Veteriner İlaç Kalıntıları - Giriş

Veteriner İlaç Kalıntıları Giriş
Workshop – Bursa
16/17 Ekim 2007
John Gilbert – Science Director
Central Science Laboratory
[email protected]
Mevzuat ve kalıntı izleme
NOAEL saptanması
ADI saptanması
İnsan sağlığını ilgilendiren tüm kalıntıların belirlenmesi
Maksimum Kalıntı Limitlerinin konulması (MRLs)
Atılım sürelerinin saptanması
Hayvan ürünlerinin AB programlarına ve zorunlu olmayan
programlara uygunluğunu sağlamak için izlenmesi
Olumsuz Etkisi Gözlenmemiş Düzey
No Observable Adverse Effect Level (NOAEL)
Aktif maddenin, besleme çalışması ile
belirlenen, olumsuz etki göstermediği en
yüksek konsantrasyonu
Kabul Edilebilir Günlük Doz Saptanması
Acceptable Daily Intake (ADI)
ƒ Bir maddenin, günlük tüketim ile hayat boyu
tüketiciye risk oluşturmayacak, vücut
ağırlığına göre belirlenen miktar.
ƒ ADI’yi aşan dozlar, hayat boyunca alınan
ortalama doz önemli olduğundan, kabul
edilebilmektedir.
ADI değerlerinin saptanmasından sorumlu
uluslararası kuruluşlar
ƒ EU Committee for Medicinal Products for
Veterinary Use (CVMP)
ƒ European Food Safety Authority (EFSA) –
sets limits for feed additives
ƒ Codex Alimentarius – WHO/FAO - JECFA
İnsan sağlığını ilgilendiren tüm kalıntıların
belirlenmesi
ƒ Farklı türler için değişik ilaçların
kullanıldığının farkında olmak
ƒ Tedavi gören hayvanlar kalıntı
olarak ana maddeden ziyade
matabolit üretebilirler
Maksimum Kalıntı Limitlerinin Belirlenmesi (MRLs)
Kullanılan maddenin yasal olması durumunda
aşağıdakiler dikkate alınarak ADI yenilebilir
dokuya bölünür:
ƒ Her gün ne kadar gıda yenmektedir
(veterinary hypothetical diet)
ƒ Her gıdada ne kadar madde bulunmaktadır
ƒ Ne kadar madde metabolize edilmiştir.
ƒ Kalıntının diğer kaynakları ör. ilaçlar
Veterinary Hypothetical Diet
Günlük Tüketim – MRL belirlenmesinde kullanılan üst miktarlar
Karaciğer
100g
Kas
300g (balık için deri dahil)
Böbrek
50g
Yağ
50g Kanatlı ve domuz eti için yağ ve deri
Bal
20g
Süt
1.5L
Yumurta
100g
Atılım sürelerinin saptanması
ƒ Yenebilir dokularda kalıntının MRL’in altına
düşebilmesi için tedaviden sonra geçmesi
gereken süre
ƒ Atılım süreleri CVMP (ya da ulusal onay
mercileri) tarafından belirlenir
Bazı veteriner ilaçları sınıfları
ƒ Anthelmintics –karaciğer kurdu, şerit, yuvarlak kurtlar
vb. gibi parazitlerin kontrolünde kullanılır
ƒ Coccidiostats – kanatlı üretiminde yaygın bir protozoa
hastalığı olan coccidiosis’in kontrolünde kullanılır –
coccidiostats koruyucu olarak kullanılır
ƒ Hormonlar – büyüme artışı için kullanılır. AB’de
sentetik veya doğal hormonlar yasaklanmıştır
ƒ Antimicrobials – mikroorganizmaların kontrolü için
kullanılır – antibiyotikler, dezenfektanlar, koruyucular
vb.
Uygunluğu sağlamak için Hayvansal
Ürünlerin İzlenmesi
ƒ Resmi Program (NSS) İngiltere’nin Direktif
96/23/EC ve Karar 97/747/EC’ye karşı olan
yükümlülüklerini yerine getirir
ƒ Resmi Programı destekleyen zorunlu
olmayan program ise temel olarak ithal
ürünlere odaklanır
İngiltere’de numune toplama
ƒ Sınır Denetleme Noktaları (BIPs) – Liman
Sağlık Yetkilileri
ƒ Yumurta Pazarlama Denetim
Kurulu
ƒ Et Hijyeni Servisi – Veterinerler hayvanları
mezbahada inceler
ƒ Devlet Veteriner Servisi
NSS’de analiz edilen madde türleri
Ürün Türleri
Madde Türü
Yumurta
Çiftlik
Balığı
Av
Bal
Süt
Kanatlı
Kırmızı et
Hormonlar
X
X
X
ß-agonistler
X
X
X
EK IV maddeleri
X
X
X
X
X
X
X
Antimicrobials
X
X
X
X
X
X
X
Anthelmintics
X
X
X
X
X
X
Coccidiostats
X
X
X
X
Carbadox
Pestisidler ve PCBler
X
X
X
X
X
X
X
X
Ağır metaller
X
X
X
X
X
X
Mikotoksinler
X
X
X
X
X
Malachite/Leucomalachite
Green
X
2006 Zorunlu Olmayan Denetleme Programı
ƒ Pişmiş kanatlı – ithal
ƒ Çiğ kanatlı – ithal
ƒ Çiftlik balığı – ithal
ƒ Bal –ithal
ƒ Çiftlik sıcaksu kabukluları – ithal
ƒ Sıcaksu karideslerinde Nitrofuranlar için marka ismi araştırması
AB Düzenlemeleri
27 Mart
2002 Komisyon
Kararı
CCommission
Decision
of 27 March 2002
Tayland’dan ithal edilen insan tüketimine yönelik
kanatlı eti, belirli balıklar ve su ürünleri ile ilgili belirli
koruyucu ölçümlere dair
(dosya numarası C(2002) 1319’de bildirilmiştir)
11 Ekim
2002 Komisyon
Kararı
Commission
Decision
of 11 October 2002
Brezilya’dan ithal edilen insan tüketimine yönelik
kanatlı eti, kanatlı eti ürünleri ve kanatlı eti
preparatları ile ilgili belirli koruyucu ölçümlere dair
(dosya numarası C(2002) 3692’de bildirilmiştir)
İthal hayvan ürünlerinde Chloramphenicol
ve Nitrofuran testleri
ƒ Kloramfenikol ve nitrofuran su ürünleri, bal ve
kanatlılarda yasaklanmış maddelerdir –tespit
edilebilen herhangi seviye ihlaldir
ƒ Eylül/Ekim 2001 – Çin ve Vietman’dan gelen
tüm karideslerde kloramfenikol testleri
ƒ Çin’den bal dahil bütün ithalatların
yasaklanması
ƒ Nisan 2002 – su ürünlerinde nitrofuran testleri
ƒ Kasım 2002 – Brezilya’dan gelen tüm kanatlı
ürünlerinin testleri
Furazolidone (nitrofuran) derivatizasyonu
O
O2 N
O
N
N
Furazolidone
O
N N
O
NO2
NBzAOZ
HCl hydrolysis
2-nitrobenzaldehyde
O
H2N N
tissue bound
AOZ
O
O
Nitrofuranlar
O
N
O2N
N
O
O
O
N
Furazolidone
NO2
N
NBzAOZ
O
N
O2N
O
N
O
N N
O
Furaltadone
N
O
O2N
N
O
O
O
N
NO2
N
O2N
O
N
H
Nitrofurazone
Ana ilaç
NH
NBzAHD
O
N
N
NBzAMOZ
NH
Nitrofurantoin
O
NO2
O
N
O
O
O
NH2
N
NO2
N
H
NBzSC
Derivatif
NH2
O
Tavukta Nitrofuran metabolitleri
Tarama metodu. Geri kazanım spike
Job4103_Data013
AHD 1.0 ppb
13.51
100
8.10
8.73
41
Job4103_Data013
AOZ 0.3 ppb
9.49
14.51
11.42 11.88
100
%
11.99
12
Job4103_Data013
13.03
236 →134
13.53 14.12
min
209 →166
%
14.10
8.40
min
335 →291
100
%
3
Job4103_Data013
d5-AMOZ
Int. Std.
15.06 15.66
100
5
Job4103_Data013
AMOZ 0.3 ppb
14.99
min
8.53
SC 1.0 ppb
249 →134
14.12
%
min
100
11.40
%
6
8.29
8.00
10.00
12.00
14.00
min
Karideste AMOZ positif doğrulaması
0.47 ppb kalıntı
M+H+ den üç MS/MS geçişi
Data19545U16 Smooth(Mn,2x2)
100
MRM of 11 channels,ES+
335.2 > 128.1
NBzAMOZ 335 > 128
2.976e+004
%
8.03
6
Data19545U16 Smooth(Mn,2x2)
100
14.52
min
MRM of 11 channels,ES+
335.2 > 291.15
NBzAMOZ 335 > 291
7.514e+004
%
11.26
2
Data19545U16 Smooth(Mn,2x2)
100
14.74
min
MRM of 11 channels,ES+
335.2 > 262.15
NBzAMOZ 335 > 262
2.280e+004
%
14.78
9.32
8
8.0
10.0
12.0
14.0
15.33
16.0
min
(Tarama
geçişi)
HPLC-MS/MS için Kalite Güvence Kriterleri
ƒ Ölçme
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
Kalibrasyon
Tespit sabiti
Kalibrasyon farkları
Intercept
ƒ Kimlik doğrulama
ƒ
ƒ
ƒ
ƒ
HPLC performansı
Alıkonma zamanı – standartlarla karşılaştırma
Kör numunede bulunmaması
Ratio of abundances of multiple precursorproduct ion pairs c.f. standards
Pozitif sonuç bulmanın önemi
ƒ İthalatçılar/üreticiler
Karides sevkiyatları imha edildi – her biri
yaklaşık $80,000 değerinde
İngiltere’de testler sonucu son 12 ayda
yaklaşık $3-4,000,000 değerinde gıda imha
edilmiştir
ƒ Global
Tayland’dan dondurulmuş karides ihracatı
(176,000 ton) %40 düşmüştür
Çin’den bal ithalinin yasaklanması bal
fiyatlarını yükseltmiştir
AB RASFF – 2005 Uyarıları
Problem alanı
Uyarı bildirileri
Bilgi bildirileri
Patojenler
264
320
Kompozisyon
185
165
Katkı maddeleri
101
139
Mikotoksinler
87
906
Veteriner İlaçları
43
124
Toplam
974
2254
BİRLİK REFERANS LABORATUVARLARI
VETERİNER HALK SAĞLIĞI
(Kalıntılar)
1. BVL (Berlin) (Madde grupları: A5, B2a, B2b ve
B2e)
2. AFSSA (Fougères) (Madde grupları: A6, B1 ve
B3e)
3. RIVM (Bilthoven) (Madde grupları : A1, A2, A3, A4,
B2d ve B3d)
4. ISS (Rome) (Madde grupları : B3c)
Sonuçlar
ƒ Risk değerlendirme süreci ile veteriner ilaç
kalıntılarının düzenlenmesi için güçlü bilimsel
temel
ƒ AB içerisinde kapsamlı ve sistematik izleme
ile birlikte AB ve üçüncü ülke ürünlerine güçlü
yasaların uygulanması