Sjögren Sendromu

192|
Sjögren Sendromu
| Mehmet ŞAHİN
Sjögren sendromu (SS) gözyaşı ve tükrük bezleri başta olmak üzere, tüm ekzokrin bezlerin lenfositik infiltrasyonu
ile karakterize, kronik, sistemik, otoimmün bir hastalıktır. Temelde bir otoimmün ekzokrinopati olan bu hastalığın
başlıca semptomları ağız ve göz kuruluğu (sikka semptomları) olmakla birlikte pek çok organ ve sistemi etkileyebilir.
Bu anlamda hem organ spesifik, hem de sistemik özellikleri birlikte bulundurmaktadır. Sjögren sendromu primer
yada sekonder olarak adlandırılır. Altta yatan başka bir hastalık yoksa primer SS; başka bir hastalık ile birlikte ise
(başlıca romatoid artrit veya SLE ) sekonder SS’dan söz edilir.
I. Tarihçe
İlk kez 1888 yılında Mikulicz, bilateral parotis bezinde şişlik ve lakrimal bezde büyüme olan bir hastada tanımlamıştır.
1933 yılında Henrik Sjögren, sikka semptomları olan hastalarda artrit olduğunu bildirmiştir. 1953’de Morgan ve
Castleman, tükrük bezi büyümesi ve keratitin aynı klinik tablonun parçaları olduğuna dikkat çekerek “keratokonjonktivitis
sikka” terimi kullanılmıştır, sonrasında ise “Sjögren sendromu” daha yaygın kullanılır terim olmuştur. 1980’de Talal,
hastalığı “otoimmün ekzokrinopati”, Skopouli ve Moutsopoulos, ise “otoimmün epitelitis” olarak ifade etmişlerdir
(1).
II. Epidemiyoloji
Sjögren sendromunun prevalansı yaklaşık olarak %0,5-5 arasındadır. SS tüm yaşlarda ortaya çıkabilmekle birlikte,
40-50 yaşlarındaki kadınlarda daha sık görülmektedir. Kadınlarda erkeklere göre 9 kat daha fazla sıklıktadır. Hastaların
%50 kadarı primer Sjögren vakalarıdır. Türkiye’de Primer SS prevalansı, Avrupa kriterlerine göre %1.56 AvrupaAmerika kriterlerine göre ise %0.72 olarak bulunmuştur (2). Yaş, cinsiyet ve etnik açıdan farklı toplumlarda klinik
tablo ve serolojik bulgular çok büyük farklılık göstermemektedir.
III. Etyopatogenez
Sjögren sendromunun etyopatogenezi tam olarak bilinmemesine rağmen çalışmalar genetik ve hormonal özellikler,
virüsler üzerine yoğunlaşmıştır. Genetik yatkınlığı olan bireylerde eklenen çevresel faktörlerin otoimmüniteyi tetiklediği
düşünülmektedir (1,3-5).
a. Genetik Faktörler
Sjögren sendromunda klinik gözlemler genetiğin rolünü düşündürmektedir. İkizlerde ve aile bireylerinde hastalığın
görülmesi genetik yatkınlığı desteklemektedir. Diğer otoimmün hastalıklarda olduğu gibi HLA ilişkisi; HLA-B8, HLADR3 ve HLA-DRw52 ile gösterilmiştir. HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 ile anti Ro/La otoantikorları arasında ilişki olduğu
da bildirilmiştir.
b. Virüsler
Sjögren sendromu etyolojisinde virüslerin rol oynayabileceğine ilişkin bazı hipotezler mevcuttur. Çalışmalar özellikle
Epstein-Barr virüsü (EBV) ve hepatit C virüsü (HCV) üzerinde yoğunlaşmıştır. EBV sonrasında SS geliştiğinin
bildirilmesi, hastaların serumlarında EBV antijenine karşı antikor titrelerinin yüksekliği ve yine tükrük ve gözyaşında
EBV DNA saptanması EBV’ün etyolojide rol oynayabileceğini destekleyen bulgular olarak ileri sürülmüştür. HCV,
sialotropik bir virüstür. Bu virüslerin yanı sıra HTLV (Human T Lymphotropic Virus type I) ve HIV suçlanan diğer
virüslerdendir.
c. Hormonlar
Sjögren sendromunun kadınlarda sık görülmesi endokrin sistemin de hastalığın gelişiminde rolü olabileceğini
düşündürmektedir. Östrojen hormonunun farelerde B lenfosit gelişimini arttırdığı ve otoreaktif B lenfositleri apopitozdan
kurtardığı gösterilmiştir. SS’da B lenfosit hiperaktivitesine hormonların etkisi benzer mekanizmalarla olabilir.
|193
d. Anormal İmmün Yanıt ve Otoantikorlar
Primer SS patogenezinde T ve B lenfosit fonksiyon bozukluğuna ilişkin; hastaların periferik kanlarında rölatif
olarak T lenfositlerinde azalma, normal CD4/CD8 oranı, B lenfosit sayılarında artma gösterilmiştir. Yüksek
düzeyde saptanan B lenfosit aktive edici faktör (BAFF) ve B hücre hiperaktivitesi sonucu spesifik ve nonspesifik
otoantikorlar, dolaşımda immünglobulin düzeylerinde artma ve poliklonal hipergammaglobulinemi gelişmektedir.
Primer SS’lu hastaların yaklaşık üçte ikisinde antinükleer antikor (ANA) ve romatoid faktör (RF); ekstrakte edilebilen
nükleoproteinlere karşı antikorlar (ENA; Anti-Ro/SS-A ve Anti-La/SS-B antikorları); ve ayrıca tükrük bezi kanalına,
tiroid hücrelerine, mitokondrilere ve mide mukozasına karşı otoantikorlar bulunabilir. Son zamanlarda tükrük
bezine ait 120-kd alfa-fodrin antijenlerine karşı da antikor varlığı saptanmıştır. Primer SS’da minör tükrük bezi
biyopsi örneklerinde IL-1β, TNF-α, IL-2, IL-6 gibi proinflamatuar sitokinlerin varlığı gösterilmiştir. Primer Sjögrende
tükrük bezi epitel hücreleri, salgıladıkları IL-1, IL-6 ve TNF-α gibi sitokinler ve hücre yüzeylerindeki adezyon
molekülleri ile antijen sunan hücre gibi davranarak patolojik immün yanıtı ve otoimmün epitelyal hasarı başlatıyor
olabilirler. SS’da glandüler yıkımda apopitotik mekanizmadaki (Fas/FasL) değişikliklerin rolü olduğu da bildirilmektedir.
Sonuç olarak; SS’nu başlatan neden tam olarak bilinmemektedir. Genetik, infeksiyöz, endokrin ve psikoimmünolojik
mekanizmaların hastalığın oluşumunda katkısı olduğu görüşü benimsenmektedir.
IV. Patoloji
Otoimmün ekzokrinopatinin en önemli özelliği; gland dokusunda odaklar (foci) olarak bilinen, ayrı agregatlar
oluşturulan periepitelyal yoğun lenfositik infiltrasyondur. Belirgin hücre infiltrasyonu sonucunda bezler germinal
merkez haline gelebilirler. Gland dokusunu infiltre eden hücreler ağırlıklı olarak CD4+ T lenfositleridir ve CD4+/CD8+T
oranı yüksektir. Makrofaj ve dendritik hücreler de bu lezyonlarda bulunur ve IgG, IgM, IgA eksprese eden plazma
hücreleri görülür. İnfiltrasyon sonucunda asiner gland dejenerasyonu, nekroz, atrofi ile organ ve dokuda fonksiyon
kaybı gelişerek klinik bulgular ortaya çıkmaktadır. Diğer lezyonlarda artmış sayıda B lenfositleri vardır. Palpabl
purpura, glomerulonefrit ve periferik nöropati gibi ekstraepitelyal lezyonlarda B lenfosit aşırı reaktivitesini yansıtan
immün kompleks birikimi gösterilebilir.
Ağız kuruluğunu değerlendirmede oldukça önemli patolojik bulgu, minör tükrük bezi biyopsileri ile elde edilir.
Normal görünümlü oral mukozadan (genellikle alt dudak orta hattan) alınabilecek 5-10 glandı içeren biyopsi
örneği inceleme için yeterli olacaktır. Örneklerde gland dokusunun çoğunda veya tümünde fokal lenfosit
infiltrasyonunun gösterilmesi ve tanı için fokus skorunun hesaplanması önemlidir. Periduktal veya perivasküler
bölgede 4 mm2’lik bir alanda en azından 50 lenfosit içeren fokal agregatların sayısı, fokus skorunu gösterir
(Grade 0:normal, Grade 1:hafif, Grade 2: orta derece mononükleer hücre infiltrasyonu,Grade 3: bir fokus
varlığı,Grade 4: birden çok fokus varlığını ifade eder. Grade 3 ve 4, SS tanısını kuvvetle destekler.
V. Klinik Bulgular
Hastalık genellikle sinsi başlar ve yavaş bir seyir gösterir. Hastalığın temel klinik semptomları göz ve ağız kuruluğu
olmakla birlikte, diğer organ tutulumlarına ait sistemik bulgular da eşlik edebilir (6-9,11-13). Semptomların
multisistemik olması ve hastalığa özgü olmaması tanıyı güçleştirir.
A. Glandüler Bulgular
a. Göz Bulguları
Sjögren sendromunda en belirgin göz bulgusu, kornea ve konjonktiva epitelinde hasar oluşumu ile gelişen
keratokonjunktivitis sikka (KKS) diğer bir ifade ile kseroftalmi ya da göz kuruluğu; gözde yanma, batma, kaşınma
ve yabancı cisim varmış hissi (kum batması gibi) gibi semptomlar verir. Hastalarda fotofobi, kızarıklık, sabahları
iç kantusta müköz bir akıntı, göz yorgunluğu ve görme bulanıklığı ortaya çıkabilir. Sekonder infeksiyonlar, nadiren
perforasyonlar gelişebilir ve görmenin ve hatta göz kaybına kadar gidebilir.
Tanıda gözyaşı azlığı pratikte en çok kullanılan Schirmer testi ile kantitatif olarak tayin edilir. Her iki alt göz kapağına
yerleştirilen 30mm uzunluğunda bir Whatman kurutma kâğıdının 5 dk’da 5 mm’den daha az ıslanması; kesinlikle
194|
azalmış gözyaşını, 8mm’den daha az ise azalmış göz yaşını gösterir. Oküler yüzeydeki hasarlar korneada
floresein, konjuktivada ise Rose Bengal ve lizamin yeşili boya testleri ile araştırılabilir. Bir anilin bileşimi olan Rose
Bengal boyası bir damla alt göz kapağına damlatılır ve sonra kornea ve konjunktiva muayenesinde boyalı kırmızı
noktaların sayımı yapılarak boyanın tutulumu değerlendirilir. Göz yaşı kırılma zamanı, gözyaşı musin ve lipid
tabakasının anormalliğini gösterir.
b. Oral Bulgular
Sjögren sendromunda hastalar sıklıkla ağız kuruluğundan (Kserostomi) yakınırlar. Ağız kuruluğu başlangıç
semptom olabilir. Tükrük azlığı nedeniyle boğaza kadar uzanan yanma hissi, konuşmada ve özellikle kuru
gıdaların çiğnenmesi ve yutulmasında güçlük vardır. Hastalar kıvamı artmış tükrükten ve dilde acı-yanma hissi
ile tad bozukluğundan yakınırlar. Sıvı alımları artmıştır. Tükrük miktarlarının azalması ve tükrüğün antibakteriyel
etkilerinin kaybolması ve oral florada ve pH’da değişiklikler nedeniyle diş çürümeleri hızlanır. Orafarenks ve üst
solunum yolunun da etkilenmesiyle ses kısıklığı ve kuru öksürük olabilir. Hastaların ağız muayenesinde oral
mukozada kuruluk, hiperemi, ince ve parşömen benzeri görünüm saptanır. Dudaklarda kuruluk ve köşelerinde
çatlaklar ve kandidiyazis dikkati çekebilir. Çok sayıda diş çürükleri görülebilir. Primer Sjögrenli hastaların % 60’ında
parotislerde unilateral veya bilateral olarak şişme göze çarpar. Genelde ağrısız ve lastik kıvamındadır, bazan ateş,
duyarlılık olabilir. Hastalarda tükrük akıcılığının azalması ile tükrük kanallarında taş oluşma riski artmıştır. Parotis
infeksiyonu ve absesi oluşabilir. Belirgin sert bir kitle varlığı lenfoma şüphesini uyandırmalıdır.
Tükrük bezlerinin yetersizliğini göstermede tükrük miktarının ölçümü (siyalometri), siyalografi, sintigrafi, parotis
bezinin ultrasonografik incelemesi ve tükrük sıvısı elektroforezi kullanılabilir. Siyalometri ağız kuruluğu olan
hastalarda uygulanması düşünülen ilk yöntemdir. Yöntem sabah saat 9-11 arasında ve hastalar 2 saat boyunca
yiyip içmeden yapılmalıdır. Uyarılmamış tükrük miktarı belirlemek için su ile ağız çalkalandıktan sonra hastadan
tükrüğünü 5-15 dakika süreyle ölçülü kaplara biriktirmesi istenir. Uyarılmış tükrük miktarı için hastanın diline sitrik
asit damlatılarak, veya sakız yada parafin çiğnetilerek tükrük sekresyonu uyarılır ve aynı işlemler tekrarlanır.
Uyarılmamış tükrük akış hızı <0.1ml/dk, uyarılmış <0.5ml/dk ise hipofonksiyon olarak değerlendirilir. Tanıda
yardımcı olan minör tükrük bezi biyopsisi yapılır. Biyopsi en çok alt dudak orta hattan alınır. En az 5 minör tükrük
bezini içermelidir (bakınız patoloji bulgularına).
B. Ekstraglandüler Bulgular
1. Sistemik Bulgular
Hastalığın karakteristik bulgusu olan göz ve ağız kuruluğu dışında hastaların yaklaşık % 50 kadarında sistemik
bulgulara rastlanır. Klinik olarak belirgin halsizlik ve yorgunluk primer SS’lu hastalarda başlıca yakınma olabilir.
Subfebril ateş, miyalji, artralji gibi genel sistemik semptomlar da görülebilir.
Ekstraglandüler belirtiler iki ana grupta incelenebilir; 1- İnterstisyel nefrit, karaciğer tutulumu gibi periepitelyal
organ tutulumu olanlar ve 2- Ekzokrin glandlardaki epitelde lenfositik invazyon sonucu ortaya çıkan obstrüktif
bronşiolitis gibi patolojiler. Bu klinik tablolar erken dönemde genelde benign seyrederler. Palpabl purpura,
glomerülonefrit ve periferik nöropati gibi ekstraepitelyal belirtiler de hastalığa katılabilir. Tablo 1’de Primer SS’da
ortaya çıkabilen sistemik bulguların sıklığı görülmektedir.
Belirti
Artralji-artrit
Raynaud fenomeni
Purpura
Pulmoner tutulum
Primer biliyer siroz
İnterstisyel nefrit
Glomerulonefrit
Periferik nöropati
Miyozit
2. Kas
İskelet Sistemi
Lenfoma
Sıklık (%)
37-75
35
11
23
4
9
2
2
1
4
Tablo 1: Primer Sjögren sendromunda görülen
sistemik belirtilerin sıklığı
|195
Primer SS’lu hastalarda %54-84 oranında kas iskelet sistemine ait bulgular mevcuttur. Artrit genelde bilateral,
simetrik ve non-erozivdir. El eklemleri gibi küçük eklemler ile diz, ayak bileği ve omuz gibi büyük eklemler tutulabilir.
Artrit intermittan olup, genellikle deformite bırakmaz. Erozyon varlığı primer SS’unu, sekonder olandan ayırmada
yardımcıdır. Radyografide patolojik bir bulgu olmayabilir, ya da çeşitli derecelerde eklem aralığında daralma
görülebilir.
Kas iskelet ağrıları olan SS’lu olgularda fibromiyalji %27, kronik yorgunluk semptomları %50-68 sıklıkta bildirilmiştir.
Buna bağlı olarak bu hastaların fiziksel kapasitelerinde belirgin azalma saptanmıştır. SS’lu hastaların üçte birinde
miyalji ve kas güçsüzlüğü görülebilir. Kas biyopsilerinde inflamatuar miyozit, perivasküler lenfositik infiltrasyon,
inklüzyon cisimcikleri gibi anormal kas bulgularına da rastlanılmıştır. Subklinik miyozit hastalarda daha sık iken,
%11 oranında polimiyozitin klinik bulgularına rastlandığı bildirilmiştir. Hastalarda hipokalemik distal renal tübüler
asidoz, ani ortaya çıkan kas güçsüzlüğüne yol açabilir. Bu tabloya osteomalazi de eşlik edebilir.
3. Cilt Bulguları
Primer SS’lu hastalarda cilt lezyonları vaskülitik ya da vaskülitik olmayan cilt bulguları şeklinde çok farklı klinik
ve histolojik formlarda ortaya çıkabilir. En sık görülen deri bulgusu kserozistir. Kserozisde ter ve yağ bezi salgılarında
azalma rol oynayabilir ve sıklıkla kaşıntı ile birliktedir.
Hastaların % 15’inde vaskülit görülebilmektedir ve ciddi deri komplikasyonlarına neden olabilir. Daha çok küçük
damar vaskülitlerinde görülen palpabl purpurik döküntüler şeklindedir. İkinci sıklıkta hipokomplemantemik
ürtikeriyal vaskülit görülebilir. Vaskülitler poliarteritis nodozaya kadar değişen tablolarda da olabilir. Vaskülitli
vakalarda HCV varlığı dışlanmalıdır. Ramos-Casal ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada primer SS’lu 558
hastada %9 oranında vaskülit bulguları görüldüğü, yapılan biyopside bunların % 95’in küçük damar vasküliti
olduğu ortaya konulmuştur. Vaskülitli hastalarda sistemik bulgular ve otoantikor varlığı daha yüksek oranlarda
bulunmuştur. Hastaların % 32’inde kriyoglobülinemi saptanmış ve prognozun daha kötü olduğu bildirilmiştir.
Bu hastalarda HCV prevalansı da yüksek bulunmuştur (7).
Raynaud fenomeni hastaların % 35 kadarında ortaya çıkabilen vasküler bir bulgudur. Sıklıkla artritle birlikte
görülebilir. Sikka belirtilerinden yıllarca önce bulunabilir. SS’lu hastalarda annüler eritem, pernio benzeri lezyonlar,
eritema nodozum, nodüler amiloidozis, liken planus, vitiligo, alopesi, livedo retikülaris, trombositopenik purpura,
granülomatöz pannikülit ile kutanöz B hücreli lenfoma görülebilir.
Hastalarda vulva ve vajinadaki atrofik değişiklikler kuruluğa ve kaşıntıya neden olabilir. Disparoni hastalığın
başlangıç bulgusu olabilir.
4. Pulmoner Bulgular
Pulmoner tutulum sıklığı değişik serilerde %9-75 oranlarında bildirilmiştir ve çeşitlilik gösterir; nonspesifik intertisyel
pnömoni, fibrozis yada lenfositik intertisyel pnömoni şeklinde karşımıza çıkabilir. Hastaların %40-50’inde öksürük
yakınması mevcuttur. Öksürük trakea ve bronşlardaki kuruluktan ve bronşun aşırı reaktivitesinden kaynaklanır.
Hastalarda parankim ve nadir görülen plevra tutulumu ile ilişkili olarak kliniğe dispne ve göğüs ağrısı gibi
semptomlar ilave olabilir. Solunum fonksiyon testleri hastaların yaklaşık yarısında küçük hava yollarına ait obstrüktif
hava yolu hastalığının belirtilerini gösterir. İnterstisyel akciğer hastalığı primer SS’da %8-38 oranlarında bildirilmiştir.
Bu olgularda tablo lenfositik alveolit ile başlar, intertisyel pnömoni ve fibrozise kadar ilerleyebilir. Lenfositik interstisyel
pnömoni oldukça nadirdir. Primer SS’da interstisyel pnömoni ve bronşiolitis obliterans organize pnömoni daha
da az görülen durumlardır. Hastalara yüksek rezolüsyonlu akciğer tomografisi yapıldığında buzlu cam görünümü,
bronşiektazi, akciğer nodülleri ve parankime ait kistlere rastlanılabilir. Primer SS’lu hastalarda klinik semptom
olmasa ve akciğer grafileri normal olsa bile bronkoalveolar lavaj (BAL) incelemesinde subklinik akciğer inflamasyon
bulguları saptanabilir. Lenfoproliferatif akciğer hastalığı, benign lenfoproliferatif süreçten malign dönüşüm, kronik
B hücre uyarımı sonucunda gelişebilmektedir.
Pulmoner hipertansiyon sekonder SS’da olgu sunumları şeklinde tanımlanmıştır. Raynaud fenomeni, vaskülit,
196|
hipergamaglobülinemi, antifosfolipid antikor varlığı ile birliktelik göstermektedir. Sekonder SS’da plörit, plörezi
ve plevra kalınlaşması görülebilir. “Shrinking Lung” sendromu esasen SLE’da görülmekle birlikte SS’da da daha
nadir bir tutulum olarak bildirilmiştir.
5. Renal Bulgular
Primer SS’da özelikle interstisyel nefrit ve tübüler fonksiyon bozuklukları görülebilmektedir. İnterstisyel nefrite
bağlı olarak hastalarda hafif kreatinin yüksekliği, poliüri, nefrojenik diabetes insipitus, Fanconi sendromu, hipokalemi
ve % 25 hastada ortaya çıkabilen tip 1 distal renal tübüler asidoza rastlanılmaktadır. İdrar pH’ı sıklıkla yüksektir
(>5,5). Hastalarda hipokalemiye bağlı olarak kas paralizisi ile renal tübüler asidoza ve hipofosfatemiye bağlı olarak
da osteomalazi görülebilir. Bu hastalar klinik olarak gizli seyredebilirler ve tedavi edilmezlerse böbrek taşı ve
nefrokalsinozis ortaya çıkabilir. Hastaların yaklaşık % 20 kadarında görülen proteinüri, çoğunlukla tübüler orijinlidir.
Glomerulonefrit nadirdir; membranoproliferatif glomerulonefrit, membranöz nefropati ve fokal mezangioproliferatif
glomerulonefrit gözlenebilir.Dolaşan immün komplekslere bağlı olabilir. Glomerulonefritli olgularda hipokomplemantemi
ve tip II mikst kriyoglobülinemi bulunmaktadır. SS’lu hastalarda renal yetmezliğe yol açan ciddi intertisyel sistitler
de görülebilir.
6. Gastrointestinal Sistem Bulguları
Hastaların %75’inde disfaji yakınması vardır. Tükrük salgısında azalma, özefageal veb gelişimi ve hastaların üçte
birinde ortaya çıkabilen özafagusa ait motilite bozuklukları disfajiden sorumlu olabilir. Hastalarda görülen en sık
semptomlar bulantı, epigastrik ağrı ve dispepsidir. Gastrik mukoza biyopsisi ile %10-25 hastada kronik atrofik
gastrit varlığı gösterilmiştir.
Sjögren sendromu karaciğerin en sık etkilendiği bağ dokusu hastalığıdır. Yapılan bir çalışmada hastaların yaklaşık
yarısında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik saptanmış ve bu hastaların % 30’unda doğrudan hastalıkla
ilişkisi olduğu düşünülmüştür. Primer SS’lu hastaların %25’de otoimmün hepatit bulguları bildirilmiştir. %7-33
hastada düz kas antikor pozitifliği, %7-13 hastada ise antimitokondrial antikor (AMA) pozitifliği saptanmıştır.
SS’lu hastaların %7’inde karaciğer biyopsisi ile evre I primer bilyer siroz (PBS) bulgularına rastlanılmıştır. Kronik
aktif hepatit ve siroz çok az hastada tanımlanmıştır. Otoimmün kolanjiopati, görülen diğer bir patolojik bulgudur.
Çeşitli olgu sunumlarında SS ile birlikte CREST sendromu, PBS, otoimmün tiroid hastalıkları, idiopatik portal
hipertansiyon ve granülomatöz hepatit vakaları tanımlanmıştır.
Son zamanlarda HCV infeksiyonu ile SS arasındaki birlikteliğe ait çalışmalar dikkati çekmektedir. 180 otoimmün
hastalığı olan HCV pozitif hasta incelendiğinde SS en sık görülen hastalık (%57-77) olarak dikkati çekmiştir.
SS’lu hastaların %6-19’da HCV pozitifliği saptanmıştır. HCV pozitif olan vakalarda kriyoglobülinemi,
hipokomplamentemi ve nörolojik bulgular daha sık oranda görülmektedir.
Primer SS’da vakaların 1/3’ünde ekzokrin pankreas anormalliklerine de rastlanılabilir. Hastalarda karın ağrısı
atakları ve steatore görülebilir. Otoimmün pankreatit bildirilmiştir. Bu hastalarda IgG4 yüksekliği ve IgG4+ plazma
hücrelerinin tükrük bezleri ve pankreası infiltre ettikleri gösterilmiştir.
7. Nörolojik Bulgular
Nörolojik tutulum periferik sinirleri, kranial sinirleri ve nadiren santral sinir sistemini (SSS) etkileyebilir. Çalışmalarda
SS’lu hastaların yaklaşık yarısında nörolojik bulgular görülebilmektedir. Hastaların %20’inde ise periferik nöropati
saptanabilir. Hastalarda duyusal ve motor nöropati, karpal tunel sendromu, mononöropati multipleks, demiyelinizan
nöropati ve otonom nöropati görülebilir. Kranial nöropati daha çok trigeminal nevralji, şeklinde karşımıza çıkar.
Fasial sinir tutulumu ve vestibulokohlear sinir tutulumu ve ona bağlı olarak sensorinöral işitme kaybı da dikkati
çekebilir. Vasküler inflamasyon, dokuda lenfositik infiltrasyon ve antinöronal antikorların varlığı nörolojik semptomların
gelişmesinde etkin olabilir. Primer SS’da SSS tutulumu insidansı % 0-30 arasındadır. Hastalarda stroke (inme)
benzeri akut veya multipl sklerozu taklit eden progressif relaps ve remisyonlarla seyreden nörolojik bulgular
olabilmektedir.
|197
8. Tiroid Bulguları
Sjögren sendromu ile tiroid hastalıkları arasındaki birliktelik birçok çalışmada bildirilmiştir. Primer SS’da tiroid
anormalliği prevalansı %35-45, otoimmün tiroidit ise %18-24 arasında rapor edilmiştir.
9. Lenfoproliferatif Hastalık
Primer SS’lu hastalarda sağlıklı kontrollere göre lenfoma geliştirme riski 44 kat daha fazladır. SS, SLE ve RA
arasında en yüksek lenfoma gelişme riski, SS’da bildirilmiştir. SS’lu hastalarda Non Hodgkin lenfoma (NHL)
prevalansı % 4,3 olarak saptanmıştır ve genellikle B lenfosit kökenlidir ve ekstranodal tutulum sıktır. NHL tanılı
113 hastada ise % 12 oranında SS bulunmuştur. Waldenström makroglobülinemisi, immünositomalar, folliküler
lenfomalar, immünoblastik lenfomalar ve MALT lenfomalar da görülebilmektedir. MALT lenfomaların ekstranodal
marginal zone B-hücreli lenfomaları SS’daki lenfomaların çoğunluğunu oluşturur. Bu tür lenfomaların SS’da
normal populasyona göre 28 kat daha artış gösterdiği bildirilmiştir. Sıklıkla tükrük bezleri tutulmakla birlikte
ekstranodal tutulumda görülebilir. SS’lu bir olguda klinik olarak tükrük bezlerinde ani büyümenin olması,
lenfadenopati, splenomegali, pulmoner infiltratların varlığı, vaskülit bulguları ile laboratuvar bulguları olarak
monoklonal protein gelişimi, yeni başlayan lökopeni ve anemi, RF’nin kaybolması, kriyoglobülinemi,
hipergamaglobülinemi, yüksek β2-mikroglobülin düzeyleri, düşük kompleman ve IgM düzeyleri lenfoma gelişimi
açısından uyarıcı olmalıdır.
VI. Sekonder Sjögren Sendromu
Sekonder SS başka bir hastalık ile birlikte kuru göz ve kuru ağız varlığını tanımlamada kullanılmaktadır. SS ile
birlikte olabilen hastalıklar: en sık RA olmak üzere (% 20), SLE, skleroderma, mikst bağ dokusu hastalığı, primer
biliyer siroz, miyozit, vaskülit, tiroidit, kronik aktif hepatit, mikst kryoglobulinemidir. SLE hastalarında % 8-31
oranlarında SS’unu düşündüren bulgular olabilir. Renal tubuler asidoz ve interstisyel nefriti olan SLE’lu hastalarda
SS varlığı düşünülmelidir. SS, CREST ve primer biliyer siroz birlikteliği bir çakışma sendromu şeklinde de ortaya
çıkabilir.
VII. Laboratuvar Bulguları
Primer SS’da hastaların %40 kadarında anemi, lökopeni, lenfopeni, eozinofili, trombositopeni gibi hematolojik
bozukluklar olabilir. Anemi normokromik normositerdir. Mikro-makrositik anemi ile hemolitik anemi nadir de olsa
görülebilir.Lenfopeni ve lenfadenopati varlığında mutlaka lenfoma dışlanmalıdır. Hastaların %80-90 kadarında
eritrosit sedimantasyon hızında artış vardır. C-reaktif protein ise normal sınırlarda olabilir. Otoantikorlar sıklıkla
pozitif olarak bulunur. ANA %55-97, RF ise %32-90 sıklıkta görülebilir. Ribonükleoprotein antijenine karşı gelişen
anti- Ro/SS-A (% 45-70) ve anti-La/SS-B (%20-50) ototoantikorları bulunur. Anti-La antikoru, anti-Ro antikoruna
göre daha spesifik, ancak daha az sensitiftir. Anti-Ro antikoru diğer otoimmün hastalıklarda da bulunur. Bu
antikorların yanı sıra anti-parietal hücre, tiroid mikrozomal, düz kas, mitokondrial antikorlar olabilir. Sitoplazmik
proteinlerden α ve β fodrinlere, muskarinik M3 reseptörlere ve proteozomlara karşı da otoantikor varlığı
gösterilmiştir. Poliklonal karakterde hipergamaglobülinemi % 80 hastada bulunur. SS’lu hastalarda monoklonal
gammapati de görülebilir.
Kuru göz varlığını değerlendirmek için Schirmer testi ve Rose bengal boya testi kullanılır (bakınız göz bulgularına).
Tükrük bezi tutulumunu ortaya koyabilmek için; minör tükrük bezi biyopsisi (bakınız patoloji bulgularına),
uyarılmamış tükrük salgısı testi (bakınız oral bulgulara), parotis sialografisi ve parotis sintigrafisi yapılabilir. Radyografik
olarak yapılan siyalografi tükrük bezi duktal sistemindeki anatomik değişiklikleri değerlendirmede kullanılır ve
değişik derecelerde sialektazik değişiklikleri gösterebilir. Parotis ve submandibuler tükrük bezi değişikliklerini
saptamada ultrasonografi, parotisin magnetik rezonans (MR) görüntülenmesi ve MR siyalografi yöntemleri
kullanılabilir. MR sialografi en sensitif yöntemdir.
Sintigrafik yöntemlerle tükrük bezlerinin fonksiyonel değerlendirilmesi yapılabilir. 99Tcm pertechnetate injeksiyonu
sonrası 1 saat süreyle ağız içindeki radyoaktif maddenin oranı ve yoğunluğu ölçülerek sekresyon fonksiyonu
198|
hakkında bilgi verir. SS’lu hastalarda radyoaktif maddenin glandlarda tutulumu ve sekresyonu gecikmiş veya
kaybolmuştur.
VIII. Tanı
Sjögren sendromunun sinsi başlangıç gösterebilmesi, non-spesifik ekstraglandüler bulguların sikka semptomlarından
önce başlayabilmesi, sikka semptomlarının başka hastalıklarda da görülebilmesi ve hastalığa ait spesifik
belirteçlerin olmaması tanıda güçlük yaratabilir. Tanı için hastanın anamnezi ve fizik muayenesi önemli olmakla
birlikte tanıya yardımcı objektif testlerin de kullanılması gerekmektedir. SS tanısı için çeşitli çalışma gruplarının
farklı tanı kriterleri vardır. Son olarak çok merkezli bir çalışma ile oluşturulmuş yüksek özgünlük ve duyarlılık
gösteren Amerika-Avrupa Konsensus Birliği sınıflama kriterleri geliştirilmiştir (10) (Tablo 2). Tanıda kullanılan testler
klinik bulgularla izah edilmiştir. Bunların yanı sıra tanıda biyopsi ve siyalografi önemli tetkiklerdendir. Minör tükrük
bezi biyopsisi tanıda yararlı ancak tek başına yeterli değildir. %6-9 sağlıklı insanlarda pozitif olabilir. Biyopsi
bulguları; kuruluk semptomları, sialografi, otoantikorlar ile birlikte değerlendirilmelidir.
Tablo 2: Amerika-Avrupa uzlaşı grubu Sjögren sendromu sınıflama kriterleri
SUBJEKTİF BULGULAR
I.Göz Semptomları: Aşağıdaki sorulardan en azından birisine pozitif cevap
1. En az 3 aydır her gün göz kuruluğunuz olur mu?
2. Sık sık gözünüze çöp veya kum kaçmış hissi oluyor mu?
3. Günde 3’den fazla gözyaşı damlası kullanıyor musunuz?
I. Oral Semptomlar: Aşağıdaki sorulardan en azından birisine pozitif cevap
1. 3 aydan daha fazla süredir her gün ağız kuruluğu hissediyor musunuz?
2. Tekrarlayıcı veya sürekli tükrük bezi şişliği var mı?
3. Kuru gıdaları yutmak için sıklıkla sıvı almak zorunda kalıyor musunuz?
OBJEKTİF BULGULAR
III. Göz Semptomları: Göz tutulumunun objektif kanıtları. İki testten en az birisinin pozitif olması
1. Schirmer testi: Anestezisiz uygulanacak (≤ 5 mm/5 dk)
2. Rose Bengal testi
IV. Histopatoloji:
Minör tükrük bezlerinde fokal lenfositik sialadenit
Fokus skoru ≥1: lenfositik fokus olarak tanımlanan normal görünümlü mukozanın asinusları ve 50’den fazla
2
lenfosit içeren herbir 4 mm ’lik glandüler dokuda
Deneyimli bir uzman tarafından değerlendirilmeli
V.Tükrük bezi tutulumu: Aşağıdaki testlerden en az 1 tanesi pozitif olmalı
Uyarılmamış tükrük salgısı (≤1,5 ml/15 dk)
Parotis sialografisi ile diffüz sialektazi (obstrüksiyon olmadığı kanıtlanır)
Parotis sintigrafisi (gecikmiş uptake, azalmış konsantrasyon)
VI. Otoantikorlar
Anti Ro(SS-A), Anti La (SS-B) veya her ikisi
Primer SS tanısı için;
Sekonder SS tanısı için;
*6 kriterden 4’ü pozitif ise ( Histopatoloji ya da seroloji mutlaka olmalı)
*İyi tanımlanmış başka bir konnektif doku hastalığı ile birlikte iken
*4 objektif kriterin 3’ü varsa (III, IV, V,VI)
* I veya II’ye; III, IV ve V’den 2 tane ilave olursa
Başa ve boyuna radyasyon öyküsü, lenfoma varlığı, AIDS, HCV enfeksiyonu, Sarkoidoz, Graft versus host
hastalığı, antikolinerjik ilaç (nöroleptik, antidepresan, antihipertansif, parasempatolitik) kullanımı varlığında
SS tanısı dışlanabilir.
|199
IX. Ayırıcı Tanı
Sjögren sendromu bulguları ile ayırıcı tanıya girmesi gereken klinik tablolar Tablo 3’de gösterilmiştir. HIV
infeksiyonlarında hastaların %3-8’inde diffüz infiltratif lenfositoz sendromu gelişebilir. Bu hastalarda da kuru göz,
kuru ağız, tükrük bezlerinde şişme ve lenfoma gelişme eğilimi görülebilir ve de ANA ve RF pozitifliği olabilir, ancak
anti-Ro ve La antikorları negatiftir. HTLV-1 ve HCV infeksiyonunda da SS benzeri bulgular olabilir. HCV ‘li
hastalarda tükrük bezi büyümesi daha az oranda iken karaciğer tutulum bulguları daha ön planda olabilmektedir.
Graft versus host hastalığında tükrük bezinin lenfositik infiltrasyonu SS’unu taklit edebilir. Semptomlar 2 yıl sonra
hafifleyebilir. Bu hastalarda ANA ve düz kas antikorları sıklıkla pozitif iken, anti-Ro ve anti-La negatiftir. Sarkoidozlu
hastalarda da gözyaşı bezi ve tükrük bezi şişliği, hipergamaglobülinemi, kas iskelet sistemi bulguları ve pulmoner
infiltratlar ortaya çıkabilir. Sarkoidoza ait karakteristik özellikler, minör tükrük bezi biyopsilerinde non kazeöz
granulomlar ve anti-Ro, anti-La negatifliği ayırıcı tanıda yardımcıdır. Amiloidozis tükrük bezinde hipertrofi,
makroglossi ve ağız kuruluğu, eklem tutulumu yapabilir. Minör tükrük bezi biyopsilerinde amiloid birikimi görülür.
İzole tükrük bezinde lenfoma gelişimi özellikle parotis bezinde ağrısız, sert kitle şeklinde oluşabilirler. Bu hastalarda
sikka semptomlarına hastaların %15’inde rastlanılabilir.
Tablo 3: Sjögren sendromu bulguları ile ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken durumlar
Kuru ağız
Kuru göz
Bilateral parotis büyümesi
Viral enfeksiyonlar
İlaçlar
Psikojenik
Radyasyon tedavisi
Diabetes mellitus
Travma
Dehidratasyon
Aldosteronizm
Cushing hastalığı
Mikulicz sendromu
Yaşlılık
Heerfordt sendromu
Waldenström
İnflamasyon
Kronik konjonktüvit
Kronik blefarit
Toksisite
Yanıklar
İlaçlar
Nörolojik durumlar
Viral enfeksiyonlar
Kabakulak
İnfluenza
EBV
CMV
HIV
Sarkoidoz
Amiloidoz
Metabolik
Akromegali
Cushing sendromu
Hipotiroidizm
Gebelik
X. Tedavi
1. Glandüler Semptomların Tedavisi
Sjögren sendromunda tedavinin temelini hasta eğitimi ile birlikte semptomatik yaklaşımlar oluşturur. Klinik bulguları
hafif olan hastalarda semptomatik tedaviler yeterli olabilmektedir. Ciddi organ tutulumu olan hastalarda
kortikosteroid ve immünsüpresif tedaviler gerekebilmektedir (14-18).
Göz ve ağız kuruluğunun önlenmesinde bazı basit önlemler alınabilir. Bunlar; hastaların bulunduğu ortamın
nemlendirilmesi, ağız hijyeninin sağlanması, sık sık su içme, şekersiz sakız çiğneme, dudak koruyucu nemlendiriciler,
göz jelleri ve güneş gözlüğü kullanımı, kahve, sigara ve alkol gibi irritanlardan kaçınılması ve bu yerlerden
uzaklaşılması , rüzgârlı ortamlarda bulunulmaması, mümkünse antikolinerjik, antihistaminik, antidepresan ve
diüretiklerden kaçınılması, şeker içeren gıdaların ağız içinde fazla kalmasının önlenmesi, düzenli diş hekimi
muayenesinin yapılması, kuru göz için bilgisayar başında çalışma programının düzenlenmesi şeklinde özetlenebilir.
Göz kuruluğunun tedavisinde kuru göz için yapay gözyaşları kullanılabilir. Bunlar polivinil ve metilselüloz
içermektedirler. Hastanın ihtiyacı arttıkça daha visköz formlar tercih edilir (örn. sırasıyla damla, jel, pomad). Visköz
olanlar daha uzun ömürlüdürler. Bulanık görmeye neden olabilirler, bu nedenle gece kullanımları tercih edilir.
Kortikosteroidlerin antiinflamatuar etkisi ile oküler irritasyon bulgularını ve flamenter keratiti iyileştirdikleri bildirilmiştir.
200|
Primer SS’da immünomodülatör ilaçlar gözyaşı üzerine indirekt etkiye sahiptirler. Gözyaşını arttırmak için topikal
siklosporin (% 0.05) oftalmik emülsiyonu kullanılır. Objektif ve subjektif yararlı etkileri gösterilmiştir. Daha ciddi
kuruluğu olan hastalarda cerrahi yöntem veya koterizasyonla punktumların oklüzyonu düşünülebilir. Son
zamanlarda sekresyonu arttırıcı yeni ajanlar hayvan ve insan çalışmalarında değerlendirilmiştir. Bu ajanlardan
birisi olan Diquafosol tetrasodium pürinerjik P2Y2 reseptör agonistidir ve nonglandüler sıvı sekresyonu ile müsin
yapımını uyarır. Diquafosolün, Schirmer testinde düzelme ile kornea ve konjuktiva boyanmasında azalma sağladığı
gösterilmiştir. Araşidonik asit metaboliti olan 15S-HETE de müsin sekresyonunu sağlayan bir ajandır. Fare
modellerinde kornea hasarında koruyucu olduğu gösterilmiştir. Rebamipide, ecabet sodyum ve gefarnate de
müsin sekresyonunu artırıcı etkisi olan ve gastroprotektif olarak kullanılan ajanlardır. Kuru göz tedavisinde de
ümit verici görünmektedir.
Ağız kuruluğunun tedavisi; Klorheksidinli ağız gargaraları mikroorganizma sayısını azaltarak tedaviye yardımcı
olabilirler.Oral kandidiazis varlığında topikal nistatin veya kotrimazol kullanılır. Tükrük bezlerini uyarmak için çiğneme
yoluyla fizyolojik yöntem yada ilaçlarla farmakolojik yöntem kullanılabilir. Ağız kuruluğunun belirgin olduğu
hastalarda muskarinik agonistlerin (pilokarpin, cevimelin) etkinliği kanıtlanmıştır. Bu ajanlar muskarinik reseptörleri
stimüle ederek sekresyonu artırırlar. Pilokarpinin ağız kuruluğu yanı sıra göz, burun, vajina ve derideki kuruluk
semptomlarında da subjektif düzelme sağladığı bildirilmiştir. Non-spesifik muskarinik bir agonist olan Pilokarpin
hidroklorid (Salagen) günde 4 kez 5mg olarak önerilir. Tükrük akımında objektif etkisi uygulamadan sonraki 30dk
içinde gözlenirken, subjektif etkileri 6 hafta sonra ortaya çıkar. En sık yan etkileri aşırı terleme, baş ağrısı, karın
ağrısı ve bulantıdır. Cevimelin (Evoxac) selektif muskarinik agonisttir ve kardiyak ve akciğere ait yan etkileri daha
azdır. Günde 3 kez 30mg önerilir. Her iki ajan da glokom ve astımda kontrendikedir. Tükrüğü tamamen yetersiz
olanlarda yapay tükrük kullanımı düşünülebilir. Tükrüğü taklit eden karboksi metilselüloz ve müsin bu amaçla
kullanılmaktadır. Pastil, sprey, gargara ve jel formlarında üretilmektedirler. Tadları kötüdür ve jel dışındakiler kısa
ömürlüdürler. Tuzlu su, bikarbonat, gliserolle hazırlanan gargaralar da ağız kuruluğunu gidermede kullanılabilirler.
Literatürde SS’da hidroksiklorokin ve interferon-α (IFN-α)’nın tükrük üretimi ve akımında artış yapabilecekleri
bildirilmiştir. Buna rağmen SS’lu hastaların doku düzeylerinde artmış IFN-α saptanması nedeniyle IFN
antagonistlerinin de potansiyel tedavi edici etkileri olabilir. Siklosporin ile kuru ağzın subjektif değerlendirmesinde
ve histopatolojik incelemesinde olumlu sonuçlar elde edilmiş olmasına rağmen objektif değerlendirmesinde
anlamlı sonuçlar saptanmamıştır.
Deride kuruluk olan hastalara banyodan sonra hafif nemli kalmaları ve nemlendirici uygulamaları önerilebilir.
Pilokarpin 20-30mg/gün dozlarında cilt kuruluğuna iyi gelebilir. Sıkı giysiler önerilmez. Kaşıntı için aralıklı düşük
doz kortikosteroid yararlı olabilir.
2. Sistemik Tedavi
Kas iskelet sistemi yakınmaları için NSAİİ’lar, antimalaryal ilaçlar verilebilir. Antimalaryal ilaçlar yorgunlukta, eklem
bulgularında, miyalji ve non-vaskülitik deri bulgularında yararlı olabilirler. Önerilen doz 6-7mg/kg/gündür. Yapılan
bir çalışmada 1 yıl kadar hidroksiklorokin tedavisi kullanan hastalarda tükrük içindeki proinflamatuar sitokinlerin
azaldığı ve parotis hipertrofisinin gerilediği gösterilmiştir. Tüm çalışmalarda SS serolojisinde olumlu etkileri
gösterilmiştir.
Artrit, cilt ve ciddi derecede konstitüsyonel semptomları olan hastalara kortikosteroid gerekebilir. Kortikosteroidlerin
tükrük akımını arttırabileceği bildirilmesine rağmen yapılan kontrollü bir çalışmada göz ve ağız kuruluğuna etkisinin
olmadığı gösterilmiştir.
Poliartiküler artriti olan SS hastalarında metotreksat kullanılabilmektedir. Bir çalışmada kuruluk semptomlarında
ve parotis hipertrofisinde azalma saptanmıştır. Tedavide yeri olan diğer bir immünsüpresif ajan olan azathioprinin
intertisyel akciğer fibrozisi olan SS’lu hastaların prognozunda iyileşme sağlayabildiği rapor edilmiştir. Eklem
yakınmaları olan hastalarda diğer bir seçenek sulfosalazindir. Ancak SS’da yan etkileri daha sık olarak ortaya
çıkabilmektedir.
|201
Leflunomidle ilgili olarak kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Siklosporin interstisyel nefrite eğilim yaptığı için
kullanımı sınırlandırılmıştır.
Diğer bir immünsüpresif ajan olan siklofosfamid kullanımında, bu hastalarda lenfoma sıklığı arttığı için dikkatli
olunmalı ve pulse tedavi tercih edilmelidir. Mikofenolat mofetil, siklofosfamid yerine düşünülebilecek bir ajandır.
Ancak literatürde yeterince veri yoktur.
Primer SS’da anti-TNF-α tedavileri ile sonuçlar farklı olmasına rağmen büyük randomize ve kontrollü çalışmalarda
sonuçlar olumsuz çıkmıştır.
B lenfosit hedefli anti CD20 (Rituximab) tedavisi SLE ve RA’de kullanılmaktadır. Primer SS’lu hastalarda ise
lenfoma gelişmiş olgularda kullanılmış ve lenfoma ile birlikte SS kliniğinde de düzelme saptanmıştır. Rezidüel
bez kapasitesi olan hastalarda da tükrük ve gözyaşı bezlerinde fonksiyonlarında düzelme olduğu gösterilmiştir.
Primer SS ve lenfoma olan 6 hastaya diğer kemoterapi tedavilerine ilave olarak Rituximab verilmiş ve tümünde
tam remisyon sağlanmış. Lenfoma klinik ve labaratuvar bulgularında da düzelme olduğu bildirilmiştir. Kuruluk
bulgularında ise düzelme olmamıştır.
B lenfosit hedefli diğer bir tedavi seçeneği epratuzumabdır. B lenfositlerindeki B hücre reseptörünün koreseptörü
olan CD22’ye karşı üretilmiş bir antikordur. Epratuzumab B hücreli lenfomalarda, SLE ve SS’da kullanılmıştır.
Kontrolsüz, açık bir çalışmada güvenli ve iyi tolere edilebildiği bildirilmiştir.
Bu tedavi ajanları ile birlikte spesifik klinik bulguların varlığında uygulanan tedaviler: Hafif orta dereceli renal tübüler
asidozu olanlarda potasyum klorid ve potasyum sitrat replasmanı düşünülmelidir. Replasman tedavisine dirençli
ve renal yetmezlikli olgularda 0,5-1mg/kg dozlarda kortikosteroid verilebilir. Gastroözafageal reflüsü olanlarda
antiasitler ve proton pompa inhibitörleri kullanılabilir. SS ile ilişkili hepatitler genelde hafif seyretmektedirler ve
spesifik tedavi gerektirmeyebilirler. İnatçı ve progressif tablolarda kortikosteroid ve azatioprin gerekebilir.
Akut pankreatit standart yöntemlerle tedavi edilmelidir. Abdominal vaskülit bulguları varsa kortikosteroid
düşünülmelidir. Diffüz interstisyel akciğer fibrozisi için kortikosteroid ve siklofosfamid kullanılabilir.
Kranial ve periferik nöropati varlığında trisiklik antidepressanlar ve gabapentin uygun olabilir. Dirençli vakalarda
intravenöz immünoglobülin (0.4mg/kg/gün, 5 gün) ve plazmaferez bir seçenek olabilir. Vaskülit varlığı gösterildiğinde
kortikosteroid+siklofosfamid kombinasyonu ile tedavi edilmelidir. SSS bulgularının SS ile ilişkili olduğu
düşünüldüğünde agresif yüksek doz kortikosteroid (pulse veya oral) ve siklofosfamid düşünülmelidir.
3. Gelecekte Tedavi Hedefleri
Hormonal ve viral etkenlerin hastalığın etyopatogenezinde suçlanması nedeniyle hormonal ve antiviral tedavilerin
etkinliği ile ilgili çalışmalar sürmektedir. B lenfositleri için önemli bir uyarı molekülü olan BAFF, SS’da B lenfosit
aktivasyonu ve otoantikor yapımında önemli bir role sahiptir. Bu molekülü hedef alan biyolojik tedavilerin
(Belimumab) SS tedavisinde yeri olabilir. T lenfosit inhibisyonu için CTLA-4 veya ICAM bağlantısını hedef alan
tedaviler de etkili olabilir. Primer SS’da serum ve tükrük bezinde yüksek olarak bulunan IL-10 ve 18 inhibisyonu
da gelecekte hastalığın tedavisinde bir seçenek olabilir.
IFN-α tedavide kullanılan bir ajan olmasına rağmen primer SS’lu hastaların doku düzeylerinde IFN-α yüksek
olarak bulunmuştur. Bu nedenle interferonları inhibe eden antagonistler de tedavi edici olabilirler. SS tedavisinde
düşünülebilecek biyolojik tedavi seçenekleri Tablo 4’de gösterilmiştir.
202|
Tablo 4: Sjögren sendromunda yeni biyolojik tedaviler
B lenfosit hedefli tedaviler
Rituximab (anti-CD20)
Ocrelizumab (Humanize anti-CD20)
Epratuzumab (anti-CD22)
Belimumab (anti-BAFF)
T lenfosit hedefli tedaviler
Efalizumab (anti-CD 11 a)
Alafacept (anti-CD2)
Abatacept (anti-CD80/86)
Sitokin hedefli tedaviler
İnfliximab (anti TNF)
Etanercept (anti TNF)
Tocilizumab (anti IL-6)
Anti-IL-10
Anti-IL-17
Anti-IFN-α
Kompleman hedefli tedaviler
Ecalizumab (anti C5a/5b-9)
XI. Prognoz
Ekstraglandüler tutulumda (glomerülonefrit, polinöropati, vaskülit) morbidite ve mortalite yüksektir. Purpura,
hipokomplemantemi, mikst kryoglobulinemi varlığı, lenfoproliferatif hastalık ve glomerulonefrit ölüm nedenleri
içindedir. Primer SS’da lenfoma insidansı artmış olarak saptanırken diğer kanserler açısından artış gözlenmemiştir.
Tükrük bezlerinde lokalize MALT düşük dereceli, ekstranodal, marginal zon B hücreli lenfomalar en sık görülenlerdir.
İmmünsupresif ve sitotoksik tedavi alan hastalarda potansiyel kanser açısından dikkatli olunması gerekmektedir.
Kaynaklar
1.
Carsons S. Sjögren’s Syndrome. In: Harris ED, Budd RC, Firestein GS, Genovese MC, Sergent JS, Ruddy S, et al, eds. Kelley’s textbook
of rheumatology. Philadelphia: Saunders, 2005; 1105-24.
2.
Kabasakal Y, Kitapcioglu G, Turk T, Oder G, Durusoy R, Mete N, et al. The prevalance of Sjogren’s syndrome in adult women. Scand J
Rheumatol 2006; 35:379-83.
3.
Nikolov PN, Gabor GI. Pathogenesis of Sjogren’s syndrome. Curr Opin Rheum 2009; 21:465-470.
4.
Dawson LJ, Fox PC, Smith PM. Sjögrens syndrome-the non-apoptotic model of glandular hypofunction. Rheumatology 2006;45:792-798.
5.
Ramos-Casals M, Font J. Primary Sjögren’s syndrome: current and emergent aetiopathogenic concepts. Rheumatology 2005;44:1354-1367.
6.
Fox RI. Sjögren’s syndrome. Lancet 2005; 23-29;366(9482):321-31.
7.
Ramos-Casals M, Tzioufas AG, Font J. Primary Sjogren’s syndrome: new clinical and therapeutic concepts. Ann Rheum Dis 2005;64(3):347-54.
8.
Miller EB, Shichmanter R, Friedman JA, Sokolowski N. Granulomatous hepatitis and Sjogren’s syndrome: an association. Semin Arthritis
Rheum 2006; 36(3):153-8.
9.
Lazarus MN, Robinson D, Mak V, Moller H, Isenberg DA. Incidence of cancer in a cohort of patients with primary Sjogren’s syndrome.
Rheumatology (Oxford) 2006; 45(8):1012-5.
10. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer
SR, Talal N, Weisman MH; European Study Group on Classification Criteria for Sjogren’s Syndrome. Classification criteria for Sjogren’s
syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum
Dis 2002;61(6):554-8.
11. Skopouli FN, Dafni U, Ioannidis JP, Moutsopoulos HM. Clinical evolution, and morbidity and mortality of primary Sjögren’s syndrome.
Semin Arthritis Rheum 2000; 29(5):296-304.
12. Fox PC. Autoimmune Diseases and Sjögren’s Syndrome An Autoimmune Exocrinopathy. Ann N.Y. Acad Sci 2007; 1098: 15-21.
13. Tzioufas AG, Voulgarelis M. Update on Sjögren’s syndrome autoimmune epithelitis: from classification to increased neoplasias. Best
Practice & Research Clin Rheum 2007; 21 ( 6): 989-1010.
14. Vlachoyiannopoulos PG. Therapy of Sjogren’s syndrome. New aspects and future directions. Ann Med Interne (Paris). 1998; 149(1):49-53.
15. Kruszka P, O’brian RJ. Diagnosis and Management of Sjögren Syndrome. Am Fam Physician 2009;79(6):465-470.
16. Venables PJ. Management of patients presenting with Sjogren’s syndrome. Best Practice & Research Clin Rheum 2006; 20( 4), 791-807.
17. Thanou-Stavraki A, James JA. Primary Sjögren’s Syndrome:Current and Prospective Therapies. Semin Arthritis Rheum 2008; 37:273-292.
18. Isaksen K, Jonsson R, Omdal R. Anti-CD20 treatment in Primary Sjögren’s Syndrome. Scand J Immunol 2008; 68(6):554-64.