriozis ile ilgili çalışmalarda iki temel semptom
değerlendirilmektedir; Bunlar; ağrı ve infertilitedir. Endometriozis ve ağrı ile ilgili
kanıta dayalı tıp açısından yeterli nitelikte çalışma varken, endometriozis ve infertilite konusunda, nitelikli randomize kontrollü çalışmaların yapılmasındaki zorluklardan dolayı çalışmalar ve veriler daha azdır. Bu çerçevede konu incelendiğinde
infertilite ile ilgili aşağıdaki soruların literatürdeki cevaplarını araştırdık;
ENDOMETRİOZİSİN TEDAVİSİNDE KANITA DAYALI TIP YAKLAŞIMI: İNFERTİLİTE
Engin ORAL ve ark.
davilerle danazolun, III. GnRH analogları ile OKS tedavisinin) ile endometriozise bağlı infertilitede medikal tedavinin etkinliği araştırılmıştır.10 Bu meta-analiz
sonucunda ovulasyonun 6 aya kadar baskılanmasının, tedavisiz takipten veya plasebo tedavisinden farklı olmadığı görüşüne varılmıştır. Ek olarak, gestrinon, MPA
veya OKS tedavilerinin fekundite açısından danazol tedavisinden istatistiksel bir farklılık göstermediği de gösterilmiştir. GnRH agonist tedavisi ile OKS tedavisinin
karşılaştırıldığı tek çalışmada da anlamlı fark olmadığı
görülmektedir.10 Dolayısıyla medikal tedavi gebelik oranını arttırmamaktadır.
ŞEKİL 1: Endometriozisin üreme üzerine etkileri.3
MEDİKAL TEDAVİ İNFERTİLİTE PROBLEMİ
OLAN ENDOMETRİOZİS OLGULARININ
GEBELİK ORANLARINI ARTTIRIR MI?
Endometriozis lezyonlarını regrese etmek amacıyla kullanılan medikal tedavilerin önemli bir kısmı ovulasyonu
da inhibe etmektedir. Danazol gibi ovulasyonu inhibe
etmeyen ilaçlar kullanılabilmekteyse de bunların da beraberinde teratojenik etkilerinden dolayı bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmak gerekmektedir.
Toplamda yaklaşık 800 kadının takip edildiği 13 çalışmanın dahil edildiği güncel bir meta analizde 3 tip
karşılaştırma (I. danazol, MPA, gestrinon, kombine OKS,
GnRH analogları gibi ovulasyonu inhibe eden tedavilerle
tedavisiz takibin veya plasebonun, II. İlk seçenekteki te-
Patoloji
Oosit üretimi / ovulasyon
Gamet transportu veya
oosit fimbrialar tarafından kavranışı
Meta-analizde dikkate alınmayan bir konu ise uygulanan supresif tedavinin gebelik şansını azaltarak konsepsiyon için geçen zamanı uzattığıdır. Bu konu da
dikkate alınarak, veriler tedavinin başladığı tarihe göre
düzeltildiğinde medikal tedavinin tedavi vermemekten
daha kötü olduğu sonucu ortaya çıkmaktadır.11
Medikal tedaviler içinde supresyon yapmadan lezyonları regrese edecek tedavilerin geliştirilmesi için çalışmalar devam etmektedir. İnsan çalışmaları çok
kısıtlıdır. Anti-enflamatuvar özellikleri de bulunan bir
fosfodiesteraz inhibitörü olan pentoksifilin bu ilaçlardan
biridir. Kısıtlı sayıda erken evre endometriozisi olan infertil olguların dahil edildiği randomize kontrollü bir faz
III çalışmada 12 ay sonunda pentoksifilin grubunda %31
(9/29) gebelik gelişirken, plasebo grubunda %18.5 (5/27)
oranında gebelik geliştiği gözlenmiştir.12 Aradaki fark
istatistiksel anlam sınırında değildir. Takip eden 2 randomize kontrollü çalışmanın da dahil edildiği ve toplamda 285 olgunun incelendiği güncel bir meta-analizde
pentoksifilinin gebelik sonuçlarını etkilemediği sonucuna varılmıştır.13 Sonuç olarak; medikal tedavilerin endometriozise bağlı infertilitenin tedavisinde yeri yok
TABLO 1: Endometriozisde fertiliteyi etkileyen muhtemel mekanizmalar.3
Etki noktası
Over / Periton sıvısı (PS)
Periton sıvısı / Tuba fonksiyonu
Muhtemel mekanizma
Endometriomaların overdeki mekanik veya enflammatuvar etkileri
Sitokin bozuklukları, tuba fonksiyonunu düzenleyen fkatörlerin
ekspresyonundaki farklılıklar
Embryo toksisite
PS’nın gametler veya embryo üzerine
Enflammasyon, hormonal bozukluk, LH konsantrasyonları, makrofaj aktivasyonu
Sperm kalitesi veya fonksiyonu
Periton sıvısı veya tuba
PS’nın toksik veya enflammatuvar etkileri, makrofajların sperm sayısı veya
enflammatuvar veya toksik etkisi
Myometrial kontraksiyon disfonksiyonu Uterus veya tuba
Pelvik anatominin bozulması
Uterus, tuba, overler, serviks
Endometrial reseptivite
Endokrin, enflammatuvar sitokinler
Luteal faz defekti
Endokrin
fonksiyonuna etkileri
Gamet veya embryo transportu
Gamet ve embryo transportu ve fertilizasyonu engelleyen mekanik bozulmalar
Ovulatuvar disfonksiyon, progesteron rezistansı
Progesteron rezistansı, aromataz ekspresyonu, diğer sebepler ?
63
Engin ORAL ve ark.
ŞEKİL 2: Endometrioziste ağrı ve infertilitenin fizyopatolojisi: Retrograd akımla
batına geçen endometrial doku ve hücreler periton yüzeye yapışırlar ve anjiogenezi uyararak beslenirler, enflamasyonu da uyararak çevre dokulara invaze olmaya devam ederler. Endometriotik implantlar, östradiol, prostaglandin E2,
makrofajları ortama çeken ajanlar (monosit kemotaktik protein 1 [MCP-1]), nörotrofik peptidler (sinir büyüme faktörü [NGF]), dokunun tekrar şekillenmesinde etkin
enzimler (Matriks metalloproteinazlar [MMPs] ve inhibitörleri [TIMPs]), VEGF gibi
anjiojenik faktörler ve interlökin-8 salgılarlar. Lezyonlar, makrofajların adhezyonunu ve fagositik fonksiyonu azaltan haptoglobini salgılarlar. Lezyonlar ve, endometriozisli olguların periton sıvısında yüksek miktarlarda bulunan, aktive
makrofajlar, proenflamatuvar sitokinler de (interlökin-1β, interlökin-8, interlökin-6
ve tümör nekrotizan faktör-α [TNF-α]) salgılarlar. Lokal (ve sistemik) östradiol,
lezyonların PGE2 üretimini uyarır ve böylece ağrı uçları uyarılır, NGF ve diğer nörotrofin üretiminin artması sağlanarak lezyonların nöronal invazyonu ilerler, yeni ağrı reseptörlerinin oluşumu artar ve bu şekilde enflamatuvar ağrının kalıcılığı sağlanır
ve nöronal apoptoz engellenir. Endometrial kanama faktörü (EBAF) ekspresyonu
bozulur ve düzensiz kanamalara sebep olabilir. İnfertilite, enflamatuvar sürecin,
gamet ve embryolar üzerine toksik etkilerinin, fimbrial fonksiyon bozukluğunun,
ötopik endometriumda gelişen progesteron direncinin ve implantasyonun olumsuz
etkilenmesinin bir sonucudur. HoxA10 ve HoxA11 genleri ve αVβ3 integrinin progesteron ile sağlanan artışı olmaz ve bu nedenden implantasyon olumsuz etkilenir. Endokrin sistemi bozan kimyasallar progesteron direncinin gelişmesine
yardımcı olabilirler. ERFFI1 (ErbB reseptör feedback inhibitör 1) ekspresyonu artar ve mitojenik sinyaller artar.4
diyebiliriz. Fakat medikal tedavi ile ilgili günümüzde
sürdürülmekte olan çalışmalar düşünüldüğünde gelecekte infertilite tedavisinde medikal tedavinin daha
etkin olabileceği varsayımını yapabiliriz.
CERRAHİ TEDAVİ İNFERTİLİTE PROBLEMİ
OLAN ENDOMETRİOZİS OLGULARININ
GEBELİK ORANLARINI ARTTIRIR MI?
Erken evre endometriozisi olan infertil kadınlarda, lezyonlara yönelik cerrahinin (ENDOCAN çalışması) ilk seçenek tedavi olabileceği kanıtlanmıştı.14 Ancak, hemen
arkasından İtalya’da yapılan benzer bir çalışmada cerrahinin bekleme tedavisine göre farklılık yaratmadığı so-
64
nuçu elde edildi.15 Randomize kontrollü olan her iki çalışmanın da farklı sonuçlara ulaşması kanıta-dayalı tıp
açısından ilginçtir (Tablo 2). Kanada’dan çıkan birinci
çalışmada minimal veya hafif endometriozisi olan 341
kadın (20-39 yaşlararası) randomize olarak iki gruba ayrılmışlardır; 172 kadına lezyonların laparoskopik rezeksiyonu veya ablasyonu uygulanmış, 169 kadına da tanısal
laparoskopi yapılmıştır.14 Tedavi grubunda kümülatif gebelik oranı kontrol grubunkinden anlamlı olarak fazladır
(%30.7 ile %17.7). İtalyan çalışmasında ise 91 kadın randomize edilmiş ve cerrahi tedavinin fayda sağlamadığı
sonucuna varılmıştır.15 Kanada çalışmasının en önemli
eksikliği olguların randomizasyon sonucu hakkında bilgilendirilmiş olmalarıdır. Olgulara, cerrahi sonrası endometriozis lezyonlarına yönelik bir girişim yapılıp
yapılmadığı söylenmiştir. Olguların aldıkları tedaviye
karşı “kör” olmaları kanıta-dayalı tıp açısından önemli
bir gerekliliktir. Tedaviyi bilmek bu çalışmada olguların
cinsel fonksiyonlarını etkilemiş olabilir. Tedavi almamış
gruptaki olguların daha fazla stres ve endişe içinde olmaları doğal olarak beklenen bir durumdur. İtalyan çalışmasındaki olguların “körlük” durumu hakkında bilgi
verilmemiştir. Bu çalışmada da olguların durumlarından
haberdar oldukları kuvvetle muhtemeldir. Bunun yanında İtalyan çalışması olgu sayısı açısından gücü yetersiz bir çalışmadır. İkinci olarak, bu çalışmada
randomizasyon olmasına rağmen, iki grup arasındaki
olgu sayılarının farkı için bir açıklama getirilmemiştir
TABLO 2: Erken evre endometriozise bağlı infertilitede
cerrahi tedavinin etkinliğini araştıran iki randomize kontrollü
çalışmanın özellik ve sonuçları.
Parametre
Kanada çalışması14
Olgu sayısı
İnfertilite süresi
Postoperatif analog
Aylık fekundite oranı
Kontrol grubu
Eksizyon grubu
Olasılıklar oranı (%95 GA)
Klinik gebelik oranı
İtalyan çalışması15
341
91 (54 Eksizyon, 47 Kontrol)
Hayır
Evet, n= 41
2 yıl
4 yıl
(18 Eksizyon, 23 Kontrol)
%2.4
Veri yok
1.9 (1.2-3.1)
Veri yok
%4.7
Veri yok
Kontrol grubu
%17.7
Veri yok
P değeri
0.006
Veri yok
Eksizyon grubu
Olgu başına canlı doğum oranı
%30.7
Veri yok
Kontrol grubu
Veri yok
%22
P değeri
Veri yok
Anlamlı değil
Eksizyon grubu
Veri yok
%20
(47’ye karşı 54). Üçüncü olarak, İtalyan çalışmasındaki
takip süresi çok uzundur (4 yıl). Uygulanan cerrahi tedavinin bu kadar uzun süre etkili olabilmesi beklenmemelidir. Bu kadar uzun süre takip edilirken gebeliklerin
hangi süreç içinde geliştiği konusunda bilgi veren, aylık
fekundite oranı, kümülatif gebelik oranı gibi parametreler verilerin sunumu sırasında kullanılmamıştır, bunun
yerine sadece kaba doğum oranları verilmiştir. Son olarak, İtalyan çalışmasındaki olguların yaklaşık yarısına
cerrahi sonrası medikal tedavi de uygulanmıştır. Bu tedavilerin süreleri hakkında herhangi bir bilgi verilmemiştir.
Tüm bu bulgular, iki çalışmanın neden farklı sonuçlar verdiğini göstermektedir. İtalyan çalışmasındaki
eksikliklerden dolayı meta-analitik bir değerlendirmenin içine alınmaması gerektiği literatürde tartışılmasına
rağmen böyle bir meta-analiz yapıldığında da sonuç değişmemektedir; minimal-hafif endometriozisi olan infertil kadınlarda gebelik oranları, cerrahi olarak
lezyonların ablasyonu ile artmaktadır (Tablo 3).16,17
Meta-analizin sonucuna göre, bir fazla gebelik elde edebilmek için 12 (NNT: “Number Needed to Treat”) minimal= hafif endometriozisi olan kadına cerrahi tedavi
yapmak gerekmektedir.
Minimal veya hafif endometriozisi olan olguların
cerrahi olarak tedavi edilmesini destekleyen diğer bir
kanıt da bu hastalığın progresif olduğu gerçeğidir. Hem
insanlarda hem de diğer primatlarda minimal-hafif endometriozisin, olguların %30 ile %60’ında ilerlediği gözlenmiştir.18-22 Hangi olgularda endometriozisin progresif
bir seyir izleyeceğini de önceden saptamak mümkün değildir.
Orta-ağır evrede endometriozisi olan olgularda
daha sıklıkta yapışıklıklara ve overyen endometriozise
rastlandığından, ve makro düzeyde bunlar, oositin tubaya geçişinde ve burada ilerlemesinde problemlere yol
açtığından dolayı bunların cerrahi ile düzeltilmesinin
faydalı olabileceği kabul görmektedir. Ancak, ileri evre
endometriozisi olan bu olgularda cerrahi tedavinin etkinliğini araştıran randomize kontrollü bir çalışma veya
TABLO 3: Kanada ve İtalyan çalışmalarının
gebelik sonucunu değerlendiren meta-analizi.
Çalışma
Parazzini ve ark.15
Marcoux ve ark.14
TOPLAM
Laparoskopik cerrahi
Kontrol grubu
63/172
37/169
12/51
75/223
OO: Olasılıklar “Odds” oranı, GA: Güven aralığı.
OO (%95 GA)
13/45
0.76 (0.31-1.88)
50/214
1.66 (1.09-2.51)
2.03 (1.28-3.24)
Engin ORAL ve ark.
meta-analiz yoktur.23 Tedavisiz olgularda sıfıra yakın gebelik oranları mevcuttur ve cerrahi tedavi ile gebelik
oranlarının kabul edilebilir düzeylere geldiğini gösteren
çok sayıda kontrolsüz çalışma mevcuttur.24
İleri evre endometriozis olguları ile ilgili çalışmalarda özellikle 2 hasta grubu ayrı ayrı araştırılmıştır; endometrioması olanlar ve rektovaginal endometriozis
olguları. Endometrioma teşhisi için USG yeterli iken,
diğer ileri evre endometriozis olgularında tanı için cerrahi gerektiğinden endometrioma çalışmaları daha sık
yapılmaktadır.
Kontrollü olmayan çeşitli çalışmalar, endometriotik over kistlerinin laparoskopik tedavisi ile postoperatif
üreme performansı arasında çeşitli sonuçlar ortaya koymaktadırlar.25 Bu çalışmalarda gebelik oranları %30 ile
%67 arasında değişmekte, ortalama %50 olarak seyretmektedir.25 Bu değişkenliğin nedeni olarak hasta seçimindeki ve yayın aşamasındaki bias gösterilebilir.
Çalışmayı bırakan hastalar ve takibi yapılamayanlar da
bu duruma katkıda bulunan etkenlerdir. Tek veya iki taraflı kistik lezyonu olan kadınlar çalışmalarda nadiren
belirtilmektedirler. Cerrahi sonrasında elde edilen gebeliğin ne kadarının IVF’e bağlı olduğunu çok az yayın bildirmektedir. Bu nedenle gebelik başarısını tam
anlamıyla cerrahiye bağlamak tartışmaya açık bir konudur. İyi seçilmiş kontrol gruplarının olmaması nedeniyle
postoperatif ve spontan gebelik oranları arasındaki farkı
ortaya koymak da çok mümkün olmamaktadır.
Bu bilgiler ışığında, endometriotik kistlerin uzaklaştırılması ile elde edilen oranlar, aslında iddia edilen
%50’lerin altında gözükmekte, peritoneal implantların
tedavi sonrası oranlarından çok da farklı gözükmemektedir. Tüpleri normal kadınlarda, işlem sonrası 12. ayda
gebelik üzerine potansiyel mutlak yarar artışı hipotetik
olarak %25’in üzerinde değildir. Böylelikle bir gebelik
için tedavi edilmesi gereken olgu sayısı (NNT) 4 olmaktadır.
Endometriomalara, cerrahi yaklaşım açısından süregelen tartışmalar da, kanıta dayalı bir sonuca ulaşılmasını zorlaştırmaktadır. Birçok araştırmacı, endometriomaları ekstraovaryen psödokist olarak nitelendirmekte, kapsülün eksizyonu ile genişçe over korteksinin
de kaybı ile foliküler rezervin azaldığını ifade etmektedir.26 Bu nedenle sadece kistin açılması ve takiben vaporizasyon/koagülasyon işleminin yapılması gündeme
gelmiştir. Ancak birçok çalışma postoperatif over yanıtından bağımsız olarak, gebelik oranlarının eksizyon
işleminden negatif etkilenmediğini ortaya koymaktadır.27,28 Yapılan iki randomize kontrollü çalışmanın
65
Engin ORAL ve ark.
meta-analizinde, eksizyon tekniği üstün bulunmuş (gebelik oranları %60.9’e karşın %23.4); gebelik için olasılıklar (“odds”) oranı da 5.11 olarak saptanmıştır.29-31
Vaporizasyon/koagülasyon tekniği ile endometrioma
nüks riskindeki artış bir diğer bildirilen durumdur.31,32
Bu sonuçlar aslında endometrioma tedavisinde cerrahinin yeri konusunda durumu daha da karmaşık bir
hale getirmektedir. Eğer tedavide vaporizasyon/koagülasyon etkin değil ve tedavisiz grup ile eş değer ise, eksizyon faydalı olarak değerlendirilebilir. Fakat eğer tam
tersi doğruysa, yani eksizyon etkin değil ve tedavisiz
grup ile eş değer ise o zaman vaporizasyon/koagülasyon
tedavisinin fertiliteyi olumsuz etkileyen bir tedavi olduğu anlaşılacaktır. Her nekadar bu ikinci ihtimal düşük
gözükse de endometrioma cerrahisinin infertilite tedavisindeki yerini ortaya çıkarabilmek için acilen randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. İnfertil
kadınlar için konservatif cerrahi, endometriotik over
kistleri için erken over kanserini dışlamak için de endikedir. Ancak eksizyon işleminin reprodüktif prognoza
katkısının ne kadar olduğuna dair az kanıtın varlığı ve
cerrahi yapılmamış kadınlarda konsepsiyon şansının ne
kadar olduğunu henüz net bilmediğimiz hasta ile paylaşılmalıdır.
Rektovaginal endometriozisi olan olgularda temel
semptom ağrı ise de infertilitesi de olan olgulardaki yaklaşım konusundaki veri, endometrioma olgularınkinden
daha azdır. Ağrının tek başına cerrahi tedavi için yeterli
bir endikasyon olduğunu burada vurgulamakta yarar
vardır. Cerrahinin gebelik oranlarına etkisi %24 ile %54
arasında değişmektedir.25,33,34 Endometriomalarla ilgili
çalışmalarda belirtilen, sapmaya sebep olan tüm unsurlar (“bias”) bu çalışmalarda da vardır. Bilebildiğimiz kadarıyla, her nekadar randomize olmasa da, cerrahi ile
bekle-gör (ekspektan) tedavisini kontrollü bir şekilde
karşılaştıran tek bir çalışma vardır.35 Rektovajinal endometriozis eksizyonu geçiren 44 kadının %34’ünün,
bekle-gör (ekspektan) tedavisindeki 61 kadının ise
%36’sının gebe kaldığı gözlenmiştir.35 Oniki aylık kümülatif gebelik oranı tedavi grubundaki %20’ye karşın
tedavisiz grupta %34’tir (P= 0.12). Yirmidört ay için aynı
oranlar sırasıyla %44 ve %46’tür. Bu verilerden, cerrahi
ile fekunditede olumlu bir etki olmadığının görülmesinin yanında gebelik için geçen sürenin de daha kısa
olmadığı da görülmektedir. Bunu “psödoretroperitonalizasyon” olgusu ile açıklamak mümkün olabilir; Bu tip
derin endometriotik lezyonların retroperitoneal alanda
kalması ve biyokimyasal etkilerini periton içinde ve dolayısıyla da genital organlarda gösterememesi ile açıkla-
66
nabilir. Ancak, peritoneal endometriozisin ve endometriomaların sıklıkla rektovaginal endometriozis ile beraber seyrettiğini unutmamak gerekir.36,37
KOMBİNE TEDAVİNİN (CERRAHİ ÖNCESİ
VE/VEYA SONRASINDA UYGULANAN
MEDİKAL TEDAVİ) İNFERTİLİTE
TEDAVİSİNDEKİ ROLÜ NEDİR?
Medikal tedavi ile cerrahi tedavinin beraber kullanılması
bazı muhtemel avantajları nedeniyle araştırmacıların ilgisini çekmiştir. Preoperatif verilmesiyle lezyonların küçülmesi ile eksizyon ve ablasyonlarının kolaylaşması,
postoperatif verilmesiyle de cerrahi sırasında gözlenemeyen mikroskopik lezyonların regresyonu amaçlanmıştır. Ancak, bu tedavilerin yan etkilerinin de olduğu
unutulmamalıdır.
Literatürde, cerrahi öncesi medikal tedavi ile sadece
cerrahi tedavi seçeneklerini randomize kontrollü bir şekilde karşılaştıran sadece bir çalışma vardır.38 Bu çalışmada, AFS skorlarının değerlendirilmesi ile medikal
tedavi grubunda endometriozisin daha fazla regrese olduğu gösterilmiştir. Ancak, gebelikle ilgili bir sonuç verilmemiştir. Yapılan kontrolsüz çalışmalarda, preoperatif
medikal tedavi ile %40-60’lara varan gebelik oranları bildirilmişse de günümüzde, cerrahi öncesi medikal tedaviyi önermek için veriler yetersizdir.39-41
Cerrahi sonrası medikal tedavi ile sadece cerrahiyi
veya cerrahi sonrası plaseboyu karşılaştıran 8 randomize
çalışma vardır.42-49 Bunlardan gebelik sonucunu araştıran ve postoperatif medikal tedavi ile sadece cerrahiyi
(plasebosuz) karşılaştıran çalışmalar incelendiğinde gebelik açısından anlamlı fark olmadığı görülmektedir
(Tablo 4).42-44,49 Plasebo kontrollü çalışmalarda ise sonuç
değişmemektedir (Tablo 5).47,48 Bu veriler ışığında postoperatif verilen medikal tedavinin gebelik sonuçlarını
değiştirmediği söylenebilir.
Literatürde preoperatif medikal tedavi ile postoperatif tedaviyi karşılaştıran tek randomize çalışma bulunTABLO 4: Cerrahi sonrası medikal tedavinin gebelik açısından
yararını araştıran çalışmaların (Plasebosuz) meta-analizi.
Çalışma
Bianchi ve ark.
42
Busacca ve ark.44
Loverro ve ark.49
Vercellini ve ark.43
TOPLAM
Tedavi Grubu
Kontrol Grubu
5/15
6/15
6/11
5/33
8/69
24/128
OO (%95 GA)
8/16
1.09 (0.53-2.26)
6/29
0.73 (0.25-2.15)
14/76
34/136
0.83 (0.32-2.15)
0.63 (0.28-1.41)
0.78 (0.50-1.22)
TABLO 5: Cerrahi sonrası medikal tedavinin
gebelik açısından yararını plasebo kontrollü olarak
karşılaştıran çalışmaların meta-analiz.
Çalışma
Parazzini ve ark.47
Telimaa ve ark.48
TOPLAM
Tedavi grubu
7/36
Kontrol grubu
2/18
OO (%95 GA)
7/39
1.08 (0.42-2.79)
8/47
1.05 (0.44-2.51)
1/8
9/54
0.89 (0.09-8.44)
maktadır.50 Bu çalışmada, preoperatif verildiğinde ağrı
semptomları açısından fark gözlenmezken, AFS skorlarında daha olumlu bir iyileşme gözlenmiş, ancak gebelik
ile ilgili bir sonuç incelenmemiştir. Sadece postoperatif
tedavinin verildiği olgular ile medikal tedavinin hem
pre- hem de post-operatif verildiği olguların karşılaştırılması diğer bir çalışmada randomize olarak yapılmıştır.51 Bu, sınırlı sayıda olgunun dahil edildiği çalışmada
AFS skorları ve gebelik açısından gruplar arasında fark
gözlenmemiştir (Tablo 6).51
Sonuç olarak, preoperatif tedavi AFS skorlarını iyileştirebilmektedir. Ancak, medikal tedavinin cerrahi tedaviye pre- veya post-operatif eklenmesiyle gebelik
şansının arttırılabileceği konusunda veriler yeterli değildir.
KONTROLLÜ OVER HİPERSTİMULASYONU
(KOH) ENDOMETRİOZİSE BAĞLI İNFERTİLİTE
OLGULARINDA GEBELİK ŞANSINI ARTTIRIR MI?
Endometriozisin toplumdaki sıklığı düşünüldüğünde bu
sorunun cevabını verebilecek çalışma sayısının kısıtlılığı
dikkat çekici düzeydedir. Simpson ve arkadaşları prospektif, randomize olmayan bir çalışmada, laparoskopi
ile kanıtlanmış endometriozisi olan olgularda tedavi
almayan grup ile (n= 68) klomifen sitrat (KS) ile ovulasyon indüksiyonu alan grubu (n= 42) karşılaştırdıklarında gebelik ihtimalinin 2.9 kat arttığı (%95GA:
1.2-7.1) göstermişlerdir.52 Endometriozis olgularında
ovulasyon indüksiyonu/kontrollü over stimulasyonu sonuçlarını inceleyen diğer bazı çalışmalar Tablo 7’de gö-
Engin ORAL ve ark.
zükmektedir.53-57 Geniş randomize bir çalışmada, Deaton ve arkadaşları prospektif, randomize, çapraz bir
çalışmada KS + IUI tedavisi (nsiklus= 148) ile tedavi verilmeyen siklusları (nsiklus = 150) karşılaştırmışlardır.53
Operatif cerrahi yap1lan endometriozis olgular1nda KS
+ IUI tedavisi ile fekunditenin 3 kat arttığını gözlemişlerdir. Laparoskopi ile tedavi edilmiş endometriozis
olgularında gonadotropinlerle yapılan ovulasyon indüksiyonuna IUI’un eklenmesinin incelendiği diğer bir
randomize çalışmada IUI yapılan olgularda (n= 109)
koite bırakılan olgulara (n= 76) fekunditenin yaklaşık 2
kat arttığı gözlendi.54
Fedele ve ark., evre I/II endometriozisi olan 49 olguda, hMG ile 3 siklus ovulasyon indüksiyonu ile 6 aylık
ekspektan tedaviyi, randomize olarak karşılaştırdıkları
çalışmada tedavi ile fekundite oranlarının anlamlı olarak arttığını gözlemişlerdir.55 Benzer bir randomize
kontrollü çalışmada, Tummon ve ark. gonadotropin +
IUI tedavisi (nsiklus = 127) ile %11 canlı doğum elde
ederken tedavisiz sikluslarda (nsiklus = 184) %2 oranında
canlı doğum gözlemişlerdir.58 Randomize olmayan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir.56,57,59
ENDOMETRİOZİSE BAĞLI İNFERTİLİTE
TEDAVİSİNDE IVF’NİN YERİ NEDİR?
Endometriozise bağlı infertilitede IVF uygulamasını,
bekleme tedavisi ile karşılaştıran geniş kapsamlı randomize kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır. Bu konudaki tek randomize kontrollü çalışma kısıtlı sayıda olgu
TABLO 6: Cerrahi sonrası medikal tedavi ile
hem öncesi hem de sonrası verilen medikal tedaviyi
gebelik yönünden karşılaştıran çalışmaların meta-analizi.
Çalışma
Cerrahi sonrası
Cerrahi öncesi ve
OO (%95 GA)
3/13
6/12
0.46 (0.15-1.45)
analog
Batıoğlu ve ark.51
TOPLAM
sonrası analog
3/13
6/12
TABLO 7: Endometriozis olgularında değişik tedavilerle elde edilen fekundite oranları.
Deaton ve ark.53
Chaffkin ve ark.54
Tedavi almayan
IUI
KS
KS + IUI
Gonadotropin
Gonadotropin + IUI
-
-
-
-
0.066
0.129
0.028
-
0.066
-
0.073
0.033
Fedele ve ark.55
0.045
Karabacak ve ark.57
0.021
Kemmann ve ark.56
KS: Klomifen Sitrat , IUI: İntrauterin inseminasyon.
-
-
0.066
0.095
-
-
-
-
-
0.150
0.174
-
-
0.46 (0.15-1.45)
IVF
-
-
-
0.222
-
67
Engin ORAL ve ark.
ile yapılmıştır.60 Bu çalışmada IVF grubunda (n= 15) 5
olgu gebe kalırken, tedavisiz takip edilen grupta (n= 6)
hiç gebelik gözlenmemiştir. Fark anlamlılık düzeyinde
olmasa da olgu sayısının kısıtlılığını unutmamak gerekir. Retrospektif çalışmalarda IVF uygulamasının hem
bekleme tedavisinden hem de KOH-IUI tedavisinden
daha başarılı olduğu gösterilmiştir.61,62 Pagidas ve ark.,
ileri evre endometriozisi olan ve birinci basamak cerrahi
tedavilerini takiben gebe kalamayan çiftlerin verilerini
retrospektif olarak incelediklerinde, IVF uygulamasının
ikinci bir cerrahiden daha iyi sonuç verdiğini bildirmişlerdir.63 Bu çalışmada, ilk IVF uygulamasında %33, ikinci
IVF uygulamasında ise %69 kümülatif gebelik oranları
gözlenirken cerrahi sonrası 9 aylık tedavisiz takip sonucunda %24 kümülatif gebelik oranı gözlenmiştir. Cheewadhanaraks ve arkadaşları da benzer bir çalışmada
ikincil cerrahiyi takip eden bir yıl sonundaki gebelik oranını %20.5, ilk siklus IVF uygulamasının başarısını ise
%12.5 olarak bildirmişlerdir.64 Ancak, bu iki çalışmanın63,64 meta-analizi yapıldığında ikincil cerrahi ile IVF
arasında gebelik açısından anlamlı bir fark olmadığı görülmektedir.65 IVF’a aday, bu tip zor (Cerrahi bulgular,
yaş, infertilite süresi, gravida sayısı düşünüldüğünde gebelik şansı düşük olan) olgularda gebelik şansının azlığı
ve günümüzde IVF’un başarısı düşünüldüğünde randomize kontrollü çalışmaların yapılmasının zor olduğunu
vurgulamak uygun olacaktır.
ENDOMETRİOZİS IVF BAŞARISINI ETKİLER Mİ?
Bu konudaki çalışmalarda kontrol grubu olarak sıklıkla
tubal faktöre bağlı infertilitesi olan kadınlar kullanılmıştır ve sonuçlar çelişkilidir. Barnhart ve arkadaşlarının bu 22 gözlemsel çalışmayı bir meta-analiz ile
derlediklerinde endometriozisin IVF başarısını olumsuz
etkilediği sonucuna varmışlardır (Düzeltilmiş OO: 0.63,
%95 GA: 0.51-0.77).66 Ancak, evrelere göre analiz edildiğinde erken evre endometriozis olgularında düzeltilmiş OO anlamlı olarak farklı değil iken, ileri evre
endometriozis olgularında bu değer anlamlı olarak düşüktür. Bu çalışmanın kısıtlı özelliklerinin olduğunu
vurgulamak gerekir. Örneğin geçirilmiş cerrahiler ile ilgili veriler analize alınan çalışmalarda düzenli verilmediği için çalışmada değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla
ileri evre endometriozis olgularında IVF başarısızlıklarının endometriozisten mi yoksa geçirilmiş cerrahilerden mi kaynaklandığı net olarak belli değildir.
Endometriozisin olumsuz etkisinin ileri evre olgularda
belirginleştiği ve IVF sonuçlarını etkilediği görüşü,
meta-analizi takip eden gözlemsel çalışmalarla da bildirilmiştir.67 Ancak, SART ve HFEA gibi büyük verita-
68
banlarında endometriozisli olgularda diğer IVF endikasyonlarına benzer başarı oranlarının bildirilmesi düşündürücüdür (Tablo 8).68
IVF ÖNCESİ CERRAHİ TEDAVİ
IVF BAŞARISINI ARTTIRIR MI?
Surrey ve ark. retrospektif bir çalışmalarında IVF öncesi
son 6 aylık dönem içinde operatif cerrahi geçirmiş olgularla (nsiklus= 19) daha önceki dönemde (5 yıla kadar,
nsiklus= 76) operatif cerrahi anamnezi olan olguları karşılaştırdıklarında IVF sonuçları açısından bir fark olmadığını bildirmişlerdir.69 Diğer bir retrospektif çalışmada,
Garcia-Velasco ve ark. IVF öncesi saptadıkları endometriomaları laparoskopik kistektomi ile eksize ettikleri olgularla, hiçbir müdahale yapmadan IVF uyguladıkları
olguları IVF sonuçları açısından karşılaştırdıklarında
cerrahi ile sonucun iyileşmediğini, hatta over rezervini
gösteren bazı parametrelerin olumsuz etkilendiğini bildirmişlerdir.70 Suganuma ve ark. endometrioma olgularına cerrahi uygulamadan IVF uygulanan olgularla
(nolgu= 20, nsiklus= 30) endometrioma cerrahisi geçirmiş
olguları (nolgu= 36, nsiklus= 62) karşılaştırdıklarında cerrahi uygulanmamış grupta daha iyi sonuçlar bildirmişlerdir (Elde edilen oosit sayısı: 9.7 ± 6.7’ye karşılık 5.5 ±
4.9; gebelik oranları: %37’a karşılık %29).71
Tinkanen and Kujansuu, IVF sırasında endometrioması olan 45 kadın (36 tanesi nüks) ile daha önce endometrioma cerrahisi geçirmiş ve halen endometrioması
olmayan 45 kadını IVF sonuçları açısından karşılaştırdıklarında embryo sayısı ve gebelik oranlarının endometrioması olan grupta daha fazla olduğunu bildirmişlerdir.72 Bu çalışmanın iki önemli eksii vardır; endometrioma grubunda cerrahi geçirmemiş kadınların da olması
TABLO 8: ABD’de, 2007 yılında, ÜYTE uygulanmış olan
çiftlerin almış oldukları tanılar, dağılımı ve bu tanıları alan
çiftlerdeki canlı doğum oranları.68
Tanı
Erkek Faktörü
Tüm siklusların dağılımı (%)
Canlı doğum oranı (%)
9.0
30.7
18.5
Tubal faktör
Ovulatuvar faktör
6.6
Açıklanamayan infertilite
11.8
Endometriozis
4.7
Düşük over rezervi
Uterin faktör
Diğer sebepler
Kadında birden fazla faktör
Kadın + erkekde en az birer faktör
10.3
1.3
7.7
11.6
18.5
35.8
37.3
31.8
15.3
34.3
26.9
26.6
23.4
27.5
ve endometriomas1 olmayan grupta daha fazla oranda
bilateralite olması (%60’a karşılık %13). Benzer bir çalışmada, Wong ve ark., endometriomaya yönelik cerrahi
yapmadan IVF yaptıkları 38 siklus ile daha önce endometrioma cerrahisi geçirmiş, ancak IVF sırasında endometrioması olmayan 36 olguyu karşılaştırdıklarında elde
edilen oosit ve embryo sayıları ve gebelik oranları açısından fark olmadığını bildirmişlerdir.73 IVF öncesi endometrioma cerrahisi yapılmış ve yapılmamış olguları,
IVF sonuçları açısından değerlendiren çalışmaların
meta-analizi yapıldığında, cerrahinin over cevabına ve
gebelik oranlarına olumlu bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir.74 Bu veriler ışığında IVF öncesi endometriozise
yönelik cerrahi uygulamanın gebelik açısından faydası
olmadığı anlaşılmaktadır. Hatta olumsuz etkilediğini bildiren çalışmalar da vardır.75-77
Bu konuda ülkemizde yapılan randomize bir çalışmada (Demirol ve ark.),78 IVF planlanan 99 olguyu randomize edildikten sonra 50’si direk IVF tedavisine
alınırken, gerisi cerrahi sonrası tedaviye alınmış ve fertilizasyon (%86’ya karşın %88), implantasyon (%16.5’a
karşın %18.5) ve gebelik (%34’e karşın %38) oranları
açısından anlamlı farklar gözlenmemiştir.
Ancak, cerrahi kararını verirken sadece gebelik
değil diğer faktörlerin de değerlendirilmesi gerektiğini
belirtmek uygun olacaktır (Şekil 3).28 Özellikle büyük
endometriomaların tedavi edilmesinde faydanın zarardan daha fazla olabileceği bellidir. Büyük için belli bir
ölçü tanımı yoktur. Ancak, ESHRE ve RCOG 4 cm ve
üstü çapa sahip endometriomaların laparoskopik eksizyonunu önermektedir.23,79
ŞEKİL 3: IVF öncesi endometrioma cerrahisine karar verirken düşünülmesi
gereken fayda ve riskler.26
GnRH analog kullanımının IVF sonuçlarına etkisini
araştıran randomize olmayan kontrollü çalışmalar da
vardır.82-89 Randomize çalışmaların90-92 meta-analizi yapıldığında şu sonuçlar çıkmaktadır; [1] Klinik gebelik
oranları artmaktadır (Tablo 9), [2] Kullanılan gonadotropin doz ve sürelerinde anlamlı bir değişiklik olmamaktadır (Tablo 10).93 Dicker ve ark.nın çalışmasında
ileri evre olgular dahil edilmiştir. Rickes ve ark.nın çalışmasında hem erken hem de ileri evre olgular incelenmiş, ancak IVF öncesi analog kullanımının olumlu etkisi
ileri evrede endometriozisi olan olgularda gözlenmiştir.91
Surrey ve ark.nın çalışmasında ise ileri evre olgular daha
ağırlıklıdır (15’e karşılık 36). Dolayısıyla, IVF öncesi medikal tedavinin ileri evre olgularda faydalı olduğunu söylemek daha doğru olacaktır.
ENDOMETRİOZİSE BAĞLI İNFERTİLİTEDE
EN UYGUN YAKLAŞIM NEDİR?
Tablo 11’de üreme tıbbı ile ilgili değişik derneklerin önerileri verilmiştir.23,79,94 Endometriozis olgusu ile karşı karşıya kalındığında infertilite ile uğraşan bir hekimin alışık
IVF ÖNCESİ MEDİKAL TEDAVİ
IVF BAŞARISINI ARTTIRIR MI?
Cerrahi tedavilerin yanında medikal tedavilerin de
endometriozisli olgularda IVF başarısını arttırıp arttırmadığı çalışmalarla araştırılmıştır. Kim ve ark. kortikosteroidlerin, Tei ve ark. da danazol tedavisinin IVF
başarısını arttırdığını randomize çalışmalarla bildirmişlerdir.80,81 Ancak, bu sonuçlar başka araştırmacılarla doğrulanmamıştır. Bu çalışmaların yanında IVF öncesi
Engin ORAL ve ark.
TABLO 9: IVF öncesi medikal tedavi vermenin
vermemeYe göre, klinik gebelik oranına etkisini araştıran
randomize çalışmaların meta-analizi.
Çalışma
Agonist kullanmak Agonist kullanmamak OO (%95 GA)
Dicker ve ark.90
Rickes ve ark.91
Surrey ve ark.
TOPLAM
92
12/35
2/32
7.83 (1.59-38.47)
20/25
14/26
3.43 (0.99-11.93)
21/28
53/88
9/19
25/77
3.33 (0.96-11.54)
4.28 (2.00-9.15)
TABLO 10: IVF öncesi medikal tedavi vermenin vermemeğe göre, kullanılan gonadotropin dozuna (ampul sayısı) etkisini araştıran
randomize çalışmaların meta-analizi.
Çalışma
Dicker ve ark.
90
Surrey ve ark.92
TOPLAM
n
Ortalama (± SD)
25
42.40 (± 3.21)
35
60
41.80 (± 2.60)
n
Ortalama (± SD)
Ortalama Fark (%95 GA)
26
43.20 (± 2.50)
-0.80 (-2.38 - 0.78)
32
58
40.60 (± 3.10)
1.20(-0.18 - 2.58)
0.34 (-0.70 - 1.38)
69
Engin ORAL ve ark.
Klinik durum
TABLO 11: Üreme tıbbı ile ilgili değişik derneklerin rehber niteliğindeki önerileri. 23,79,94
Erken evre (I-II) endometriozis
Öneriler
ESHRE 2005 (23)
ASRM 2006 (94)
Sınırlı fayda: cerrahi öneriliyor
Çok az fayda: cerrahi öneriliyor
Gösterilmiş fayda: cerrahi öneriliyor
Faydası yok: önerilmiyor
İleri evre (III-IV) endometriozis
Olası fakat kanıtlanmamış fayda: cerrahi öneriliyor
IVF öncesinde cerrahi
Endometrioma ≥ 4cm ise öneriliyor
Post-operatif medikal tedavi
Nüks endometriozis
Öneri yok
olduğu gibi klasik basamak tedavisinin her zaman uygun
olmadığı açıktır. Birinci basamak tedavide cerrahi veya
direk IVF tercih edilebilir. Erken evre endometriozis olgularında eğer IVF için başka bir endikasyon (ileri yaş,
ağır erkek faktörü gibi) yok ise beklemek, KOH + IUI
veya cerrahi ilk seçenektir. İleri evre olgularda da gene
IVF için başka bir endikasyon (ileri yaş, ağır erkek faktörü, bilateral tubal faktör gibi) yok ise veya hidrosalpenks var ise bu tip seçilmiş olgularda cerrahi tercih
edilebilirken tüpleri bilateral tıkalı olan veya over rezervi düşük olgularda direk IVF ilk seçenek olabilir.
Over rezervi değerlendirilirken FSH ve antral folikül sayısının yanında AMH’nın değerlendirilmesi önemlidir.
AMH, ilk bozulan over rezervi belirteçlerindendir, diğer
bir deyişle serum FSH ve antral folikül sayısı normalken
daha AMH azalabilir.95 AMH’nın, endometriozisin artan
şiddeti ile ters orantılı olarak azaldığı da bildirilmiştir.96
IVF öncesi medikal tedavinin (3-6 ay analog tedavisi) ileri evre olgularda faydalı olduğu yönündeki tartışmayı yukarıda yapmıştık. Bu doğrultuda, cerrahi
gerektirmeyen küçük endometrioması olan olgularda,
analog tedavisinin, 3 cm üstü endometriomalarda yapılması önerilmektedir (Şekil 4).74
Endometriozis olgularında gebelik şansını etkileyen cerrahinin başarısı yanında, kadının yaşı gibi daha
birçok faktör daha vardır. Bu faktörlerin hepsinin değerlendirilebileceği ve gebelik ihtimalinin tahmin edilebileceği geçerli bir sistem yoktur. Bu, ancak, klinik
bilgi ve tecrübe ile hekim tarafından kazanılır ve hastaya iletilir. Cerrahi ile tanı konmuş olgularda bu konuyu
kanıta dayalı bir sisteme adapte etmek için “endometriozis fertilite indeksi (EFI)” diye bir puanlama yöntemi
bildirilmiştir.97 Bu indekste cerrahi bulgular, yaş, infer-
70
RCOG 2006 (79)
Olası fayda: cerrahi öneriliyor
Faydası şüpheli: öneri yok
İkinci bir cerrahi önerilmiyor
Olası fayda: kesin bir öneri yok
Endometrioma ≥ 4cm ise öneriliyor
Öneri yok
ŞEKİL 4: IVF öncesi saptanan endometriomaya Tsoumpou ve ark.74 tarafından
önerilen yaklaşım.
tilite süresi ve gravida sayısı, gebelik şansını değerlendirmek için kullanılmıştır. Ancak, konu sadece bu parametrelerle sınırlı değildir. Cerrahi sonrası tedavi
yaklaşımında geçirilmiş cerrahilerin sayısı ve diğer infertilite faktörlerinin de varolup olmadığı dikkate alınarak tedavinin seçilmesi uygun yaklaşım olacaktır.
Örneğin endometriozise ek olarak erkek faktörünün de
varlığı, ağırlığı da değerlendirildikten sonra, IVF’i tercih
nedeni olabilir. Ayrıca, ağrı semptomları da olan bir olguda fertilite ilaçlarının uzun süre kullanımı hastanın sıkıntılarını arttırabilir. Tüm bu metin sonrasında Şekil
5’Teki algoritmayı önermek kanıta dayalı tıp açısından
yanlış olmayacaktır.23,79,94
Engin ORAL ve ark.
ŞEKİL 5: Endometriozise bağlı infertilitede tedavi algoritması. 21,74,89
KOH: Kontrollü over hiperstimulasyonu.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am
1997;24:235-58.
Berube S, Marcoux S, Maheux R. Characteristics
related to the prevalence of minimal or mild endometriosis in infertile women. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. Epidemiology
1998;9:504-10.
7.
8.
KAYNAKLAR
Ayers JW, Birenbaum DL, Menon KM. Luteal phase dysfunction in endometriosis: elevated progesterone levels in peripheral and ovarian veins
during the follicular phase. Fertil Steril 1987;47:
925-9.
Hahn DW, Carraher RP, Foldesy RG, McGuire JL.
Experimental evidence for failure to implant as a
mechanism of infertility associated with endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1986;155: 110913.
de Ziegler D, Borghese B, Chapron C. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010;376:730-8.
9.
Pellicer A, Oliveira N, Ruiz A, Remohi J, Simon C.
Exploring the mechanism(s) of endometriosis-related infertility: an analysis of embryo development and
implantation in assisted reproduction. Hum Reprod
1995;10 (Suppl. 2):91-7.
10. Hughes E, Brown J, Collins JJ, Farquhar
C, Fedorkow D, Vandekerckhove P. Ovulation
suppression for endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(3): CD000155.
Giudice LC. Clinical practice. Endometriosis. N
Engl J Med 2010;362:2389-98.
Lucena E, Cubillos J. Immune abnormalities in endometriosis compromising fertility in IVF-ET patients. J Reprod Med 1999;44:458-64.
Yovich JL, Matson PL, Richardson PA, Hilliard C.
Hormonal profiles and embryo quality in women
with severe endometriosis treated by in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 1988;
50:308-13.
11. Olive DL, Pritts EA. The treatment of endometriosis: a review of the evidence. Ann N Y Acad Sci
2002;955:360-72.
12. Balasch J, Creus M, Fabregues F, Carmona F,
Martinez-Roman S, Manau D, et al. Pentoxifylline
versus placebo in the treatment of infertility associated with minimalor mild endometriosis: a pilot
randomized clinical trial. Hum Reprod
1997;12:2046-50.
13. Lv D, Song H, Li Y, Clarke J, Shi G. Pentoxifylline
versus medical therapies for subfertile women
with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev
2009;3:CD007677.
14. Marcoux S, Maheux R, Berube S. Laparoscopic
surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on
Endometriosis. N Engl J Med 1997;337:217-22.
15. Parazzini F. Ablation of lesions or no treatment in minimal-mild endometriosis in infertile women: a randomized trial. Gruppo Italiano per lo Studio
dell'Endometriosi. Hum Reprod 1999;14:1332-4.
16. Al-Inany HG. Evidence may change with more trials: concepts to be kept in mind. Hum Reprod
2000;15:2447-8.
71
Engin ORAL ve ark.
17. Jacobson TZ, Duffy JM, Barlow D, Farquhar C,
Koninckx PR, Olive D. Laparoscopic surgery for
subfertility associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2010;1: CD001398.
18. Thomas EJ, Cooke ID. Impact of gestrinone on
the course of asymptomatic endometriosis. Br
Med J (Clin Res Ed) 1987;294:272-4.
19. Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP, Haines P. Followup report on a randomized controlled trial of laser
laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis. Fertil Steril 1997;68:1070-4.
20. D'Hooghe TM, Bambra CS, Isahakia M, Koninckx
PR. Evolution of spontaneous endometriosis in the
baboon (Papio anubis, Papio cynocephalus) over a
12-month period. Fertil Steril 1992;58:409-12.
endometriomata. Cochrane Database Syst Rev
2008;2:CD004992.
32. Vercellini P, Chapron C, De Giorgi O, Consonni
D, Frontino G, Crosignani PG. Coagulation or excision of ovarian endometriomas? Am J Obstet
Gynecol 2003;188:606-10.
33. Fleisch MC, Xafis D, De Bruyne F, Hucke J, Bender HG, Dall P. Radical resection of invasive endometriosis with bowel or bladder involvement-long-term results. Eur J Obstet Gynecol Reprod
Biol 2005;123:224-9.
34. Chopin N, Vieira M, Borghese B, Foulot H, Dousset B, Coste J, et al. Operative management of
deeply infiltrating endometriosis: results on pelvic
pain symptoms according to a surgical classification. J Minim Invasive Gynecol 2005;12: 106-12.
21. D'Hooghe TM, Bambra CS, Raeymaekers BM,
Koninckx PR. Serial laparoscopies over 30
months show that endometriosis in captive baboons (Papio anubis, Papio cynocephalus) is a progressive disease. Fertil Steril 1996;65: 645-9.
35. Vercellini P, Pietropaolo G, De Giorgi O, Daguati
R, Pasin R, Crosignani PG. Reproductive performance in infertile women with rectovaginal endometriosis: is surgery worthwhile? Am J Obstet
Gynecol 2006;195(5): 1303-10.
23. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, D'Hooghe T,
Dunselman G, Greb R, et al. ESHRE guideline for
the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum
Reprod 2005;20:2698-704.
37. Somigliana E, Infantino M, Candiani M,
Vignali M, Chiodini A, Busacca M, ET AL. Association rate between deep peritoneal endometriosis
and other forms of the disease: pathogenetic implications. Hum Reprod 2004;19(1):168-71.
22. Hoshiai H, Ishikawa M, Sawatari Y, Noda K, Fukaya T. Laparoscopic evaluation of the onset and
progression of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1993;169:714-9.
24. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: meta-analysis
compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1488-504.
25. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, Abbiati A,
Barbara G, Crosignani PG. Surgery for endometriosis-associated infertility: a pragmatic approach.
Hum Reprod 2009;24(2):254-69.
26. Brosens IA, Van Ballaer P, Puttemans P, Deprest
J. Reconstruction of the ovary containing large endometriomas by an extraovarian endosurgical technique. Fertil Steril 1996;66(4):517-21.
27. Somigliana E, Ragni G, Benedetti F, Borroni R, Vegetti W, Crosignani PG. Does laparoscopic excision of endometriotic ovarian cysts significantly affect
ovarian reserve? Insights from IVF cycles. Hum Reprod 2003;18(11): 2450-3.
28. Somigliana E, Vercellini P, Viganó P, Ragni G,
Crosignani PG. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update
2006;12:57-64.
29. Alborzi S, Momtahan M, Parsanezhad ME, Dehbashi S, Zolghadri J. A prospective, randomized
study comparing laparoscopic ovarian cystectomy
versus fenestration and coagulation in patients
with endometriomas. Fertil Steril 2004;82: 1633-7.
30. Beretta P, Franchi M, Ghezzi F, Busacca M, Zupi
E, Bolis P. Randomized clinical trial of two laparoscopic treatments of endometriomas: cystectomy versus drainage and coagulation. Fertil Steril
1998;70:1176-80.
31. Hart RJ, Hickey M, Maouris P, Buckett W. Excisional surgery versus ablative surgery for ovarian
72
36. Somigliana E, Vercellini P, Gattei U, Chopin N,
Chiodo I, Chapron C. Bladder endometriosis: getting closer and closer to the unifying metastatic
hypothesis. Fertil Steril 2007;87(6): 1287-90.
38. Donnez J, Nisolle M, Gillerot S, Anaf V, ClerckxBraun F, Casanas-Roux F. Ovarian endometrial
cysts: the role of gonadotropin- releasing hormone agonist and/or drainage. Fertil Steril
1994;62:63-6.
39. Donnez J, Lemaire-Rubbers M, Karaman Y, Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F. Combined (hormonal and microsurgical) therapy in infertile women
with endometriosis. Fertil Steril 1987;48:239-42.
40. Donnez J, Nisolle-Pochet M, Casanas-Roux F.
Endometriosis-associated infertility: evaluation of
preoperative use of danazol, gestrinone, and buserelin. Int J Fertil 1990;35: 297-301.
41. Yap C, Furness S, Farquhar C. Pre and post operative medical therapy for endometriosis surgery.
Cochrane Database Syst Rev 2004; CD003678.
42. Bianchi S, Busacca M, Agnoli B, Candiani M, Calia C, Vignali M. Effects of 3 month therapy with
danazol after laparoscopic surgery for stage III/IV
endometriosis: a randomized study. Hum Reprod
1999;14:1335-7.
43. Vercellini P, Crosignani PG, Fadini R, Radici E,
Belloni C, Sismondi P. A gonadotrophin-releasing
hormone agonist compared with expectant management after conservative surgery for symptomatic endometriosis. Br J Obstet Gynaecol
1999;106:672-7.
44. Busacca M, Somigliana E, Bianchi S,
De Marinis S, Calia C, Candiani M, et al. Postoperative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis
stage III-IV: a randomized controlled trial. Hum
Reprod 2001;16:2399-402.
45. Muzii L, Marana R, Caruana P, Catalano GF, Margutti F, Panici PB. Postoperative administration of
monophasic combined oral contraceptives after
laparoscopic treatment of ovarian endometriomas:
a prospective, randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2000;183: 588-92.
46. Hornstein MD, Hemmings R, Yuzpe AA, Heinrichs
WL. Use of nafarelin versus placebo after reductive laparoscopic surgery for endometriosis. Fertil Steril 1997;68:860-4.
47. Parazzini F, Fedele L, Busacca M, Falsetti L, Pellegrini S, Venturini PL, et al. Postsurgical medical
treatment of advanced endometriosis: results of a
randomized clinical trial. Am J Obstet Gynecol
1994;171:1205-7.
48. Telimaa S, Ronnberg L, Kauppila A. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of
endometriosis after conservative surgery. Gynecol Endocrinol 1987;1:363-71.
49. Loverro G, Santillo V, Pansini MV, Lorusso F, Depalo R, Selvaggi L. Are GnRH agonists helpful in
the therapy of endometriosis after surgical treatment? Hum Reprod 2001;16 (Suppl. 1):96.
50. Audebert A, Descamps P, Marret H, Ory-Lavollee L, Bailleul F, Hamamah S. Pre or post-operative medical treatment with nafarelin in stage III-IV
endometriosis: a French multicenter study. Eur J
Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:145-8.
51. Batioglu S, Haberal A, Celikkanat H. Comparison
of GnRH agonist administration before and after
laparoscopic drainage of endometriomas. J Gynecol Surg 1997;13:17-21.
52. Simpson CW, Taylor PJ, Collins JA. A comparison
of ovulation suppression and ovulation stimulation
in the treatment of endometriosis-associated infertility. Int J Gynaecol Obstet 1992;38:207-13.
53. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, Nakajima
ST, Badger GJ, Brumsted JR. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine
insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil
Steril 1990;54:1083-8.
54. Chaffkin LM, Nulsen JC, Luciano AA, Metzger DA.
A comparative analysis of the cycle fecundity rates associated with combined human menopausal gonadotropin (hMG) and intrauterine
insemination (IUI) versus either hMG or IUI alone. Fertil Steril 1991;55:252-7.
55. Fedele L, Bianchi S, Marchini M, Villa L, Brioschi
D, Parazzini F. Superovulation with human menopausal gonadotropins in the treatment of infertility
associated with minimal or mild endometriosis: a
controlled randomized study. Fertil Steril
1992;58:28-31.
56. Kemmann E, Ghazi D, Corsan G, Bohrer MK. Does
ovulation stimulation improve fertility in women with
minimal/mild endometriosis after laser laparoscopy?
Int J Fertil Menopausal Stud 1993;38:16-21.
57. Karabacak O, Kambic R, Gursoy R, Ozeren S.
Does ovulation induction affect the pregnancy rate after laparoscopic treatment of endometriosis?
Int J Fertil Womens Med 1999;44:38-42.
58. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal
or mild endometriosis. Fertil Steril 1997;68:8-12.
59. Werbrouck E, Spiessens C, Meuleman C, D'Hooghe T. No difference in cycle pregnancy rate and
in cumulative live-birth rate between women with
surgically treated minimal to mild endometriosis
and women with unexplained infertility after controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine
insemination. Fertil Steril 2006;86:566-71.
60. Soliman S, Daya S, Collins J, Jarrell J. A randomized trial of in vitro fertilization versus conventional treatment for infertility. Fertil Steril
1993;59:1239-44.
61. Dmowski WP, Pry M, Ding J, Rana N. Cycle-specific and cumulative fecundity in patients with endometriosis who are undergoing controlled
ovarian hyperstimulation-intrauterine insemination or in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil
Steril 2002;78:750-6.
62. Kodama H, Fukuda J, Karube H, Matsui T, Shimizu Y, Tanaka T. Benefit of in vitro fertilization treatment for endometriosis-associated infertility.
63. Pagidas K, Falcone T, Hemmings R, Miron P.
Comparison of reoperation for moderate
(stage III) and severe (stage IV) endometriosisrelated infertility with in vitro fertilization-embryo
transfer. Fertil Steril 1996;65:791-5.
64. Cheewadhanaraks S. Comparison of fecundity after second laparotomy for endometriosis to in vitro fertilization and embryo transfer. J Med Assoc
Thai 2004;87:361-6.
65. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, De Matteis
S, Barbara G, Fedele L. The effect of
second-line surgery on reproductive performance
of women with recurrent endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand
2009;88:1074-82.
66. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect
of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002;77:1148-55.
67. Kuivasaari P, Hippelainen M, Anttila M, Heinonen
S. Effect of endometriosis on IVF/ICSI outcome:
stage III/IV endometriosis worsens cumulative
pregnancy and live-born rates. Hum Reprod
2005;20:3130-5.
68. Centers for Disease Control. Assisted Reproductive Technology Success Rates 2007. Aralık
2009, (www.cdc.gov/art/ART2007/index.htm)
69. Surrey ES, Schoolcraft WB. Does surgical management of endometriosis within 6 months of an in
vitro fertilization-embryo transfer cycle improve
outcome? J Assist Reprod Genet 2003;20:36570.
70. Garcia-Velasco JA, Mahutte NG, Corona J,
Zúñiga V, Gilés J, Arici A, et al. Removal of endometriomas before in vitro fertilization does not improve fertility outcomes: a matched, case-control
study. Fertil Steril 2004;81(5): 1194-7.
71. Suganuma N, Wakahara Y, Ishida D, Asano M, Kitagawa T, Katsumata Y, et al. Pretreatment for ovarian endometrial cyst before in vitro fertilization.
Gynecol Obstet Invest 2002; 54 (Suppl. 1): 36-40.
72. Tinkanen H, Kujansuu E. In vitro fertilization in patients with ovarian endometriomas. Acta Obstet
Gynecol Scand 2000;79:119-22.
Engin ORAL ve ark.
and assisted fertilization. J In Vitro Fert Embryo
Transf 1990;7:180-1.
85. Dicker D, Goldman GA, Ashkenazi J, Feldberg D,
Voliovitz I, Goldman JA. The value of pre-treatment with gonadotrophin releasing hormone
(GnRH) analogue in IVF-ET therapy of severe endometriosis. Hum Reprod 1990;5: 418-20.
73. Wong BC, Gillman NC, Oehninger S, Gibbons
WE, Stadtmauer LA. Results of in vitro fertilization in patients with endometriomas: is surgical removal beneficial? Am J Obstet Gynecol
2004;191:597-606.
86. Marcus SF, Edwards RG. High rates of pregnancy
after long-term down-regulation of women with severe endometriosis. Am J Obstet Gynecol
1994;171:812-7.
75. Geber S, Ferreira DP, Spyer Prates LF, Sales L,
Sampaio M. Effects of previous ovarian surgery
for endometriosis on the outcome of assisted reproduction treatment. Reprod Biomed Online
2002;5:162-6.
88. Oehninger S, Brzyski RG, Muasher SJ, Acosta
AA, Jones GS. In-vitro fertilization and embryo
transfer in patients with endometriosis: impact of
a gonadotrophin releasing hormone agonist. Hum
Reprod 1989;4:541-4.
74. Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG.
The effect of surgical treatment for endometrioma
on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009;92:7587.
87. Nakamura K, Oosawa M, Kondou I, Inagaki S,
Shibata H, Narita O, et al. Menotropin stimulation
after prolonged gonadotropin releasing hormone
agonist pretreatment for in vitro fertilization in patients with endometriosis. J Assist Reprod Genet
1992;9:113-7.
76. Ho HY, Lee RK, Hwu YM, Lin MH, Su JT, Tsai
YC. Poor response of ovaries with endometrioma
previously treated with cystectomy to controlled
ovarian hyperstimulation. J Assist Reprod Genet
2002;19:507-11.
89. Ruiz-Velasco V, Allende S. Goserelin followed by
assisted reproduction: results in infertile women
with endometriosis. Int J Fertil Womens Med
1998;43:18-23.
78. Demirol A, Guven S, Baykal C, Gurgan T. Effect
of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a
prospective randomized study. Reprod Biomed
Online 2006;12(5):639-43.
91. Rickes D, Nickel I, Kropf S, Kleinstein J. Increased
pregnancy rates after ultralong postoperative therapy with gonadotropin-releasing hormone analogs
in patients with endometriosis. Fertil Steril
2002;78:757-62.
77. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, Al-Inany
HG, Aboulghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous
surgery: a case-controlled study. Am J Obstet Gynecol 2003;188:371-5.
79. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The Investigation and Management of Endometriosis, Guideline No: 24 2006.
80. Kim CH, Chae HD, Kang BM, Chang YS, Mok JE.
The immunotherapy during in vitro fertilization and
embryo transfer cycles in infertile patients with endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 1997;23:463-70.
81. Tei C, Miyazaki T, Kuji N, Tanaka M, Sueoka K,
Yoshimura Y. Effect of danazol on the pregnancy
rate in patients with unsuccessful in vitro fertilization-embryo transfer. J Reprod Med 1998;43:5416.
82. Chedid S, Camus M, Smitz J, Van Steirteghem
AC, Devroey P. Comparison among different ovarian stimulation regimens for assisted procreation
procedures in patients with endometriosis. Hum
Reprod 1995;10: 2406-11.
83. Curtis P, Jackson A, Bernard A, Shaw RW. Pretreatment with gonadotrophin releasing hormone
(GnRH) analogue prior to in vitro fertilisation for
patients with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 1993;52: 211-6.
84. Dale PO, Tanbo T, Abyholm T. Endometriosisassociated infertility treated by long-term gonadotropin-releasing hormone agonist administration
90. Dicker D, Goldman JA, Levy T, Feldberg D, Ashkenazi J. The impact of long-term gonadotropinreleasing hormone analogue treatment on
preclinical abortions in patients with severe endometriosis undergoing in vitro fertilization-embryo
transfer. Fertil Steril 1992;57: 597-600.
92. Surrey ES, Silverberg KM, Surrey MW, Schoolcraft WB. Effect of prolonged gonadotropin-releasing hormone agonist therapy on the outcome of
in vitro fertilization-embryo transfer in patients with
endometriosis. Fertil Steril 2002;78:699-704.
93. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A.
Long-term pituitary down-regulation before in vitro
fertilization (IVF) for women with endometriosis.
Cochrane Database Syst Rev 2006; CD004635.
94. Practice Committee of the American Society for
Reproductive Medicine. Endometriosis and infertility. Fertil Steril 2006;86(5 Suppl 1): S156-60.
95. Lemos NA, Arbo E, Scalco R, Weiler E, Rosa V,
Cunha-Filho JS. Decreased anti-Müllerian hormone and altered ovarian follicular cohort in infertile
patients with mild/minimal endometriosis. Fertil
Steril 2008;89:1064-8.
96. Shebl O, Ebner T, Sommergruber M, Sir A, Tews
G. Anti muellerian hormone serum levels in women with endometriosis: a case-control study. Gynecol Endocrinol 2009;25:713-6.
97. Adamson GD, Pasta DJ. Endometriosis fertility index: the new, validated endometriosis staging
system. Fertil Steril 2010;94:1609-15.
73
DERLEME
Tedavide Yenilikler
Dr. Bülent BERKER,a
Dr. Korhan KAHRAMANa
a
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Ankara
Dr. Bülent BERKER
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Ankara, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Endometriozisin güncel tedavisi, cerrahi ve/veya hipoestrogenik ortam sağlayan hormonal
müdahaleleri kapsar. Ne yazık ki, bu tedavilerin başarısı çoğu zaman sınırlı kalmakta ve hastalık
sıklıkla nüks etmektedir. Bu nedenle tedavide yeni yaklaşımlara ihtiyaç vardır. Son iki dekatta,
endometriozis patogenezisinin hücresel ve moleküler temellerinin daha iyi anlaşılması, yeni ve
daha spesifik ajanların geliştirilmesini sağlamıştır. Bu yeni medikal tedaviler başlıca; yeni hormonal
manipulatörler, immünmodülatörler, siklooksijenaz inhibitörleri, anjiogenezis inhibitörleri ve
matriks metalloproteinaz inhbitörleridir. Bazı deneysel çalışmalar, olgu serileri ve pilot klinik
çalışmalar bu tedavilerin umut verici sunuçlarını ortaya koymuştur. Ancak, bu yeni ilaçların
endometriozis tedavisindeki etkinliğini değerlendirmek için iyi tasarlanmış prospektif randomize
çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Damar oluşturucu inhibitörleri; endometriyoz; immünolojik faktörler;
tedavi; hormonlar; metaloproteazlar
ABSTRACT Current treatment of endometriozis consists of surgical removal of endometriotic leions
and/or hormonal manipulation to create a hypoestrogenic milieu. Unfortunately the success of this
treatment is often limited, and recurrence of the disease is very common. Therefore, new approaches
to its treatment are necessary. A better understanding of the pathogenesis of endometriozis at the
cellular and molecular levels in the last two decades has led to the development of new, specific
agents for the treatment of this disorder. These new medical therapies mainly include new hormonal manipulators, immunomodulators, cyclooxygenase inhibitors, angiogenesis inhibitors, and
matrix metalloproteinas inhbitors. Some experimental studies, case series, and pilot clinical studies
have provided promising results on the use of these agents for treatment of endometriozis. Hovewer,
further well-designed randomized clinical trials are needed to assess efficacy of these new drugs in
the treatment of endometriozis.
Key Words: Angiogenesis inhibitors; endometriosis; immunologic factors; therapy; hormones;
metalloproteases
74
ndometriozis, ilişkili olduğu ağrılı durumlar (dismenore, disparüni, kronik
pelvik ağrı) ve subfertilite gibi problemler nedeniyle kadın sağlığını ve yaşam
kalitesini önemli oranda ve uzun süreli etkileyen yaygın bir jinekolojik problemdir. Endometriozis anatomik lokalizasyon ve klinik presentasyona göre, ovarian, peritoneal ve rektovaginal (derin-infiltratif) Endometriozis olarak üç ana grupta
incelenebilir. Klinik ve semptomatik spektrumun geniş varyasyon göstermesi, tedavi için çok sayıda farklı cerrahi ve medikal yaklaşımların geliştirilmesine neden olmuştur.
TEDAVİDE YENİLİKLER
Endometriozisin medikal tedavisindeki tarihsel süreç yarım yüzyılı geçen bir döneme yayılmaktadır.
1950’lerde, gebelikte endometriozisle ilişkili semptomlarda gerileme olduğunun gözlenmesi tedavide progestinlerin kullanımını gündeme getirmiştir.1 1960’larda
oral kontraseptiflerin (OK) geliştirilmesiyle birlikte bu
ilaçlar, Endometriozis tedavisinde de yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır.2 Bin dokuz yüz yetmişli yılların
başında endometriozis tedavisinde klinik kullanımı başlayan danazolü,3 1980’li yıllardan itibaren GnRH agonistlerinin kullanımı takip etmiştir.4 Yukarıda sıralanan
bu tedavi modalitelerinden bazıları günümüzde hala endometriozisin medikal tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Endometriozisin genel anlamda, estrogen-bağımlı bir lezyon olduğunun uzun yıllardır biliniyor olması, günümüzde kullanılan ‘geleneksel’ tedavilerin büyük kısmının hipoestrogenik ortamın sağlanmasına yönelik hormonal düzenleyiciler olmasına neden
olmuştur.5
Endometriozis tedavisinde kullanılan medikal ve
cerrahi tedavilerin genel olarak üç ana amacı bulunmaktadır. Bunlar endometriozisle ilişkili; (i) lezyonların
ortadan kaldırılması (i) ağrının azaltılması, (iii) subfertitenin tedavisi, (iv) rekürrenslerin engellenmesi veya geciktirilmesidir. Seçilecek tedavi hastanın yaşı, fertilite
durumu ve arzusu, semptomların tipi ve şiddeti göz
önünde bulundurularak bireyselleştirilmelidir. Günümüzde uygulanan tüm cerrahi ve medikal tedavilere rağmen endometriozisde tam ve kalıcı bir tedavi ne yazık
Sınıf
Bülent BERKER ve ark.
ki çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Bu nedenle endometriozis tedavisi, jinekolojinin hala üzerinde en çok
araştırma yapılan dinamik bir konusu olmaya devam etmektedir. Özellikle son iki dekatta, endometriozis patogenesisinde rol oynayan yeni hücresel ve moleküler
mekanizmaların aydınlatılmasına parelel olarak endometriozis tedavisinde yeni terapotik hedefler tanımlanmıştır.6-9
Bu bölümde, endometriozis tedavisinde ‘yeni’ olarak adlandırılan tedaviler, özellikle son 10-15 yılda tanımlanmış olan ve göreceli olarak artık ‘geleneksel’
tedaviler olarak kabul edilen OK, androgen, progestin ve
GnRH agonistleri dışındaki tedavileri kapsamaktadır.8,9
Endometriozisin medikal tedavisindeki yenilikler: (i) yeni hormonal tedaviler, (ii) immünmodulatörler, (iii) siklooksijenaz inhibitörleri, (iv) anjiogenesis inhibitörleri
ve vaskuler hasarlayıcı ajanlar (v) matriks metalloproteinaz inhibitörleri, (vi) diğer farmasotikler ana başlıkları
altında incelenecektir (Tablo 1).
YENİ HORMONAL TEDAVİLER
AROMATAZ İNHİBİTÖRLERİ (Aİ)
Aromataz, estrogen biosentezinin hız-sınırlayıcı basamağında rol alan ve C19 steroidlerin (androstenedion ve
testosterone) estrogenlere (estron ve estradiol) dönüşümünü katalize eden bir sitokrom P-450 enzimidir.10 Endometriotik lezyonlarda bu enzimin aberan aktivitesinin
gösterilmesi,11 aromataz inhibitörlerinin endometriozis
TABLO 1: Endometriozis tedavisinde kullanılan veya kullanım potansiyeline sahip yeni molekül ve ilaçlar.
Aromataz İnhibitörleri
Selektif Estrogen Reseptör Modulatörleri
Estrogen Reseptör Beta Agonistleri
Selektif Progesteron Reseptör Modulatörleri
GnRH antagonistleri
İmmünmodulatörler
Non-steroidal anti inflamatuar ilaçlar (Cox inhibitörleri)
Anjiogenezis inhbitörleri
Matriks Metalloproteinaz İnhbitörleri
Diğer Ajanlar
Molekül/İlaç
Letrozol, Anastrozol
Raloksifen
ERB-041
Asoprisnil
Cetrorelix, Ganirelix
TNF-α inhibitörleri (Leflunomide, Etanercept, İnfliksimab, Recombinant Human TNF Binding
Protein-I[r-hTBP-I]), NF-κB inhibitörleri (BAY 11-7085, caffeic acid phenethyl eser (CAPE), SN-50,
kapsaisin), Pentoksifilin, İnterferon-α2b, İnterleukin-12, İmiquimod, Rapamycin, Loksorabine
Celekoksib (Cox-2 selektif), İndometasin, Naproksen, Sulindak, Rofekoksib, İbuprofen
Angiostatin, Anti-human-VEGF-A antikorları, Bevacizumab, Flt-1 tuzak reseptörü, TNP-470,
Endostatin, Angineks, Celekoksib, Caplostatin, 2-methoxyestradiol
Marimastat (BB2516), primomastat, CGS27023A, tanomastat (ONO4817)
Hipolipidemikler: Probucol, Satinler (mevastatin, simvastatin, mevalonic acid)
İnsülin-duyarlılaştırıcılar: Pioglitazone, Rosiglitazone
Antioksidanlar: N –acetylcysteine, Vitamin-E
75
tedavisinde kullanımını gündeme getirmiştir. Promotör
II ile indüklenen siklik AMP’nin in vivo endometriotik
dokulardaki aromataz aktivitesinden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Stimülatör transkripsiyon faktörü-1 (SF1) spesifik olarak endometriotik dokularda eksprese
olurken, ötopik endometrium da eksprese olmamaktadır. Bu faktör aromataz promoter II’ye, inhibitör faktör
olan COUP-TF (chicken ovalbumin upstream promoter
transcription factor) den daha belirgin bağlanarak aromataz gen transkripsiyonuna yol açar.12 Endometriotik
lezyonlardaki estrogenin lokal üretim artışından, artmış
aromataz aktvitesinin yanında tip 2 ve 4 17 β–hidroksisteroid dehidrogenaz (17 β -HSDs) enzim aktivitesinde
azalma ve tip 1 17 β-HSD aktivitesinde artmanın sorumlu olduğu gösterilmiştir.13,14
Aromataz inhibitörlerinin üçüncü kuşak temsilcileri olan letrozol ve anastrozol, ilk kuşak Aİ’ne göre sahip oldukları avantajlar (dar yan etki profili, artmış
etkinlik) ile günümüzde en sık tercih edilen ajanlardır.15
Aromataz inhibitörlerinin endometriozisde kullanımıyla ilgili ilk veriler, rodent-endometriozis modeline dayanan eksperimental çalışmalardan elde edilmiştir.
Ratlarda yapılan çalışmalarda fadrozol hidroklorid (CGS
16949 A)16 veya YM51117 ile indüklenerek oluşturulmuş
endometriotik lezyonlarda Aİ’nin bu lezyonlarda azalma sağladığı bildirilmiştir. Eksperimental modellere dayanan çalışmalardan elde edilen verilerin ışığında, bu
ilaçların insan endometriozisinde kullanımıyla ilgili klinik çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. Bu çalışmalar ilk
olarak postmenopozal hasta grubunda yapılmıştır. Bunun nedeni, reproduktif dönemde kullanılan Aİ’lerin
neden olduğu estrogen üretiminde azalmanın, reaktif gonadotropin artışı ile tersine dönerek Aİ’nin potansiyel
terapotik etkinliğini azaltacağı kaygısıdır.9 Bu nedenle
reproduktif hasta grubunda Aİ’leri genellikle başka ilaçlarla kombine edilerek kullanılmıştır.8 Postmenopozal
hastalarda yapılan bir çalışmada, anastrozol kullanımının endometriozis-ilişkili ağrı semptomlarında ve vaginal endometriotik nodullerde belirgin azalma sağladığı
bildirilmiştir.18 Aromataz inhibitörlerinin endometriozis-ilişkili ağrının tedavisindeki etkinliği reproduktif yaş
grubundaki hastalarda da teyid edilmiştir. Randomize olmayan bir pilot çalışmada, letrozol/norethindron asetat
(NETA) kombine rejiminin, laparoskopik olarak izlenen
endometriotik lezyonlarda ve pelvik ağrı skorlarında
azalma sağladığı gösterilmiştir.19 Yakın zamanda yapılan
bir çalışmada endometriozis-ilişkili pelvik ağrıda letrozol/NETA kombine rejimi, yalnız NETA rejimi ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada, her iki protokol de, kronik
pelvik ağrı ve derin disparüni tedavisinde etkin bulun-
76
muş, ancak letrozol/NETA rejiminin daha fazla yan etki
ve daha yüksek maliyet ile bunu gerçekleştirdiği bildirilmiştir. Yine bu çalışmada, letrozol/NETA kombinasyonunun, ağrı rekürrens oranlarında azaltma
sağlamadığı ve hasta memnuniyetinde belirgin bir iyileşme sağlayamadığı gözlenmiştir.20 Yine reproduktif dönemde olan derin-endometriozisli 12 hasta üzerinde
yapılan bir çalışmada letrozol/NETA kombinasyonunun
ağrı semptomlarını hızlı ve etkin bir şekilde ve önemli
bir yan etki olmaksızın baskıladığı ancak tedavi sonrası
semptom (ağrı) nüks oranlarının yüksek olduğu bildirilmiştir. Yine bu çalışmada kullanılan tedavi protokolünün, görünür endometirotik lezyonları azaltmada etkin
olmadığı bildirilmiştir.21 Prospektif randomize bir çalışmada, konservatif cerrahi ile tedavi edilen şiddetli endometriozisli hastalar cerrahi sonrası, 6 ay süreyle
anastrozol/goserelin veya yalnız goserelin tedavi gruplarına randomize edilmiştir.22 Bu çalışmada, anastrozol/goserilin tedavisinin yalnız goserilin tedavisine göre,
ağrısız dönem periyodunu uzattığı ve semptom rekürrens oranlarında belirgin azalma sağladığı bildirilmiştir.
Yazarlar, anastrozol/goserelin rejiminin etkinliğinin,
yalnız goserilin ile sağlanan overian steroidogenesis de
azalmaya ek olarak anastrozolün, periferik aromatizasyonu ve endometriotik odaklardaki aberan aromataz
ekspresyonunu inhibe etmesiyle ilişkili olabileceğini öne
sürmüşlerdir.
Aromataz inhibitörlerinin endometriozis tedavisinde etkiniliğine yönelik yorum yapmak için, özellikle,
tedavi sonrası semptom ve hastalık rekürrensini ortaya
koyan, optimal kombinasyon rejimini ve optimal tedavi
dozu-süresini araştıran iyi dizayn edilmiş prospektifrandomize çalışmalara ihtiyaç vardır.
SELEKTİF ESTROGEN RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ
VE ESTROGEN RESEPTÖR BETA AGONİSTLERİ
Bilindiği gibi, endometriozis etyopatogenezisinde estrogen en çok suçlanan hormondur ve bu lezyonlar estrogen-bağımlı lezyonlar için tipik bir örnektir.7 İlginç bir
bulgu olarak, endometriozis patogenezinde rol alan inflamasyon hücrelerinden naturel killer (NK) ve makrofajların estrogen reseptörü-beta eksprese ettikleri
gösterilmiştir.23,24
Selektif estrogen reseptör modulatörlerinden raloksifenin hayvan-endometriozis modellerinde endometriotik lezyonların gelişimi üzerinde baskılayıcı rolünün
olduğu gösterilmiştir.25,26 Selektif estrogen reseptör-agonisti olan ERB-041 inin fare-endometriozis modelinde,
endometriotik lezyonlarda %40-75 oranında regresyona
neden olduğu gösterilmiştir.27
SELEKTİF PROGESTERON RESEPTÖR MODÜLATÖRLERİ (SPRM)
Progesteron reseptörleri (PR), aynı genden eksprese olan
ve benzer steroid hormon ve DNA bağlayıcı aktiviteye
sahip PR-A ve PR-B olmak üzere iki izoformdadır.28 Bu
iki izoform da, preovulatuar fazda endometrial dokuda
estrogene yanıt olarak yüksek oranda eksprese olurken,
progestinler, endometrial maturasyon sırasında bu reseptörlerin ekspresyonunu baskılamaktadır. Bu iki reseptörün ortaya çıkarttığı net etki bu iki izoformun
endometrium üzerindeki oranıyla (PR-A:PR-B) ilişkilidir. Örnek olarak, PR-A’nın selektif ablasyonu endometriumda PRB-aracılı proliferatif aktivite artışına
neden olmaktadır.28,29
Selektif progesteron reseptör modülatörleri, progesteron resptörlerine bağlanan ve parsiyel agonistik/antagonistik etkisi olan yeni tanımlanmış moleküllerdir.
Bunlardan en bilinenleri; asoprisnil (J867), J956 ve
J912’dir. Bu moleküller, sistemik estrogen yetmezliğine
neden olmaksızın estrogen-bağımlı endometrial gelişimi selektif olarak baskılarlar.30 Ek olarak, preklinik çalışmalarda SPRM’in uterin prostaglandinleri kontrol altına
alarak endometriozis-ilişkili ağrı tedavisinde etkilerinin
olabileceği gösterilmiştir.31 Asoprisnil endometriozis tedavisinde üzerinde en çok deneyim kazanılmış olan
SPRM’dir. Azoprisnil ile yapılan bir çalışmada bu ilacın
üç farklı dozda (5, 10 ve 25 mg) etkinlik ve emniyeti
araştırılmış ve bu üç doz da da ilacın, pelvik ağrı ve dismenore yoğunluğunu anlamlı oranda azalttığı gösterilmiştir.32
GNRH ANTAGONİSTLERİ
GnRH agonistleri, endometriozisin medikal tedavisinde
uzun yıllardır yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Bu ilaçların terapotik mekanizması, gonadotropin sekresyonunun inhibisyonu ile over fonksiyonlarının baskılanması
temeline dayanır.33,34 GnRH anatagonistleri, GnRH agonist kullanımında görülen başlangıç flare-up ve takiben
gelişen down-regulation fazları olmaksızın gonadotropin reseptörlerini hızlı ve doz-bağımlı olarak bloke ederek hipofizer gonadotropin salınımını baskılarlar.35
On beş hastalık bir seride, GnRH antagonistinin 3
mg haftalık dozda, 8 hafta boyunca kullanımının endometriozis semptomlarının giderilmesinde ve endometriotik lezyonların regresyonunda etkin olduğu
gösterilmiştir.36 Ancak, GnRH antagonistlerinin endometriozis tedavisinde etkinliğini araştıran yayınlanmış
prospektif-randomize klinik çalışma bulunmamaktadır.
Sadece bir çalışmada, hafif-orta dereceli endometriozisli hastaların kontrollü ovarian hiperstimulasyonTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
IVF/ICSI sikluslarında GnRH agonistleri ve GnRH antagonist kullanımının etkinliği karşılaştırılmış ve gebelik
oranlarında iki tedavi grubu arasında anlamlı bir fark
gösterilmemiştir.37
GnRH antagonistlerinin GnRH agonistlerine karşı
olan potansiyel avantajlarının sağlayacağı olası klinik
faydalar, çok sayıda IVF çalışmasında araştırılmıştır. Ancak GnRH anatagonist kullanımının endometriozis tedavisinde sağlayacağı klinik fayda ve özellikle GnRH
agonistlerine bir üstünlüğünün olup olmadığı belirsizdir. Bugüne kadar yapılan çalışmalarda, agonistlerde görülen flare-up etkinin endometriozis tedavisinde her
hangi bir dezavantajı gösterilmemiştir.9,38 Diğer yandan,
GnRH agonistlerinin depo formulasyonlarının aylık veya üç aylık oluşu, antagonistlerin günümüzdeki depo
formulasyonlarına göre (3 mg/en az haftada bir) önemli
bir üstünlük gibi gözükmektedir.9
İMMÜNMODÜLATÖRLER
Günümüzde, endometriozis patogenezisinde immünolojik faktörlerin oynadığı rol kesin olarak ortaya konulmuştur.39 Bu nedenle günümüzde, immün yanıtı
düzenleyen farmasotiklerin endometriozis tedavisinde
kullanımı her geçen gün artan sayıda çalışma ile desteklenmektedir. Günümüzde, bu amaç için kullanılan potansiyel immünmodülatör ajanlardan başlıcaları; tumour
necrosis factor-α (TNF-α) inhibitörleri, nükleer faktörkappa B (NF-κB) inhibitörleri, pentoksifilin, loksoribin,
interferon-alfa2b (IFN-α2b) ve interleukin-12’ dir.40
TNF-α İNHİBİTÖRLERİ
Endometriozis olgularında, endometriotik lezonlardan,
mezotel hücrelerinden ve aktive makrofajlardan peritoneal boşluğa çok sayıda pro-inflamatuar sitokinin sekrete edildiğinin gösterilmiş olması, bu sitokinlerin
salınımını düzenleyen bazı terapotiklerin endometriozisle ilişki semptomların giderilmesinde ve endometriotik leyonların ortadan kaldırılmasında kullanımını
gündeme getirmiştir. Bu pro-inflamatuar sitokinlerden
başlıcaları TNF-α ve IL1-1β’dir. Bu sitokinler NF-κb nin
potent bir uyarıcısıdır. Ortaya çıkan bu sitokinler, IL-8
ve CCL2 gibi diğer bazı sitokin ve kemokinleri uyararak
yine NF-κb üzerinde inflamatuar prosese katkıda bulunur.41 NF-κb’nin aktivasyonunun, proliferasyon, invazyon ve anjiogenezis gibi fonksiyonlar ile ilişkili gen
kaskatlarının aktive olmasını sağlayarak endometriozis
patogenezisine katkı sağladığı düşünülmektedir.42 TNFα başlıca aktive olmuş makrofajlardan üretilen, inflamatuar lökositlerin aktivasyonunu ve IL-1, IL-6 ve ek
77
TNF-α üretimini arttıran bir sitokindir. TNF-α’nın endometriozis patogenezisinde rol oynadığı bir çok çalışmada gösterilmiştir.43-46 Bu nedenle, TNF-α dengesini
düzenleyen veya karşı etkinlikteki bazı moleküllerin endometriozis tedavisinde etkin olabileceği öne sürülmüştür. Günümüzdeki potansiyel, anti-TNF-α farmasotikleri;
pentoksifilin, leflunomide, etanercept, infliksimab ve recombinant human TNF binding protein-1 (r-hTBP-I)’dir.
Bu terapotiklerle ilgili ilk çalışma 2000 yılında yayınlanmıştır. Bu çalışmada rat-endometriozis modelinde rhTBP-I’in endometriotik lezyonların gelişimini
durudurduğu gösterilmiştir.47 Bu çalışmanın sonuçları
baboon-endometriozis modeline dayanan prospektif plasebo ve ilaç kontrollü bir başka çalışmada teyid edilmiştir.48 Bu çalışmaları takiben yapılan bir başka çalışmada,
mürin-anti TNF-α antikorlarının fare-insan şimerik versiyonunun, baboonlardaki kırmızı endometriotik lezyonların regresyonunu sağladığı gösterilmiştir.49
İnfliksimab şimerik bir monoklonal antikor olup ve
TNF-α’nın hem çözünebilir (soluble) hemde membran
formuna bağlanan bir TNF-α inhibitörüdür. Bu ilacın
kullanımı crohn hastalığı, psöriazis, romatoid artrit ve ülseratif kolit için Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmıştır.40 Ancak bu ilacın yan etkileriyle
ilişkili ciddi endişeler bulunmaktadır. En sık görülen şiddetli yan etki, şiddetli infeksiyon ve tüberküloz rektivasyonudur. Diğer sık görülen yan etkiler, infüzyon ile
ilişkili alllerjik reaksiyonlardır.40 Yakın zamanda yayınlanan bir faz II prospektif-plasebo kontrollü çalışmada,
infliksimab kullanımının derin endometriozis (≥1 cm
rektovaginal nodül) ile ilişkili ağrı tedavisinde kontrol
grubuna göre bir üstünlük sağlamadığı gösterilmiştir.50
Bu çalışma, 2010 yılında yayınlanan TNF-α inhibitörlerinin endometriozis-ilişkili pelvik ağrıda etkiniliğini araştıran Cochrane derlemesinde analiz için uygun bulunan
tek çalışma olarak kullanılmıştır. Bu analizin sonucunda
yazarlar, TNF-α inhibitörlerinin, endometriozis-ilişkili
pelvik ağrıda kullanımının etkinliğini destekleyen verilerin yetersiz olduğu sonucuna ulaşmışlardır.40
Etanersept, insan antikorunun Fc komponentine
bağlanan ve insan rekombinan çözünen TNF reseptör2 den oluşan TNF-α inhibitörü olan bir füzyon proteinidir. Günümüzde bu ilacın, anklizon spondilit, romatoid
atrit ve psöriazis tedavisinde kullanımı FDA tarafından
onaylanmıştır.40 Etanersept kullanımına bağlı en sık görülen yan etkiler, baş ağrısı, injeksiyon reaksiyonları ve
solunum yolu infeksiyonlarıdır.40 Yapılan bir çalışmada
etanerceptin’in endometriozisli hastalarda ötopik ve ektopik endometrial hücrelerin proliferasyonunu uyaran
peritoneal sıvıyı bloke ettiği gösterilmiştir.51 Baboon-
78
endometriozis modelinde etanerseptin’in endometriotik
lezyonların miktarını etkin olarak azalttığı gösterilmiştir.43
Günümüzde TNF-α inhibitörlerinin endometriozis
tedavisinde kullanımına ilişkin veriler yetersizdir. Diğer
yandan bu ilaçların şiddetli infeksiyon ve malignensi gibi
uzun dönem olası yan etkilerinin varlığı bu ilaçların
önemli handikaplarından biri olarak görülmektedir.52-54
NF-κB İNHİBİTÖRLERİ
NF-κB familyası 1000’nin üzeride gen ekspresyonuna
sağlayan yapısal olarak dimerik transkripsiyon faktörüyle ilişki olup, hücresel canlılık, apoptozis, anjiogenezis, oksidatif stres, invazyon ve inflamasyon gibi
hücresel proseslerle ilişkilidir.55 Bu hücresel proseslerin
aynı zamanda endometriozis patogenezisinde anahtar
rol oynadığı bazı çalışmalarda ortaya konmuştur.42,56
TNF-α ile düzenlenen inflamatuar ve mezenşimal yanıtın MAPK (mitogen-activated protein kinase) ile olduğu kadar NF-κB üzerindende yürütüldüğünün
gösterilmiş olması NF-κb nin endometriozis patogenesinde oynadığı role ilişkin kanıtları pekiştirmiştir.57 Peritoneal endometriozisde NF-κB aktivitesinde artış
olduğunun gösterilmiş olması ve takiben çok sayıda in
vitro ve in vivo çalışmada, BAY 11-7085, caffeic acid
phenethyl eser (CAPE), SN-50 ve kapsaisin gibi NF-κB
inhibitörlerinin ektopik endometrium gelişmini baskıladığı gösterilmiştir.58-60 Bu çok sayıdaki eksperimental
ve hayvan-endometriozis modeline dayanan çalışmaya
rağmen bugüne kadar NF-κB antagonistlerinin endometriozis tedavisinde etkinliğini araştıran yayınlanmış
klinik bir insan çalışması bulunmamaktadır.
İNTERFERON-ALFA-2B (INFα2B)
In vitro ve hayvan-endometriozis modelllierine dayanan
çalışmalarda INF-α2b’nin endometriotik lezyonların
regresyonunda etkin olabliceği öne sürülmüştür. Rat-endometriozis modeline dayanan plasebo kontrollü randomize bir çalışmada, intraperitoneal veya subkutan
recombinan INF-α2b injeksiyonu ile peritonel kavitedeki endometriotik lezyonların boyutunda azalma sağlandığı bildirilmiştir.61 Yapılan bir in vitro çalışmada
IFN-α2b’nin kültür ortamında endometrioma hücre gelişimini inhibe ettiği gösterilmiştir.62 Bununla birlikte,
insanlarda yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Bu çalışmaların birinde, laparoskopik intraperitoneal INF-α2b injeksiyonunun etkinliği incelenmiş ve
infertil endometriozisli hastalarda, ağrı skorlarında, hastalığın evresinde, serum CA 125 seviyelerinde anlamlı
azalma sağlandığı ve gebelik oranlarında anlamlı oranda
artış sağlandığı bildirilmiştir.63 Bu çalışmayı takiben yayınlanan bir başka çalışmada, endometriozisli hastalarda
konservatif laparotomik cerrahi sırasında peritoneal kaviteye bırakılan INF-α 2b’nin etkinliği araştırılmış ve tedaviden 21 ay sonraki rekürren endometriozis oranının
INF- α2b uygulanan hastalarda daha yüksek olduğu bildirilmiştir.64
II.4. DİĞER İMMÜNMODULATÖRLER
Pentoksifilin, inflamatuar mediatörlerin üretimini ve
immünkompetan hücrelerin inflamatuar uyaranlara yanıtını düzenleyen bir farmasotiktir. Pentoksifilinin ratendometriozis modelinde endometriotik implantların
büyümesini önemli oranda azalttığı gösterilmiştir ve peritoneal inflamatuar hücre hiperaktivasyonunun pentoksifilin ile immünmodulasyonunun endometriozis-ilişkili
subfertilite tedavisinde etkin olabileceği öne sürülmüştür.65,66 Buna karşın prospektif plasebo kontrollü bir çalışmada, hafif-orta dereceli endometriozise sahip infertil
hastalarda 12 ay süre ile 800 mg/gün pentoksifilin tedavisinin fertilite oranlarını iyileştirmediği bildirilmiştir.67
Interleukin 12 (IL-12), ana fonksiyonu adaptif immün yanıtın düzenlenmesi olan ve IFN’lar başta olmak
üzere diğer sitokinlerle aktive olarak, bunlarla birlikte
immün yanıtı düzenleyen bir modülatördür. Mürin-endometriozis modelinde intraperitoneal IL-12 injeksiyonunun ektopik endometrial implantasyonları belirgin
olarak azalttığı gösterilmiştir.68 Loksoribin, diğer genel
immünmodülatör etkileri yanında NK hücre aktivitesini de arttırma kabiliyeti olan bir immünmodülatördür.69,70 Rat-endometriozis modelinde loksoribin
uygulamasının, endometriotik implantların epitelial ve
stromal komponentlerinde regresyona yol açtığı gösterilmiştir.71
SİKLOOKSİJENAZ İNHİBİTÖRLERİ
Siklooksijenaz (Cox) inhibitörleri uzun yıllardır endometriozis-ilişkili ağrılı durumların tedavisinde analgezik
olarak kullanılan ilaçlardır. Ancak son yıllarda yapılan
çalışmalarda bu ilaçların endometriozis üzerinde, analjezik etkinin ötesinde terapotik etkinliğinin olabileceği
öne sürülmüştür. Endometriotik lezyonlarda Cox-1 ve
Cox-2 ekspresyonunun arttığı bir çok çalışmada gösterilmiştir.72-74 Bir çalışmada Cox-1 ve Cox-2 inhibitörü
olan indometasinin rat-endometriozis modelinde endometriotik kistlerin büyümesinin engellediği gösterilmiştir.75 Yine indometasinle yapılan başka bir rat
çalışmasında bu ilacın fertiliteyi restore edebileceği öne
sürülmüştür.76 İndometasinin Cox-2 inhibisyonuyla beTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
raber uzun süreli kullanımda gastro intestinal ve renal
komplikasyonlara neden olması nedeniyle bu ilacın kronik kullanımına endişeyle yaklaşılmasına neden olmuştur. Ancak 1990’lı yıllardan itibaren selektif Cox-2
inhibitörlerinin geliştirilmesiyle beraber bu ilaçaların
kronik kullanımına daha güvenle yaklaşılmıştır. Rat-endometriozis modelinde oral Cox-2 inhibitörlerinin ektopik endometrial implantların gelişimini inhibe ettiği
gösterilmiştir.77 Yine rat-endometriozis modelinde bir
Cox-2 selektif antagonisti olan rofekoksib’in endometriotik lezyonlarda atrofi ve regresyona neden olduğu ve
peritoneal sıvı Vascular Endothelial Growth Factor
(VEGF) düzeylerini azaltmada GnRH agonistleri kadar
etkin olduğu gösterilmiştir.78 Yine yapılan başka bir çalışmada, çok sayıda farklı non-steroidal antiinflamatuar
ilacın, mürin-endometriozis modelinde endometriozis
progresyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Yine bu çalışmada, celekoksib ve indometasin’in endometriotik lezyonların regresyonunda en etkin ilaçlar olduğu
gözlenmiştir.79 Bu sonuçların aksine, bir selektif Cox-2
inhibitörü olan nimesulid’in fare-endometriozis modelinde endometriotik lezyonların sayı ve boyutununu
azaltmada etkin olmadığı gösterilmiştir.80 Yukarıda
önemlileri sıralanan bu çok sayıda çalışmaya rağmen,
Cox inhibitörlerinin endometriozis tedavisinde etkinliğini araştıran klinik insan çalışması yetersizdir. Diğer
yandan Cox-2 selektif ajanlardan rofekoksib ve selekoksib’in, yüksek dozda ve uzun süreli kullanımının myokard infarktüs riski ile ilişkili olabileceğinin gösterilmiş
olması, bu ilaçların piyasadan çekilmesine neden olmuştur.81,82
ANTİANGİOGENİKLER VE VASKULERHASARLAYICI AJANLAR
Angiogenezis, yeni damar oluşumunu tanımlayan bir terimdir ve endometriotik lezyonların oluşumunda, gelişiminde ve devamlılığında anahtar rol oynadığı
bilinmektedir.83,84
Angiogenezis oldukca kompleks ve bir dizi hücresel etkileşimin koordinasyonu ile ortaya çıkmaktadır.
Yeni ortaya çıkan vaskuler yapıların maturasyonu ve stabilizasyonu için perisit ve düz kas hücrelerine ihtiyaç
vardır.83 Endometriotik lezyonların, lokalizasyonlarına
ve lezyonların fazına göre (erken veya geç) farklı vaskuler paterne sahip oldukları gösterilmiştir. Peritoneal endometriozisde vaskulerizasyon, erken-aktif (kırmızı)
lezyonlarda yoğundur ve bu lezyonlar yüksek mitotik
indeksin göstergesi olan çok sayıda anjiogenik damar içerir. Diğer yandan bu lezyonlarda, matür damarlarda bu-
79
lunan a-smooth muscle actin (aSMA) antijeni bulunmamaktadır.85 Buna karşın koyu endometriotik lezyonlar
çok sayıda matür vaskuler yapı içerir. Ovarian endomeriotik dokular, yüksek oranda vaskularizedir ve yüksek
oranda immatür-perisitten yoksun damarlara sahiptir.86
Derin-infiltratif endometriozis lezyonları da yüksek
oranda vaskularize lezyonlardır. 87 Bununla birlikte bu
vaskuler yapıların çoğu, aSMA pozitifliğine sahip nonangiogenik özelliktedir.88
Antiangiogenik ilaçlar, yöneldikleri hedefe göre
farklı gruplarda incelenmektedir. Bunlardan bazıları; endometrial hücre proliferasyon inhibitörleri (TNP-470),
endothelium-specific integrin survival signaling blokörleri (humanized anti-avb3-integrin antibody vitaxin),
ekstrasellüler matrik hasarlayıcıları (MMP inhibitörü batimastat), anjiogenezis aktivatör nötralize ediciler (bevacizumab, humanized VEGF-neutralizing antibody). Bu
antianjiogenik ajanların endometriozis tedavisindeki etkinlikleri, çok sayıda eksperimental çalışmada araştırılmıştır.83 Bu araştırmaların ışığında, günümüzde
endometriozisi tedavisinde umut verici görünen antianjiogenik ajanlar; TNP-470, caplostatin, anginex, VEGFA- antikorları and flt-1 tuzak reseptörü, endostatin,
2-methoxyestradiol ve selektif Cox inhbitörleridir.83,8688
Özellikle hayvan-endometriozis modeline dayanan
çok sayıda eksperimental çalışmada, bu farmasotiklerin
endometriozis lezyonlarının gelişimini çeşitli oranlarda
baskıladığı gösterilmiştir, ancak bu bulgular klinik çalışmalar ile teyid edilmeyi beklemektedir.89
Vaskuler hasarlayıcı ajanlar (VHA) antianjiogeniklere oranla bazı potansiyel avantajlara sahiptirler. Bu
avantajlar; daha selektif olmaları, perisitle kaplı matür
damarlarda da kollapsa yol açmaları, akut etkinlikte olmaları ve ilerlemiş hastalıkta yüksek etkinlikleri olarak
sıralanabilir.83 Vaskuler hasarlayıcı ajanlar, küçük-molekül VHA ve ligand-directed VHA olarak iki ana grupta incelenmektedir. Küçük-molekül VHA’lar normal
doku ile tümörlü dokudaki farklı vaskuler özellikleri algılayarak seçici olarak tümör içindeki vaskuler yapılara
hasar veren moleküllerdir. Bu moleküllerin çoğu henüz
geliştirilme aşamasındadır. Anjiogenezis inhibitörleri ve
VHA’lar esas olarak kanser tedavisi için tasarlanmış farmasotiklerdir. Bu moleküller, edometriozis gibi anjogenezis ile ilişkili bir hastalık için de potansiyel terapotikler
olmakla beraber, özellikle ciddi yan etkileri ve yüksek
maliyetleri göz önünde bulunduruduğunda bu ilaçların
endometriozis gibi benign bir hastalığın tedavisi için kullanımlarının şu an için mantıklı gözükmediği söylenebilir.83
80
MATRİKS METALLOPROTEİNAZ
İNHİBİTÖRLERİ
Matriks metalloproteinazlar (MMP), sekrete edilen endopeptitaz familyasından ekstrasellüler matriksin ve bazal membranın yıkımından sorumlu bir grup enzimi
içermektedir. Ve yapılan çalışmalarda ötopik ve ektopik
endometrial dokularda bu enzimlerin varlığı gösterilmiştir.90 Yapılan çalışmalarda, insan endometriozis implantlarında MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 ve
MMP-9 enzimlerinin aberan ve artmış oranlarda eksprese olduğu ve aynı zamanda MMP inhibitörü olan TIMP1 ve TIMP-2 düzeylerinde azalma olduğu
gösterilmiştir.91-94 Özellikle kanser tedavisinde kullanılmak üzere çok sayıda MMP inhibitörü geliştirilmiş ve
bir kısmı klinik kullanıma girmiştir. Bu MMP inhibitörleri kimyasal olarak modifiye edilmiş tetrasiklin, bisfosfonat veya TIMP-1 gibi doğal MMP inhibitörlerini
içermektedir. 95-97 İlk kuşak MMP inhibitörleri olan peptit-mimetik moleküllerin (BB2516) biyoyaralanımlarının kötü olması nedeniyle non-peptit inhibitörler
geliştirilmiştir. CGS 27023A, prinomastat, tanomastat ve
ONO-4817 bu non-peptit inhibitörlerinin örnekleridir.98
Bu sentetik MMP inhibitörlerinin toksisitesini azaltmaya yönelik çabaların bir sonucu olarak genetik manüplasyonlar ile rekombinan MMP inhibitörleri
geliştirilmiştir. Bu yeni MMP inhibitörlerinin avantajı
istenen hedef dokuya yönelmiş tedavinin sağlanabilmesi böylece sistemik toksititenin azaltılmasıdır.7 MMP inhibitörlerinin klinik etkinliği, kanserli hastalarda çok
sayıda çalışma ile araştırılmış olmakla birlikte, bu ilaçların endometriozis tedavisindeki etkinliğine yönelik çalıma sayısı yetersizdir. Fare-adenomyosiz modelinde,
ONO-4817’in adenomyozis gelişimini engelleyebileceği
gösterilmiştir.99 Yapılan bir in vitro çalışmada, insan endometrial dokusunda progesteron uygulaması sonrasında MMP sekresyonunda hızlı bir azalma olduğu ve
takiben bu dokuların fareye injeksiyonun endometriozis gelişimi göstermediği gözlenmiştir.100 Tavuk koryoallantoik membran-endometriozis modelinde, MMP
inhibitör III’ün endometriozis benzeri lezyon formasyonununda kısmi bir hasara neden olduğu gösterilmiştir.101
DİĞER FARMASOTİKLER
Hipolipidemik ilaçların endometriozis tedavisinde etkin
olabileceği öne sürülmüştür. Bir çalışmada, farelerde uterin adenomyozis gelişimininin probukol ile baskılandığı
bildirilmiştir.102 Başka bir çalışmada, statinlerin (mevastatin, simvastatin ve mevalonik asit) endometrial stroTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
mal proliferasyon üzerinde 3-hydroxy-3-methylglutaryl
-coenzyme A enzim inhibisyonu üzerinden baskılayıcı
rollerinin olduğu gösterilmiştir.103 Bu bulgular, farklı antilipidemiklerle yapılan diğer eksperimental çalışmalarada da teyid edilmiştir.104,105
Peroxisome proliferator-activated receptor-g
(PPAR-g) agonistleri yağ asitleri, thiazolidinedionlar
(TZD), ve bazı non-steroidal anti inflamatuar ilaçlar ile
aktive olan reseptörlerdir.106,107 TZD’ler aynı zamanda
makrofaj aktivasyonunun negatif regulatörü108 ve monosit inflamatuar sitokinlerin inhibitörüdür.109 Bu moleküller günümüzde, insülin dayarlaştırıcı ajanlar olarak
kullanılmaktadır.110 PPAR- γ’nın endometrial stromal
hücrelerde eksprese olduğu ve endometriozis patogenezisinde rol aldığı düşünülmektedir. Rodent ve baboonendometriozisi modellerinde TZD’lerin endometriozis
lezyonlarını regrese ettiği gösterilmiştir.111-113 Bir TZD
olan pioglitazon endometirotik stromal hücrelerde TNFα miktarını azalttığı gösterilmiştir.114 Yakın zamanda yayınlanan
bazı
raporlarda,
rosiglitazon’un
kardiyovaskuler hastalıklardan ölüm riskinde artışa neden olabileceğinin gösterilmesi, bu ilaçların endometriozisde kullanımına yönelik tasarlanan bazı çalışmaların
askıya alınmasına neden olmuştur (NCT00121953 and
NCT00115661).115
Melatonin, rat-endometriozis modelinde endometrial implantları regrese ederken aynı zamanda bu implantlardaki Cox-2 ekspresyonunu ve superoksit dismutaz
ve katalaz aktivitesini azalmıştır.116
Bazı antioksidanların (N -acetylcysteine and vitamin E) endometriotik stromal hücre proliferasyonunu
baskıladığı gösterilmiştir.117
SONUÇ
Endometriozisin patogenezisinin aydınlatılmasına yönelik yapılan hücresel ve moleküler çalışmalardan elde edilen yeni veriler, endometriozis tedavisinde yeni
1.
2.
3.
Kistner RW. The use of newer progestins in
the treatment of endometriosis. Am J Obstet
Gynecol 1958;75(2):264 -78.
4.
Greenhill JP. Use of oral and intrauterine contraceptives. An international panel reports. Int
Surg 1968;49(4):312 -8.
Friedlander RL. The treatment of endometriosis with Danazol. J Reprod Med 1973;10(4):
197-9.
5.
terapotik hedeflerin varlığını saptamayı ve bu hedeflere
karşı yeni tedavi stretejilerinin geliştirilmesini sağlamaktadır. Endometriozis patogenezisinde hormonal, immünolojik, inflamatuar ve anjiogenik birçok mekanizma
rol oynamaktadır. Yeni geliştirilen tedaviler, endometriozis patogenezisinde rol alan bu mekanizmaları, farklı
bir çok yönde etkileyen çok sayıda farmasotik ajanı içermektedir.
Yeni tedavi stretejilerinden üzerinde en çok klinik
deneyimi mevcut olan ilaçlar Aİ’leridir. Üçüncü kuşak
non-steroidal Aİ’leri olan letrozol ve anastrozol ile yapılan sınırlı sayıdaki klinik çalışmada, özellikle endometriozis-ilişkili ağrı tedavisinde bu ilaçların etkin olabileceği
bildirilmiştir. Ancak bu ilaçların özellikle tedavi sonrası
semptom rekurrensini azaltmada ne derecede etkin olduğu hala açıklığa kavuşturulmayı beklemektedir. Aİ’lerinin endometriozis tedavisindeki etkinlik ve
güvenilirliğinin ortaya konulması için geniş hasta sayılı
iyi dizayn edilmiş prospektif-randomize çalışmalara ve
bu çalışmaların sonuçlarını analiz eden sistematik metaanalizlere ihtiyaç vardır. Selektif estrogen-veya progestin reseptör modulatörlerinin endometriozis tedavisinde
etkin olabileceği az sayıda çalışmada ortaya konulmuş olmakla beraber, bunların etkinliğine yönelik klinik çalışmalar yetersizdir. GnRH antagonistlerinin endometriozis
tedavisinde kullanımına ilişkin az sayıda klinik çalışma
mevcuttur. Bu ilaçları endometriozis tedavisinde, özellikle GnRH agonistleri ile etkinlik, güvenilirlik ve maliyet yönünden karşılaştıran çalışmalara ihtiyaç vardır.
İmmünmodulatör ajanlardan, endometriozis tedavisinde
en çok çalışılmış olanı TNF-α inhibitörleri olup bu ilaçların ve diğer immünmodülatörlerin endometriozis tedavisindeki etkinliğine yönelik yorum yapmak için klinik
çalışma sayısı yetersizdir. Esas olarak kanser tedavisi için
tasarlanmış olan antianjiogenik-vaskuler hasarlayıcı ajanların ve MMP inhibitörlerinin benign bir hastalık olan
endometriozis tedavisinde kullanım alanı bulması için,
daha güvenilir ve düşük maliyetli yeni ajanların geliştirilmesini beklemek mantıklı gözükmektedir.
KAYNAKLAR
Lemay A, Quesnel G. Potential new
treatment of endometriosis: reversible
inhibition of pituitary-ovarian function by
chronic intranasal administration of a
luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist. Fertil Steril 1982;38(3): 3769.
Giudice LC, Kao LC. Endometriosis. Lancet
2004;364(9447):1789-99.
6.
7.
8.
Guo SW. Emerging drugs for endometriosis.
Expert Opin Emerg Drugs 2008;13(4):547-71.
Ferrero S, Abbamonte LH, Anserini P, Remorgida V, Ragni N. Future perspectives in
the medical treatment of endometriosis. Obstet Gynecol Surv 2005 60(12):817-26.
Ferrero S, Remorgida V,Venturini PL Current
pharmacotherapy for endometriosis. Expert
Opin. Pharmacother 2010;11(7):1123-34.
81
9.
Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, Abbiati
A, Barbara G, Crosignani PG. Endometriosis:current therapies and new pharmacological developments. Drugs 2009;69(6):64975.
10. Seli E, Berkkanoglu M, Arici A.. Pathogenesis
of endometriosis. Obstet Gynecol Clin N Am
2003;30(1):41-61.
11. Noble LS, Simpson ER, Johns A, Bulun SE.
Aromatase expression in endometriosis. J Clin
Endocrinol Metab 1996;81(1):174–179.
12. Zeitoun KM, Bulun SE. Aromatase: a key molecule in the pathophysiology of endometriosis
and a therapeutic target. Fertil Steril
1999;72(6):961-9.
13. Zeitoun K, Takayama K, Sasano H, Suzuki T,
Moghrabi N, Andersson S, et al. Defi cient
17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2
expression in endometriosis: failure to metabolize 17beta-estradiol. J Clin Endocrinol Metab
1998;83(12): 4474 -80.
14. Dassen H, Punyadeera C, Kamps R, Delvoux
B, Van Langendonckt A, Donnez J, et al. Estrogen metabolizing enzymes in endometrium
and endometriosis. Hum Reprod 2007;22(12):
3148-58.
15. Santen RJ, Harvey HA. Use of aromatase inhibitors in breast carcinoma. Endocr Relat
Cancer 1999;6(1):75–92.
16. Yano S, Ikegami Y, Nakao K. Studies on the
effect of the new non-steroidal aromatase
inhibitor fadrozole hydrochloride in an endometriosis model in rats. Arzneimittelforschung 1996;46(2):192-5.
17. Kudoh M, Susaki Y, Ideyama Y, Nanya T, Mori
M, Shikama H.. Inhibitory effects of a novel
aromatase inhibitor, YM511, on growth of endometrial explants and insulin-like growth factor-I gene expression in rats with experimental
endometriosis. J Steroid Biochem Mol Biol
1997;63(1-3):75-80.
18. Takayama K, Zeitoun K, Gunby RT, Sasano
H, Carr BR, Bulun SE. Treatment of severe
postmenopausal endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998;69(4):70913.
19. Ailawadi RK, Jobanputra S, Kataria M, Gurates B, Bulun SE. Treatment of endometriosis and chronic pelvic pain with letrozole and
norethindrone acetate: a pilot study. Fertil
Steril 2004;81(2):290-6.
20. Ferrero S, Camerini G, Seracchioli R, Ragni
N, Venturini PL, Remorgida V. Letrozole combined with norethisterone acetate compared
with norethisterone acetate alone in the treatment of pain symptoms caused by endometriosis. Hum Reprod 2009;24(12):303341.
21. Remorgida V, Abbamonte HL, Ragni N,
Fulcheri E, Ferrero S. Letrozole and norethisterone acetate in rectovaginal endometriosis.
Fertil Steril 2007;88(3):724-6.
82
22. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, Gul N, Gezgin
T. The effects of post-surgical administration
of goserelin plus anastrozole compared to
goserelin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomized trial.
Hum Reprod 2004;19(1):160-7.
23. Cutolo M, Sulli A, Seriolo B, Accardo S, Masi
AT. Estrogens, the immune response and autoimmunity. Clin Exp Rheumatol 1995;13(2):
217-26.
24. Curran EM, Berghaus LJ, Vernetti NJ, Saporita AJ, Lubahn DB, Estes DB. Natural killer
cells express estrogen receptor-alpha and estrogen receptor-beta and can respond to estrogen via a non-estrogen receptoralphamediated pathway. Cell Immunol 2001;214(1):
12-20.
25. Swisher DK, Tague RM, Seyler DE. Effects of
the selective estrogen receptor modulator
raloxifene on explanted uterine growth in rats.
Drug Devel Res 1995;36:43-5.
26. Fanning PM, Kuehl TJ, Lee R. Video mapping
to assess efficacy of an antiestrogen (raloxifene) on spontaneous endometriosis in the
rhesus monkey, macaca mulata. In: Kuehl TJ).
ed. Bunkley Day Proceedings. Temple, TX: A
& M University Health Science Center; 1996.
p.51-61.
27. Harris HA, Bruner-Tran KL, Zhang X, Osteen
KG, Lyttle CR. A selective estrogen receptor_beta_ agonist causes lesion regression in an
experimentally induced model of endometriosis. Hum Reprod 2005;20(4):936-41.
28. Chabbert-Buffet N, Meduri G, Bouchard P,
Spitz IM. Selective progesterone receptor
modulators and progesterone antagonists:
mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod Update 2005;11(3):293307.
29. Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, Winkel
C, Schubert G, Elger W. Selective progesterone receptor modulator development and
use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocr Rev 2005;26(5):423-38
30. Elger W, Bartley J, Schneider B, Kaufmann G,
Schubert G, Chwalisz K. Endocrine pharmacological characterization of progesterone antagonists and progesterone receptor
modulators with respect to PR-agonistic and
antagonistic activity. Steroids 2000;65(1011):713-23.
31. Chwalisz K, Perez MC, Demanno D, Winkel
C, Schubert G, Elger W. Selective progesterone receptor modulator development and
use in the treatment of leiomyomata and
endometriosis. Endocr Rev 2005;26(3):42338.
32. Chwalisz K, Mattia-Goldberg C, Lee M. Treatment of endometriosis with the novel selective
progesterone receptor modulator (SPRM)
Asoprisnil. Fertil Steril 2004;82(suppl 2):S834.
33. Mihalyi A, Simsa P, Mutinda KC, Meuleman
C, Mwenda JM, D'Hooghe TM. Emerging
drugs in endometriosis. Expert Opin Emerg
Drugs 2006;11(3):503-24.
34. Fedele L, Somigliana E, Frontino G, Benaglia
L, Vigano P. New drugs in development for the
treatment of endometriosis. Expert Opin Investig Drugs 2008;17(8):1187-202.
35. Huirne JA, Lambalk CB. Gonadotropin-releasing hormone- receptor antagonists.
Lancet 2001; 358(9295): 1793-803.
36. Küpker W, Felberbaum RE, Krapp M, Schill T,
Malik E, Diedrich K. Use of GnRH antagonists
in the treatment of endometriosis. Reprod Biomed Online 2002;5(1):12-6
37. Pabuccu R, Onalan G, Kaya C. GnRH agonist
and antagonist protocols for stage I-II endometriosis and endometrioma in in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection
cycles. Fertil Steril 2007;88(4): 832-9.
38. Batzer FR. GnRH analogs: options for
endometriosis associated pain treatment.
J Minim Invasive Gynecol 2006;13(6):53945.
39. Siristatidis C, Nissotakis C, Chrelias C, Iacovidou H, Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and
development of endometriosis. The Journal of
Obstetrics and Gynaecology Research
2006;32(2):162–70.
40. Lv D, Song H, Shi G. Anti-TNF-α treatment for
pelvic pain associated with endometriosis.
Cochrane Database of Systematic Reviews
2010, Issue 3. Art. No.: CD008088.
41. Lebovic DI, Mueller MD, Taylor RN. Immunobiology of endometriosis. Fertil Steril 2001;75
(1):1-10.
42. Guo SW. Nuclear Factor-kappaB (NF-kappaB): An Unsuspected Major Culprit in the
Pathogenesis of Endometriosis That is Still At
Large? Gynecol Obstet Invest 2006 ; 63 (2):71
-97.
43. Barrier BF, Bates GW, Leland MM. Efficacy
of anti-tumor necrosis factor therapy in the
treatment of spontaneous endometriosis in
baboons. Fertil Steril 2004;81(suppl 1):7759.
44. Eisermann J, Gast MJ, Pineda J, Odem RR,
Collins JL. Tumor necrosis factor in peritoneal
fluid of women undergoing laparoscopic surgery. Fertil Steril 1988;50(4):573-9.
45. Braun DP, Gebel H, House R, Rana N,
Dmowski NP. Spontaneous and induced synthesis of cytokines by peripheral blood monocytes in patients with endometriosis. Fertil
Steril 1996;65(6):1125-9.
46. Rana N, Braun DP, House R, Gebel H, Rotman C, Dmowski WP. Basal and stimulated
secretion of cytokines by peritoneal
macrophages in women with endometriosis.
Fertil Steril 1996;65(6):925-30.
47. D’Antonio M, Martelli F, Peano S, Papoian R,
Borrelli F. Ability of recombinant human TNF
binding protein-1 (r-hTBP-1) to inhibit the development of experimentally-induced endometriosis in rats. J Reprod Immunol
2000;48(2):81-98.
48. D’Hooghe TM, Cuneo S, Nugent N. Recombinant human TNF binding protein-1 (r-hTBP-1)
inhibits the development of endometriosis in
baboons: a prospective, randomized, placeboand drug-controlled study. Fertil Steril
2001;76(suppl 1):S1.
49. Falconer H, Mwenda JM, Chai DC. Treatment
with anti- TNF antibody c5N reduces the extent of induced endometriosis in the baboon.
Fertil Steril 2004;82(suppl 2):S54–S55.
50. Koninckx PR, Craessaerts M, Timmerman D,
Cornillie F, Kennedy S. Anti-TNF-alpha treatment for deep endometriosis-associated pain:
a randomized placebo-controlled trial. Human
Reprod 2008;23(9):2017–23.
51. Braun DP, Ding J, Dmowski WP. Peritoneal
fluid-mediated enhancement of eutopic and
ectopic endometrial cell proliferation is dependent on tumor necrosis factor-alpha in
women with endometriosis. Fertil Steril
2002;78(4):727-32.
52. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan
I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody
therapy in rheumatoid arthritis and the risk of
serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful
effects in randomized controlled trials. JAMA
2006;295(19):2275-85.
53. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E,
Bertilsson L, Cöster L, et al. Risk and case
characteristics of tuberculosis in rheumatoid
arthritis associated with tumor necrosis factor
antagonists in Sweden. Arthritis Rheum
2005;52(7): 1986-92.
54. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E,
Bertilsson L, Feltelius N et al. Risks of solid
cancers in patients with rheumatoid arthritis
and after treatment with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2005;64(10):
1421 -6.
55. Kumar A, Takada Y, Boriek AM, Aggarwal BB.
Nuclear factor-kappaB: its role in health and
disease. J Mol Med 2004;82(7):434-48.
56. Lousse JC, Van Langendonckt A, GonzálezRamos R, Defrère S, Renkin E, Donnez J.
Increased activation of nuclear factor-kappa B
(NF-kappaB) in isolated peritoneal
macrophages of patients with endometriosis.
Fertil Steril 2008;90(1):217-20.
57. Grund EM, Kagan D, Tran CA, Zeitvogel A,
Starzinski-Powitz A, Nataraja S, et al. Tumor
necrosis factor-alpha regulates infl ammatory
and mesenchymal responses via mitogen-activated protein kinase kinase, p38, and nuclear
factor kappaB in human endometriotic epithelial cells. Mol Pharmacol 2008;73(5):1394404.
58. Gonzalez-Ramos R, Van Langendonckt A,
Defrère S, Lousse JC, Mettlen M, Guillet A, et
al. Agents blocking the nuclear factor-kappaB
pathway are effective inhibitors of endometriosis in an in vivo experimental model.
Gynecol Obstet Invest 2008;65(3):174-86.
59. Guney M, Nasir S, Oral B, Karahan N,
Mungan T. Effect of caffeic acid phenethyl
ester on the regression of endometrial explants in an experimental rat model. Reprod
Sci 2007;14(3): 270-9.
60. Wu Y, Starzinski-Powitz A, Guo SW. Capsaicin Inhibits Proliferation of Endometriotic
Cells in vitro Gynecol Obstet Invest
2008;66(1):59-62.
61. Ingelmo JM, Quereda F, Acien P. Intraperitoneal and subcutaneous treatment of experimental endometriosis with recombinant
human interferon-alpha-2b in a murine model.
Fertil Steril 1999;71(5):907-11.
62. Badawy SZ, Etman A, Cuenca V, Montante A,
Kaufman L. Effect of interferon alpha-2b on
endometrioma cells in vitro. Obstet Gynecol
2001;98(3):417-20
63. Mohamed Ali AF, Fateen B, Ezzet A. Laparoscopic intraperitoneal injection of human interferon-2b in the treatment of pelvic
endometriosis: a new modality. Obstet Gynecol 2000;95(suppl 1):S47-8.
64. Acien P, Quereda F, Campos A, Gomez-Torres MJ, Velasco I, Gutierrez M. Use of intraperitoneal interferon alpha-2b therapy after
conservative surgery for endometriosis and
postoperative medical treatment with depot
gonadotropin-releasing hormone analog: a
randomized clinical trial. Fertil Steril
2002;78:(4):705-11.
65. Steinleitner A, Lambert H, Suarez M, Serpa N,
Roy S. Immunomodulation in the treatment of
endometriosis-associated subfertility: use of
pentoxifylline to reverse the inhibition of fertilization by surgically induced endometriosis in
a rodent model. Fertil Steril 1991;56(5):975–
979.
66. Steinleitner A, Lambert H, Roy S. Immunomodulation with pentoxifylline abrogates
macrophage-mediated infertility in an in vivo
model: a paradigm for a novel approach to the
treatment of endometriosis-associated subfertility. Fertil Steril 1991;55(1):26-31.
67. Balasch J, Creus M, Fabregues F, Carmona
F, Martínez-Román S, Manau D, et al. Pentoxifylline versus placebo in the treatment of
infertility associated with minimal or mild endometriosis: a pilot randomized clinical trial.
Hum Reprod 1997;12:2046-50.
68. Somigliana E, Vigano P, Rossi G, Carinelli S,
Vignali M, Panina-Bordignon P. Endometrial
ability to implant in ectopic sites can be pre-
vented by interleukin-12 in a murine model of
endometriosis. Hum Reprod 1999;14(12):
2944-50.
69. Pope BL, Chourmouzis E, Lee S, Goodman
MG. Enhancement of immunostimulatory activity by dual substitution of C8-substituted
guanine ribonucleosides: correlation with
increased cytokine secretion. J Immunother
Emphasis Tumor Immunol 1995;17: 98108.
70. Pope BL, Chourmouzis E, Victorino L, MacIntyre JP, Capetola RJ, Lau CY. Loxoribine (7allyl- 8-oxoguanosine) activates natural killer
cells and primes cytolytic precursor cells for
activation by IL-2. J Immunol 1993;151(6):
3007-17.
71. Keenan JA, Williams-Boyce PK, Massey PJ,
Chen TT, Caudle MR, Bukovsky A. Regression of endometrial explants in a rat model of
endometriosis treated with the immune modulators loxoribine and levamisole. Fertil Steril
1999;72(1):135-41.
72. Ota H, Igarashi S, Sasaki M, Tanaka T. Distribution of cyclooxygenase-2 in eutopic and
ectopic endometrium in endometriosis and
adenomyosis. Hum Reprod 2001;16(3):561 6.
73. Chishima F, Hayakawa S, Sugita K, Kinukawa
N, Aleemuzzaman S, Nemoto N et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 in
local lesions of endometriosis patients. Am J
Reprod Immunol 2002;48(1):50-6.
74. Bartley J, Mechsner S, Beutler C, Halis G,
Lange J, Ebert AD. [COX-2-expression in extragenital endometriosis lesions as a novel
therapeutical approach?]. Zentralbl Gynakol
2003 ; 125 (7-8): 252-5.
75. Golan A, Dargenio R, Winston RM. The effect
of treatment on experimentally produced endometrial peritoneal implants. Fertil Steril
1986;46(5):954–958.
76. Dargenio R, Corbucci MG, Lamanna MA,
Garcea N. Indomethacin and fertility in experimental endometriosis. Acta Eur Fertil
1992;23(2):85-8.
77. Matsuzaki S, Canis M, Darcha C, Dallel R,
Okamura K, Mage G. Cyclooxygenase-2 selective inhibitor prevents implantation of eutopic endometrium to ectopic sites in rats.
Fertil Steril 2004;82(6):1609-15.
78. Dogan E, Saygili U, Posaci C, Tuna B,
Calıskan S, Altunyurt S, et al. Regression of
endometrial explants in rats treated with the
cyclooxygenase-2 inhibitor rofecoxib. Fertil
Steril 2004;82(suppl 3):1115-20.
79. Efstathiou JA, Sampson DA, Levine Z, Rohan
RM, Zurakowski D, Folkman J, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs (celecoxib, indomethacin, naproxen, sulindac, rofecoxib,
and ibuprofen)differentially suppress endometriosis in a murine model. Fertil Steril
2005;83:171-81.
83
80. Hull ML, Prentice A, Wang DY, Butt RP,
Phillips SC, Smith SK, et al. Nimesulide, a
COX-2 inhibitor, does not reduce lesion size
or number in a nude mouse model of endometriosis. Hum Reprod 2005;20(2):350-8.
81. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes
J, Fowler R, Finn et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med
2005 ; 352 (11):1071-80.
82. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese
JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N
Engl J Med 2005; 352(11):1092-102
83. Van Langendonckt A, Donnez J, Defrère S,
Dunselman GA, Groothuis PG. Mol Hum Reprod 2008;14(5):259–68.
84. Taylor RN, Lebovic DI, Mueller MD. Angiogenic factors in endometriosis. Ann N Y Acad
Sci 2002;955:89–100.
85. Nisolle M, Casanas-Roux F, Anaf V, Mine JM,
Donnez J. Morphometric study of the stromal
vascularization in peritoneal endometriosis.
86. Hull ML, Charnock-Jones DS, Chan CL,
Bruner-Tran KL, Osteen KG, Tom BD, et al.
Antiangiogenic agents are effective inhibitors
of endometriosis. J Clin Endocrinol Metab
2003;88(6):2889-99.
87. Nap AW, Griffioen AW, Dunselman GA,
Bouma-Ter Steege JC, Thijssen VL, Evers JL,
et al. Antiangiogenesis therapy for endometriosis. J Clin Endocrinol Metab
2004;89(3):1089-95.
88. Becker CM, Wright RD, Satchi-Fainaro R, Funakoshi T, Folkman J, Kung AL, et al. A novel
noninvasive model of endometriosis for monitoring the efficacy of antiangiogenic therapy.
Am J Pathol 2006;168:2074-84.
89. Ferrero S, Ragni N, Remorgida V. Antiangiogenic therapies in endometriosis. Br J Pharmacol 2006;149(2):133-5.
90. Zhou HE, Nothnick WB. The relevancy of the
matrix metalloproteinase system to the pathophysiology of endometriosis. Front Biosci
2005;10:569-75.
91. Gottschalk C, Malberg K, Arndt M, Schmitt J,
Roessner A, Schultze D, et al. Matrix metalloproteinases and TACE play a role in the
pathogenesis of endometriosis. Adv Exp Med
Biol 2000;477:483-6.
92. Kokorine I, Nisolle M, Donnez J, Eockhout Y,
Courtoy PJ, Marbaix E. Expression of interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1)
is related to the activity of human endometriotic lesions. Fertil Steril 1997;68(2):246-51.
93. Wenzl RJ, Heinzl H. Localization of matrix
metalloproteinase-2 in uterine endometrium
84
and ectopic implants. Gynecol Obstet Invest
1998;45(4):253-7.
94. Chung HW, Wen Y, Chun SH, Nezhat C, Woo
BH, Lake Polan M. Matrix metalloproteinase9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-3
mRNA expression in ectopic and eutopic endometrium in women with endometriosis: a rationale for endometriotic invasiveness. Fertil
Steril 2001;75(1):152-9.
95. Wall L, Talbot DC, Bradbury P. A phase I and
pharmacological study of the matrix metalloproteinase inhibitor BB-3622 in patients with
solid tumours. Br J Cancer 2004;90(4):800-4.
96. Miller KD, Saphner TJ, Waterhouse DM, Chen
TT, Rush-Taylor A, Sparano JA, et al. A randomized phase II feasibility trial of BMS275291 in patients with early stage breast
cancer. Clin Cancer Res 2004;10(6):1971-5.
97. Leighl NB, Paz-Ares L, Douillard JY, Peschel
C, Arnold A, Depierre A, et al. Randomized
phase III study of matrix metalloproteinase inhibitor BMS-275291 in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall
cell lung cancer: National Cancer Institute of
Canada- Clinical Trials Group Study BR. 18. J
Clin Oncol 2005;23(12):2831-9.
98. Wojtowicz-Praga SM, Dickson RB, Hawkins
MJ. Matrix metalloproteinase inhibitors. Invest
New Drugs 1997;15(1):61-75.
99. Mori T, Yamasaki S, Masui F, Matsuda M,
Sasabe H, Zhou YF. Suppression of the development of experimentally induced uterine
adenomyosis by a novel matrix metalloproteinase inhibitor, ONO-4817, in mice. Exp Biol
Med (Maywood) 2001;226(5):429-33.
100. Bruner KL, Matrisian LM, Rodgers WH,
Gorstein F, Osteen KG. Suppression of matrix metalloproteinases inhibits establishment
of ectopic lesions by human endometrium in
nude mice. J Clin Invest 1997;99(12):2851-7.
101. Nap AW, Dunselman GA, de Goeij AF, Evers
JL, Groothuis PG. Inhibiting MMP activity prevents the development of endometriosis in the
chicken chorioallantoic membrane model.
Hum Reprod 2004;19(10):2180-7.
102. Zhou YF, Mori T, Nagasawa H, Nakayama T,
Kubota T, Sakamoto S. Probucol, a hypocholesterolemic agent, prevents the development
of uterine adenomyosis induced by pituitary
grafting in mice. Anticancer Res 2004;24(4):
2209-12.
103. Piotrowski PC, Kwintkiewicz J, Rzepczynska
IJ, Seval Y, Cakmak H, Arici A, et al. Statins
inhibit growth of human endometrial stromal
cells independently of cholesterol availability.
Biol Reprod 2006;75(1):107-11.
104. Esfandiari N, Khazaei M, Ai J, Bielecki R,
Gotlieb L, Ryan E, et al. Effect of a statin on an
in vitro model of endometriosis. Fertil Steril
2007;87(2):257-62
105. Oktem M, Esenler I, Eroglu D, Haberal N,
Bayraktar N, Zeyneloglu HB. High-dose atorvastatin causes regression of endometriotic
implants: a rat model. Hum Reprod 2007;22
(5):1474-80.
106. Schoonjans K, Martin G, Staels B, Auverx J.
Peroxisoe proliferator-activated receptors, orphans with ligands and functions. Curr Opin
Lipidol 1997;8(3):159-66.
107. Willson TM, Brown PJ, Sternbach DD, Henke
BR. The PPARs: from orphan receptors to
drug discovery. J Med Chem 2000;43 (4):52750.
108. Ricote M, Li AC, Willson TM, Kelly CJ, Glass
CK. The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of
macrophage activation. Nature 1998;391
(6662):79-82.
109. Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte infl ammatory cytokines. Nature 1998;391 (6662):
82-6.
110. Schoonjans K, Auwerx J. Thiazolidinediones:
an update. Lancet 2000;355 (9208): 1008-10.
111. Aytan H, Caliskan AC, Demirturk F, Aytan P,
Koseoglu DR. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist rosiglitazone
reduces the size of experimental endometriosis in the rat model. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2007; 47(4):321-5.
112. Lebovic DI, Kir M, Casey CL. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat
model of endometriosis. Fertil Steril 2004;82
(Suppl 3): 1008-13.
113. Demirturk F, Aytan H, Caliskan AC, Aytan P,
Koseoglu DR.. Effect of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. agonist rosiglitazone on the induction of endometriosis in an
experimental rat model. J Soc Gynecol Investig 2006;13(1):58 -62 .
114. Ohama Y, Harada T, Iwabe T, Taniguchi F,
Takenaka Y, Terakawa N. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand reduced tumor necrosis factor-alpha-induced
interleukin-8 production and growth in endometriotic stromal cells. Fertil Steril 2008;89
(2):311-7.
115. Available from: www.ClinicalTrials.gov.
116. Guney M, Oral B, Karahan N, Mungan T. Regression of endometrial explants in a rat
model of endometriosis treated with melatonin. Fertil Steril 2008; 89 (4): 934 -42.
117. Foyouzi N, Berkkanoglu M, Arici A, Kwintkiewicz J, Izquierdo D, Duleba AJ. Effects of
oxidants and antioxidants on proliferation of
endometrial stromal cells. Fertil Steril 2004;82
(Suppl 3): 1019 -22..
DERLEME
Endometriozis ve Kanser
Dr. Tugan BEŞEa
a
Dr. Tugan BEŞE
[email protected]
ÖZET Doğurganlık çağındaki kadınların yaklaşık %10’unda görülen endometriozis, yaygın gözlenen bir jinekolojik hastalıktır. Çalışmalar, endometriozisli hastalarda artmış bir kanser insidansı olduğunu göstermektedir. Birçok retrospektif çalışmada, özellikle endometrioid adenokanser ve clear
cell kanser histolojik alt tipli over kanserli hastalarda artan oranda endometriosiz bulunduğunu
göstermektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, endometriozisin over kanseri riskini artırdığını göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; over tümörleri
ABSTRACT Endometriosis is a common gynecologic disease, with an estimated prevalence of approximately 10% in women of reproductive age. Studies have found an increased overall cancer incidence in women with endometriosis. Many retrospective studies have documented an increased
rate of endometriosis in women with ovarian cancer, especially ovarian cancer with endometrioid
adenocarcinoma and clear cell carcinoma histologies. Epidemiologic studies have shown that endometriosis increases the risk of the development of ovarian cancer.
Key Words: Endometriosis; ovarian neoplasms
ndometriozis, endometriyum dokusunun olması gereken yer olan uterin kavite dışında başka bir yerde görülmesi ile karekterize bir jinekolojik patolojidir. Östrojen hormonuna bağımlı bir hastalık olduğu için reprodüktif
dönemde görülme sıklığı %10’lara varırken, menopoz sonrası dönemde %2-4’e kadar geriler.1,2 Dismenore,infertilite, pelvik ağrı ile karşımıza gelen bu patolojide en
sık tutulum yeri sırasıyla overler, diğer pelvik organlar ve peritondur. Endometriozis patogenezi halen bir netliğe kavuşturulamamıştır. Gelişimi ile ilgili olarak, ortaya atılan hipotezlerin hiçbirisi tek başına hastalığı açıklamaya yetmez.
ENDOMETRİYOZİS-OVER KANSER İLİŞKİSİ
1999 yılında yayınlanan ve İngiltere verilerine göre over kanseri insidansı %0.1
olup,3 endüstriyel gelişimini tamamlamış toplumlarda yaşam boyu over kanserine
yakalanma oranı da 1/70’dir.4 Uzak doğunun endüstriyel toplumu olan Japonya’da
ise bu oran daha düşük olup over kanseri insidansı %00.31 olarak bildirilmektedir.5
Yapılan çeşitli çalışmalarda endometriozis zemininde over kanseri insidansının arttığı ön görülmektedir.
85
Tugan BEŞE
ENDOMETRİOZİS VE KANSER
endometrial bir odak zemininde geliştiğini öne sürmüştür.7 Ancak her zaman endometriyal odaklardan malign
dönüşüm net olarak ortaya konamamıştır. Literatüre bakıldığı zaman, endometriyozis daha çok over yerleşimli
olduğundan, over yerleşimli endometriyozis ve kanser
ilişkisi daha çok irdelenmiştir.
Endometriyozis ile ilişkili over kanserleri arasında
başı çeken histopatolojik alt gruplar berrak hücreli ve
endometrioid tip over kanserleridir. Literatüre bakıldığında epitelyal over kanseri olgularında kanser dokusunun yanısıra endometriozis görülme sıklığı,
endometrioid tip için %21.2, berrak hücreli tip için
%39.2, seröz tip için %3.3, müsinöz tip için %3 olarak
bildirilmektedir (Tablo 1).8
RESİM 1: Over kaynaklı endometriozis (A), Endometriozis zemininde gelişen over
kanseri(H&E) (B).6
Klinik olarak bazen görsel bulgular over kaynaklı
endometriosiz ve endometriozis zemininde over kanseri gelişen olgularda hemen hemen aynıdır (Resim 1).6 Serum CA 125 düzeyi her iki durumda da çoğu kez
yüksektir.
Endometriyozis ile kanser ilişkisi ilk kez 1925 yılında Sampson tarafından ileri sürülmüş ve bu kanserin
Bazı olgularda kanser ve endometriyozis geçişi histopatolojik olarak gösterilebilmektedir (Resim 2).9 Bu geçiş Sampson ve Scott kriterlerine göre yapılır. Buna göre
endometriyozis odağı ve kanser dokusu aynı overde yerleşmeli ve ikisi arasında histolojik benzerlik olmalı,tümöre kaynak olabilecek ikinci bir malign odak dışlanmış
olmalı ve morfolojik olarak benign dokudan, malign dokuya geçiş gösterilebilmelidir.10 Bu kriterlere dayanarak
literatürde kanser ve endometriyozis geçişi net olarak
gösterilebilen olgular genellikle berrak hücreli (%9.1) ve
endometriyoid tip (%8.5) kanser olgularıdır.11
Çoğu kez endometriyozis zemininde kanser gelişimi her olguda saptanmadığı gibi, hangi olgularda ve
TABLO 1: Over kanserleri ve endometriyozis birlikteliğinin histolojik tiplere göre dağılımı.8
Scully ve ark.(1966)
Aure ve ark.(1971)
Seröz
Müsinöz
%0(0/357)
Berrak Hücreli
Endometrioid
%0.5(1/203)
%23.7(14/59)
%9.4(20/212)
%3(7/233)
%4(3/69)
%48.5(16/33)
%27.7(20/72)
-
-
%22(13/59)
-
Kurman ve ark.(1972)
%1.7(2/118)
Brecia ve ark.(1989)
-
Russel (1979)
Crozier ve ark.(1989)
Jenison ve ark.(1989)
%12.7(7/55)
Vercellini ve ark.(1993)
DePriest ve ark.(1992)
McMeekin ve ark.(1995)
Cuesta ve ark.(1996)
Jimbo ve ark.(1997)
Fukunaga ve ark.(1997)
Komiyama ve ark.(1999)
TOPLAM
86
Histolojik Tip
-
%0
-
-
%8.3(1/12)
%37.5(9/24)
%23.5 (4/17)
%10.8(4/37)
%9.6(5/52)
-
-
%59(26/44)
%3.6(8/220)
%6.4(6/94)
%21(8/38)
%26.3(30/114)
-
-
%41.2(7/17)
%39(9/23)
-
-
%8.7(8/92)
-
-
%2.9(1/35)
%9.5(6/63)
%5.7(2/35)
%3.3(39/1172)
%3(13/436)
-
-
-
-
%40.6(13/32)
-
%26(11/42)
%30.8(28/91)
%23(3/13)
%54(27/50)
%41.9(13/31)
%39.2(198/505)
%21.2(147/694)
%37.7(20/53)
-
RESİM 2: Histopatolojik olarak gösterilebilen endometriyozis ve endometrioid adenokarsinom geçişi.9
kaç yıllık bir zaman aralığında kanser geliştiği de her
zaman net olarak söylenemez. Bu konuda Seidman ve
ark. ile Nishida ve ark. tarafından yapılan çalışmalarda,
endometriozis tanısı konulduktan sonra, ortalama 8 yıllık zaman periyodunda izlenen hastalarda endometriozis odağından malign dönüşüm riski yaklaşık olarak
sırası ile %0.7 ile %1.6 oranları arasında bulunmuştur.12,13
Tugan BEŞE
Over kanseri ve infertilite ilişkisi üzerine daha
kapsamlı bir çalışma Brinton ve ekibi tarafından yapılmış
olup, 12.193 infertilite nedeniyle takipli hasta incelenmiş ve bu grupta normal popülasyona nazaran over kanseri insidansında (SIR: 1.98; %95 CI,1,4-2,6) istatistiksel
anlamlı olarak artış saptanmıştır. İnfertilite nedeni olarak endometriyozis saptanan olgularda bu oran
(SIR:2.48; %95 CI, 1.3-4.2) daha da artmış olarak bulunmuştur.17
2007 yılında Japonya’dan yayınlanan prospektif yapılan bir chord çalışmasında, 6398 over endometrioması olgusunun 17 yıllık takip süresi içinde (ortalama 9.2
yıl) 46 over kanseri saptanmış olup, endometriomalarda artmış bir over kanseri riski belirlenmiştir (Standardize edilmiş insidans oranı – SIR: 8.95 ve %95 güvenlik
aralığı: 4.12-15.3). Endometrioma zemininde kanser gelişimi insidansı %0.72 olarak belirlenmiş olup, kanser gelişimi açısından hastanın 40 yaş üzerinde olması ve 9
cm den büyük endometrioma bağımsız faktörler olarak
belirlenmiştir.18
2010 yılında yayınlanan bir yazıda, 1997-2006 yılları arasında 2521 endometriozis olgusu, 292 over kanseri ve 41 olguda ise endometriozis ve over kanseri
birlikteliği saptanmıştır. Buna göre over kanseri görülme oranında yıllara göre artış saptanırken (r2: 0.557, p:
0.013), sadece endometriozis (r2: 0.046, p: 0.55) ve endo-
Brinton ve ark., İsveç genelinde, endometriozis nedeniyle hastaneye başvurmuş olan 20 686 kadın üzerinde yaptığı uzun takipli çalışmada, endometriyozis tanılı
hastalarda over kanseri görülme riskinin neredeyse iki
kat arttığını saptamışlardır. Bu rakamın endometriyozis
nedeniyle takip süresi uzamış ancak 10 yılın altında kalmış vakalarda 2.5 kat,10 yılın üzerine çıkmış olgularda
ise 4.2 kat olduğu hesaplanmıştır. Aynı çalışmada over
kanseri yanı sıra memede 1.27, hematolojik kanserlerde
ise 1.35 kat artış gözlenmiştir.14
Ness ve ark.nın, yaş, doğum sayısı, aile anamnezi,
ırk, oral kontraseptif kullanımı, tüp ligasyonu, histerektomi öyküsünü gibi over kanseri etiyopatogenezinde
rolü olduğu düşünülen parametreleri göz önüne alarak
yaptığı, vaka kontrollü çalışmasında ise endometriyozis
geçmişine sahip hastalarda over kanseri gelişim riskinin
1.7 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir.15 Aynı ekibin bir
başka çalışmasında infertilite ve over kanseri ilişkisi araştırılmış, özellikle etiyolojide endometriozisin yattığı infertil hastalarda over kanseri görülme sıklığının arttığı
1.9 kat artığı saptanmıştır.16
RESİM 3: Atipik hiperplazi ve clear cell kanser birlikteliği. A- Hafif-orta derecede atipik
endometriozis; B- Atipik endometriozis ve Clear cell kanser. Aynı olgu. (H&E).6
87
Tugan BEŞE
metriozis ve kanser birlikteliğinde (r2: 0.263, p: 0.123)
artış saptanmamıştır. Yaş, gebelik, oral kontraseptif kullanımı, tubal ligasyon, histerektomi, ailede over kanserihikayesi gibi çeşitli faktörlere göre düzeltmeler
yaptıktan sonra, endometriozis olgularında over kanseri gelişme riskinin (RR: 1,6) arttığı saptanmıştır. Belirtilen çalışmada endometriozis ve over kanseri birlikteliği
olan olgularda berrak hücreli tip % 21,9, endometrioid
tip %24, seröz tip % 19 ve müsinöz tip % 4,9 olarak saptanmıştır. Buna göre berrak hücreli ve endometrioid tip
anlamlı olarak daha fazla görülmektedir.19
Tüm bu çalışmalar endometriozis zemininde over
kanseri gelişme riskinin arttığını ortaya koymakla beraber bu ilişkinin sebebini açıklayamamaktadır.
Endometriyozis zemininde kanser gelişimi atipik
endometriyozis olgularında daha sık oranda gözlenmektedir (Resim 3).6 Atipik endometriyozisin patoloji kriterleri ilk olarak 1979’da Czernobilsky ve Morris tarafından
belirlenmiş olup, orta şiddetli ve şiddetli atipi olarak ayrılmıştır. Orta şiddetli atipik endometriozisde tek tabaka eoziofilik kuboidal ya da yassı hücrelerde geniş
hiperkromatik ve pleomorfik çekirdek vardır. Şiddetli
atipide ise geniş pleomorfik, hiperkromatik çekirdek, eozinofilik sitoplazma,ara ara skuamöz özellik, glandüler
kümelenme, tabakalaşma, intra luminal projeksiyon,
glandüler elemanlarda köprüleşme söz konusudur.20
Orta derecede şiddetli endometrial atipi, inflamatuar olaylara yanıt olarak değerlendirilirken, şiddetli endometrial atipi prekanseröz lezyonlarla ilişkilendirilmiştir.20
Ballouk ve ark.nın over yerleşimli endometriyotik kistlerde DNA plöidi paternini araştırdığı 36 vakalık çalışmasında, orta derecede şiddetli endometriyal atipi
olgularının tümünde normal diploid DNA paterni izlenirken, şiddetli atipi saptanmış olan 6 vakadan 3 tanesinde anöploidi saptanmıştır.21 Endometriyoziste atipi
görülme sıklığı ortalama %8 olarak kabul edilebilinir.11
Over kanseri ve endometriyozisin birlikle olduğu
olgularda ise atipik endometriozis görülme sıklığı %6080’lere varmaktadır.22-24 Bunların da %25’inde atipik epitelden kansere devamlılık gözlenmiştir.22
İlk kez 1988’de LeGrenada ve Silverberg 5 olgudan
4’ünde atipik endometriyozis ve kanser geçişi histopatolojik olarak gösterilebilen, 3’ü berrak hücreli 2’si endometrioid tip kanser olan bir vaka serisi yayınladılar.25
1990’da da Moll ve ark. endometrioma nedeniyle kistektomi yapılmış, patolojik olarak atipik endometriozis saptanmış bir vakada 3 yıl sonra berrak hücreli over tümörü
88
geliştiğini yayınladılar.26 Oral ve ark. malign epitelyal
over tümörü nedeniyle opere edilmiş olan 183 hasta üzerinde yapmış oldukları retrospektif çalışmada, kanser dokusunun yanısıra %4.4 olguda (8/183) atipik
endometriozis saptamışlardır. Atipik endometiozis grubundaki hastalarda da histopatolojik olarak %75 oranında endometrioid ve mixed tip over kanseri bulunmuştur.
Bu çalışmada berrak hücreli kanser ve atipik endometriyozis ilişkisi saptanmamıştır.24
Overde endometriyozis zemininde gelişen over
malignitelerinde ki tedavi yaklaşımı diğer over kanseri
olgularında olduğu gibidir. Tanı doğal olarak postoperatif histopatolojik piyeste konulmaktadır. Overde sınırlı görülen tümörlerde, frozen sonucu malignite
geldiğinde tam cerrahi evereleme yapılmalıdır. Batın
içerisine yayılmış tümörlerde ise rezidü tümör bırakılmamaya çalışılmalıdır. Cerrahi sonrası evreleme bulgularına göre genellikle platin bazlı kemoterapi uygulanır.
Bu tip olgularda kemoterapiye ek olarak progesteron veya GnRH –analogları kullanılan olgular bildirilmekle
birlikte, tedavi yanıtları açısından ek bir katkıları olup
olmadığı kesin değildir. Diğer taraftan endometriyozis
ile birlikle olan over kanserleri daha erken evrede saptanmakta, tümör düşük grade’li olmakta, histolojik olarak çoğu kez endometrioid ve berrak hücreli kanserler
görülmektedir. Her ne kadar bu konuda çok fazla olgu
sayısı olmasa da bildirilen vakaların sağkalım süreleri,
primer over kanseri olgularına göre daha uzun olmaktadır.27-29
OVER DIŞI YERLEŞİMLİ ENDOMETRİYOZİS
VE KANSER İLİŞKİSİ
Over dışı yerleşimli endometriyozis olgularında da malign değişim gözlenebilir. Endometriyozis ve malignitenin birlikte gözlendiği olguların %76’ı over, %24’ü ise
over dışı yerleşimlidir.30 Van Gorp ve ark. yapmış oldukları derlemede, 516 over dışı yerleşimli endometriyozis
olgusundan 8’inde (%1.6) malignite geliştiğini bildirmişlerdir.11 Pelvis içi, gastrointestinal sistem ve üriner
sistem, rektovajinal ve vezikovajinal septum, vulva, karaciğer, kesi hattı, umbilikus ve muhtelif diğer bölgeler
ektopik endometriyum dokusunun yerleştiği bölgelerdir
(Resim 4).
Irvın ve ark. 222 vakalık derlemelerinde bu bölgelerde yerleşmiş endometriyozis kökenli malignitelerin
en çok pelvis, rektovajinal septum ve kolo-rektal bölgelerde görüldüğünü belirlemişlerdir (Tablo 2).30 Over dışı yerleşimli endometriyozis ve malignite olgularında
histopatoloji %58 endometrioid kanser %20.8’i ise sarTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
Tugan BEŞE
GIS malignite vakası rapor edilmiştir. Bunlardan 17 tanesi rectosigmoid kolonda görülen primer adenokanserdir. Bahsi geçen 40 vakanın 29 tanesi (%65)
rektosigmoid bölge yerleşimlidir.33,34 Cho ve ark.nın yapmış olduğu derlemede Sampson kriterleri kullanılarak
sigmid kolonda yerleşimli endometriozis zemininde gelişmiş 6 olguluk endometriyal stromal sarkom bildirilmiştir.35
RESİM 4: Endometrioma nedeni ile 10 yıl önce opere edilen olgunun kesi hattının altında mons pubis bölgesinde saptanan clear cell kanser olgusu. MR bulgusu.31
TABLO 2: Endometriyozis odağından gelişen tümörlerin
yerleşim bölgeleri ve sıklıkları.30
Yerleşim Yeri
Over
Pelvis
Rektovaginal Septum
Sayı
76.1
9
4.0
12
Kolon/Rektum
11
Omentum
2
Vagina
Umblikus
Obturator Nod
Broad Ligament
Üreter
Mesane
Vezikovaginal Septum
İnce Barsak
Plevra
Vulva
Skar Dokusu
TOPLAM
%
169
4
2
1
1
1
1
1
1
1
4
2
222
5.4
5.0
1.8
0.9
0.9
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
0.5
1.8
0.9
Endometriyozis zemininden gelişen endometrioid
kanseler ile, kolonun primer adeno kanserleri sık karıştırılırlar. Bu nedenle her zaman endometriyozis zemininde gelişmiş kanser vakalarını histopatolojik ayırımı
kolay olmayabilir. Ayırımda yardımcı olan bazı metodlar vardır. Primer kolon kanserlerinde mukozal tutulum
ön planda iken, endometriyozis zemininde gelişen kanserlerde mukozal tutulumdan ziyade kolon duvarı etkilenmiştir. Endometriyozis mevcudiyetinde görülen
kanserlerde bazı odaklarda skuamoz differansiyasyon
odakları gösterilebilir. CK7, CK20, periodic acid schiff
(PAS) ve alcian blue gibi immunohistokimyasal boyamalar bu iki epitel kaynaklı tümörü birbirinden ayırmada yardımcı olabilir.36
Rektovajinal yerleşimli malignitelerin %70 kadarı
endometriyozis ile beraber olabilmektedir. Berger ve
ark. 2000 yılına yaptıkları derlemede rektovajinal septum yerleşimli 10 adeno kanser olgusunun 7’sinde yanısıra endometriyozis olduğu, bunların 4’ünde ise
endometriyozis ve kanser geçişinin gösterilebildiğini belirtmişlerdir.37
Endojen ve eksojen hiperöstrojenizm endometriyozis zemininde kanser gelişimine olanak sağlayan bir
faktördür.38 Yantiss ve ark. GIS yerleşimli endometriyozis ve prekanseröz ve kanser gelişen toplam 17 vakalık
serilerinde, olgularının 8’inde (% 47) 6-20 yılları arasında karşılanmamış östrojen kullanımı hikayesi olduğunu
bildirmişlerdir.34 Tamoksifen de özellikle postmenopozal dönmede östrojenik etki gösteren nonsteroidal bir
100
komdur %17’i berrak hücreli, %1.9 squamoz, ve %1.9
mixt germ hücreli ve adeno kanserlerdir. (Tablo 3).30
Gastrointestinal sistemde ortaya çıkan endometriyozis büyük oranda (%75-90) rektosigmoid bölgeye yerleşmekte, %2-16 arasında ileumda, %3-18 oranında da
appendikste görülmektedir.32 Literatürde 2000 yılına kadar 40 adet endometriyozis odağının yanısıra gelişen
TABLO 3: Over dışı yerleşimli endometriyozis ve malignite
olgularında histopatoloji.30
Histolojik Tip
Endometrioid kanser
Sayı
31
%
58.5
Sarkom(MMMT dahil)
11
20.8
Skuamoz hücreli kanser
1
1.9
53
100
Berrak hücreli kanser
Mikst germ hücreli tümör ve Adeno kanser
TOPLAM
9
1
17
1.9
89
Tugan BEŞE
ajandır. Tamoksifen kullanan postmenopozal bir meme
kanserli olguda, muhtemelen tamoksifenin östrojenik
etkisi nedeni ile, zaman içerisinde pelvis içindeki yaygın endometriozis zemininde endoservikal yerleşimli
serviks kanseri olgusu bildirilmiştir.39
Over dışı yerleşimli endometriyozis zemininde gelişmiş malignite olgularında ilk tedavi yaklaşımı cerrahidir. Yerleşim yerine göre değişmekle beraber, rezidü
tümör bırakılmamalı ve cerrahi sınırları negatif olacak
şekilde rezeksiyon yapılmalıdır.31 Cerrahi sonrası yapılacak olan adjuvan tedaviler tartışmalı olup uygulanan
tedaviler vaka serilerine dayanmaktadır. Kemoterapi ve-
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Olive DL, Schwartz LB. Endometriozis. N Engl
J Med 1993;328:1759-69.
Punnonen R, Klemi PJ, Nikkanen U. Postmenopausal endometriozis. Am J Obstet Gynecol 1980;11:195-200.
Jacobs IJ, Skates SJ, MacDonald N, et al.
Screening for ovarian cancer: a pilot randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:
1207-10.
Daly M, Obrams GI. Epidemiology and risk assessment for ovarian cancer. Semin Oncol
1998; 25:255-64.
Kobayashi H, Yamada Y, Sado T, Sakata M,
Yoshida S, Kawaguchi R, et al. A randomized
study of screening for ovarian cancer: a multicenter study in Japan. Int J Gynecol Cancer
2008; 18:414–20.
Mandai M, Yamaguchi K, Matsumura N, Baba
T, Konishi I. Ovarian cancer in endometriosis:
molecular biology, pathology, and clinical
management. Int J Clin Oncol 2009; 14:383–
91.
Sampson JA. Endometrial carcinoma of the
ovary, arising in endometrial tissue in that
organ. Arch Surg 1925; 10:1-72.
Yoshikawa H, Jimbo H, Okada S, Matsumoto
K. Prevalance of endometriosis in ovarian cancer. Gynecol Obstet Invest 2000;50:11-7.
Tagashira Y, Shimada M, Kigawa J, Takahiro
I, Terakawa N. Ovarian endometrioid adenocarcinoma arising from endometriosis in a
young woman.Gynecol Oncol 2003;91:643-7.
10. Scott RB. Malignant changes in endometriosis. Obstet Gynecol 1953;2:283-9.
11. Von Gorp T, Amant F, Neven P, Vergote I,Moerman P. Endometriosis and the development
of the malignant tumours of the pelvis:a review
of literature. Best Pract Res Clin Obstet and
Gyneacol 2004;18(2):349-71.
90
ya radyoterapi veya her iki yöntemin ardışık olarak beraber uygulanması yapıldığı gibi, bazı olgularda da hormonal tedavi tek başına veya bahsedilen tedavilere ek
olarak uygulanmaktadır.
Sonuç olarak, klinik çalışmalar endometriyozis olgularında kanser gelişme riskinin arttığını göstermektedir. Ancak yapılan klinik çalışmalar neden ve sonuç
ilişkisini net olarak açıklamaktan henüz uzaktır. Neden
endometriyozisli olguların büyük bir çoğunluğunda kanser gelişimi söz konusu olmazken, bazı olgularda endometriyozis ve kanser birlikte görülmektedir? Bu sorunun
cevabı henüz ortaya net olarak koyulamamaktadır.
KAYNAKLAR
12. Seidman JD. Prognostic importance of hyperplasia and atypia in endometriosis.Int. J.
Gynecol Pathol 1996;15:1-9.
13. Nishida M, Watanabe K, Sato N, Ichikawa Y.
Malignant transformation of ovarian endometriosis. Gynecol Obstet Invest
2000;50:18-25.
14. Brinton LA, Gridley G, Persson I, Baron J,
Bergqvist A. Cancer risk after a hospital discharge diagnosis of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1997;176:572-79.
15. Ness RB, Grisso JA, Cottreau C, Klapper J,
Vergona R, Wheeler JE. Factors related to inflamation of the ovarian epithelium and risk of
ovarian cancer. Epidemiology 2000;11(2):
111-7.
16. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer
SK, Malin K, Mosgaard BJ. Infertility, fertility
drugs and ovarian cancer:a pooled analysis of
case-control studies. Am J Epidemiol
2002;155:217-24.
17. Brinton LA, Lamb E, Moghissi K, Scoccia B,
Althuis M, Mabia J, et al. Ovarian cancer risk
associated with varying causes of infertility.
18. Kobayashi H, Sumimoto K, Moniwa N, Imai M,
Takakura K, Kuromaki T, et al. Risk of developing ovarian cancer among women with
ovarian endometrioma: a cohort study in
Shizuoka, Japan. Int J Gynecol Cancer
2007;17: 37-43.
19. Aziz Aris. Endometriosis-associated ovarian
cancer: A tenyear cohort study of women living in the Estrie Region of Quebec, Canada
Journal of Ovarian Research 2010, 3:2
20. Czernobilsky B, Morris WJ. A histologic study
of ovarian endometriosis emphasis on hyperplastic and atypical changes. Obstet Gynecol
1979;53:318-23.
21. Ballouk F,Ross JS, Wolf BC. Ovarian en-
dometriotic cysts. An analysis of cytologic
atypia and DNA ploidy patterns. Am J Clin
Pathol 1994; 102: 415-9.
22. Fukunaga M, Nonura K, Ishikava E, Ushigome
S. Ovarian atypical endometriosis :its close
association with malignant epithelial tumours.
Histopathology 1997; 30: 249-55.
23. Ogawa S, Kaku T, Amanda S, Kobayashi H,
Hirakawa T, Ariyoshi K, et al. Ovarian endometriosis associated with ovarian carsinoma:
a
clinicopathological
and
immunohistochemical study. Gynecol Oncol
2000;77:298-304.
24. Oral E, Ilvan S, Tustas E, Korbeyli B, Bese T,
Demirkiran F, Arvas M, Kosebay D.
Prevalance of endometriosis in malignant epithelial ovary tumors. Eur J Obstet Gynecol
Reprod Biol 2003;109:97-101.
25. La Grenada A, Silverberg SG. Ovarian tumors
associated with atipycal endometriosis. Hum
Pathol 1988;19:1080-4.
26. Moll UM, ChumasJC, Chalas E, Mann WJ.
Ovarian carcinoma arising in atipycal endometriosis. Obstet Gynecol 1990;75:537-9.
27. Erzen M, Rakar S, Klancar B, Syrjanen K. Endometriosis associated ovarian carsinoma : an
entity distinct from other ovarian carsinomas
as suggested by a nested case-control study.
Gynecol Oncol 2001;83:100-8.
28. Modessit SC, Tortolero-Luna G, Robinson JB,
Gershenson DM, Wolf JK. Ovarian and extraovarian endometriosis associated cancer.
29. Heaps JM, Nieberg RK, Berek JS. Malignant
neoplasms arising in endometriosis. Obstet
Gynecol 1990;75:1023-8.
30. Irvin W, Pelkey T, Rice L, Andersen W. Endometrial stromal sarcoma of the vulva arising in extraovarian endometriosis:a case
report and literature review. Gynecol Oncol
1998;71:313-6.
31. Matsuo K, Alonsozana El, Eno ML, Rosenshein NB, Im DD. Primary peritoneal clear cell
adenocarcinoma arising in previous abdominal scar for endometriosis surgery. Arch Gynecol Obstet 2009;280:637-41.
32. Miller LS, Barbarevech C, Friedman LS. Less
frequent causes of lower gastrointestinal
bleeding.Gastroenterol. Clin North Am
1994;23:21-52.
33. Slavin RE, Krum R, Van Dinh T. Endometriosis associated intestinal tumors:a clinical and
pathological study of 6 cases with a review of
the literature. Hum Pathol 2000;31:456-63.
Tugan BEŞE
34. Yantis RK, Clement PB, Young RH. Neoplastic and preneoplastic changes in gastrointestinal endometriosis:a study of 17 cases. Am
J Surg Pathol 2000;24:513-24.
35. Cho HY, Kim KM, Cho JS, Bae JW, Kim I. Endometrial stromal sarcoma of the sigmoid
colon arising in endometriosis. J Korean Med
Sci 2002;17:412-14.
36. Chu P,Wu E,Weis LM. Cytoceratin 7 and cytoceratin 20 expression in epithelial neoplasms:a survey of 435 cases. Mod Pathol
2000;13:962-72.
37. Berger A,Rouzier R,Carnot F,Braunberger
E,Cugnenc PH,Danel C. Primary adenocarcinoma of the rectovaginal septum: a case report and literature review. Eur J Obstet
Gynecol Reprod Biol 2001;95:111-3.
38. Zanetta GM, Webb MJ, Li H, Keeney GL. Hyperestrogenism : a relevant risk factor for the
development of cancer from endometriosis.
Gynecol Oncol 2000;79:18-22.
39. Bese T, Simsek Y, Bese N, İlvan S, Arvas M.
Extensive pelvic endometriosis with malignant
change in tamoxifen –treated postmenopausal
women. Int J Gynecol Cancer 2003;13:37680.
91
DERLEME
Ekstrapelvik Endometriozis
Dr. Seyide SOYSALa
a
Özel Medisu Hastanesi, Antalya
Dr. Seyide SOYSAL
Özel Medisu Hastanesi,
Antalya, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZET Ekstrapelvik endometriozis sıklıkla parietal veya insizyonel, gastrointestinal, genitoüriner,
plevrapulmoner şekillerde karşımıza çıkar. İnsizyonel olanlarda kitle ile, pulmoner olanlarda
hemoptizi diğerlerinde tıkanma bulguları verir. Teşhisler genellikle cerrahi tedavi sonrası
materyalin patolojik incelemesi sonrası olabilmektedir. Literatürde farklı tedavi yaklaşımları
araştırılmışsa da cerrahi tedavi medikal tedavilerden daha kalıcı ve etkin sonuç vermiştir. Bazı
durumlarda cerrahi tedavi sonrası medikal tedaviyle devam etmek rekürrensleri azaltabilir gibi
görünmektedir. Ancak genellikle vaka takdimleri şeklinde rastlanmakta olduğundan tedavi
yaklaşımları da vakalara göre farklılık göstermekte ve belli bir kanıt düzeyine ulaşamamaktadır.
Tedavide amaç hastaların semptom ve bulgularını gidermek ve iyi klinik yaklaşımı uygulamak
şeklinde değerlendirilebilir.
Anahtar Kelimeler: Endometriyoz; apendiks
ABSTRAC T Extrapelvic endmetriosis can be seen parietal or incisional, gastrointestinal, genitourinary, pleurapulmonary. It appears as a mass in incisional type, as hemoptisis in pulmonary
type and as obstruction in the other two types. Diagnosis usually depends on the pathologic examination of the specimen after surgery. Though in literature various treatment approaches have been
tried and verified, if appropriate surgical excision seems to be more efficient and permanent than
medical approach. At certain occasions medical treatment after surgical excision seems to prevent
recurrences. However as the cases are commonly case reports, treatment modalities are variable
and not reach to certain level of evidence. The purpose of treatment is to alleviate the symptoms
and fndings, to fullfill the requirements for good clinical approach.
Key Words: Endometriosis; appendix
92
kstrapelvik endometriozis oldukça nadir görülen bir durumdur. Vaka raporları şeklinde bildirilmiştir. Çeşitli yazarlara göre farklılık görülmekle birlikte genellikle parietal, gastrointestinal, genitoüriner, plevrapulmoner ve diğer
(karaciğer diafram,beyin, alt ekstremite gibi, nasal kavite)yerleşimler bildirilmiştir.1,2,3 Bildiğimiz gibi endometriozis endometriotik dokunun uterus kavitesi dışında bulunmasıyla karakterize oldukça komplike bir durumdur. Endometriozisin
patogenezi farklı teorilere dayanmaktadır. Tek bir teoriyle açıklamak mümkün değildir. Farklı yerlerde saptanan endometriotik dokular farklı teorilerle açıklanabilir. Ekstrapelvik endometriozis yönünden düşündüğümüzde Sampson’un
EKSTRAPELVİK ENDOMETRİOZİS
implantasyon teorisi parietal-insizyon yeri endometriozisini açıklayabilir. Ancak bundada bildiğimiz gibi immün sistem yetersizlikleri etkindir. Halban’ın vasküler
ve lenfatik yayılım teorisi akciğer ve diğer ekstrapelvik
yayılımı açıklayabilmektedir.4
PARİETAL ENDOMETRİOZİS
Bu tip endometriozis peritonun yukarısında yer alan endometriosis odakları için kullanılır. Bunlar bazen lipoma herni veya hematom sanılabilir.5,6,7 Sezaryen
sırasında kesi yerinden endometrial hücreler kaçarak abdomen kesisi içine yerleşebilir. Bunlar farklı yerleşim
yerlerinde olabilir: Pfannenstiel kesi yeri, laparoskopik
trokar yeri endometriozisi, umblikal skar yeri, epizyotomi(perineal)yeri, histerektomi sonrası vajen kubbesi
endometriozisi gibi.8 Buralardaki endometriozis odakları cerrahi ve jinekolojik yaklaşım gerektirir. Parietal veya abdomen duvarı endometriozisi, insizyon skarı
endometriozisi dediğimiz endometriozis Sampson,un implatasyon teorisiyle açıklanabilir. Bir grup endometrial
hücrenin lenfovasküler sistemden kaçıp periferik dolaşıma girip ektopik alanlara taşınması da bir başka teoridir. Bir başka teori de abdomen duvarındaki hücrelerin
metaplazi ile endometrial dokuya dönüşmesidir. Bu durum hormonal etkilerle de olabilir. Bazı kişiler bu teorilerin birleşiminden oluşan etkileri kabul eder. Sezaryen
sonrası abdominal duvar endometriosisi 0.03 ve 1 % arasında değişir.8,9,10 İkinci trimester düşükleri için histerektomi uygulanan Hindistan gibi bazı ülkelerde
histerektomiden sonra daha fazla insizyon skar endometriozisi görülmektedir. Vakaların % 20sinde abdominal skar yoktur. Bu grupta ektopik doku genellikle
umblikus veya kasıkta saptanmıştır. Kasık endometriozisi genellikle sağ tarafta saptanmış olup inguinal herni
ile birliktedir.
Endometriomalar farklı girişimlere bağlı olarak bulunabilir. Laparoskopi kullanımının artmasıyla port yerlerinde endometrioma şeklinde vakalara rastlanmaya
başlanmıştır.11 Abdomen duvarı endometriomalarının
klasik bulgusu siklik veya katamenial ağrıya eşlik eden
ağrıdır. Ancak ağrı her zaman siklik olmayabilir. Vakaların% 96sı kitle, % 87 si ağrıyla başvurmaktayken ancak
% 57 si siklik şikayetlerle başvurabilir.12
Ayırıcı tanıda herni, hematom, lenfadenopati, lenfoma, lipom, yumuşak doku sarkomu, desmoid tümörler, tümör metastazı vardır. Muayenede kitle fascia
üstünde midir, yoksa fasciada defekt var mıdır saptanmalıdır. Eğer ağrı ve kitle yok ise teşhis için ultrason, ince iğne aspirasyonu, CT, MRI kullanlabilir.
Seyide SOYSAL
Tedavide cerrahi sınırlar temiz olacak şekilde geniş
eksizyon tedavi seçeneği olmalıdır9. Definitif tedavide
gereken de budur. Eğer myofascial doku tutulumu varsa en bloc eksizyon gerekir. Bazen eşlik eden herni olabileceği için hazırlıklı olmak gerekir. Rekürrens olarak
% 4.3 bildirilmiştir. Medikal tedavi sonrası tedavi bittikten sonra şikayetlerin tekrar başladığı bildirilmektedir.
Pelvik endometriozis olanlarda eksizyon sonrası medikal tedavi eklenebilir.13 Perineal vakalarda eksizyon ve
daha sonrasında medikal tedavi gerekebilir.4
Literatürde parietal endometriozisi önlemek için
uterusa kesi yapılacağı zaman uterusun pelvis dışına
alınması önemli bir faktör olarak bildirilmiştir. Uterus
ve abdomen kapamada aynı sütürü kullanmamak, ameliyat esnasında corpusluteum varsa onu çıkarmak, ameliyattan sonra batını bol basınçlı sıvıyla irrige etmek,
batın kapandıktan sonra cilt altını bol serumla yıkamak
önleyici yöntemler arasında sıralanabilir.4
Sonuç olarak bu tip endometriozis 20-40 yaş arası
kadınlarda sezaryenden 2-5 yıl sonra görülür. Bir kısmında sezaryen öyküsü yoktur. Şikayeler genellikle
menses civarı artan ağrı şeklinde ortaya çıkar. Ayırıcı tanı önemlidir. Cerrahi tedavi daha iyi sonuç verir. Nadiren tanıda zorluk olursa ek teşhis yöntemleri kullanılır.
PLEURAPULMONER ENDOMETRİOZİS
Pulmoner endometriozis nadir bir durumdur. Katamenial pnömotoraks katamenyel hemoptizi veya semptomatik
nodül olarak karşımıza çıkar. Schwartz bunu ilk olarak
1958 de tarif etmiştir. Genellikle hasta hikayesi ve menstrüel siklustaki radyolojik bulgularla teşhis konur. Teşhisi zor bir durumdur. Tomografi veya high rezolüsyonlu
tomografi ile teşhis konur. Yerleşimine göre pleural veya
pulmoner parenkimal olabilir.15 Pleural % 83, bronşial ve
intrapulmoner tutulum daha azdır. Parenkimal tipte lezyonlar daha çok periferik yerleşimli olabilir. Pleural endometriozis çölomik epitelyumun lokal metaplazisi
(metaplazi) veya retrograde mensesle gelen kanın transdafragmatik geçişi ve implantasyonuyla(implantasyon )
olur. Parenkimal vakalar da pulmoner emboli mekanizması gibi endometrial hücrelerin pulmoner damar ağı
içinde yakalanmasıyla yani hematojen olur. Bu durum
sezaryen veya küretaj esnasında gerçekleşir. Hemoptizinin nedeni menses sırasında sıvıların ye değiştirmesiyle
kapiller çatlama nedeniyle olur. Tanı genellikle klinikle
konur ancak mensesle olan alakasının tespiti zaman alabilir.15 Pleural hastalıkta dispne ve ağrı, sağ taraflı pnömotoraks ve pleural effüzyona eşlik eder(% 90). Tersine
parenkimal hastalıkta katamenyal hemoptizi olur. He-
93
Seyide SOYSAL
moptizi ayırıcı tansında tüberküloz, kronik bronşit pulmoner enfarkt, avm, anomalili damarlar, bronşial karsinoid düşünülmelidir.16,17
Hemoptizi menseste oluyorsa tanı pulmoner endometriozistir ancak lokalizasyon için X ray, bronkoskopi,
ventilasyon perfüzyon scani, angio ve CT gerekebilir.6, 14
Genellikle göğüs röntgeni normaldir. Pulmoner nodül
ve infiltrasyon bildirilmiştir. Bronkoskopi çok fazla faydalı değildir genellikle büyük bronş yerine distalde yer
alır. En faydalı olan göğüs CT sidir. CTde opasite, nodüler lezyon, ince duvarlı kaviter lezyon veya büllöz oluşum olarak görülür.18 Yani tanıda hemoptizi ve yüksek
rezolüsyonlu CT önemlidir.
Tedavisinde medikal ve cerrahi yer alır. Tedavide
amaç semptomları azaltmaktır. Danazol ve Gnrh analogları kullanılabilir. Danazol yan etkileri ve rekürrensteki
fazlalık nedeniyle az tercih edilmektedir. Cerrahi tedavi gerekliliği ancak hayatı tehdit eden semptomlar, şiddetli semptomlarla tekrarı olursa düşünülür.Yeri
belirlenemeyen lezyonlar ve multiple olanlar nedeniyle
ooferektomi yapmak gerekebilir.
Torasik endometriozis genellikle 30’lu yaşlardaki
multipar kadınlarda görülür. Vakaların %90’ında sağhemitoraksta yer almaktadır. Menses döneminde hemotoraks veya pnömotoraks olarak karşımıza çıkar. Ayırıcı
tanıda mezotelyel proliferatif hastalıklar ve metastatik
adenokarsinom yer alır. Tanı konduktan sonra tüp torakostomi ile genellikle tedavi hormonal supresyon ile yapılır. Dirençli vakalarda talk kullanılarak plörodez veya
mekanik abrazyonda uygulanır.19
GI ENDOMETROZİS
Over ve peritondan sonra 3. yerleşim yeridir. Kadınların %5’ini etkiler . Lümen tıkanıklığı ve barsak hareket
bozukluğu şeklinde karşımıza çıkar. Endometriozise
bağlı tıkanıklık nadir bir tıkanıklık nedenidir. Retrograde menses ve implantasyon teorisiyle açıklanabilir.20
GI traktus ekstrapelvik yerleşimin en sık olduğu
yerdir. Genellikle çoğu yerleşim rektum ve sigmoid kolondur (%70). Azalan sırayla terminal ileum, çekum, appendikstir.21 Endometriozis GISi içerdiğinde serozal
nodül varsa bu peritoneal tutulum demektir, derin infiltrasyon varsa bu gerçek barsak tutulumudur. Bazen hastalık irritabl kolon ile karışır. İnce barsakta yer alırsa
ishal, kalın barsakta yer alırsa kabızlıkla karşımıza çıkabilir. Önce siklik başlar ancak lezyonlar ilerlerse devamlı hale gellir. Enterik sinir sistemi ve barsak hareketiyle
ilgili olan interstisyel Cajal hücreleri de endometriozis-
94
le tutulabilir. Bunların tutulumu motiliteyi etkileyen lokalize viseral nöropati olarak karşımıza çıkabilir. Bu nedenle şikayetler barsak geçiş bozuklukları ki bu
mensesle değişiklik göstermez (subseröz pleksusun zarar
görerek ICC lerin cevapsızlığı), mensesle korele şiddetli
ağrı şikayetleri (Auerbach pleksususunun zarar görmesiyle ilgili olarak), mensesle ilgisiz ağrı şikayetleri(Meissner pleksusunun zarar görmesiyle) olabilir.22,23
Laparoskopik tanıda barsak üstünde nodüllerin bulunması , kolonoskopide ekstrinsik tıkayıcı lezyonlar ve
karın ağrısı ve GIS şikayetlerİ önemlidir. Sadece nodülün
çıkarılması tedavide yeterli değildir.24
Kramplar şeklinde karın ağrısı tenesmus, karında
distansiyon, kabızlık ve hematokezya görülür. Akut barsak obstrüksiyonu nadirdir. Kısmi barsak tıkanıklığında
medikal tdv düşünülmelidir.25
Barsak tutulumu, endometriozisi olan kadınlarda
en sık ekstrapelvik tutulum yeridir( % 5.4). Rektosigmoid kolon % 60-70 ini içerir. Genellikle küçük serozal
implantler şeklindedir. Zaman içerisinde artan GI şikayetler oluşur. Lokalize fibroz ve barsak tıkanıklığı uzun
vadede oluşabilir. Bazen rektal kanama da bildirilmiştir.
Eğer hastada siklik semptomlar ve endometriozis öyküsü varsa tanı düşünülebilir. Ancak vakaların çoğu cerrahi sonrası tesadüf olarak saptanır. CT ve MR gibi
yöntemlerin sensitivite ve spesifitesi % 70 ler civarındadır.26 Endometriozis genellikle subserozal yerleştiği için
kolonoskopik biopsi nadiren tanıya yardımcı olur. Laporoskopi laparotomi öncesi tanıyı netleştiren bir yöntemdir. Cerrahi veya medikal tedavi, hastanın yaşı, ağrısı,
çocuk isteği veya barsak tıkanıklığının derecesine göre
düzenlenir. Striktür oluştuysa medikal tedavi tek başına
olayı geri döndüremez. Barsak rezeksiyonu tıkanıklık
durumlarında ve malignansi ekarte edilemediğinde gereklidir. Cerrahi rezeksiyon uzun vadeli ve emniyetli bir
yöntem olarak bildirilmiştir.27 Rezeksiyon yapılacak vakalarda frozen gereklidir. Çünkü vakaların % 1 i malignansiyle birliktedir.28 Laparoskopik rezeksiyon da
kullanılabilir. Medikal tedavi kullanımı cerrahi tdv sonrasında da önerilmektedir.29 Tesadüfi barsak tutulumu
saptandığında hastada semptom yoksa medikal tedavi
düşünülebilir. M.D. Anderson Cancer Merkezinden bildirilen bir çalışmada kadınlarda endometriozis odağında
gelişmiş ekstraovaryan kanserler genellkle menopoz çağı kadınlar olup hormon replasman tedavisi alanlarda görülmüştür. Bu nedenle bu grupta daha agresif tedavi
yöntemleri dikkatli bir takip gerekmektedir.30
Sonuç olarak ameliyattan önce tanı koymak zordur.
Siklik semptomları ve endometriozis öyküsü olanlarda
düşünülmelidir. Cerrahi tedavi için semptomların ağırlığna göre karar verilmelidir. Laparoskopi tanı ve tedavide kullanılabilir. Postmenopozal hormon replasmanı
alanlarda malignansi risk düşünülmelidir.
Bir başka şekil de akut apandisittir. Literatürde akut
apandisitle giden ilk vaka 1952 de bildirilmiştir. Pelvik
endometriozisi olan hastalarda appendiks tutulumu % 1
den azdır. Bu durumda parsiyel lümen obstrüksiyonu diğer apandisit vakalarından farklı olarak endometriotik
implantlarla olmaktadır.31 Apendikste endometriozis genellikle asemptomatik bazen apandisit, perforasyon, intusussepsiyonla karşımıza çıkabilir. Hastalar her menses
öncesi sağ alt kadran ağrısıyla karakterizedir.32 Appedisitte endometriozis tedavisi diğer appandisitler gibi olur.
Tanıda histolojik olarak endometrial glandler ve stromanın varlığı yeterlidir. Endometriozis genellikle appendiksin seroza, subseroza ve muskularis katını tuttuğunu
bildirmişlerdir.33 Genellikle apendektomiden sonra hastalar düzelmektedir. Ancak barsak dışı yerleşim olanlarda hormonal tedavi gerekebileceğinden takip
önemlidir.33
ÜRİNER TRAKT ENDOMETRİZİSİ
Mesane ve pelvik üreter tutulumu nadirdir(bütün vakaların % 0.1-5).34-38 Mesane, üreter, böbrek tutulumu 405-1 oranındadır. Ancak mesanenin tüm kas tabakası
tutulu olduğunda belirgin şikayet olur. Diğerleri minör
bulgularla karakterizedir. Şiddetli over tutulumu olduğunda mesanede derin endometriozis olabilir. Endometriozisli kadınlarda alt üriner sistem semptomları ve
hematüri varsa sistoskopi ve üst üriner sistem ultrasonu
gereklidir. Üreter genellikle solda, unilateral ve distal tutulumla karşımıza çıkar. Bilateral tutulum şiddetli endometriozisde görülür.39 Bu durum pelvis anatomisi ve
menstrüel reflü teorisiyle uyumludur. Eksrinsik ve intrinsik üreter tutulumu görülebilir ancak intrinsik tutulum nadirdir. Teşhiste semptomlar önemlidir. Üreter
striktürü olan genç kadınlarda ayırıcı tanıda endometrozis düşünülmelidir. IVP, IVU ve CT MRI cerrahiden
1.
2.
3.
Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl
J Med 1993; 328(24):1759-69.
Berqvist A. Extragenital endometriosis: a review. Eur J Surg 1992;158(1):7-12.
Nisolle M, Paslaeu F, Foidart JM. Extragenital
Endometriosis, Jour Gynecol Obstet Biol Reprod 2007;36(2):173-8.
4.
5.
6.
Seyide SOYSAL
önce uygulanmalıdır. Çünkü bazen nefrektomi gerekebilir.
Tedavide obstrüksiyonu gidermek, semptomları
geçirmek, böbrek fonksiyonlarını korumak amaçlanır.
Medikal ve cerrahi tedavi uygulanabilir. Medikal tedavi iyileştirici değil paliatif etki yapar.40 Yoğun fibroz
olanlarda medikal tedavi etkin değildir Cerrahi tedavide medikal tedaviyi neoadjuvan olarak kullanmak cerrahi rezeksiyonu kolaylaştırabilir. Şiddetli vakalarda
cerrahi tedavi eklemek gerekebilir. Bu şekilde rekürrensler önlenebilir. Cerrahi tedavi medikal tedaviden
üstündür.
Lezyonun tamamının çıkarılması laparoskopik olarak da yapılabilir.41,42 Mesane kubbesinde bulunan lezyonlarda laparoskopi kullanılabilir ancak tabanda
bulunan lezyonlar için laparotomi gerekebilir. Minimal
ve nonobstrüktif ureteral tutulumlarda laparoskopik üreteroliz uygulanabilir. Postmenopozal hastalarda bile sonradan segmenter üreter rezeksiyonu yapmak gerekebilir.
Üreter tıkanıklığı olan vakalarda cerrahi rezeksiyon ve
üreteroneosistostomi gerekir.43 Hastalığın radikal rezeksiyonu şiddetli genitoüriner şikayetlerin giderilmesinde
etkindir. Nadir bir durum olması nedeniyle literatürdeki data ancak yol gösterici olabilir. Kanıt düzeyinde değildir.
Sonuç olarak alt üriner sistem şikayetleri olan endometriozisli kadınlarda sistoskopi gereklidir. Üst üriner sistem incelenmesi sessiz böbrek atrofisi yönünden
önemlidir. Parsiyel sistektomi mesane endometriozisinde
gerekli olabilir. Tıkanıklık olmayan vakalarda üreteroliz
yeterli olabilir. Üreteroneosistostomi üreteroüretrostomiden daha iyi sonuç verir.
DİĞER
Retroperitoneal endometrioma vaka takdimi şeklinde bidirilmiştir.44. Hiç gebelik geçirmemiş bir vakada
vulvada görülmüştür. Kalp ve dalakta hiç bildirilmemiştir. Bu diğer grubu çok nadirdir.
KAYNAKLAR
Amer Saad. Endometriosis. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine 2008;
18:(5)126-33.
Blanco RG, Parithivel VS, Shah AK, Gumbs
MA, Schein M, Gerst PH. Abdominal wall endometriomas. Am J Surg 2003;185(6):596-8.
Rao R, Devalia H, Zaidi A. Post-caesarean in-
7.
cisional hernia or scar endometrioma? Surgeon 2006;4(1):55-6.
Güneş M Kayıkçıoğlu F, Öztürkoğlu F, Haberal A. Incisional Endometriosis after cesarean
section, episiotomy and other gynecologic procedures. J Obstet Gynecol Res 2005;
31(5):471-5.
95
Seyide SOYSAL
8.
9.
Horton JD, Dezee KJ, Ahnfeldt EP, Wagner
M. Abdominal wall endometriosis: a surgeon’s
perspective and review of 445 cases. The
American Journal of Surgery 2008;
196(2):207-12.
Hensen JH, Van Breda Vriesman AC, Puylaert JB. Abdominal wall endometriosis: clinical
presentation and imaging features with empha-sis on sonography. AJR Am J Roentgenol
2006;186(3):616-20.
10. Wasfie T, Gomez E, Seon S, Zado B. Abdominal wall endometrioma after cesarean section: a preventable complication. Int Surg
2002;87(3):175-7.
11. Healy JT, Wilkinson NW, Sawyer M. Abdominal wall endometrioma in a laparoscopic trocar
tract: a case report. Am Surg 1995;
61(11):962-3.
12. Dwivedi AJ, Agrawal SN, Silva YJ. Abdominal
wall endometriomas. Dig Dis Sci 2002;
47(2):456-61.
13. Liang CC, Liou B, Tsai CC, Chen TC, Soong
YK.Scar endometriosis. Int Surg 1998;83(1):
69-71.
14. Sağlam M, Balkan A, Taşar M, Balkan M, Bozlar U, Kocaoğlu M. Pulmonary endometriosis: Diagnosis with computed tomography and
high resolution computed tomography
(HRCT). Eur J Radiol Extra 2005;56(1):25-8.
15. Foster DC, Stern JL, Buscema J. Pleural endometriosis. Lung 1985;163:151.
16. Wang HC, Kuo PH, Kuo SH, Luh KT. Catamenial hemoptysis from tracheobronchial endometriosis: reappraisal of diagnostic value of
bronchoscopy and bronchial brush cytology.
Chest 2000;118(4):1205-8.
17. Cassina PC, Hauser M, Kacl G, Bruno I, Schroder S, Weder W. Catamenial hemoptysis diagnosis with MRI. Chest 1997;111(5):1144750.
re case of synchronous bowel localization.
Surg Oncol 2007;16 Suppl 1:S161-3.
21. Chapron C, Fauconnier A, Vieira M, Barakat
H, Dousset B, Pansini V, Vacher-Lavenu MC,
Dubuisson JB. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification.
Human Reproduction 2003;18(1):157-61.
22. Remorgida V, Ragni N, Ferrero S, Anserini P,
Torelli P, Fulcheri E. The involvement of the
interstitial Cajal cells and the enteric nervous
system in bowel endometriosis. Human Reproduction 2005;20(1):264-71.
23. Anaf V, El Nakadi I, Simon Ph, Van de Stadt
J, Fayt I, Simonart Th, Noel J-C. Preferential
insltration of large bowel endometriosis along
the nerves of the colon. Human Reproduction
2004;19(4):996-1002.
24. Remorgida V, Ragni N, Ferrero S, Anserini P,
Torelli P, Fulcheri E. How complete is full
thickness disc resection of bowel endometriotic lesions? A prospective surgical and histological study. Human Reproduction 2005;20
(8):2317-20.
25. Lin Y-H, Kuo L-J, Chuang A-Y, Cheng T-I.Extrapelvic Endometriosis Complicated with Colonic Obstruction. J Chin Med Assoc 2006;
69(1):47-50
26. Duepree HJ, Senagore AJ, Delaney CP, Marcello PW, Brady KM, Falcone T. Laparoscopic resection of deep pelvic endometriosis with
rectosigmoid involvement. J Am Coll Surg
2002;195(6):754-8.
27. Prystowsky JB, Stryker SJ, Ujiki GT, Poticha
SM. Gastrointestinal endometriosis. Arch Surg
1988;123(7):855-8.
28. Varma R, Rollason T, Gupta JK, Maher ER.
Endometriosis and the neoplastic process.
Reproduction 2004;127(3):293-304.
18. Swensen SJ. Focal lung disease: CT and
high-resolution CT applications. Radiographics 1994;14(1):169-81.
29. Soysal S, Soysal ME, Ozer S, Gul N, Gezgin
T. The effects of post-surgical administration
of goserelin plus anastrozole compared to goserelin alone in patients with severe endometriosis: a prospective randomized trial. Hum
Reprod 2004;19(1):160-7.
20. Preziosi G, Cristaldi M, Angelini L. Intestinal
obstruction secondary to endometriosis: A ra-
31. Akbulut S, Dursun P, Kocbiyik A, Harman A,
Sevmiş Ş. Appendiceal endometriosis presenting as perforated appendicitis: report of a ca-
19. Bhojawala J, Heller DS, Cracchiolo B, Sama J.
Endometriosis presenting as bloody pleural effusion and ascites - report of a case and review of the literature. Arch Gynecol Obstet
2000;264(1):39-41.
96
30. Modesitt SC, Tortolero-Luna G, Robinson JB,
Gershenson DM, Wolf JK. Ovarian and extraovarian endometriosis-associated cancer. Obstet Gynecol 2002;100(4):788-95.
se and review of the literature. Arch Gynecol
Obstet 2009;280(3):495-7.
32. Sakaguchi N, Ito M, Sano K et al Intussusception of the appendix: a report of three cases with diVerent clinical and pathologic
features. Pathol Int 1995; 45(10):757-61.
33. Khoo JJ, Ismail MSA, Tiu CC. Endometriosis
of the appendix presenting as acute appendicitis. Singapore Med J 2004;45(9):435-6.
34. Li C-Y, Wang H-Q, Liu H-Y.Management of
ureteral Endometriosis: A Report of Ten Cases. Chin Med Sci J 2008;23(4):218-23.
35. Donnez J, Brosens I. Definition of ureteral endometriosis? Fertil Steril 1997;68(1):178-80.
36. Antonelli A, Simeone C, Zani D, Sacconi T,
Minini G, Canossi E. Clinical Aspects and Surgical Treatment of Urinary Tract Endometriosis: Our Experience with 31 Cases. European
urology 2006;49(6):1093-7.
37. Donnez J, Nisolle M, Squifflet J. Ureteral endometriosis: a complication of rectovaginal endometriotic (adenomyotic) nodules. Fertil Steril
2002;77(1):32-7.
38. Vercellini P, Frontino G, Pisacreta A, De Giorgi O, Cattaneo M, Crosignani PG. The pathogenesis of bladder detrusor endometriosis.
Am J Obstet Gynecol 2002;187(3):538-42.
39. Frenna V, Santos L, Ohana E, Bailey C, Wattiez A. Laparoscopic management of ureteral
endometriosis: our experience. J Minim Invasive Gynecol 2007;14(2):169-71.
40. Tanuma Y. Ureteral endometriosis: a case report and a review of the Japanese literature.
Hinyokika Kiyo 2001; 47(8):573-7.
41. Seracchioli R, Mabrouk M, Manuzzi L, Guerrini M, Villa G, Montanari G, Importance of retroperitoneal ureteric evaluation in cases of
deep infiltrating endometriosis. J Minim Invasive Gynecol 2008;15(4):435-9.
42. Ghezzi F, Cromi A, Bergamini V, Serati M,
Sacco A, Mueller MD. Outcome of laparoscopic ureterolysis for ureteral endometriosis. Fertil Steril 2006;86(2):418-22.
43. Antonelli A, Simeone C, Zani D, Sacconi T,
Minini G, Canossi E, et al. Clinical aspects and
surgical treatment of urinary tract endometriosis: our experience with 31 cases. Eur Urol
2006;49(6):1093-7.
44. Kelemen PR. Clinical image Extrapelvic retroperitoneal endometrioma. Am J Surg
2002;184(1):52-3.
DERLEME
Adenomyozis
Dr. Banu KUMBAK AYGUN,a
Dr. Hasan Faruk BUYRUb
a
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Elazığ
b
İstanbul Tıp Fakültesi,
İstanbul
Dr. Banu KUMBAK AYGUN
Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Elazığ, TÜRKİYE
[email protected]
ÖZE T Adenomyozis, myometriumda hem glanduler hem de stromal elementlerden oluşan endometrial adacıkların bulunması ile karakterize bir hastalıktır. Adenomyozisin etyopatogenezi
net olarak anlaşılamamıştır, fakat adenomyozis bazal endometrial tabaka ve myometrium arasındaki sınır bozulduğunda oluşmaktadır. Geçirilmiş uterin cerrahi, gebelik, postpartum endometrit bu duruma yol açabilmektedir. Adenomyozisin klasik klinik prezentasyonu dismenore ve
menorajisi olan multipar perimenopozal kadın olmasına rağmen, çocuk isteğinin ertelenmesi
nedeniyle infertil kadınlarda da adenomyozis tanısı sık konulmaya başlamıştır. Adenomyozis
tanısı koymak kolay değildir ve genellikle histerektomi sonrası histopatolojik inceleme ile tanı
doğrulanmaktadır. Endovaginal sonografi, MRI gibi görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler
adenomyozis tanısının preoperatif konulabilmesini sağlamıştır. Histerektomi radikal tedavi yöntemi olmasına rağmen, görüntüleme yöntemlerindeki gelişmelere ve infertil olgularda da adenomyozis tanısı konulmasına paralel olarak konzervatif tedavi yöntemleri uygulanmaya
başlamıştır. Uygun yöntemin seçiminde yaş, semptomlar, fertilite isteği, adenomyozis yaygınlığı ile cerrahın tecrübesi ve yeteneği rol oynamaktadır. Konzervatif tedavi yaklaşımları medikal
tedavi, konzervatif cerrahi yöntemler ve kombine medikal ve cerrahi tedavi olarak gruplandırılmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Adenomiyom; ultrasonografi; manyetik rezonans görüntüleme;
tedavi; endometriyoz
ABSTR ACT Adenomyosis is a disorder characterized by presence of endometrial islets consisting of both glandular and stromal elements within myometrium. Etiopathogenesis of adenomyosis is not fully understood, however adenomyosis occurs when normal boundary between
endometrial basal layer and the myometrium is disrupted. This disruption may be due to previous uterine surgery, pregnancy or postpartum endometritis. Classical clinical presentation of adenomyosis is a multiparous perimenopausal woman having dysmenorrhea and menorrhagia.
However adenomyosis has been diagnosed in infertile women quite frequently due to delayed
child wish. Diagnosis of adenomyosis is difficult and is often only established at histopathological examination of a hysterectomy specimen. Advances in imaging techniques like endovaginal
sonography and MRI enabled the clinician to suspect the diagnosis prior to any treatment. Although hysterectomy is the radical treatment modality, conservative options arise parallel to the
advances in imaging techniques and also fairly frequent diagnosis of adenomyosis in infertile population. In deciding appropriate treatment method patient age, symptoms, fertility desire, extent
of adenomyosis and skill of surgeon play role. Conservative treatment approaches are grouped into medical treatment, conservative surgical methods and combined medical and surgical treatment.
Key Words: Adenomyoma; ultrasonography; magnetic resonance imaging;
therapy; endometriosis
97
Banu KUMBAK AYGUN ve ark.
denomyozis myometriumda endometrial gland
ve stromanın birlikte bulunduğu, komşu düz
kasda hiperplazi ile karakterize bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Adenomyozis insidansı literatürde değişken oranlarda verilmiştir, çünkü adenomyozis
temelde patolojik bir tanıdır. Patologların tanıda göz
önüne aldığı endometriumun myometriumdaki invazyon derinliği kriterine göre literatürde bildirilen adenomyozis sıklığı değişkenlik göstermektedir. Çoğu
patolog adenomyozisin histopatolojik tanısı için endometrial-myometrial bileşkenin (junctional zone-JZ) en
az 2.5 mm altında endometrial glandlerin bulunması gerektiğini ifade etmiştir.1 Öte yandan “adenomyozis subbazalis” olarak ifade edilen minimal invazif adenomyozis
durumunda ise endometrial glandların myometriumda
invazyon derinliğinin bazal endometriuma uzaklığı 2
mm’nin altındadır.2 Fokal adenomyozis odaklarına adenomyom adı verilirken myometriumun tamamının ya
da dış 2/3 kısmının etkilendiği durumlarda “diffüz adenomyozis”den bahsedilmektedir.
Adenomyozis ile ilgili ilk tanımlamalar 17.yüzyılda
yapılmıştır. Bir Alman patoloğu olan Carl von Rokitansky 1860 yılında myometrium içerisinde endometrial glandların varlığını tanımlamış ve bu bulguyu
“cystosarcoma adenoids uterinum” olarak ifade etmiştir.3
Sonraki yıllarda farklı yazarlar da bu patolojiyi ifade etmiştir. Thomas Stephen Cullen 1900’lü yıllarda ‘mukozal invazyon’ olarak epitelyal doku invazyonunu ifade
etmiş, yine 1925’te Frankl myometriumun mukozal invazyonunu ‘adenomyozis uteri’ olarak tanımlamış ve nihai olarak 1972’de Bird günümüzdeki adenomyozis
tanımını ifade etmiştir; ‘Adenomyozis endometriumun
myometrium içerisine selim invazyonu olup, ektopik
non-neoplastik endometrial glandlar ve stromanın hiperplastik ve hipertrofik myometrium ile sarılı olduğu,
diffüz olarak büyümüş bir uterus oluşturmaktadır’.3
PATOGENEZ
Adenomyozis etyolojisi ve yol açan patogenetik mekanizmalar henüz net olarak anlaşılmış değildir. Klasik
bilgi olarak adenomyozis bazal endometriumun subendometrial myometriuma anormal invazyonu ve invaginasyonu sonucunda oluşmaktadır. Son zamanlardaki
mikroskopik değerlendirmeler intakt bir endometrialmyometrial bileşkenin (JZ) adenomyozisden korunmada
önemli olduğuna işaret etmektedir.4 Bu koruyucu bariyerin mekanik bir travma sonrası bozulmasının adenomyozis gelişimine yol açtığı ileri sürülmüştür.5,6 JZ erken
gebelikte trofoblastların invazyonu ile de travmatize olmaktadır, bu da adenomyozisin multiparlarda daha sık
98
ADENOMYOZİS
görülmesini açıklamaktadır.7 MRI çalışmaları erken gebelikte JZ’nun fokal olarak bozulduğunu ve ancak doğumdan 2 hafta-6 ay sonra normal JZ yapısının tekrar
izlenebildiğini göstermiştir.8
Bazı çalışmalar ise subendometrial myometriumun
disfonksiyonel kontraksiyonları ile bazal endometriumun myometrium içerisine doğru yer değiştirmesi sonucu adenomyozisin oluştuğunu ileri sürmüştür.9
Diğer bazı yazarlar ise farklı hormonal dengeler sonucunda stromal diferansiyasyondaki problemlerin adenomyozise yatkınlık oluşturduğunu ileri sürmüştür.10
Bazı çalışmalarda ise endometriozis gibi adenomyozisin de immunolojik aktivasyonla ilişkili olduğu
ifade edilmiştir.11 Fakat ifade edilen immunolojik değişikliklerin ve biyokimyasal anormalliklerin adenomyozisin nedeni mi sonucu mu olduğu konusu netlik
kazanmamıştır.7
RİSK FAKTÖRLERİ
Adenomyozis ile ilgili çalışmalar daha ziyade histerektomi materyallerinde tanının konulduğu çalışmalar
olduğundan sağlıklı epidemiyolojik bilgiler elde edilememektedir. Fakat bir takım faktörlerin adenomyozis ile
ilişkisi ortaya konulmuştur.
Adenomyozis multiparlarda daha sıklıkla görülmektedir.12 Hatta doğum sayısı ile adenomyozis riskinin
arttığı ifade edilmiştir.13 Mekanizma olarak trofoblastların myometriuma invazyonu ile adenomyozis odaklarının oluşabileceği ve gebeliğin hormonal ortamının da
adenomyozis gelişimini desteklediği ifade edilmiştir.
Sigara içenlerde adenomyozis daha az görülmektedir.14 Sigara içenlerde daha düşük estrojen konsantrasyonlarının tespit edilmesi estrojen bağımlı olarak
düşünülen adenomyozisin sigara içenlerde daha az sıklıkla görülmesini açıklamaktadır.14 Sigaranın endometrium kanseri ve leiomyom riskini de azalttığı ifade
edilmiştir ve bu iki patoloji de karşılanmamış estrojen
maruziyeti ile ilişkilidir.15,16
Dilatasyon ve küretaj öyküsü adenomyozis riskini
artırmaktadır.14 Mekanizma olarak küretaj esnasındaki
travmanın myometriumda endometrial adacıklar oluşmasına yol açtığı ileri sürülmektedir.14 Aynı mekanizma
ile geçirilmiş uterin cerrahi, postpartum endometrit, sezaryen ile doğumun da JZ’da bozulmaya neden olarak
adenomyozis gelişimine yol açabildiği ileri sürülmüştür.
Bazı yazarlar endometriozis adenomyozis ilişkisini
ileri sürerken diğer bazı çalışmalarda endometriozis ve
adenomyozisin farklı epidemiyolojik karakteristikleriTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
ADENOMYOZİS
nin olduğu, bu iki patolojinin etyolojik mekanizmalarının da farklı olduğu ileri sürülmüştür.14 Örneğin paritesi yüksek olan kadınlarda endometriozis riski düşük iken
adenomyozis riski yüksektir.14
SINIFLANDIRMA
Adenomyozis ile ilgili yapılan çalışmalar terminolojideki çeşitlilik ve lezyonların sınıflandırılmasında bir fikir
birliğinin olmaması nedeniyle istenen düzeyde yararlı
olamamaktadır. Adenomyozis için standard histolojik
kriterlerin tespit ve kabul edilmesi önemlidir. Aksi takdirde adenomyozisin gerçekten bir hastalık ya da sadece parafizyolojik bir durum olduğu konusunda
tartışmalar devam edecektir.17
Adenomyozis sınıflandırması endometriumun hemen altındaki myometriumun, yani birleşme bölgesinin
(JZ) değerlendirilmesi ile mümkün olacaktır. Çünkü bu
bölgenin homojen kalınlaşması non-invazif tanı için
standard kriterdir.18 JZ 1980’li yıllarda MRI ile tanımlanmıştır ve kalınlığı ortalama 4 mm’dir.4 MRI ile JZ kalınlığı değerlendirildiğinde adenomyozis için tanısal eşik
değer değişkendir; 8 mm, 10 mm ve 12 mm eşik değerleri ifade edilmiştir.19 Kalın JZ’un patofizyolojisi net anlaşılamamıştır ve hatta bazı yazarlar adenomyozis ve ‘JZ
bozulma hastalığı’nın iki farklı patoloji olduğunu ileri
sürmüştür.20
Adenomyozis lezyonları bir spektrum oluşturmaktadır, JZ’nun artmış kalınlaşmasından belirgin adenomyozis ve adenomyoma kadar değişen bir spektrum
sözkonusudur.18 JZ’nun hipertrofisi (endometrial-myometrial bileşkenin bozulması) sonrasında bazı durumlarda sekonder olarak myometriuma endometrial
infiltrasyon olabilmektedir. JZ hipertrofisi tek başına
gözlenebilir, endometrial infiltrasyon eşlik etmeyebilir.
Bu gibi durumlarda dismenore olmaksızın sadece menoraji görülür. Tek başına JZ hipertrofisi genç, menorajisi olan kadınlarda daha sıklıkla görülür ve bu olgularda
endometriumun cerrahi rezeksiyonu yerine medikal tedavi daha uygun olacaktır. Eğer JZ hipertrofisi myometriumun endometrial penetrasyonu olmaksızın
görülebiliyorsa adenomyozis tanımlaması preinvazif
(evre 0) ve penetrasyon mevcudiyetinde ise invazif olarak değerlendirilebilir. Fakat MRI’ın bile JZ kalınlığını
ve endometrial-myometrial penetrasyonu doğru değerlendirmedeki belirsizliği bu tip bir klasifikasyonun klinik değerini azaltmaktadır.
En basit şekliyle ise adenomyozis diffüz ve fokal olmak üzere iki formda görülmektedir. Diffüz formu MRI
ile endometrial-myometrial birleşme bölgesinde (JZ) dif-
füz bir kalınlaşma (ortalama 16 mm) ile tanımlanmakta
olup fokal formunda ise lokalize, 2-7 cm çapında yuvarlak veya oval, sınırları belirgin olmayan, kistik alanlar
içeren myometriumda kitle gözlenir ve “adenomyom”
olarak adlandırılır.21
KLİNİK BULGULAR
Adenomyosis hem gebe hem de gebe olmayan uterusda
görülebilen bir hastalık olup, olguların yaklaşık yarısı
asemptomatiktir. Geçmişte adenomyozis tanısı klinik
bulgulara dayanmakta idi ve en sık görülen üçlü bulgu
anormal uterin kanama, sekonder dismenore ve büyük,
hassas uterus idi.22 Klasik olarak adenomyozisin klinik
prezentasyonu dismenore ve menorajisi olan multipar
perimenopozal kadındır.
Klinik gözlemlerde adenomyozis ile dismenore, intermenstruel pelvik ağrı ve menoraji arasında ilişki olduğu ifade edilmektedir. Fakat bazı çalışmalarda ise
polimenore, menoraji ve ağrı ile adenomyozisin ilişkisinin olmadığı sonucu çıkmıştır.14 Adenomyozisde dismenore ile bu olguların endometriumundaki sinir lifleri
dağılımı arasında bir ilişki olduğu bazı yazarlar tarafından ileri sürülmüştür.23
Adolesan çağda adenomyozis ile ilgili literatürde olgu sunumları olmasına rağmen adenomyozis 4-5. dekadlarda görülen bir patolojidir. Dismenore ve menoraji
nedenli yapılan histerektomilerde sıklıkla adenomyozis
tespit edilmektedir. Adenomyozis tanısının doğrulukla
konulabileceği yöntemlerle adenomyozisin uterus alınmadan tanısının konulması mümkün olduğunda, adenomyozis epidemiyolojisi ile ilgili doğru bilgiler elde
edilebilecek ve açıklanamayan ovulatuar menorajide ve
juvenil dismenorede adenomyozisin patojenik rolü ortaya konulabilecektir.
Adenomyozisdeki semptomlar yumuşak ve diffüz
olarak büyümüş bir uterus ve beraberinde menoraji
(%40-50), dismenore (%10-30), metroraji (%10-12), disparoni ve diskezidir. Bu semptomlar non-spesifiktir ve
disfonksiyonel uterin kanama, myoma uteri ve endometriozis gibi diğer çeşitli jinekolojik hastalıklarda da
görülebilmektedir.5 Tipik olarak semptomlar menstruel
kanamadan bir hafta önce başlamaktadır. Adenomyozis
sıklıkla 4-5. dekadda tanı konulan bir patoloji olduğundan infertilite daha az görülen bir şikayettir. Fakat 3040’lı
yaşlarda
infertilite
nedeniyle
yapılan
değerlendirmelerde infertilite ile birlikte menoraji veya
dismenore mevcut olduğunda %50’lere varan oranlarda
adenomyozis tespit edilmiştir.24
99
Adenomyozis olgularında menstruasyon esnasında
endometrial-myometrial bileşkenin (JZ) ve/veya dış
myometrial tabakanın disfonksiyonel kontraktilitesinin
menoraji ve dismenoreye yol açtığı, minimal invazif adenomyozis bazalisin ise disfonksiyonel uterin kanama ile
ilişkili olduğu ileri sürülmüştür.7 Adenomyotik dokunun
oluşturduğu PG-I2 myometrial kontraksiyonlara ve bu
durum da adenomyozis olgularındaki dismenoreye sebep olmaktadır.25
Adenomyozis ile diğer jinekolojik patolojiler birlikte görülebilmektedir. Endometriozis olgularının %620’sinde beraberinde adenomyozis görülmüştür.5
Birliktelikleri olsa da endometriozisin adenomyozisden
tamamiyle farklı bir hastalık olduğu ileri sürülmüştür.
Öte yandan uterin leiomyoma olgularının %36-50’sinde
adenomyozis de tespit edilmiştir.5 Adenomyozis tanısı
konulan kadınların %60-80’inde leiomyoma, endometriozis, endometrial polip, endometrial hiperplazi gibi diğer jinekolojik patolojilerin birlikte görüldüğü ifade
edilmiştir.17 Endometrial hiperplazi ve karsinomun da
adenomyozis tanısı konulan kadınlarda daha sık bulunduğu gösterilmiş olup bu ilişki adenomyozis patogenezinde hormonal faktörlerin, hiperestrojeneminin etkili
olduğunu düşündürmektedir.26,27
TANI KRİTERLERİ
Endometrial glandların myometriumdaki infiltrasyon
derinliğine bağlı olarak adenomyozis için çeşitli tanı kriterleri ve sınıflandırmalar ileri sürülmüştür. Bu çeşitlilik nedeniyle de histerektomi spesimenlerinde
adenomyozis prevalansı ile ilgili literatürde değişik rakamlar verilmektedir.28 Selim jinekolojik hastalıklar nedeniyle histerektomi yapılan kadınların %20-35’inde
adenomyozis histolojik bulguları tespit edilmiştir.5 Diğer adenomyozis lokalizasyonları da (rektovaginal septum, ligamentum latum, mesane) tanımlanmış olmasına
rağmen uterin adenomyozis oldukça sık görülen, kadınların %1’inde olduğu düşünülen bir hastalıktır.7,29,30
Adenomyozis tanısı koymak zordur ve genellikle
de histerektomi spesimeninin patolojik incelemesi sonucunda tanı kesinleşmektedir. Adenomyozis tanısı için
birtakım non-invazif yöntemler tanımlanmıştır, bu yöntemler tanıyı kesin olarak koymayı sağlamamakta ise de
klinisyende tedavi öncesi adenomyozis şüphesi oluşturmaktadır.
Hastalığın tanısı geçmişte tamamen klinik bulgulara dayanmakta iken son 20 yıl içerisinde görüntüleme
yöntemlerindeki gelişmeler tanıya katkıda bulunmuş ve
tanı doğruluğunu artırmıştır. Vaginal sonografi ve MRI
100
ADENOMYOZİS
yöntemlerinin etkinliği pek çok çalışmada gösterilmiş
olup endovaginal sonografinin adenomyozis tanısında
MRI kadar etkin olduğu ileri sürülmüştür.4,31,32 Transvaginal sonografi adenomyozis tanısında kullanılmakta ise
de sonografi yapan kişiye fazlasıyla bağımlıdır. MRI daha yüksek yumuşak doku rezolüsyonu sağlamaktadır ve
günümüzde doğruluğu en yüksek olan non-invazif tanı
tekniğidir. Bu nedenle adenomyozis tanısı, tedavi seçeneği ve sonuçları MRI değerlendirmesi ile yapılmalıdır.
Minimal invazif tanı yöntemlerinden biri olarak
transservikal, perkütanöz veya laparoskopik myometrial biyopsi bazı yazarlar tarafından yararlı bir yöntem olarak ifade edilmiştir.33
Leiomyom ile birliktelik olduğunda adenomyozis
tanısını koymak daha da zorlaşmaktadır. Adenomyozisi
dejenere bir myomdan ve GnRH agonist tedavisi sonrası nekroz nedeniyle kapsülüne yapışık bir myomdan
ayırtetmek kolay değildir ve ancak patolojik inceleme ile
nihai tanı konulabilmektedir.
ADENOMYOZİSDE GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ
Yeni çalışmalar adenomyozisin progresif bir hastalık olduğunu ve reprodüktif yıllar içerisinde görüntüsünde
değişiklikler olduğunu ileri sürmektedir.18 Yine de görüntüleme teknikleri ile elde edilen birtakım bulgular
adenomyozis tanısını koymaya yardımcı olmaktadır.
HİSTEROSALPİNGOGRAFİ
HSG’de karakteristik görüntü endometriumdan myometriuma doğru çok sayıda küçük (1-4 mm) girintilerin
gözlenmesidir.7 Zaman zaman kontrast maddenin myometriumda lokal birikimi neticesi balpeteği görüntüsü
de izlenebilmektedir. HSG, düşük sensitivite ve spesifitesi nedeniyle adenomyozis tanısında kullanılmamaktadır. Fakat infertil hastaların değerlendirilmesinde yeri
olan HSG’de bahsedilen görüntüler mevcut ise adenomyozis şüphesi uyanmalıdır.
TRANSVAGİNAL SONOGRAFİ
Endometrial-myometrial bileşke (JZ), bazal endometrium (1 mm kalınlıkta) ve subendometrial myometrium’dan (myometriumun iç 1/3 kısmı, 5 mm kalınlıkta)
oluşmaktadır.7 Transvaginal ultrasonografi ile JZ hipoekoik fonksiyonel endometriumu çevreleyen hiperekoik
bir alan olarak görülmektedir, fakat tüm endometriumun ekojenik olarak gözlendiği luteal dönemde (ovulasyondan 7 gün sonra) bu bölge net seçilemediğinden
sonografik değerlendirme için en uygun zaman erken luteal dönem olmaktadır.34 Adenomyozisin ultrasonograTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
ADENOMYOZİS
fik özellikleri oldukça değişkendir ve literatürde farklı
tanı kriterleri ifade edilmiştir (Tablo 1).
Adenomyozis için sonografik kriterler kapsülü olmayan, 1-7 mm boyutlarında düzensiz anekoik lakünler
içeren (balpeteği görünümü) heterojen myometrial alanlar olarak ifade edilmektedir.35 Olguların %50’sinde bu
küçük (1-7 mm) myometrial kistler gözlenmiştir.36 Histolojik incelemeler bu kistik myometrial alanların içi sıvı dolu, dilate endometrial glandlar olduğunu
göstermiştir.27 Adenomyozis olgularında transvaginal sonografideki en sık bulgu sınırları belirgin olmayan hipoekoik ve heterojen alanlardır. Myometriumda azalmış
ekojenitenin, heterotopik endometrial dokulara eşlik
eden düz kas hipertrofisinin sonucu olduğu ifade edilmiştir.37 Ayrıca adenomyozis olgularında menstruasyon
sırasında uterus boyutlarının oldukça arttığı gösterilmiştir.7
Fokal adenomyozis yani adenomyom olgularında
sonografik bulgular leiomyom olgularının sonografik
bulguları ile örtüşebilmektedir. Bu durumda MRI görüntüleme ile ileri değerlendirme gerekebilmektedir. Ultrasonografide adenomyom myometriumda homojen
olmayan, sınırları seçilemeyen, 5 mm’den daha küçük
hipoekoik alanlar (lakünler) içeren nodüler bir yapı olarak tanımlanmaktadır.35 Adenomyom tanısında transvaginal ultrasonografinin sensitivitesi %87, spesifitesi %98,
pozitif prediktif değeri %74 ve negatif prediktif değeri
%98 olarak ifade edilmiştir.32
Adenomyozisin sonografik görüntüsü endometrium kanserini taklit edebilir. Adenomyozis birlikteliği
endometrium kanseri olgularında evrenin daha ileri olarak değerlendirilmesine neden olabilir. Bu iki patolojiyi
ayırtetmede Doppler sonografi yararlı olabilmektedir.38
Zaman zaman da adenomyozis ve fizyolojik myometrial
kontraksiyon, hipertrofi ve vasküler kalsifikasyonlar arasında ayrım yapmak zor olabilmektedir.
TABLO 1: Adenomyozis sonografik kriterleri.
Sonografik kriterler
Leiomyom olmaksızın uterusda büyüme
Ön veya arka myometrial duvarın asimetrik genişlemesi
Kontur anormalliğinin ya da kitle etkisinin olmaması
Myometriumda heterojen, sınırları belirsiz alanların izlenmesi
Hiperekoik adacıklar ya da nodüller, parmağımsı çıkıntılar ya da
lineer çizgilenmeler
Çeşitli boyutlarda anekoik lakünler ya da kistler
Myometriumun eko yapısında artış
Ultrasonografi ucuz, kolay ulaşılabilir ve hasta
tarafından da tolere edilebilen bir yöntem olması
nedeniyle avantajlıdır, fakat sonografik değerlendirmeyi yapan kişinin tecrübe ve bilgisi adenomyozis tanısının doğruluğunda önemli bir rol oynamaktadır. Bu
nedenle de çoğu yazar konzervatif takip edilen adenomyozis olgularında MRI ile takibi daha doğru bulmaktadır.
Transvaginal ultrasonografik değerlendirmede adenomyozis lehine bulgular özetle şöyle sıralanabilir:39,40
Eko yapısı uniform değildir, sınırlar belirsizdir.
Lezyonun boyutuna göre endometrium ya da serozaya kitle etkisi minimaldir.
Şekli yuvarlaktan ziyade eliptiktir.
Myometriumda dağınık şekilde küçük (1-7 mm)
myometrial kistler ya da boşluklar gözlenebilir.
Ekojenik, sınırları belirsiz nodüller veya endometriumdan myometriuma doğru lineer çizgilenmeler
gözlenebilir.
Lezyon sınırlarında sirküler vaskülarizasyon yoktur (myomun aksine).
Balpeteği görünümü diffüz adenomyozise işaret
edebilir.
Uterus posterior duvarı geniş izlenir.
Leiomyom izlenmemesine rağmen diffüz olarak
büyümüş heterojen bir uterus gözlenir (bu bulgu genellikle şiddetli adenomyozise işaret etmektedir).
Adenomyom, sınırları belirsiz, kistik alanlar içeren heterojen fokal bir nodül olarak izlenir, zaman zaman leiomyomdan kolaylıkla ayırtedilemeyebilir.
MRI
MRI, özellikle de T2 ağırlıklı görüntüler, mükemmel yumuşak doku diferansiyasyonu nedeniyle uterin patolojilerde önemli bir görüntüleme yöntemi olarak yerini
almıştır. MRI sonografi ile karşılaştırıldığında uygulayıcıya daha az bağımlı bir yöntemdir ve görüntüler standardize edilebilmektedir. Pek çok çalışmada MRI’ın
uterin adenomyozis tanısında oldukça yüksek doğruluğunun olduğu, semptomatik hasta populasyonunda sensitivite ve spesifitesinin %86 ile %100 arasında olduğu
bildirilmiştir.41
Subendometrial myometrium MRI’da endometriumun hemen altında hipointens bir tabaka olarak görülmektedir.42 MRI ile adenomyozis tanısında kullanılan
kriterler Tablo 2’de gösterilmiştir. Leiomyom, uterus
101
ADENOMYOZİS
TABLO 2: Adenomyozis MRI kriterleri.
MRI kriterleri
Endometrial-myometrial bileşke (JZ)’de fokal veya diffüz kalınlaşma
JZ kalınlığı >5 mm veya >8 mm veya >10 mm veya >12 mm (fikir birliğine varılmış bir eşik değer belirlenememiştir)
JZ sınırlarının belirsiz olması
Sınırları belirsiz, düşük sinyal intensitesi alınan uterin kitle
Düşük sinyal intensitesi alınan bir alan içerisinde lokalize yüksek sinyal alınan fokus varlığı
Endometriumdan myometrium içerisine doğru artmış sinyal alınan lineer çizgilenmeler
Endometriumda myometrium ile aynı intensitede parlak fokus gözlenmesi
kontraksiyonları ve uterin musküler hipertrofi ile ayırıcı tanı zaman zaman zor olabilmektedir.43
Pek çok çalışmada trasvaginal sonografi ile MRI’ın
aynı hasta grubunda adenomyozis tanısında doğruluğu
karşılaştırılmıştır. Histerektomi materyallerinin histopatolojik incelemesi altın standard olarak kabul edildiğinden bu karşılaştırma çalışmaları infertil populasyonu
içermemektedir. Çalışmaların bazıları MRI’ı daha üstün
bulurken44 diğerleri her iki yöntemi benzer bulmuştur.31
Fakat MRI’ın pahalı olması ve her zaman ulaşılabilir olmaması nedeniyle non-spesifik jinekolojik şikayetleri
olan hastaların ilk değerlendirmesinde yeri yoktur. MRI
daha ziyade ileri tetkik olarak klinik uygulamalarda yerini almıştır.
TEDAVİ
Adenomyozisin tedavisi geçmişte histerektomi iken son
20 yılda radikal tedavi olan histerektomiye alternatif
konzervatif yaklaşımlar özellikle de fertilitesini korumak
isteyen kadınlarda uygulanmaya başlamıştır. Bu alternatif tedavi uygulamaları tanı metodlarındaki gelişmelere
paralel olarak gündeme gelmiştir (Tablo 3).30,45 Fakat bu
minimal invazif yöntemlerin adenomyozis tedavisinde
uygulamaları ile ilgili fikir birliğine varılmış rehber ni-
Alternatif tedavi modaliteleri
teliğinde öneriler yoktur. Bunun nedeni olgu sunumlarından elde edilen bilgilerin adenomyozisden ziyade leiomyom yönetimine dayanması ve adenomyozis
tanısında farklı kriterlerin kullanılmasıdır.46 Tedavide
uygun yöntemin seçiminde rol oynayan faktörler hasta
yaşı, semptomları, fertilite isteği, hastalığın yeri ve yaygınlığı ile cerrahın operatif yeteneğidir.30
Laparoskopi ya da laparotomi ile total ya da subtotal veya abdominal ya da vaginal histerektomi radikal tedavi modalitesi olarak değerlendirilmektedir ve derin
myometrial tutulumu olan ya da fertilite isteği olmayan
kadınlarda tercih edilmelidir.
Konzervatif tedavi yöntemleri ise üç kategoride ifade edilmektedir; medikal (hormonal) tedavi, konzervatif cerrahi yöntemler (uterin arter embolizasyonu,
histeroskopik yöntemler, laparoskopik yöntemler) ve
kombine cerrahi+medikal tedavi.
Semptomatik rahatlama sağlayan medikal (hormonal) tedavi ajanları progestajenler, antiprostaglandinler,
kontinü oral kontraseptifler, anti-estrojenler (danazol gibi) ve GnRH agonistleridir. Tüm bu ajanların etkinliği
değişken olup tedavi süresi ile ilişkilidir. GnRH agonistleri geçici olarak hipotalamus-hipofiz-ovaryan aksı
baskılamakta ve dolayısı ile oluşturdukları hipoestroje-
TABLO 3: Adenomyozis alternatif tedavi modaliteleri.
1. Medikal tedavi (GnRH agonistleri, Danazol, Progestagenler, Antiprostaglandinler, Kontinü oral kontraseptifler)
2. Konzervatif cerrahi yöntemler
i. Uterin arter embolizasyonu
ii. Uterin arter oklüzyonu (Laparoskopi/laparotomi)
iii. Histeroskopik endometrial/endomyometrial ablazyon/rezeksiyon
iv. Adenomyoma eksizyonu (Laparoskopi/laparotomi)
v. Laparoskopik myometrial elektrokoagulasyon/eksizyon
3. Kombine cerrahi + medikal tedavi
4. MRI eşliğinde fokuslanmış ultrasonografi
102
ADENOMYOZİS
nik etki ile adenomyozisde büzüşme ve de uterus boyutunda küçülmeye neden olmakta, böylelikle semptomları da azaltmaktadır. GnRH agonistleri endometriozis
ve leiomyom gibi diğer ovaryan steroidogeneze bağımlı
hastalıkların tedavisinde de başarılı bir şekilde kullanılmaktadır. Fakat adenomyozis tedavisinde kullanımı literatürde olgu sunumları şeklinde yer almıştır. Bu
ilaçların uzun süreli kullanımını kısıtlayan durumlar
menopozal yan etkileri olup sıcak basması, duygu-durum değişimleri ve kemik demineralizasyonudur. Bu yan
etkiler kısmi olarak ‘add-back’ tedavi denilen estrojen
eklenmesi ile ortadan kaldırılabilmektedir. Ayrıca GnRH
agonist tedavisinin bırakılması ile adenomyotik odaklarda ve uterusda tekrar eski boyutlarına büyüme izlenebilmekte ve önceden mevcut olan semptomlar tekrar
görülmektedir. GnRH agonisti kullanılarak tedavi edilen ilk adenomyozis olgusunda uterus boyutunda azalma ve beraberinde semptomatik iyileşme gözlenmiş,
fakat hasta infertil olarak kalmıştır.47 Daha sonraları
GnRH agonistleri ile tedavi edilen infertil adenomyozis
olgularında başarılı spontan gebelikler ve canlı doğumlar bildirilmiştir.7,40,48 GnRH agonistleri ile tedavi sonrası 6 ay-1 yıl içerisinde gebelik oluşmadığında ileri tedavi
yöntemlerine geçilmesi önerilmektedir.40
Adenomyozis olgularında levonorgestrel salınımlı
rahim içi araçların başarılı kullanımı da literatürde olgu
sunumları ile bildirilmiştir.49,50
Uterin arter embolizasyonu, ilk olarak 1995’de leiomyom tedavisinde bildirilmiştir, enfarkt ve nekroz
oluşturmaktadır.51 Bu minimal invazif yöntem uterusunu korumak isteyen leiomyom olgularının tedavisinde
geniş kullanım alanı bulmuştur. Laparoskopik uterin arter oklüzyonu da benzer bir teknik olarak myoma uteri
olgularında uygulanmıştır.25 Adenomyozis ve leiomyomlar pek çok olguda birlikte bulunmaktadır ve semptomları sıklıkla benzerdir. Dolayısıyla adenomyozis
tedavisinde girişimsel radyolojik teknikler ile uterin damarların selektif olarak embolize edildiği olgu sunumları da literatürde ifade edilmiştir. Bu olguların bazılarında
daha sonra gebelikler elde edildiği ve vaginal doğumlar
bildirilmiştir.46,52 Fakat yine de fertilitesini korumak isteyen leiomyom olgularında, myomektominin uterin arter embolizasyonuna tercih edilmesinin önerildiği gibi
adenomyozis olgularında da konzervatif cerrahinin reprodüktif performansa negatif etkisinin olmayacağı ileri
sürülmekte ve damar embolizasyonuna tercih edilmesi
önerilmektedir.53,54
Yüzeyel adenomyozis (JZ’dan 2-3 mm derindeki
lezyonlar) olgularında histeroskopik endometrial ablazTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
yon/rezeksiyon gibi konzervatif cerrahi yöntemler başarılı olabilmektedir, fakat bu işlemlerin 2 mm’den daha
derin myometrial penetrasyonu olan adenomyozis olgularında başarısı kısıtlıdır ve fertilite isteği olmayan kadınlarda kullanılması daha uygun olacaktır.25 Bazı
yazarlar endometrial ablazyon/rezeksiyon ile daha sonra adenomyozis gelişimi arasında ilişki olduğunu ileri
sürmüştür.30 Bu noktada preoperatif GnRH agonistleri
ile endometriumun inceltilmesi, endometriumun tamamen çıkarılması, postoperatif iyileşme sürecinde endometrial büyümenin supresyonu ile operatif ve
postoperatif endometrial penetrasyon riskinin azaltılabileceği ileri sürülmüştür.
Histeroskopik endomyometrial rezeksiyon, JZ’dan
daha derinde (>2-3 mm) lokalize lezyonların tedavisinde kullanılan konzervatif bir yöntem olarak değerlendirilebilse de bu tekniğin kullanımı sonrası intrakaviter
adezyon gelişimi, hematometra ve ağrıda artma görülebilmektedir.30
Yine laparoskopik myometrial elektrokoagulasyon
ya da eksizyon da alternatif konzervatif cerrahi yöntemlerdendir. Myometrial eksizyon leiomyom ve adenomyozis
olgularında
farklı
sonuçlar
doğurabilmektedir. Leiomyom normal myometrium
içerisinde büyüyen selim bir tümördür ve bir kapsül
myomu çevre normal myometriumdan ayırdığından,
çıkarıldıklarında kalan myometrial kısım leiomyom yok
iken olduğu şekilde tamir edilebilir, sadece sonrasında
bir skar dokusu oluşmaktadır. Adenomyozisde durum
farklıdır, normal myometriuma invazyon olduğundan
hastalıklı bölgenin eksizyonu total uterin volümde azalmaya yol açar, dolayısıyla sonraki bir gebelik için uterus volümü azaldığından abortus ve preterm eylem riski
söz konusu olmaktadır. Geride kalan defekti tamir sonrası oluşacak skar dokusu nedeniyle gerilme kuvveti de
azalacağından sonraki bir gebelikte muhtemel uterus
rüptürü riski de mevcuttur.30 Diğer olası komplikasyonlar, oluşacak uterin skarda tekrar adenomyotik fokusun oluşması, adenomyomların eksizyonu sırasında
uterin kaviteye girme ve intrauterin adezyon oluşma
riskidir. Dolayısıyla konzervatif cerrahi tedavi yöntemi
olarak myometrial eksizyon adenomyozis olgularında
çok tercih edilmeyen bir yöntemdir. Özellikle diffüz
adenomyozis olgularında hem semptomatik düzelme
sağlamayacağından, hem de konzervatif cerrahi ile patoloji tamamen ortadan kaldırılamayacağından ve pelvik adezyon, intrauterin adezyon gibi postoperatif
sekelleri de olabilen bir yöntem olduğundan tercih edilmemektedir.
103
Kombine cerrahi ve medikal tedavi, genellikle adenomyotik odakların cerrahi olarak çıkarılması sonrası
GnRH agonist kullanımını ifade etmektedir ve bu yöntemin uygulanması sonrası canlı doğumlar bildirilmiştir.40 Medikal tedavi öncesi sitoredüktif cerrahinin
ilaçlara duyarlılığı artırdığı ve de immun fonksiyonları
iyileştirdiği ifade edilmektedir. Bir başka olgu sunumunda GnRH tedavisi sonrası persiste eden, lokalize
adenomyotik nodül cerrahi olarak eksize edilmiş ve sonrasında 3 ay adjuvan danazol tedavisi verilmiştir.55 Hasta daha sonra spontan gebe kalmış ve sezaryen ile doğum
yapmıştır. Bu bilgiler ışığında kombine yaklaşım GnRH
agonistlerinin tek başına etkisiz olduğu olgularda düşünülmeli ve uterin cerrahi sonrası minimum 6 ay kontrasepsiyon önerilmelidir. Kombine tedavi, medikal tedavinin etkisinin geçici olması ve cerrahi yaklaşımın da uterin adenomyom tedavisinde sadece %50 etkin olması nedeniyle gündeme gelmiş ve başarılı sonuçlar elde
edilmiştir.40 Kombine tedavi semptomların kontrolünde
daha etkin olup relaps oranı da daha düşük bulunmuştur,
fakat reprodüktif sonuçlar açısından bakıldığında konzervatif cerrahiye göre farklı sonuçlar görülmemiştir.40
Ultrason dalgalarının enerji taşıdığı ve bu dalgaların doku ısısında artışa neden olduğu uzun zamandır bilinmektedir. Bu dalga paternleri modifiye edilebilir ve
tek bir noktada birleştirilirse fokal bir noktada lokalize
yüksek ısı elde edilebilir.46 Bu teknik ile fokal bir noktada birkaç saniye içinde irreverzibl hücre hasarı (6090˚C) oluşturulabilmektedir. Dokuyu 55˚C üzerine
ısıtmak protein denatürasyonuna ve koagulasyon nekrozu ile irreverzibl hücre ölümüne yol açar.46 Bu temele
dayanarak yüksek intensitede fokuslanmış ultrason yöntemi derin lokalizasyonlardaki yumuşak doku tümörlerinin tedavisinde non-invazif yöntem olarak
uygulanmıştır. Bu yöntemin kullanımı ile ilgili büyük
bir klinik tecrübe prostat kanseri olgularında edinilmiştir. MRI eşliğinde fokuslanmış ultrason tekniği histerektomi istemeyen leiomyom olgularında da tedavi
amacıyla kullanılmış ve başarılı sonuçlar elde edilmiştir.46 Bu teknik adenomyozis olgularında da benzer şekilde uygulanmış ve sonrasında spontan gebelikler ve
vaginal doğum bildirilmiştir.56
İNFERTİL KADINLARDA ADENOMYOZİS
Adenomyozis, gebeliklerin ileri yaşlara ertelenmesi nedeniyle infertil populasyonda da sıklıkla tespit edilmeye
başlamıştır. Adenomyozisin fertiliteye etkisi net olarak
ortaya konamamıştır. Klasik bilgi olarak endometrialmyometrial bileşkenin ve myometriumun anormal ya-
104
ADENOMYOZİS
pısının implantasyonu etkilediği ifade edilmiştir.7 Fakat
donasyon çalışmalarında ultrasonografik olarak tanımlanan adenomyozisin implantasyon oranlarına etkisinin
olmadığı gösterilmiştir.7 Ayrıca adenomyozisin sıklıkla
multiparlarda görülen bir patoloji olması da bazı yazarların bu patolojinin fertiliteyi etkilemediği yönünde düşünmelerine neden olmuştur.57 Öte yandan adenomyozis
subfertilite/infertilite ilişkisi bazı olgu sunumları ile öne
sürülmüştür.40 Onsekiz gebe, adenomyozis tanısı olan
kadında yapılan bir çalışmada adenomyozisin infertilite
ile ilişkisi olduğu ifade edilmiştir.58 Bir başka çalışmada
IVF tedavi programına alınan infertil hastalar pelvik
MRI ile değerlendirilmiş ve JZ’da kalınlık artışı (>10
mm) implantasyon için negatif prediktif bir faktör olarak
bulunmuştur.19
Günümüzde fertilitesini korumak isteyen adenomyosis olgularının yönetiminde en uygun tedavi modalitesi konusunda ortak bir görüş oluşmamıştır. Dolayısıyla
adenomyozis/adenomyoma tanısı konulan subfertil/infertil kadınların yönetiminde literatürde farklı yaklaşımlar yer almıştır. Adenomyozisin medikal tedavi
(GnRH analogları, danazol), konzervatif cerrahi tedavi,
uterin arter embolizasyonu, MRI eşliğinde fokuslanmış
ultrason ile başarılı tedavileri sonrası gebelikler ve canlı doğumlar bildirilmiştir.25,40,58 Tedavi sonrası gebelik elde edilen adenomyozis olgularında komplikasyon nadir
olmasına rağmen 12-18. hafta gibi erken gebelik haftalarında spontan uterus rüptürleri görülmüştür.30,59
ADOLESANDA ADENOMYOZİS
Adolesan çağda adenomyozis görülebildiğine dair bilgiler literatürde olgu sunumları şeklinde yer almaktadır.
Özellikle şiddetli ve dirençli dismenore olgularında MRI
ile tanının konulduğu birkaç olgu sunumu bildirilmiştir.60,61 Persiste eden dismenore şikayeti ile değerlendirilen adolesanlarda adenomyozis tanısı nadir olmasına
rağmen ayırıcı tanıda yer almalıdır. Hastalığın mekanizması adult çağdaki adenomyozis ile benzerdir. Tedavide
amaç fertilitenin korunması olduğundan konzervatif
yöntemler özellikle de medikal tedavi modaliteleri ön
plandadır, fakat adenomyotik kist, adenomyom ve nonkominikan horn varlığında konzervatif cerrahi de uygulanabilmektedir.61,62
SON SÖZ
Adenomyozis etyolojisi ve patogenezi henüz net olarak
aydınlatılamamış bir hastalıktır. Terminolojisinde ve
lezyonların klasifikasyonunda ortak bir fikrin olmaması bu noktada suçlanmaktadır. Dolayısıyla ortak bir terTurkiye Klinikleri J Gynecol Obst-Special Topics 2010;3(3)
ADENOMYOZİS
minoloji ve sınıflandırma yapılması bu patolojinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır. İnfertil populasyonda daha fazla olmakla birlikte, tüm olgularda son
yıllarda non-invazif tanı yöntemlerindeki gelişmelere
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
paralel olarak konzervatif tedavi yöntemlerinin daha
fazla uygulanması, bu hastalığın tanı ve tedavisi için altın standardın histerektomi olduğu bilgisini güncellemektedir.
KAYNAKLAR
Uduwela AS, Perera MA, Aiqing L, Fraser IS.
Endometrial-myometrial interface: relationship to adenomyosis and changes in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2000;55(6):390400.
15. Parazzini F, La Vecchia C, Negri E, Moroni S,
Chatenoud L. Smoking and risk of endometrial cancer: results from an Italian case-control
study. Gynecol Oncol 1995;56(2):195-9.
Benagiano G, Brosens I. History of adenomyosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol
2006;20(4):449-63.
17. Vercellini P, Ragni G, Trespidi L, Oldani S,
Panazza S, Crosignani PG. Adenomyosis: a
déjà vu? Obstet Gynecol Surv 1993;48(12):
789-94.
Bird CC, McElin TW, Manalo-Estrella P. The
elusive adenomyosis of the uterus--revisited.
Am J Obstet Gynecol 1972;112(5):583-93.
Brosens JJ, de Souza NM, Barker FG. Uterine junctional zone: function and disease. Lancet 1995;346(8974):558-60.
Azziz R. Adenomyosis: current perspectives.
Obstet Gynecol Clin North Am 1989;16(1):
221-35.
Levgur M, Abadi MA, Tucker A. Adenomyosis:
symptoms, histology, and pregnancy terminations. Obstet Gynecol 2000;95(5):688-91.
Devlieger R, D'Hooghe T, Timmerman D. Uterine adenomyosis in the infertility clinic. Hum
Reprod Update 2003;9(2):139-47.
Barton JW, McCarthy SM, Kohorn EI, Scoutt
LM, Lange RC. Pelvic MR imaging findings in
gestational trophoblastic disease, incomplete
abortion, and ectopic pregnancy: are they specific? Radiology 1993;186(1):163-8.
Leyendecker G, Herbertz M, Kunz G, Mall G.
Endometriosis results from the dislocation of
basal endometrium. Hum Reprod 2002;17
(10):2725-36.
10. Parrott E, Butterworth M, Green A, White IN,
Greaves P. Adenomyosis--a result of disordered stromal differentiation. Am J Pathol 2001;
159(2):623-30.
16. Parazzini F, Negri E, La Vecchia C, Rabaiotti
M, Luchini L, Villa A, et al. Uterine myomas
and smoking. Results from an Italian study. J
Reprod Med 1996;41(5):316-20.
18. Gordts S, Brosens JJ, Fusi L, Benagiano G,
Brosens I. Uterine adenomyosis: a need for
uniform terminology and consensus classification. Reprod Biomed Online 2008;17(2):
244-8.
19. Maubon A, Faury A, Kapella M, Pouquet M,
Piver P. Uterine junctional zone at magnetic
resonance imaging: A predictor of in vitro fertilization implantation failure. J Obstet Gynaecol Res 2010;36(3):611-8.
20. Tocci A, Greco E, Ubaldi FM. Adenomyosis
and ‘endometrial-subendometrial myometrium unit disruption disease’ are two different
entities. Reprod Biomed Online 2008;17:28191.
21. Byun JY, Kim SE, Choi BG, Ko GY, Jung SE,
Choi KH. Diffuse and focal adenomyosis: MR
imaging findings. Radiographics 1999;19:
S161-70.
22. Matalliotakis IM, Katsikis IK, Panidis DK. Adenomyosis: what is the impact on fertility? Curr
Opin Obstet Gynecol 2005;17(3):261-4.
23. Zhang X, Lu B, Huang X, Xu H, Zhou C, Lin J.
Innervation of endometrium and myometrium
in women with painful adenomyosis and uterine fibroids. Fertil Steril 2010;94(2):730-7.
27. Hulka CA, Hall DA, McCarthy K, Simeone J.
Sonographic findings in patients with adenomyosis: can sonography assist in predicting extent of disease? AJR Am J Roentgenol 2002;
179(2):379-83.
28. Bergholt T, Eriksen L, Berendt N, Jacobsen
M, Hertz JB. Prevalence and risk factors of
adenomyosis at hysterectomy. Hum Reprod
2001;16(11):2418-21.
29. Donnez J, Nisolle M, Casanas-Roux F, Bassil
S, Anaf V. Rectovaginal septum, endometriosis or adenomyosis: laparoscopic management in a series of 231 patients. Hum Reprod
1995;10(3):630-5.
30. Wood C. Surgical and medical treatment of
adenomyosis. Hum Reprod Update 1998;4(4):
323-36.
31. Reinhold C, McCarthy S, Bret PM, Mehio A,
Atri M, Zakarian R et al. Diffuse adenomyosis:
comparison of endovaginal US and MR imaging with histopathologic correlation. Radiology 1996;199(1):151-8.
32. Fedele L, Bianchi S, Dorta M, Arcaini L, Zanotti F, Carinelli S. Transvaginal ultrasonography in the diagnosis of diffuse adenomyosis.
Fertil Steril 1992;58(1):94-7.
33. Popp LW, Schwiedessen JP, Gaetje R. Myometrial biopsy in the diagnosis of adenomyosis uteri. Am J Obstet Gynecol 1993;169(3):
546-9.
34. Grunfeld L, Walker B, Bergh PA, Sandler
B, Hofmann G, Navot D. High-resolution endovaginal ultrasonography of the endometrium: a noninvasive test for endometrial
adequacy. Obstet Gynecol 1991;78(2):2004.
12. Azziz R. Adenomyosis in pregnancy. A review. J Reprod Med 1986;31(4):224-7.
24. de Souza NM, Brosens JJ, Schwieso JE, Paraschos T, Winston RM. The potential value
of magnetic resonance imaging in infertility.
Clin Radiol 1995;50(2):75-9.
35. Botsis D, Kassanos D, Antoniou G, Pyrgiotis
E, Karakitsos P, Kalogirou D. Adenomyoma
and leiomyoma: differential diagnosis with
transvaginal sonography. J Clin Ultrasound
1998;26(1):21-5.
14. Parazzini F, Vercellini P, Panazza S, Chatenoud L, Oldani S, Crosignani PG. Risk factors
for adenomyosis. Hum Reprod 1997;12(6):
1275-9.
26. Kairi-Vassilatou E, Kontogianni K, Salamalekis M, Sykiotis K, Kondi-Pafitis A. A clinicopathological study of the relationship between
adenomyosis and other hormone-dependent
uterine lesions. Eur J Gynaecol Oncol 2004;25
(2):222-4.
37. Atri M, Reinhold C, Mehio AR, Chapman WB,
Bret PM. Adenomyosis: US features with histologic correlation in an in-vitro study. Radiology 2000;215(3):783-90.
11. Ota H, Igarashi S, Hatazawa J, Tanaka T. Is
adenomyosis an immune disease? Hum Reprod Update 1998;4(4):360-7.
13. Vercellini P, Parazzini F, Oldani S, Panazza
S, Bramante T, Crosignani PG. Adenomyosis
at hysterectomy: a study on frequency distribution and patient characteristics. Hum Reprod 1995;10(5):1160-2.
25. Levgur M. Therapeutic options for adenomyosis: a review. Arch Gynecol Obstet 2007;276
(1):1-15.
36. Reinhold C, Atri M, Mehio A, Zakarian R, Aldis
AE, Bret PM. Diffuse uterine adenomyosis:
morphologic criteria and diagnostic accuracy
of endovaginal sonography. Radiology 1995;
197(3):609-14.
105
38. Hirai M, Shibata K, Sagai H, Sekiya S,
Goldberg BB. Transvaginal pulsed and color
Doppler sonography for the evaluation of adenomyosis. J Ultrasound Med 1995;14(7):52932.
39. Kepkep K, Tuncay YA, Göynümer G, Tutal E.
Transvaginal sonography in the diagnosis of
adenomyosis: which findings are most accurate? Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30(3):
341-5.
40. Wang PH, Su WH, Sheu BC, Liu WM. Adenomyosis and its variance: adenomyoma and female fertility. Taiwan J Obstet Gynecol 2009;
48(3):232-8.
41. Reinhold C, Tafazoli F, Mehio A, Wang L, Atri M, Siegelman ES, et al. Uterine adenomyosis: endovaginal US and MR imaging features
with histopathologic correlation. Radiographics 1999;19:S147-60.
42. Hricak H, Alpers C, Crooks LE, Sheldon PE.
Magnetic resonance imaging of the female
pelvis: initial experience. AJR Am J Roentgenol 1983;141(6):1119-28.
43. Reinhold C, Tafazoli F, Wang L. Imaging features of adenomyosis. Hum Reprod Update
1998;4(4):337-49.
44. Ascher SM, Arnold LL, Patt RH, Schruefer JJ,
Bagley AS, Semelka RC, et al. Adenomyosis:
prospective comparison of MR imaging and
transvaginal sonography. Radiology 1994;190
(3):803-6.
45. Nelson JR, Corson SL. Long-term management of adenomyosis with a gonadotropin-releasing hormone agonist: a case report. Fertil
Steril 1993;59(2):441-3.
46. Rabinovici J, Stewart EA. New interventional techniques for adenomyosis. Best Pract
106
ADENOMYOZİS
Res Clin Obstet Gynaecol 2006;20(4):61736.
47. Grow DR, Filer RB. Treatment of adenomyosis with long-term GnRH analogues: a case
report. Obstet Gynecol 1991;78(3 Pt 2):5389.
48. Silva PD, Perkins HE, Schauberger CW. Live
birth after treatment of severe adenomyosis
with a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1994;61(1):171-2.
49. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, Portuese A,
Dorta M. Treatment of adenomyosis-associated menorrhagia with a levonorgestrel-releasing intrauterine device. Fertil Steril 1997;68
(3):426-9.
50. Fong YF, Singh K. Medical treatment of a
grossly enlarged adenomyotic uterus with the
levonorgestrel-releasing intrauterine system.
Contraception 1999;60(3):173-5.
51. Ravina JH, Herbreteau D, Ciraru-Vigneron N,
Bouret JM, Houdart E, Aymard A, et al. Arterial embolisation to treat uterine myomata.
Lancet 1995;346(8976):671-2.
52. Kim MD, Kim NK, Kim HJ, Lee MH. Pregnancy
following uterine artery embolization with polyvinyl alcohol particles for patients with uterine
fibroid or adenomyosis. Cardiovasc Intervent
Radiol 2005;28(5):611-5.
53. Wang PH, Liu WM, Fuh JL, Chao HT, Yuan
CC, Chao KC. Symptomatic myoma treated
with laparoscopic uterine vessel occlusion and
subsequent immediate myomectomy: which is
the optimal surgical approach? Fertil Steril
2009;92(2):762-9.
54. Wang PH, Fuh JL, Chao HT, Liu WM, Cheng
MH, Chao KC. Is the surgical approach beneficial to subfertile women with symptomatic ex-
tensive adenomyosis? J Obstet Gynaecol Res
2009;35(3):495-502.
55. Ozaki T, Takahashi K, Okada M, Kurioka H,
Miyazaki K. Live birth after conservative surgery for severe adenomyosis following magnetic resonance imaging and gonadotropinreleasing hormone agonist therapy. Int J Fertil Womens Med 1999;44(5):260-4.
56. Rabinovici J, Inbar Y, Eylon SC, Schiff E, Hananel A, Freundlich D. Pregnancy and live
birth after focused ultrasound surgery for
symptomatic focal adenomyosis: a case report. Hum Reprod 2006;21(5):1255-9.
57. Siegler AM, Camilien L. Adenomyosis. J Reprod Med 1994;39(11):841-53.
58. Wang JH, He XH, Wu RJ, Xu XR. Clinicopathologic characteristics of uterine adenomyoma in pregnant women. Fertil Steril 2007;88
(1):172-5.
59. Mueller MD, Saile G, Brühwiler H. Spontaneous uterine rupture in the 18th week of
pregnancy in a primigravida patient with adenomyosis. Zentralbl Gynakol 1996;118(1):424.
60. Itam SP 2nd, Ayensu-Coker L, Sanchez J, Zurawin RK, Dietrich JE. Adenomyosis in the
adolescent population: a case report and review of the literature. J Pediatr Adolesc Gynecol
2009;22(5):e146-7.
61. Dietrich JE. An update on adenomyosis in the
adolescent. Curr Opin Obstet Gynecol
2010;22(5):425-9.
62. Takeuchi H, Kitade M, Kikuchi I, Kumakiri J,
Kuroda K, Jinushi M. Diagnosis, laparoscopic
management, and histopathologic findings of
juvenile cystic adenomyoma: a review of nine
cases. Fertil Steril 2010;94(3):862-8.

Endometriozis Etiyopatogenezi

Transkript

Benzer belgeler

PDF ( 7 )

adolesan kızlarda pelvik ağrı pelvıc paın ın female adolescents

ISUOG`un Güncellenmiş Uygulama Rehberi: Fetusun kalbinin

PDF - Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Dergisi

Yeni Üroloji Dergisi Cilt: 9 Sayı: 2

EDİTÖR - EDITOR Dr. Ufuk DEMİRKILIÇ, Türkiye KURUCU EDİTÖR

Apendiks Hastalıkları - Prof.Dr. Orhan Tarçın

Kongre kitabını indirmek için tıklayınız

08Kolanjio D116.qxd - International Journal of Hematology and

Blast 4. Sayı indirmek için tıklayınız