GAS

İnvazif Grup A
Streptokok
Enfeksiyonları
Dr. Nurşen BELET
İnvazif Grup A Streptokok (GAS)
Enfeksiyonları
• Tanım
• Epidemiyoloji
• İnvazif GAS enfeksiyonu için predispozan faktörler
• Patogenez ve Mikrobiyoloji
• Klinik özellikler
• Nekrotizan fasiit
• Streptokokkal Toksik Şok Sendromu (STSS)
• Diğerleri (Bakteriyemi, pnömoni, menenjit)
• Tanı
• Nekrotizan fasiit tanısı
• STSS tanısı
• Tedavi
•
•
•
•
•
Destek tedavisi
Antibakteriyel tedavi
Enfekte dokunun kaldırılması
İmmnuglobulin tedavi
Nonsteroid-antiinflamatuar ilaçlar
• Temas profilaksisi
• Prognoz
• Önleme (Aşılar)
İnvazif GAS Hastalık
Tanımı
•Normalde steril
olan bölgelerden
grup A streptokok
(GAS) izolasyonu
Ciddi GAS
enfeksiyonları 19851994’de başlıca
Kuzey Amerika ve
Avrupa’da ↑
İnsidans
Endüstrileşmiş ülkelerde
2-4 /100.000
Gelişmekte olan
ülkelerde 10/100.000 ↑
*Hasta yaşına ve ülkeye
göre insidans değişmekte
*En yüksek insidans 1 yaş↓
*İnvazif GAS enfeksiyon sıklığı
ülkemizde düşük
*Hastaların yaş aralığı 0-89 yıl (% 40’ı
çocuk)
*1990-1999 arasında 3 invazif GAS olgusu
*2000-2002 arasında 13 invazif GAS olgusu
Mikrobiyoloji
• GAS virulansının başlıca sorumlusu M proteini
• Organizmanın kolonize olması, fagositozdan kurtulması ve
steril bölgeleri invaze etmesinde rol oynar
• GAS suşlarının ayrımı konvansiyonel olarak emm
tiplendirmeyle yapılır
• 200 ↑ GAS emm tipi
• Avrupa’da çocuklarda ciddi GAS hastalığında en sık emm tip 1
(% 26), emm 12 (% 11) ve emm 4 ve 3 (% 10 her biri)
• emm tip 1 uzun yıllar en sık iken, 2009’da emm tip 3 ↑
• Zamanla emm tip dağılımında değişiklikler olur
• Gelişmekte olan ülkelerde farklı emm tipleri
Patogenez
Konakçı-patojen ilişkisi, virulans faktörler ve immunitenin varlığı veya
yokluğu, klinik ve sonucu belirler
Risk Faktörleri
• Yaş, uç yaşlarda sık (2 yaş ↓ ve 60 yaş ↑)
• Cilt lezyonları (travmatik, cerrahi veya kronik cilt
hastalıkları, yanık)
• Çeşitli hastalıklar (kalp hast, diabet, malignite)
• Suçiçeği
• İnfluenza
• Nonsteroid antiinflamatuar kullanımı
• İlaç bağımlıları
• İmmunosupresyon veya immun yetmezlik
• Postpartum periyod
*38 invazif GAS enfeksiyonlu
çocuk
*Evde 18 yaş ↓hasta dışında
birden fazla çocuk ve yeni
NSAID kullanımı ↑invazif GAS
ile birlikte
*Çocuklar eve GAS’ı getirir ve
kalabalık ortam invazif GAS
hastalık gelişiminde önemli
*1996-2009 arasında suçiçeği ile birlikte olan 21 invazif GAS’lı hasta
*Suçiçeği olmayan ve olan invazif GAS enfeksiyonlu hastalar
karşılaştırıldı
*Suçiçeği olan hastalarda en sık komplikasyonlar hipotansif şok,
yumuşak doku nekrozu, DIC, renal yetmezlik
*Genel komplikasyon oranı suçiçeği hastalarda daha yüksek
*Suçiçeği olanlarda emm tip 1, 12, 4 baskın, suçiçeği olmayanlarda
emm 1, 28 ve 3 sık
*1992-1996
arasında
Ontario-Kanada’da
prospektif, aktif, populasyon-bazlı pediatrik
invazif GAS hastalık surveyansı (243 çocuk)
*İnvazif GAS hast 1.9/100.000 çocukta
*STSS insidansı 0.13/100.000, NF 0.08/100.000
*Çocukların % 15’inde suçiçeği öyküsü hastalık
*Astım dışında kronik altta yatan hastalık varlığı
mortalite ile birlikte (malignite, kalp hast,….)
*Suçiçeği invazif GAS hastalık riskini 58 kat ↑
Nekrotizan fasiit
(NF)
Diğerleri
(bakteriyemi,
menenjit, septik
artrit, pnömoni..)
Streptokokkal
Toksik Şok
Sendromu (TSS)
İnvazif
GAS
Hastalığı
*En sık cilt-yumuşak
doku enf
*En az NF
• Kas fasyası, subkutan yağ ve epidermisi tutan ve kas fasyasında
nekroza neden olan ciddi enfeksiyon
• Cilde lokal künt veya penetre edici travmayı takip edebilir
• Suçiçeği risk faktörüdür
• Başlangıçta sellülitten ayırım güç
• Cilt tutulumu ile uyumsuz ciddi ağrı ve hassasiyet yüzeyel
enfeksiyonlardan ayırt etmede önemli
• Ödem, takiben bül gelişimi (mavimsi-mor renkte) tanıda
önemli, fakat geç bulgular
• Sıklıkla STSS (% 30-50), GAS bakteriyemisi ve beraberinde şok ve
organ yetmezliği gelişimiyle birlikte
• Mortalite % 30-50, STSS ile birlikte olanlarda mortalite ↑ ve
ölümlerin çoğu ilk 48 saatte
Nekrotizan
Fasiit
*1999-2006 arasında Çocuk Cerrahi servisinde 13 vaka
*Predispozan faktörler suçiçeği , im enjeksiyon,
servikal bölgeye mentol içeren krem uygulanması,
penetran gluteal travma, omfalit, dental apse ve STSS
*En sık tutulan bölge abdominal bölge, takiben gluteal
bölge ve uyluk, baş ve boyun, üst ve alt ekstremiteler
*Başlangıçta cilt bulguları endürasyon veya sellülit ve
eritem ve ödem, takiben cilt diskolorasyonu ve bül
*Ateş ve taşikardi en sık klinik bulgular
*GAS en sık etken (7 olguda)
*Tüm hastalara yaygın cerrahi debridman, uygun
antibiyotik ve destek tedavisi
*1 olgu ex ve olguların % 85’i gecikmiş
Streptokokkal Toksik Şok
Sendromu (STSS)
• STSS ateş ve döküntü, hızla gelişen şok ve multi-organ yetmezliği ile
karakterize
• Hastaların % 50’si başvuruda hipotansiyona sahip, 4 saate kadar
tümünde hipotansiyon gelişir
• Yaygın, eritematöz, maküler ve basmakla solan “güneş yanığı” tipi
döküntü
• Başlangıçta ateş ve döküntüye ek olarak, non-pürülan konjunktivit ve
mukozit olabilir
• Kapiller kaçak ve vazodilatasyona bağlı şok (bakteriyel süperantijen
toksinlere bağlı masif sitokin salınımı sonucu)
• DIC, myokardiyal supresyon, renal yetm ve ARDS gelişir
• Trombositopeni ve kar. enzimlerinde anormallik
• STSS invazif GAS enfeksiyonlarının tüm şekilleri ile birlikte bulunur,
fakat yumuşak doku enfeksiyonu, özellikle NF, ile birlikteliği daha sık
*1998-2009 arasında PICU’ya
kabul edilen 41 STSS’li çocuk
*Olguların % 90’ı çalışmanın
ikini 6 yılına ait
*2 yaş ↓olguların % 44’ü
*Spesifik semptomlar ve
bulgular yok, hızla şok ve
organ disfonksiyonu gelişmiş
*% 26.8 olgu kaybedilmiş
Grup A Streptokok Bakteriyemi
• GAS bakteriyemisi farinks, cilt, akciğer veya yumuşak dokunun
primer enfeksiyonlarına sekonder
• En sık kaynak cilt ve yumuşak doku (sellülit, minor travma, yanıklar
ve suçiçeği en sık predispozan faktörler)
• Suçiçeği döküntüsünün 4. günü veya sonrasında ateş varlığı
• Klinik belirtiler enfeksiyonun primer yeri ve bakteriyemiyi içerir
• Skarlatiniform raş takiben deskuamasyon sık
• Nekrotizan myozit veya fasiit gibi derin yumuşak doku enfeksiyonları
sıklıkla bakteriyemi, şok ve organ yetmezliği ile birlikte
• Peteşi, ekimoz ve dijital emboli trombositopeni ve DIC’i takiben
oluşabilir
• Şok ve organ yetmezliği ile birlikte bakteriyemi STSS ile karakterize
• Sekonder enfeksiyonlar gelişebilir (kas-iskelet enf sık)
*28 günlük bebek, kan kx ve annenin cilt lezyon kx GAS üredi
*Anneden çenede ve sağ pretibial bölgede cilt lezyonu mevcut
*Bebek ve anneden alınan suş aynı emm 53 tip
Pnömoni
• İnvazif GAS hastalığının % 10’u
• GAS pnömonisi sıklıkla ciddidir ve
ampiyem çok sık (bir seride GAS
pnömonili çocukların %100’ü
ampiyeme sahipti)
• 10 günü aşan ateş sık
• Sık drenaj veya cerrahi dekortikasyon
gerekir
*7 yaş, kız hasta, önceden sağlıklı, pnömoni nedeniyle başvuruyor, önce sol altta
konsolidasyonu mevcut, takiben sağ akciğerde konsolidasyon gelişiyor ve solda ampiyem
gelişiyor
*Hızla ilerleyip sepsis, solunum yetmezliği ile kaybediliyor (8. gün)
*Kan ve plevral sıvıda kx: Streptococcus pyogenes
*Otopside makroskopik olarak akciğerin normal yapısını kaybettiği görülüyor, ışık
mikroskopide masif ödem, hemorajiler, yoğun inflamatuar hücre infiltrasyonu ve nekroz
*3 günlük kız, term bebek
*Plevral sıvı, boğaz ve cilt kx: GAS
(emm tip 6)
*Annede doğum yaptığı gün ateş,
vaginal kx: GAS
*Aynı anda babada ateş ve
farenjit ve boğaz kx: GAS
*16. günde taburcu
Menenjit
• Tüm bakteriyel menenjitlerin % 0.8’inde
etken GAS
• Sıklıkla üst solunum yolunda enfeksiyon
odağıyla birlikte
• GAS’ın SSS afinitesi düşük
• Klinik prezentasyonu ve BOS bulguları GAS
menenjitinin diğer menenjitlerden farksız
• GAS menenjiti sonrası nörolojik sekel
oranları % 36-46
*5 yaş, sağ mastoidit,
taburcu
*3 aylık, öncesinde
suçiçeği geçirme ve ex
*7 yaşında
sağlıklı çocukta
GAS menenjiti
*emm-tip 1
* Otiti mevcut
*4 yaşında
sağlıklı çocukta
GAS menenjiti
*emm tip 12
*Otiti mevcut
Tanı
• İnvazif GAS hastalık tanısı steril bölgeden
alınan sıvı veya doku kültür sonuçları ile
konur
• İnvazif GAS hastalığını diğer bakteriyel
nedenlere bağlı sepsis veya fokal invazif
hastalıktan ayırmak güç (özellikle S aureus)
• GAS enfeksiyonları daha ciddi,
komplikasyonları daha fazla ve tedaviye
cevabı daha yavaş
STSS Tanısı
“Working Group on Severe Streptococcal Infections” tarafından saptanmış
*Normal steril bölgelerden GAS izolasyonu (ör kan, BOS, plevral veya peritoneal sıvı,
doku biyopsisi veya cerrahi yara) ve
*Hipotansiyon (çocuklarda yaşa göre sistolik kan basıncının < 5 persentil altı)
*Alttakilerin iki veya daha fazlası
Renal disfonksiyon (çocuklarda yaşa göre normal sınırın Cr’nin ≥ 2x)
Koagülopati (trombositopeni, DIC gibi)
Karaciğer disfonksiyonu (transaminazlar veya bilirübinin normalin üst sınırının ≥ 2x)
ARDS
Eritematöz maküler raş, deskuame olabilir
Yumuşak doku nekrozu (örn. nekrotizan fasiit, myozit, gangren)
*Olası GAS TSS tanısı, GAS nonsteril bölgeden izole edilmiş (ör boğaz, vajen, cilt lezyonu)
fakat yukardaki kriterleri karşılıyor ve başka bir etyoloji bulunmamış ise
•JAMA| January 20, 1993
•Defining the Group A Streptococcal Toxic Shock Syndrome Rationale and Consensus Definition Robert F. Breiman, MD; Jeffrey P. Davis, MD; Richard
R. Facklam, PhD; Barry M. Gray, MD; Charles W. Hoge, MD; Edward L. Kaplan, MD; Edward A. Mortimer, MD; Patrick M. Schlievert, PhD; Benjamin
Schwartz, MD; Dennis L. Stevens, MD, PhD; James K. Todd, MD
Çocuklarda Stafilokokkal ve Streptokokkal Toksik Şok Sendromunun Özellikleri
Özellikler
Stafilokokkal TSS
STSS
Süperantijen toksinler
TSST-1 (mens TSS), Ses A, B,
C1-3, D, E (nonmens TSS),
SEG-1 (Kawasaki dis)
SPEs A, G, H, J, SSA, MF,
SMEZ
Predispozan faktörler
Tamponlar, yanıklar, yaralar
Suçiçeği, NSAID, yaralar
Eşlik eden enfeksiyon yeri
Yüzeyel, impetigo, yanıklar,
diaper raş, genital sistem,
cerrahi yer enfeksiyonu gibi
Derin, künt travma, NF,
myozit, septik artrit, cerrahi
yer enfeksiyonu gibi
Yumuşak doku enfeksiyonu
Nadir
Sık
Ani şiddetli ağrı
Nadir
Sık
Raş
Çok sık
Daha az
Kusma, diyare
Çok sık
Daha az
Yüksek CK
Nadir
Fasiit/myonekrozda sık
Bakteriyemi
<%5
% 60
Deskuamasyon
7-14 gün
Daha nadir
Mortalite
% 3-5
% 5-10
MF: mitojenik faktör, Ses: stafilokokkal enterotoksinler, SMEZ: streptokokkal mitojenik ekzotoksin 2,
SPEs: streptokokkal pirojenik ekzotoksinler, SSA: streptokokkal süperantijen, TSS-1: TSS-toksin 1
Nekrotizan Fasiit Tanısı
• MRG
• Nekrotizan enfeksiyonları saptamada
sensitivitesi % 90-100, spesifitesi % 50-85
• Şüphelenen dokudan frozen biyopsi ve gram
boyama
• Direk grafiler
• Subkütan amfizem nekrotizan enfeksiyonlar
için patognomoniktir, ilerlemiş dönemde
• Eğer bunlar yapılamıyorsa, NF şüphesi kuvvetli
ise, tedavi geciktirilmemeli
İnvazif GAS
Enfeksiyon
Tedavisi
Agresif destek tedavisi
Cerrahi debridman
Uygun antibiyotik kullanımı
IVIG
NSAID kullanılmaması
Destek Tedavisi
• Kapiller kaçak nedeniyle agresif sıvı
replasmanı ve sıklıkla inotroplar
• Renal yetmezlik tedavisi
• ARDS nedeniyle mekanik ventilasyon
ihtiyacı
Cerrahi Debridman
• Erken agresif cerrahi müdahale önemli
• Geç debridman hemodinamik instabilite
veya enfeksiyonun debride edilmesi güç
alanlara yayılımı (baş ve boyun, toraks,
veya abdomen gibi) nedeniyle
yapılamayabilir
• Püy steril bölgelerden drene edilmeli
(enfekte eklemden, plevral aralıktan)
Antibiyotik Tedavi
• Ampirik tedavi
• Beta-laktam ajan (karbapenem veya
penisilin+ beta-laktamaz inhibitör, tikar-klav
veya pip-tazo) + klindamisin kombinasyonu
• İnvazif GAS tanısı konulduğunda
• Penisilin G (200.000-400.000 U/kg/gün 4-6
saatte bir) + Klindamisin (25-40 mg/kg/gün
3-4 doz)
• Penisilin monoterapisi yüksek mortalite ile
birlikte
İnvazif GAS Enfeksiyon Tedavisinde Klindamisinin
Etkinliğine Katkıda Bulunan Faktörler
Faktör
Mekanizma
Etki
Etkisi bakterinin çoğalma evresi Durağan fazda bakteriler penisilin- Tedavi gecikse bile efektif
veya inokulum büyüklüğüyle bağlayıcı protein sentezlemez (penisilinle karşılaştırıldığında)
etkilenmez
(penisilinin hedefi), fakat protein
sentezlerler (klindamisinin hedefi)
Bakteriyel
ribozom Ekzotoksinlerin (süperantijenler)
fonksiyonunu inhibe eder
sentezini suprese eder
M proteinlerinin sentezini suprese
eder
Pen-bağlayan
proteinlerin
sentezini suprese eder
Uzun post-antibiyotik etki
Regüle olmayan immun cevabı
sınırlar
Fagositozu hızlandırır
Hücre duvarı sentezini inhibe
eder
Nükleik asit veya protein sentezini Penisilinden üstün
inhibe
eden
antbiyotiklerde
gözlenir
TNF ve diğer sitokinleri suprese Süperantijenlerin
eder
suprese eder
sentezini iGAS ve toksik şoka immun
cevabı azaltır
IVIG
• İlk gün 1 g/kg, takiben 2 ve 3. günlerde 0.5
g/kg
• IVIG
• Streptokkal toksinlerin nötralizasyonu
• T-hücre proliferasyon inhibisyonu
• Diğer virulans faktörlerin inhibisyonu
(TNF-alfa, IL-& gibi)
Clin Infect Dis. 2014 Aug;59(3):358-65. doi: 10.1093/cid/ciu304. Epub 2014 Apr 29.
Effectiveness of clindamycin and intravenous immunoglobulin, and risk of disease in
contacts, in invasive group a streptococcal infections.
Carapetis JR1, Jacoby P1, Carville K2, Ang SJ3, Curtis N4, Andrews R5.
Conclusions: Our data suggest that clindamycin treatment of patients with severe iGAS
infections substantially reduces mortality and that this effect may be enhanced by
concurrent treatment with IVIG.
Nonsteroid Anti-inflamatuar İlaçlar
• NSAID kullanımı önerilmiyor
• NSAID ve NF ve STSS arasında beraberlik
bildirilmiş
• Ateşi maskeleyerek ve ağrıyı azaltarak
tanıyı geciktirebilir
• Nötrofil fonksiyonlarında inhibisyon ve
sitokin salınımında artış
• Suçiçeği olan çocuklarda NSAID ile GAS ve
STSS arasında birliktelik mevcut
Temas Profilaksisi
• İnvazif GAS olgularının yakın
temaslılarında sekonder atak riski
yüksek
• Aile içinde, okul çocukları,kreşlerde ve
hastanelerde invazif GAS enfeksiyon
salgınları tanımlanmış
• İnvazif GAS hastaların aile içi atak
oranı 294/100.000 (normalde
2.4/100.000)
*Aynı kreşte 3 çocukta 30,31 Mart ve 1 Nisan 2006’da STSS gelişti
*Kreşteki diğer çocuklardan alınan faringeal örneklerdeki GAS ile üç olgunun GAS suşu
aynı emm type 4, PFGE ile aynı genomik patern ve toksin-gen içeriğine sahipti
Temas Profilaksisi
• Profilaksi?
• Kanada Halk Sağlık Otoriteleri yakın
temaslılara temas profilaksisi öneriyor
• CDC önermiyor (riskli grup hariç)
• İngiltere sınırlı profilaksi
• Lokalize GAS enfeksiyon semptomları
(boğaz ağrısı, ateş, cilt enf) gösteren
yakın temaslılara tedavi öneriliyor
Prognoz
İnvazif GAS
enfeksiyonlarında
mortalite % 0.5-33
arasında
*STSS
*NF
*Pnömoni
*1 yaş ↓
*Kronik altta yatan hastalık
varlığı (malignite, kalp
hast.,..)
Yüksek mortalite ile birlikte
Aşı
• GAS aşı gelişimi ile ilgili engeller
• Birçok serotipin varlığı, (150 den fazla tip
var)
• Aynı serotip içinde antijenik varyasyon
• Serotiplerin coğrafik dağılımında büyük
farklılık
• Konakçıda otoimmun hastalığa yol
açabilen insan dokusuyla çaprak
reaksiyon veren otoantikorlar
Aşı Gelişimi
• GAS aşı gelişimi iki gruba
odaklanmıştır
• 1. M-protein antijenleri
• 2. non-M protein antijenleri (bunlar
GAS karbonhidrat, C5a peptidaz ve
fibronektin bağlayıcı proteinler,
bunların hiçbiri klinik çalışmaya
ilerlememiştir)
M protein aşılar
*1. variabl aminoterminus bölgeye
(bunlar multivalan ve tip-spesifik)
*2. C-terminal conserved bölgeye
dayalı (bu antijenler tüm veya çoğu
GAS suşlarına ait olduğu düşünülür)
*26-30 emm tipe dayalı N- terminal
aşı güvenilir ve immunojenitesi iyi
*Kuzey Amerika’da invazif GAS
izolatlarının % 80-90’una karşı
koruyucu
*Gelişmekte olan ülkelerde ve
yüksek GAS hastalık oranı olan
ülkelerde etkinliği sınırlı
Aşı
*İnvazif GAS enfeksiyonu ve multivalan GAS aşısının
etkinliği araştırıldı
*Ocak 2005-Aralık 2006 arasında 225 invazif GAS
enfeksiyonlu hastada (çocuk-erişkin) emm tiplendirme
yapıldı
*İnsidans 8.1/100.000 kişi-yıl
*Fatalite oranı % 10
*En yüksek fatalite oranı infantlarda (<1 yaş, % 31)
*26-valanlı aşı < 5 yaş çocuklarda invazif GAS olgularını
% 30, ≥65 yaş kişilerde % 15’ini önler
26 değerli aşı GAS suşlarının % 70.5’ini kapsıyor
Tüm serotiplere
karşı aşı, GAS
hastalığını kontrol
ve elimine etmek
için tek etkili yol