Bilgi 2. Parça

Coralan’›n optimal tolerabilitesi
Coralan’›n optimal tolerabilitesi
Coralan’›n klinik
kabul edilebilirli¤i
Coralan’›n doza ba¤›ml› kalp h›z›n› azalt›c› etkisi
afl›r› bradikardi geliflmesini önlemektedir.
Bu broflürde sunulan kapsaml› klinik program ilk
selektif ve spesifik If ak›m inhibitörü olan Coralan’›n
stabil angina tedavisindeki anti-iskemik ve
antianginal etkinli¤ini tam olarak ortaya koymaktad›r.
Coralan, benzersiz etki biçimi sayesinde, kalp h›z›n›
etkin bir flekilde azalt›rken miyokard kontraktilitesini
korumaktad›r. Sonuç olarak, Coralan mükemmel
bir genel kabul edilebilirlik profiline sahiptir.
Coralan’›n klinik tolerabilitesi
Klinik gelifltirme program› boyunca, Coralan’›n çok
iyi tolere edildi¤i gösterilmifltir ve yaln›zca az say›da
yan etki bildirilmifltir.
‹laveten, Coralan klasik tedavilerle birlikte en s›k
bildirilen yan etkileri göstermemektedir.
Coralan ile:
• tolerans oluflmaz;
• rebound fenomeni yoktur;
• cinsel bozukluklar gözlenmez;
• bronkokonstriksiyon veya bronkospazm yoktur;
• periferik ileti bozukluklar› yoktur;
• negatif inotropik etkiler yoktur.
Coralan tedavisi s›ras›nda en s›k görülen yan etkiler
ara s›ra oluflan görme bozukluklar›d›r. Bu etkiler
ço¤u olguda (%80) geçici, seyrek, hafif ve geri
d ö n ü fl l ü o l u p t e d a v i d ö n e m i s › r a s › n d a
düzelmektedir. Bu etkiler Coralan’›n f-kanallar›
üzerindeki etki biçimiyle ba¤lant›l›d›r. f-kanal› HCN
kanal ailesinin bir üyesidir. Dört farkl› HCN kanal›
izoformu saptanm›flt›r. HCN 1 ve 2 retinada ve
HCN 4 izoformu kalpte bulunmaktad›r.46 Coralan
sinüs nodu hücrelerinde HCN 4 kanal›na
ba¤lanmakta ve If ak›m›n› inhibe ederek kalp h›z›n›
azaltmaktad›r. Coralan ayn› zamanda vizüel
semptomlardan sorumlu retinadaki HCN
izoformlar›na ba¤lanmaktad›r (fiekil 48).47
Ancak, Coralan’›n kalpteki HCN 4 selektivitesinin
gözlerdeki HCN izoformlar›na selektivitesinden
farkl› olmas›n›n aç›k bir klinik aç›klamas› vard›r.
Coralan stabil anginal› bütün hastalarda kalp h›z›n›
azaltmaktad›r. Buna karfl›l›k az say›da hastada
fosfenlerin bildirilme olas›l›¤› vard›r. Ayr›ca
fosfenlerin hastan›n yaflam kalitesi veya günlük
aktivitesi üzerinde etkisi yoktur.
If ak›m›n›n inhibisyonu
Sinüs nodu hücreleri
Kalp h›z›nda azalma
HCN izoformu
Ih ak›m›n›n inhibisyonu
Retina
Vizüel semptomlar
Uygulama
HCN1 ve 2 kanallar›
HCN: hiperpolarizasyonla-aktive olan, siklik nükleotid kap›l› katyon kanallar›
fiekil 48. Coralan’›n farkl› HCN izoformlar›ndaki farmakolojik aktivitesi.
Bilimsel Dosya
41
SSS
HCN4 kanallar›
TOLERAB‹L‹TE
Coralan’›n farmakolojik aktivitesi
Coralan’›n optimal tolerabilitesi
Coralan istirahatta ve egzersizde LV fonksiyonu korumaktad›r
dP/dt max (mm Hg)
Bafllang›ca göre de¤iflim (%)
100
*
*
75
Coralan (5 mg/kg)
50
25
Propranolol (1 mg/kg)
0
*P<0.05 vs Propranolol
-20
Bafllangݍ
‹stirahat
Eg 5
Eg 10
Eg 12(km/saat)
fiekil 49. Coralan ile istirahatta ve egzersizde LV fonksiyonun korunmas›, propranolol ile karfl›laflt›rma.34
Coralan’›n kardiyak tolerabilitesi
Coralan izole olarak kalp h›z›nda bir azalma
sa¤layarak etki etmekte, dolay›s›yla miyokard
kontraktilitesini ve atrioventriküler iletiyi korumaktad›r.
Bu özellikler Coralan’›n kardiyak parametreler
üzerindeki etkilerini de¤erlendiren de¤iflik çal›flmalar
taraf›ndan do¤rulanm›flt›r.
Coralan miyokard kontraktilitesini korumaktad›r
çünkü negatif inotropik etkileri yoktur ve QRS
intervalini de¤ifltirmemektedir. Bunun ötesinde, sol
ventrikül disfonksiyonu olan koroner hastalarda
yap›lan yeni bir çal›flmada Coralan tedavisi plasebo
karfl›s›nda kalp h›z›nda anlaml› bir azalma ve sol
ventrikül fonksiyonunda hafif bir düzelmeyle
sonuçlanm›flt›r (fiekil 49).34 Coralan’›n çok say›da
çal›flmada de¤erlendirilen kardiyak elektrofizyolojik
parametreler üzerindeki etkisi di¤er önemli bir
konudur (fiekil 50). Yine burada da, elektrofizyolojik
parametrelere bir etkisi olmadan Coralan’›n izole
olarak kalp h›z›nda bir azalma sa¤lad›¤›
kan›tlanm›flt›r. Bütün çal›flmalar›n bulgular› tutarl›
biçimde, Coralan ile atrioventriküler ve
intraventriküler iletide bir de¤iflimin olmad›¤›n›
göstermektedir. Kapsaml› klinik geliflim program›nda
Coralan alan bütün hastalar›n QTc interval de¤erleri
toplan›p birkaç yöntem (Bazett, Fridericia)
kullan›larak de¤erlendirilmifltir. QTc intervali
süresinde hiç de¤iflim bildirilmemesi de Coralan’›n
kardiyak tolerabilitesini do¤rulamaktad›r.
Coralan’›n sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalardaki etkileri
0.25 mg/kg iv
Coralan (n=27)
Kalp h›z›
Ejeksiyon fraksiyonu(%)
Plasebo (n=11)
Kalp h›z›
Ejeksiyon fraksiyonu (%)
Bafllangݍ
76±14
34.3±7.8
74±15
38.1±6.5
30 dakika (infüzyonun sonu)
60±10
35.0±10.4
74±14
38.1±8.6
2 saat (infüzyonun bitmesinden sonra)
60±12
37.2±10.1
71±13
38.4±9.4
fiekil 50. Coralan sol ventrikül fonksiyonunu korumaktad›r.48
SONUÇ
Coralan’›n benzersiz etki biçimi onun iyi kabul edilebilirlik profilini aç›klamaktad›r. Selektif
If ak›m inhibisyonu izole olarak kalp h›z›nda azalmayla sonuçlanmakta, böylece konvansiyonel
selektif olmayan ilaçlarla ba¤lant›l› olan tipik yan etkilerden uzaklafl›lmakta, miyokard
kontraktilitesi ve atrioventriküler ileti korunmaktad›r.
42
Bilimsel Dosya
Coralan Uygulamas›
Coralan Uygulamas›
Endikasyon
Normal sinüs ritmi olan, beta-blokerlere kontrendikasyonu veya intolerans› olan hastalarda kronik
stabil angina pektorisin semptomatik tedavisi.
Günlük doz
→ Oral yoldan günde iki defa 1 tablet: kahvalt›da ve akflam yeme¤inde.
• Coralan’a günde iki defa 5 mg ile bafllan›r,
• 3-4 haftal›k tedaviden sonra, tedavi yan›t›na ba¤l› olarak, Coralan’›n idame dozu
günde iki defa 7.5 mg’d›r.
E¤er tedavi s›ras›nda kalp h›z› persistan olarak istirahatta 50 vuru/dakika’n›n alt›na inerse doz günde iki defa 2.5 mg doz olas›l›¤› göz önüne
al›narak afla¤› do¤ru titre edilmelidir. Kalp h›z› 50 vuru/dakikan›n alt›na inerse veya bradikardi semptomlar› devam ederse tedavi kesilmelidir.
Farmakolojik özellikler
• Kardiyak pacemaker If ak›m›n›n selektif ve spesifik inhibisyonu yoluyla izole olarak kalp h›z›n› azaltan
bir ajand›r
• Kalp h›z›n›n azalt›lmas› üzerindeki plato etkisi fliddetli bradikardi riskini azaltmaktad›r
• Etkinlik, farmakolojik tolerans olmadan uzun dönemde devam etmektedir
• ‹ntra-atrial, atrioventriküler veya intraventriküler ileti zamanlar› üzerinde veya miyokard kontraktilitesi
veya ventriküler repolarizasyon üzerinde hiç etkisi yoktur
• Glukoz ve lipid metabolizmas› üzerinde etkisi yoktur
• Tedavinin kesilmesiyle rebound fenomeni oluflmaz.
Önlemler
• Efllik eden hastal›klardaki s›n›rl› verilerle ba¤lant›l› önlemler
Kronik kalp yetersizli¤i III-IV
Kontrendikasyon
‹nme
‹nmeden hemen sonra kullan›m› önerilmemektedir
Hipotansiyon
Hafif-orta dereceli hipotansiyonu olan hastalarda dikkatli olunmal›d›r.
fiiddetli hipotansiyonu olan hastalarda kontrendikedir
• Coralan’›n etki mekanizmas›yla ilgili önlemler
Atrial fibrilasyon
Kardiyak aritmiler
Önerilmemektedir
Görme fonksiyonu
Retinitis pigmentosal› hastalarda dikkatli olunmal›d›r
Düflük kalp h›z›
Tedavi öncesi de¤er 60 vuru/dakikan›n alt›nda olan hastalarda bafllanmamal›d›r
Dikkat
Orta dereceli hepatik yetersizlik
Dikkat
Konjenital QT sendromu veya
QT uzatan ilaçlarla tedavi
Kullan›mdan kaç›n›lmal›d›r
E¤er kombinasyon gerekli görünüyorsa yak›n kardiyak monitörizasyon gereklidir
Bilimsel Dosya
43
SSS
fiiddetli renal yetersizlik
(kreatinin klirensi<15 mL/dakika)
UYGULAMA
• Genel güvenlikle ba¤lant›l› önlemler
Coralan Uygulamas›
Etkileflimler
• Ço¤u konvansiyonel stabil angina tedavisiyle etkileflimi yoktur
- Klinik çal›flmalarda, Coralan bir güvenlik kayg›s› olmadan aspirin, nitratlar, statinler, ACE
inhibitörleri ve dihidropiridin kalsiyum kanal blokerleriyle (amlodipin) kombine edilmifltir.
• QT-uzatan t›bbi ürünlerle etkileflimler
- Kardiyovasküler ilaçlar (örn., kinidin, disopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- Kardiyovasküler olmayan ürünler (örn., pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin,
pentamidin, sisaprid, eritromisin IV)
→ Efllik eden kullan›m önerilmemektedir
Kombinasyon gerekirse, yak›n kardiyak monitörizasyon uygulanmal›d›r.
• CYP3A4 inhibitörleri ve indüktörleri ile etkileflimler
- Coralan yaln›zca CYP 3A4 taraf›ndan metabolize edilir ve bu sitokromun çok zay›f bir inhibitörüdür. Bu nedenle
CYP 3A4 inhibitörleri ve indüktörleri Coralan ile etkileflebilirler ve onun metabolizmas› ve farmakokineti¤ini etkilerler:
Efllik eden kullan›mda kontrendikasyon
• Güçlü CYP3A4 inhibitörleri:
- Azol antifungaller (ketokonazol, itrakonazol),
- Makrolid antibiyotikler (klaritromisin, eritromisin per os, josamisin, telitromisin),
- HIV protez inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir)
- Fenilpiperazin antidepresanlar (nefazodon)
Efllik eden kullan›m› önerilmeyenler
• Baz› orta derecede CYP3A4 inhibitörleri: diltiazem ve verapamil
Efllik eden kullan›mda dikkat gerekenler
• Di¤er orta derecede CYP3A4 inhibitörleri (örn., flukonazol):
→ Bafllang›ç dozu günde iki defa 2.5 mg (istirahattaki kalp h›z› >60 vuru/dakika ise monitörizasyonla)
• Greyfurt suyu:
→ Greyfurt suyu al›m› k›s›tlanmal›d›r
• CYP3A4 indüktörleri (örn., rifampisin, barbitüratlar, fenitoin, Hypericum Perforatum):
→ Hypericum perforatum al›m› tedavi s›ras›nda k›s›tlanmal›d›r
→ Di¤er CYP3A4 indüktörleriyle dozun ayarlanmas› gerekebilir
‹stenmeyen etkiler*
Çok s›k
>1/10
• Ifl›k fenomenleri (fosfenler) hastalar›n %14.5’inde bildirilmifltir:
- Görme alan›n›n s›n›rl› bir bölgesinde geçici parlakl›k art›fl› olarak tarif edilmifltir
- General olarak fliddetinin hafif veya orta dereceli oldu¤u bildirilmifltir tedavi s›ras›nda veya sonras›nda tümü düzelmifltir
- Hastalar›n %1’inden az› günlük rutinini de¤ifltirmifl veya tedaviyi kesmifltir
S›k
>1/100,<1/10
• Bulan›k görme
• Bradikardi : hastalar›n %3,3’ünde özellikle tedaviye baflland›ktan sonra ilk 2-3 ayda
hastalar›n %0,5’inde 40 vuru/dakika veya alt›nda olan fliddetli bradikardi
• AV 1. derece blok
• Ventriküler ekstrasistoller
• Bafl a¤r›s›, genellikle tedavinin ilk ay›nda
• Bafl dönmesi, muhtemelen bradikardiyle ilgili
* S›k olmayan istenmeyen etkiler için lütfen ürün bilgilerine baflvurunuz
Afl›r› doz
• Afl›r› doz fliddetli ve uzayan bradikardiye yol açabilir. fiiddetli bradikardi uzmanlaflm›fl bir kurumda
semptomatik olarak tedavi edilmelidir. E¤er hemodinamik tolerans kötü ise isoprenalin gibi intravenöz,
beta-stimülan ajanlar düflünülebilir.
44
Bilimsel Dosya
S›k sorulan sorular
S›k sorulan sorular
Coralan nedir?
C
oralan yeni bir tedavi s›n›f› olan selektif ve spesifik If ak›m inhibitörlerinin ilk ajan›d›r. Coralan
miyokard kontraktilitesini, atrioventriküler iletiyi, ventriküler repolarizasyonu ve kan bas›nc›n›
korurken izole olarak kalp h›z› azalmas› sa¤layan tek ajand›r. Coralan beta-blokerlere kontrendikasyonu
veya intolerans› olan normal sinüs ritimli hastalarda stabil anginan›n semptomatik tedavisi için endikasyon
alm›flt›r. Morbidite ve mortalite azalmas› üzerindeki etkisi halen sol ventrikül disfonksiyonu olan koroner
arter hastal›¤› (CAD) hastalar›nda yap›lan BEAUTIFUL (MorBidity EvAlUaTion of the If inhibitor ivabradine
in patients with coronary artery disease and left ventricular dysfunction) çal›flmas›nda de¤erlendirilmektedir.
If ak›m›n›n patofizyolojisi
If ak›m›n›n rolü nedir?
If ak›m› kalbin spontan aktivitesinde rol alan en önemli ak›mlardan biridir. I f ak›m› diyastolik
depolarizasyon e¤iminin ana belirleyenidir (aksiyon potansiyelinin IV. faz›)
cAMP’nin f-kanallar› üzerindeki etki biçimi nas›ld›r?
Kalpte, kalp h›z›n›n kontrolü, ikinci-haberci olan cAMP’nin arac›l›¤›yla I f kanallar› üzerinden
gerçekleflmektedir. cAMP sentezi beta-agonistler taraf›ndan stimüle edilir ve muskarinik agonistler
taraf›ndan inhibe edilir. cAMP If kanallar›na ba¤lanarak diyastolik depolarizasyon e¤iminin h›zlanmas›na
ve kalp h›z›n›n artmas›na yol açar.
f-kanallar› nerede eksprese edilir?
• If kanallar› esasen sinüs nodundaki pacemaker hücrelerinin membran›nda eksprese edilir.
• If kanallar› atrioventriküler nod ve ventriküler ileti yollar› gibi di¤er do¤al pacemaker bölgelerin
d›fl›ndaki kardiyak bölgelerde de eksprese edilmektedir. Ancak bunlar bir güvenlik mekanizmas›n›
temsil eder ve normal durumlarda fonksiyonel de¤ildir.
• Yak›n zamandaki araflt›rmalar If kanallar›n›n kalp yetmezli¤i veya kardiyak hipertrofi gibi patolojik
koflullar alt›nda ventriküler kardiyomiyositlerde re-eksprese edilebildi¤ini göstermektedir.
If ak›m› niçin “funny” (tuhaf) ak›m olarak adland›r›l›r?
Bilimsel Dosya
45
SSS
Sinoatrial noddaki pacemaker ak›m› ilk defa tarif edildi¤inde, ola¤and›fl› özellikleri nedeniyle “funny”
(tuhaf) ak›m olarak tan›mlanm›flt›r. Bu ola¤and›fl› özellikler aras›nda f-kanallar›n›n di¤er ak›mlar
gibi depolarizasyonla de¤il hiperpolarizasyonla (eflik -40/-50 mV) aktive olmas› bulunmaktad›r.
S›k sorulan sorular
Coralan’›n özellikleri
Selektif ve spesifik If ak›m inhibisyonunun anlam› nedir?
Coralan sinüs nodunda f kanal›n›n intraselüler yan›na spesifik olarak ba¤lanarak sinüs nodu
düzeyinde etki gösterir. Coralan kalp h›z›n›n düzenlenmesinde rol alan di¤er kanallarda (kalsiyum
veya potasyum kanallar›) ya da reseptörlerde (beta-reseptörleri, muskarinik reseptörler) etkili de¤ildir.
Dolay›s›yla, Coralan If ak›m›n› selektif olarak inhibe eder. Coralan kalsiyum ve potasyum ak›mlar›
gibi di¤er ak›mlar› inhibe etmez.
Coralan kalp h›z›n› azalt›yorsa kalp debisinin sabit kalmas›n› sa¤layan
mekanizma nedir?
Coralan ile izole olarak kalp h›z›n›n azalt›lmas› diyastolik perfüzyon zaman›nda önemli bir art›fla
yol açar. Coralan global kardiyak inotropizmi korurken at›m hacmini büyük oranda art›rmaktad›r.
Diyastolik ventriküler kan hacmindeki bu art›fl kardiyak inotropizmin korunmas›yla kombine olarak
miyokard›n sabit kan ak›m›n› sürdürmesini sa¤lar.
Coralan ço¤u baflka antianginal ajan gibi kalbin ifllevi üzerinde bir etki
yapar m›?
Coralan kalp ifllevinin bütün parametrelerini idame ettirmekte olup gözlemlenen tek etkisi kalp h›z›n›n
azalt›lmas›d›r. Coralan kalbin kontraktilitesini, koroner dilatasyonu ve kalbin elektrofizyolojisini
muhafaza eder.
Coralan nas›l absorbe edilir?
Coralan oral uygulamadan sonra h›zla ve tümüyle absorbe olarak yaklafl›k 1 saat içinde düflük bir
tepe plazma düzeyine ulafl›r (aç karn›na).
Coralan’›n yar› ömrü ne kadard›r?
Coralan’›n 11 saatlik efektif yar› ömrü (ortalama yar› ömrü) vard›r. Bu, günde iki defal›k dozla kanda
Coralan birikimi olmadan 24 saatlik etkinlik sa¤lanaca¤› anlam›na gelmektedir.
Coralan nas›l metabolize edilir?
Coralan karaci¤erde ve barsaklarda CYP 3A4 taraf›ndan yayg›n olarak metabolize edilir. Aktif
maddenin sadece %10’u idrarda de¤iflmeden bulunur. Etkileflim çal›flmalar› Coralan’›n CYP 3A4
üzerinde inhibitör etkisinin olmad›¤› göstermifltir. Coralan kardiyovasküler ajanlar›n ço¤u ile kombine
edilebilir: aspirin ve di¤er antitrombosit ajanlar, nitratlar, dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri,
anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, HMG CoA redüktaz
inhibitörleri, fibratlar.
Coralan nas›l elimine edilir?
Coralan metabolitleri d›flk› ve idrarla benzer ölçülerde at›l›rlar.
46
Bilimsel Dosya
S›k sorulan sorular
Kronik stabil anginada Coralan
Coralan’›n stabil anginadaki etkinli¤i nas›l gösterilmifltir?
Coralan stabil anginal› 5000’i aflk›n hastadaki büyük bir klinik programda etkinlik göstermifltir.
Coralan’›n plasebo ve ço¤u güncel tedavi karfl›s›nda (beta-blokerler ve kalsiyum antagonisti) etkinli¤e
sahip oldu¤u gösterilmifltir. Bunun ötesinde, Coralan’›n k›sa ve uzun dönemde etkinli¤i gösterilmifltir.
Klinik çal›flmalar s›ras›nda Coralan’›n etkinli¤ini de¤erlendirmek için
hangi parametreler kullan›lm›flt›r?
Coralan’›n anginadaki etkinli¤i genifl bir egzersiz testi parametresi yelpazesinde ölçülmüfltür: toplam
egzersiz süresi, k›s›tlay›c› anginaya kadar geçen zaman, 1-mm ST-segment çökmesine kadar
geçen zaman. Coralan’›n bütün parametrelerdeki anti-iskemik etkinli¤i do¤rulanm›flt›r.
Coralan bir antianginal tedavi midir?
Coralan’›n bütün çal›flmalarda angina ataklar›n›n say›s›n› ve nitrat al›m›n› anlaml› ölçüde azatt›¤›
gösterilmifltir.
Coralan kalp h›z›n› nas›l azaltmaktad›r?
Önerilen ola¤an dozlar›nda yap›lan klinik çal›flmalarda, Coralan’›n kalp h›z›n› istirahatta ve egzersizde
10-15 vuru/dakika azaltt›¤› gösterilmifltir. Kalp h›z›nda elde edilecek olan düflüfl, tedavi bafllang›c›ndaki
kalp h›z›na ve Coralan’›n kullan›lan dozuna ba¤l› olarak artmakta veya azalmaktad›r. Tedavi ile
elde edilen kalp h›z›ndaki bu düflüfl h›zl›d›r ve uzun dönemde stabil kalmaktad›r.
Coralan ve beta-blokerleri kombine etmek mümkün müdür?
Coralan kronik stabil anginas› olan ve beta-blokerlerin kontraendike oldu¤u ya da tolere edilemedi¤i
hastalar›n tedavisinde endikedir. Coralan flimdiye dek s›n›rl› say›da hastada beta-blokerlerle kombine
olarak kullan›lm›flt›r. Sol ventrikül disfonksiyonlu ve stabil anginal› koroner arter hastalar›nda
sürmekte olan iki çal›flma beta-blokerlerle kombine olarak Coralan’›n yararlar›n› ve tolerabilitesini
de¤erlendirecektir. Yak›n gelecekte bu veriler elde edilecektir.
Coralan’› diltiazem ve verapamil gibi nondihidropiridin kalsiyum kanal
antagonistleri ile kombine etmek mümkün müdür?
Diltiazem ve verapamil orta derecede CYP3A4 inhibitörleridir ve Coralan’›n metabolizmas›n› azalt›rlar.
Bu da ivabradin maruziyetini artt›r›r (AUC’de 2-3 kat art›fl). Dolay›s›yla, Coralan’›n diltiazem ve
verapamil ile kombinasyonu önerilmemektedir.
Coralan’› baflka tedavilerle kombine etmek mümkün müdür?
Bilimsel Dosya
47
SSS
Klinik program› s›ras›nda, Coralan stabil angina tedavilerinin ço¤uyla kombine edilerek rutin olarak
kullan›lm›flt›r: aspirin ve di¤er antitrombosit ajanlar, nitratlar, dihidropiridin kalsiyum kanal antagonistleri,
anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, anjiyotensin II antagonistleri, HMG CoA redüktaz
inhibitörleri, fibratlar. Bu kombinasyonlar›n hiçbirisinde her hangi bir güvenlik kayg›s› ortaya
ç›kmam›flt›r.
S›k sorulan sorular
Stabil angina hastalar›nda Coralan
Coralan diyabetik hastalara verilebilir mi?
Evet, Coralan, antidiyabetik tedavi almakta olan diyabetik hastalara güvenle reçete edilebilir. Klinik
çal›flmalarda, Coralan’›n diyabetik hastalardaki (n = 457) antianginal etkinli¤i ve anti-iskemik etkinli¤i
genel popülasyona benzer bir güvenlik profiliyle korunmufltur. ‹laveten, Coralan glukoz veya lipid
metabolizmas› üzerinde bir etki göstermemifltir. Stabil anginadaki di¤er tedavilerin tersine, Coralan’›n
glisemi ve diyabet tedavisinin etkinli¤i üzerinde maskeleyici etkisi yoktur.
Coralan ast›ml› hastalara verilebilir mi?
Coralan’›n ast›ml› hastalarda kullan›m› bir çal›flmada spesifik olarak de¤erlendirilmifltir. Coralan
tedavisi zorlu ekspirasyon hacminde (FEV) veya maksimum eksplorasyon ak›m h›z›nda (PEFR)
bir de¤iflim indüklememifltir. Coralan bu nedenle ast›ml› hastalarda serbestçe kullan›labilir. Bu hasta
popülasyonunda kullan›m› ile ilgili bir kontrendikasyon ya da önlem yoktur.
Coralan yafll› hastalara verilebilir mi?
Coralan yafll› hastalarda kullan›labilir ve 75 yafl›n üstündeki hastalarla ilgili deneyim giderek
artmaktad›r. Bu popülasyonda, Coralan’›n etkili oldu¤u ve iyi tolere edildi¤i gösterilmifltir. Bu
popülasyonunun özellikleri dikkate al›narak, dozu yukar› do¤ru titre etmeden önce tedaviye düflük
dozlarla (günde iki defa 2.5 mg) bafllanmas› önerilmektedir.
Coralan periferik arter hastal›¤› olanlara verilebilir mi?
Beta-blokerlerin tersine, Coralan damarlarda her hangi bir vazodilatasyona neden olmaz. Bu
bak›mdan ödem riski olmadan periferik arter hastal›¤› olan hastalara reçete edilebilir.
Coralan renal yetersizli¤i olan hastalara verilebilir mi?
Renal yetersizlik Coralan’›n klirensini etkilemez. Hafif ve orta dereceli renal bozuklu¤u olan hastalarda
dozun ayarlanmas›na gerek yoktur. Yine de hemen her ilaçta oldu¤u gibi, fliddetli renal yetersizli¤i
olan (klirensin 15 mL/dakikan›n alt›nda oldu¤u) hastalarda dikkatli olunmas› önerilir.
Coralan hepatik yetersizli¤i olan hastalara verilebilir mi?
Hafif hepatik yetersizli¤i olan hastalarda dozun ayarlanmas›na gerek yoktur. Orta dereceli hepatik
yetersizli¤i olan hastalarda Coralan dikkatli kullan›lmal›d›r. fiiddetli hepatik yetersizli¤i olan hastalarda
ise Coralan kullan›m› kontrendikedir.
Coralan çocuklara ve adolesanlara verilebilir mi?
Coralan klinik program› flimdiye dek eriflkinlere odaklanm›flt›r. Veri yoklu¤u nedeniyle, çocuklara
ve adolesanlara Coralan reçete edilmesi önerilmemektedir.
48
Bilimsel Dosya
S›k sorulan sorular
Coralan’›n tolerans profili
Coralan’›n sekonder etkileri nelerdir?
Coralan iyi tolere edilir.
En s›k yan etkileri fosfenlerdir. Bunlar hafif veya orta fliddette ve geçici olup az say›da (<%1) hastada
tedavinin b›rak›lmas›na yol açm›flt›r. Fosfenler Coralan’›n farmakolojik etki biçiminden
kaynaklanmaktad›r. Coralan retinada f-kanal›na yap›sal olarak benzer olan h-kanal› ile zay›f bir
etkileflim göstermektedir. Fosfenler, Coralan tedavisinin bafllang›c›nda, görme alan›n›n s›n›rl› bir
bölgesinde geçici artm›fl parlakl›klar olarak bildirilmektedir. Fosfenler ço¤u olguda (%77.5) tedavinin
sonlanmas›ndan önce kaybolmaktad›r.
Coralan kan-beyin bariyerinden geçer mi?
Coralan kan-beyin bariyerinden çok az geçmektedir. Oral uygulamadan sonra, beyindeki
konsantrasyonu kandaki konsantrasyondan 60 kat daha azd›r.
Coralan QT uzamalar›n› indükler mi?
Coralan kalp h›z›ndaki yavafllaman›n bir sonucu olarak normal QT uzamas› indükler. Ne var ki
Coralan’›n güvenli¤i, kalp h›z›na göre düzeltilmifl (düzeltilmifl QT) QTc uzamas›n›n olmamas›yla
iyi bir biçimde gösterilmifltir.
Coralan kan bas›nc›n› düflürür mü?
Coralan kan bas›nc›n› modifiye etmedi¤inden tek bafl›na veya kombinasyon olarak verildi¤inde
hipotansiyon riski yoktur.
Coralan’›n atrial fibrilasyon üzerindeki etkileri nelerdir?
Coralan’›n atrial fibrillasyon üzerinde hiçbir etkisi bulunmamaktad›r ve kardiyak aritmilerin tedavisinde
ya da önlenmesinde hiçbir endikasyonu yoktur.
Coralan ile farmakolojik tolerans oluflur mu?
Coralan’›n etkinli¤i 12 ay gibi uzun süren çal›flmalarda tam olarak devam etmifltir. Tedavi s›ras›nda
farmakolojik tolerans (etkinlik kayb›) geliflmemifltir.
Coralan’›n kesilmesinden sonra bir rebound etkisi var m›d›r?
Bilimsel Dosya
49
SSS
Coralan’›n ani kesilmesinden sonra bile rebound fenomeni olmad›¤› gösterilmifltir; bu bak›mdan,
gerekti¤inde, titrasyonla azaltmadan kesilebilir
S›k sorulan sorular
Coralan prospektüs bilgileri
Coralan’›n potansiyel klinik endikasyonlar› nelerdir?
Coralan’›n sol ventrikül disfonksiyonu, kalp yetersizli¤i ve akut koroner sendrom gibi izole kalp h›z›
azalmas›n›n yaral› olabilece¤i farkl› endikasyonlarda klinik yararlar sa¤lamas› beklenmektedir.
Coralan ilk olarak kronik stabil anginadaki etkinli¤i aç›s›ndan de¤erlendirilmifltir.
Normal sinüs ritminin tan›m› nedir?
‘Normal sinüs ritmi’ sinüs nodundan gelen aksiyon potansiyellerinin ritminin düzenli olmas› anlam›na
gelmektedir. Klinik uygulamada, EKG’de normal bir flekli olan PQRS kompleksi görülür.
Stabil angina hastalar›n›n kalp h›z› tedaviye bafllamadan önce nas›l
de¤erlendirilebilir?
Klinik çal›flmalara göre, beta-blokerlerle tedavi görmeyen stabil angina hastalar›n›n ortalama kalp
h›z› 75 ile 78 aras›ndad›r. Tedaviden önce kalp h›z› 60’›n üzerinde ise Coralan reçete edilebilir.
Coralan kalp h›z›n› ne kadar azalt›r?
Önerilen ola¤an dozlarda, istirahatte ve egzersiz s›ras›nda Coralan ile kalp h›z›ndaki azalma yaklafl›k
olarak 10-15 vuru/dakikad›r. Coralan ile kalp h›z›ndaki azalma doza ba¤›ml›d›r ve tedaviden önceki
kalp h›z› de¤erine (bafllang›ç de¤eri) ba¤l›d›r. Bu bafllang›ç de¤eri ne kadar yüksek olursa Coralan
ile kalp h›z›ndaki azalma da o denli yüksek olur. ‹lginç olarak, Coralan ile bir plato etkisi gözlenmekte,
böylece fliddetli bradikardi riski azalmaktad›r.
Kaç Coralan dozaj› mevcuttur?
Coralan’›n iki dozaj formu vard›r: 5mg ve 7.5 mg. Her iki doz da, bir tableti kahvalt›da ve bir tableti
akflam yeme¤inde olmak üzere günde iki kez al›nmal›d›r.
Coralan’›n günlük dozaj› nedir?
Coralan’›n önerilen ola¤an bafllang›ç dozu günde 2 kez 5 mg’d›r (bir tablet kahvalt›da ve bir tablet
akflam yeme¤inde olmak üzere). 2-4 haftal›k tedaviden sonra, tedavi yan›t›na ba¤l› olarak doz
günde 2 kez 7.5 mg’a yükseltilebilir.
Coralan 5 mg tabletler bölünebilir mi?
Evet. 5 mg tablet her iki taraf›ndan çentiklidir ve kolayl›kla k›r›labilir. Böylece hasta gerekiyorsa
2.5 mg dozunu alabilir.
E¤er bir hasta Coralan tableti yutam›yorsa ne yap›lmal›d›r?
Tablet çi¤nenebilir ya da portakal suyu ya da kompostosu içerisinde çözülebilir. Bunlar biyoyararlan›m›
etkilemez.
Coralan’›n intravenöz formu var m›d›r?
Coralan’›n flu anda sadece günde iki kez a¤›z yoluyla al›nan tablet formu vard›r. ‹ntravenöz bir
Coralan formu halen test flamas›ndad›r ve gelecekte bu form da mevcut olabilir.
50
Bilimsel Dosya
Referanslar
Referanslar
1.
Management of stable angina pectoris.
Recommendation of the Task Force of the
European Society of Cardiology.
Eur Heart J. 1997;18:394-413.
2. Datamonitor—Cardiovascular epidemiology
estimates for 2002.
3. Royal College of General Practitioners,
The Office of Population Censuses and
Surveys, and the Department of Health.
Morbidity Statistics from General Practice, Fourth
National Study, 1991-1992. London, UK: Her
Majesty’s Stationery Office; 1995.
4. Pocock S, Henderson R, Seed P, et al.
Quality of life, employment status, and anginal
symptoms after coronary angioplasty or
bypass surgery. 3-Year follow up in the
Randomized Intervention Treatment of Angina
(RITA) trial. Circulation. 1996;94:135-142.
5. Singh BN.
Morbidity and mortality in cardiovascular
disorders: impact of reduced heart rate.
J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2001;6:313-331.
6. Wilhelmsen L, Berlund G, Elmfeldt D, et al.
The multifactor primary prevention trial in
Göteborg, Sweden. Eur Heart J. 1986;7:279-288.
7. Goldberg R, Larson M, Levy D.
Factors associated with survival to 75 years of
age in middle-aged men and women: the
Framingham Study. Arch Intern Med.
1996;156:505-509.
8. Diaz A, Bourassa M, Guertin MC, et al.
Long-term prognosis value of resting heart rate in
patients with suspected or proven coronary artery
disease. Eur Heart J. 2005;26:867-874.
9. Jouven X, Empana JP. Schwartz J, et al.
Heart-rate profile during exercise as a
predictor of sudden death. N Engl J Med.
2005;352:1951-1958.
10. Beere P, Glagov S, Zarins C.
Retarding effect of lowered heart rate on coronary
atherosclerosis. Science. 1984;226:180-182.
11. Siche JP. Heart rate and sympathetic risk.
Ann Cardiol Angeiol. 1998;47:404-410.
12. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al.
Electrophysiological effects of S 16257,
a novel sinoatrial node modulator, on rabbit and
guinea-pig cardiac preparation: comparison with
UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.
Bilimsel Dosya
13. Keith A, Flack M.
The form and nature of the muscular connections
between the primary division of the vertebrate
heart. J Anat Physiol. 1907;41:172-182.
14. Fozzard HA, Arnsdorf MF.
The Heart and the Cardiovascular System. 2nd ed.
New York, NY: Raven Press; 1991:63-98.
15. Antzelzvitch C, Sicouri S, Lukas A, et al.
Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside.
2nd ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co;
1995:228-245.
16. Zaza A, Rosen MR.
An Introduction to Cardiac Physiology.
Amsterdam, Netherlands: OPA; 2000:59-82.
17. Task Force of the Working Group on
Arrhythmia of the European Society of
Cardiology. Circulation. 1991;84:1831-1851.
18. Brown HF, DiFrancesco D, Noble SJ.
How does adrenaline accelerate the heart.
Nature. 1979;280:235-236.
19. Zagotta WN, Olivier NB, Black KD, et al.
Structural basis for modulation and agonist
specificity of HCN pacemaker channels.
Nature. 2003;425:200-205.
20. Moosmang S, Stieber J, Zong X, et al.
Cellular expression and functional characterization
of four hyperpolarization-activated pacemaker
channels in cardiac and neuronal tissues.
Eur J Biochem. 2001;268:1646-1652.
21. Shi W, Wymore R, Yu H, et al.
Distribution and prevalence of hyperpolarization
activated cation channel (HCN) mRNA expression
in cardiac tissue. Circ Res. 1999;85:e1-e6.
22. DiFrancesco D.
Pacemaker mechanisms in cardiac tissue.
Annu Rev Physiol. 1993;55:455-472.
23. Accili EA, Robinson RB, DiFrancesco D.
Properties and modulation of the If current in
newborn versus adult cardiac SA node.
Am J Physiol. 1997;272:H1549-H1552.
24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D.
Current-dependent block of rabbit sino-atrial
node If channels by ivabradine.
J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
25. DiFrancesco D, Camm AJ.
Heart rate lowering by specific and selective
If current inhibition with ivabradine.
Drugs. 2004;64:1757-1765.
51
Referanslar
26. DiFrancesco D.
Some properties of the UL-FS 49 block of the
hyperpolarization-activated current If in sino-atrial
node myocytes. Pflugers Arch. 1994;427:64-70.
27. DiFrancesco D.
If current inhibitors: properties of drug-channel
interaction. In: Fox K, ed. Selective and
Specific If Channel Inhibition in Cardiology.
London, UK: Science Press Ltd; 2004:1-13.
28. Bois P, Bescond J, Renaudon B, et al.
Mode of action of bradycardic agent, S 16257,
on ionic currents of rabbit sinoatrial node cells.
Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
29. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, et al.
Procoralan, a new selective If current inhibitor.
Eur Heart J. 2003;5(suppl G):G26-G35.
30. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, et al.
Electrophysiological effects of S 16257, a novel
sino-atrial node modulator, on rabbit and guineapig
cardiac preparation: comparison with UL-FS
49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.
31. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, et al.
Procoralan, a new selective If current inhibitor.
Euro Heart J. 2003;5:G26-G35.
32. Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, et al.
Anti-ischemic effects of ivabradine, a selective
heart rate reducing agent, in exercise-induced
myocardial ischemia in pigs.
J Cardiovascular Pharmacol. 2003;42:688-696.
33. Monnet X, Colin P, Ghaleh B, et al.
Heart rate reduction during exercise-induced
myocardial ischaemia and stunning.
Eur Heart J. 2004;25:579-586.
34. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, et al.
Coronary and hemodynamic effects of S 16257,
a new bradycardic agent, in resting and exercising
conscious dogs. J Pharmacol Exp Ther.
1995;275:659-666.
35. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al.
Long-term heart rate reduction induced by the
selective If current inhibitor ivabradine improves
left ventricular function and intrinsic myocardial
structure in congestive heart failure.
Circulation. 2004;109:1674-1679.
36. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al.
Effect of graded heart rate reduction with
ivabradine on myocardial oxygen consumption
and diastolic time in exercising dogs.
J Pharmacol Exp Ther. 2004;308:236-240.
37. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al.
Contribution of heart rate and contractility to
myocardial oxygen balance during exercise.
Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2003;284:H676-H682.
52
38. Monnet X, Ghaleh B, Colin P, et al.
Effects of heart rate reduction with ivabradine on
exercise-induced myocardial ischemia and stunning.
J Pharmacol Exp Ther. 2001;299:1133-1139.
39. SavelievaI, Camm AJ.
Absence of direct effects of the If current blocker
ivabradine on ventricular repolarization: analysis
based on population heart rate correction formula.
J Am Coll Cardiol. 2005;(suppl):95-A.
Abstract 1023-1272.
40. Camm AJ, Lau CP.
Electrophysiological effects of a single intravenous
administration of ivabradine (S 16257) in adult
patients with normal electrophysiology.
Drugs R&D. 2003;4:83-89.
41. Borer JD, Fox K, Jaillon P, et al.
Antianginal and anti-ischemic effects of
ivabradine, an If inhibitor in stable angina.
Circulation. 2003;107:817-823.
42. Tardif JC, Fox K, Tendera M, et al.
Absence of rebound phenomenon after abrupt
discontinuation of ivabradine, a new selective and
specific If inhibitor, in patients with coronary artery
disease. Eur Heart J. 2005:26:(Abst suppl):580.
43. Tardif JC Ford I, Tendera M, et al.
On behalf of the INITIATIVE study investigators
group. Efficacy of ivabradine, a new selective
If inhibitor, compared with atenolol in patients
with chronic stable angina. Eur Heart J.
2005;26:2529-2536.
44. W. Ruzyllo, I. Ford, M. Tendera M, et al.
Antianginal and anti-ischemic affects of the If current
inhibitor ivabradine compared to amlodipine as
monotherapy in patients with chronic stable angina:
A 3-month randomised, controlled, double-blind,
multicenter trial. Eur Heart J. 2004;25. Abstract 878.
45. Lopez-Bescos L.
Long-term safety and antianginal efficacy of the
If current inhibitor ivabradine in patients with chronic
stable angina. Eur Heart J. 2004;25. Abstract 876.
46. Moosmang S, Steiber J, Zong W, et al.
Inhibition of human cardiac pacemaker channels
HCN2 and HCN4 by ivabradine (S16257-2).
Eur J Biochem. 2001;268:1646-1652.
47. Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, et al.
Inhibition of human cardiac pacemaker channels
HCN2 and HCN4 by Ivabradine (S 16257-2)
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.
2002;365(suppl):374.
48. Manz M, Reuter M, Lauck G, et al.
A single intravenous dose of ivabradine, a novel If
inhibitor, lowers heart rate but does not degress left
ventricular function in patients with left ventricular
dysfunction. Cardiology. 2003;100:149-155.
Bilimsel Dosya
“Coralan” ilk selektif ve spesifik If ak›m inhibitörüdür. Uluslararas› Ticari Olmayan Ad›: ‹vabradine Endikasyon: Normal sinüs ritmi olan
ve beta blokörler için kontrendikasyonu veya intolerans› olan hastalarda kronik stabil angina pektorisin semptomatik tedavisinde. Dozaj ve
Verilifl Yolu: Coralan’›n tavsiye edilen bafllang›ç dozu, bir kez sabah bir kez akflam yemeklerle birlikte olmak üzere oral yoldan, günde iki
kez 5 mg’d›r. ‹ki ile dört haftal›k tedavi sonras›nda, tedaviye verilen cevaba göre doz günde iki kez 7.5 mg’a yükseltilebilir. Kontrendikasyonlar›:
‹vabradin’e veya içerdi¤i yard›mc› maddelerden birine karfl› bilinen afl›r› duyarl›l›k, tedavi öncesinde dinlenme halinde kalp at›m h›z›n›n 60
vurufl /dakikadan az olmas›, kardiyojenik flok, akut miyokard enfarktüsü, fliddetli hipotansiyon (<90/50 mmHg), fliddetli hepatik yetersizlik,
hasta sinüs sendromu, sino-atriyal blok, NYHA fonksiyonel s›n›fland›rmas› III-IV olan kalp yetersizli¤i hastalar› (veri yetersizli¤inden),
pacemaker’a ba¤l› olanlar, stabil olmayan angina, 3. derece AV-blok, güçlü sitokrom P450 3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (azol antifungaller,
makrolid antibiyotikler, HIV proteaz inhibitörleri), gebelik ve emzirme. Uyar›lar ve Önlemler: Coralan, kardiyak aritminin önlenmesinde veya
tedavisinde etkin de¤ildir ve muhtemelen tafliaritmi olufltu¤unda etkinli¤ini yitirmektedir. 2. derece AV-bloku olan hastalarda Coralan kullan›m›
önerilmemektedir. Coralan tedavisine bafllanmas›ndan önce varsa kalp yetersizli¤i uygun olarak kontrol alt›na al›nmal›d›r. QT sendromu olan
ve QT aral›¤›n› uzatan ilaçlar ile tedavi gören hastalarda Coralan kullan›m›ndan kaç›n›lmal›d›r. Göz ile ilgili olarak “Pigmenter Retinit” hastas›
olanlarda Coralan kullan›mda dikkatli olunmal›d›r. Orta derece hepatik yetmezli¤i veya fliddetli renal yetmezli¤i olan hastalarda Coralan dikkatli
kullan›lmal›d›r (kreatinin klerensi<15 ml/dak). Yan Etkiler: Coralan kullan›m›nda karfl›lafl›lan yan etkiler doza ba¤l› olup, ço¤unlukla tedavinin
ilerleyen dönemlerinde kendili¤inden veya ilaç kesildi¤inde h›zla ortadan kalkmaktad›r. S›kl›kla karfl›lafl›lanlar; görsel olarak “fosfenler”
(ortamdaki ›fl›¤›n yo¤unlu¤undaki de¤iflimlerle tetiklenen görme alan›ndaki lokal parlakl›klar) ve kardiyolojik olarak ta “bradikardi” dir. Nadir
olarak ise; bulan›k görme, çarp›nt›, supraventriküler ekstrasistol, bulant›, kab›zl›k, diyare, bafla¤r›s›, sersemlik hissi bildirilmifltir. Doz Afl›m›:
Doz afl›m› fliddetli ve uzun süren bradikardiye yol açabilir. Zay›f hemodinamik tolerans›n efllik etti¤i bradikardi durumunda, isoprenalin gibi
intravenöz beta adrenerjik reseptör agonisti ajanlar ile semptomatik tedavi düflünülmelidir. Bileflimi: Her bir Coralan 5 mg film kapl› tablet,
5 mg ivabradin baz›na karfl›l›k gelen 5.390 mg ivabradin hidroklorid ve herbir Coralan 7,5 mg film kapl› tablet, 7,5 mg ivabradin baz›na karfl›l›k
gelen 8.085 mg ivabradin hidroklorid içermektedir. Sunuluflu: Coralan 5 mg 56 adet film kapl› tablet 4 Eylül 2006 itibariyle KDV dahil perakende
sat›fl fiyat› 140.51 YTL ve Coralan 7,5 mg 56 adet film kapl› tablet 4 Eylül 2006 itibariyle KDV dahil perakende sat›fl fiyat› 140.51 YTL fleklindedir.
Ruhsat Sahibi: Servier ‹laç ve Araflt›rma A.fi Ruhsat Tarihi ve No: 19 Temmuz 2006. Coralan 5 mg- 120/ 35 Coralan 7,5mg- 120/ 34.
Detayl› bilgi için lütfen firmam›za baflvurunuz.
S E R V I E R ‹ L A Ç V E A R A fi T I R M A A . fi .
Beybi Giz Kule, Meydan Sok. No: 28 Kat: 22 34357 Maslak-‹stanbul
Tel: (90-212) 329 14 00 Fax: (90-212) 290 20 30
Stabil Angina Pektoris Tedavisinde
Özgün ve Yeni Etki Mekanizmas›
1,2
Güçlü Antianginal ve Anti-‹skemik
Etkinlik
3,4,5
Optimal Kardiyak Tolerabilite
6
Bafllangݍ
Günde 2 kez 5 mg
‹dame
Günde 2 kez 7.5 mg
1. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, et al. J Gen Physiol. 2002;120:01-13. 2. DiFrancesco D, Camm AJ. Drugs. 2004;64:1757-1765. 3. Tardif JC, Ford I, Tendera M, et
al. Eur Heart J. 2003;24:Abstract 186. 4. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl): Abstract 878. 5. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Eur Heart J.
2004;25:Abstract 876. 6. Savelieva I, Camm AJ. J Am Coll Cardiol. 2005;(Suppl) Abstract 1023-272-95A.
07 PA SCD
Günde 2 kez, 1 Tablet