Hepatit Tedavisinde Yan Etki Yönetimi

Kronik Hepatit Tedavisinde
Yan Etki Yönetimi
Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji
Kronik hepatitlerin tedavisinde
kullanılan ajanlar
KHB Tedavisi
• İmmun modülatörler
– Standart ve Pegile
İnterferonlar
• Viral Polimeraz İnhibitörleri
– Nükleozid analogları
• Lamivudin, Entekavir,
Telbivudin
– Nükleotid analogları
• Tenofovir, Adefovir
KHC Tedavisi
• İmmun modülatörler
– Standart ve Pegile
İnterferonlar
• Ribavirin
• Protez İnhibitörleri
– Telaprevir
– Bocepravir
KHC Tedavisi
KHC tedavisi ile ilişkili yan etkiler
•
•
•
•
•
•
Grip benzeri yakınmalar
Nöropsikiyatrik yakınmalar
Halsizlik
Erkeklerde cinsel fonksiyon bozuklukları
Alopesi
Sitopeniler
– Anemi
– Lökopeni
– Trombositopeni
• Nadir görülenler
– Retinopati
– Sarkoidoz
İNTERFERON
YAN ETKİLER
Pegile-interferonların Başlıca Yan Etkileri
•
•
•
•
•
•
Gribal enfeksiyon bulguları
Hematolojik yan etkiler
Nöropsikiyatrik yan etkiler
Endokrinolojik yan etkiler
Dermatolojik yan etkiler
Diğer;
-Nörolojik (Bell’s paralizi, nöropati)
-Oftalmolojik (retinopati)
-Pulmoner (intersisyel pnömonit, alveolar
hastalık, sarkoidoz reaktivasyonu)
Grip benzeri yakınmalar
• 2-3. Haftalarda azalmaya başlar
• Öneri;
– Hastanın bilgilendirilmesi
– İlk dozların akşam saatlerinde yapılması
– Parasetamol : <2-3 g/gün
– İbuprofen (trombositopeni veya ileri evre hastalık
yoksa)
İnjeksiyon yerinde reaksiyon
• Lokalize eritem
• % 25-50
• Öneriler:
-Enjeksiyon yapılan
alanların rotasyonu
-Enjeksiyon öncesi lokal antiseptik
Alopesi
• Sıklık: %22-36
• Geri dönüşümlü
• IFN un kesilmesinden sonraki birkaç ayda
devam edebilir
• Saç kremleri ve bakım ürünlerinin kullanımı
Endokrinolojik yan etkiler
•
•
•
•
Hipotiroidi (daha sık)
Hipertiroidi
Kadın->40 yaş-Aile anamnezi
Başlangıç ve 3 ayda bir tiroid fonksiyonları
kontrol edilmeli
• Hipoglisemi• Hiperglisemi
Nöropsikiyatrik Yakınmalar
• Depresyon (%60)
• İntihar girişimi
• Psikotik ataklar
Nörokognitif semptomlar
ve görülme sıklıkları
–
–
–
–
–
–
Halsizlik (%80)
Gerginlik ve irritabilite (%50)
Gastrointestinal rahatsızlıklar (%50)
Anksiete (%45)
Anormal uyku (%40)
Psikomotor retardasyon (%40)
Ribavirin – Yan etkiler
• Hemolitik anemi
– Halsizlik
– Egzersiz toleransında
azalma
– Yaşam kalitesinde
azalma
• Teratojenik
• Öksürük
• Dermatolojik YE (kaşıntı,
döküntü)
• GİS (Bulantı, dispepsi)
• Hipotansiyon
• Bradikardi
• Depresyon
• İştahsızlık
• Uykusuzluk
• Başağrısı
• Alopesi
IFN/RBV-İlişkili Hematolojik
Yan Etkiler
ANEMİ
• İnterferon : Kİ baskılaması
• Ribavirin : Doza bağımlı geriye dönüşümlü
ekstravasküler hemolitik anemi
• ~%30, ilk 4 hafta daha sonra stabil
Anemi için doz modifikasyonunun insidensi:
Kümülatif veriler (Hb < 10 g/dL)
Tedavi
İnsidens
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
%22
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg
+ RBV 800 mg/gün
%9
IFN alfa-2b 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
%13 - %19
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.
Manns M, et al. Lancet. 2001;358:958-965
Ribavirine bağlı aneminin mekanizması
RBV’in eritrosit
içine alınması
İlerleyici
fosforillenme
RMP
x
Fosfataz
RBV
RTP
RTP’ın birikimi ile
ATP’nin azalması
Hb azalmasının tipik seyri
Eritrosit membranının
oksidatif streslere
duyarlı hale gelmesi
HEMOLİZ
Haftalar
RTF
ATP 
Anemi Neden Önemli??
– Halsizlik
– Yaşam kalitesinde azalma
– RBV doz azaltımı veya kesilmesinden
sorumlu….
Anemi KVY sıklığını azaltan en önemli etken...
Anemi Kliniği
• Anemi ilk olarak 1-2. Haftalarda başlar ve 6-8.
Haftalarda dramatik bir duruma gelir.
• Hb azalması hastaların %35’inde başlangıç değerinin
>%25
• Hastaların %22 sinde doz modifikasyonuna, %36
sında tedavi kesilmesine neden olur.
• Klinik çalışmalarda
– Önemli anemi Hb < 10 g/dL: %9-13
– Orta dereceli anemi: Hb < 11 g/dL: %30
Anemi Yönetimi
– Doz azaltımı
– Growth faktörler
• Epoetin alfa
(haftada 40.000 IU SC)
• Darbepoetin alfa
(haftada 200mcg SC)
4 hafta sonunda hemoglobin >1 g/dl iseetkili
Anemi- Doz önerileri
Hb seviyesi (g/dl)
>10
8.5-10
<8.5
Öneriler
Tedaviye devam
RBV 200 mg/g azalt
RBV kalıcı olarak kes
Nötropeni insidansı
Kümülatif veriler
Nötropeni
insidensi
Nötropeni
nedeniyle doz
azaltma
insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
21%
20%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg
+ RBV 800 mg/gün
26%
18%
8% -14%
5% - 8%
Tedavi
IFN alfa 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet.
2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ:
Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ:
Schering Corporation; 2001.
Nötropeni Yönetimi
• Mevcut bilgilere göre KHC tedavisi gören hastalarda nötropeni
ile enfeksiyonlar arasında bir korelasyon yoktur
• Peg-alfa-2b
– Nötrofil<750/mm3 : Dozu %50 azalt
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
• Peg-alfa-2a
– Nötrofil<750/mm3 : Dozu azalt (135)
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes ve izle. >1000/mm3 90 g
olarak başla ve yakından izle
• Ribavirin
– Nötrofil<500/mm3 : Tedaviyi kes
G-CSF kullanımı
– Dekompanse sirozlularda
– HIV ile koenfekte hastalarda
– Transplant hastalarında uygulanabilir
– G-CSF 300 µg, 3/7
– Etkinliğini gösteren kontrollü çalışma yok
– Klinik gözlemler etkili olduğu yönünde
Trombositopeni insidansı: Kümülatif veriler
Tedavi
Trombositopeni
insidensi
Trombositopeni
nedeniyle doz azaltımı
insidensi
PegIFN alfa-2a 180 µg
+ RBV 1000-1200 mg/gün
5%
4%
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg +
RBV 800 mg/gün
5%
3%
IFN alfa 3 MU, 3/7
+ RBV 800 mg/gün
2%
< 1%
Fried M, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. Manns M, et al. Lancet.
2001;358:958-965. PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ:
Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ:
Schering Corporation.
Trombositopeni Yönetimi
• Trombosit sayısını izle
• Dişeti kanamaları, ekimozlar ve burun
kanamaları açısından değerlendir
• Düşük trombositopenili hastayı daha yakından
izle
• Doz modifikasyonu
Pegile-İnterferon Doz modifikasyonları
Trombositopeni – Doz modifikasyon önerileri
PEG-IFN-α
Trombosit sayısı
(sayı/mm3)
Öneri
2a
<50,000
%50 doz azaltımı
<25,000
Tedaviyi kesin
<80,000
%50 doz azaltımı
<50,000
Tedaviyi kesin
2b
“ IFN and RBV’ne bağlı hematolojik yan etkiler büyük klinik çalışmalarda
doz azaltımı veya kesilmelerinden sorumlu en sık laboratuvar
anormallikleridir.”
—Aspinall RJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2004.
Proteaz İnhibitörleri:
Telepravir ve Bosepravir
INCIVO GÜVENİLİRLİK PROFİLİ
Hastalar, %
Telaprevir
T12/PR
N=1346
Kontrol
Plasebo/PR48
N=764
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Tedavinin kalıcı
şekilde
sonlandırılmasına
neden olma*(%)
Prürit
52
26
0,6%
Döküntü
55
33
2,6%
Mide bulantısı
39
29
<0,5
Diyare
26
19
<0,5
12
3
<0,5
8
2
<0,5
6
1
<05
15
0,9%
Gastrointestinal bozukluklar
Hemoroid
Anorektal
rahatsızlık
Anal prürit
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları
Anemi
32
INCIVO Kısa Ürün Bilgisi
Dermatolojik Reaksiyonlar
Döküntü dereceleri ve % Hasta Oranları
Hafif Döküntü
Orta Döküntü
Lokalize deri lezyonları ve / veya
sınırlı alanda deri döküntüsü
(gövdenin birkaç izole bölgesinde)
Telaprevir kullanan 36.8% hastada
•
Yaygın görülen döküntü
vücut yüzey alanının ≤50%
Telaprevir kullanan 13.8%
hastada
Şiddetli Döküntü
•Döküntü Kapsamı vücut yüzey alanı >%
50’si veya
•Belirgin sistemik semptomlar
•Mukoz membran ülserasyonu
•Hedef lezyonlar
•Epidermal ayrılma-dekolman
Telaprevir kullanan 4,8% hastada
Döküntülerin çoğunluğu hafif veya orta derecededir
• TVR kullanmakta olan hastaların 44% ‘inde hiç döküntü
gözlenmemiştir.
Telaprevir Kısa Ürün Bilgisi
Yaklaşık Vücut Yüzey Alanı
Değerlendirmesi (VYA)
9%
Front
18%
9%
Back
18%
18%
18%
Erişkin Vücut Bölümleri
9%
VYA (%)
Kasık Bölgesi
1
Kol
9
Baş (ön ve arka)
9
Bacak
18
Göğüs Bölgesi
18
Sırt Bölgesi
18
Döküntülü Hastaya Yaklaşım
• Hafif-orta döküntü topikal steroid ve oral
antihistaminik
• Eğer döküntü steroid ile düzelmez ise veya döküntü
ciddi ise (cildin > 50 % tutuldu veya vesikül varsa)
telapreviri kes
• Rash 7 gün içinde düzelmez ise PEG IFN ve RBV
kesilmeli
• Ciddi döküntü olan bir kişide mukozit gelişirse bu SJS
ilk bulguları olabilir ve 3 ilaç da kesilmeli
Anemi
• %36 oranında gelişir
• Ribavirin dozu azaltılır, eritropoetin
kullanılmamaktadır
• Ribavirin dozunun azaltılması KVY’ı
etkilememektedir
• Hemoglobin 10 g/dl altına inenlerde kan
transfüzyon gerekliliği kontrol grubuna göre
yüksek
Başlangıç için önerilen
Hb değerleri*
13 g/dL
12 g/dL
Telaprevir SmPC; Copegus SmPC
*Moreno Chulilla JA, et al. World J Gastroenterol 2009;15:4627–
37
Anemide Öneriler
Copegus
Rebetol
*In patients without cardiac disease;
†400mg in patients receiving 1,400mg/day
• Hb <10g/dL: 600mg/gün
• Hb <8.5g/dL: RBV kesilir
• Hb <10g/dL: 200mg azalt†
(Hb <8.5g/dL: RBV kesilir
Copegus and Rebetol SmPCs
Bosepravir
• Anemi %50
• Tat alma bozukluğu % 35
• Nötropeni %25
• Anemi için; ribavirin dozu azaltılır ve
eritropoetin verilebilir
• Ribavirin dozunun azaltılması KVY
etkilememektedir
En Sık Görülen Yan Etkiler
Advers Olaylar
PR48, n=363 (%)
RGT, n=368 (%)
BOC/PR48, n=366 (%)
Yorgunluk
59
52
57
Başağrısı
42
45
43
Bulantı
40
46
42
Anemi
29
49
49
Disguzi
18
37
43
Üşüme-titreme
28
36
33
Pireksi
32
33
30
Uykusuzluk
32
31
32
Alopesi
27
20
28
İştah azalması
25
26
24
Kaşıntı
26
23
25
Nötrofil
21
25
25
Grip benzeri semptomlar
25
23
22
Myalji
26
21
24
Döküntü
22
24
23
Irritabilite
24
22
22
Depresyon
21
23
19
Diyare
19
19
23
Kuru cilt
18
18
22
Dispne
16
18
22
Sersemlik
15
21
17
Toksisite
48 PR
BOC RGT
BOC/PR48
n=363
n=368
n=366
203
197
335
Ölüm (n)
4
1
1
Ciddi Advers Olaylar (%)
9
11
12
Advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma (%)
16
12
16
Advers olaylara bağlı doz ayarlaması (%)
26
40
35
Nötrofil sayısı (%)
(<750 to 500/mm3 / <500/mm3)
14 / 4
24 / 6
25 / 8
Hemoglobin <10 - 8.5 g/dL (%)
26
45
41
4
5
9
1
2
2
Anemiye bağlı doz azaltımı (%)
13
20
21
Eritropoetin kullanımı (%)
24
43
43
121 (109)
94 (85)
156 (149)
Medyan tedavi süresi (gün)
Hematolojik parametreler
Hemoglobin <8.5 g/dL (%)
Anemiye bağlı tedaviyi bırakma (%)
Ortalama (medyan) kullanım süresi (gün)
KHB Tedavisi ve Yan Etkiler
Yüksek dozlarda insan kaynaklı polimeraz
üzerine etki eder
mitokondri hasarı
Mitokondri hasarı
•
•
•
•
•
•
Nöropati
Miyopati
Pankreatit
Laktik asidoz
Hepatosteatoz
Nefrotoksisite
Lamivudin
•
•
•
•
•
Allerjik reaksiyon belirtileri
Mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, ishal
Eklem ve kas ağrısı
Baş ağrısı, yorgunluk hissi, uykusuzluk
Depresyon,
ve nadiren;
• Laktik Asidoz: Kas ağrısı, güçsüzlük..
• Pankreatit
• Nöropati, miyopati, fankoni sendromu..
Lamivudin Kullanmadan Önce..
•
•
•
•
Renal bir problem var mı?
HBV dışında başka bir KC hastalığı?
Pankreatit öyküsü var mı?
Geçmişte Lamivudin benzeri ilaç kullanımı
– Abakavir Sulfat (Ziagen)
– Stavudin (Zerit)
– Didanozin (Videx)
– Tenofovir DF (Viread)
– Zidovudin (Retrovir)
Adefovir Dipivoksil
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Yan etkileri nadirdir
Allerjik reaksiyonlar
Halsizlik
Başağrısı
Ateş
Öksürük
Bulantı, kusma
İshal ve gaz
FDA Gebelik kategorisi C
Renal Toksisite
• Doza bağımlı
(10 mg güvenilir doz aralığı)
• Proksimal tubuler hasar
(Renal tubuler epitelde MDR
protein 4 ekspresyonu sonucu)
• Fancony sendromu
• Kreatinin düzeylerinde artış,
fosfat düzeylerinde azalma
Risk faktörleri
DM
İleri yaş
Renal yetmezlik
Amingolikozidler
Amfoterisin B
Siklosporin A
İbuprofen (NSAI)
Vankomisin, Takrolimus
kontrendike
Tenofovir Disoproksil
•
•
•
•
•
•
•
•
Baş dönmesi
Baş ağrısı
Diyare
Bulantı, kusma
Kreatin kinaz artışı
Sık nötropeni
Allerjik reaksiyonlar
Hipofosfatemi
•
•
•
•
•
•
•
•
Uykusuzluk
Hiperglisemi
Hipertrigliseridemi
Abdominal ağrı
Gaz, dispepsi
AST/ALT artışı
GGT artışı
Ağrı, asteni..
• Kemik mineral dansitesinde azalmaosteomalazi
(HIV-enfekte bireylerde )
• Asemptomatik ve ilerleyici değil
• Düzenli kemik dansitometrisi ve Ca-Dvit
Nefrotoksisite
• 4-12 ay sonra
• Kreatinin artışı ve hipofosfatemi
• Proksimal tubuler disfonksiyon ve fankonibenzeri sendrom
• HBV monoenfeksiyonunda renal yetmezlik yok
• %15 renal tubuler disfonksiyon
Tenofovir Disoproksil Kullanırken..
•
•
•
•
•
FDA Gebelik kategorisi B
Ciddi KC yetmezliği varsa
Laktik asidoz öyküsü ya da yatkınlığı
Kas ve eklem ağrıları varsa
Bulantı kusma ve ciddi halsizlik varsa
DİKKAT
Telbivudin
•
•
•
•
•
•
•
YAYGIN
Baş dönmesi
Amilaz, Lipaz artışı
ALT, AST artışı
Deri döküntüsü
CPK artışı (>7 Kat)
Bitkinlik
•
•
•
•
•
•
•
YAYGIN OLMAYAN
Periferik nöropati
Artralji
Myalji
Miyopati
Kırıklık
Allerjik reaksiyonlar
Telbivudin (2)
• 2 hastada semptomatik miyopati
• (tedavi sonlandırılmış)
• Telbivudin monoterapisi ile laktik asidoz ve
nöropati yok
• Telbivudin+peg-interferon alfa 2a ile %17
periferik nöropati
 Kas-iskelet sistemi semptomları sorgulanmalı
 3-6 ay ara ile CK istenmeli
Entekavir
*
Advers reaksiyon
Uykusuzluk
Baş ağrısı, baş dönmesi,
uyuşukluk
Kusma, ishal, bulantı,
dispepsi
Transaminazların artması
Yorgunluk
Rash, alopesi
Anafilaktoid reaksiyonlar
Sıklık*
Sık
Sık
Sık
Sık
Sık
Seyrek
Nadir
6
Sonuç olarak;
• Kronik hepatit tedavilerinde son yıllarda önemli
başarılar elde edilmiştir
• Bunu gölgeleyen en önemli faktör tedaviye bağlı
gelişen yan etkilerdir
• Tedavi öncesi ayrıntılı değerlendirme ve hastaların
bilgilendirilmesi, tedavi sonrası yan etkilerin izlemi ve
başarılı yönetimi ile tedavi başarısı önemli ölçüde
artmaktadır
Teşekkür ederim