talasemi majorda yaşam

TALASEMİ VE HEMOGLOBİNOPATİLER
TALASEMİ MAJORDA YAŞAM
Prof. Dr. Leyla Ağaoğlu
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı
[email protected]
Tıp dünyası, son 30 yıl içinde, talasemi majorün kaçınılmaz olarak fatal seyirli genetik bir
bozukluktan, normal veya hemen hemen normale yakın, uzun bir yaşam süresine olanak
veren kronik bir hastalığa dönüşümüne tanık olmuştur. Bu dönüşüm tedaviyle
gerçekleşmiştir.
Talasemi major tedavisinin ana basamakları on yıllarla özetlenebilir: 1960’lar-transfüzyon
tedavisi ile hipoksinin düzeltilmesi; 1970’ler-şelasyon tedavisiyle demir yükünün
azaltılması; 1980’ler-kemik iliği transplantasyonuyla tam şifa sağlanması. 2000’li yıllarda
ise talasemi tedavisine oral demir şelatörleri damgalarını vurmuştur.Ancak bütün bu tedavi
yöntemleri içinde bugün hastaların yaşam sürelerinde görülen dramatik uzamanın özellikle
uzun süreli deferoksamin kullanımına bağlı olduğu tartışma götürmez bir gerçektir.
Deferoksaminin etkili biçimde kullanımına ilave faktörler ise gönüllü donörlerden alınmış
yeterince eritrosit süspansiyonu bulunuşu, bunların en sık rastlanılan viral etkenler
açısından güvenilir yöntemlerle taranması, enfeksiyonların agressif tedavisi, deferoksamin
ve son yıllarda oral şelatörlerin elde edilebilir oluşu ve kardiyak komplikasyonların etkili
tedavisidir. Böylece talasemi majorda yaşamda görülen iyileşme dünyanın özellikle
gelişmiş ülkelerinden bildirilmektedir.
İlk kez 1925 yılında Cooley’in hastalığı tarif etmesinin ardından (1) çok uzun yıllar tedavi
yalnızca minimal paliyatif uygulamalarla sınırlı kalmıştır: hemoglobin düzeyleri 3-4g/dL gibi
çok düşük değerlere inen çocuklara, esirgenerek ve hemoglobinlerini yalnızca 6-7 g/dL’ye
yükseltecek kadar, kan transfüzyonu yapılmıştır. Bunun sonucunda bütün hastalar, hayatın
ilk on yılında, çoğu kez kronik inaktivite veya patolojik kırıkların komplikasyonları nedeniyle
ortaya çıkan ağır enfeksiyonlarla kaybedilmiştir.
İlk kez 1964 yılında Irving Wolman hemoglobin değerlerinin 8g/dL üzerinde tutulmasının
sağladığı yararlara dikkat çekmiştir (2). Bu ve benzer bulguların elde edildiği diğer
çalışmalar sonucunda (3) rutin “hipertransfüzyon” rejimi talasemi majorun standart tedavisi
olmuştur. Ancak kısa sürede bu yöntemin beklenen deva olmadığı anlaşılmıştır: hayatın ilk
on yılında büyüme ve gelişme daha normal olmakla birlikte bundan sonra hemen
duraklamakta, boy kısalığı, diyabet, gecikmiş püberte, sideroz ve karaciğer yetmezliği,
kardiyomiyopati gibi demir yüklenmesi belirtileri ortaya çıkmaktaydı. Hastaların pek çoğu
onlu yaşlarının sonlarına doğru ağır yetmezlik veya fatal aritmi gibi kalp siderozuna bağlı
komplikasyonlarla kaybedilmekteydi (4). Engle ve arkadaşlarının çalışmasında 41
21
Prof. Dr. Leyla AĞAOĞLU
hastadan yalnızca 7’si 20 yaş veya biraz üzerine kadar yaşamış ve kalp yetmezliği
başlayanların yarısından fazlası başlangıçtan sonra üç ay içinde kaybedilmiştir.
İlk kez 1970’li yılların başlarında, Elizabeth Letsky ve arkadaşlarının Londra’da, vücuttan
demir fazlasını uzaklaştırmak üzere şelasyon tedavisi uygulamasıyla, sideroz sorununa
doğrudan yaklaşılmıştır (5,6). İngiliz araştırmacılar spesifitesi yüksek bir demir şelatörü
olan deferoksamin kullanmış ve Kıbrıs’tan yeni göç etmiş bir grup talasemi hastasında
haftada 5 gün IM 750mg deferoksamin (DFO) verilenlerde, yaşıtlarına göre,
komplikasyonların daha az ve daha geç ortaya çıktığını göstermişlerdir(7).
DFO tedavisinin yararlı etkilerinin ilk kanıtı ise 1980’li yılların başında Model ve
arkadaşlarının haftada 4g üzerinde DFO alan çocukların aynı yaştaki daha az veya hiç
DFO alan hastalara göre fazla demir yükünden ölme olasılıklarının çok daha düşük
olduğunu göstermesiyle elde edilmiştir (8). Bununla beraber, bu çalışmada DFO verilişi
hastadan hastaya değişiyordu ve o zamanlar yeni bir uygulama olan subkütan enfüzyonun
yaşam süresine etkisini değerlendirebilmek için izlem süresi yeterli değildi.
Bundan sonraki on yılda devam eden çalışmalar uzun süreli subkütan DFO enfüzyonunun
hastaların yaşam süresine yararlı etkilerini doğrulamıştır(9,10). Yine de DFO tedavisinin
hastaların yaşamlarını, hiçbir kuşkuya yer bırakmaksızın, olumlu etkilediği 1990’lı yılların
ortalarında kanıtlanmıştır. Takip süreleri 10 yılın üzerinde olan iki ayrı çalışma, talasemi
major hastalarında etkili subkütan DFO uygulamasının demir yüklenmesi
komplikasyonlarını azaltarak uzun yaşam süresi sağladığını kesin olarak göstermiştir
(11,12). Vücut demir yükü, her iki çalışmada da, klinik seyri etkileyen en önemli faktör
olarak ortaya çıkmıştır. Olivieri ve arkadaşlarının çalışmasında DFO tedavisinin etkinliği
serum ferritin değerleriyle izlenmiştir. Ferritin ölçümlerinin %33’ünden azı 2500 ng/mL
üzerinde olanların kardiyak hastalıksız olası yaşam süresi 10 yıl DFO tedavisinden sonra
%100 ve 15 yıldan sonra %91 bulunurken, ferritin ölçümlerinin %67’sinden fazlası 2500
ng/mL üzerinde olanların kardiyak hastalıksız olası yaşam süreleri 10 yıldan sonra %38,
15 yıldan sonra da %18’dir. Yetersiz şelasyon sonucunda kalp yetmezliği gelişen
hastalarda ise mortalite %50 bulunmuştur (12).
Brittenham ve arkadaşlarının çalışmalarında, karaciğer demir depolarının magnetik
ölçümüyle değerlendirilen vücut demir yükünün, kümülatif transfüzyonel demir yükü
(mmol/kg) ve kümülatif DFO kullanımı (g/kg) oranıyla yakın ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Kardiyak hastalık oluşan veya ölen hastalarda transfüzyonel demir yükünün kullanılan
DFO’ya oranı 0.6 mmol/g üzerinde bulunmaktaydı ve bu da 15mg/g kuru ağırlık üzerinde
karaciğer demir konsantrasyonu ile eşdeğerdi. Oranı < 0.6 bulunan veya şelasyon öncesi
demir yükü < 14 mmol/kg olan hastalarda yaşam %100 bulunurken bu grupların dışında
kalanlarda 25 yılda yaşam yalnızca %25 idi. Böylece bu çalışma şelasyon tedavisi
başlangıcından önceki vücut demir yükü, total transfüzyonel demir ve kullanılan total DFO
miktarının yaşamı etkileyen faktörler olduğunu, transfüzyonel demir yüküne orantılı
miktarda DFO kullanımına erken olarak başlanmasının vücut demir yükünü azaltarak
22
TALASEMİ MAJORDA YAŞAM
talasemi majorlü hastalarda diyabeti, kalp hastalığını ve erken ölümü önlediğini ortaya
koymuştur (11).
Brittenham ve arkadaşlarının bulguları, yaşam süresinin uzamasında DFO tedavisine
uyumun kritik önem taşıdığını gösteren başka çalışmalarla da desteklenmiştir. Talasemi
majorlü 257 hastada 250 enfüzyon/yıl (yaklaşık 5gün/hafta) DFO tedavisi alanların %95’inin
30 yaşına ulaştığı, tedavide bu hedefi tutturamayanlardan ise yalnızca %12’sinin 30 yaşına
gelebildiği gösterilmiştir (13). Bir başka çalışmada Borgna-Pignatti ve arkadaşları 1 Ocak
1960-31 Aralık 1987 tarihleri arasında doğmuş, İtalya’da yedi merkezde izlenen, 1146
talasemi major hastasını, doğum yıllarına göre gruplayarak araştırmış, bu gruplar arasında
yaşam eğrisinin belirgin yükseliş trendi gösterdiğini ve bu yükselişin şelasyon tedavisinin
erken başlamasıyla kardiyak mortalitenin azalmasına bağlı olduğunu ortaya koymuşlardır.
1970-74 yılları arasında doğanların 20 yaşına kadar yaşam olasılığı %89, 25 yaşına kadar
%82 bulunmuş, ayrıca yakın yıllarda doğanlarda kalp hastalığı, diyabet ve hipogonadizm
gelişme riskinin eski yıllarda doğanlara göre daha düşük olduğu gösterilmiştir (14).
Borgna-Pignatti ve arkadaşları, yukarıda sözü geçen İtalyan merkezlerinde izlenen ve
1960-1997 yılları arasında doğmuş 1073 hastayı, daha uzun bir zaman dilimi içinde
inceleyerek, kısa süre önce tekrar yayımlamışlardır.. Bu çalışmada bir kez daha etkili demir
şelasyonuyla son yıllarda yaşam süresinin giderek uzadığı saptanmış ancak hala
komplikasyonların sıklıkla görüldüğü ve hastaların yaşam kalitesini etkilediği dikkat
çekmiştir. Tablo 1’de Borgna-Pignatti ve arkadaşlarının doğum yıllarına göre grupladıkları
talasemi majorlu hastaların değişik yaşlardaki olası yaşam oranları verilmiştir. 1970
yılından sonra doğanların ve kadın hastaların yaşam oranları daha yüksek bulunmuştur.
TABLO 1. Değişik yaşlarda doğum yıllarına göre olası yaşam oranları*
Doğum yılları
10 yaş
15 yaş
20 yaş
25 yaş
1960 - 1964
98.7
71.8
52.6
39.7
1965 - 1969
98.4
82.7
67.5
54.7
1970 - 1974
98.9
96.6
89.5
81.7
1975 - 1979
100
98.8
95.8
1980 - 1984
100
99.1
1985 - 1997
100
*Borgna-Pignatti C. ve ark. 2005. Survival and complications in thalassemia. Ann.
N.Y.Acad. Sci.1054:40-47.
Bu hastaların ölüm nedenlerinin ilk sırasında kalp yetmezliğini, aritmileri ve miyokard
enfarktüsünü içeren kalp hastalığı yer almakta (>%50), ölümlerin %7’si enfeksiyona, %4’ü
karaciğer hastalığına bağlanmaktadır. Komplikasyonlar ise 1970 yılından sonra doğan
hastaların %12’sinde ve özellikle erkeklerde kalp hastalığı, %6’sında diyabet, %11’inde,
hipotiroidizm, %55’inde hipogonadizm, %52-96’sında osteoporoz ve osteopeni
şeklindedir.Ayrıca Borgna Pignatti ve arkadaşları hepatit C virusu antikorlarının kronik
transfüzyon alan İtalyan hastaların %85’inde pozitif bulunurken aynı oranın İngiltere, ABD,
23
Prof. Dr. Leyla AĞAOĞLU
Fransa ve Hindistan’dan sırasıyla %23, 35, 34 ve 21 olarak bildirildiğini, bu hastalarda
hepatotropik virus ve aşırı demir yüküne bağlı hepatosellüler karsinom gelişebileceğini, 23
hastada karaciğer kanseri saptadıklarını belirtmektedir. Bu çalışmada ferritin düzeylerinin
prognostik önem taşıdığı, düşük ferritin değerlerinin düşük kalp yetmezliği ve düşük
hipogonadizm riskiyle birlikte gittiği, hastaların da daha uzun yaşadığı dikkat çekmiştir.
Böylece talasemide ölümlerin ve komplikasyonların esas sorumlusunun aşırı demir yükü
olduğu bir kez daha kanıtlanmış, şelasyon tedavisine uyum yaşam süresini uzatmada en
etkili faktör olarak bulunmuş, bu nedenle de subkütan DFO enfüzyonlarına uyum
göstermeyen hastalar için oral şelatörler gibi alternatif tedavilerin gerektiği görüşüne
varılmıştır (15).
Modell ve arkadaşlarının İngiltere’de yaptıkları ve 1945 yılında doğanlardan itibaren 796
talasemi majorlu hastanın araştırıldığı çalışmada ise yaşam eğrilerinde beklenilen
yükselme trendi görülmemiş, hastaların %50’sinin demir yüklenmesi komplikasyonlarıyla
35 yaşından önce öldüğü ve 1965-1974 yılları arasında doğanlarla 1975-1984 yılları
arasında doğanlar arasında fark olmadığı dikkat çekmiştir. İngiltere’deki bu yüksek
mortalite özellikle hastaların adolesans döneminde subkütan DFO tedavisine uyum
göstermemesine bağlanmıştır. Ayrıca ölüm nedenleri yaşa ve yıllara göre üç grupta
toplanmıştır:12 yaşından küçüklerde ölüm, 1965 yılından önce sık görülmüş ve enfeksiyon
ve/veya hipersplenizmle komplike olmuş anemiyle ortaya çıkmıştır. Son yıllardaki erken
ölümler kemik iliği transplantasyonuna bağlıdır.12-24 yaş arası ölümlerin büyük çoğunluğu
tedavi edilmemiş veya minimal tedavi görmüş aşırı demir yükü sonucudur. Uzun süreli
(>24 yıl) yaşam ise demir şelasyon tedavisiyle gerçekleşmiştir (16).
Modell ve arkadaşlarının İngiltere genelinde yaptıkları çalışmanın aksine aynı ülkede tek bir
merkezde izlenmiş talasemi major hastalarında yaşam olasılığı çok daha yüksek
bulunmuştur. Davis ve arkadaşlarının çalışmalarında, hastaların DFO ile şelasyon
tedavisine en üst düzeyde uyum göstermesini sağlamak amacıyla,klinik psikoloji dahil,
multidisipliner bir yaklaşım uygulanan bir merkezde izlenmiş ve 1957-1987 yılları arasında
doğmuş 103 hastanın 40 yaşında yaşam olasılığı %78 bulunmuş, doğum yılı yaklaştıkça
bu olasılığın arttığı saptanmış ve 1974’den sonra doğanlar arasında mortalite
görülmemiştir. Böylece bir önceki çalışma sonuçlarıyla farkın “uzmanlaşmış merkez”de
tedavi edilmekten kaynaklandığı görüşüne varılmıştır (17).
Ladis ve arkadaşları Yunanistan’da tek bir merkezde izlenmiş ve 1/1/1958-1/2/2004
tarihleri arasında doğmuş 647 talasemi major hastasında yaşam ve ölüm nedenlerini
araştırarak diğer çalışmaların paralelinde bulgular elde etmişlerdir. Hastalar 1/1/1975
tarihinden önce (grup A) ve sonra (grup B) doğuşlarına göre iki grupta toplanmış ve 29
yaşında yaşam olasılığı grup B’de %89.4, grup A’da %73.5 olmak üzere iki grup arasında
anlamlı fark göstermiştir.Bu oran tüm grup için 46 yaşında %59 olmuştur. Ayrıca hastalar
son 5 yıldaki ortalama serum ferritin değerlerine göre, hafif (<2000 µg/L), orta (2000-4000
µg/L) ve ağır (>4000 µg/L) olmak üzere, üç hemosideroz grubuna ayrılmıştır. Bu üç grup
arasında 40 yaşında yaşam olasılığı anlamlı farklı bulunmuştur (sırasıyla %85.6, %68.2 ve
%28.9). Ladis ve arkadaşlarının serisinde 115 ölüm vakası görülmüş ve en önde gelen
24
TALASEMİ MAJORDA YAŞAM
mortalite nedeni %71.3’ü kardiyak hastalık olmak üzere hemosideroz olmuş (%76.5), bunu
sepsis (%7.8) ve AIDS (%6.1) takip etmiştir. Son 20 yılda kemik iliği transplantasyonu da
ölüm sebepleri arasında dikkat çekmiştir (%3.5). Böylece yaşamı etkileyen en önemli
faktörün şelasyon tedavisine uyum ve bu tedavinin etkinliği olduğu bir kez daha
kanıtlanmıştır (18).
Talasemi majorda ölüm nedenlerinin başında kardiyak hastalığın görülmeye devam etmesi
araştırmacıları subkütan DFO tedavisine alternatif çözümler arayışına yönlendirmiştir. Bu
alternatifler arasında en önemlisi oral şelatörler olmuştur. Deferipron 1990 yıllarının
ortalarından itibaren Asya ve Avrupa’daki hastalar için kullanıma sunulan ilk oral
şelatördür. İngiltere, İtalya gibi çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalar deferipronun, kardiyak
demiri uzaklaştırarak kalp fonksiyonlarını düzeltmede, subkütan DFO tedavisine üstün
olduğunu göstermiştir (19,20,21). Piga ve arkadaşları en az 4 yıl deferipron veya DFO ile
tedavi edilen hastalarını retrospektif olarak değerlendirerek deferipron grubunda kardiyak
disfonksiyonun DFO grubuna göre anlamlı şekilde daha az olduğunu bildirmişlerdir(20).
Borgna-Pignatti ve arkadaşları, kardiyak olaylar ve yaşam olasılığı açısından
deferoksamine karşı deferipronun etkilerini, İtalya’daki yedi merkezde izlenen talasemi
majorlu hastaların verilerini inceleyerek, araştırmışlardır. Tedavi gerektiren kalp yetmezliği
veya aritmileri içeren kardiyak olaylar DFO grubundaki 359 hastanın %14.5’inde, kardiyak
nedenlerle ölüm % 4’ünde görülürken 157 hastayı içeren deferipron grubunda her iki
durum da %0 olmuştur ve fark ileri derecede anlamlı bulunmuştur (21).
Son yıllarda, ABD ve Avrupa Birliği başta olmak üzere dünyada 70 ülkede ruhsat alan
üçüncü şelatör deferasiroks olmuştur. Deferasiroks günde tek doz uygulanan, etkili bir oral
demir şelatörüdür. Türkiye’nin de içinde olduğu çok uluslu, çok merkezli, randomize
karşılaştırmalı faz III klinik çalışma sonucunda, 30mg/kg/gün dozunda, serum ferritin ve
karaciğer demir konsantrasyonu değerlerini düşürmede en az DFO kadar etkili ve güvenilir
olduğu kanıtlanmıştır (22). Deferasiroksun kardiyak demir üzerine etkinliğini araştıran klinik
çalışmalar devam etmekle beraber yapılan ön çalışmalar deferasiroksun kalp demiri
üzerine şelatör etkisinin deferipron kadar iyi olduğunu göstermektedir (23,24,25). Ayrıca
faz III klinik araştırmalar deferasiroksun çok önemli bir üstünlüğünü de ortaya koymuştur:
hastalar deferasiroks tedavisini DFO tedavisinden çok daha kolay uygulanır bulmakta ve
bu şelatörden memnun kalmaktadırlar. Cappellini ve arkadaşlarının çalışmalarında DFO
tedavisi almış 282 ve deferasiroks tedavisine randomize olmuş 289 transfüzyona bağlı
hemosiderozu olan beta-talasemi hastasının kullandıkları şelatörden memnuniyetleri ve bu
şelatörün kullanılım uygunluğu değerlendirilmiştir. DFO grubuna göre anlamlı olarak daha
fazla sayıda Deferasiroks grubu hasta, 4., 24. haftalar ve çalışma sonunda tedaviden “çok
memnun” veya “memnun” olduğunu bildirmiştir (sırasıyla %50.4’e karşı %92, %44’e karşı
%89.6 ve %38.7’ye karşı %95.1; P<0.0001). Deferasiroks hastalarının büyük çoğunluğu
tedaviyi “çok kullanışlı” veya “kullanışlı” (sırasıyla %95.5, 91.7 ve 92.7) bulurken DFO
hastaların çoğunluğu tedaviyi “kullanışsız” (>%60) bulmuştur. Hastaların toplam %96.9’u
deferasiroks tedavisini deferoksamine tercih ettiğini bildirmiştir. Çalışma sonunda anlamlı
olarak çok daha fazla hasta tedaviye deferasiroks ile devam etmek istemiştir (26). Bu
25
Prof. Dr. Leyla AĞAOĞLU
sonuçlara göre talasemi major hastalarının deferasiroks tedavisine çok daha iyi uyum
göstererek demir şelasyonlarını aksatmayacakları, bunun da hastaların yaşam sürelerini ve
yaşam kalitelerini olumlu etkileyeceği kuşkusuzdur.
Talasemi major kader değil önlenebilen bir hastalıktır. Önlenememiş vakalar ise artık
çaresiz hasta değil, uzun ve verimli bir hayat beklentisi olan kişilerdir. Etkili DFO tedavisi
uygulaması, kemik iliği transplantasyonu, oral şelatörlerle hem tedaviye uyumun artışı,
hem de kardiyak demirin daha iyi şelasyonu bu beklentinin güvenceleridir.
KAYNAKLAR
1.
Cooley T, Lee P. Series of cases of splenomegaly and peculiar changes in the bones. Trans Am Pediat
Soc 1925; 37:29.
2.
Wolman LJ. Transfusion therapy in Cooley’s anemia: Growth and health as related to long range
hemoglobin levels. A progress report. Ann NY Acad Sci 1964; 119:736.
3.
Schorr JB, Radel E. Transfusion therapy and its complications in patients with Cooley’s anemia. Ann NY
Acad Sci 1964; 119:703.
4.
Engle MA, Erlandson M, Smith CH. Late cardiac complications of chronic, severe, refractory anemia
with hemochromatosis. Circulation 1964; 30:698-705.
5.
Modell CB, Beck J. Long-term desferrioxamine therapy in thalassaemia. Ann NY Acad Sci 1974;
232:201-210
6.
Barry M, Flynn MD et al. Long-term chelation therapy in thalassaemia major: Effect on liver iron
concentration, liver histology and clinical progress. BMJ 1974; 2:16.
26
TALASEMİ MAJORDA YAŞAM
7.
Modell CB. Total management of thalassaemia major. Arch Dis Child 1977; 52: 489-500.
8.
Modell B, Letsky E, Flynn D, Peto R, Weatherall DJ. Survival and desferrioxamine in thalassaemia major.
BMJ 1982; 284:1081-1084.
9.
Zurlo MG, Stefano P, Borgna-Pignatti C et al. Survival and causes of death in thalassaemia major.
Lancet 1989; 2:27-30.
10. Ehlers KH, Giardina PJ, Lesser ML, Engle MA, Hilgartner MW. Prolonged survival in patients with betathalassemia major treated with deferoxamine. J Pediatr 1991; 118:540-545.
11. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of
iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med 1994; 331:567-573.
12. Olivieri NF, Nathan DG, MacMillan JH et al. Survival in medically treated patients with homozygous betathalassemia. N Engl J Med 1994; 331:574-578.
13. Gabutti V., Piga A. Results of long-term iron chelation therapy. Acta Haematol 1996; 95:26-36.
14. Borgna-Pignatti C,Rugolotto S, De Stefano P et al. Survival and disease complications in thalassemia
major. Ann NY Acad Sci 1998; 850:227-231.
15. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P et al. Survival and complications in thalassemia. Ann
NY Acad Sci 2005; 1054:40-47.
16. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-thalassaemia major in the UK: data from the UK
Thalassaemia Register. Lancet 2000; 355:2051-2052.
17. Davis BA, Porter JB. Results of long term iron chelation treatment with deferoxamine. In: Iron Chelation
Therapy. Ed. Chaim Hershko, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 91- 125, 2002.
18. Ladis V, Chouliaras G, Berdousi H, Kanavakis E, Kattamis C. Longitudinal study of survival and causes
of death in patients with talassemia major in Greece. Ann NY Acad Sci 2005; 1054:445-450.
19. Anderson LJ, Wonke B, Prescott E et al. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous
desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet
2002; 360:516-520.
20. Piga A, Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects of deferiprone and deferoxamine on
survival and cardiac disease in patients with thalassemia major: a retrospective analysis.
Haematologica 2003; 88:489-496.
21. Borgna-Pignatti C, Cappellini MD, De Stefano P et al. Cardiac morbidity and mortality in deferoxamine or deferiprone- treated patients with thalassemia major. Blood 2006; 107:3733-3737.
22. Cappellini MD, Cohen A, Piga A et al. A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral
chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 2006; 107:3455-3462.
23. Cabantchik ZI, Link G, Glicktein H et al. Deferasirox (Exjade, ICL670): a journey into labile iron centers of
living cardiomyocytes. Blood 2005; 106(11):abst 824.
24. Wood JC, Otto-Duessel M, Gonzales I et al. ICL670 removes cardiac iron in a gerbil model of iron
overload. Blood 2005; 106(11):abst 2695.
25. Porter JB, Taner MA, Pennell DJ. Eleftheriou P. Improved myocardial T2* in transfusion dependent
anemias receiving ICL670 (deferasirox). Blood 2005; 106(11):abst 3600.
26. Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L et al. Patient satisfaction with deferasirox (Exjade, ICL670), an oral
form of chelation therapy, versus deferoxamine, an infused chelation therapy. Blood 2005; 106 (11):abst
2704.
27