Tam Metin PDF - Marmara Medical Journal

Transkript

Online ISSN: 1309-9469
Print ISSN: 1019-1941
2011, Cilt 24, Sayı 1
MARMARA
MEDICAL
JOURNAL
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
www.marmaramedicaljournal.org
Marmara Medical Journal
Sahibi
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına
Dekan
Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel
Editör
Doç. Dr. Dilek Gogas Yavuz
Doç. Dr. Asım Cingi
Editör Yardımcıları
Doç Dr Beste Atasoy
Uzm. Dr. Evrim Karadağ Saygı
İstatistik Editörü
Doç. Dr. Nural Bekiroğlu
Koordinatörler
Seza Arbay, MA
Dr. Vera Bulgurlu
Uluslararası Editörler Kurulu
Ahmet Toprak, New Orleans USA
Alex Würtz, İstanbul Türkiye
Ali Emin Denktaş, Houston USA
Ayşegül Atmaca, Samsun Türkiye
Azra Bihorach, Florida, USA
Arzu Denizbaşı, İstanbul, Tükiye
Beste Atasoy, İstanbul Türkiye
Berrak Yeğen, İstanbul, Türkiye
Deniz Konya, İstanbul, Türkiye
Esen Akpek, Baltimore, USA
Fahrettin Keleştimur, Kayseri,Türkiye
Fatih Durmuşoğlu, İstanbul Türkiye
Gül Başaran, İstanbul, Türkiye
Handan Kaya, İstanbul, Türkiye
Hande Harmancı ,Zürih, İsviçre
Haner Direskeneli, İstanbul, Türkiye
Hülya Bilgen, İstanbul, Türkiye
İpek Akman, İstanbul, Türkiye
Işıl Barlan İstanbul, Türkiye
Levent Türkeri İstanbul Türkiye
Mithat Erenus, İstanbul, Türkiye
Murat Sungur Kayseri Türkiye
Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye
Rainer W. Guillery, Londra, İngiltere
Roger Lawrence Londra İngiltere
Safiye Çavdar, İstanbul, Türkiye
Serdar Turhal, İstanbul, Türkiye
Sibel Kalaca, İstanbul, Türkiye
Şule Çetiner, İstanbul, Türkiye
Tufan Tarcan, İstanbul, Türkiye
Volkan Topçuoğlu İstanbul Türkiye
Yalçın İlker, İstanbul, Türkiye
Zeynep Eti İstanbul, Türkiye
DERGİ HAKKINDA
Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından
yayımlanan multidisipliner ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele
ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi, tıbbın her alanını içeren özgün klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu
bildirimlerini, derlemeleri,
davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları,
toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini ,
ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, , ilginç, fotoğraflı soru-cevap
yazıları (photo-quiz) ,toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve tıp
gündemini belirleyen güncel konuları yayınlar.
Periyodu: Marmara Medical Journal -Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
yılda 3 sayı olarak OCAK,MAYIS VE EKİM AYLARINDA yayınlanmaktadır.
Yayına başlama tarihi:1988
2004 Yılından itibaren yanlızca elektronik olarak
yayınlanmaktadır
Yayın Dili: Türkçe, İngilizce
eISSN: 1309-9469
Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim
üyeleri, tıp öğrencileri
İndekslendiği dizinler: EMBASE - Excerpta Medica ,TUBITAK - Türkiye Bilimsel
ve Teknik Araştırma Kurumu , Türk Sağlık Bilimleri İndeksi, Turk Medline,Türkiye
Makaleler Bibliyografyası ,DOAJ (Directory of Open Access Journals)
Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 8 haftadır
Makale takibi -iletişim
Seza Arbay
Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Tıbbiye cad No:.49 Haydarpaşa 34668, İSTANBUL
Tel: +90 0 216 4144734
Faks: +90 O 216 4144731
e-posta: [email protected]
Yayıncı
Plexus BilişimTeknolojileri A.Ş.
Tahran Caddesi. No:6/8, Kavaklıdere, Ankara
Tel: +90 0 312 4272608
Faks: +90 0312 4272602
Yayın Hakları: Marmara Medical Journal ‘in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim,
şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla
basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir.
YAZARLARA BİLGİ
Marmara Medical Journal – Marmara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine ilginize
teşekkür ederiz.
Derginin elektronik ortamdaki yayınına
erişim www.marmaramedicaljournal.org
adresinden serbesttir.
Marmara Medical Journal tıbbın
klinik
ve
deneysel
alanlarında
özgün
araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler,
davet edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç,
fotoğraflı soru-cevap yazıları (photo-quiz),
editöre mektup , toplantı, haber ve
duyuruları,
klinik
haberleri
ve
ilginç
araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır.
Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim
aylarında
yayınlanan
Marmara
Medical
Journal
hakemli
ve
multidisipliner
bir
dergidir.Gönderilen
yazılar
Türkçe
veya
İngilizce olabilir.
Değerlendirme süreci
Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak
dergi standartları açısından incelenir. Derginin
istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir
incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına
iade edilir. Zaman ve emek kaybına yol
açılmaması için, yazarlar
dergi kurallarını
dikkatli incelemeleri önerilir.
Dergi kurallarına uygunluğuna karar
verilen yazılar Editörler Kurulu tarafından
incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak
üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir.
Editör, Kurulu yazıyı reddetme ya da
yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme
veya
yazarları
bilgilendirerek
kısaltma
yapmak hakkına sahiptir.
Yazarlardan
istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana
kadar,
yazılar
yayın
programına
alınmamaktadır.
Marmara Medical Journal gönderilen
yazıları
sadece
online
olarak
http://marmaramedicaljournal.org/submit.
adresinden kabul etmektedir.
Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara
aittir. Marmara Medical Journal yazıların
bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale
yayına kabul edildiği takdirde Yayın Hakkı
Devir Formu imzalanıp dergiye iletilmelidir.
Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi
için daha önce başka bir bilimsel yayın
organında yayınlanmamış olması gerekir.
Daha önce sözlü ya da poster olarak
sunulmuş
çalışmalar,
yazının
başlık
sayfasında
tarihi
ve
yeri
ile
birlikte
belirtilmelidir. Yayınlanması için başvuruda
bulunulan makalelerin, adı geçen tüm
yazarlar tarafından onaylanmış olması ve
çalışmanın başka bir yerde yayınlanmamış
olması
ya
da
yayınlanmak
üzere
değerlendirmede olmaması gerekmektedir.
Yazının son halinin bütün yazarlar tarafından
onaylandığı ve çalışmanın yürtüldüğü kurum
sorumluları
tarafından
onaylandığı
belirtilmelidir.Yazarlar tarafından imzalanarak
onaylanan üst yazıda ayrıca tüm yazarların
makale
ile
ilgili
bilimsel
katkı
ve
sorumlulukları yer almalı, çalışma ile ilgili
herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması
var ise bildirilmelidir.( * )
( * ) Orijinal araştırma makalesi veya vaka
sunumu ile başvuran yazarlar için üst yazı
örneği:
"Marmara Medical Journal'de yayımlanmak
üzere sunduğum (sunduğumuz) "…-" başlıklı
makale,
çalışmanın
yapıldığı
laboratuvar/kurum
yetkilileri
tarafından
onaylanmıştır. Bu çalışma daha önce başka
bir dergide yayımlanmamıştır (400 sözcük –
ya da daha az – özet şekli hariç) veya
yayınlanmak
üzere
başka
bir
dergide
değerlendirmede bulunmamaktadır.
Yazıların hazırlanması
Derginin
yayın
dili
İngilizce
veya
Türkçe’dir. Türkçe yazılarda Türk Dil Kurumu
Türkçe
Sözlüğü
(http://tdk.org.tr) esas
alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp
terimlerinin
adları
Latince
olmalıdır.
Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından
Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından
hazırlanan “Biomedikal Dergilere Gönderilen
Makalelerde Bulunması Gereken Standartlar “
a ( Uniform Requirements For Manuscripts
Submittted to Biomedical Journals ) uygun
olarak hazırlanmalıdır.
(http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt)
Makale içinde kullanılan kısaltmalar
Uluslararası kabul edilen şeklide olmalıdır
(http..//www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/ma
knasyaz/)
kaynağına
başvurulabilir.
Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. Genel
Konferansı'nda
kabul
edildiği
şekilde
Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır.
Makaleler
Word,
WordPerfect,
EPS,
LaTeX, text, Postscript veya RTF formatında
hazırlanmalı, şekil ve fotoğraflar ayrı dosyalar
halinde TIFF, GIF, JPG, BMP, Postscript, veya
EPS formatında kabul edilmektedir.
Yazı kategorileri
Yazının gönderildiği metin dosyasının
içinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtar
sözcükler, İngilizce başlık, özet,
İngilizce
anahtar
sözcükler,
makalenin
metini,
kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt
yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın
içinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi,
makalede
kullanılan
şekil
ve
resimler
olmamalıdır.
Özgün Araştırma Makaleleri
Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı
ile birlikte verilmelidir.
(i)özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve
Yöntem
(Materials and Methods) ya da
Hastalar
ve
Yöntemler
(Patients
and
Methods), Bulgular (Results) ve Sonuç
(Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200
sözcüğü geçmemelidir.
(ii) Anahtar Sözcükler Index Medicus
Medical Subject Headings (MeSH) ‘e uygun
seçilmelidir.
Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv)
Gereç
ve
Yöntem
/
Hastalar
ve
Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve
(vii) Kaynaklar'dır. Başlık sayfası dışında
yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda
başlatılması zorunluluğu yoktur.
Maddi kaynak , çalışmayı destekleyen
burslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonunda
teşekkürler kısmında belirtilmelidir.
Olgu sunumları
İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek
paragraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleri
ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri
içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra
giriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklinde
düzenlenmelidir.
Derleme yazıları
İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve
Türkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtar
kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile
sınırlanması önerilmektedir.
Kaynaklar
Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre
numaralanmalıdır.
Kaynaklarda
verilen
makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk
3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda
ilk 3 yazar isminden sonra “ et al.”, Türkçe
kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “
ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır.
Noktalamalara birden çok yazarlı bir
çalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya ve
kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin
belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda
verilen dergi isimleri
Index Medicus'a
(http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/entrez/qu
ery.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk
Tıp Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır.
Makale: Tuna H, Avcı Ş, Tükenmez Ö,
Kokino
S.
İnmeli
olguların
sublukse
omuzlarında kas-sinir elektrik uyarımının
etkinliği.
Trakya
Univ
Tıp
Fak
Derg
2005;22:70-5.
Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors).
Mental health care for elderly people. New
York: Churchill Livingstone, 1996.
Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP
Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner
BM,
editors.
Hypertension:
Pathophysiology,
Diagnosis,
and
Management. 2nd ed. New York: Raven Pres,
1995:465-78.
Kaynak web sitesi ise:
Kaynak
makalerdeki gibi istenilen bilgiler verildikten
sonra erişim olarak web sitesi adresi ve
erişim tarihi bildirilmelidir.
Kaynak internet ortamında basılan
bir dergi ise:
Kaynak makaledeki gibi
istenilen bilgiler verildikten sonra erişim
olarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir.
Kongre
Bildirileri:
Bengtsson
S,
Solheim BG. Enforcement of data protection,
privacy and security in medical informatics.
In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff
O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the
7th World Congress on Medical Informatics;
1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland.
Amsterdam: North-Holland; 1992:1561-5.
Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf
Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının
içine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli.
Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak
yazıya ait şekil, grafik ve fotografların her biri
ayrı bir imaj dosyası (jpeg yada gif) olarak
gönderilmelidir.
Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik
bırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalar
yazının gönderildiği dosyanın en sonuna
yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin
numaralanarak
yazı
içinde
yerleri
belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin
tekrarı olmamalıdır.
Makale yazarlarının, makalede eğer daha
önce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil,
grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve
yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst
yazısına ekleyerek dergiye ulaştırmaları
gerekmektedir.
Tablolar Metin içinde atıfta bulunulan
sıraya
göre
romen
rakkamı
ile
numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya
ve tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır
bir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık ve
dipnot açıklayıcı olmalıdır.
Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri
parantez
içinde
verilmelidir.
Bütün
kısaltmalar
ve
semboller
dipnotta
açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller:
(†‡¶§) ve P değerleri için ise *, **, ***
kullanılmalıdır.
SD veya SEM gibi istatistiksel değerler
tablo veya şekildin altında not olarak
belirtilmelidir.
Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak
adlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya gore
numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına
yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin
son sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler,
şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ile
belirtilmelidir.
Mikroskopik
resimlerde
büyütme
oranı
ve
boyama
tekniği
açıklanmalıdır.
Etik
Marmara Medical Journal’a yayınlanması
amacı
ile
gönderilen
yazılar
Helsinki
Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu,İyi
Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına
uymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlar
açısından etik koşullara uygun olmayan
yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez.
Marmara Medical Journal, insanlar üzerinde
yapılan araştırmaların önceden Araştırma Etik
Kurulu tarafından onayının alınması şartını
arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve
tarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ile
başvurmaları istenir.
Çalışmalar deney hayvanı kullanımını
içeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımında
yapılan
işlemler
yazı
içinde
kısaca
tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel
derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar bu
derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir.
İnsanlar
üzerinde
yapılan
deneysel
çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda,
Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu
çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara
uygulanacak prosedürlerin özelliği tümüyle
kendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarının
alındığını gösterir cümleler yer almalıdır.
Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu
olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen
kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından
getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089
sayılı Resmi Gazete'de yayınlanan "Klinik
araştırmaları Hakkında Yönetmelik" ve daha
sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi
gazete ve 25518 sayılı “Klinik Araştırmalar
Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapıldığına
Dair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunu
belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi
onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde
yapılan çalışmalar için de gereken izin
alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve
rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı
açık bir şekilde belirtilmelidir.
Hasta
kimliğini
tanıtacak
fotoğraf
kullanıldığında,
hastanın
yazılı
onayı
gönderilmelidir.
Yazı takip ve sorularınız için iletişim:
Seza Arbay
Marmara Universitesi Tıp Fakültesi
Dekanlığı,
Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa
34668, İstanbul
Tel:+90 0 216 4144734
Faks:+90 0 216 4144731
e-posta: [email protected]
İÇİNDEKİLER
Orijinal Araştırma
BİR TIP FAKÜLTESİNDE EĞİTİMİN VE BİLİMSEL ARAŞTIRMALARIN 27 YILLIK İZLEMİ:
MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ Dilek GOGAS YAVUZ, Safiye ÇAVDAR,
Mithat ERENUS ………………………………………………………………………..……..……...1
RADİKAL RETROPUBİK PROSTATEKTOMİ – GÜNCEL LİTERATÜR DERLEMESİ VE
SON 250 VAKA İLE MARMARA TECRÜBESİ İlker TİNAY, Mahir Bülent ÖZGEN, Çağrı
Akın ŞEKERCİ, Levent TÜRKERİ …………………………….…………………………………10
STREPTOCOCCUS PNEUMONİAE' DA MAKROLİD DİRENÇ MEKANİZMALARININ
ARAŞTIRILMASI: 2005-2008, MARMARA ÜNİVERSİTESİ HASTANESİ SONUÇLARI
Pınar SAĞIROĞLU, Burak AKSU, M Ufuk HASDEMİR ......................................................15
BEHÇET HASTALARINDA ORAL SAĞLIĞIN DEĞİŞİMİ: 10 YILLIK İZLEM ÇALIŞMASI
Gonca MUMCU, Nevsun İNANÇ, Tulin ERGUN, Haner DİRESKENELİ.............................21
GRAVES HASTALIĞI TEDAVİSİNDE SABİT 10 MCİ VE 15 MCİ İYOT-131 DOZLARININ
KARŞILAŞTIRILMASI: 11 YILLIK TECRÜBE Fuat DEDE, Tunç ÖNEŞ, Sinem
CANDEMİR, Fuad NOVRUZOV, Serkan GÜNGÖR, Mustafa ARAS, Salih ÖZGÜVEN,
Sabahat İNANIR, Tanju Yusuf ERDİL, Halil Turgut TUROĞLU……………………………..26
PERİFERİK HEMATOPOİETİK KÖK HÜCRE NAKLİ YAPILAN HASTALARDA KÖK
HÜCRE MOBİLİZASYONUNU ETKİLEYEN FAKTÖRLER Işık KAYGUSUZ, Bülent
KANTARCIOĞLU, Tayfur TOPTAŞ, Güven YILMAZ, Cafer ADIGÜZEL, Tülin Fıratlı
TUĞLULAR, Emel DEMİRALP, Mahmut BAYIK…………………………………………….....31
PEKTUS EKSKAVATUM DEFORMİTESİNDE MİNİMAL İNVAZİV ONARIM TEKNİĞİ:
MARMARA DENEYİMİ Korkut BOSTANCI, Hakan OZALPER, Mustafa YUKSEL……….38
Derleme
NONİNVAZİF MEKANİK VENTİLASYON Sait KARAKURT…………………………………..44
PARAOKSONAZ-1 ENZİMİ VE KORONER KALP HASTALIKLARI İLE İLİŞKİSİ Özlem
TARÇIN……………………………………………………………………………………………….59
Olgu Sunumu
DOĞUMSAL BRAKİYAL PLEKSUS YARALANMALARINDA KÖK AVÜLSİYONUNUN
ELEKTRODİYAGNOSTİK İNCELEMESİ VE TEDAVİSİ-OLGU SUNUMU Evrim KARADAĞ
SAYGI, Mehmet AĞIRMAN, Demet OFLUOĞLU, Cihangir TETİK………………………….64
KLOROKİN VE HİDROKSİKLOROKİN MAKÜLOPATİLİ İKİ OLGU Fulya AKMAN, Eren
ÇERMAN, Özlem YENİCE, Haluk KAZOKOĞLU………………………………………………68
İNGUİNAL LENFOSELİN RADYOLOJİK PERKÜTAN DRENAJI SONRASI TUBA
OVARYAN İNGUİNAL HERNİASYON; OLGU SUNUMU VE LİTERATÜRÜN GÖZDEN
GEÇİRİLMESİ Melih AKINCI, Kerim Bora YILMAZ, Celil UĞURLU, Hakan
KULAÇOĞLU…………………………………………………………………………..……………73
İNSİZYONEL ENDOMETRİOZİS; NADİR BİR CERRAHİ KOMPLİKASYON Pınar YAZICI,
Pembe OLTULU…………………………………………………………………………………….78
Photo Quiz
A 53-YEAR-OLD BRAZİLİAN WOMAN WİTH A MALLEOLAR ULCER AFTER AN INSECT
BİTE Vitorino Modesto SANTOS, Liliane Aparecida SOARES, Natália Polidorio
MACHADO, Fernanda Gama Neves SILVA, Valéria Araújo Nascimento SANTOS……..81
A 45-YEAR OLD MAN WİTH CUTANEOUS AND SUBCUTANEOUS MASSES OF
VARYİNG SİZE Ali KARAMAN, Doğan Nasır BİNİCİ………………………………………….83
Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9 DOI: 10.5472/MMJ.2010.01719.2
Özgün Araştırma /Original Article
Bir Tıp Fakültesinde Eğitimin ve Bilimsel Araştırmaların 27 Yıllık
İzlemi: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
A 27 Year Follow-up of Education and Scientific Research in a Medical Faculty:
Marmara University School of Medicine
Dilek GOGAS YAVUZ1, Safiye ÇAVDAR2, Mithat ERENUS3
1
2
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma,B.D İstanbul, Türkiye Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi,
3
Anatomi,ABD İstanbul, Türkiye Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın ve Doğum Hastalıkları,ABD İstanbul, Türkiye
ÖZET
Amaç: Ülkemizde tıp eğitimi ve tıbbi araştırmaların büyük
bölümü tıp fakültelerince yürütülmektedir. 2010 yılı itibarı
ile
Türkiye‟de
tıp
eğitimi
veren
75
tıp
ABSTRACT
Aim: Medical education and an important part of clinical
research is carried out by medical faculties in Turkey. By
2010, 75 medical faculties are available in Turkey.
Marmara University School of Medicine (MUTF)
established as the twentieth medical faculty of Turkey
represents a different model from conventional medical
faculties because it was one of the first Turkish medical
faculties providing education in English. The aim of this
study is to shed light on the future of medical education
by investigating the contribution of MUTF to the medical
education and science of our country, evaluating the
data on specialty education and scientific research
during the 27 years from the establishment of the MUTF
until today.
Method: In this study, data on pre and postgraduate
education, lecturers and scientific publications were
obtained by screening the archieve of the faculty,
national publication index, international publication
indexes, citation indexes and thesis archieves of higher
education institutions and compared them to the other
data from our country.
Results: For each lecturer, the number of students was
calculated as “3.5” and the number of the publications
was calculated as “0.85”. The publications from the
MUTF constitute 64.7% of the total publications of
Marmara University and specialty theses constitute
10.7% of MUTF originated publications. 51% of the
publications were in the journals with impact factor <
1.9.
Conclusion: Education and scientific research
parameters of MÜTF are parallel to the data of the
country. Although there is an increase in the number of
original articles, the number of original articles published
in journals with high impact factor, is not increasing
accordingly. Local and national measures and
encouragements seem necessary for increasing the
number of original publications and publications in
journals with high impact factors.
Keywords: Marmara University School of Medicine,
Medical education, Postraduate medical education,
Undergraduate medical education, Biomedical
research
fakültesi
bulunmaktadır. Türkiye‟nin yirminci tıp fakültesi olarak
kurulan Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi (MÜTF),
İngilizce eğitim yapan ilk fakültelerinden biri olması
nedeni ile klasik tıp fakültelerinden farklı bir modeli temsil
etmektedir. Bu çalışmanın amacı fakültenin kuruluşundan
günümüze kadar olan 27 yıllık sürede tıp eğitimi, tıpta
uzmanlık eğitimi ve bilimsel araştırma ile ilgili verilerini
değerlendirerek adı geçen tıp fakültesinin ülkemiz tıp
eğitimi ve bilimine katkısını ortaya koyarak tıp eğitiminin
geleceğine ışık tutmaktır.
Yöntem: Bu çalışmada mezuniyet öncesi ve sonrası
eğitim verileri, öğretim üyeleri ve bilimsel yayın ile ilgili
veriler fakülte arşivi, ulusal yayın dizinleri, uluslararası
yayın dizinleri, atıf dizinleri ve Yüksek Öğretim Kurumu
(YÖK) tez arşivi taranarak elde edilmiş ülkemiz
genelindeki veriler ile kıyaslanmıştır.
Sonuçlar: MÜTF‟ de 2010 yılı itibarı ile öğretim üyesi
başına düşen öğrenci sayısı “3.5” yayın sayısı ise “0.85“
olarak hesaplanmıştır. MÜTF kaynaklı yayınlar Marmara
Üniversitesi toplam yayınlarının %64.7sini, uzmanlık
tezleri
ise
MUTF
kaynaklı
yayınların
%
10,7‟sini
oluşturmaktadır. Yayınların % 51‟ i etki değeri <1,9 olan
dergilerde yer almaktadır.
Yorum: MÜTF‟nin, eğitim ve bilimsel araştırma
parametreleri ülke verileri ile paralel bir seyir izlemektedir.
Özgün yayın sayısı artmasına rağmen, bu özgün
çalışmaların, etki değeri yüksek dergilerdeki yayın
sayılarında, paralel artış izlenmemektedir. Özgün yayın
sayıları ve etki değeri yüksek dergilerde yayınların
artması için tedbir ve teşvikler gerekli görünmektedir.
Anahtar Kelimeler: Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi, Tıp eğitimi, Mezuniyet öncesi eğitim,
Mezuniyet sonrası eğitim, Tıbbi araştırma
Başvuru tarihi / Submitted: 12.10.2010 Kabul tarihi / Accepted: 17.12.2010
İletişim Bilgileri: Dr. Dilek Gogas Yavuz, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma,
İstanbul, Türkiye. e-mail: [email protected]
1
Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):1-9
D. G. YAVUZ ve ark
Bir tıp fakültesinde eğitim ve bilimsel araştırma
(http://medline.pleksus.com.tr/ulusal_atif_indeksi)
“marmara üniversitesi” anahtar kelimesi ile tarandı.
Tıp fakültesi kaynaklı tez konu başlıkları ile eşleşen
yayınlar tespit edildi. Tez kaynaklı özgün makaleler
istatistik değerlendirmede kullanıldı. Her yıl için
yapılan tezler ile uluslararası ve ulusal yayın olarak
basılmış tezlerin oranı hesaplandı.
GİRİŞ
Ülkemizde 2007 yılı itibarı ile 66 , 2009
yılında
ise
Yükseköğretim
Programları
ve
Kontejanları Kılavuzunda mevcut 75 tıp fakültesi
izlenmektedir1,2. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
(MÜTF) 1983 yılında Türkiyede 20. tıp fakültesi
olarak kurulmuştur. MÜTF İstanbul’da üçüncü,
İstanbul Anadolu yakasında ilk tıp fakültesidir.
Kuruluşundan bu yana İngilizce tıp eğitimi vermekte
olup, İstanbul’da İngilizce eğitim veren ilk tıp
fakültesi olduğu gibi, ülkemizde tıp eğitimine
İngilizce başlayan ilk tıp fakültesidir. 2009
Yükseköğretim
Programları
ve
Kontejanları
Kılavuzuna göre eğitim dili İngilizce olan tıp
fakültelerinin sayısı toplam 7’dir2. Bunlardan altısı
devlet üniversitesi (Ankara, Hacettepe, İstanbul
Cerrahpaşa , İstanbul Marmara, Erzurum Atatürk,
Malatya İnönü ve Ankara Gazi Üniversiteleri) biri ise
vakıf üniversitesidir (Acıbadem Üniversitesi Tıp
Fakültesi).
MÜTF uluslararası bilimsel yayınları
ULAKBİM internet sayfasında yer alan SCI
Expanded, Social Sciences Citation Index ve
PubMed alanlarında “ marmara univ, univ marmara “
anahtar kelimeleri kullanılarak 1983-2009 yılları
arasında her yıl için tarandı. Yayınlar özgün makale
(orijinal article), derleme (review), kongre özeti
(meeting abstract) kategorilerinde sınıflandırıldı,
bölümler ve anabilim dalları için sayılar belirlendi.
1983-2009 yılları arasında her yıl için öğretim üyesi
başına düşen yayın sayısı, özgün makale sayıları
üzerinden hesaplandı. Basılmış özgün makale
sayıları dergilerin etki değerine göre sınıflandırıldı.
Etki değerleri >5, 4.9-3, 2.9-1.9, < 1.9 olarak
kategorize edilerek, kategoriler göre yayın sayısı
hesaplandı.
Yirmiyedi yıllık bir geçmişe sahip olan
MÜTF, İngilizce eğitim yapan ilk fakültelerinden biri
olması ve karma eğitim /entegre müfredat sistemi ile
eğitim vermesi nedeni ile klasik tıp fakültelerinden
farklı bir modeli temsil etmektedir. Bu çalışmanın
amacı, MÜTF’nin kuruluşundan günümüze kadar
olan sürede tıp eğitimi, tıpta uzmanlık eğitimi ve
bilimsel araştırma ile ilgili verilerini değerlendirerek
ülkemiz tıp eğitimi ve bilimine katkısını ortaya
koymak ve tıp eğitimi ve bilimsel araştırma
geleceğine ışık tutmaktır.
Öğretim üyesi, öğretim görevlisi, uzman
kadrolarına görev yapanların sayı ve dağılımları
yıllık olarak Personel İşleri Bürosu arşivlerinden elde
edildi.
BULGULAR
Mezuniyet öncesi eğitim: MÜTF
ilk
mezunlarını 1989 yılında vermiş olup, 1989-2010
yılları arasında toplam 2263 hekim yetiştirmiştir.
Mezun edilen hekimlerin
% 4.1’i yabancı
uyrukludur.
YÖNTEM
Mezuniyet
öncesi
eğitim
açısından
değerlendirilen parametreler: yıllık mezun edilen
pratisyen hekim sayısı, yabancı uyruklu öğrenci
sayıları öğrenci işleri bürosu arşivinden derlendi.
Mezun olan pratisyen hekimlerin Tıpta Uzmanlık
Sınavı (TUS) sonuçları Öğrenci İşleri Bürosu ve
Yükseköğretim
Kurulu
Öğrenci
Seçme
ve
Yerleştirme
Merkezi
(ÖSYM)
web
sitesi
(www.ösym.gov.tr) dokümanlarından elde edildi.
Eğitim dili İngilizce olup, hasta başı
pratikleri hariç dersler İngilizce olarak verilmektedir.
Fakültede 2001 yılından itibaren ilk üç sınıfta karma
eğitim/entegre müfredat sistemi uygulanmaktadır.
Karma eğitim sistemi anfi dersleri, pratik eğitim,
klinik uygulamaya giriş ve konu bazında öğrencilerin
aktif olarak katılımı ile gerçekleşen modül olarak
isimlendirilen interaktif seanslardan oluşmaktadır.
Eğitimin % 70.2’sini anfi dersleri, %10.4’ünü pratik
eğitim, % 14.4’ünü klinik uygulamaya giriş, % 4.8’ini
ise modüller oluşturmaktadır. 1989- 2009 yılları
arasında tüm sınıflar göz önüne alındığında öğrenci
başarı durumu %70–91 arasında değişmektedir.
Tıpta uzmanlık ve yan dal uzmanlık eğitimi
alıp mezun edilen uzman hekim sayısı Personel
İşleri Bürosu’nun kayıtlarından derlendi. Tıpta
uzmanlık sınavı ÖSYM sonuç belgelerinden
MÜTF’nin kaçıncı sırada tercih edildiği saptandı.
MÜTF’den 1989-2009 yılları arasında
mezun hekimlerin tıpta uzmanlık sınavı başarı
oranları minimum %16.4 ve maksimum %44.1
olarak izlenmektedir. 1989-2009 yılları arasında
ortalama Tıpta uzmanlık sınavı (TUS) başarısı
(sınavda bir programa yerleşim hakkı kazanmış
olanlar) Nisan ayı için % 33.8±7.2, Eylül ayı için %
32.2±8.5 olarak hesaplanmıştır. Yıllara göre TUS
başarı oranları Şekil-1 de gösterilmiştir.
1983-2009 aralık tarihleri arasında mezun
edilen her tıpta uzmanlık ve yandal uzmanlık
öğrencilerinin tezleri Yükseköğrenim Kurulu ulusal
tez
merkezi
internet
sitesinden
(http://tez2.yok.gov.tr/) öğrenci ismi, tez konusu ve
danışman isimleri anahtar kelimeleri kullanılarak
yıllara göre tarandı. MÜTF kaynaklı tezlerin
uluslararası yayın olanlarını belirlemek için PubMed,
Science Citation Index (SCI) Expanded ve Social
Sciences Citation Index alanlarında aynı anahtar
kelimeler kullanılarak bütün dokümalar bazında
tarama yapıldı.. Ulusal yayınların belirlenmesi
amacıyla ULAKBİM Tıp Veri Tabanı Türk Tıp Dizini (
www.ulakbim.gov.tr), Ulusal Sağlık Bilimleri Süreli
Yayınlar
(TurkMedline)
veri
tabanı
MÜTF, Öğrenci Seçme ve Yerleştirme
sınavında 1987 – 2005 yılları arasında 3-5. sırada
tercih edilmişken, 2005-2008 yılları arasında tercih
sıralamasında 7-8. sırada yer almıştır.
2010 Kasım tarihi itibariyle MÜTF‟de
toplam 259 öğretim üyesi (professör, doçent,
2
D. G. YAVUZ ve ark
yardımcı doçent) ve öğretim elemanı bulunmaktadır.
Öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 3.5 tir.
Yanlızca öğretim üyeleri (prof,doç yard doç)
değerlendirmeye alındığında bu oran 4.1 olarak
hesaplanmıştır.
1996’ ya kadar öğretim üyesi ( profesör, doçent,
yardımcı doçent) sayı artışı paralel olarak
seyrederken, son 10 yılda profesör ve doçent,
öğretim görevlisi/uzman sayılarında artış devam
etmiş ancak yardımcı doçent sayıları giderek
azalmıştır (Şekil 2). Profesör, doçent ve yardımcı
doçent oranları 2000 yılında sıra ile %37, %30, %32
iken 2010 sonunda sırası ile %60, %31, % 9’dur.
Mezuniyet sonrası eğitim uzmanlıkve yan
dal uzmanlık öğrencileri de göz önüne alındığında
öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 4.6 ya
ulaşmaktadır. Yanlızca öğretim üyeleri üzerinden
hesaplandığında oran 5.3 olarak bulunmuştur.
Öğretim üyeleri, Tıp Fakültesi dışında Diş Hekimliği
Fakültesi, Fen Edebiyat Fakültesi, Sağlık Meslek
Yüksek Okulu, Hemşirelik Yüksek Okulu, Hukuk
Tam zamanlı öğretim üyesi oranı 2008
Aralık ayı itibarı ile %32 , 2010 Ocak ayı itibarı ile
%20’ dir. Türkiye’deki bazı tıp fakültelerinde tam
zamanlı profesör oranları ile karşılaştırıldığında
MÜTF’de tam zamanlı profesör oranlarının diğer tıp
fakültelerinden düşük olduğu izlenmektedir1. Tam
zamanlı öğretim üyesi oranları Hacettepe, Dokuz
Eylül, İstanbul, Osmangazi Üniversiteleri Tıp
Fakülteleri’nde sırası ile % 76.9, % 75.6, %56.5, %
83 olarak rapor edilmiştir1.
Fakültesi ve Sağlık Bilimleri Enstitüsü‟nde yüksek
lisans ve doktora dersleri vermektedirler.
Başarı oranı (%)
1983’te 40 öğretim üyesi ile kurulan MÜTF
öğretim üye sayısı , 2010 Kasım itibarı ile 225’tir.
Öğretim üyesi sayısı
Şekil 1: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun olan hekimlerin tıpta uzmanlık sınavı başarı oranları.
Başarı oranları sınava giren ve eğitim programına yerleşenlerin yüzde oranı olarak belirtilmiştir.
Şekil 2: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi ile öğretim üyesi, öğretim görevlisi/uzman sayılarının
yıllık izlemi. Kasım 2010 itibarı ile
3
D. G. YAVUZ ve ark
Mezuniyet sonrası eğitim
1983-2008 tarihleri arasında MÜTF kaynaklı
yayınların % 10.7’sini oluşturmaktadır. En fazla
1998- 2003 yılları arasında yapılan tezlerin yayına
dönüşmüş olduğu izlenmiştir. (Şekil-3)
MÜTF tıpta uzmanlıkta ilk mezunlarını
1989 yılında vermiştir. MÜTF tıpta uzmanlık
eğitimine kabul edilen hekimlerin tercihleri anabilim
dalları arasında farklılık göstermektedir. ÖSYM web
arşivi verilerine göre (www.osym.gov.tr/arsiv/tus)
MÜTF’nin tıpta uzmanlık sınavı taban puanlarında
son 5 yılda belirgin değişiklik izlenmemektedir.
Bilimsel araştırma
MÜTF adresli ilk makale, özgün makale
katagorisinde SCI Expanded kapsamında 1983
yılında yayınlanmıştır. 1983-2009 yıl aralığında SCI
Expanded ve Social Sciences Citation Index’te yer
alan dergilerde yayınlanmış toplam yayın sayısı
(derleme, özgün makale, kısa makale, proceedings
makale) 3069, özgün makale sayısı 2061’dir .
MÜTF’nin toplam yayın ve orijinal makale sayıları
yıllar içinde artarak devam etmiştir (Şekil-4).
MÜTF’nin kuruluşundan itibaren toplam yayınlarının
%51’i 2004-2008 yılları arasında yapılmıştır.
MÜTF bünyesinde tıpta uzmanlık ve yandal
uzmanlık eğitimini standardize etmek amacı ile
anabilim dalları ve bilim dalları tarafından hazırlanan
çekirdek eğitim programları 2008 yılı içinde
tamamlanmış, tıpta uzmanlık eğitim takibinde
elektronik karne uygulaması 2009 Ocak ayı itibarı ile
başlamıştır.
Tezden kaynaklanan yayın oranları yıllara
göre farklılık göstermektedir. (Şekil-3) 1988-2008
tarihleri arasında yapılan MÜTF tıpta uzmanlık ve
yan dal uzmanlık tezlerinin % 33.2’ si SCI yer alan
uluslarası dergilerde yayınlanmıştır. MÜTF kaynaklı
tezlerin ulusal yayın oranı %9.1 olarak tespit
edilmiştir. Aralık 2009 itibarı ile tez kaynaklı yayınlar
yayınlanmış tezler (%)
Dâhili,
Cerrahi
ve
Temel
Bilimler
Bölümlerine göre yıl bazında özgün makale sayıları
açısından farklılık izlenmektedir. Total ve özgün
makale alanında en fazla yayın Dahili Bilimler
Bölümünce yapılmış olup, 2. sırada Cerrahi Bilimler
ve 3. sırada Temel Bilimler yer almaktadır( Şekil-5 ).
Şekil 3: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi uzmanlık ve yan dal uzmanlık tezlerinin yayın oranları. Ekim 2009
tarihi itibarı ile SCIE,SSCI,Pubmed ve Türk yazı dizini tez hazırlayan kişi ve konu başlıkları ile taranmıştır.
4
D. G. YAVUZ ve ark
Şekil 4: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Bilimsel yayın sayılarının yıllık izlemi (1984-2009) Kaynak adres:
SCIE, SSCI, marmara univ, univ marmara. Toplam yayın: özgün makale, derleme, teknik özet, editöre mektup,
toplantı özetleri alanlarından yayınları içermektedir.
Şekil 5: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi özgün makale sayılarının Dahili, Cerrahi ve Temel bilim bölümlerine
göre yıllık izlemi Kaynak adres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmara. Ortak çalışmalarda sınıflama için ilk
isim yazarın bölümü esas alınmıştır.
İlk yazar ismi MÜTF olan yayın sayıları
toplam yayın sayısı ile paralel bir artış göstermekle
birlikte yayınların %50’sini oluşturmaktadır (Şekil-6).
İlk isim MÜTF kaynaklı yayınların bölümlere göre
dağılımı toplam yayın sayısına benzer bir eğilim
göstermektedir. İlk isim MÜTF kaynaklı yayınlarda
Dahili Bilimler Bölümüne ait bilim dallarının yayınları
ilk sırada yer almaktadır. 2009 yılı için ilk isim MÜTF
kaynaklı özgün makalelerin toplam yayın sayısının
% 62 sidir. 2008 yılında Tıp Fakültesi’nin toplam
yayın sayısı Marmara Üniversitesi toplam yayın
sayısının % 60’ını, 2009 yılında ise % 73.6 sını
oluşturmaktadır. Bu oran 1983 yılından bu yana
benzer bir eğilim göstermektedir (Şekil-7).
5
D. G. YAVUZ ve ark
1983-2009 yılları arasında toplam yayın
sayıları göz önüne alındığında MÜTF yayınlarının
Marmara Üniversitesi’nin tüm yayınlarına oranı
%64.7 olarak hesaplanmıştır.
düşen yayın sayısı progresif olarak artmış, 2009
yılında özgün makaleler göz önüne alındığında
“0.85“, toplam yayın sayısı göz önüne alındığında
“1.3” olarak hesaplanmıştır (Şekil-9). Yanlızca
öğretim üyeleri (prof,doç,yard doç) üzerinden
hesaplandığında 2009 yılına ait toplam yayınlar için
1.58, özgün makaleler için 1 olarak izlenmiştir
MÜTF yayınlarına 1983-2008 yılları
arasında yapılan toplam atıf sayısı Eylül 2009 itibarı
ile 13205’tir. Marmara Üniversitesi yayınlarına
yapılan atıfların %57’si Tıp Fakültesi kaynaklıdır
(Şekil-8).
Aralık 2009 itibarı ile 2008 yılına ait
yayınların %51’i etki değeri (Impact factor) <1.9
dergilerde, %20.6’sı ise etki değeri olmayan
dergilerde yayınlanmıştır. Etki değeri >5 olan
dergilerde yayınlanan özgün makale oranı %3.7,
etki değeri 4.9-3 arasında olan dergilerdeki
yayınların oranı %7.1, etki değeri 2.9-1 arasında
olan dergilerde yayın oranı % 44.5, etki değeri <1
olan dergilerdeki yayınlar %22 olarak izlenmiştir.
Özgün makale sayısı
1983-2008 yılları arasında öğretim üyesi
başına düşen yayın sayısında yıllar içinde artış
izlenmektedir. Öğretim üyesi başına düşen yayın
sayısı 2002 yılına kadar “0.5” altında seyrederken
2002
yılında
0.59’a
yükselmiştir.
Öğretim
üyesi(prof,doç,yard doç,öğr grv/uzman) başına
Şekil 6: Özgün makalelerin İlk ismin ait olduğu bölüme göre 1987-2009 yılları arasında yıllık izlemi.
Kaynak adres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmara, Eylül 2009 itibarı ile
Şekil 7: Marmara Üniversitesi Tüm fakülteler ve M.Ü Tıp fakültesi’nin total yayın sayılarının yıllara göre
izlemi. Kaynak adres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmara. Tüm yayınlar: özgün makale, derleme, toplantı
özetleri, editöre mektup, teknik özet alanlarından tüm yayınlar dahil edilmiştir.
6
Atıf sayıları
D. G. YAVUZ ve ark
Şekil 8: Marmara Üniversitesi Tüm fakülteler ve Tıp fakültesi yayınlarına Atıf sayılarının yıllık izlemi. Kaynak
adres: SCIE,SSCI, marmara univ, univ marmara
Şekil 9: 2000-2009 tarihleri arasında öğretim üyesi başına düşen yayın sayılarının izlemi. Kaynak adres: SCIE,SSCI,
marmara univ, univ marmara. Öğretim üye sayısı: Prof,Doç,Yard Doç, öğretim elemanı (Öğr Grv/Uzman) sayılarının
toplamı olarak değerlendirilmiştir
TARTIŞMA
sistemi ile eğitim veren Türkiye’nin ilk tıp
fakültelerinden biri olması nedeniyle diğer tıp
fakültelerinden farklı bir modeli temsil etmektedir. Bu
nedenle yirmi yedi yıllık süreçte, eğitim ve araştırma
MÜTF, yirmiyedi yıllık tarihi olan ve
İngilizce olarak karma eğitim /entegre müfredat
7
D. G. YAVUZ ve ark
yayın sayısı marmara üniversite genelinden 2 kat
fazla izlenmektedir.Aynı raporda ilk sırada 1406
yayın sayısı ile İstanbul Üniversitesi yer almaktadır.
(http://www.yok.gov.tr/content/view)
alanında elde edilen veriler ülkemiz tıp eğitimi ve
bilimsel araştırma konularında yol gösterici olabilir.
MÜTF öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı
2010 itibarı ile 3.5 olarak hesaplanmıştır ancak Türk
Tabipleri Birliği’nin 2008 yılı mezuniyet öncesi eğitim
raporunda, MÜTF’nde 2006-2007 eğitim yılı için
öğretim üyesi başına düşen öğrenci sayısı 4.5
olarak bildirilmiştir. Öğretim üyesi sayısı 232,
öğrenci sayısı 939 olarak alınmıştır1. Diğer
fakültelerde verilen dersler göz önüne alındığında
bu oran 8 civarındadır. Türkiye genelinde öğretim
üyesi başına düşen öğrenci sayısı 3.5, Avrupa’da
3.3, Amerika Birleşik Devletleri’nde 2.5 tir3. MÜTF
öğretim üyelerinin eğitim yükü Türkiye ve dünya
ortalaması ile paralel izlenmektedir.
Akademik
yükseltmelerdeki
gerekliliği
dışında bilimsel araştırma ülkemizdeki mesleki ve
toplumsal yaşamda sınırlı rol oynadığından
araştırıcıların kişisel motivasyonu en önemli
belirleyicidir. Üreten ve üretmeyen öğretim üyesi
arasında halen belirsiz olan farkın ortaya konması
ve üreten öğretim üyelerinin ödüllendirilmesi
önemlidir. Fakülte, üniversite ve YÖK tarafından
önlemler alınması ve akademik çevrelerde bu
konudaki farkındalığın oluşturulması, bilimsel
araştırmaların desteklenmesinin olmazsa olmaz
şartıdır. Verimli araştırmacılar için maddi manevi
motivasyon kaynakları yaratılmalıdır.
Fakültemiz, 1987-2001 yılları arasında
Öğrenci Seçme ve Yerleştirme Sınavı’nda
Türkiye’deki tıp fakülteleri arasında 4-5. sırada tercih
edilen fakülte olmuştur, ancak son yıllarda 7 ve 8.
sıralara gerilemiştir. Bunun başlıca nedenleri, ülke
genelinde oldugu gibi tıp tercihlerinin geri plana
düşmesi, hastane fiziki şartların yetersizliği, eğitimin
İngilizce veriliyor olması sayılabilir.
Tıp fakültesi, Marmara Üniversitesi 19822009 yılları arasındaki
yayınların % 64.7sini
üretmiştir.Tıp
fakültelerinin
bilimsel
yayın
sıralamasındaki
öncülüğü
ülkemizdeki
diğer
üniversiteler için de geçerlidir. Türkiye kaynaklı
yayınlar içinde en fazla yayın %33’lük oranla klinik
tıp bilimleri kaynaklıdır6. TUBİTAK ULAKBİM
tarafından sunulan Türkiye’nin bilim haritası
çalışmasında 1981-2006 yılları arasındaki bilimsel
performans değerlendirilmiş, çeşitli alt bilim
dallarında üniversitelerin yayın sayı ve sıralaması
yapılmıştır. MÜTF klinik bilimler alanında ülkemiz
üniversiteleri arasında 1923 yayın ile 8. sırada yer
almış olup bu alandaki ülkemiz yayınlarının
%3.25’ini gerçekleştirmiştir. Klinik Bilimler alanında
Hacettepe Üniversitesi %14’lük İstanbul Üniversitesi
%11.3’lük pay ile ilk 2.sırayı paylaşmaktadır. MÜTF
Nörolojik Bilimler alanında %3.18’lik bir yayın payı
ile 8. sırada, Farmakoloji alanında % 4.76’lık pay ile
6.sırada, İmmünoloji alanında % 4.8’lik pay ile 6.
sırada , Moleküler Biyoloji ve Genetik alanında %
3.46’’lık pay ile 7. sırada, Mikrobiyoloji alanında
%3.25’lik pay ile 8. sırada, Biyoloji-Biyokimya
7
alanında % 2.82’lik pay ile 9.sırada yer almaktadır .
ÖSYM TUS arşivi verilerine göre
(www.osym.gov.tr/arsiv) 2008 ve 2009 yılı için
İstanbul, Ankara, İzmir gibi büyük şehirlerdeki tıp
fakülteleri TUS taban ve tavan puanlarının devlet
hastanesi taban ve tavan puanları ile benzer olduğu
izlenmektedir. Sağlık Bakanlığı hastanelerinde
uzmanlık eğitimi isteğinin üniversite hastaneleri ile
eşit
oranda
olması
maddi
nedenlerden
kaynaklanıyor olabilir. Son yıllarda üniversiteler
Sosyal Güvenlik Kurulu uygulamaları ve döner
sermaye yönetmelikleri nedeniyle maddi zorluklar
yaşamaktadırlar. Bu durum özellikle büyük
şehirlerde daha fazla maaş ve katkı payı alacakları
Sağlık Bakanlığı hastanelerinin tercih edilmesinde
etken olabilir.
MÜTF yayın sayısının 2000 li yılların
başında ivme kazanması öğretim üyesi sayısındaki
artış ile paralel seyretmiştir. Bu durum ülkemizdeki
diğer fakültelerde de benzerlik göstermektedir. Atıf
indekslerinde Türkiye kaynaklı yayınların yüzde
49.2’sinin 2000-2003 yılları arasında gerçekleştiği
rapor edilmiştir4. Öğretim üyesi başına düşen yayın
sayılarının oranı 1991-1998 yılları arasında 0.28
olarak rapor edilmişken5, 2000 yılı sonrası artış
göstererek 2009 yılı için oran hesaplamalarımıza
göre “0.85” e yükselmiştir. Tıp Fakültesi bilimsel
yayın sayılarındaki artışın nedenleri arasında:
doçentlik sınavı başvuru kriterinin yükseltilmesi ve
profesörlük yükselmelerinin düzenlenmesi, M Ü
Bilimsel Araştırma
Proje
fonunun
yeniden
yapılanarak fazla miktarda projeye destek vermesi
ve TÜBİTAK proje desteklerinin arttırılmış olması,
genç, idealist ve bilimsel arenada kendini ispat
etmek isteyen öğretim üyelerinin kurucu kadroda
olması, öğretim üyelerinin büyük oranda objektif
kriterlerle farklı yerlerden seçilmesinin getirdiği
dinamizmin itici güç olması sayılabilir.
Ülke genelinde tıbbi bilim alanlarında eskiyerleşik üniversitelerin ilk sıraları paylaşması sürpriz
değildir. MÜTF nispeten yeni bir üniversite olmasına
rağmen tüm tıp alt bilim dallarında ilk 10 içinde yer
almaktadır. Genç bir öğretim üyesi kadrosuna sahip
olması, öğretim üyelerinin yabacı dil biliyor olması,
bilimsel performansının eş zamanlı kurulan tıp
fakültelerinden daha ileride olmasını sağlamış
olabilir. Ancak son 10 yıllık dönem içinde MÜTF’nin
yayın sayıları artış göstermesine rağmen ilk isim
yayın sayıları göz önüne alındığında öğretim üyesi
başına düşen yayın sayısı beklendiği oranda artış
göstermemiştir. Özellikle Temel Tıp Bilimlerinde
MÜTF kaynaklı ilk isim makale üretiminin düşük
olması, proje üretiminde yürütücülükten çok
laboratuar/teknik
destek
yapıldığını
düşündürmektedir. Temel bilim öğretim üye ve
araştırma görevlisi sayılarının düşük olması, öğretim
üyelerinin ders yükünün fazla olması bilimsel üretimi
yavaşlatan başlıca nedenler arasında düşünülebilir.
YOK 2009 yılı Yayın İstatistik Raporu’da
2009 yılı yayın sayılarına gore Marmara Üniversitesi
495 yayın ile 15. sırada yer almaktadır ve öğretim
üyesi başına düşen yayın sayısı 0.37 olarak
belirtilmiştir. MUTF öğretim üyesi başına düşen
Yayınların sayısal artışına rağmen etki
değeri konusunda artış gözlenmemektedir. MÜTF
makalelerin çoğu etki değeri 1.9’dan düşük
dergilerde, önemli bir kısmı ise etki değeri olmayan
8
D. G. YAVUZ ve ark
Teşekkür: Verilerin toplamasında büyük
katkıları olan Sayın Fethi Yüksel, Sayın Nursel
Erdoğan, Sayın Saniye Ratip ve Sayın Nermin
Numanoğlu ‘na çok teşekkür ederiz.
dergilerde yayınlanmıştır. Bu durum Türkiye
ortalaması ile paralellik göstermektedir. Ülkemizde
1981-2007 tarihleri arasında 54 bilim dalı
yayınlarının etki değeri 0 - 9.7 arasında olduğu
rapor edilmiştir6,7. Bu durumun en önemli nedeni;
gerek doçentlik sınavı başvuru kriterlerinde gerekse
profesörlük yükseltmelerinde yayın sayısının yayın
kalitesinden daha ön planda değerlendirilmesidir.
KAYNAKLAR
Tıp fakültesi atıf sayıları toplam yayın
sayısı ile paralel bir eğim izlemektedir. 1983-2009
yılları arasındaki Marmara Üniversitesi yayınlarına
yapılan toplam atıfların %57’sini oluşturmaktadır.
Dünya genelinde de tıbbi bilimlere ait yayınlara
4,8,9
atıflar ilk sırada yer almaktadır .
Tıp fakültelerinin başlıca görevi toplumun
sağlık sorunlarına duyarlı, yetkin hekimler
yetiştirmek ve bilimsel araştırma yapmaktır. Bilginin
baş döndürücü bir hızla geliştiği çağımızda sağlık
alanında bilgi üretebilecek ana birimler tıp
fakülteleridir. Ülkemizin pek çok tıp fakültesinde
izlendiği gibi MÜTF araştırma kapasitesini optimal
olarak kullanamamaktadır. Fizik ve maddi şartların
yetersizliği ana neden olmakla birlikte motivasyon
eksikliği, hizmet yükünün ağır olması, araştırma
bütçelerinin yetersiz kalması, araştırma görevlisi
hekimlerin hizmet ağırlıklı eğitim alması, yeterli
biyolog ve yardımcı personel eksikliği araştırma
kapasitesini
düşüren
nedenler
arasındadır.
Uygunsuz fizik şartlara rağmen ülkemizde tip
bilimleri alanında ilk 10 içinde yer alması genç,
hevesli, İngilizce makale yazabilen, önemli bir
bölümü yurtdışı merkezlerde uzmanlık/laboratuar
eğitimi almış öğretim üyesi kadrosuna sahip
olmasından
kaynaklandığı
düşünülebilir.
Uluslararası yayınlara TÜBİTAK, Dernekler ve
araştırma fonundan verilen teşviklerin de araştırma
sayısına minimal de olsa olumlu etki yaptığını göz
önüne almak gerekir.
MÜTF eğitim ve araştırma faaliyetleri
bakımından Türkiye’deki köklü tıp fakülteleri ile
benzer özellikler göstermektedir. Ülkemizde tıp
bilimi diğer bilim alanlarından daha hızlı ve dinamik
bir şekilde gelişmektedir. Bilimsel araştırma ve
mezuniyet öncesi-sonrası tıp eğitimi konularında
ülke çapında uygulanacak teşvik ve düzenlemeler
ile tıp fakülteleri beklenenden daha hızlı ve yüksek
bir
verimlilik
gösterebileceğinin
işaretlerini
vermektedir.
9
1.
Sayek İ., Kiper N., Odabaşı O. Turkish Medical
Association undergraduate medical education
report. Sayek İ., Kiper N., Odabaşı O,
Editörler.1. baskı, Ankara:Türk Tabipler Birliği
Yayınları, 2008:25.
2.
Yükseköğrenim Kurulu Öğrenci Seçme ve
Yerleştirme Merkezi.2009-ÖSYS Öğrenci Seçme
ve Yerleştirme SınavıYükseköğretim Programları
ve Kontenjanları Kılavuzu.Ankara,2009;tablo 4:
sf 1-66.
3.
Sayek İ, Kiper N, Odabaşı O. Turkish Medical
Association undergraduate medical education
report. Sayek İ, Kiper N, Odabaşı O, editörler.1.
baskı, Ankara: Türk Tabipler Birliği Yayınları,
2008:56-57.
4.
Ak MZ, Gülmez A. International publication
analysis from Turkish Universities. Akademik
İncelemeler 2006; 1(1):25-43.
5.
Güllüoğlu B, Aktan O. Scientific publications at a
Turkish Medical School. Academic Medicine
2000;75(7):760.
6.
Demirel İH, Saraç C, Akıllı E, Büyükçınar Ö,
Yetgin S, Gürses EA. Şehirlerin katkısı . Demirel
İH,Saraç C, Akıllı E, Büyükçınar Ö, Yetgin S,
Gürses EA, editörler. Scientific publication map
of Turkey 1. Baskı. Ankara:TÜBİTAK-ULAKBİM
Yayınları, 2008:4-5.
7.
Demirel İ.H., Saraç C., Akıllı E., Büyükçınar Ö.,
Yetgin S., Gürses E.A. Kuruluşların katkısı .
Demirel İ.H., Saraç C., Akıllı E., Büyükçınar Ö.,
Yetgin S., Gürses E.A Editörler. Scientific
publication map of Turkey 1. Baskı Ankara,
TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları ; 2008 : 8-20.
8.
Akıllı E., Büyükçınar Ö., Latif V.,Yetgin
S.,Gürses E.A.,Saraç C., Demirel İ.H. Tıbbi
bilimler. Akıllı E., Büyükçınar Ö., Latif V.,Yetgin
S.,Gürses E.A.,Saraç C., Demirel İ.H. Editörler.
[Scientific publication indicators of Turkey-II
1981- 2007 Turkey, countries,groups] 1. Baskı
Ankara, TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları, 2009:1214.
9.
Karaözen B, Bayram Ö, Zan BU. [Science
Indicatiors of Turkey: 1997-2006]. Türk
Kütüphaneciliği 2009; 23(1) : 4-21.
Original Article / Özgün Araştırma
Radical Retropubic Prostatectomy – A Review of the Current
Literature and a Study of 250 Cases at Marmara University
Radikal Retropubik Prostatektomi – Güncel Literatür Derlemesi ve Son 250 Vaka İle
Marmara Tecrübesi
İlker TİNAY, Mahir Bülent ÖZGEN, Çağrı Akın ŞEKERCİ, Levent TÜRKERİ
Department of Urology, School of Medicine, Marmara University, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
Objective: To review the current literature of open radical
retropubic prostatectomy and report the results of the last
250 open radical retropubic prostatectomies performed in
our University clinic.
Patients and Methods: A literature review was
performed using the PubMed database with combinations
of the following keywords radical prostatectomy, open
retropubic,
prostate
cancer,
complications
and
comorbidity. Charts of the most recent 250 consecutive
patients
who had undergone radical retropubic
prostatectomy at the Urology Department of Marmara
University School of Medicine were reviewed.
Results: In 69.2% of the cases the tumor was confined
within the prostate gland, whereas 30.8% of the cases
had tumors with either positive surgical margins, capsular
penetration, invasion of seminal vesicles or a combination
of these features. Nerve-sparing radical retropubic
prostatectomy patients were found to be more successful
in achieving continence and erectile function in the postoperative period. Cancer progressions were experienced
in 12.4% of the cases following radical retropubic
prostatectomy at a mean follow-up of 53.8 months with a
mean time to progression of 20.7 months.
Conclusion: The three goals of radical prostatectomy;
cancer control, preservation of urinary control and
preservation of sexual function were achieved with the
long-time experience of open radical prostatectomy.
Keywords: Radical prostatectomy, Open retropubic,
Prostate cancer, Complications, Comorbidity
ÖZET
Amaç: Açık radikal retropubik prostatektomi hakkındaki
güncel literatürün derlenmesi ve üniversite kliniğimizde
yapılan son 250 açık radikal retropubik prostatektomi
vakalarının sonuçlarının bildirilmesi.
Materyal ve Metot: Radikal prostatektomi, açık
retropubik, prostat kanseri, komplikasyonlar ve
komorbidite anahtar kelimeleri seçildi ve Pubmed
veritabanı kullanılarak literatür taraması yapıldı.
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Üroloji Anabilim
Dalı’nda yapılan son 250 açık radikal retropubik
prostatektomi vakasının dosyaları tarandı.
Bulgular: Hastaların % 69, 2’sinde tümör prostat bezi
ile sınırlı kalırken, % 30.8’inde pozitif cerrahi sınır,
kapsül invazyonu, seminal vezikül invazyonu ya da
bunların kombinasyonu saptandı. Sinir koruyucu radikal
retropubik prostatektomi hastalarının ameliyat sonrası
dönemde idrar kontinansını ve erektil işlevi geri
kazanmalarının daha başarılı olduğu saptandı. Radikal
retropubik prostatektomi sonrası vakaların % 12, 4’ünde
ortalama 53,8 aylık takip ve ortalama 20,7 ay
progresyon süresi ile kanser progresyonu saptandı.
Sonuç: Radikal prostatektominin üç hedefi olan; kanser
kontrolü, idrar kontrolünün korunması ve cinsel işlevin
korunması hedeflerine, açık radikal retropubik
prostatektominin uzun dönem tecrübesi ile ulaşılmıştır.
Anahtar Kelimeler: Radikal prostatektomi, Açık
retropubik, Prostat kanseri, Komplikasyonlar,
Komorbidite
Correspondence to: İlker Tinay, M.D. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İstanbul,
Türkiye. e-mail: [email protected]
10
İ. TİNAY, et al
Radical retropubic prostatectomy
T1 - Clinically inapparent tumour not
palpable or visible by imaging
INTRODUCTION
Prostate cancer (PCa) is the most
frequently diagnosed cancer and second leading
cause of cancer-related deaths in the male
population in the United States1. In Europe, PCa is
the most common solid neoplasm, with an incidence
rate of 214 cases per 1000 men, outnumbering lung
and colorectal cancer2.
•
stage Tla -cancer incidentally
found at transurethral prostatic resection or open
adenomectomy involving less than 5% of resected
tissue
•
stage Tlb - cancer incidentally
found at transurethral prostatic resection or open
adenomectomy involving greater than 5% of
resected tissue
With the increasing use of prostate-specific
antigen (PSA) testing, men are being diagnosed
with earlier stage PCa and at a younger age, and
they become candidates for curative therapy.
Radical prostatectomy offers the best long-term
cancer control for clinically localized disease.
•
stage Tlc - cancer identified by
needle biopsy because of elevated PSA in the
presence of normal digital rectal examination
T2 - Tumour confined within the prostate
Radical prostatectomy was first applied at
3
the beginning of the 20th century by Young using a
perineal approach, while Memmelaar and Millin
were the first to perform retropubic radical
prostatectomy4. Walsh and Donker described the
anatomy of the dorsal venous complex and the
neurovascular bundles5. Their description of the
open “nerve-sparing” radical prostatectomy has
become the gold standard surgical treatment for
PCa for the past 30 years.
•
stage T2a - tumor involving one
half of a lobe of the prostate or less
•
stage T2b - tumor involving more
than half of one lobe but not both lobes of the
prostate
•
stage T2c - tumor involving both
lobes of the prostate
Surgical Technique
Technically,
radical
retropubic
prostatectomy is one of the most difficult operations
in the field of urology. The three goals of the
surgeon, in order of importance, are cancer control,
preservation of urinary control, and preservation of
6
sexual function . There is no age threshold for
radical prostatectomy and a patient should not be
denied this procedure on the grounds of age alone7.
Several large series with a long-term follow-up have
confirmed that this approach results in excellent
cancer control and functional results in terms of
preservation of erectile function and urinary
8-10
continence .
One surgeon (LT) performed radical
retropubic prostatectomy with a previously reported
technique, which was based on the anatomical
approach for radical prostatectomy described by
6
Walsh . Briefly, radical prostatectomy involves the
removal of the entire prostate gland between the
urethra and the bladder, and resection of both
seminal vesicles along with sufficient surrounding
tissue to obtain a negative margin. Often, this
procedure is accompanied by a bilateral pelvic
lymph node dissection. Achieving negative surgical
margins was the primary concern, followed by
preservation of continence and erectile function with
the nerve-sparing approach. We developed a new
urethrovesical anastomotic suture technique and
11
have been utilizing it since 2004 .
In this study, we review the current
literature of open radical retropubic prostatectomy
and report the results of the last 250 open radical
retropubic prostatectomies performed in our
university clinic.
Measures of Incontinence and Erectile
Dysfunction
PATIENTS and METHODS
Postoperative urinary continence was
assessed with the International Continence Society
Male Short Form (ICS-SF) and was defined as
complete
continence
(no
pads),
minimal
incontinence (1 precautionary pad per day) or
moderate to severe incontinence (2 or more pads
12
per day) .
Subjects
This study comprises the most recent 250
consecutive patients who had undergone radical
retropubic prostatectomy for clinically localized
(stage T2c or lower) carcinoma of the prostate at the
Urology Department of Marmara University School
of Medicine. All office and hospital charts were
reviewed.
The National Institute of Health (NIH)
Consensus Panel has defined erectile dysfunction
(ED) as the inability to achieve and/or maintain
penile erection sufficient for satisfactory sexual
performance. We used the International Index of
Erectile Function (IIEF-5) as the diagnostic tool for
erectile function pre- and postoperatively13.
Staging
Preoperative evaluation of all patients
included a digital rectal examination by an urologist,
a serum PSA determination and radioisotope bone
scanning with confirmatory imaging studies when
necessary. Many men also underwent abdominal
and pelvic computerized tomography or magnetic
resonance imaging.
Both questionnaires were completed
before and at varying periods after surgery.
Follow-Up Evaluation
All tumors were clinically staged according
to the TNM classification:
11
İ. TİNAY, et al
Postoperative follow-up evaluation included
serum PSA measurements every 3 months in the
first year, every 6 months until the 5th year and
yearly thereafter. Yearly digital rectal examination
and urinary sonography were performed. Cancer
progression was defined as detectable serum PSA
(greater than 0.2 ng/ml), as documented by
repeated PSA measurements, local recurrence or
distant metastases.
(p=0.042). With our new urethrovesical anastomosis
technique, our continence (defined as no or single
protective pad) rate was 98 % at 12 months after
the operation, where continence rate was 86 % with
the conventional technique.
Preoperatively, only 22.9 % of the patients
had
no
erectile
dysfunction.
The
mean
postoperative IIEF-5 scores of the nerve-sparing RP
patients pre-operatively and at the 1st, 3rd and 12th
months were found to be 17.66 ± 5.61, 2.06 ± 1.73,
4.1 ± 2.8 and 6 ± 4.45, respectively. The mean
postoperative IIEF-5 scores of the non-nervesparing RP patients pre-operatively and at 1, 3 and
12 months were found to be 17.28 ± 5.3, 2.04 ± 1.9,
3.24 ± 2.19 and 3.45 ± 2.54, respectively. In the
nerve sparing group 11.9% of the patients had an
IIEF score of 12 or higher in the post-operative
period whereas this result was not achieved in any
of the patients in the non-nerve sparing group.
RESULTS
Mean age and preoperative PSA levels
The mean age of this cohort of patients
was 63 years (range 44 to 75). The mean
preoperative PSA level was 9.38±1.14 ng/ml (range
1.01 to 34.5). Of the patients 11.2 % had normal
PSA levels (less than 4 ng/ml) and the majority had
levels in the 4 to 10 ng/ml range.
Preoperative tumor stage and Gleason
Complications
grade
There were no deaths related to surgery. A
total of 8 patients (3.2 %) developed anastomotic
strictures which were treated successfully by a
single internal urethrotomy session without any
recurrence. A total of 3 patients (1.2 %) developed
lymphoceles, which were treated with percutanous
catheter drainage.
All tumors were clinically confined to the
prostate gland. A total of 152 cases (60.8 %) were
stage Tlc, which was the most prevalent clinical
stage. Thirty-four (13.6 %) were clinical stage T2a,
21 (8.4 %) were clinical stage T2b and 36 (14.4 %)
were clinical stage T2c. There were 2 patients with
stage 1a and 5 patients with stage 1b disease.
Follow-up and oncological outcome
Preoperative Gleason scores 2 to 4 were
seen in 25 patients (10 %). A total of 151 patients
(60.4 %) had moderately well-differentiated tumors
with Gleason scores of 5 and 6. Gleason score of 7
was seen in 54 patients (21.6 %), distributed as
(3+4) in 44 and (4+3) in 10 patients, respectively.
Gleason score 8 to 10 ranges were seen in 20 (8 %)
patients.
Of 250 men, 31 (12.4 %) experienced
cancer progression following RP at a mean followup of 53.8±7.3 months (range 5 to 112). Mean time
to progression was 20.7±2.1 months (range 1 to 92).
Of 31 men with cancer progression 14 (45.2 %) had
received adjuvant radiotherapy and all patients
subsequently received hormonal therapy. Only 2
patients died of non-urological causes, one due to a
cerebrovascular accident and the other due to
metastatic colon carcinoma.
Operative measures
Mean operative time was 139±13 minutes
(min: 100 min - max: 190 min) and mean blood loss
was 880±116 ml (min: 300 ml - max: 2200 ml).
DISCUSSION
The incidence of PCa has increased
dramatically with the widespread use of serum PSA
as a screening tool for prostate cancer and as a
result, more men are diagnosed with curable
disease at a younger age. Today, men also live
longer and a man 65 to 70 years old has a 50 %
chance of living for another 15 years in the western
countries6. As a result, an increasing number of
radical prostatectomies are being performed and
favorable outcomes are reported in the literature.
Pathological findings
Of 250 cases, 173 (69.2%) demonstrated
tumors confined within the prostate gland (T2a, 2b
and 2c) and 77 prostates (30.8%) had tumors with
either
positive
surgical
margins,
capsular
penetration, invasion of seminal vesicles or a
combination of these features. Positive margins and
established capsular penetration were seen in 46
cases (18.4%). Of these cases 20 (8 %) had focal
capsular penetration with negative margins and 12
(4.8 %) had positive surgical margins only. A total of
32 cases (12.8 %) demonstrated seminal vesicle
invasion (pT3b) and only 8 patients (3.2%) had
pelvic lymph node metastases on final pathological
examination.
Radical prostatectomy is the only form of
treatment for localized PCa that has been shown in
a randomized controlled trial to reduce progression
to metastases and death from the disease14. It is
also the ideal treatment for patients who can be
cured and who will live long enough to benefit from
it. Based on high patient satisfaction rates, open
radical retropubic prostatectomy is an excellent
15
treatment for prostate cancer .
Incontinence and erectile dysfunction
Nerve-sparing RP patients were found to
be more successful in achieving continence. Mean
incontinence scores at the 3rd and 12th months in
the nerve-sparing group was found to be 3.08 and
1.97; whereas the same scores of non-nervesparing group were 4.27 and 3, respectively
A large quantity of long-term data has
confirmed
the
efficacy
of
open
radical
prostatectomy. In a large open prostatectomy series
with a median follow-up of 5.3 years, the Johns
12
İ. TİNAY, et al
Hopkins group reported an actuarial 10-year cancer16
specific survival rate of 94% . In a more recent reanalysis including 621 men who were followed for
more than 10 years, they reported 15-year
progression-free and cancer-specific survival rates
of 66% and 90%, respectively10. Hull et al. reported
the 10-year progression-free and cancer-specific
survival rates in 1000 consecutive patients as 75%
and 97.6%, respectively17. In a recent report of
3,478 consecutive men treated by open radical
prostatectomy with a mean follow-up of 65 months,
8
631 (18 %) men had biochemical progression .
Similarly, 12.4 % of our patients experienced cancer
progression following RP at a mean follow-up of
53.8 months.
Erectile dysfunction after radical retropubic
prostatectomy is a significant morbidity of the
operation. With the description of the open “nervesparing” radical prostatectomy and decreasing
patients’ age, nerve-sparing RP can be performed
safely in most men. However, published incidence
rates of the erectile dysfunction vary greatly and
7
have been reported to be between 29 and 100 .
Many factors may affect these rates, where the
patient’s age, pre-operative erectile function and the
nerve-sparing status of the patient are the most
important. In the largest and most recent open
radical prostatectomy series, erectile function was
preserved in 76% of preoperatively potent men who
underwent bilateral nerve-sparing surgery with at
least 18 months of follow-up9. In our series, mean
patient’s age was 63 years and only 22.9 % of the
patients had no erectile dysfunction pre-operatively.
At 12th month postoperatively, patients who had
undergone nerve-sparing RP reported better erectile
status compared to non-nerve sparing RP patients
based on the IIEF-5 scores (6 ± 4.45 versus 3.45 ±
2.54).
The classification and reporting of urinary
continence after radical retropubic prostatetomy
vary significantly, making valid urinary control
comparisons between studies difficult. Published
incidence rates vary between 4 % and 50 % for
slight stress incontinence and between 0 and 15.4
% for severe stress incontinence7. There are many
factors affecting continence rates after radical
prostatectomy, such as avoidance of injury to the
external
urinary
sphincter,
preserving
the
neurovascular bundles and the type of uretrovesical
anastomosis technique9. In our patient cohort,
nerve-sparing RP patients were found to be more
successful in achieving continence. Mean
incontinence scores at 12th month were 1.97 ± 3 for
nerve sparing group and 3 ± 3.9 for non-nerve
sparing group. We developed a new uretrovesical
anastomotic suture technique and have been
11
utilizing it since 2004 . With this new technique, our
continence (defined as no or single protective pad)
rate increased to 98 % at 12 months after the
operation, where the continence rate was 86 % with
the conventional technique.
A
review
of
the
post-operative
complications of RP have been reported in the EAU
Guidelines for prostate cancer in 2010 (Table 1)7.
The rates of peri- and post-operative complications
are reported to be significantly correlated with the
surgeon’s experience and also with the clinic’s
experience of the procedure. Our complication rates
are comparable with the reported literature; where
3.2 % of the patients developed bladder neck
obstruction and 1.2 % of the patients developed
lymphoceles, which were treated successfully by
secondary interventions.
Table I: Complications of radical prostatectomy
Complication
Incidence
Peri-operative death
0 - 2.1
Major bleeding
1.0 - 11.5
Rectal injury
0 - 5.4
Deep venous thrombosis
0 - 8.3
Pulmonary embolism
0.8 - 7.7
Lymphocele
1.0 - 3.0
Urine leak, fistula
0.3 - 15.4
Bladder neck obstruction
0.5 - 14.6
Uretheral obstruction
0 - 0.7
13
İ. TİNAY, et al
9.
CONCLUSION
Improved knowledge of prostate cancer in
the general population and insistent screening has
led to a remarkable rise in the detection and early
treatment of prostate cancer. Consequently, an
increased number of open radical prostatectomies
are being performed as a major treatment option for
organ-confined disease. The three goals of radical
prostatectomy; cancer control, preservation of
urinary control and preservation of sexual function
have been achieved with the long-time experience
of open radical prostatectomy.
10. Han M, Partin AW, Pound CR, et al. Long-term
biochemical diseasefree and cancer-specific
survival following anatomic radical retropubic
prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins
experience. Urol Clin North Am 2001; 28: 555–
565.
DOI:
10.1016/S00940143%2805%2970163-4
11. Türkeri LN, Temiz Y, Yazici CM, Tinay I. A new
suture technique for anastomosis in radical
retropubic prostatectomy and early removal of
urethral catheter. Can J Urol 2007; 14 (6): 37343738.
REFERENCES
1.
Jemal A, Siegel R, Ward E et al. Cancer
statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008
Mar;58(2):71-96. doi: 10.3322/CA.2007.0010
2.
Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and
mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005
Mar;16(3):481-488.
doi:
10.1093/annonc/mdi098
3.
Young H. Radical perineal prostatectomy. Johns
Hopkins Hosp Bull 1905;16:315-21.
4.
Memmelaar
J,
Millin
T.
Total
prostatovesiculectomy; retropubic approach. J
Urol 1949 Sep;62(3): 340-348.
5.
Walsh PC, Donker PJ. Impotence following
radical prostatectomy: Insight into etiology and
prevention. J Urol 1982; 128: 492–497.
doi:10.1016/S0022-5347(02)80325-1
6.
Walsh PC, Partin AW. Anatomic Radical
Retropubic Prostatectomy. In: Wein, Kavoussi,
Novick, Partin, Peters, eds. Campbell-Walsh
Urology. 9th edition. Philadelphia: Saunders
Elsevier, 2007: Chapter 97.
7.
Heidenreich A., Bolla M., Joniau S. et al. EAU
Guidelines
on
Prostate
Cancer
2010.
http://www.uroweb.org/guidelines/onlineguidelines/doi:10.1016/j.eururo.2010.10.039
8.
Kundu SD, Roehl KA, Eggener SE, et al.
Potency, continence and complications in 3,477
consecutive radical retropubic prostatectomies. J
Urol
2004;
172:
2227–2231.
DOI:
10.1097/01.ju.0000145222.94455.73
12. Donovan JL, Peters TJ, Abrams P, et al. Scoring
the short form ICSmaleSF questionnaire.
International Continence Society. J Urol 2000;
164(6): 1948-1955.
doi:10.1016/S00225347(05)66926-1
13. Rosen RC, Cappelleri JC, Smith MD, et al.
Development and evaluation of an abridged, 5item version of the International Index of Erectile
Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile
dysfunction. Int J Impot Res 1999; 11(6): 319326.
14. Holmberg L, Bill-Axelson A, Helgesen F, et al.
Scandinavian Prostatic Cancer Group Study
Number 4. A randomized trial comparing radical
prostatectomy with watchful waiting in early
prostate cancer. N Engl J Med 2002: 12;
347(11): 781-789.
15. Abraham NE, Makarov DV, Laze J, et al. Patient
centered outcomes in prostate cancer treatment:
predictors of satisfaction up to 2 years after open
radical retropubic prostatectomy. J Urol 2010;
184(5):
1977-1981.
doi:10.1016/j.juro.2010.06.099
16. Pound CR, Partin AW, Eisenberger MA, et al.
Natural history of progression after PSA
elevation following radical prostatectomy. JAMA
1999;
281:
1591–1597.
doi:10.1001/jama.281.17.1591
Roehl KA, Han M, Ramos CG, et al. Cancer
progression and survival rates following
anatomical radical retropubic prostatectomy in
3,478 consecutive patients: Long-term results. J
Urol
2004;
172:
910–914.
DOI:
10.1097/01.ju.0000134888.22332.bb
17. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al. Cancer
control with radical prostatectomy alone in 1,000
consecutive patients. J Urol 2002; 167: 528–
534. doi:10.1016/S0022-5347(01)69079-7
14
Streptococcus pneumoniae’da Makrolid Direnç Mekanizmalarının
Araştırılması: 2005-2008, Marmara Üniversitesi Hastanesi Sonuçları
Investigation of Macrolide Resistance Mechanisms in Streptococcus pneumoniae:
Results of Marmara University Hospital Between 2005-2008
Pınar SAĞIROĞLU, Burak AKSU, M Ufuk HASDEMİR
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji, İstanbul, Türkiye
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada enfeksiyon etkeni olarak izole
edilen Streptococcus pneumoniae izolatlarında, makrolid
direncinin fenotipik karakteristiklerinin ve genetik
determinantlarının belirlenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntemler: Eritromisin direnci gösteren 50 S.
pneumoniae izolatının 14-, 15- üyeli makrolid ve
linkozamid duyarlılıkları disk difüzyon ve sıvı
mikrodilüsyon yöntemleriyle saptanmıştır. Makrolid direnç
fenotiplerini belirlemek üzere eritromisin-klindamisin çift
disk testi kullanılmıştır. Makrolid direncinin genetik
determinantları, mef(E)/(A), erm(B) ve erm(TR)’nin
saptanmasında Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PZR)
yöntemi kullanılmıştır.
Bulgular: İzolatlarımızın % 86’sı Makrolid-LinkozamidStreptogramin B (MLSB) (%76 cMLSB ve %10 iMLSB),
% 14’ü M fenotipi göstermiştir. PZR sonuçlarına göre 18
izolatta (% 36) tek başına erm(B); 11 izolatta (% 22) tek
başına mef(E)/(A) geni; geri kalan 21 (% 42) izolatta ise
her iki gen birlikte saptanmıştır. erm(B) geni taşıyan tüm
izolatlar (%78), yüksek düzey makrolid ve linkozamid
direnci gösterirken, mef(E)/(A) genini tek başına taşıyan
11 izolatın 7’si M, 4’ü MLSB fenotipi göstermiştir. M
fenotipindeki izolatların makrolid MİK’leri ise düşük
düzeyde bulunmuştur.
Sonuç: Çalışmamızda mef(A)/(E) geninin tek başına ya
da erm(B) ile birlikte izolatların %64’ü tarafından
taşındığının gösterilmesi ayrıca M fenotipine sahip
izolatların oranının da oldukça yüksek (%14) bulunması,
aktif makrolid pompasının, ribozomal hedef mutasyonuyla
birlikte hastanemiz pnömokok izolatlarının makrolid
direncinde çok önemli rolü olduğunu ortaya koymaktadır.
Anahtar Kelimeler: Streptoccocus pneumoniae,
makrolid direnci, mef(A)/(E), erm(B)
ABSTRACT
Objective: In this study, we aimed to determine the
phenotypic characteristics and genetic determinants of
macrolide resistance in the clinical isolates of
Streptococcus pneumoniae.
Materials and Methods: In 50 erythromycin resistant S.
pneumoniae isolates, 14-, 15- membered macrolides
and lincosamide susceptibilities were determined by
both disk diffusion and broth microdilution methods. The
erythromycin-clindamycin double disk method was
applied for the detection of macrolide resistance
phenotypes. Genetic determinants of macrolide
resistance, erm(B), erm(TR) and mef(A)/(E) were
investigated by Polymerase Chain Reaction (PCR).
Results: The percentages of the isolates presenting
Macrolide-Lincosamide-Streptogramin B (MLSB) and M
phenotypes were 86% (cMLSB phenotype: 76%; iMLSB
phenotype: 10%) and 14%, respectively. According to
the PCR results, 18 isolates (36%) had erm(B) gene, 11
isolates (22%) had mef(E)/(A) gene and the remaining
21 (%42) isolates had both erm(B) and mef(A)/(E)
genes. All erm(B) positive isolates (78%) presented high
level macrolide and lincosamide resistance. Seven out
of 11 isolates carrying the mef(A)/(E) gene alone
presented M phenotype with low level macrolide MICs.
Conclusion: The demonstration of the mef(A)/(E) gene
either alone or together with erm(B) in a high proportion
of the isolates (64%) in addition to the high rate of M
phenotype (14%) signifies that active macrolide efflux
together with the ribosomal target mutation has a
significant role in the macrolide resistance of our
pneumococcal isolates.
Keywords: Streptococcus pneumoniae, macrolide
resistance, mef(A)/(E), erm(B)
İletişim Bilgileri: Dr. M. Ufuk Hasdemir, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji, İstanbul,
Türkiye, e-mail: [email protected]
15
P. SAĞIROĞLU ve ark
Streptococcus pneumoniae'da mikrolid direnci
GİRİŞ
%60-80’lere ulaşırken Avrupa’da %20’lerin altında
14
kalmaktadır . Pnömokoklarda, aralarında %90’ın
üzerinde homoloji bulunan bu iki genden mef(A),
Tn1207.1 üzerinde; mef(E) ise ‘macrolide efflux
genetic assembly’ (mega) olarak adlandırılan
genetik element tarafından taşınmaktadır6. mef(E)
taşıyan pnömokoklara Kuzey ve Güney Amerika ile
Asya’da; mef(A) taşıyanlara ise Avrupa’da daha sık
rastlanmaktadır15.
Streptococcus pneumoniae, toplum kaynaklı
pnömoni başta olmak üzere akut otitis media, akut
bakteriyel sinüzit ve kronik bronşit alevlenmelerinin
önde gelen etkenlerinden biri olup menenjit ve
bakteriyemi gibi morbiditesi ve mortalitesi yüksek
enfeksiyonlara da yol açan çok önemli bir patojendir.
Pnömokokal enfeksiyonların tedavisinde uzun yıllar
başarı ile kullanılan penisiline karşı direnç gösteren
pnömokok izolatlarının sayısının son 20 yıldan bu
yana tüm dünyada hızla artması, alternatif
antibiyotiklerin tedavi protokoluna girmesini zorunlu
kılmış ve bunlar arasında makrolid grubu
antibiyotikler, yüksek etkinlikleri, düşük yan etkileri,
doku ve serumda yüksek konsantrasyona ulaşma
özellikleri ile ön sırada yerlerini almışlardır1. Ne var
ki,
pnömokoklar
makrolidlere
karşı
direnç
geliştirmekte de gecikmemişlerdir. Özellikle son 20
yıldan bu yana dünyanın bir çok bölgesinde
makrolidlere dirençli pnömokok izolatlarının sayısı
giderek artmaktadır2. Pnömokoklarda makrolid
direncinin en yüksek olduğu uzak-doğu Asya’dan
%80-90’lara ulaşan makrolid direnç oranları [Tayvan
(%97.6), Japonya (%81.9), Hong Kong (%80.6), ve
Çin (%81,6)] bildirilmektedir3. Bölgemize gelince,
Avrupa Antimikrobiyal Direnç İzleme Sistemi’nin
(EARSS) 2007 yılı raporuna göre Fransa, İtalya,
Macaristan, Finlandiya ve Kıbrıs’ta makrolid dirençli
pnömokokların oranı, % 25-50; İzlanda, İrlanda,
Portekiz, Belçika, Avusturya, İsviçre, Hırvatistan,
Bulgaristan, Romanya ve Türkiye’de % 10-25;
İngiltere, Norveç, İsveç, Almanya, Hollanda, Çek
4
Cumhuriyeti ve Litvanya’da % 5-10 arasındadır .
EARSS’ın 2008 yılı raporunda Türkiye, %29’luk
oranla, pnömokok izolatlarında makrolid direncinin
% 25-50 arasında bildirildiği İtalya, Fransa,
Macaristan ve Kıbrıs ile aynı grupta yerini almıştır5.
Pnömokoklarda makrolid direncinden sorumlu
mekanizmaların bilinmesi, bu tür kökenlerin yol
açtığı enfeksiyonlardan korunmada ve tedavi
yaklaşımlarının düzenlemesinde büyük öneme
sahiptir. Bu çalışmada hastanemizde enfeksiyon
etkeni olarak izole edilen ve makrolidlere dirençli
bulunan S. pneumoniae izolatlarında, makrolid
direncinin fenotipik karakteristiklerini ve genetik
determinantlarını belirlemeyi amaçladık.
GEREÇ ve YÖNTEM
2005-2008
yılları
arasında
Marmara
Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Mikrobiyoloji
Laboratuvarı’na gönderilen çeşitli klinik örneklerden,
enfeksiyon etkeni olarak izole edilen ve eritromisine
dirençli bulunan 50 S. pneumoniae kökeni
çalışmaya dahil edilmiştir. İzolatların tanımlanması
standart
yöntemlerle
yapılmıştır16.
Elli
S.
pneumoniae
izolatının
45’i
solunum
yolu
örneklerinden, 3’ü göz sürüntüsü, 1’i beyin omurilik
sıvısı (BOS), 1’i kan örneklerinden izole edilmiştir.
Çalışmamıza dahil edilen kökenlerin % 70’i
penisilinlere orta düzeyde dirençli, % 8’si yüksek
düzeyde dirençli, % 82 ‘si tetrasiklin ve kotrimaksazol dirençli, % 3’ü de kinolon dirençli
bulunmuştur.
İzolatların eritromisin, klaritromisin, azitromisin
ve klindamisin duyarlılıkları disk difüzyon yöntemiyle
belirlenmiştir. Ayrıca aynı antibiyotiklerin minimum
inhibitör konsantrasyonlarının (MİK) saptanmasında
17,18
.
sıvı
mikrodilüsyon
yöntemi kullanılmıştır
İzolatların makrolid grubu antibiyotiklere direnç
fenotiplerini saptamada eritromisin-klindamisin çift
17
disk metodu kullanılmıştır . Makrolid direncinden
sorumlu genetik determinantlar, erm(B), erm(TR),
mef(A)/(E) varlığı PZR yöntemi ile araştırılmıştır. Bu
amaçla, bakteri DNA izolasyonu, ‘Roche High Pure
PCR template Preparation’ kiti (Roche, Almanya) ile
üretici firmanın önerileri doğrultusunda yapılmıştır.
Ardından her gene özgü primerler kullanılarak
polimeraz zincir reaksiyonu ile hedef bölge
amplifikasyonu
yapılmıştır.
Polimeraz
zincir
reaksiyonunda kullanılan primerler, erm(B) için f 5’ATTGGAACAGGTAAAGGGC-3’
ve
r
5’GAACATCTGTGGTATGGCG-3’; erm(TR) için f 5’ACAGAAAAACCCGAAAAATACG-3’ ve r 5’TTGGATAATTTATCAAGATCAG-3’ dür. mef(A)/(E)
geni tesbiti için iki farklı primer seti kullanılmıştır.
Bunlardan biri mef(A)’ya özgü olduğu bildirilen, f 5’TGGTTCGGTGCTTACTATTGT-3’
ve
r
5’CCCCTATCAACATTCCAGA-3’
dizisine
sahip
primer çifti; diğeri ise mef(E)’ye özgü olduğu
bildirilen, f 5’-GGGAGATGAAAAGAAGGAGT-3’ ve r
5’-TAAAATGGCACCGAAAG-3’
dizisine
sahip
primer çiftidir. Amplifikasyon için PZR koşulları,
başlangıç denatürasyonu için 94ºC’de 4’, 1 siklus;
denatürasyon için 94ºC’de 1’, primer bağlanma için
Streptococcus pneumoniae’nin klinikte önem
taşıyan makrolid direncinden sorumlu olan iki ana
mekanizma tanımlanmıştır. Bunlardan birincisinde
transpozonlarla (Tn917, Tn6002 vb.) taşınan
‘erythromycin ribosomal methylase B’ [erm(B)]
geninin kodladığı metilaz enzimi aracılığı ile 23S
rRNA’daki adeninin metilasyonu sonucu antibiyotiğin
hedefinde değişiklik ortaya çıkmaktadır. Bu genin
yapısal ekspresyonu yüksek düzey makrolid,
linkozamid, streptogramin B direnciyle ilişkili olup
cMLSB fenotipinin ortaya çıkmasına yol açar.
İndüklenebilir tipte ekspresyonu ise indükleyici
makrolid ajanın varlığında direnç gelişimiyle
sonuçlanır6,7. erm(TR) geni tarafından kodlanan
metilaz enzimi de nadir olarak S. pneumoniae’da
makrolid, linkozamid, streptogramin B direncine
8
neden olabilir . Pnömokoklarda MLSB fenotipi Asya,
Avrupa ve Güney Afrika’da yaygın görülen bir
fenotiptir2. Ülkemizde yapılan bazı çalışmalar da,
makrolid dirençli pnömokoklarda MLSB fenotipinin
baskın olduğunu göstermektedir9-11. Streptococcus
pneumoniae’da ikinci ana makrolid
direnç
mekanizması, mef(A) ve mef(E) genlerinin
denetimindeki aktif makrolid pompasıdır. Bu
mekanizmaya sahip pnömokoklar M fenotipi
sergilerler ve 14-, 15- üyeli makrolidlere dirençli; 16üyeli makrolidlere, linkozamidlere ve streptogramin
B’ye duyarlı bulunurlar12,13. M fenotipine sahip
pnömokok izolatlarının oranı Amerika ve Japonya’da
16
olup, klindamisin MİK’leri duyarlılık sınırları dahilinde
saptanmıştır (Tablo I).
55ºC’de 1’, [erm(TR)
için 50ºC], uzama
(elongasyon) için 72ºC’de 1’, 30 siklus ve son
uzama (final elongasyon) için 72ºC’de 7’, 1 siklus
19-22
.
olarak uygulandı
Makrolid direnç genlerini saptamak üzere
yapılan PZR testi sonuçlarına göre erm(B),
mef(A)/(E)
ve
erm(B)+mef(A)/(E)’yi
taşıyan
izolatların oranları sırasıyla %36, %22 ve %42’dir
(Tablo 1). erm(TR) geni izolatların hiç birinde
saptanmamıştır. erm(B) genini taşıyan tüm izolatlar
(%78),
cMLSB
ve/veya
iMLSB
fenotipi
sergilemişlerdir. Bu izolatlarda makrolid ve
linkozamid MİK’leri yüksek düzeyde bulunmuştur
(Tablo I). Tek başına mef(A)/(E) geni taşıyan 11
izolatın 7’si M fenotipi göstermiştir. Bu izolatların
makrolid
MİK’leri,
cMLSB
ve
iMLSB
fenotipindekilere kıyasla düşük olarak bulunmuştur.
Klindamisin MİK’leri ise duyarlılık sınırları dahilinde
kalmıştır (Tablo I). mef(A)/(E)’yi tek başına taşıdığı
tesbit edilen diğer 4 izolatın 3’ü cMLSB, 1’i de
iMLSB fenotipinde bulunmuştur.
Polimeraz zincir reaksiyonu testlerinde, erm(B)
pozitif S. pneumoniae ATCC 700677, mef(A) pozitif
S. pneumoniae ATCC 700676, mef(E) pozitif S.
pneumoniae KTL spn-237 ve erm(TR) pozitif
Streptococcus pyogenes A200, pozitif kontrol
kökenler olarak; bu genlerin hiç birini taşımayan S.
pneumoniae ATCC 700675 ise negatif kontrol
23,24
.
köken olarak kullanıldı
BULGULAR
Çalışmaya dahil edilen S. pneumoniae
izolatlarının hepsi disk difüzyon yöntemiyle test
edilen 14- ve 15- üyeli makrolidlerin hepsine
(eritromisin, klaritromisin, azitromisin) dirençli
bulunmuştur. Klindamisin direnci ise izolatların
%86’sınde belirlenmiş olup, 7 izolat (%14), disk
difüzyon testinde klindamisine duyarlı saptanmıştır.
Makrolid direnç fenotipini belirlemek üzere
eritromisin-klindamisinle yapılan çift disk testinde,
izolatların %76’sı (n:38) cMLSB; %10’u (n:51)
iMLSB, %14’ü (n:7) M fenotipinde bulunmuştur
(Tablo I). MLSB fenotipine sahip izolatların hepsinin
sıvı mikrodilüsyon testinde tüm antibiyotiklere karşı
yüksek düzey direnç gösterdiği saptanmış olup
makrolid ve linkozamid MİK50 / MİK90 değerleri
Tablo 1’de verilmiştir. M fenotipi gösteren izolatların
(%14) makrolid MİK değerleri göreceli olarak düşük
Polimeraz zincir reaksiyonunda makrolid pompa
genini saptamak üzere mef(A) ve mef(E)’ye özgü
oldukları bildirilen iki farklı primer seti kullanılmıştır.
Bu iki setten mef(A)’ya özgü olduğu ileri sürülen
primer çiftiyle yapılan PZR testlerinde pozitif sonuç
elde edilmemiştir. İzolatlarda aktif makrolid pompa
geni varlığı, mef(E)’ye özgü primer çifti ile yapılan
PZR testleriyle gösterilmişitir. Bu primer çiftiyle elde
edilen PZR pozitifliği, mef(A) ve mef(E) genleri
arasındaki yüksek homolojiden ötürü spesifiye
etmeden mef(A)/(E) pozitifliği olarak ifade edilmiştir.
Tablo I. Streptoccocus pneumoniae izolatlarının makrolid-linkozamid direnç fenotipi ve genotipi dağılımı
Makrolid direnç genlerinin
dağılımı n (%)
Makrolid
direnç
fenotipi
dağılımı
ermB
cMLSBa
iMLSBb
M
Toplam
mefA/E
ermB+
mefA/E
15 (30)
3 (6)
20 (40)
3 (6)
1 (2)
18 (36)
Eritromisin
(μg/ml)
Toplam
Azitromisin
(μg/ml)
MİK
50
MİK
90
MİK
50
MİK
90
38 (76)
>512
>512
>512
1 (2)
5 (10)
>512
>512
7 (14)
-
7 (14)
4
8
11 (22)
21 (42)
50 (100)
Klaritromisin
(μg/ml)
MİK
50
MİK
90
>512
64
>512
>512
2
4
Klindamisin
(μg/ml)
MİK
50
MİK
90
64
>512
>512
64
128
>512
>512
4
8
0.25
0.25
a konstititüf MLSB fenotipi
b indüklenebilir MLSB fenotipi
17
10,11
.
Bu
sonuçlar,
mef(A)/(E)
görülmektedir
denetimindeki aktif ilaç pompasının, buzdağının
görünmeyen kısmı gibi izolatlarımızın makrolid
direncinde gizli bir tehdit olarak var olduğunu ve bu
durumun bölgemizde izole edilen pnömokokların
makrolid direncinin değerlendirilmesinde mutlaka
dikkate alınması gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Çalışmamızın ilginç sonuçlarından bir diğeri,
mef(A)/(E)’yi tek başına taşıyan izolatların bir
kısmının M fenotipi yerine MLSB fenotipi sergilemiş
olmalarıdır (Tablo I). Bu izolatlarda erm(B) ya da
erm(TR) genlerinin saptanmamış olması, izolatların
yüksek düzey makrolid-linkozamid direncinden,
nadir rastlanan makrolid direnç mekanizmalarından
birinin (ribozomal L22 veya L4 proteinlerinde
alterasyon)
sorumlu
olabileceğini
düşündürmektedir6.
TARTIŞMA
Streptococcus pneumoniae izolatları arasında
makrolid grubu antibiyotiklere karşı direncin hızla
yayılması, bu grup antibiyotiklerin pnömokok
enfeksiyonlarının tedavisinde uzun vadeli olarak
kullanımını tehdit eder niteliktedir. Son 10 yıldan bu
yana yapılan çalışmalar, dünyanın birçok bölgesinde
olduğu gibi ülkemizde de makrolidlere direnç
gösteren pnömokokların insidansının giderek
9-11
arttığını ortaya koymaktadır .
Hastanemizde 2005-2008 yılları arasında izole
edilen ve eritromisine dirençli bulunan 50 pnömokok
izolatında makrolid direncinin fenotipik ve genotipik
karakteristiklerini belirlemek üzere yaptığımız bu
çalışmada, izolatlarımızın %76’sının cMLSB,
%10’unun iMLSB, %14’ünün M fenotipinde
olduğunu saptadık. cMLSB ve iMLSB fenotipindeki
izolatlar, sıvı mikrodilüsyon testinde 14- ve 15- üyeli
makrolidlerin (eritromisin, azitromisin, klaritromisin)
hepsine ve klindamisine karşı yüksek düzeyde
dirençli bulundular (Tablo I). Buna karşın M
fenotipine sahip izolatların makrolidlere düşük
düzeyde direnç gösterdikleri, klindamisin MİK’lerinin
ise duyarlılık sınırları içinde kaldığı tesbit edildi
(Tablo I). Çalışmamızda M fenotipinin %14 gibi
azımsanmayacak bir oranda tesbit edilmesi,
ribozomal hedef değişikliğinin yanı sıra aktif
makrolid pompasının da, izolatlarımızın makrolidlere
karşı direncinde etkin rolü olduğunu göstermektedir.
Ülkemizde yapılan diğer çalışmalar, MLSB
fenotipine sahip pnömokokların bizdekine kıyasla
çok daha yüksek (>%95) oranlarda olduğunu ve M
fenotipine sahip pnömokokların oranının %3’ü
geçmediğini göstermektedir9-11.
Bilindiği üzere pnömokoklarda aktif makrolid
pompasına bağlı direnç esas olarak iki genin
kontrolu altındadır: Bunlardan biri mef(A), diğeri ise
mef(E)’dir. Ancak her iki gen arasında %90’ın
üzerinde homoloji olması, bu genlerin PZR
25
yöntemiyle ayırt edilmesini zorlaştırmaktadır . DNA
hibridizasyonu, restriksiyon enzimleri ile kesim,
PCR-RFLP
gibi
ileri
moleküler
yöntemler
kullanılarak yapılan çalışmalar bu iki genin
dağılımının da coğrafik farklılıklar gösterdiğini ortaya
koymaktadır. Biz çalışmamızda iki gen arasındaki
yüksek homolojiyi dikkate alarak, izolatlarımızın
makrolid direncinden sorumlu aktif makrolid pompa
genini saptama duyarlılığını arttırmak üzere, mef(A)
ve mef(E)’ye özgü oldukları bildirilen iki farklı primer
seti kullandık. Bunlardan mef(A)’ya özgü primer çifti
ile hiçbir izolatta pozitif sonuç elde edemedik. Buna
karşın, mef(E)’ye özgü primer çifti ile yapılan
PZR’de, izolatlarımızın %64’ünde mef geni varlığını
gösterdik. Bu durum, PZR ile mef genini saptamaya
yönelik araştırmalarda uygun primer çiftlerinin
seçiminin önemini ortaya koymaktadır. Öte yandan
izolatlarımızın makrolid MİK değerlerinin, literatürde
bildirilen
mef(E)
fenotipine
benzemesi,
kökenlerimizdeki aktif pompa geninin mef(E)
olabileceğini destekleyen bir bulgudur19. Bu
izolatlarda ileri moleküler analizlerle mef(A), mef(E)
kesin
ayırımının
yapılması,
bölgemizde
pnömokoklarda baskın olan aktif makrolid pompa
geninin belirlenmesi açısından önemlidir.
Makrolid direncinin genetik determinantlarını
belirlemek üzere yapılan PZR testiyle, izolatların
%36’sında sadece erm(B) genini, %22’sinde sadece
mef(A)/(E) genini, %42’sinde de her iki geni birlikte
saptanmıştır (Tablo 1). İzolatlarımızda mef(A)/(E)
geninin toplamda %64’lük bir oranla nerdeyse
erm(B) geninin saptanma oranına (%78) yakın bir
oranda tesbit edilmiş olması çalışmamızın en çarpıcı
sonuçlarından biridir (Tablo I). Ülkemizde bu konuda
yapılan diğer çalışmalarda mef(A)/(E) geninin
makrolid dirençli pnömokoklarda saptanma oranı
%16,5’i geçmemektedir9,11. Bu yönüyle çalışmamız
ülkemizde
makrolid
dirençli
pnömokoklarda
mef(A)/(E) geninin yaygınlığını gösteren ilk
çalışmadır.
mef(A)/(E)’nin
genotipteki
bu
yaygınlığının fenotipe yansıma oranı %14’de
kalmıştır (Tablo 1). Bunun nedeni mef(A)/(E) genini
taşıyan izolatların büyük çoğunluğunun erm(B)
genini de taşımaları ve dolayısıyla MLSB fenotipini
sergilemeleridir. Çalışmamızda her iki makrolid
direnç genini birlikte taşıyan izolatların oranı %42
olarak bulunmuştur. Son yıllarda dünyanın çeşitli
bölgelerinden makrolid direnci gösteren pnömokok
izolatlarında erm(B) ve mef(A)/(E) genlerinin birlikte
bulunma sıklığının giderek arttığına dikkat
çekilmektedir. Bu iki geni bir arada taşıyan izolatlara
özellikle Rusya, Güney Afrika, Asya ve A.B.D’de
rastlanmaktadır2. Ülkemizin değişik bölgelerinde
yapılan çalışmalarda, her iki geni birlikte taşıyan
izolatların
oranının
%
2,5’u
geçmediği
Son olarak çalışmamıza dahil ettiğimiz
kökenlerin %86’sının MLSB fenotipi göstermiş
olması ve makrolid ve linkozamid MİK değerlerinin
yüksek düzeyde bulunması her iki ilaç grubunun
tedavide kullanılabilmesini imkansız hale getirmiştir.
Öte yandan test edilen kökenlerin % 14’ünün M
fenotipi göstermesi, bu kökenlerin
eritomisin,
klaritromisin ve azitromisin için MİK değerlerinin 2 ile
8 µg/mL arasında düşük düzeyde bir direnç paterni
göstermesi ve bunun yanında klindamisin MİK
değerlerinin 0.25 µg/mL ile hassas sınırları içinde
kalması,
bu
kökenlerin
neden
olduğu
enfeksiyonların tedavisinde linkozamid grubu
antibiyotiklerin kullanılabileceğini göstermektedir.
Sonuç olarak rutin laboratuvarlarda pnömokok
izolatlarının makrolid duyarlılıklarına ilaveten
linkozamid duyarlılıklarının da test edilmesi
18
gerekmektedir.
Böylece
makrolidlere
direnç
gösteren
pnömokokların
neden
olduğu
enfeksiyonların bir kısmında linkozamid grubu
antibiyotiklerin kullanım şansı olabilecektir.
Makrolidlere dirençli pnömokokların oranı
ülkeden ülkeye, bölgeden bölgeye, hastaneden
hastaneye hatta aynı hastane içinde çeşitli birimler
arasında farklılıklar göstermektedir. Çalıştığımız
kökenlerdeki yüksek eritromisin direncinden sorumlu
olan ana mekanizma hedef değişikliğine bağlı erm
(B) olarak bulunmasına rağmen yalnız başına ya da
erm(B) ile birlikte bulunan yüksek mef(A)/(E) geni
varlığı bölgemizdeki makrolid dirençli pnömokoklar
açısından yeni bir tehdit olarak karşımıza
gelmektedir.
Bu çalışma Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Araştırma Etik Kurulunca 05.09.2008 tarihinde ve
B.30.2.MAR.0.01.02/AEK/567 sayılı karar ile
onaylanmıştır.
13. Hasdemir U. Çoklu ilaç direncinde bakteri hücre
duvarı organizasyonunun ve aktif pompa
sistemlerinin rolü. Mikrobiyoloji Bülteni 2007;
41(2): 309-327.
Musher, D. M. Streptococcus pneumoniae. In:
Mandell GL., Bennett JE., Dolin R., eds.
Mandell, Douglass and Bennett' s Principles and
Practice of Infectious Diseases. New York: John
Wiley
&
Sons,
2004:2392-2411.
doi:10.1086/507699
14. Lynch III JP, Martinez FJ. Clinical relevance of
macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae
for community-acquired pneumonia. Clin Infect
Dis 2002; 34 (Suppl 1): S27-S46. doi:
10.1086/324527
Liñares J, Ardanuy C, Pallares R, Fenoll A.
Changes in antimicrobial resistance, serotypes
and genotypes in Streptococcus pneumoniae
over a 30-year period. Clin Microbiol Infect
2010;16(5):402-410.
do.:10.1111/j.14690691.2010.03182.x
15. Daly MM, Doktor S, Flamm R, Shortridge D.
Characterization and prevalence of MefA, MefE,
and
the
associated
msr(D)
gene
in
Streptococcus pneumoniae clinical isolates. J
Clin Microbiol 2004;42(8):3570-3574. doi:
10.1128/JCM.42.8.3570-3574.2004
Farrell DJ, Couturier C, Hryniewicz W.
Distribution and antibacterial susceptibility of
macrolide
resistance
genotypes
in
Streptococcus pneumoniae: PROTEKT year 5
(2003–2004).
Int
J
Antimicrob
Agents
2008;31:245–249.
doi:10.1016/j.ijantimicag.2007.10.022
4.
The
European
Antimicrobial
Resistance
Surveillance System (EARSS) Annual Report
2007
[http://www.rivm.nl/earss/result/Monitoring_repor
ts/Annual_reports.Jsp]
5.
The
European
Antimicrobial
Resistance
Surveillance System (EARSS) Annual Report
2008
[http://www.rivm.nl/earss/result/Monitoring_repor
ts/Annual_reports.Jsp].
6.
Varaldo PE, Montanari MP, Giovanetti E.
Genetic elements responsible for erythromycin
resistance in streptococci. Antimicrob Agents
Chemother
2009;53(2):343-353.
doi:
10.1128/AAC.00781-08
7.
Leclercq R, Courvalin P. Resistance to
macrolides
and
related
antibiotics
in
Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents
Chemother
2002;46(9):
2727-2734.
doi:
10.1128/AAC.46.9.2727-2734.2002
Sener B, Köseoglu O, Gür D, Bryskier A.
Mechanisms of macrolide resistance in clinical
pneumococcal isolates in a university hospital,
Ankara, Turkey. J Chemother 2005;17(1):31-35.
12. Leclercq R. Mechanisms of resistance to
macrolides and lincosamides: Nature of the
resistance
elements
and
their
clinical
implications. Clin Infect Dis 2002; 34: 482–492.
doi: 10.1086/324626
KAYNAKLAR
3.
9.
11. Gülay Z, Özbek ÖA, Biçmen M, Gür D.
Macrolide
resistance
determinants
in
erythromycinresistant
streptococcus
pneumoniae in Turkey. Jpn J Infect Dis 2008;61,
490-493.
Bu çalışma, M.Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri
Birimi tarafından desteklenmiştir (Proje No.: SAG-CTUP-110908-0218) .
2.
Camilli R., Del Grosso M., Iannelli F., Pantosti
A... New genetic element carrying the
erythromycin resistance determinant erm(TR) in
Streptococcus pneumoniae: insertion sites and
association with other genetic elements.
Antimicrob. Agents Chemother 2008;52:619–
625. doi: 10.1128/AAC.01081-07
10. Gür D, Mülazımoğlu L, Ünal S. In Vitro
susceptibility
of
respiratory
isolates
of
streptococcus pneumoniae and streptococcus
pyogenes to telithromycin and 11 other
antimicrobial agents: Turkish results of eBASKETT II surveillance study. Mikrobiyol Bul
2007;41(1):1-9.
Bilgilendirme
1.
8.
16. Streptococci and related genera. In: Baron EJ,
Peterson LR, Finegold SM, eds. Bailey and
Scotts Diagnostic Microbiology. 9th ed. St Louis,
MO: Mosby, 1994; 333–352.
17. Clinical and Laboratory Standards Institute.
Performance
standards
for
antimicrobial
susceptibility testing. Sixteenth informational
supplement. M100-S19. Wayne, PA. CLSI;
2009.
18. Clinical and Laboratory Standards Institute.
Methods for dilution antimicrobial susceptibility
tests for bacteria that grow aerobically: approved
Standard, 7th ed. Clinical and Laboratory
Standards Institute, Wayne, PA. CLSI; 2006.
19. Amezaga MR., Carter PE., Cash P., McKenzie
H.. Molecular epidemiology of erythromycin
resistance in Streptococcus pneumoniae
isolates from blood and noninvasive sites. J Clin
Microbiol 2002;40:3313–3318.
20. Seppälä H, Skurnik M, Soini H, Roberts MC,
Huovinen P. A novel erythromycin resistance
methylase gene (ermTR) in Streptococcus
pyogenes. Antimicrob Agents Chemother
1998;42(2):257-262.
19
21. Clancy, J., Petitpas J., Dib-Hajj F., et al.
Molecular cloning and functional analysis of a
novel macrolide-resistance determinant, mefA,
from Streptococcus pyogenes. Mol Microbiol
1996;22:867-879.
doi:
10.1046/j.
13652958.1996.01521.x
24. Kataja J, Huovinen P, Seppala H. Erythromycin
resistance genes in group A streptococci of
different geographical origins. J Clin Microbiol
2000; 46:789-792. doi: 10.1093/jac/46.5.789
25. Klaassen CH, Mouton JW. Molecular detection
of the macrolide efflux gene: to discriminate or
not to discriminate between mef(A) and mef(E).
Antimicrob
Agents
Chemother
2005
Apr;49(4):1271-1278.
doi:
10.1128/AAC.49.4.1271-1278.2005
22. Tait-Kamradt, A., Clancy J., Cronan M., et al.
mefE is necessary for the erythromycin-resistant
M phenotype in Streptococcus pneumoniae.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41:22512255.
23. Reinert RR, Lütticken R, Bryskier A, Al-Lahham
A.
Macrolide-Resistant
Streptococcus
pneumoniae and Streptococcus pyogenes in the
Pediatric Population in Germany. Antimicrob
Agents Chemother 2003;47(2):489-493. do.:
10.1128/AAC.47.2.489-493.2003
20
Changes in Oral Health in Patients with Behçet’s Disease: 10-Year
Follow-Up
Behçet Hastalarında Oral Sağlığın Değişimi: 10 Yıllık İzlem Çalışması
Gonca MUMCU1, Nevsun İNANÇ2, Tulin ERGUN3, Haner DİRESKENELİ2
1
2
Marmara University, Faculty of Health Sciences, Health Informatics and Technologies, Istanbul, Türkiye Marmara University,
3
School of Medicine, Rheumatology , Istanbul, Türkiye Marmara University, School of Medicine, Dermatology, Istanbul, Türkiye
ABSTRACT
Objective: The aim of this retrospective study was to
evaluate the changes in oral health parameters in
patients with Behçet’s disease (BD) in a 10-year follow-up
study.
Patients and Methods: Eighteen BD patients (F/M: 12/6,
mean 36.4 ± 9.9 years) followed regularly by clinical,
laboratory and oral health examinations for 10 years,
were included in the study. Oral health was evaluated by
dental and periodontal indices. Patients were given oral
hygiene education regularly in each visit. In addition, the
number of oral ulcers per month was noted and a disease
activity score was calculated.
Results: Although the frequency of tooth brushing was
higher for the 10-year follow up (median:1.2) than for the
baseline (1.0), no significant difference was observed
(p=0.06). Also there were no significant differences for
the scores of periodontal indices and dental indices at
baseline and follow-up (p>0.05). The number of oral
ulcers/month was lower at follow-up (median:1)
compared to baseline (median:6) (p=0.000).
Conclusion: Although painful ulcers affect oral health
negatively, dental and periodontal health remained stable
in a 10-year follow-up in BD patients with motivation and
education for oral hygiene. However, further studies are
required to demonstrate whether better oral hygiene
effects the course of oral ulcers.
Keywords: Oral health, Oral hygiene, Oral ulcer and
Behçet’s disease
ÖZET
Giriş: Bu araştırmanın amacı Behçet hastalarında (BH)
10 yıllık dönemde oral sağlıktaki değişimleri
incelemektir.
Hastalar ve Yöntemler: Bu retrospektif araştırmaya 10
yıl süresince düzenli olarak klinik, laboratuvar ve oral
sağlık değerlendirmeleri yapılan 18 BH’lı hasta seçildi
(K/E: 12/6, yaş ort.:36.4 ± 9.9 yıl). Oral sağlık dental ve
periodontal indeksler ile değerlendirildi. Hastalara her
muayenede düzenli olarak oral hijyen eğitimi verildi. Oral
ülser sayısı/ay kaydedildi ve hastalık şiddet skoru
hesaplandı.
Bulgular: Diş fırçalama sıklığının 10 yıllık izlem
dönemine
sonrasında
(median:1.2)
başlangıç
(median:1) göre artış gösterdiği ama anlamlı farklılığa
ulaşmadığı görüldü (p=0.06). Başlangıç ve kontrol
dönemlerinde dental ve periodontal indeks skorlarında
anlamlı farklılık tespit edilmedi (p>0.05). Aylık oral ülser
sayısı ise 10 yıllık izlem döneminde (median:1)
başlangıç dönemine göre (median:6) anlamlı olarak
azaldı (p=0.000).
Sonuçlar: Behçet hastalarında ağrılı ülser varlığının
oral sağlığı olumsuz yönde etkilemesine rağmen, 10
yıllık izlem döneminde oral hijyen eğitimi ve motivasyon
ile dental ve periodontal sağlığın stabil kaldığı belirlendi.
Ancak oral hijyenin iyileştirilmesi ile oral ülserin azalması
arasındaki ilişkinin daha iyi değerlendirilebilmesi için
yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Oral sağlık, Oral hijyen, Oral
ülser ve Behçet hastalığı
Correspondence to: Gonca Mumcu, M.D. Marmara University, Faculty of Health Sciences, Health Informatics
and Technologies, Istanbul, Türkiye. e-mail: [email protected]
21
G. MUMCU, et al
Oral health in patients with Behçet's disease
INTRODUCTION
between the first visit at baseline and the last visit
after the 10-year period in the study.
Behçet’s Disease (BD) is a multi-systemic
vasculitic disorder characterized by oral and genital
ulcers, cutaneous, ocular, arthritic, vascular, central
nervous
system
and
gastrointestinal
involvements1,2. The prevalence of BD is fairly high
in Turkey, Israel, Iran, Korea and Japan compared
to USA and European countries. In addition, ocular,
vascular and central nervous system involvements,
reflecting a severe disease course, are more
3-5
common in these countries . Although the
aetiology of BD is unknown, a role of infectious
agents is implicated in the etiopathogenesis and the
recurrence of symptoms1-6.
Oral health was evaluated by dental and
21
periodontal indices as previously described .
Dental indices were the number of extracted teeth
and carious teeth. Plaque index, gingival index,
sulcus bleeding index and periodontal pocket depth
were the periodontal indices. Patients were regularly
given oral hygiene education regarding the methods
of tooth brushing and dental flossing and the effects
of cariogenic foods on oral health in each visit.
In addition, the number of oral ulcers per
month was noted in each examination during the
study period. A total clinical severity score reflecting
organ involvement was also determined in each
examination according to Krause et al22.
Since oral ulcers as a cardinal clinical
symptom are commonly seen as the first
1-6
2,4,5
manifestation of BD, oral flora and oral health
are implicated in the pathogenesis of BD.
Streptococcia is the most commonly investigated
microorganism among members of the oral flora1-9.
The high incidence of infection relating to tonsillitis
and dental caries, relapse of disease manifestations
6-9
after dental treatments , clinical responses of
mucocutaneous
symptoms
to
antimicrobial
medications10,11,12 support the role of streptococcia
in the etiopathogenesis of BD. Colonization of
streptococcia on the oral mucosa may trigger the
immune responses for ulcer formation in patients
with BD6,7,9. When oral health is examined, poor
dental and periodontal health is observed in patients
with
BD13-19.
Increased
microbial
plaque
accumulation around the teeth which is a complex
microbial ecosystem is found to be a risk factor for a
severe disease course with major organ
involvement13. Besides, the number of oral ulcers is
decreased in a 6-month follow-up after dental and
periodontal treatments14. Although short term and
cross sectional data regarding oral health have
been obtained from different studies11-19, long term
follow-up data are not available for BD. Therefore,
the aim of this study was to evaluate changes in oral
health parameters in patients with Behçet’s disease
in a 10-year follow-up.
The exclusion criteria from the study were
the presence of other disorders affecting oral health
and irregular visits to the BD outpatients’ clinic. The
study was approved by the Local Ethics Committee
and informed consent was obtained.
Statistical Analysis. Data were analysed
by using the SPSS 11.5 statistic programme (SPSS
Inc, Chicago, IL). The Wilcoxon rank test and the
Chi-square test were used in comparisons between
baseline and follow-up. A p value equal or less than
0.05 was accepted as significant.
RESULTS
Scores for plaque index, gingival index,
sulcus bleeding index and periodontal pocket depth
were similar at the 10-year follow-up (median: 2.1,
2.3, 2.4 and 3.3, respectively) compared to those at
baseline (median: 2.5, 2.5, 2.3 and 3.2,
respectively) (p=0.32, p=0.55, p=0.64 and p=0.87,
respectively) (Table I). Similarly, no significant
differences were present in the number of extracted
teeth and carious teeth at baseline (median: 6 and
2, respectively) when compared to follow-up
(median: 7 and 2, respectively) (p=0.70 and p=0.32,
respectively)(Table I).
The frequency of tooth brushing was higher
in the 10-year follow up (median: 1.2), than those of
baseline (median:1.0), however without reaching
statistical significance (p=0.06) (Table 1).
Eighteen BD patients (F/M: 12/6, mean
age: 36.4 ± 9.9 years) classified according to the
20
International Study Group Criteria and followed
regularly by clinical, laboratory and oral health
examinations for 10 years, were included in the
study. These patients were examined and followed
in multi-disciplinary Behçet’s Disease Clinic in
Marmara University Hospital. Time interval between
the examinations was determined as 4-6 months
according to disease activity and organ involvement
of each of the BD patients. Both general and oral
examinations were carried out in each examination
during the 10-year follow-up period. Parameters of
oral health and general health were compared
The number of oral ulcers in a month was
lower at follow-up (median: 1) than at baseline
(median:6) (p=0.000) (Table 1). Similarly, only half
of the patients had active oral ulcer at follow-up
(n=10, 55.5%) compared to baseline (n=18, 100%)
(p=0.002). However, disease severity score
(median: 4), which demonstrates a cumulative
presence of various organ manifestations, was
lower at baseline than the 10-year follow-up
(median: 5)(p=0.000).
22
G. MUMCU . et al
Oral health in patients with Behcet's disease
Table I: Oral and Disease Related Parameters at Baseline and 10-Year Follow-Up in Behçet’s Disease.
BASELINE
10-YEAR FOLLOW-UP
Median
Min-Max
Median
Min-Max
p*
Plaque index
2.5
0.8-3.5
2.1
0.3-3.2
0.32
Gingival index
2.5
0.7-4.8
2.3
0.3-3.8
0.55
Sulcus bleeding index
2.3
0.7-3.8
2.4
0.3-3.5
0.64
Periodontal pocket depth β
3.2
2.1-4.2
3.3
2.3-4.2
0.87
Extracted teeth
6
0-19
7
0-28
0.70
Carious teeth
2
0-7
2
1-7
0.32
1.0
0.2-2
1.2
0.4-3
0.06
The number of oral ulcer
6
1-20
1
0-6
0.000
Disease severity score
4
3-9
5
3-9
0.000
Tooth brushing
* Wilcoxon rank test was used in the analysis.
β mm
DISCUSSION
Moreover, genetic factors such as the presence of
various single nucleotide polymorphisms of IL1alpha-889C and TNF-alpha-1031C might also be
additional risk factors for poor periodontal health in
BD, causing periodontitis-induced autoinflammatory
17,18
. Therefore, we think, improvement of
responses
oral hygiene applications are of critical importance in
BD.
Since the oral mucosa is accepted to be an
infection focus, poor oral health is a possible risk
factor in cardiovascular diseases23, respiratory
disorders24,
and
diabetes25.
As
clinical
manifestations mostly start from the oral mucosa in
BD, oral microbial flora1-6 and oral health2,4,5 are
also implicated in the etiopathogenesis of BD. In this
frame, improvement of oral health status may have
a critical importance in the disease course of BD.
Another important observation was the
decrease of oral ulcer activity at follow-up compared
to baseline. Infections are suspected to have a role
both in the initiation phase and in relapses of the
illness in BD1-10. In this perspective, the relationship
between oral health and ulcer formation can be
explained by oral microbial factors.
In the present study, an increase in the
frequency of tooth brushing was observed at followup. In relation to this figure, dental and periodontal
health was found to be stable in the 10-year followup. Since oral hygiene education and patient
motivation are necessary for the improvement of
21
oral hygiene , patients were educated and
motivated in each examination. In our previous
studies, the frequency of tooth brushing was found
13,15
. This can be
to be fairly low in patients with BD
related to the presence of painful oral ulcers or to
socio-cultural factors. Lack of oral hygiene due to
infrequent tooth brushing triggers both periodontal
disease and activates innate immunity4,5,16.
Oral streptococci can colonize and
penetrate the oral mucosa by breaking the physical
barrier of the mucosa6,9,10. An increase in
colonisations of S.sanguis on the tongue,
supragingival dental plaque and buccal mucosa26
and of S.mutans in the saliva27 are observed in BD.
S.mutans colonisations are elevated especially in
male patients and produce a severe disease course
with major organ involvement. The increase in
23
G. MUMCU, et al
sanguis and Behcet’s Disease. Nippon Ganka
Gakkai Zasshi 1991; 95: 1261-1267.
S.mutans colonisation might be related to low serum
mannose-binding lectin levels that recognise
microorganisms as a part of the first-line innate
27
defences . In a germ-free mouse model, S.sanguis
is shown to adhere to buccal epithelial cells and
cause local inflammatory cytokine responses9.
Increases in patern-recognition receptors such as
toll-like
receptor-6
(TLR-6)
expressed
on
granulocytes, was also observed after S.sanguis
stimulation in patients with BD28. In addition, TLRs
can recognize lipoteichoic-acid localized in grampositive bacteria cell walls and stimulate immune
responses in BD29. The other molecular mechanism
of oral ulcer formation may be “molecular-mimicry”
as in the cross-reactivity between heat shock
protein-65 (HSP-65) of S.sanguis and human HSP60 in BD30. As a result, the presence of infectious
focus and poor oral health may activate immune
responses with different pathways in BD. If these
connections could be eliminated by the
improvement of oral health, recurrence of oral ulcers
would be limited. In this perspective, improvement of
oral health by the preventive oral health care should
be a part of the treatment protocols for patients with
BD. Moreover, a decrease in oral ulcer activity may
be related with the nature of disease since
remission and exacerbations of symptoms could be
31
different time periods in BD .
2.
Direskeneli
H.
Autoimmunity
vs
autoinflammation in Behcet’s disease: do we
oversimplify a complex disorder? Rheumatology
2006;
45:1461-465.
doi:
10.1093/rheumatology/kel329
3.
Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G.
Behçet's disease. N Engl J Med 1999;341:12841291.
4.
Mumcu G, Inanc N, Yavuz S, Direskeneli H. The
role of infectious agents in the pathogenesis,
clinical manifestations and treatment strategies
in
Behçet’s
Disease-Review.
Clin
Exp
Rheumatol 2007; 25(4 Suppl 45):S27-33.
5.
Mumcu G.
Behçet’s disease: a dentist’s
overview . Clin Exp Rheumatol 2008;26(4 Suppl
50):S121-124.
6.
Kaneko F, Oyama N, Yanagihori H, Isogai E,
Yokota K, Oguma K. The role of streptococcal
hypersensitivity in the pathogenesis of Behçet’s
disease. Eur J Dermatol 2008; 18: 489-498.
7.
Isogai E, Isogai H, Kotake S, Ohno S, Kimura K,
Oguma K. Role of Streptococcus Sanguis and
traumatic factors in Behcet’s disease. J Appl
Res 2003;3:64-75.
12. Calguneri M, Ertenli I, Kiraz S, Erman M, Celik I.
Effect of prophylactic benzathine penicilline on
mucocutaneous symptoms of Behçet’s Disease.
Dermatology
1996;
192:
125-128.
doi:10.1159/000246336
13. Mumcu G, Ergun T, Inanç N, et al. Oral health is
impaired in Behçet’s disease and associate with
disease severity. Rheumatol 2004; 43: 10281033. doi: 10.1093/rheumatology/keh236
14. Karacayli U, Mumcu G, Simsek I, et al. The
close
association
between
dental
and
periodontal treatments and oral ulcer course in
Behcet's disease: a prospective clinical study. J
Oral
Pathol
Med
2009;38:410-415.
doi:10.1111/j.1600-0714.2009.00765.x
15. Mumcu G, Niazi S, Stewart J, Hagi-Pavli E,
Gokani B, Seoudi N, Ergun T, Yavuz S, Stanford
M, Fortune F, Direskeneli H: Oral health and
related quality of life status in patients from UK
and Turkey: A comparative study in Behcet's
disease. J Oral Pathol Med. 2009;38:406-9. doi:
10.1111/j.1600-0714.2009.00752.x
16. Mumcu G, Ergun T. Behçet Hastalığında Oral
Sağlık ve Hastalığın Gelişimindeki Yeri.
TURKDERM 2009;43 (Ek: 2): 39-41.
17. Akman A, Ekinci NC, Kacaroglu H, Yavuzer U,
Alpsoy E, Yegin O: Relationship between
periodontal findings and specific polymorphisims
of interleukin-1 alpha and -1 beta in Turkish
patients with Behçet’s disease. Arch Dermatol
Res 2008;300:19-26. doi:10.1007/s00403-0070794-1
18. Akman A, Sallakci N, Kacaroglu H, et al.
Relationship between periodontal findings and
the TNF-alpha Gene 1031T/C polymorphism in
Turkish patients with Behçet's disease. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2008;22:950-957.
Article first published online: 19 MAR 2008 doi:
10.1111/j.1468-3083.2008.02678.x
19. Celenligil-Nazliel H, Kansu E, Ebersole J.
Periodontal findings and systemic antibody
responses to oral microorganisms in Behçet’s
disease. J Periodontol 1999;70: 1449-1456.
doi:10.1902/jop.1999.70.12.1449
Yoshikawa K, Kotake S, Sasamoto Y, Ohno S,
Matsuda H. Close association of Streptococcus
24
9.
11. Mumcu G, Ergun T, Elbir Y, Eksioglu-Demiralp
E. Clinical and immunological effects of
azithromycin in Behcet's disease. J Oral Pathol
Med 2005;34:13-16. Article first published
online: 16 DEC 2004 doi: 10.1111/j.16000714.2004.00265.x
REFERENCES
Direskeneli H. Behcet’s Disease: Infectious
etiology, new auto-antigens and HLA-B51. Ann
Rheum
Dis
2001;
60:996-1002.
doi:10.1136/ard.60.11.996
Mizushima Y. Behçet’s Disease Research
Committe of Japan, Skin hypersensitivity of
streptococal antigens and the induction of
systemic symptoms by the antigens in Behçet
disease. J Rheumatol 1989;16:506-511.
10. Kaneko F, Oyama N, Nishibu A. Streptococcal
infection in the pathogenesis of Behçet’s
Disease and clinical effects of minocycline on
the disease symptoms. Yonsei Med J 1997; 38;
444-454.
As a conclusion, data from this study
indicate that dental and periodontal health remained
stable by motivation and education for oral hygiene
in a 10-year follow-up in BD patients. However,
whether better oral hygine improves the disease
course and prevents oral ulcer activity requires
further studies.
1.
8.
G. MUMCU, et al
20. International Study Group for Behcet’s disease.
Criteria for diagnosis. of Behc et’s disease.
Lancet 1990;335:1078–1080.
27. Mumcu G, Inanc N, Aydin SZ, Ergun T,
Direskeneli H: Association of salivary S.mutans
colonisation
and
manoose-binding
lectin
deficiency with gender in Behcet's disease. Clin
Exp Rheumatol 2009;27(Suppl 53): S32-S36.
21. Wilkins E. Clinical practice of the dental
hygienist: Indices and scoring methods, 8th edn.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
1999:293–314.
22. Krause I, Mader R, Sulkes J, et al. Behçet’s
Disease in Israel: The influence of ethnic origin
on disease expression and severity. J
Rheumatol 2001;28: 1033-1036.
28. Yavuz S, Elbir Y, Tulunay A, Eksioglu-Demiralp
E, Direskeneli H: Differential expression of tolllike receptor 6 on granulocytes and monocytes
implicates the role of microorganisms in
Behcet's disease etiopathogenesis. Rheumatol
Int 2008;28:401-406 doi: 10.1007/s00296-0070470-y
23. Cotti E, Dessi C, Piras A, Mercuro G. Can a
chronic dental infection to be considered a
cause of cardiovascular disease?: A review of
the
litrature.
Int
J
Cardiol
2010,
doi:10.1016/j.jcard.2010.08.011 (Epub ahead of
print)
29. Cuchacovich M, Merino G, Yamamoto JH, et al.:
Behçet’s disease patients present high levels of
deglycosylated anti-lipoteikoic acid IgG and high
IL-8 production after lipoteikoic acid stimulation.
Clin Exp Rheumatol 2005;23 (Suppl.38):S27S34.
24. Scannapieco FA, Ho AW. Potential associations
between chronic respiratory disease and
periodontal disease: Analysis of National Health
and Nutrition Examination Survey III. J
Periodontol
2001;72:50-6.
doi:10.1902/jop.2001.72.1.50
30. Direskeneli H, Direskeneli G:. The role of heat
shock proteins in Behçet's disease. Clin Exp
Rheumatol 2003;21(4 Suppl 30):S44-48.
31. Saçlı S, Seyahi E, Özyazgan Y, Mat C, Yazıcı H.
Some Manifestations Disappear Earlier than
Others in Behçet’s Syndrome. 14th International
Conference on Behçet Disease, 8th-10th July
2010, London, United Kingdom.
25. Tunes RS, Foss-freitas MC, Nogueira-filho GR.
Impact of periodontitis on the diabetes-related
inflammatory status. J Can Dent Assoc
2010;76:a35.
26. Isogai E, Ohno S, Kotake S, Isogai H, Tsurumizu
T, Fuji N, Yokota K, Syuto B, Yamaguchi M,
Matsuda H, Oguma K: Chemiluminescence of
neutrophils from patients with Behçet’s disease
and its correlation with an increased proportion
of uncommon serotypes of Streptococcus
sanguis in the oral flora. Archives Oral Biol
1990;35:43-48.
25
Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):26-30 DOI: 10.5472/mmj.2010.01746.1
Graves Hastalığı Tedavisinde Sabit 10 mCi ve 15 mCi İyot-131
Dozlarının Karşılaştırılması: 11 Yıllık Tecrübe
Comparison of Fixed 10 mCi and 15 mCi Iodine-131 Doses for the Treatment of
Graves’ Disease: 11 Year Study
Fuat DEDE, Tunç ÖNEŞ, Sinem CANDEMİR, Fuad NOVRUZOV, Serkan GÜNGÖR,
Mustafa ARAS, Salih ÖZGÜVEN, Sabahat İNANIR, Tanju Yusuf ERDİL,
Halil Turgut TUROĞLU
Marmara Universitesi, Tıp Fakültesi, Nüklear Tıp Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
ÖZET
ABSTRACT
Amaç: Sabit doz Iyot-131 (RAI) tedavisi, karmaşık
hesaplamalara ihtiyaç duymayan basit ancak etkin bir
seçenektir. Bu çalışmada, Graves hastalığında sabit 10
ve 15 mCi ile RAI tedavisi sonuçları karşılaştırıldı.
Hastalar ve Yöntem: 1997-2008 tarihleri arasında sabit
10 mCi (n:48) ve sabit 15 mCi (n:9) RAI tedavisi almış ve
en az 2 yıl takip edilmiş 55 hastanın takip dosyaları
incelenerek başarılı (ötiroidi, hipotiroidi) ve başarısız
(persiste hipertiroidi) tedavi oranları ile sonuçlara etkili
olabilecek parametreler analiz edildi.
Bulgular: 10 mCi alan grupta tedavi başarı oranı %87
(ötiroidi %9.1, hipotiroidi %78.2) olarak bulunurken, 15
mCi alan grupta bu değer %100 (hipotiroidi) olarak
bulundu. Her iki grup arasında, kullanılan ortalama
propylthiouracil dozu dışında (10 mCi: 190 mg, 15 mCi:
350 mg, p<0.05) anlamlı fark izlenmedi.
Sonuç: Sabit 10 ve 15 mCi RAI doz uygulamalarının her
ikisi de Graves hastalığının tedavisinde başarılı sonuç
vermiştir. Sabit 10 mCi verilen hastalarda düşük oranda
da olsa persistan hipertiroidizm izlenebilmektedir
Objectives: Fixed dose Iodine-131 (RAI) treatment is a
simple method which does not obviate sophisticated
calculations. In this study, we compared the results of
fixed 10mCi and 15 mCi RAI treatment.
Patients and Methods: In this study we included 55
patients who received fixed 10 mCi and 15 mCi RAI
treatment between 1997-2008 years and were followed
for at least 2 years. Then we analyzed the results as
successful (euthyroid, hypothyroid) and unsuccessful
(persistant hyperthyroid) treatment rates and other
parameters that could have affected the results.
Results: The success rate in patients who received 10
mCi RAI was 87% (euthyroid 9.1%, hypothyroid 78.2%).
The success rate in patients who received 15 mCi RAI
was 100% (hypothyroid). There is no statistically
significant difference between these groups except
mean propythiouracil doses (10 mCi: 190 mg, 15 mCi:
350 mg, p <0.05).
Conclusion: Fixed 10 mCi and 15 mCi RAI dose
applications were both successful in the treatment of
Graves’ disease. Albeit at a lower rate persistent
hyperthyroidism can be seen in patients given fixed 10
mCi RAI dose.
Anahtar Kelimeler: Graves hastalığı, Tedavi, Sabit
doz, Iyot-131
Keywords: Graves' disease, Therapy, Fixed dose,
Iodine-131
İletişim Bilgileri: Dr. Fuat Dede, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp Anabilim Dalı İstanbul, Türkiye
e-mail: [email protected]
26
F. DEDE ve ark
Graves hastalığı ve sabit doz RAI tedavisi
GİRİŞ
test, Mann-Whitney U test ve Fisher’s exact test ile
yapıldı, p< 0.05 istatistiksel anlamlı olarak
değerlendirildi.
Radyoaktif I-131 (RAI), sahip olduğu yüksek
enerjili beta (β-) partikülü ve organa özgü tutulumu
ile 1940’lı yıllardan bu yana benign (Graves
hastalığı, toksik nodüller) ve malign tiroid
hastalıklarının hedefe yönelik tedavisinde güvenle
kullanılmaktadır. Çalışmanın yapıldığı Üniversite
hastanesinde de, 1997 yılından beri hipertiroidi
hastalarında ayaktan RAI tedavisi başarıyla
yapılmaktadır.
BULGULAR
Graves tanılı hastalar, hipertiroidi nedeniyle RAI
tedavisi alan hastaların %9,7’sini (64/660)
oluşturmaktaydı. Bu hastaların 45’i (%70.3) kadın,
19’u (%29,7) erkek olup, Graves hastaları için
kadın/erkek oranı 2,4/1 olarak bulundu. Graves
hastalarında, uygulanan sabit RAI doz rejimi (10
veya 15 mCi) ile %89.1 (57/64) oranında tedavi
başarısı sağlanırken, bu olgularda takipte ötiroidi ve
hormon replasmanı gerektiren kalıcı hipotiroidi
gelişme oranları sırası ile %7.8 (5/64) ve %81.2
(52/64) olarak bulundu. Hormon replasman ihtiyacı
RAI uygulamasını takiben ortalama 4.8±4.9 ay
sonra ortaya çıktı. Tüm Graves hastalarına ait
bulgular Tablo I.’de sunulmuştur.
Bu retrospektif çalışmada, Graves hastalığı
tanısı ile Nükleer Tıp Anabilim Dalımıza RAI tedavisi
almak üzere gönderilen hastaların, departman
protokolüne uygun olarak uygulanan sabit 10
milicurie (mCi, (370 megabecquerel (MBq)) ve 15
mCi (555 MBq) RAI doz sonuçları analiz edilerek,
tedavi başarısını etkileyebilecek faktörler araştırıldı.
HASTALAR VE YÖNTEM
Hastaların %12.5’inde (8/64) RAI doz kararı
alınması aşamasında Graves oftalmopati tanısı
mevcuttu. Bu hastaların tümünde üniversite
hastanemiz ya da takip edildiği dış merkezdeki
klinisyenler tarafından profilaktik amaçlı oral steroid
tedavisi uygulandı. Takipler boyunca bu hastaların
göz bulgularında progresyon izlenmezken, RAI
sonrası ortaya çıkan yeni oftalmopati olgusu da
saptanmadı.
1997-2008 yılları arasında Nükleer Tıp Anabilim
Dalın’a başvurarak RAI tedavisi alan ve en az iki yıl
takibi olan, toplam 660 hipertiroidi hastanın RAI
takip dosyaları incelendi. Hastaların büyük
çoğunluğunu (n:596) toksik soliter ya da
multinodüler guatr olguları oluştururken, Graves
hastalığı tanılı 64 hasta bulunmaktaydı.
Graves tanısı; palpasyon, tiroid fonksiyon
testleri (serum TSH, sT4 ve sT3), tiroid
ultrasonografisi ve Tc-99m Perteknetat tiroid
sintigrafisi ile konulurken, eşlik eden hipoaktif
nodüllerden RAI tedavisi öncesi iğne biyopsisi ile
malignite olasılığı dışlandı. Tüm hastalara, RAI
Konseyi kararı ile gerekli hasta hazırlığı sonrası,
sabit 10 ya da 15 mCi kapsül formunda RAI p.o.
uygulandı. Tiroid fonksiyon testleri kullanılarak
hastalık durumu takip edilerek, ilk kontrole 1,5 - 2 ay
sonra çağrılan hastalar daha sonra, hormon düzeyi
ötiroid düzeye getirilene kadar 2 - 3 ay ara ile,
düzene girdikten sonra ise 4-6 ay ara takip edildi.
RAI tedavisi sonrası 9-12 ay sonra hala antitiroid
ilaç (propilthyouracil (PTU)) kullanma ihtiyacı duyan
hastalar, tedavi başarısız kabul edilerek, RAI
tedavisinin tekrarı amacıyla konseye danışıldı.
Sonuçları, sabit 10 ve 15 mCi dozlarına göre
analiz ettiğimizde; hastaların % 85.9’unda (55/64)
sabit 10 mCi, geri kalan %14.1’inde (9/64) ise sabit
15 mCi uygulandığı görüldü. 15 mCi RAI verilen
olguların %100’ünde kür sağlanırken, bu hastaların
tümünde hormon replasmanı gerektiren kalıcı
hipotiroidi gelişti. Sayıca dominant grubu oluşturan
sabit 10 mCi ile tedavi edilen hastalarda ise başarılı
tedavi oranı %87.3 (48/55) düzeyinde bulundu. Kür
sağlanan olguların %9.1’i (5/55) ötiroidi, %78.2’si
(43/55) ise hipotiroidi durumunda seyrederken,
%12.7 (7/55) olguda persistan hipertiroidi nedeniyle
tekrar radyoaktif iyot verilmesi gerekti. Nüks sonrası
%50 doz arttırımı ile uygulanan 15 mCi RAI ile
hastaların 5’inde kür sağlanabilirken, dirençli 2
olguda başarılı tedavi ancak üçüncü doz (20 ve 25
mCi) RAI uygulaması ile sağlanabildi. RAI’ye dirençli
bu 7 hasta ile başarılı yanıtın izlendiği 55 hasta
karşılaştırıldığında; cinsiyet, yaş, Graves tanısı ile
RAI uygulaması arasında geçen süre, RAI
uygulaması sırasında kullanılan PTU dozları ve
sintigrafik patternleri arasında istatistiksel olarak
anlamlı bir fark saptanamadı (p>0.05). 10 ve 15 mCi
doz alan gruplara ait toplu sonuçlar ve
karşılaştırmaları Tablo II.’de özetlenmiştir.
Çalışmada kullanılan tüm veriler RAI takip
dosyalarından elde edilerek, hastaların demografik
bilgileri, ilk tanı zamanı, RAI alımı esnasındaki
antitiroid ilaç dozu, operasyon varlığı, sintigrafik
pattern, tedavi sonrası PTU kesilme zamanı ile
hormon replasmanı başlama zamanı ya da nüks
zamanları kaydedildi.
İstatistiksel analiz için GraphPad InStat 3
yazılımı kullanıldı. Karşılaştırılmalar; Unpaired T
27
F. DEDE ve ark
Tablo I. Tüm çalışma grubuna ait demografik ve radyolojik bulgular.
Yaş (yıl)
46.0 ± 14.7 (18-75)
Kadın/erkek oranı
2.4/1
Tanı sonrası süre (ay)†
39.6 ± 59.1 (1-288)
PTU dozu (mg)‡
211.8 ± 145 (25-800)
Tiroid Cerrahisi
%15.6 (10/64)
Sintigrafik pattern
-
diffüz hiperaktivite
%93.8 (60/64)
-
diffüz hiperaktivite + nodül
%6.2 (4/64)
RAI sonrası PTU kesilme zamanı (ay)
5.0 ± 5.4 (1-30)
RAI sonrası persiste hastalık
%10.9 (7/64)
† Graves tanısının koyulmasıyla ilk RAI tedavisi arasındaki süre
‡ RAI tedavisi sırasındaki
Tablo II. 10 ve 15 mCi RAI uygulanan hasta bulgularının karşılaştırılmaları.
10 mCi (n:55)
15 mCi (n:9)
P=
Yaş (yıl)
45.6±14.5 (19-74)
51.8±11.8 (37-75)
0.23
Kadın/erkek oranı
3.2/1
3.5/1
0.71
Tanı sonrası süre (ay)
45.8±70.5 (1-228)
38.5±57.7 (1-288)
0.66
PTU dozu (mg)
190±115 (25-450)
350±230 (150-800)
0.0053
Tiroid Cerrahisi
%14.5 (8/55)
%22.2 (2/9)
0.62
Sintigrafik pattern
-
diffüz hiperaktivite
%85.5 (47/55)
%88.9 (8/9)
-
diffüz hiperaktivite + nodül
%14.5 (8/55)
%11.1 (1/9)
RAI sonrası PTU kesilme zamanı (ay)
5.1±5.6 (1-30)
3.8±3.5 (1-12)
RAI sonrası kür
%87.3 (48/55)
%100 (9/9)
0.49
-
Ötiroidi
%9.1 (5/55)
-
-
Hipotiroidi
%78.2 (43/55)
%100 (9/9)
-
Hipotiroidi gelişme zamanı (ay)
4.9±5.2 (2-279)
4.0±3.1(2-12)
%12.7 (7/55)
-
2. RAI tedavisi gereken hasta
3. RAI tedavisi gereken hasta
%28.6 (2/7)
0.38
0.78
-
28
F. DEDE ve ark
TARTIŞMA
etmektedir. Bizim çalışmamızda; tedavi oranları 10
mCi ve 15 mCi için sırasıyla %87.3 ve %100 olarak
bulundu. Çalışmamızın bir benzerini Brezilya’da,
164 hasta ile gerçekleştiren Canadas ve arkadaşları
da 10 ve 15 mCi için başarı oranlarını benzer
bulmuş (sırasıyla %82 ve %79.5) ve onlar da; yaş,
cinsiyet ve daha önceki antitiroid ilaç tedavisinin RAI
tedavi başarısı üzerine etkisini gösterememişlerdi11.
Otoimmün bir hastalık olan Graves hastalığı,
hipertiroidinin
en sık
nedenidir.
Hastalığın
tedavisinde, bir yandan semptomların giderilmesi
amacıyla beta-blokerler kullanılırken, diğer yandan
da aşırı hormon sentezinin hızlı kontrolü amacıyla
antitiroid ilaçlar, RAI ya da cerrahi seçeneklerden
1
biri kullanılır . Bununla birlikte, eldeki seçeneklerden
hiçbirisinin hastalık etyopatolojisi üzerine direkt etki
göstermemesi nedeniyle ideal tedavi ajanı olmadığı
da akılda tutulmalıdır. Bunlardan RAI, Kuzey
Amerika’da %70 oranında birinci basamak tedavi
olarak tercih edilirken, Avrupa’da bu oran %22,
Japonya’da ise %11 düzeyindedir2. Bizim hasta
polpülasyonumuzdaki RAI uygulama pratiği de
Avrupa ile paralellik göstermekte olup, antitiroid ilaç
tedavisine yanıtsız erişkin hastalarda (çocuk ve
gençlerde öncelik cerrahiye yönlendirme) ikinici
basamak tedavi olarak kullanıldığı sonuçlardan ayırt
edilebilmektedir.
Doz tercihinde; 5 mCi gibi düşük dozlar daha
çok, uzun süreli ötiroid durum sağlanması amacıyla
tercih edilirken, bu beklenti ne yazık ki, %51.5’lere
varan persistan hipertiroidiyi de beraberinde
getirmektedir13-15.
Bizim
çalışmamızda
RAI
tedavisine dirençli hipertiroidizm sabit 15 mCi alan
hastalarda izlenmezken, 10 mCi
uygulanan
hastalarda literatür ile uyumlu olarak az da olsa
(%12.7) izlendi. Çalışmamızda dikkati çeken ise
ikinci RAI dozu alan hastaların yaklaşık üçte birinin,
üçüncü RAI tedavisine de ihtiyaç duymasıydı.
Graves’in hızla kontrole alınması ve nüksünün
de engellenmesi amacıyla tercih edilen sabit yüksek
doz rejiminde ise sıklıkla gözlenen kısa ötiroidi
dönemi ve takiben gelişen hipotiroididir. Hipotiroidi
radyasyonun bir etkisidir ve lenfositik infiltrasyon ile
16
tiroid dokusu harabiyetine bağlıdır . Bizim
çalışmamızda, 10 mCi ile %78.2 hastada RAI
tedavisinden ortalama yaklaşık 5 ay sonra hormon
replasmanı gerektiren hipotiroidi gelişirken, bu oran
15 mCi için ortalama 4. ayda %100’e ulaştı.
Graves hastalığının RAI ile tedavisi; hedefe
yönelik, noninvazif, güvenli, etkili ve pahalı olmayan
bir uygulama olup, mevcut doz protokolü ile, hormon
replasmanı gerektiren hipotiroidi gelişimi dışında,
kayda değer yan etki saptanmamıştır. Graves
oftalmopatisi ise üzerinde çok tartışılacak özel bir
başlık olup, RAI dışındaki faktörlerden; ileri yaş,
erkek cinsiyet, sigara kullanımı, ciddi hipertiroidi,
yüksek tiroid otoantikor titresi ve RAI sonrası uzamış
hipotiroidiye özellikle riskli hastalarda daha da dikkat
edilmeli ve bu hastalarda oral steroid ile proflaksi
yapılmalıdır3. Bizim çalışmamızda da, steroid
tedavisine bağlı olarak var olan oftalmopati
bulgularında progresyon izlenmezken, yeni olgu
gelişimi de saptanmadı.
Sabit 15 mCi doz verilen hastalar, RAI öncesi
anlamlı olarak daha yüksek doz PTU kullanıyordu.
Bu da büyük olasılıkla konseyde yüksek doz
kararının çıkmasını sağlamıştı. Bu nedenle mevcut
çalışma ile, RAI öncesi yüksek doz PTU
kullanımının tedavi başarısını gösteren prognostik
bir belirteç olduğunu söylemek hatalı olacaktır.
Hipertiroidi tedavisinde RAI kullanımı ile ilgili
dünyada var olan yeterli tecrübeye karşın; doz
seçimi
üzerinde
hala
bir
konsensus
sağlanamamıştır. Doz seçiminde tercih edilen
başlıca iki metod şunlardır; 1) sabit doz seçimi, 2)
kişiye özel doz hesabı (dozimetrik yöntem). İkinci
seçenekten başlayacak olursak, burada standart bir
formül yardımıyla, tiroidin yaklaşık 300 Gray (Gy)
(100-400 Gy) dozu absorblaması için gerekli iyot
dozu hesaplanır. Formüllerde, farklılık göstermekle
birlikte, tiroid uptake’i, tiroid volümü, gland
ekojenitesi, iyodun tiroiddeki efektif yarı ömrü gibi
farklı
değişkenlerden
birkaçı
aynı
anda
4-7
bulunabilmektedir . Tüm bu karmaşık dozimetrik
hesaplamalara karşın, sabit doz rejimi, benzer
başarılı sonuçlara, ek maliyeti azaltıp, hasta
uyumunu arttırarak ulaşmasıyla dikkati çekmekte ve
bir çok merkezce basit ama etkin olması nedeniyle
tercih edilmektedir4, 8-13. Sabit doz uygulamalarında
sıklıkla tercih edilen RAI dozları, tiroid dokusunu
yeterli doza maruz bırakabilen 10 mCi ve 15 mCi’dir.
Bununla birlikte Sanyal ve arkadaşları Hindistanlı
hastalarda sabit 5 mCi kullanarak %73.6 oranında
9
tedavi başarısına ulaşmış ; diğer yandan sabit 10
mCi doz kullanan Ustun ve arkadaşları Türkiye’nin
Trakya bölgesinde hastaların ancak %59’da kür
sağlayabilmişlerdir12. Graves’te başarılı tedavi;
ötiroid veya hipotiroid durum ile tanımlanırken,
persiste hipertiroidi başarısız tedaviye işaret
11 yıllık uzun bir döneme yayılmış, en kısa
takibin yaklaşık iki yıl olduğu, tek merkezli bir
çalışma olması bu çalışmanın güçlü yanlarındandır.
Diğer taraftan, hasta sayısının özellikle 15 mCi için
sınırlı kalması, retrospektif analiz olması ve 10 ve 15
mCi doz uygulamalarında hasta seçiminin
randomize
olmaması
çalışmanın
başlıca
limitasyonudur.
Sonuç olarak, sabit 10 ve 15 mCi RAI doz
uygulamalarının her ikisi de Graves hastalarını
başarıyla tedavi etmiştir. Sabit 10 mCi verilen
hastalarda düşük oranlı persistan hipertiroidizm
izlenebilmektedir.
KAYNAKLAR
29
1.
Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al. American
Association of Clinical Endocrinologists medical
guidelines for clinical practice for the evaluation
and
treatment
of
hyperthyroidism
and
hypothyroidism. Endocr Pract 2002; 8:457-469.
2.
Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al.
Differences and similarities in he diagnosis and
treatment of Graves' disease in Europe, Japan,
and the United States. Thyroid 1991;1:129-135.
doi: 10.1089/thy.1991.1.129.
F. DEDE ve ark
3.
Ponto KA, Zang S, Kahaly GJ. The tale of
radioiodine
and
Graves'
orbitopathy.
Thyroid 2010;20:785-793.
4.
Panareo S, Rossi R, Fabbri S, et al. A practical
method for the estimation of therapeutic activity
in the treatment of Graves' hyperthyroidism. Q J
Nucl Med Mol Imaging 2010;Epub ahead of
print, PubMed ID- 21068711.
5.
Marković V, Eterović D, Stipanović P, Punda A.
Thyroid echogenicity: A clue to precise individual
dosimetry
in
radioiodine
therapy
of
hyperthyroidism. Med Hypotheses 2010; Epub
ahead of print, PubMed ID- 20889262.
6.
van Isselt JW, Broekhuizen-de Gast HS. The
radioiodine turnover rate as a determinant of
radioiodine treatment outcome in Graves'
disease. Hell J Nucl Med 2010;13:2-5.
7.
Traino AC, Grosso M, Mariani G. Possibility of
limiting the un-justified irradiation in (131)I
therapy of Graves' disease: a thyroid massreduction based method for the optimum activity
calculation.
Phys
Med 2010;26:71-79.
doi:10.1016/j.ejmp.2009.08.003.
8.
9.
11. Canadas V, Vilar L, Moura E, Brito A, Castellar
E. Evaluation of radioiodine therapy with fixed
doses of 10 and 15 mCi in patients with Graves'
disease. Arq Bras Endocrinol Metabol 2007;
51:1069-1076.
12. Ustun F, Yuksel M, Durmus-Altun G, et al. The
incidence of recurrence and hypothyroidism after
radioiodine
treatment
in
patients
with
hyperthyroidism in Trakya, a mild iodine
deficiency area, during the period 1991-2003.
Ann
Nucl
Med 2005;19:737-742.
doi:
10.1007/BFO2985126.
13. Esfahani AF, Kakhki VR, Fallahi B, et al.
Comparative evaluation of two fixed doses of
185 and 370 MBq 131I, for the treatment of
Graves' disease resistant to antithyroid drugs.
Hell J Nucl Med 2005;8:158-61.
14. Rapoport B, Caplan R, DeGroot LJ. Low-dose
sodium iodide I 131 therapy in Graves disease.
JAMA 1973;224:1610-1613.
15. Goolden AW, Stewart JS. Long-term results
from graded low dose radioactive iodine therapy
for thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf).
1986;24:217-222. doi: 10.1111/j.1365.tb00765.x.
Collier A, Ghosh S, Hair M, Malik I, McGarvie J.
Comparison of two fixed activities of radioiodine
therapy (370 vs. 555 MBq) in patients with
Graves'
disease.
Hormones
(Athens) 2009;8:273-278.
16. Tamai H, Kasagi K, Takaichi Y, et al.
Development of spontaneous hypothyroidism in
patients with Graves' disease treated with
antithyroidal drugs: clinical, immunological, and
histological findings in 26 patients. J Clin
Endocrinol
Metab
1989;69:49-53.
doi:
10.1210/jcem-69-1-49.
Sanyal D, Mukhhopadhyay P, Pandit K, et al.
Early treatment with low fixed dose (5 mCi)
radioiodine therapy is effective in Indian subjects
with
Graves'
disease.
J
Indian
Med
Assoc 2008;106:360-361.
10. Boelaert K, Syed AA, Manji N, et al. Prediction of
cure and risk of hypothyroidism in patients
receiving 131I for hyperthyroidism. Clin
Endocrinol
(Oxf) 2009;70:129-138.
doi:
10.1111/j.1365.2008.03291.x
30
Factors Affecting Stem Cell Mobilization in Patients Treated With
Hematopoietic Peripheral Stem Cell Transplantation
Periferik Hematopoietik Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda Kök Hücre
Mobilizasyonunu Etkileyen Faktörler
Işık KAYGUSUZ, Bülent KANTARCIOĞLU, Tayfur TOPTAŞ, Güven YILMAZ, Cafer
ADIGÜZEL, Tülin Fıratlı TUĞLULAR, Emel DEMİRALP, Mahmut BAYIK
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
Objectives: To assess the factors affecting stem cell
mobilization in patients treated with hematopoietic
peripheral stem cell transplantation.
Patients and Methods: Autologous bone marrow
transplants in 143 patients with 169 stem cell harvesting
procedures were analysed retrospectively.
Results: Stem cell mobilization was done with Filgrastim
in 89 patients (52.7 %) and with Lenograstim in 80
patients (47.3%). For stem cell harvesting, Fresenius
apheresis device was used in 69 patients (40.8%), while
Haemonetics apheresis device was used in 100 patients
(59.2%). In univariate analysis, patient’s diagnosis
(p=0.005), number of treatment lines before the apheresis
procedure (p=0.0004), number of leukocytes and CD34+
cell count at the first day of the apheresis procedure
(p=0.0001 and p=0.0005, respectively), mobilization with
filgrastim (p=0.00004) and mobilization with the Fresenius
apheresis device (p=0.007) were statistically significant.
In multivariate analysis, diagnosis of the patient (p=0.01),
mobilization with filgrastim (p= 0.001), mobilization with
Fresenius apheresis device (p=0.03), and leukocyte
count at first day of apheresis (p=0.006) were important
factors affecting peripheral stem cell mobilization.
Conclusion: Patient’s diagnosis, mobilization with
filgrastim and Fresenius apheresis device, peripheral
blood leukocyte count at the first day of apheresis seem
to be important in affecting peripheral stem cell
mobilization.
Keywords: Stem cell mobilization, Hematopoietic
peripheral stem cell transplantation, Filgrastim,
Lenograstim, Apheresis
ÖZET
Amaç: Otolog kök hücre transplantasyonunun başarısı
yeterli sayıda kök hücrenin infüzyonuna bağlıdır. Bu
nedenle kök hücre mobilizasyonunu etkileyen faktörlerin
tanımlanması önem taşımaktadır. Çalışmamızın amacı,
otolog kök hücre nakli uygulanan hastalarda kök hücre
mobilizasyonunu etkileyen faktörleri belirlemektir.
Hastalar ve Yöntemler: Otolog kök hücre nakli yapılan
143 hasta ve bu hastalara uygulanan 169 kök hücre
aferez işlemi retrospektif olarak değerlendirildi.
Bulgular: Kök hücre mobilizasyonu için 89 (%52.7)
hastada Filgrastim, 80 (%47.3) hastada Lenograstim
kullanıldı. Aferez işleminde 69 (%40.8) hastada
Fresenius, 100 (%59.2) hastada Haemonetics cihazı
kullanıldı. Tek değişkenli analizlerde tanı (p=0.005),
aferez öncesi tedavi sayısı (p:0.0004), tanıdan afereze
kadar geçen süre (p:0.02), aferezin 1. günündeki lökosit
ve CD34+ hücre sayısı (p:0.0001; p:0.0005), filgrastim
kullanımı (p=0.00004) ve fresenius cihazının kullanımı
(p:0.007)’nın kök hücre mobilizasyonunu etkileyen
faktörler olduğu görüldü. Çok değişkenli analizlerde ise
en önemli faktörlerin tanı (p=0.01), filgrastim kullanımı
(p=0.001), fresenius cihazının kullanımı (p=0.03) ve
aferezin 1. günündeki lökosit sayısı (p=0.006) olduğu
saptandı.
Sonuç: Çalışmamızda tanı, filgrastim ile mobilizasyon,
fresenius cihazının kullanılması, ve aferezin 1. gününde
periferik
kandaki
WBC
sayısının
kök
hücre
mobilizasyonunu etkileyen en önemli değişkenler olduğu
saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Kök hücre mobilizasyonu,
Hematopoetik periferal kök hücre nakli, Filgrastim,
Lenograstim, Aferez
Correspondence to: Işık Kaygusuz, M.D. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Hematoloji, İstanbul,
Türkiye e-mail: [email protected]
31
I. KAYGUSUZ, et al
Factors affecting stem cell mobilization
analysed, the diagnoses were: multiple myeloma in
67 patients (46.9%), acute leukemia in 11 patients
(7.7%), Hodgkin’s Disease in 31 patients (21.7%),
non-Hodgkin’s lymphoma in 33 patients (23.1%) and
a solid tumor in only one patient (0.7%). Before the
apheresis procedure, the median number of disease
relapse was one (range 0-5), the median number of
treatment lines received was two (range 1-6); the
median time between the diagnosis to the apheresis
procedure was 13 months (range 1-228). Fortythree
patients (30.1%) received involved field radiation
therapy before the apheresis procedure. For stem
cell mobilization, Filgrastim was used in 89 patients
(52.7%) while Lenograstim was used in 80 (47.3%)
patients. For stem cell harvesting, a Fresenius
apheresis device was used in 69 patients (40.8%),
while a Haemonetics apheresis device was used in
100 patients (59.2%). The median apheresis cycle
for one mobilization period applied to the patients
was 3 days (range 1-4). Median WBC count at the
first day of apheresis was 35800/μL (range 690096500). Median peripheral blood CD34+ cell count
at the first day of apheresis was 15/μL (range 08
125). Median harvested total cell/kg was 11.43 x 10
8
8
(range 1.94 x 10 –26.30 x 10 ).Median CD34+
cell/kg count in the harvested product was 4.21 x
106 (0.15 x 106–20.10 x 106).
Statistical Analysis
All continuous variables were dichotomized
by use of median values as a cut-off value.
Comparisons were made by chi square, Yates
correction, and Fisher’s exact test appropriately, in
univariate analysis. Time to apheresis was
estimated as the time elapsed between the date of
diagnosis and the date of apheresis. Variables with
a p value <0.05 in univariate analysis were included
into the multivariate analysis. The multivariate
analysis was done by logistic regression analysis
with a method of backward selection. Statistical
significance was accepted as the two-tailed p value
as below 0.05. SPPS version 15.0 was used for the
statistical analysis.
RESULTS
Gender and diagnosis, number of
treatment lines before the apheresis procedure, time
between diagnosis and apheresis, radiotherapy
before the apheresis procedure, number of disease
relapses before the apheresis and peripheral blood
CD34+ cell count the first day of the apheresis
procedure had no effect on harvested total cell/kg
values. When the age of the patient was taken into
account, it was observed that patients over the age
of 50 have higher total cell/kg values (p=0.01). In
patients having >3 apheresis cycles, harvested total
cell/kg value was higher (p=0.02). Apheresis device
used was also analysed; harvested total cell/kg was
found to be significantly higher with the Fresenius
apheresis device than with the Haemonetics
apheresis device (p:0.03). Peripheral blood WBC
count at day 1 was associated with harvested total
cell/kg (p=0.0003). When the effect of G-CSF used
was analysed, the total harvested cell/kg was
significantly higher with Lenograstim over Filgrastim
and this difference was statistically significant
(p=0.0000005). (Table I).
INTRODUCTION
High dose chemotherapy, followed by
autologous bone marrow transplantation is used
widely in the treatment of hematological and some
non-hematological solid tumors. New developments
in transplantation medicine have broadened its
usage. For a successful autologous bone marrow
transplantation and a rapid, stable hematological
reconstitution, infusion of a sufficent number and
adequate quality of stem cells is necessary. In
previous clinical trials, it has been postulated that,
infusion of 2x106 cells/kg of CD34+ stem cells is
minimally sufficient for a safe neutrophil and
thrombocyte engraftment at day 14 after the
transplantation. The transfer of hematopoietic
progenitor cells (HPCs) from bone marrow to the
peripheral blood is called mobilization. Nowadays,
peripherally mobilized stem cells is the preferred
method over direct bone marrow harvesting for
autologous bone marrow transplantation. Higher
rates of cell collection, faster engraftment, lower
rates
of
procedural
complications,
easier
accesibility, lower rates of tumor contamination and
faster hematopoietic and immune reconstitution are
the attributed causes of this situation1-3. Because
successful autologous bone marrow transplantation
is strictly related to the infused quality and number
of stem cells, various studies have investigated the
factors affecting stem cell mobilization and the
causes of inadequate mobilization. Many factors
affecting stem cell mobilization have been reported,
previously. Diagnosis of the patient, chemotherapies
applied and number of therapy lines before
autologous transplantation, number of relapses,
growth factors used for mobilization, type of
apheresis devices used, leukocyte and CD34+ cell
count at the first day of apheresis can all affect the
success of stem cell mobilization. Several studies
have reported distinct and controversial results
about these factors. The reason for this disparity
can be attributed to small sample size, inclusion of
different heterogenous mobilization protocols to the
analysis or the absence of exact criteria for
unsuccessful mobilization. The purpose of this study
is to evaluate the factors affecting stem cell
mobilization in patients treated with high dose
therapy followed by hematopoietic peripheral stem
cell rescue.
In this study we retrospectively analysed
154 patients treated with autologous bone marrow
transplantation between the years 1993 and 2010,
followed at the Bone Marrow Transplantation Unit,
Hematology Division, Marmara University Hospital.
A total of 180 harvesting procedures were applied.
In eleven cases, harvesting was done from bone
marrow and these cases were excluded from the
study. One hundered and fortythree patients and
169 apheresis procedures for peripheral stem cell
harvesting were analysed. Daily apheresis was
performed using continuous flow blood cell
separators of the companies Fresenius or
Haemonetecs. Median age was 48 (range 18-66).
Eighty one (56.6%) patients were male, 62 (43.4%)
patients were female. For the 143 patients
32
I. KAYGUSUZ, et al
Table I. Factors affecting Total cell/kg (Univariate Analysis)
Variables―number (%)
Age (years)
<50
≥50
Sex
Male
Female
Diagnosis
Multiple Myeloma
Acute Leukemia
Hodgkin’s Disease
Non-Hodgkin’s Lymphoma
Number of relapses before apheresis
≤1
>1
Number of treatment lines before apheresis
≤1
>1
Radiotherapy before apheresis
Radiotherapy not treated
Radiotherapy treated
Time to apheresis(months)
≤12
>12
G-CSF
Filgrastim
Lenograstim
Apheresis Device
Fresenius®
Haemonetics®
Number of apheresis cycles
≤3
>3
WBC (/μL) in 1st day of apheresis
<35000
≥35000
CD34 (/μL) in 1st day of apheresis
≤15
>15
Number
of
Patients
139
78
61
139
80
59
138
65
11
31
31
141
128
21
150
30
120
139
97
42
162
74
88
162
84
78
162
65
97
162
140
22
162
73
89
158
82
76
Total cell/kg ≤109
Number. (%)
Total cell/kg >109
Number. (%)
p
41 (52.6)
19 (31.1)
37 (47.4)
42 (68.9)
0.01
35 (43.8)
25 (42.4)
45 (56.3)
34 (57.6)
0.9
27 (41.5)
8 (72.7)
15 (48.4)
9 (29.0)
38 (58.5)
3 (27.3)
16 (51.6)
22 (71.0)
0.08
59 (46.1)
8 (38.1)
69 (52.9)
13 (61.9)
0.7
16 (53.3)
51 (42.5)
14 (46.7)
69 (57.5)
0.4
42 (43.3)
18 (42.9)
55 (56.7)
24 (57.1)
1.0
40 (54.1)
39 (44.3)
34 (45.9)
49 (55.7)
0.2
57 (67.9)
22 (28.2)
27 (22.1)
56 (71.8)
0.0000005
25 (38.5)
54 (55.7)
40 (61.5)
43 (44.3)
0.03
74 (52.9)
5 (22.7)
66 (47.1)
17 (77.3)
0.02
47 (64.4)
32 (36.0)
26 (35.6)
57 (64.0)
0.0003
38 (46.3)
40 (52.6)
44 (53.7)
36 (47.4)
0.4
Harvested CD34+ cells/kg was not affected
by the age or sex of the patient, radiation therapy
before stem cell mobilization and the number of
disease relapses before the apheresis procedure.
When the diagnosis added into the comparison, the
harvested CD34+ cell/kg was significantly higher in
Hodgkin’s Disease, Multiple myeloma and NonHodgkin’s lymphoma than acute leukemia
respectively (p=0.005) In patients who received
more than one treatment line before the apheresis
procedure,
harvested
CD34+
cell/kg
was
prominently lower (p= 0.0004). The harvested
CD34+ cells was higher when time to apheresis was
equal or less than 12 months and the number of
apheresis cycles was equal or less than three
(p=0.02 and p=0.000004). The relationship between
peripheral blood WBC and CD34+ cell count at the
first day of apheresis and the total harvested CD34+
cell/kg was statistically significant (p=0.0001,
p:0=0005). A higher CD34+ cell was obtained when
Filgrastim was used instead of Lenograstim during
the mobilization procedure (p=0.000004). The
Fresenius apheresis device harvested significantly
more CD34+ cells than the Haemonetics apheresis
device (p=0.007) (Table II).
Achieving a total of ≥109 cell/kg was
investigated using multivariate analysis. The most
affecting factors was the number of apheresis cycles
(more than three), mobilization with lenograstim,
harvesting with the Fresenius apheresis device and
WBC count ≥35.000 at 1st day of apheresis
respectively.
If the number of the apheresis cycle was
more then three, then the total cell/kg value was six
times higher than in patients with less than three
cycles (p:=0.02). Achieving a total cell/kg value over
109 was 4 times more likely when the mobilization
was done with lenograstim (p=0.0004). Achieving a
total cell/kg value over 109 was 4 times more likely
when harvesting was done with the Fresenius
33
I. KAYGUSUZ, et al
device (p=0.001). If the WBC count at the first day
of apheresis was equal or more than 35.000/μl,
harvesting a total cell/kg value over 109 was 3 times
more likely (p=0.00002) (Table III).
acute leukemia (p=0.04; 0.01; 0.01), respectively.
The probability of harvesting a total CD34+ cell/kg
6
count over 4x10 was 2.5 times higher with
Filgrastim mobilization (p=0.001). The probability of
harvesting a total CD34+ cell/kg count over 4x106
was 3 times higher when the apheresis was
performed with the Fresenius device (p=0.03). If the
WBC count at the 1st day of apheresis was
≥35.000/μl, there was a 3 times higher probability
for harvesting a total CD34+ cell/kg count over
4x106 (p=0.006) (Table IV).
In multivariate analysis, diagnosis of the
patient was the most important factor affecting total
CD34+ cell/kg count. In non-Hodgkin’s lymphoma,
multiple myeloma and Hodgkin’s Disease, the
probability of harvesting a total CD34+ cell/kg count
6
over 4x10 was 10, 15 and 17 times higher than
Table II. Factors affecting CD34/kg (Univariate Analysis)
Variables―Number (%)
Age (years)
<50
≥50
Sex
Male
Female
Diagnosis
Multiple myeloma
Acute Keukemia
Hodgkin’s Disease
Non-Hodgkin’s Lymphoma
Number of relapses before apheresis
≤1
>1
Number of treatment lines before apheresis
≤1
>1
Radiotherapy before apheresis
Radiotherapy treated
Radiotherapy not treated
Time to apheresis(months)
≤12
>12
G-CSF
Filgrastim
Lenograstim
Apheresis Device
Fresenius®
Haemonetics®
Number of apheresis cycles
≤3
>3
WBC (/μL) in 1st day of apheresis
<35000
≥35000
CD34 (/μL) in 1st day of apheresis
≤15
>15
Number
of
Patients
142
79
63
142
80
62
141
67
11
30
33
155
134
21
156
32
124
142
100
42
168
78
90
168
88
80
169
69
99
168
147
21
168
78
90
164
85
79
CD34/kg
<4 x
106
Number. (%)
CD34/kg
≥4 x
106
Number. (%)
p
31 (39.2)
29 (46.0)
48 (60.8)
34 (54.0)
0.4
33 (41.3)
27 (43.5)
47 (58.8)
35 (56.5)
0.8
22 (32.8)
8 (72.7)
9 (30.0)
20 (60.6)
45 (67.2)
3 (27.3)
21 (70.0)
13 (39.4)
0.005
56 (41.8)
13 (61.9)
78 (58.2)
8 (38.1)
0.1
5 (15.6)
65 (52.4)
27 (84.4)
59 (47.6)
0.0004
47 (47.0)
13 (31.0)
53 (53.0)
29 (69.0)
0.1
28 (35.9)
49 (54.4)
50 (64.1)
41 (45.6)
0.02
27 (30.7)
50 (62.5)
61 (69.3)
30 (37.5)
0.00004
23 (33.3)
54 (54.5)
46 (66.7)
45 (44.5)
0.007
57 (38.8)
20 (95.2)
90 (61.2)
1 (4.8)
0.000004
48 (61.5)
28 (32.2)
30 (38.5)
61 (67.8)
0.0001
50 (58.8)
25 (31.6)
35 (41.2)
54 (68.4)
0.0005
34
I. KAYGUSUZ, et al
9
Table III. Backwards selected logistic regression analysis of factors affecting the probability of total cell/kg ≥10
Variable
Coefficient(β)
Standard
error of β
OR
Mobilization with Lenograstim
Harvesting with Fresenius
Apheresis cycles >3
WBC≥35000/μL at 1st day of
apheresis
1.513
1.489
1.800
1.227
0.433
0.451
0.765
0.426
4.54
4.44
6.05
3.41
OR= Odd Ratio
%95 CI
Lower
Upper
Border
Border
1.94
10.60
1.83
10.73
1.35
27.08
1.48
7.86
p
0.0004
0.001
0.02
0.00002
CI= Confidential Interval
6
Table IV. Backwards selected logistic regression analysis of factors affecting the probability of CD34 cell/kg ≥4 x 10
Variable
Coefficient
(β)
Mobilization with Filgrastim
Harvesting with Fresenius
WBC≥35000/μL at 1st day of
apheresis
Diagnosis of Non-Hodgkin’s
lymphoma
Diagnosis of multiple myeloma
Diagnosis og Hodgkin’s Disease
OR= Odd Ratio
Standard
error of β
OR
2.41
3.30
3.94
%95 CI
Lower
Upper
Border
Border
0.91
6.38
1.15
9.51
1.48
10.52
1.704
1.194
1.372
0.516
0.540
0.501
2.324
2.719
2.864
p
0.001
0.03
0.006
1.112
10.21
1.16
90.31
0.04
1.064
1.133
15.17
17.54
1.89
1.91
121.97
161.48
0.01
0.01
CI= Confidential Interval
first day of apheresis on collected CD34+ cell/kg
was abolished, whereas the effect of the peripheral
blood WBC count was maintained.
DISCUSSION
In this study, we found that important
factors affecting total harvested cell/kg are, more
than three apheresis cycles for an apheresis period,
mobilization with lenograstim, harvesting with
Fresenius device and ≥35.000 WBC count on the
first day of apheresis. In addition, we found that
important factors affecting total harvested CD34+
cell count are the diagnosis, peripheral blood WBC
count on the first day of apheresis, harvesting with
Fresenius device and mobilization with Filgrastim.
The effectiveness of the apheresis device
seems to have an influence on the harvested
CD34+ cell/kg count. Previous studies compared
the efficiency of different apheresis devices on stem
cell collection. But the number of studies comparing
both devices (Fresenius AS 104 and Haemonetics
19
MCS 3P devices) are limited . In one of these
20
studies, it has been suggested that a higher
number of CD34+ cells can be harvested with
Fresenius AS104 in pediatric populations. Our
results are in line with these findings and suggest
that a higher number of total cell/kg or total CD34+
cell/kg can be harvested with Fresenius AS104 in
comparison to Haemonetics MCS 3P.
In achieving the highest total CD34+ cell
collection, we found that the most important variable
is the patient’s diagnosis. We found that the rate of
successful CD34+ cell collection was highest in
Hodgkin’s Disease, followed by multiple myeloma.
The lowest rate was found in acute leukemias. We
observed that in multiple myeloma and Hodgkin’s
Disease patients, the probability of CD34+ cell count
6
for being ≥ 4x10 was 15 and 17 times higher than
in acute leukemia patients, respectively. It seems
that the impact of high stem cell damage caused by
salvage treatments used in acute leukemia
adversely affects the CD34+ cell mobilization. This
4-8
result is consistent with previous studies .
Stem cell apheresis is performed using GCSF (filgrastim and lenograstim) at our institution.
The chemical and physicochemical structures of
these two molecules differ. Lenograstim is a
glycosylated molecule and this property makes it
more stable to pH, temperature and proteolysis
effects21. Previous in-vitro studies suggest that
22-24
Lenograstim is more potent than filgrastim
. But
these studies evaluated the mobilization capacities
of these agents, and the superiority of lenograstim is
shown on healthy donors25,26 not on patient groups
27
with the exception of limited studies . In our study,
a total of 169 apheresis procedures were performed
and 89 (52.7%) mobilizations were done with
filgrastim, and 80 (47.3%) were done with
lenograstim. We found that the total harvested
There are several studies reporting the
effect of peripheral blood WBC and CD34+ cell
count on the success of mobilization at first day
9-18
apheresis . In our study, we found that there is a
significant relationship between peripheral blood
WBC and CD34+ cell count and mobilized total
CD34+ cells/kg. However, in multivariate analysis
the effect of peripheral blood CD34+ cell count at
35
I. KAYGUSUZ, et al
cell/kg was higher with lenograstim and mobilization
with lenograstim was 4 times stronger in collection
9
over 10 total cell/kg cells. But when CD34+ cell
counts were analysed, the achieved CD34+ cell
numbers were higher with filgrastim and after
mobilization with filgrastim, collections of cells over
4x106 total CD34+ cell/kg were 2.5 times more likely
than that with lenograstim. Lenograstim was found
to be more efficient in terms of increasing the total
cell/kg values but was inferior to filgrastim in the
mobilization of CD34+ cells. This finding may point
out that filgrastim is more successful in mobilizing
progenitor cells than lenograstim which in turn may
provide mobilization of more mature cells to the
peripheral blood. It is important to consider this
finding, during the mobilization procedure especially
in patients with poor stem cell reserve.
In addition, our findings suggest that, age,
gender, radiation therapy before stem cell
mobilization and number of disease relapses before
the apheresis procedure do not have any influence
on harvested CD34+ cells/kg. The negative effect of
radiotherapy on stem cell mobilization has been
reported previously in various studies28,29. In our
study, receiving radiotherapy before the apheresis
procedure did not affect harvested total cell/kg or
CD34+ cell/kg negatively. Dose, duration,
application fields and magnitude of radiotherapy
may modify the stem cell damaging effects of
radiation. Our finding of a higher yield of collected
CD34+ cell count in patients treated with the
apheresis procedure up to 12 months after the
diagnosis is in line with certain previous studies but
when analysed with multivariate analysis methods,
the effect of time from diagnosis to apheresis
disappeared. İn multivariate analysis, the negative
effect of multiple treatment lines before the
apheresis procedure on the harvested CD34+
cell/kg cell count disappeared, also.
2.
Lee JL, Kim SB, Lee GW, et al. Clinical
usefulness of the hematopoietic progenitor cell
counts in predicting the optimal timing of
peripheral blood stem cell harvest. J Korean
Med Sci 2003; 18: 27-35. doi: 10.1111/j.00411132.2004.04166.x
3.
Rainer Moog. Management strategies for poor
peripheral blood stem cell mobilization. Transfus
Apher
Sci.
2008;
38:
229–236.
doi:
10.1016/j.transci.2008.04.002
Arslan O, Moog R. Mobilization of peripheral
blood stem cells. Transfusion and Apheresis
Science
2007;
37:
179–185.
doi:
10.1016/j.transci.2007.08.002
6.
Weaver CH, Schwartzberg LS, Birch R, et al.
Collection of peripheral blood progenitor cells
after the administration of cyclophosphamide,
etoposide, and granulocyte-colony-stimulating
factor: an analysis of 497 patients. Transfusion
1997;37:896–903.
doi:10.1046/j.15372995.1997.37997454014.x
7.
Haas R, Möhle R, Frühauf S, et al. Patient
characteristics associated with successful
mobilizing and autografting of peripheral
progenitor cells in malignant lymphoma. Blood
1994;83:3787–3794.
8.
Kasparu H, Krieger O, Girschikofsky M, Kolb A,
Bettelheim P, Lutz D. Factors influencing the
timing of peripheral blood stem cell collection
(PBSC). Transfus Apheresis Sci 1996;17:595–
600.
9.
Ikeda K, Kozuka T, Harada M. Factors for PBPC
collection efficiency and collection predictors.
Transfus Apher Sci. 2004;31: 245–259. doi:
10.1016/j.transci.2004.09.008
Gidron A, Singh V, Egan K, Mehta J.
Significance of low peripheral blood CD34ş cell
numbers prior to leukapheresis: what should the
threshold required for apheresis be? Bone
Marrow Transplant 2008; 42: 439–442.
12. Mehta J, Oyama Y, Winter J, et al. CD34+ cell
collection efficiency does not correlate with the
pre-leukapheresis hematocrit. Bone Marrow
Transplant 2001; 28: 597–601.
13. Gidron A, Verma A, Doyle M, et al. Can the stem
cell mobilization technique influence CD34+ cell
collection efficiency of leukapheresis procedures
in patients with hematologic malignancies? Bone
Marrow Transplant 2005; 35: 243–246. doi:
10.1038/sj.bmt.1704781
14. Schots R, Van Riet I, Damianos S, et al. The
absolute number of circulating CD34+ cells
predicts the number of hematopoietic stem cells
that can be predicted by apheresis. Bone
Marrow Transplant 1996;17:509-15.
15. Schwella N, Beyer J, Schwaner I, et al. Impact of
preleukapheresis cell counts on collection
results and correlation of progenitor cell dose
with engraftment after high-dose chemotherapy
in patients with germ-cell cancer. J Clin Oncol
1996;14:1114-1121.
16. Mohle R, Murea S, Pforsich M, Witt B, Haas R.
Estimation of the progenitor cell yield in a
leukapheresis product by previous measurement
of CD34+ cells in the peripheral blood. Vox Sang
1996;71:90-196.
36
5.
11.
REFERENCES
Cottler-Fox M, Lapidot T, Petit I, et al. Stem cell
mobilization. Hematology 2003;419-437.
Mendrone A Jr, Arrais CA, Saboya R, Chamone
DA, Frederico Luiz Dulley FL. Factors affecting
hematopoietic progenitor cell mobilization: An
analysis of 307 patients. Transfus Apher Sci.
2008;
39:
187–192.
doi:
10.1016/j.transci.2008.09.012
10. Elliott C, Samson DM, Armitage S, et al. When
to harvest peripheral-blood stem cells after
mobilization therapy: Prediction of CD34-positive
cell yield by preceding day CD34-positive
concentration in peripheral blood. J Clin Oncol
1996; 14:970-973.
In conclusion, we report that, diagnosis of
the patient, mobilization with filgrastim, mobilization
with Fresenius apheresis device and peripheral
blood leukocyte count at the first day of apheresis
are variables affecting peripheral stem cell
mobilization. We suggest that taking these factors
into account before stem cell apheresis may lead to
a more appropriate decision making in the selection
of mobilization agents and apheresis devices, which
in turn may improve the success of mobilization.
1.
4.
I. KAYGUSUZ, et al
17. Ford C, Chan K, Reilly W, Peterson F. An
evaluation of predictive factors for CD34+ cell
harvest yields from patients mobilized with
chemotherapy and growth factors. Transfusion
2003;43:622-625.
doi:
10.1046/j.15372995.2003.00376.x
24. Nissen C, dalle Carbonare Y, Moser Y. In vitro
comparison of the biological potency of
glycosylated versus non-glycosylated rG-CSF.
Drug Invest 1994;7:346–352.
25. Höglund M, Smedmyr B, Bengtsson M, et al.
Mobilization of CD34+ cells by glycosylated and
nonglycosylated G-CSF in healthy donors –
comparative
study.
Eur
J
Haematol
1997;59:177–183.
doi:
10.1111/j.16000609.1997.tb00972.x
18. Moncada V, Bolan C, Yau Y, Leitman S.
Analysis of PBPC yields during large volume
leukapheresis of subjects with a poor
mobilization response to filgrastim. Transfusion
2003;43:495-501.
doi:
10.1046/j.15372995.2003.00361.x
26. Watts MJ, Addison I, Long SG, et al. Crossover
study of the haematological effects and
pharmacokinetics of glycosylated and nonglycosylated G-CSF in healthy volunteers. Br J
Haematol
1997;98:474–479.
doi:
10.1046/j.1365-2141.1997.2393053
19. Ravagnani F, Siena S, De Reys S, et al.
Improved collection of mobilized CD34+
hematopoietic progenitor cells by a novel
automated leukapheresis system. Transfusion
1999;39:48–55.
doi:
10.1046/j.15372995.1999.39199116894.x
27. Schiødt I, Knudsen LM, Jensen L, et al. Flow
cytometry comparison of CD341 subsets in bone
marrow and peripheral blood after priming with
glycosylated or non-glycosylated rhG-CSF. Bone
Marrow Transplant 1998; 21:1167–1169.
20. Bambi F, Faulkner LB, Azzari C, et al. Pediatric
peripheral blood progenitor cell collection:
haemonetics MCS 3P versus COBE Spectra
versus Fresenius AS104.
Transfusion 1998
Jan;38(1):70-74.
28. Tomblyn M, Burns LJ, Blazar B, et al. Difficult
stem cell mobilization despite adequate CD34+
cell dose predicts shortened progression free
and overall survival after autologous HSCT for
lymphoma. Bone Marrow Transplant 2007;
40:111–118. doi: 10.1038/sj.bmt.1705708
21. Kishita M. Stability of granulocyte colonystimulating factor (G-CSF) in serum. Clin Rep
1992;26:221–224.
22. Pedrazzoli P, Gibelli N, Pavesi L, et al. Effects of
glycosylated and non-glycosylated G-CSFs,
alone and in combination with other cytokines,
on the growth of human progenitor cells.
Anticancer Res 1996;16:1781–1785.
29. Dreger P, Kloss M, Petersen B, et al. Autologous
progenitor cell transplantation: Prior exposure to
stem cell-toxic drugs determines yield and
engraftment of peripheral blood progenitor cell
but not of bone marrow grafts. Blood 1995;
86(10): 3970-3978.
23. Mire-Sluis AR, Das RG, Thorpe R. The
international standard for granulocyte colony
stimulating factor (G-CSF). Evaluation in an
international collaborative study. Participants of
the Collaborative Study. J Immunol Methods
1995;179:117–126.
37
Özgün Araştırma / Original Article
Pektus Ekskavatum Deformitesinde Minimal İnvaziv Onarım
Tekniği: Marmara Deneyimi
Minimally Invasive Repair Technique for Pectus Excavatum Deformity: The Marmara
Experience
Korkut BOSTANCI, Hakan OZALPER, Mustafa YUKSEL
Marmara University School of Medicine, Department of Thoracic Surgery, Istanbul, Türkiye
ÖZET
ABSTRACT
Amaç: Pektus ekskavatumun cerrahi tedavisinde
minimal invaziv onarım tekniği giderek daha çok kabul
görmekte,
çocuklarda
ve
erişkinlerde
başarıyla
uygulanmaktadır. Bu çalışmada kliniğimizin pektus
ekskavatum tedavisinde minimal invaziv onarım deneyimi
değerlendirilmektedir.
Hastalar ve Yöntemler: Ağustos 2005 - Kasım 2010
tarihleri arasında minimal invaziv onarım tekniği
uygulanan 168 pektus ekskavatum olgusu retrospektif
olarak incelendi. Olgular; genel demografik veriler,
ameliyat endikasyonu, deformite şekli, ek anomali, aile
öyküsü, önceki cerrahi düzeltmeler, bar sayısı, ameliyat
süresi, ek girişim, analjezi yöntemi, perioperatuar ve
postoperatuar komplikasyonlar, bar çekilmesi ve hasta
memnuniyeti yönünden değerlendirildi.
Bulgular: Olguların 141’i erkek, 27’si kadın, ortanca yaş
16 idi. 110 olguda deformite simetrik, 58’inde asimetrikti.
En sık rastlanan ek anomali 27 olguda görülen skolyozdu.
26 olguda ailede deformite öyküsü mevcuttu. 14 olguya
daha önce açık cerrahi uygulanmıştı. Olguların 105’inde
1, 58’inde 2, 5’inde 3 bar ile düzelme sağlanabildi.
Ortanca operasyon süresi 60 dakika idi. En sık
perioperatif
komplikasyon
12
olguda
gelişen
pnömotorakstı. Geç dönemde en sık komplikasyon 8
olguda gelişen yara enfeksiyonuydu. 7 olguda planlanan
sürenin sonuna barlar çekildi, 1 olgu dışında nüks
görülmedi. Yaşam kalitesi anketlerinde olguların
%94’ünün tedaviden memnun olduğu görüldü.
Sonuç: Minimal invaziv onarım, başarılı kozmetik
sonuçları ve yüksek hasta memnuniyeti ile pektus
ekskavatumda yüz güldürücü bir tedavi yöntemidir.
Anahtar Kelimeler: Göğüs duvarı deformitesi, Pektus
ekskavatum,
Minimal
invaziv
cerrahi,
Nuss
prosedürü, MIRPE
Objective: Minimally invasive repair of pectus
excavatum (MIRPE) have gained support recently as it
can be applied in both children and adults successfully.
Our objective was to review minimally invasive repair of
pectus excavatum in Marmara University School of
Medicine.
Patients and Methods: One hundred and sixty eight
cases who had minimally invasive repair between
August-2005 and November-2010 were reviewed
retrospectively. Cases were evaluated according to
demographics, surgical indication, form of deformity,
concommitant anomalies, family history, previous
corrections, number of bars, duration of the operation,
concommitant procedures, pain management, peri-andpostoperative complications, bar removal, and patient
satisfaction.
Results: One hundred and forty one cases were male,
27 were female. Median age was 16. The deformity was
symmetric in 110, asymmetric in 58 cases. The most
common concommitant anomaly was scoliosis in 27
cases. 26 cases had a family history for deformity. 14
cases had a previous open repair. 1 bar in 105, 2 in 58,
3 in 5 cases were placed for correction. The median
duration of the operation was 60 minutes. The most
common perioperative complication was pneumothorax
in 12 cases. The most common postoperative
complication was wound infection in 8 cases. Bar
removal was performed in 7 cases with only one
recurrence. Quality-of-life questionnaires revealed that
94% of patients were satisfied with the treatment.
Conclusion: This minimally invasive technique is a
promising procedure for better cosmetic results and high
levels of patient satisfaction.
Keywords: Chest wall deformity, Pectus excavatum,
Minimally invasive surgery, Nuss procedure, MIRPE
İletişim Bilgileri: Dr. Korkut Bostancı, Marmara University School of Medicine, Department of Thoracic Surgery, Istanbul, Türkiye.
e-mail: [email protected]
38
K. BOSTANCI ve ark
Minimal invaziv pektus ekskavatum onarımı
çekilmesi ve
değerlendirildi.
GİRİŞ
Konjenital göğüs duvarı deformiteleri içinde
en sık görüleni pektus ekskavatum (PE) olup 300 –
400 canlı doğumda bir görülür1,2 (Şekil 1). Pektus
ekskavatumda klasik düzeltme operasyonu Ravitch
sternoplasti olarak adlandırılan açık cerrahi
yöntemdir3. Ancak 1998 yılında Nuss4 tarafından
tarif edilen Minimal İnvaziv Pektus Ekskavatum
Onarımı (MIRPE) cerrahi tedavi seçeneği olarak
gündeme gelmiştir ve popülaritesi gün geçtikçe
artmaktadır. Uygun şekil verilen metal bir barın
herhangi bir kemik veya kıkırdak doku rezeksiyonu
yapılmaksızın retrosternal olarak yerleştirilmesi ve
barın kronik basısıyla deformitenin düzelmesini
takiben barın çekilmesi esasına dayanan MIRPE
yöntemi; önde değil yanlarda yer alan küçük
insizyonları, kısa ameliyat süresi, minimal kan kaybı
ve gündelik aktiviteye kısa sürede dönüş sağlaması
nedeniyle kabul görmüş ve pek çok merkezde
5-7
uygulanır hale gelmiştir . Bu süreçte değişim de
geçiren tekniğin en tercih edilen şekli Pilegaard8
tarafından geliştirilmiş, bu modifikasyonda bar boyu
kısalmış ve stabilizör sayısı azalmıştır.
öncesi
yönünden
Cerrahi Teknik
Ağrı kontrolü için epidural analjezi tercih
edilecek hastalara ameliyat öncesi torasik epidural
kateter yerleştirildi.
Hasta ameliyat masasına supin pozisyonda
yatırıldı.
Torakoskopi
esnasında
hiperekstansiyondan kaçınmak için sol kol asıldı,
sağ kol ise yana açıldı. Hasta tek lümenli tüple
entübe edildi.
Deformitenin en derin noktası ve her iki
yanda en yüksek noktası işaretlendi. Aluminyum
kalıplardan uygun boyda olanı seçilerek gereken
şekil verildi. Bu kalıba bakılarak aynı boydaki nikel –
çelik alaşımı bar el bükücüsü ile verilen şekil
doğrultusunda büküldü. Asimetrik deformiteli
olgularda bara Park5 tarafından tarif edildiği gibi
asimetrik olarak şekil verildi. Bu esnada her iki ön
aksiller hat seviyesinde 1-2 cm boyunda birer
insizyon yapılarak cilt ve ciltaltı dokulara geçildi,
deformite kenarlarına kadar tünel oluşturuldu ve
solda stabilizör için ciltaltında cep hazırlandı. Birden
fazla bar gereken durumlarda yeni barlar için ek
insizyonlar yapıldı.
Sağda arka aksiller hat üzerine ikinci bir
insizyon yapılarak 30 derece açılı torakoskop
yerleştirildi. CO2 ensuflasyonuyla akciğer ve
mediastinal yapılar itilerek görüş alanı arttırıldı.
Torakoskop gözetiminde kılavuz sağ insizyondan
ilerletilerek deformitenin en yüksek olduğu noktadan
toraksa girildi ve künt diseksiyonla perikard ile
sternum arasından, deformitenin en derin noktası
arkasından geçilerek sol hemitoraksa uzanan bir
tünel oluşturuldu. Kılavuzun ucu solda deformitenin
en yüksek kenarından toraks dışına uzatıldı ve
önceden hazırlanan cilt insizyonundan çıkartıldı.
Kılavuz asılarak deformitenin düzelme derecesi
gözlendi ve ek bar konulup konulmayacağına karar
verildi (Şekil 2). Bu esnada kostal arklara künt bası
uygulanarak
göğüs
ön
duvarındaki
ekstra
protrüzyonlar düzeltilmeye çalışıldı.
pektus
Ucuna uygun kalınlıkta bir ekstrafor
bağlanan kılavuz geri çekilerek sağ hemitorakstan
olan bar ekstrafora
çıkartıldı. Hazırlanmış
bağlanarak
torakoskop
gözetiminde
sağ
hemitoraksa sokuldu ve tünelden
ilerletilerek
açıklığı yukarı bakacak şekilde sol hemitorakstan
dışarı çıkartıldı. Döndürücüler yardımı ile bar 180
derece döndürülerek olması gereken pozisyona
getirildi. Stabilizasyon genellikle solda tek stabilizör
ile sağlandı, stabilizör ciltaltı tünelinde iyice
mediyale doğru ilerletilerek yerleştirilen barın
toraksa giriş yerine mümkün olan en yakın noktada
HASTALAR VE YÖNTEMLER
Çalışmamızda MIRPE tekniği ile cerrahi
düzeltme yapılan PE deformiteli olguların kayıtları
retrospektif olarak incelendi. Olgular; genel
demografik veriler, ameliyat endikasyonu, deformite
şekli, ek anomali, aile öyküsü, önceki cerrahi
düzeltmeler, ameliyatta yerleştirilen bar sayısı,
ameliyat süresi, ek girişim, analjezi yöntemi,
perioperatuar ve postoperatuar komplikasyonlar, bar
39
memnuniyeti
Ameliyat öncesinde tüm olgulara rutin kan
tetkikleri yapıldı, posteroanterior (PA) ve lateral
göğüs grafileri ve elektrokardiyogram çekildi,
solunum fonksiyon testi ve ekokardiyogram yapıldı.
Olgulara rutin olarak toraks tomografisi çekilmedi,
herhangi bir pektus indeksi hesaplanmadı.
Bu çalışmada Türkiye’deki en geniş
serilerden birine sahip olan kliniğimizin PE
deformitesi tedavisine yaklaşımı ve deformitenin
minimal invaziv yöntemle düzeltilmesi konusundaki
deneyimi, klinik uygulamadaki teknik detaylar,
hastanede kalış sürecinde yaşananlar ve taburculuk
sonrası
hasta
memnuniyeti
açısından
değerlendirilmektedir.
Şekil 1. Minimal invaziv onarım
ekskavatum deformitesinin görünümü
hasta
K. BOSTANCI ve ark
kas dokularına 1 numara polidioksan (PDS) sütür ile
tespit edildi.
Yerleştirilen barlar en az 2 yıl süreyle
izlendikten sonar; hastanın yaşı, göğüs kafesi yapısı
ve deformitenin şekli göz önünde bulundurularak 5
yıla kadar uzayabilen süre sonunda genel anestezi
altında çekildi.
Torakoskop için yapılan insizyondan
yerleştirilen bir aspirasyon sondası yardımıyla pozitif
basınçlı ventilasyon eşliğinde sualtı
drenajı
uygulanarak hava tahliyesi yapıldı ve sonda çekildi.
İstatistiksel
analizlerde
tanımlayıcı
istatistikler uygulandı ve analiz için SPSS 15.0
(SPSS Inc., Chicago, IL) yazılımından yararlanıldı.
Olguların tümüne ameliyat sonrasında
kontrol göğüs grafisi çekilerek pnömotoraks
yönünden değerlendirildi (Şekil 3). Takip gerektiren
olgularda grafiler günlük olarak tekrarlandı.
BULGULAR
Ağustos 2005’ten Kasım 2010’a kadar
geçen sure zarfında kliniğimizde MIRPE tekniği ile
cerrahi düzeltme yapılan 168 PE olgusunun 141’i
erkek, 27’si kadın idi. Yaş aralığı 6 ile 35 arasında
değişmekteydi ve ortanca yaş 16 olarak hesaplandı.
Ameliyat
endikasyonu
olguların
167’sinde
psikososyal sorun yaratan kozmetik görüntü
bozukluğu iken bir olguda ek olarak derin ksifoidal
basıya eşlik eden perikardiyal efüzyon idi.
Olguların 110’unda deformite simetrik,
58’inde asimetrik idi. Seride en sık rastlanan ek
anomali skolyozdu ve 27 olguda saptandı. Dört
olguda hipoplazik meme, 2 olguda polidaktili, 2
olguda mental retardasyon, 1 olguda pes ekinus, 1
olguda raşitizm, 1 olguda mikrognati, 1 olguda
patent duktus arteriyozus (PDA), 1 olguda patent
foramen ovale (PFO), 1 olguda atriyal septal defekt
(ASD) ve 1 olguda trakeal bronkus tespit edildi.
Şekil 2. Ameliyat esnasında iki kılavuz ile retrosternal
tünellerin oluşturulmuş hali
Olguların 26’sında ailede konjenital göğüs
duvarı deformitesi (PE veya pektus karinatum – PC)
öyküsü mevcuttu. Deformite 15 olguda 1.
derecedeki yakınlarda, 11 olguda 2. derece
yakınlarda, 3 olguda ise hem 1. hem 2. derece
yakınlarda tespit edildi.
Olguların 14’ü deformitesi nedeniyle daha
önce başka merkezlerde açık cerrahi uygulanmış ve
nüks gelişmiş olgularken, 2 olguda açık cerrahi
sonrası gelişen nüksü takiben MIRPE de
uygulanmış, 1 olguda ise sadece MIRPE
uygulanmış ama düzelme sağlanamamıştı. Bir
olguda ise hipoplazik memenin eşlik ettiği deformite
silikon protez yerleştirilerek düzeltilmeye çalışılmış
ancak hasta memnuniyeti sağlanamamıştı.
Pektus ekskavatum deformitesi nedeniyle
MIRPE uygulanan bu 168 olgudan 105’inde tek bar
ile düzelme sağlanırken 58 olguda 2 bar, 5 olguda
ise 3 bar ile düzelme sağlanabildi. Deformitesinde
yetersiz düzelme görülen 7 olguda barlar ikinci bir
seansta yenileriyle değiştirildi, 3 olguda ise birer
adet ek bar yerleştirildi. Operasyon süresi 20 dakika
ile 180 dakika arasında değişti ve ortanca süre 60
dakika olarak hesaplandı. Bir olguda MIRPE ile
birlikte nüks pnömotoraks nedeniyle sağ akciğere
konkomitan apikal kama rezeksiyon uygulandı.
Şekil 3. İki bar ile minimal invaziv onarım yapılan
olgunun postoperatif göğüs grafisi
Ağrı kontrolü için postoperatif ilk iki gün
boyunca hasta kontrollü epidural analjezi, hasta
kontrollü intravenöz analjezi veya rutin intravenöz
analjezi yöntemlerinden biri uygulandı, üçüncü
günden itibaren taburculuğa kadar oral analjeziklerle
ağrı kontrolüne devam edildi (Şekil 4).
Postoperatif erken dönemde ağrı kontrolü,
168 olguya uygulanan bu 178 girişimin 80’inde
epidural analjezi, 56’sında hasta kontrollü intravenöz
analjezi, 42’sinde ise intravenöz analjezi ile
sağlandı. Analjezik ajan olarak fentanil ve
bupivakain kombinasyonu, meperidin ve tramodol
tercih edildi. Analjezi idamesi için hastalar oral
tramodol ve etodolak ile taburcu edildi.
Ameliyat öncesi ve ameliyattan 6 ay sonra
olgulara yaşam kalitesi anketi uygulandı ve
memnuniyet dereceleri belirlendi. Derecelendirme;
“çok memnun”, “memnun”, “memnun değil” ve “hiç
memnun değil” şeklinde yapıldı.
40
K. BOSTANCI ve ark
TARTIŞMA
Hastanede yatış süresi 2 ile 15 gün
arasında değişmekte idi ve ortanca yatış süresi 5
gün olarak hesaplandı.
Pektus ekskavatum tedavisinde uygulanan
açık cerrahi tekniklere alternatif olarak on yılı aşkın
bir süre önce Nuss4 tarafından geliştirilen ve daha
sonra Pilegaard7 tarafından modifiye edilen MIRPE
tekniği hem adelosan dönemde hem de erişkinlerde
8-10
Biz
de
başarıyla
uygulanabilmektedir .
kliniğimizde MIRPE’yi 2005 yılından beri, daha çok
Pilegaard’ın modifiye ettiği şekliyle daha kısa bar ve
tek stabilizör kullanarak ve ilave küçük değişikliklerle
uygulamaktayız.
Seride en sık karşılaşılan perioperatif
komplikasyon 12 olguda gelişen pnömotorakstı,
ancak sadece ikisine erken postoperatif dönemde
tüp torakostomi uygulanması gerekti. Dört olguda
ise üçü drenaj gerektiren plevral effüzyon gelişti.
Dört olguda yapışıklığa bağlı pulmoner laserasyon
gelişti ve bu olgulara peroperatuar toraks tüpü
yerleştirildi. İki olguda perikardiyal laserasyon, 1
olguda ise torakotomi gerektiren miyokardiyal
laserasyon gelişti. Miyokardiyal laserasyon primer
olarak tamir edildi ve takiben hastaya pektus barı
yerleştirildi. Ayrıca 2 olguda kot fraktürü, 1 olguda
interkostal arter kanaması gelişti. Serideki hiçbir
olguda kan transfüzyonu gerektirecek boyutta
kanama görülmedi.
Literatürde MIRPE’nin 1 ile 50 yaş
aralığında
olgulara
başarıyla
uygulanabildiği
bildirilmiştir5,8,9,11,12. Ancak en ideal yaş aralığı
puberte dönemi yani 10 – 16 yaş arasıdır. Teknik
daha erken yaşlarda da uygulanabilir, ancak takip
eden puberte döneminde vücut hızlı gelişirken nüks
olasılığı artar. Puberte sonrası dönemde de
MİRPE’den iyi sonuç alınabilmektedir, ancak 3. ve
4. dekatta uygulandığında iki veya daha fazla bar
kullanarak düzeltme olasılığı artmaktadır7.
Geç dönemde 8 olguda yara enfeksiyonu,
6 olguda selülit, 5 olguda bar dislokasyonu, 1
olguda stabilizör dislokasyonu, 3 olguda hematom, 3
olguda seroma, 3 olguda nikel alerjisi, (miyokard
laserasyonu gelişen) 1 olguda ise Dressler
sendromu gelişti. Dislokasyon olgularına cerrahi
revizyon uygulandı. Dressler sendromu gelişen olgu
da dahil diğer olgularda semptomlar medikal
tedaviyle giderildi.
Minimal invaziv pektus ekskavatum
onarımı ile en başarılı sonuçlar deformitesi simetrik
olgularda alınır4. Deformitesi çok derin ve açılı
olgularda, ve asimetrik olgularda cerrahi uygulama
zordur ve genellikle düzelme birden fazla barla
sağlanabilir. Bu tip olgularda ikinci bir açı verilerek
asimetrik olarak bükülen barlarda daha iyi sonuç
elde edilir5. Biz de asimetrik olgularımızda bu
yöntemi uyguladık ve simetrik olgulardaki kadar
etkin düzelme sağladık.
Nikel allerjisi gelişen olgulardan birindeki
reaksiyon geç dönem tip 4 allerjik reaksiyon idi ve
semptomların sebat etmesi üzerine yerleştirilmiş
olan 3 bar postoperatif 10. ayda çekildi. Üç olgunun
barları persistan ağrı nedeniyle planlanan süreden
önce; 1., 3. ve 5. aylarda çekildi. Bir olguda skolyoz
derecesinde artış, 1 olguda ise iyatrojenik PC
deformitesi gelişmesi üzerine barlar 20. ve 11.
aylarda çekildi.
onarımında ağrı kontrolü için epidural analjezi tercih
edilecekse ameliyat öncesi hastaya torasik epidural
kateter yerleştirilir. Birçok merkezde standart
uygulama budur, ancak intravenöz analjezi ile ağrı
kontrolü sağlanan merkezler de mevcuttur6,7,12-14.
Biz serimizde değişik protokoller çerçevesinde her
iki yöntemi de etkin bir şekilde uyguladık.
Serideki 7 olguda 2-4 yıl arasındaki takip
sonrası planlanan sürenin sonuna ulaşılarak barlar
çekildi. Barı çekilen 7 olgudan birinde hastanın ek
müdahale talep etmediği minimal nüks gelişti.
Entübasyon için çift lümenli entübasyon
tüpü kullanılarak tek akciğer söndürülmek suretiyle
çalışılan
hemitoraks
içindeki
görüş
alanı
rahatlatılabilir8,9. Alternatif olarak tek lümenli tüple
entübasyon yapılır, çalışılan hemitoraksa CO2
ensufle edilerek rahat çalışma alanı yaratılabilir7,10.
Biz tek lümenli tüple entübasyon ve 5 – 15 mm Hg
basınçla CO2 ensuflasyonunu tercih ettik, çünkü bu
şekilde mediyastende yapılan diseksiyonun çok
daha rahat olduğunu düşünüyoruz.
Hastalara uyguladığımız yaşam kalitesi
anketlerinden elde edilen veriler ışığında; olguların
%82’si sonuçtan “çok memnun” ve %12’si
“memnun” iken %6’sı uygulanan tedaviden
“memnun değil” olarak değerlendirildi.
Günümüzde
MIRPE
rutin
olarak
torakoskopi yardımlı yapılmaktadır. Sıklıkla sağ
torakoskopi tercih edilirken, sol torakoskopiyi veya
bilateral torakoskopiyi tercih eden cerrahlar da
vardır15-17. Biz perikard ile sternum arasında tünel
oluşturmanın sağdan daha kolay olduğunu
düşündüğümüzden sağ torakoskopi ile MIRPE
uygulamayı tercih ettik.
Kısa bar ve mümkün olduğu kadar göğüs
ön
duvarına
yerleştirilmiş
stabilizörle
bar
dislokasyonu olasılığının, uzun bar ve yanlara
yerleştirilmiş stabilizörden daha düşük olduğu
bilinmektedir8,9. Biz de serimizde Pilegaard’ın
modifikasyonuna
uygun
şekilde
Nuss’un
Şekil 4. İki bar ile minimal invaziv onarım yapılan
olgunun erken postoperatif dönemde göğsünün görünümü
41
K. BOSTANCI ve ark
yıl arasında değişen sürelerle yerinde tutmayı tercih
ediyoruz. Belirlediğimiz süreler sonunda çektiğimiz
barlarda 1 olgu dışında nüks sorunu yaşamadık.
kullandığından ortalama 5cm daha kısa barlar
kullandık.
onarımında kullanılan metal bar nikel–çelik alaşımı
olup nikel alerjisi öyküsü olan olgularda kullanılması
uygun olmaz. Bu olgularda titanyum barlar tercih
edilmelidir. Ameliyat öncesi dönemde nikel allerjisini
tespit etmek için aksesuvarlarla ilgili allerji öyküsü
sorgulanır, gerekirse deri testi yapılır. Bu tip
olgularda firmaya titanyum bar sipariş etmek
gerekeceğinden uygun bar boyu ameliyattan önce
7,18
belirlenmelidir . Serimizde olguların tümünde nikel
allerjisi sorgulandığı ve şüpheli olgularda ön kola
küçük metal plakla deri testi yapıldığı halde 2 olguda
hafif allerjik reaksiyon gelişti, 1 olguda ise geç
dönemde gelişen tip 4 allerjik reaksiyon yüzünden
yerleştirdiğimiz barları planladığımız süreden önce
çekmek zorunda kaldık.
Ravitch sternoplasti sonrası deformitesi
nüks eden olgularda da MIRPE başarıyla
uygulanabilir. Bu olgularda retrosternal yapışıklıklar
konusunda
dikkatli
olunmalı,
torakoskopun
gözetiminde tünel oluşturulurken titiz çalışılmalı,
gereken olgularda toraks dreni yerleştirmekten
kaçınılmamalıdır7,16. Serimizde 16 olguya daha önce
başka merkezlerde açık cerrahi uygulanmıştı ve biz
bu olgularda başarıyla MIRPE ameliyatı uyguladık.
Pektus ekskavatum tedavisinde MIRPE ile
uzun
dönem
sonuçlar
hasta
memnuniyeti
bakımından da yüz güldürücüdür. En geniş
serilerden biri olan
Nuss7’un bar çekilmesini
takiben birinci yılını tamamlamış 628 olguluk
serisinde sonucu mükemmel olarak değerlendiren
hasta oranı % 86, iyi olarak değerlendiren hasta
oranı % 10.3, fena değil olarak değerlendiren hasta
oranı %2.4 iken, sonuçtan hiç memnun olmayan
hasta oranı sadece %1.3’tür.Literatürde MIRPE ile
hasta yaşam kalitesi çalışmalarında hastaların
büyük çoğunluğunda MIRPE sonrası özgüvenin
arttığı ve sonuçtan tatmin oranının yüksek olduğu
bulunmuştur. Serilerde hasta memnuniyeti oranı
%95’leri bulmaktadır5,8,20,24. Bizim serimizdeki
%94’lük hasta memnuniyeti oranı literatür ile
uyumludur.
Doğru hasta seçimi, cerrahi teknikteki
gelişmeler, bar stabilizasyonuna gösterilen özen,
yapılan dikkatli hava tahliyesi, solunum fizyoterapisi,
profilaktik antibiyotik kullanımı ve en önemlisi de
MIRPE uygulayan merkezlerin tecrübelerinin
artması ile erken dönem komplikasyonların oranı
tüm serilerde gittikçe azalmaktadır7,19,20.
Erken postoperatif dönemde görülebilecek
komplikasyonlar arasında pnömotoraks, yara
enfeksiyonu, hemotoraks, nikel alerjisi, plevral
efüzyon,
perikardit ve
pnömoni sayılabilir.
Pnömotoraks oranı %10’u aşmadığı sürece
müdahale
gerektirmez.
Yabancı
cisim
implantasyonu yapıldığı göz önünde bulundurularak
titiz çalışılması ve antibiyotik profilaksisi sayesinde
serilerde enfeksiyon oranı genellikle % 1’i
aşmaz21,22.
SONUÇ
Hem
kendi
deneyimimiz
hem
de
literatürdeki seriler ışığında denilebilir ki MIRPE;
minimal invaziv bir teknik olması, kısa ameliyat
süresi, düşük morbidite ve yüksek hasta
memnuniyeti oranları ile pektus ekskavatum
deformitesi düzeltilmesinde çok başarılı bir
yöntemdir ve pek çok olguda klasik düzeltme
ameliyatlarına tercih edilebilir.
Geç dönem komplikasyonlar arasında bar
ve stabilizör dislokasyonu, enfeksiyon, alerjik
reaksiyonlar, ciltte erozyon, nüks veya iyatrojenik
PC sayılabilir. Bardaki rotasyon oranı %20’lik bir
düzeye kadar tolere edilebilir, bu düzeyi aşan
rotasyonlarda reoperasyon gerekir7. Biz bar ve
stabilizörü 1 numara PDS ile kas dokusuna tespit
ettik, ancak barın dönebileceğini veya stabilizörün
deplase olabileceğini düşündüğümüz olgularda çelik
telle stabilizörü bara ve kostaya tespit etmeyi tercih
ettik.
KAYNAKLAR
Persistan ağrı mevcudiyeti geç dönemde
en sık karşılaşılan durumlardan biridir. Bu durum
bardaki veya stabilizördeki bir dislokasyona, barın
kostaları sıkıştırmasına, kostalarda veya sternumda
basıyla erozyon gelişmesine, fazla uzun barın
dokuları ezmesine, enfeksiyona ve hatta nikel
7
alerjisine bağlı olabilir . Sebebe yönelik tedaviler ve
uzun süreli analjezik tedavi uygulanabilir. Literatürde
persistan ağrı nedeniyle erken bar çekilmesi olguları
23
bildirilmiştir . Biz de 3 olguda persistan ağrı
nedeniyle barları planlanan süreden önce çekmek
zorunda kaldık.
Uzun dönemli çalışmalar göstermiştir ki
MIRPE ile yerleştirilen barlar 2 – 4 yıl süreyle
yerinde kalmalıdır. 2 yıldan önce çekilen barlarda
7
nüks oranı artar . Biz de yerleştirdiğimiz barları
hastanın yaşını, göğüs kafesinin yapısını ve
deformitenin şeklini göz önünde bulundurarak 2 ile 4
1.
Schamberger RC. Chest wall deformities. In:
Shields TW, Locicero III J, Reed CE, Feins
RH,eds. General Thoracic Surgery, 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins,
2009: 599.
2.
Huddleston CB. Chest wall deformities. In:
Patterson GA, Cooper JD, Deslauriers, J, Lerut
AEMR, Luketich JD, Rice TW, eds. Pearson’s
Thoracic & Esophageal Surgery, 3rd ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier,
2008: 1236.
3.
Ravitch MM. The operative treatment of pectus
excavatum. Ann Surg 1949;129:429-444.
4.
Nuss D, Kelly RE Jr, Croitoru DP, Katz ME. A
10-year review of a minimally invasive technique
for the correction of pectus excavatum. J Pediatr
Surg 1998;33(4):545-552. doi: 10.1016/S00223468(98)90314-1
5.
Park HJ, Lee SY, Lee CS, Youm W, Lee KR.
The Nuss procedure for pectus excavatum:
evolution of techniques and early results on 322
patients. Ann Thorac Surg 2004;77(1):289-295.
doi: 10.1016/S0003-4975(03)01330-4
42
K. BOSTANCI ve ark
6.
Dzielicki J, Korlacki W, Janicka I, Dzielicka E.
Difficulties and limitations in minimally invasive
repair of pectus excavatum--6 years experiences
with Nuss technique. Eur J Cardiothorac Surg
2006;30(5):801-804.
doi:
10.1016/j.ejcts.2006.08.004
16. Schaarschmidt K, Kolberg-Schwerdt A, Lempe
M, Schlesinger F. Extrapleural submuscular bars
placed by bilateral thoracoscopy: a new
improvement in modified Nuss funnel chest
repair. J Pediatr Surg 2005;40:1407-1410. doi:
10.1016/j.jpedsurg.2005.05.039
7.
Nuss D. Minimally invasive surgical repair of
pectus excavatum. Semin Pediatr Surg
2008;17(3):209-217.
doi:
10.1053/sempedsurg.2008.03.003
8.
Pilegaard HK, Licht PB. Early results following
the Nuss operation for pectus excavatum--a
single-institution experience of 383 patients.
Interact Cardiovasc Thorac Surg 2008;7(1):5457. doi: 10.1510/icvts.2007.160937
17. Palmer B, Yedline S, Kim S. Decreased risk of
complications with bilateral thoracoscopy and
left-to-right mediastinal dessection during
minimally invasive repair of pectus excavatum.
Eur J Pediatr Surg 2007;17:81-83.
9.
18. Rushing GD, Goretsky MJ, Gustin T, Morales M,
Kelly RE Jr, Nuss D. When it is not an infection:
metal allergy after the Nuss procedure for repair
of pectus excavatum. J Pediatr Surg
2007;42(1):93-97.
doi:
10.1016/j.jpedsurg.2006.09.056
Pilegaard HK, Licht PB. Routine use of minimally
invasive surgery for pectus excavatum in adults.
Ann Thorac Surg 2008;86(3):952-956. doi:
10.1016/athoracsur.2008.04.078
19. Park HJ, Lee SY, Lee CS. Complications
associated with the Nuss procedure: analysis of
risk factors and suggested measures for
prevention of complications. J Pediatr Surg
2005;39:391-395.
doi:
10.1016/j.jpedsurg.2003.11.012
10. Teh SH, Hanna AM, Pham TH, et al. Minimally
invasive repair for pectus excavatum in adults.
Ann Thorac Surg 2008;85(6):1914-1918. doi:
10.1016/jathoracsur.2008.03.011
20. Ong CC, Choo K, Morreau P. The learning curve
in learning the curve: a review of Nuss
procedure in teenagers. ANZ J Surg
2005;75:421-424.
doi:10.1111/j.1445.2197.2005.03402.x
11. Hebra A, Gauderer MW, Tagge EP, Adamson
WT, Othersen HB Jr. A simple technique for
preventing bar displacement with the Nuss
repair of pectus excavatum. J Pediatr Surg
2001;36(8):1266-1268.
doi:
10.1053/jpsu.2001.25791
21. Calkins CM, Shew SB, Sharp RJ, et al.
Management of postoperative infections after
the minimally invasive pectus repair. J Pediatr
Surg
2005;40:1004-1008.
doi:
10.1016./j.jpdsurg.2005.03.017
12. Coln D, Gunning T, Ramsay M, Swygert T, Vera
R. Demonstrating relief of cardiac compression
with the Nuss minimally invasive repair for
pectus
excavatum.
J
Pediatr
Surg
2006;41(4):683-686.
doi:
10.1016/j.jpedsurg.2005.12.009
22. Shin S, Goretsky MJ, Kelly RE Jr, Gustin T,
Nuss D. Infectious complications after the Nuss
repair in a series of 863 patients. J Pediatr Surg
2007;42:87-92.
doi:
10.1016.j.jpedsurg.2006.09.057
13. Hurme T, Savola J, Vilkki V. Minimally invasive
repair for treating pectus excavatum - early
results. Scand J Surg 2008;97(1):63-70.
23. Engum S, Rescorla F, West K, Rouse T,
Scherer LR, Grosfeld J.Is the grass greener?
Early results of the Nuss procedure. J Pediatr
Surg 2000;35(2):246-251. doi: 10.1016/S00223468(00)90018-6
14. Castellani C, Schalamon J, Saxena AK,
Höellwarth ME. Early complications of the Nuss
procedure for pectus excavatum: a prospective
study. Pediatr Surg Int 2008;24(6):659-666. doi:
10.1007/s00383-008-2106-z
24. Metzelder ML, Kuebler JF, Leonhardt J, Ure BM,
Petersen C. Self and parental assessment after
minimally invasive repair of pectus excavatum:
lasting satisfaction after bar removal. Ann
Thorac
Surg
2007;83:5:1844-9.
doi:
10.1016/jathoracsur.2006.12.064
15. Hendrickson RJ, Bensard DD, Jarick JS, Partrick
DA. Efficacy of left thorcoscopy and blunt
mediastinal dissection during the Nuss
procedure for pectus excavatum. J Pediatr Surg
2005;40:1312-1314.
doi:
10.1016/j.jpedsurg.2005.05.017
43
Derleme / Review
Noninvazif Mekanik Ventilasyon
Noninvasive Mechanical Ventilation
Sait KARAKURT
Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Gögüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Yoğun Bakım Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
ÖZET
ABSTRACT
Yoğun Bakım Ünitesine yatırılan hastalarda solunum
yetmezliği sık karşılaşılan bir klinik sorundur. Bu
hastaların medikal tedavinin etkisi başlayıncaya kadar
solunum desteğine gereksinmeleri vardır. Pozitif basınçlı
ventilasyon
bu hastalarda destek için kullanılır.
Noninvazif mekanik ventilasyonda (NIMV) mekanik
ventilasyon desteği hastaya yüze uygulanan bir maske
aracılığı ile verilirken, invazif mekanik ventilasyonda
(IMV) entübasyon tüpü aracılığı ile verilir. Destek
derecesi aynı olmakla birlikte komplikasyon oranları
NIMV’da IMV’a göre daha düşüktür.
Respiratory failure in patients hospitalized in the
intensive care unit is a common clinical problem. These
patients need respiratory support until the effect of
medical treatment begins. Positive pressure ventilation
is used to support patients with respiratory failure.
Mechanical ventilatory support may be given to the
patient via face interface during noninvasive mechanical
ventilation (NIMV) or via entubation tube during invasive
mechanical ventilation (IMV). Although the degree of
support are the same, complication rates are lower in
NIMV than IMV.
Anahtar Kelimeler: Solunum, Noninvazif mekanik
ventilasyon
Keywords:
ventilation
GİRİŞ
Breathing,
Noninvasive
mechanical
hastayı ele alalım. Burada 2. hasta daha fazla
solunum eforu ile 60 mm Hg’lık PaO2 değerine
ulaşıyor. Eğer 2. hastaya destek verilmezse daha
sonraki aşamada yardımcı solunum kaslarını
kullanacak,
interkostal
ve
supraklaviküler
çekilmeleri, burun kanadı solunumu, paradoks karın
solunumu
gelişecek,
ardından
solunum
yetmezliğinin biyokimsal kriterleri oluşacak ve
sonunda solunum duracaktır. Öncelikle hastaya
verilen O2 konsantrasyonunu arttırmak, daha sonra
da solunum sıkıntısı sürüyorsa hastaya mekanik
ventilasyon desteği vermek gereklidir (Tablo 1).
Solunum
yetmezliği
yoğun
bakım
ünitelerindeki hastaların çoğunda karşılaşılan bir
klinik tablodur. Medikal tedavinin etkisi beklenirken,
hastanın solunumu desteklemek için pozitif basınçlı
ventilasyon, noninvazif ya da invazif olarak
uygulanabilir.
Mekanik ventilasyonun en sık endikasyonu
solunum işindeki artmanın solunum yetmezliğine
eğilim yaratması durumudur. PaO2’leri 60 mm Hg
fakat solunum sayıları 30/dakika ve 50/dakika olan 2
İletişim Bilgileri: Dr. Sait Karakurt, Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
Yoğun Bakım Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye e-mail: [email protected]
44
S. KARAKURT
Noninvazif mekanik ventilasyon
Tablo 1. Mekanik ventilasyon endikasyonları
1-Solunum işinin artmasının solunum yetmezliğine eğilim yaratması (solunum sayısı
>35/dakika, interkostal ve supraklaviküler çekilmeleri, burun kanadı solunumu, paradoks
karın solunumu)
2-Solunum yetmezliği
PaO2/FiO2<200 mm Hg ve /ya da PaCO2>45 mm Hg ve pH<7.35
3-Solunum durması
FiO2:solunan havadaki O2 konsantrasyonu
Tanımlar
7-PaO2/FiO2: Akciğerlerin oksijenasyon
yeteneğini gösterir. Normalde 300 mm Hg’dan
fazladır. 200-300 arası akut akciğer hasarı (Acute
Lung Injury=ALI), 200’ün altı ise Erişkinin Sıkıntılı
Solunum Sendromu (Adult Respiratory Distress
Syndrom=ARDS) kriteri olarak tanımlanmaktadır.
(Örnek: 80 mm Hg/0.21=381 mm Hg)
1-PEEP
(Positive
End
Expiratory
Pressure):
Ekspirasyon sonu pozitif basınç.
Normalde sıfıra eşittir.
2-EPAP (Expiratory Positive Airway
Pressure): Ekspiratuvar pozitif hava yolu basıncı.
Sadece ekspirasyon sırasında pozitif basınç verilir.
8-Pozitif basınçlı ventilasyon: Pozitif basınç
kullanılarak havanın alveollere kadar ulaşması ve
buradan da dışarı atılmasını sağlamaktır.
3-CPAP (Continuous Positive Airway
Pressure): Sürekli pozitif hava yolu basıncı. Hem
inspirasyon hem de ekspirasyonda aynı değerde
pozitif basınç uygulanır.
Pozitif
mekanizmaları
(PEEP=EPAP=CPAP)
basınçlı
ventilasyonun
etki
1-Pozitif basınçlı ventilasyon ile kapalı
alveollerin açılması (atelektazinin düzeltilmesi), açık
alveollerin daha da genişletilmesi ve genişleyen
alveollerin etkisiyle interstisyum sıvısının yanlara
itilmesi ile gaz değişim alanının arttırılması
oksijenasyonda daha belirgin olmak üzere gaz
değişimini iyileştirmektedir (Şekil 1).
4-BIPAP
(Bi-level
Positive
Airway
Pressure): İki seviyeli pozitif hava yolu basıncı.
Genelikle
inspirasyonda
daha
yüksek,
ekspirasyonda ise daha düşük pozitif basınç
uygulanır. Daha fizyolojiktir, hastanın ekspirasyon
sırasında yüksek ekspirasyon basıncına karşı
soluması engellenerek uyumu arttırılır). BIPAP-ST
solunum dürtüsü azalan ya da apneleri olan
hastalarda
zorunlu
solunum
yaptırabilmesi
nedeniyle tercih edilmektedir.
2-Daha iyi ventilasyon ile CO2 atılımı
sağlanmaktadır.
5-Oto-PEEP: Bronş daralması ya da hızlı
solunum nedeniyle ekspirasyon sonunda çıkamayan
havanın miktarıyla orantılı olarak darlığın distalinde
ekspirasyon sonunda oluşan pozitif basınçtır.
Normalde ekspirasyon sonunda hava yollarında
basınç sıfıra eşittir.
3-Eksternal PEEP ile oto-PEEP giderilir.
Böylelikle hava hapsi ile hiperinflasyon önlenerek
solunum kaslarının daha verimli çalışması
sağlanmaktadır. Ayrıca artmış toraks içi basıncının
olumsuz etkileri de (barotravma, kardiyovasküler
baskılanma, monitorizasyon parametrelerinin yanlış
ölçülmesi, hasta-ventilatör uyumsuzluğu) ortadan
kaldırılmaktadır (Şekil 2).
6-Ventilasyon: Ağız ve burun yoluyla alınan
havanın alveollere kadar ulaşması ve ardından
dışarı atılabilmesidir. PaCO2 değeri ile değerlendirilir
(N: 35-45 mm Hg). Hipoventilasyonda yükselir.
4-İnspirasyonda verilen basınç ile solunum
kaslarının iş yükü kısmen ya da tamamen ventilatör
tarafından karşılanarak, primer sorun çözülünceye
kadar inspirasyon kasları dinlendirilmektedir.
Şekil 1 Pozitif basınçlı ventilasyonun etki mekanizması. 1--Kapalı alveollerin açılması, 2-Açık alveollerin distansiyonu 3İnterstisyumda biriken sıvının mekanik etkiyle yanlara itilmesiyle alveolden kapillere gaz geçişinin kolaylaşması.
45
S. KARAKURT
NIMV ve IMV endikasyonları
İnvazif mekanik ventilasyon IMV için
hastanın entübe edilmesi gereklidir. Non-invazif
mekanik ventilasyon NIMV ise hastaya endotrakeal
tüp takmadan, genellikle yüz ya da nazal maske ile
uygulanan bir destek tedavisidir. Uygun hastalarda
NIMV uygulaması ile hastaya verilecek destekte
herhangi bir değişiklik olmaksızın, IMV sırasında
görülebilen
bazı
komplikasyonların
(özellikle
entübasyondan ile ilgili komplikasyonlar ve
infeksiyöz komplikasyonlar) oluşmasını engelleyerek
mortalite ve morbiditeyi azaltmak mümkün
olmaktadır (Tablo 2).
Şekil 2. Oto-PEEP oluşumu.
Tablo 2. NIMV ve IMV arasındaki farklar
1-Mekanik ventilasyon desteğinin
hastaya ulaştırılması
2-Uygulama yeri
3-Sedasyon gereksinmesi
4-Sekresyonlar
5-Beslenme
6-Çevre ile iletişim
7-pnömoni komplikasyonu
NIMV
-maske ile
IMV
- entübasyon tüpü ile
-acil, servis,YBÜ
ara yoğun bakım, ev
-nadir
-hasta kendi çıkarır
-kendi beslenir
-konuşabilir
-az (<%5)
- YBÜ
-sıklıkla vardır
-aspire edilmelidir
-beslenmesi gerekir
-kötü
-yüksek
Şekil 3. NIMV ve IMV uygulaması. Her iki uygulamada da mekanik ventilatörlerden sağlanan destek miktarı aynıdır.
Bu destek NIMV’da yüze uygulanan maske aracılığıyla, IMV’da ise entübasyon tüpü aracılığıyla hastaya
ulaştırılmaktadır. Monitorizasyon gereksinmeleri de benzerdir. Hastaların 30-450 yarı oturur pozisyonda olmaları
gereklidir.
46
S. KARAKURT
çevre ile iletişimi bozulabilir ve anksiyetesi artabilir.
NIMV ise yoğun bakım dışında da uygulanabilir.
Sedasyona sıklıkla gerek duyulmaz. Hasta
sekresyonlarını kendi çıkarabilir. Kendi kendine
beslenebilir. Konuşabildiği için çevre ile iletişimi
daha iyidir ve anksiyetesi de daha azdır.
Bilinci kapalı olan, öksürük ve/ya da yutma
fonksiyonları bozulmuş olan hastalar aspirasyona
eğilimli
olduklarından
alt
hava
yollarını
koruyamazlar.
Sadece
hiperkapni
nedeniyle
oluşmuş olan bilinç bozukluğu, NIMV için
kontrendikasyon değildir. Çünkü başarılı NIMV
(kontrollü
bir
modun
kullanılmasıyla)
ile
hiperkapninin
azaltılması
bilincin
açılmasını
sağlayacaktır. NIMV’nun kalp ve/ya da solunum
durması, unstabil angina pektoris, akut miyokard
infarktüsü, şok, ciddi üst gastrointestinal kanama
gibi stabil olmayan durumlarda uygulanması
kontendikedir. Entübasyon tüpü mekanik ventilatör
ile hasta arasında güvenli bir yol sağlarken, NIMV
sırasında uygulanan maskenin hava kaçaklarına yol
açabilmesi ve bu nedenle oksijenasyon, ventilasyon
ile basınç gereksinmelerinin karşılanmasında
yetersizlikler olabilmektedir. Bu da hastalarda geriye
dönüşümsüz zararlara neden olabilmektedir. Bu
nedenlerle kliniği stabil olmayan olan bir hastada
IMV (İnvazif mekanik ventilasyon) güvenlidir.
Hastaya yüz deformitesi, travması, cerrahisi, yanık,
uygun maske olmaması gibi nedenlerle maske
uygulanamıyorsa da NIMV kontendikedir (Tablo 3).
IMV
uygulamasında,
entübasyon
işleminden ve hava yolu savunma mekanizmalarının
bozulmasından
kaynaklanan
bazı
infeksiyöz
komplikasyonlarla karşılaşılabilir. IMV sırasında
ventilatöre bağlı pnömoni insidansı ilk 3 gün %30,
daha sonra ise her gün %1 artmaktadır. NIMV da
ise pnömoni komplikasyonu %5’in altında olarak
bildirilmektedir.
Ventilatöre
bağlı
pnömonide
mortalite %50 dolayında olmakla birlikte, toplam
1
mortalitenin %30’undan sorumlu tutulmaktadır .
NIMV ile IMV’a göre hasta morbiditesi ve
mortalitesindeki anlamlı azalma, daha çok bu
infeksiyöz komplikasyonların belirgin azalması ile
açıklanmaktadır. Ayrıca ventilatöre bağlı pnömoninin
önlenmesiyle yoğun bakım ve hastanede kalış
süresinde de azalma sağlanarak hasta maliyeti
düşürülür.
Uygun hastalara NIMV uygulaması ile
invazif mekanik ventilasyon sırasında özellikle
entübasyondan
kaynaklanan
bazı
komplikasyonlardan kaçınmak
ve mortaliteyi
azaltmak mümkün olmaktadır.
IMV için yoğun bakım koşulları gereklidir.
Hastanın
sıklıkla
sedasyonu
gereklidir.
Sekresyonları
aspire
edilmelidir.
Oral
beslenemeyeceği için parenteral ya da enteral
beslenmesi sağlanmalıdır. Hasta konuşamadığı için
Tablo 3. NIMV için uygun hasta
1234-
Açık bilinç
Yeterli öksürük refleksi ve yutma fonksiyonu
Stabil klinik
Maske-yüz uyumunun olması
Tablo 4. NIMV’un kontrendikasyonları.
1-Kalp ve/ya da solunum durması
2-Bilinç bulanıklığı (hiperkapniye sekonder bilinç bozukluğu hariç)
3-Solunum dışı organ yetersizliği
-ciddi ensefalopati
-şok
-stabil olmayan hemodinamiye yol açan kalp patolojisi
-ciddi üst gastrointestinal sistem kanaması
4-Hava yollarının korunamaması
5-Sekresyonların atılamaması
6-Aspirasyon riski
7-Üst hava yolu obstrüksiyonu
8-Yüz cerrahisi, travması, deformitesi ya da yanığı
47
S. KARAKURT
Akut solunum
endikasyonları
yetmezliğinde
NIMV
Ünitesine yatırılan hastaların sadece %30’unda
erken dönemde etkilidir. Bu dönemde endikasyon
olan hastalara mekanik ventilasyon desteği
sağlanmalıdır3.
NIMV Kronik obstrüktif akciğer hastalığı
(KOAH) alevlenmeye bağlı, hiperkapnik solunum
yetersizliklerinde
mortalite,
entübasyonun
engellenmesi, YBÜ ve hastanede kalış süresini
2
anlamlı derecede azaltmaktadır . KOAH alevlenme
nedeniyle hastaneye yatırılması gereken hastalarda
hastane mortalitesi %10, 1 yıllık mortalite ise %40
olarak bildirilmekte ve yaşın artışı ile birlikte
mortalite
oranlarında
da
artış
eğilimi
3
gözlenmektedir (Tablo 5,6).
KOAH alevlenmede artan solunum işinin
yaklaşık %65’i oto-PEEP’e bağlıdır. Yaklaşık 5 cm
H2O eksternal PEEP uygulanması oto-PEEP’in
yenilmesi için yeterlidir.
A-Obstrüktif akciğer hastalıkları
KOAH alevlenme NIMV’un en etkili olduğu
akut solunum yetmezliğidir. NIMV ile özellikle ilk
saatlerdeki entübasyon riski azalırken, hastanede
kalış süresi kısalmakta ve mortalite de azalmaktadır.
Ayrıca asidozda düzelme, PaCO2’de düşme,
solunum sayısında azalma, dispnede azalma da
gözlenmektedir4-8. NIMV ile 2.4 hastadan 1’inde
entübasyon engellenirken, 6.3 hastadan 1’inde
mortalite önlenmektedir9,11.
KOAH alevlenme nedeniyle başvuran
hastaların %20’sinde solunumsal asidoz vardır.
Solunumsal asidoz ciddiliği gösteren en önemli
kriterdir. Mortalitenin pH>7.35 iken %6.9, pH<7.35
iken ise 2 kat daha fazla olduğu (%13.8)
bildirilmektedir ve pH azaldıkça mortalitede artış
eğilimi
görülmektedir.
Solunumsal
asidoz
derinleştikçe (pH<7.25) entübasyon olasılığı da
artmaktadır. Entübasyon gereksinmesi en sık ilk 3
saat içinde olmaktadır. Medikal tedavi Yoğun Bakım
KOAH alevlenmede NIMV başarısı %80-85
12
olarak bildirilmektedir . Bu nedenle NIMV başarısı
önceden değerlendirilmeli ve NIMV’nun başarısız
olabileceğini düşündüren verilerin varlığında, NIMV
hastalara entübasyon desteği alabilecekleri bir
yerde uygulanmalıdır.
Tablo 5. KOAH’a bağlı akut solunum yetersizliğinde NIMV.
1-Mekanik ventilatör gereksinmesi olan hastanın saptanması
A-Akut solunum sıkıntısı ile ilgili semptom ve bulgular
a-Artan orta/ciddi derecede dispne
b-Solunum sayısı>24, yardımcı solunum kası kullanımı, paradoksal solunum
B-Gaz değişim bozukluğu
a-PaCO2>45 mm Hg ve pH<7.35
b-PaO2/FiO2<200
2-NIMV için uygun hasta olması
Tablo 6. Akut solunum yetmezliğinde NIMV deneyimi
GÜÇLÜ KANIT
AZ GÜÇLÜ KANIT
ZAYIF KANIT

KOAH alevlenme
Akut kardiyojenik pulmoner ödem
İmmünosupresif hastalar
KOAH’lı hastaları mekanik ventilatörden
ayırma dönemleri

Astım
Kistik fibroz
Postoperatif solunum yetersizliği
DNI hastalar
Ekstübasyon sonrası başarısızlık

Üst hava yolu obstrüksiyonu
ARDS
Travma
Obstrüktif uyku apne sendromu, Obesite
hipoventilasyon
48
S. KARAKURT
B-Restriktif akciğer hastalıkları
Ekstübasyon
sonrası
solunum
yetmezliğinde hiperkapni varsa NIMV başarısı
artmaktadır. Hipoksemik yetersizlikte ise başarı
düşüktür.
Kifoskolyoz,
nöromüsküler
hastalıklar,
obesite hipoventilasyon sendromu gibi birincil olarak
akciğerlerin daha az etkilendiği restriktif akciğer
hastalıklarında gelişen akut solunum yetersizliği
tablosunda NIMV uygulaması ile başarı %92 olarak
bildirilmektedir. İnterstisyel fibrozis gibi primer olarak
akciğerlerin tutulduğu hastalıklarda akut geriye
dönüşebilir bir solunum yetersizliği tabloya
eklenmedikçe
NIMV
önerilmemektedir.
Bu
hastalarda NIMV nefes darlığı hissini azaltmak için
destek amacıyla kullanılabilir11.
D-Diğer
NIMV dispneyi azaltmak ve hastanın çevre
ile olan ilişkilerinin sürdürülmesinin sağlanması
açılarından
terminal
dönem
hastalarında
22-27
uygulanabilir
Ameliyat sonrası gelişen akut solunum
yetmezliğinde, mekanik ventilatörden ayırma
döneminde,
planlanmamış
ekstübasyonda,
ekstübasyon sonrası solunum yetmezliğinde
entübasyon öncesi oksijenasyonun sağlanmasında,
bronkoskopi sırasında solunumun desteklenmesi
amacıyla
da
uygun
hastalarda
NIMV
uygulanmaktadır (Tablo 3). Post-op dönemde
gelişen solunum yetmezliğinin en sık nedenleri sıvı
yüklenmesi ve atelektazi olduğundan, sıvı
kısıtlaması ve diüretik uygulanmasının yanı sıra
pozitif basınçla atelektazinin hemen açılması kısa
zamanda yüz güldüren, başarılı bir tedavi olanağı
28
sağlar .
C-Hipoksemik solunum yetmezliği
PaO2/FiO2<200, solunum sayısı>35 olarak
tanımlanan ve akut kalp yetersizliği, pnömoni,
ARDS, travma gibi etyolojilere bağlı akut hipoksemik
solunum yetersizliği olan hastalarda NIMV destek
tedavisi olarak kullanılabilir. Hipoksemik solunum
yetmezliği olan hastalarda hiperkapni de varsa
NIMV başarısı artmaktadır.
İmmunosupresif hastalarda IMV ile kanama
ve enfeksiyon komplikayonlarının sıklığı ve
ciddiliğinin artması nedeniyle eğer hasta NIMV’a
uygunsa, NIMV uygulanmalıdır. NIMV ile aynı
destek daha düşük bir komplikasyon oranıyla
hastaya verilebilir13-15.
Kronik solunum yetmezliğinde NIMV
endikasyonları
Hastaların
stabil
dönemde
değerlendirilmesi gerekir. Hastaya cihazın uzayan
akut dönemde yazılması, stabil dönemde düzelen
bazı hastaların cihazı kullanmamalarına neden
olabilmektedir.
Ayrıca
hastanın
cihazı
kullanacağından emin olmak gereklidir. Endikasyon
olsa bile hastanın kullanmayacağı düşünülüyorsa
cihaz yazılmamalıdır. Hastaya ve/ya da yakınlarına
cihaz kullanımı ile ilgili eğitim verilir. Cihazla ya da
uygulamayla ilgili sorunlarda yapmaları gerekenler
de öğretilmelidir. Özellikle gece olmak üzere günde
28
en az 5 saat kullanım önerilmektedir . Üst solunum
yolu infeksiyonu ya da seyahat gibi nedenlerle
cihazın kullanımına ara verildiğinde 3. günden sonra
solunum yetmezliğinin geliştiği bildirilmektedir. Bu
nedenle cihazları sürekli kullanılması gereklidir29.
Pnömonili hastalarda NIMV ile başarı
düşük bulunmuştur. Fakat ciddi hipoksemik
hastalarda (%50 O2 ile 6 saatten fazla PaO2>60 mm
Hg/SO2<%90) NIMV entübasyonu önleyebilir,
16
surviyi iyileştirebildiği de bildirilmektedir .
Akut kalp yetmezliğinde standart tedaviye
NIMV eklenmesi ile oksijenasyon daha iyi olmakta,
entübasyon gereksinmesi azalmakta, kısa dönemde
mortalite azalabilmektedir. Mortalitede azalma
özellikle ejeksiyon fraksiyonu düşük hastalarda daha
17
belirgindir . Pozitif basınçlı ventilasyon kalbin ön ve
ard yükünü azaltarak etkili olmaktadır. Avrupa Kalp
Derneği akut kalp yetmezliğinde NIMV uygulamasını
kanıt IIA düzeyinde önermektedir18.
ARDS
(Eriskinin
sıkıntılı
solunum
sendromu) de NIMV ile ilgili kontrollü randomize
çalımsa yoktur. Özellikle erken dönemde ve hafif
derecede ARDS’si olanlarda dikkatle denenebilir.
Fakat stabil bir kilinik tablo olmadıgı için ARDS
hastalarında
IMV
önerilmektedir.
NIMV
uygulamasının 10 hastanın 12 ARDS episodunun
6’sında (%50) entübasyonu engelledigi ve
oksijenasyonu düzelttigi bildirilmektedir. Hipoksemik
solunum yetersizliğinde NIMV etkinliğini araştıran 2
çalışmadaki hasta grupları içinde yer alan ARDS’li
hastalar incelendiğinde, ilk çalışmadaki 40 hastadan
15’inin ARDS’li oldugu ve entübasyon oranlarının
%40, olarak bulundugu bildirilmektedir. İkinci
çalısmada ise 64 hastadan 16’sının ARDS’li olduğu
ve
entübasyon
oranının
%35’e
ulastıgı
bildirilmektedir2,19-21.
A-KOAH
Stabil dönemdeki KOAH hastalarında
Tablo 7’de belirtilen endikasyonlarda evde
kullanılmak üzere mekanik ventilatör verilebilir. Üç
yıllık uyum %50 olarak bildirilmektedir28.
B-Restriktif akciğer hastalıkları
Restriktif akciğer hastalıklarında Tablo
8’deki
endikasyonların
varlığında
mekanik
ventilasyon desteği verilmesi gerekmektedir.
Mekanik ventilasyon desteği göğüs kafesi, ve
solunum kasları ile ilgili sorunları olan hastalarda,
idiopatik pulmoner fibroz gibi parankim hastalığı
olanlara göre daha başarılı olmaktadır. Parankimin
tutulmadığı restriktif akciğer hastalıklarında hasta
uyumu daha iyi olmaktadır. Üç yıllık uyum %80
28
olarak bildirilmektedir (Tablo 8).
49
S. KARAKURT
Tablo 7. KOAH’a bağlı kronik solunum yetmezliğinde NIMV endikasyonları
Optimal medikal tedavi (bronkodilatatör, steroid, O2) almasına rağmen semptomlu olan hastada
PaCO2>55 mm Hg ya da
PaCO2= 50-54 mm Hg VE
1- Gece desatürasyon (2L/dakika O2 alırken kesintisiz 5 dakika ya da monitörizasyon süresinin %10’undan
fazla oksijen satürasyonu <%88 ise) YA DA
2-Bir yılda 2’den fazla hastaneye yatmayı gerektiren akut hiperkapnik solunum yetmezliği
Tablo 8. Restriktif akciğer hastalıklarına bağlı kroniksolunum yetmezliğinde NIMV endikasyonları

Hiperkapni (PaCO2>45 mm Hg)
Gece desatürasyonu (<%88, 5 dakika ya da monitörizasyon süresinin %10’undan fazla sürede)
FVC<%50
MIP (Maksimum inspirasyon basıncı) <-60 cm H2O
NIMV uygulanması:
1-NIMV’nun
yeri:
Akut
solunum
yetersizliğinde, NIMV yoğun bakım ünitesinde
(YBÜ), ara yoğun bakım ünitesinde, acil servisde ya
da servislerde, hasta nakli sırasında uygulanabilir3134
. Her yerde uygulanabilen bir yöntem olması
NIMV’un önemli bir özelliğidir. NIMV’nun başarısız
olabileceğini gösteren bulguların varlığında, özellikle
hipoksemik solunum yetmezliğinde uygulama yeri
olarak
YBÜ
tercih
edilmelidir.
Hastaların
entübasyona ve IMV’a gereksinmesi olabilir.
Hiperkapninin varlığı başarıyı arttırmaktadır (Tablo
10).
NIMV’nun başarısı hastanın uyumuna
bağlıdır. Hastanın motive edilmesi ve kullanılan
araçlar ve yapılan işlemlerle ilgili bilgilendirilmeleri
gereklidir. Başlangıçta maske bağı takılmadan,
maske yarı oturur pozisyondaki hastanın yüzüne
uygulanmalı, daha iyisi maske hastaya verilerek
kendisinin uygulaması istenmelidir. Yarı oturur
pozisyon hem total akciğer kapasitesini arttırıp daha
etkili ventilasyon sağladığı için önemlidir, hem de
ventilatör ile ilgili pnömoninin engellenmesinde kanıt
I düzeyinde değerlidir. Maske bağı maskeye
genellikle 4 noktadan bağlanmaktadır. Basınç
kontrollü ventilatörlerin hava kaçağını belli bir
dereceye
kadar
kompanse
edebileceği
hatırlanmalıdır. İlk birkaç saat NIMV’nun başarısını
arttırmak için yakın gözlem şarttır. Uygun aralıklarla
uygulamaya ara verilmesi hasta uyumunu
arttırmaktadır. En ağır klinik tabloda bile 4 saate bir
hastanın tolere edebileceği bir süre ara verilmesi
önerilmektedir. Daha sonra maske bağları ile yüz
arasına iki parmak girecek sıkılıkta bağın gerginliği
ayarlanmalıdır. Özellikle uygulamanın ilk saatlerinde
daha belirgin olmak üzere, NIMV invazif mekanik
ventilasyona göre doktor ve hemşirenin zamanını
daha fazla almaktadır31-33. Hastanın uygulamaya
alışması ve uyumu gennelikle 15 dakika içinde
olmakla birlikte bu süre hastadan hastaya büyük
farklılıklar gösterebilmektedir (Tablo 9).
2-Maskeler:
Maskeler
NIMV’nun
başarısının en önemli etkenidir. Maske hastanın yüz
anatomisine uygun olmalıdır. Bazı maske boyutu ile
ilgili klavuz şablonlarla ya da hasta üzerinde
deneyerek en iyi yüz-maske uyumunu sağlayacak
maske seçilir. Nazal maske burun sırtı, yanlarda
burun deliklerinin hemen yan tarafı, altta ise üst
dudak üstünde burun deliklerine en yakın noktaya
temas etmelidir. Yüz maskesi ise burun sırtı, ağız
yan kısımları ve alt dudak altına temas etmeli ve
ağız biraz açık olmalıdır. Kararsızlık durumunda
daha küçük boy maske seçilmelidir (Şekil
4)..Silikondan yapılan maskelerin maske yüz
uyumu, hasta uyumu ve maske basısına bağlı yan
etkiler açısından daha güvenli olduğu da
bilinmektedir.
olmalıdır
Maske bağları
(Şekil 5).
30-33
ise
birbirlerine
paralel
50
S. KARAKURT
Tablo 9 NIMV başlanmasında önerilen protokol.
1-Hastanın uygun bir şekilde gözlenebilecek yerde olması, oksimetre takibi, klinik olarak gerektikçe vital
bulgularının takibi
o
2-Gövdenin en az 30-45 yükseltilmesi
3-Uygun maskenin seçimi
4-Ventilatör seçimi
5-Maskenin uygun bir başlık ile yerleştirilmesi, başlık kayışları ile yüz arasına 2 parmak sokulabilmelidir , hasta
maskeyi tutmaya teşvik edilir
6-Maske ventilatör hortumuna bağlanıp, ventilatör çalıştırılır
7-Spontan modda, uygun backup verilerek düşük basınç (inspirasyon: 8-12 cm H2O, ekspirasyon: 3-5 cm H2O) ya
da volüm (10 mL/kg) sınırlı olarak ventilasyona başlanır
8-Hasta tolere ettikçe inspirasyon basıncı (10-20 cm H2O’ya) ya da tidal volüm (10-15 mL/kg) arttırılır. Nefes
darlığının azalması, solunum sayısının azalması, tidal volümün artması ve hasta-ventilatör uyumu kontrol edilir
9-Oksijen satürasyonunu %90’ın üzerinde tutacak şekilde O2 verilir
10-Hava kaçağı kontrol edilir
11-Nemlendirici takılabilir
12-Hafif sedasyon yapılabilir
13-Hasta teşvik edilmeli, sık kontrollerle gerekli ayarlamalar yapılmalıdır
14-Arter kan gazı ilk 1-2 saatte kontrol edildikten sonra, gerektikçe tekrarlanmalıdır.
Tablo 10. NIMV’un Yoğun Bakım Ünitesinde uygulanması gereken durumlar.
1-pH<7.30
2-Arter kan gazlarında ve klinik tabloda NIMV ile 1-2 saatte düzelme olmuyorsa
3-NIMV’un başarısız olabileceğini düşündüren bulgular varsa
-Yüksek APACHE II skoru
-Pnömoni
-Yapışkan sekresyon
-Diş sorunları
-Kötü beslenme durumu
-Hipoksemik solunum yetmezliği
-Bilinç bozukluğu
Şekil 4. Maske büyüklüğünün seçimi. Ölçüm araçları (A) ya da şablonlar (B=yüz maskesi, C=Nazal maske)ya da ile maske
büyüklüğü seçilir.
51
S. KARAKURT
Şekil 5. Maske bağları birbirlerine parallel olmalıdır. Maske, maske bağları ile yüz arasına iki parmak girecek sıkılıkta
.akılmalıdır
Nazal maskeler klostofobisi olanlarda
faydalıdır, ölü boşluk nazal maskelerde daha azdır,
kusma
gibi
durumlarda
olası
aspirasyon
komplikasyonu da
daha az görülür, balgam
çıkarmaya izin verir, konuşma ve yemek yemeye
izin verir. Nazal maskelerde hasta uyumunun daha
iyi olduğu da bildirilmektedir. Nazal direnç 5 cm
H2O/L/sn nin üzerindeyse nazal maskelerin etkinliği
azalmaktadır. Nazal maske kullanan bir hastanın
ağzı açık kalıyorsa basınç ve oksijen desteği
akciğerlere yeterince ulaşamayacağından yüz
maskesine geçilmesi uygundur. Akut solunum
yetmezliğinde yüz maskesinin nazal maskeye
etkinlik açısından üstün olduğu dakika ventilasyonu
daha fazla arttırdığı kanıtlanmıştır. Yüz maskelerinin
saydam olması ağzı görmek sekresyon varlığını
denetlemek açısından önemlidir31-33 (Şekil 6).
tipleri değiştirilerek bası noktalarının farklı olması
sağlanmalıdır. Maske ile temas noktaları arasında
baskıyı azaltmak amacıyla bazı materyeller
yerleştirilebilir. Helmet tip maskeler başı tümüyle
içine aldığından bu aşamada faydalı olabilmektedir.
Helmet tip maskelerin hasta toleransını arttırdığı ve
lokal komplikasyonların önlenmesinde faydalı
oldukları bildirilmektedir. Diğer yüz maskeleriyle
35
arasında etkinlik farkı yoktur .
NIMV uygulamalarında inspirasyon ve
ekspirasyon aynı ventilatör devresi üzerinden
yapılmaktadır. Bu nedenle ventilatör ile maske
arasına tek yönlü çalışan ekshalasyon valfi ya da
whisper yerleştirilmaktedir (Şekil 7,8). Bu tek yönlü
valfler inspirasyon havasının devreye girmesini
engelleyerek, ekspirasyon havasının atılmasına
olanak verirler. Bazı maskelerde ise bu tek yönlü
valf maske üzerindedir. Bu nedenle kullanılacak
maskelerin özellikleri iyi bilinmelidir.
Bası yerlerinde oluşabilecek erozyon ve
ülserasyonları engellemek için gerekirse maske
Şekil 6. NIMV da en sık kullanılan maskeler (yüz, tam yüz ve nazal maskeler).
Şekil 7. Ekshalasyon valfi (A) ve Whisper(B). İnspirasyon havası giremez, ekspirasyon havası dışarı atılır.
52
S. KARAKURT
olmayan
hastalarda,
nöromüsküler
sorunları
olanlarda volüm kontrollü modlar tercih edilirler.
Basınç kontrollü modlarda hedeflenen basınca
ulaşıncaya kadar inspirasyon sürdürülür. Bu basınca
kompliyans düşüklüğünden dolayı daha erken
ulaşılması (ARDS, Kalp yetmezliği, interstisyel
akciğer hastalıkları…) ile inspirasyonun sonlanması
hastanın ventilasyonunun yetersiz olmasına neden
olabilir. Volüm kontrolü modlarda ise hastaya
istenen volüm verilir, fakat bu volümün akciğerlere
girmesiyle farklı basınç değerleri oluşabilir. Yüksek
basınç nedeniyle hasta barotravmaya daha yatkın
hale gelir.
Şekil 8. Maske–devre bağlantısına bir örnek.
En sık basınç destekli ventilasyon (PSV)
ve senkronize intermittant zorunlu ventilasyon
(SIMV) ya da kombinasyonu kullanılmaktadır. PSV
ile inspirasyon kaslarındaki yük alınarak kasların
zorlanması engellenir. PSV hastanın tidal volümünü
direkt olarak arttırmaz. İnspirasyon kaslarındaki
yükün azalması ile daha verimli çalışacak olan
solunum kaslarının daha uzun süreli ve yeterli
derinlikte inspirasyon yapabileceği varsayılmaktadır.
Bu nedenle hastanın bilincinin açık olması gerekir.
Hastanın motive edilmesi de gerekebilir. Hastanın
nefes almaya başlayıp belli bir negatif basınç
oluşturması ile tetiklenene ventilatör inspirasyon
süresince önceden belirlediğimiz basıncı verir. Hava
akımı
başlangıcın
%25’ine
indiğinde
ise
ekspirasyona geçilir. SIMV ile de istediğimiz sayıda
soluğa önceden belirlediğimiz miktarda tidal volüm
ile destek olabiliriz (Şekil 9,10,11).
3-Kullanılacak ventilatörler ve ventilatör
modu:
Akut tabloda monitorizasyon olanakları
olan ventilatörlerin kullanılması gereklidir. Ventilatör
ayarlarında sık değişikliklerin artık yapılmadığı daha
stabil tablolarda ise monitorizasyon olanakları kısıtlı
olan
aletler
kullanılabilir.
Basınç
kontrollü
ventilatörler (BIPAP gibi) ya da NIMV modu olan
yoğun bakım ventilatörleri hava kaçağını kompanse
edebildikleri için tercih edilmelidir31-33 (Tablo 11).
Basınç ve volüm kontrollü modlar arasında
başarı açısından fark olmamakla birlikte basınç
kontrollü ventilasyonu hasta uyumunun daha iyi
olduğu belirtilmektedir. Spontan solunumu yeterli
Tablo 11. Yoğun bakım ventilatörleri ile Bilevel(BIPAP) ventilatörler arasındaki farklar
Taşınabilirlik
Maliyet
Alarm ve monitorizasyon
Yüksek basınç desteği
Yüksek hava akım hızı
Hava kaçağının kompansasyonu
YBU ventilatörü
Güç
Pahalı
Yeterli
Sağlar
Sağlar
Yetersiz
BIPAP
Kolay
Ucuz
Zayıf
Sağlayamaz
Yetersiz kalabilir
Yeterli
Şekil 9. Zamana karşı yazdırılan basınç eğrilerinde volüm kontrollü moda verilen volümün giderek artmasına bağlı olarak
inspirasyonda basınç yükselir. Basınç kontrollü moda ise önceden belirlenen basınca inspirasyon başında ulaşılır ve
inspirasyon süresince sürdürülür.
53
S. KARAKURT
Hasta konforunu arttırması dışından
modlardan belirgin üstünlüğü yoktur36-38.
diğer
Geleneksel
ventilatörler
sadece
bir
değişkeni (basınç ya da volum) kontrol ederken,
dual mod içeren yeni ventilatörler her iki değişkeni
de kontrol edebilmektedir. Yeni ventilatörlerde
bulunan dual modlar volüm ve basınç kontrollü
modlardaki
yetersizlikleri
gidermek
üzere
tasarlanmıştır.
Basınç
kontrolü
modlarda
oluşabilecek
ventilasyonun
yeterli
olamama
sakıncası, moda eklenen garantili volüm desteği ile
giderilmiştir. Volüm kontrollü ventilasyonda ise
oluşabilecek
yüksek
basınçtan
kaynaklanan
zararları azaltmak için basıncın sınırlanmasına
olanak veren basınç kontrolü de konmuştur.
4-Ventilatör ayarları: Düşük inspirasyon
basınçları (8-10 cm H2O) ile başlanabileceği gibi, 15
cm H2O gibi yüksek sayılabilecek bir basınçla
başlanıp gereksinmelere göre basınç değişikliği
yapılabilir.. Genellikle en az 5 cm H2O eksternal
PEEP kulanılır. Akut klinik tabloda apneleri
engellemek ve hava kaçağından dolayı ventilatörün
tetiklenememesinin yol açacağı güvenli bir şekilde
inspirasyondan ekspirasyona geçememe olasılığını
aşmak için backup solunum sayısı konabilir31-33.
Şekil 10. Basınç kontrollü mekanik ventilasyonda hava
kaçağı nedeniyle sisitemde basıncın azalması
sonucunda basınç eğrisinde çökme.
5-Ek uygulamalar: O2, satürasyon %90’ın
üzerinde olacak şekilde verilmelidir. Hava kaçağı
fazlaysa nemlendirici kullanmak nazal direnci
azaltabilir. Nemlendirici olarak ısı-nem değiştiriciler,
ısıtıcılı
nemlendiriciler
ya
da
pass-over
nemlendiriciler
kullanılabilir.
Pass-over
nemlendiricilerde inspirasyon havası yatay bir
kaptaki su üzerinden geçerken nemlendikten sonra
hastaya ulaşmaktadır. Isıtıcılı nemlendiriciler daha
etkilidir. Mekanik ventilatöre su kaçmamasına özen
gösterilmelidir.
Nazogastrik sonda rutin olarak takılmaz.
Aerofaji 25 cm H2O altındaki uygulama
basınçlarında genellikle görülmez. Bulantı ve
kusmaya eğilimli hastalar ile hava girmesine bağlı
gastrik distansiyon gelişen hastalar dışında
nazogastrik sonda takılması gerekli değildir31-33.
Hastaya bronkodilatör ya nebülizasyon ile
ya da devreye takılan ara parça aracılığıyla ölçülü
doz inhaler kullanılarak verilebilir. Nebülizasyon
sırasında mekanik ventilatör desteğinin kesilmemesi
gereklidir39.
Şekil 11. Basınç destekli ventilasyonda (PSV)
inspirasyonda uygulanan basınç ile solunum kaslarının iş
yükünün azaltılmasıyla solunum kaslarının daha verimli
çalışabileceği ve hastanın bu durumda istemli olarak
daha uzun inspirasyon eforu yaparak tidal volümü
dolaysıyla da dakika ventilasyonu arttıracağı kabul
edilmektedir. Bilinç bozukluğu olan hastalarda PSV
uygulamasında
basıncın
arttırılmasıyla
istenene
ventilasyon artışı sağlanamayabilir.
Sedasyon için 0.5-10 mg haloperidol IV 30
dakikada bir 3 kez tekrarlanabilir. 4 saatlik aralarla
yapılan
uygulamalarda
hastada
sedasyon
sağlanamadıysa saatte 10 mg infüzyona başlanır ve
saatte 1 mg arttırılabilir. Nöroleptik sendrom için
hasta takip edilmelidir. Hastayı kontrol eden total
doz sonraki 24 saatte, 4 saate bir verilir. İkinci 24
saate total doz yarıya indirilir.
Sedasyon için midazolam, fentanil de
kullanılabilir. Solunum depresyonu yapabilirler.
Midazolam ile maksimum etkiye 5 dakikada ulaşılır.
Renal
yetmezlikte
doz
ayarı
gerekmez.
Hipovolemide daha belirgin olamak üzere kan
basıncını düşürebilir. Yağ dokusunda biriktiği için
kesilmesinden sonra etkisi ortalama 30 saat kadar
sürebilmektedir. 15-30 dakika ara ile yapılan 2,5-
PAV (Pressure assisted ventilation)
modunda hasta eforu ile orantılı bir mekanik
ventlasyon desteği verilmektedir. Hastanın önceki
solukları sırasındaki hava yolu direncini ve elastansı
(kompliyansın tersi, 1/Kompliyans) algılayarak
gereksinme kadar destek verdiği belirtilmektedir.
54
S. KARAKURT
sırasında ventilasyonda azalmaya bağlı olarak
hipoksemi ve hiperkapni eğilimi olduğundan
genellikle gece desteği bir süre sürdürülür. Klinik ve
kan gazı değerlerinin izlenmesi ile hastada ventilatör
desteğinin kesilmesine karar verilebilir. Ventilatörsüz
dönemde solunum zorlanması ile ilgili semptom ve
bulgular olmuyorsa, kan gazları bozulmuyorsa NIMV
sonlandırılır31-33.
5mg IV midazolam sonrasında yeterli sedasyon
sağlanamazsa düşük dozla başlayıp saatte 15 mg’a
kadar
arttırılarak
infüzyon
da
yapılabilir.
Midazolamın antagonisti flumazenildir. Flumazenil
IV 0.2 mg verilerek başlanır. İstenen etki elde
edilinceye kadar 1 dakikada bir 0.2 mg IV
tekrarlanarak maksimum 1 mg’a ulaşılır. Gerekirse
30 dakika sonra ikinci uygulama yapılabilir.
NIMV’nun başarısını etkileyen faktörler
Fentanil ise 0.35-1.5 mikrogram/kg her 3060 dakikada bir IV yavaş olarak verilebilir. Gerekirse
de
0.7-10
mikrogram/kg/saat
infüzyon
da
uygulanabilir.
Hastanın genç yaşta olması, klinik tablonun
ciddiliği ile ilgili bilgi veren APACHE (Acute
Physiologic and Chronic Health Evaluation)
skorunun düşük olması, kooperasyonuun iyi olması,
sekresyonların azlığı, ventilatör ile uyum içinde
soluk alıp verebilmesi, hava kaçağının az olması,
hastanın dişlerinin olması (maske-yüz uyumu
açısından önemlidir), ciddi derecede olmayan
hiperkapnisinin olması (45 mmHg<PaCO2<92
mmHg),
asidozunun
ciddi
olmaması
(7.10<pH<7.35), ilk 1-2 saat içinde kalp hızı,
solunum sayısı ve eforunda düzelme, arter kan
gazlarında düzelmeler olması (solunum sayısında
%20 azalma, PaCO2’de %20 düşme, SO2 ya da
PaO2de %20 artma, O2 gereksiniminde azalma,
asidozun düzelmesi) NIMV’nun akut uygulamaları
sırasında başarı olasılığının yüksek olacağını
gösteren verilerdir31-33. APACHE II skorunun yüksek
olması da başarısızlık olasılığını arttırmaktadır
(Tablo 13).
6-Klinisyenin rolü: NIMV’nun başarısı
hastanın uyumuna bağlıdır. Hastanın motive
edilmesi ve kullanılan araçlar ve yapılan işlemlerle
ilgili bilgilendirilmeleri gereklidir. Nazal maske
kullanımında hastanın ağzının kapalı tutulması
gereklidir. İlk bir kaç saat NIMV’nun başarısını
arttırmak için yakın gözlem şarttır.
7-Monitörizasyon: Akut tabloda hastanın
dispnesinin derecesi, solunum sıkıntısı ile ilgili fizik
uayene bulgularının gidişi, bilinç durumu, maske ya
da hava akımından kaynaklanabilecek sorunlar,
oksijenasyon, sistemik kan basıncı, arter kan gazları
ve diğer vital bulguları izlenmelidir.
Solunum sayısının NIMV başlandıktan
sonra 1-2 saat içinde normale dönmesi en önemli
başarı göstergelerinden biridir. Solunum sayısının
20-30/dakika aralığında tutulması hedeflenmektedir.
İnterkostal ve supraklaviküler çekilmeler, paradoks
solunum ve sempatik aktivite artış bulgularının
düzelmesi yapılan işlemin başarılı olduğunu gösterir.
Hava kaçağı ve hasta-ventilatör uyumu da
gözlenmelidir. Monitörize edilebilirse tidal volümün 7
mL/kg dan fazla olması ya da 300 mL dolayında
olması NIMV uygulamasının başarılı olduğunu
göstermektedir33 (Tablo 12).
Altta yatak parankim hastalığının ciddiliği
arttıkça NIMV’a yanıt daha geç ve daha az düzeyde
olmaktadır. NIMV’un etkin olduğu güçlü bir şekilde
kanıtlanmış KOAH alevlenmeye bağlı hiperkapnik
solunum yetmezliği, akut kardiyojenik pulmoner
ödem, İmmünosupresif hastalardaki solunum
yetmezliği ve mekanik ventilatörden ayırma
dönemindeki KOAH’lı hastalar dışında kalan hasta
gruplarına temkinle yaklaşmak gerektiği ve bu
hastalarda 4-6 saate başarılı olunamıyorsa invazif
mekanik ventilasyona geçilmesi de önerilmektedir.
Fakat düzelmeler yavaş da olsa varsa, NIMV
uygulanabilirliği sürüyorsa (açık bilinç, stabil klinik,
yutma ve öksürme fonksiyonlarını varlığı) NIMV’a
devam edilmeli, entübasyon olasılığının yüksek
olduğu hatırlanıp hasta her an entübe edilebilecek
31-33
.
bir ortamda tercihan YBÜ’de izlenmelidir
Akut tabloda SO2’nin sürekli izlenmesi ve
%90’nın üzerinde tutulması gerekir. İlk 2 saatte ph
ve CO2’i değerlendirmek için arter kan gazı
incelemesi yapıldıktan sonra, bu inceleme artık
gerek duyulduğunda yapılır. İnvazif olmayan
yöntemlerle CO2 monitörizasyonu akciğer parankimi
normal olan nöromusküler ya da santral kaynaklı
solunum yetersizlikli hastalarda daha değerlidir.
Diğer hastalarda da arter kan gazı ile ne kadar
korele olduğuna bakıldıktan sonra, takip için
kullanılabilir.
NIMV’un
başarılı
olmasında
hastaventilatör uyumunun da sağlanması gereklidir.
Burada ventilatör ile ilgili faktörler (maske, hava
akımı, tetikleme ve mod) ile hasta ile ilgili faktörler
(bilinç, solunum eforu, inspirasyon dürtüsü, otoPEEP, hava kaçağı, sekresyon) tanımlanmaktadır.
8-Uyum:
Akut
tabloda
inspirasyon
basınçları hastanın tolere edebileceği kadar
arttırılabilir. Hasta başlangıçta zamanının büyük bir
kısmını NIMV altında geçirirken, primer patoloji
iyileştikçe bu süre de giderek kısaltılır. Öncelikle
yemek dönemlerinde, daha sonra gündüz hasta
ventilatör desteği verilmeden izlenebilir. Gece uyku
NIMV komplikasyonlar
NIMV
komplikasyonları
Tablo 14 de belirtilmiştir33.
55
ve
tedavisi
S. KARAKURT
Tablo 12. NIMV’da hastaların izlenmesi
Subjektif yanıtlar
Solunum sıkıntısı
Bilinç
Maske ve hava akımı ile ilgili sıkıntılar
Fizyolojik yanıtlar
Solunum sayısı
Solunum eforu
Hava kaçağı
Hasta-ventilatör uyumu
Gaz değişimi
Pulse oksimetre
Arter kan gazı
Tablo 13. NIMV da başarıyı etkileyen faktörler
BAŞARI
-Yüksek PaCO2 ve düşük PA-aO2
-pH 7.25-7.35
-1 saat sonra pH, PaCO2 ve solunum sayısında düzelme
-Açık bilinç
BAŞARISIZLIK
-Yüksek APACHE II skoru
-Pnömoni
-Yapışkan sekresyon
-Diş sorunları
-Kötü beslenme durumu
-Bilinç bozukluğu
Tablo 14. NIMV uygulamasında yan etkiler ve komplikasyonlar.
Komplikasyonlar
1-Maske ile ligili
-Rahatsızlık hissi
-Yüz derisinde eritem
-Burun sırtında ülserasyon
- Klostrofobi
-Akne benzeri döküntü
2-Hava akımı ve basınç ile ilgili
-Nazal konjesyon
-Sinüs/kulak ağrısı
-Nazal/oral kuruluk
-Göz irritasyonu
-Aerofaji
%
30-50
20-34
5-10
5-10
5-10
20-50
10-30
10-20
10-20
5-10
Alınacak önlemler
-bağın gerginliğini azaltmak, maske ile burun sırtı
arasına yapay deri yerleştirmek, maskeyi değiştirmek,
basıncı azaltmak,
-nazal maske kullamak, sedasyon
-steroidli nazal sprey, ısıtıcılı nemlendirme
-ağrı kesici, basınçların azaltılması
-serum fiyolojik damla, nemlendirici kullan
-hava kaçağının engellenmesi
-simetikon, nazogastrik sonda, rektal tüp
3-Hava kaçağı
80-100
-maske-yüz uyumunun sağlanması, maskenin
değiştirilmesi, basınçların azaltılması, volüm yerine
basınç kontrollü ventilatör kullanılması
Major komplikasyonlar
-Aspirasyon pnömonisi
-Hipotansiyon
-Pnömotoraks
<5
<5
<5
-yarı oturur pozisyon, antibiyotik
-sıvı ve inotrop, basınç azaltılması
-takip ve/yada tüp takılması, basınç azaltılması,
entübasyonu düşün
56
S. KARAKURT
KAYNAKLAR
1.
Cook DJ, Walter SD, Cook RJ, et al. Incidence
of and risk factors for ventilator-associated
pneumonia in critically ill patients. Ann Intern
Med 1998;129:440.
2.
Çelikel TH, Sungur M, Ceyhan B, Karakurt S.
“Comparation of noninvasive positive pressure
ventilation with standart medical therapy in
hypercapnic acute respiratory failure” Chest
doi:
1998;114
:1636-1642.
10.1378/chest.114.6.1636
3.
GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive
Lung Disease, 2010.
4.
Calverley PMA. Respiratory failure in chronic
obstructive pulmonary disease. Eur Respir J
doi:
2003;
22:
26s-30s.
10.1183/09031936.03.00030103 ERJ
5.
6.
17. L’Her E, Duquesne F, Girou E, et al.
Noninvasive continuous positive airway pressure
in elderly cardiogenic pulmonary edema.
Intensive Care Med 2004;30:882-888. doi:
10.1007/s00134-004-2183-y
18. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment
of acute and chronic heart failure 2008
European Heart Journal 2008;29:2388–2442.
19. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. A
comparation
of
non-invasive
mechanical
ventilation
and
conventional
mechanical
ventilationin patient with acute respiratoey
failure. N Eng J Med 1998;339:429-435.
20. Rocher GM, Mackenzie MG, Williams B, et al.
Noninvasive positive pressure ventilation:
succesfull outcome in patients with acute lung
injury/ARDS. Chest 1999;115:173-177. doi:
10.1378/chest.115.1.173
Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliot M, Ram SF.
Non invasive positive pressure ventilation to
treat
respiratory
failure
resulting
from
exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease: Cochrane systematic review and
metaanalysis. BMJ 2003; 326: 185-89.
Rossi A, Appendini L, Roca J. Physiological
aspects of noninvasive positive pressure
ventilation. Eur Respir Mon 2001; 16: 1-10.
8.
Diaz O, Iglesia R, Ferrer M, et al. Effects of non
invasive ventilation on pulmonary gas exchange
and hemodynamics during acute hypercapnic
exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:
1840-1845.
doi:
16. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al.
Noninvasive ventilation in severe hypoxemic
respiratory failure. A randomized clinical trial.
Am J Respir Crit Care Med 2003;168:14381444. doi:10.1164/rccm.200301-072OC
Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force.
Standards for the diagnosis and care of patients
with COPD: a summary of the ATS/ERS position
paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-946.
7.
9.
2003:124;
699-713.
10.1378/chest.124.2.699
21. Hilbert G, Gruson d, Vargas F, et al.
Noninvasive ventilation in immunosupressed
patients with pulmonary infiltrates, fever; and
acute respiratory failure. N Eng J Med
2001;344:481-487.
22. Messinger-Rapport BJ, Baum EE, Smith ML.
Advance care planning: Beyong the living will.
Cleve Clin J Med 2009; 76: 276-85. doi:
10.3949/ccjm.76a.07002
23. Canadian Thoracic Society recommendation for
management of chronic pulmonary disease2007 update. Can Respir J 2007; 14 (Suppl B):
5B-32B.
Plant PK, Owent JL, Elliot MW. Early use of
noninvasive ventilation for acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease on
general respiratory wards: A multicenter
randomized controlled trial. Lancet 2000; 355:
1931-1935.
24. The Official Statement of the American Thoracic
Society. withholding and withdrawing lifesustaining therapy. Am Rev Respir Med 1991;
144: 726-731.
10. Plant PK, Elliot MW. Chronic obstructive
pulmonary disease 9:Management of ventilatory
failure in COPD. Thorax 2003:58;537-542.
doi:10.1136/thorax.58.6.537
25. Crit care Recommendation for end of life care in
critical care unit: The Ethics Committee of the
Society of Critical Care Medicine. Crit Care Med
2001; 29: 2332-48.
11. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, et al.
Noninvasive ventilation for acute exacerbation of
chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J
Med 1995:333;812-822.
26. Levy M, Tanios MA, Nelson D, et al. Outcomes
of patients with do-not intubate orders treated
with noninvasive ventilation. Crit Care Med
doi:
2004;
32:
2002-2007.
10.1097/01.CCM.0000142729.07050.C9
12. Mehta S, Hill N. Noninvasive ventilation. Am J
Respir Crit Care Med 2001;163:540-577.
27. Schettino G, Altobelli N, Kacmarek RM.
Noninvasive positive pressure ventilation
reverses acute respiratory failure in select donot-intubate patients. Crit Care Med 2005; 33:
doi:
1976-1982.
10.1097/01.CCM.0000178176.51024.82
13. Antonelli M, Conti C, Bufi M, et al. Noninvasive
ventilation for treatment of acute respiratory
failure in patients undergoing solid organ
transplantation. JAMA 2000;283:235-241. doi:
10.1001/jama.283.2.235
14. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al.
Noninvasive ventilation in immunosupressed
patients with pulmonary infiltrates, fever; and
acute respiratory failure. N Eng J Med
2001;344:481-487.
28. Consensus conference. Clinical indications for
non-invasive positive pressure ventilation in
chronic respiratory failure due to restrictive lung
disease, COPD and nocturnal hypoventilation-A
concensus
conference
report.
Chest
1999;116:521-534.
15. Lieshhing T, Kwok H, Hill N. Acute aplications of
noninvasive positive pressure ventilation. Chest
29. Karakurt S, Fanfulla F, Nava S. Is it safe for
patients with chronic hypercapnic respiratory
57
S. KARAKURT
failure undergoing home noninvasive ventilation
to discontinue ventilation briefly? Chest
doi:
2001;119:1379-1386.
10.1378/chest.119.5.1379
35. Rocco M, Dell'Utri D, Morelli A, et al:
Noninvasive ventilation by helmet or face mask
in immunocompromised patients: A case-control
doi:
study.
Chest
2004;126:1508–1515.
10.1378/chest.126.5.1508
30. Kotloff RM. Acute respiratory failure in the
surgical patient. In: Fishman AD, ed. v
Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders,
vol.2 ed. New York: Mc Graw Hill;1998:25892604.
36. Vargas F, Thille A, Lyazidi A, Brochard L. NIV
for acute respiratory failure: modes of ventilation
and ventilators Noninvasive Ventilation, June 10,
2010; 154 - 172.
31. International
Consensus
Conferences
in
Intensive Care Medicine: noninvasive positive
pressure ventilation in acute respiratory failure.
Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 283-291.
37. Nowak R T. Corbridge, and B. Brenner
Noninvasive Ventilation Proceedings of the ATS,
August 1, 2009; 6(4): 367 - 370. doi:
10.1513/pats.P09ST3
32. BTS Guideline. Non invasive ventilation in acute
respiratory failure. British Thoracic Society
Standards of Care Committee. Thorax 2002; 57:
192-211. doi: 10.1136/thorax.57.3.192.
38. Gay PC, Hess DR, Hill NS. Noninvasive
Proportional assist ventilation for acute
respiratory insufficiency . Comparison with
pressure support ventilation. Am J Respir Crit
Care Med 2001; 164(9): 1606 - 1611.
33. Mehta S, Hill NS. Non invasive ventilation. State
of the Art. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:
540-577.
39. Nava S, Karakurt S, Rampulla C, Braschi A,
Fanfulla F Salbutamol delivery during noninvasive mechanical ventilation in patients with
chronic obstructive pulmonary disease: a
randomised, controlled study. Intensive Care
Med
2001;27:1627-1635.
doi:
10.1007/s001340101062
34. Dikensoy O, Ikidag B, Filiz A, Bayram N.
Comparison of non-invasive ventilation and
standard medical therapy in acute hypercapnic
respiratory failure: a randomised controlled study
at a tertiary health centre in SE Turkey. Int J Clin
Pract 2002; 56: 85-88.
58
Derleme / Review
Paraoksonaz-1 Enzimi ve Koroner Kalp Hastalıkları ile İlişkisi
Paraoxonase-1 and Coronary Heart Diseases
Özlem TARÇIN
Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları,
İstanbul, Turkey
ÖZET
Anti-oksidan bir enzim olan paraoksonaz-1(PON1) enzim
düzeyi ve aktivitesi, koroner arter hastalığı ile ilişkili olan
hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara kullanımı
ile azalmaktadır. Tüm çalışmalar anjiografik olarak
koroner arter hastalığı(KAH) kanıtlanmış olan hastalarda
PON1 düzeyinin düştüğünü göstermektedir. Ancak
polimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizm ile
ilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığında PON1
enzim düzeyi, KAH gelişimi açısından belirleyici bir
marker olabilir. Ancak bunun klinik olarak kanıtlanması
için prospektif ve kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar Kelimeler: Paraoksonaz-1, Koroner kalp
hastalıkları, PON1 polimorfizm
ABSTRACT
Serum Paraoxonase-1(PON1) level, an anti-oxidant
enzyme, decreases with diseases related to coronary
heart diseases (CAH) such as diabetes, hypertension,
hyperlipidemia and smoking. All clinical studies which
were performed in patients with CAH have shown
significant low levels and activity of PON1. These
studies suggest that the PON1 level might be a marker
for CAH, but more prospective and case-controlled
studies are needed on this subject.
Keywords: Paraoxonase-1, Coronary heart diseases,
PON 1 polymorphism
GİRİŞ
azaltmaktadır. Bu derlemede koroner arter hastalığı
ve risk faktörlerinin PON1 enzimi ile ilişkisi üzerine
yapılan çalışmalar incelenerek tartışılmıştır.
Paraoksonaz-1
(PON1),
HDL
kolesterol
yapısında yer alan ve okside LDL (oxLDL)
yapısındaki lipid peroksitleri hidrolize ederek
lipoprotein oksidasyonunu önleyici role sahip bir
enzimdir. Bu özelliği nedeniyle ateroskleroza karşı
koruyucu özelliği olabileceği düşünülmüş ve in vitro
çalışmalarda bu etkisi gösterilmiştir. Klinik
çalışmalar sonucunda koroner arter hastalığı(KAH)
tespit edilmiş olan hastalarda serum PON1
seviyesinin, sağlıklı kişilere göre daha düşük
bulunmuş olması da bu görüşü desteklemektedir.
Koroner arter hastalığı ve endotel disfonksiyonunda
olayın başlangıç noktası oksidatif strestir ve PON1
enzimi anti-oksidan etkisi ile oksidatif stresi
Paraoksonaz 1(PON1)
Paraoksonaz ailesinde yer alan PON1, PON2
ve
PON3
enzimlerinin
genleri
insanda
7.kromozomun uzun kolunda(q21.22) yan yana yer
almaktadır1. Bu enzim ailesi paraoksonaz adını bir
insektisit olan parathion’un toksik metaboliti
“paraoxon”dan almaktadır. PON1 ve PON3
karaciğerden sentezlendikten sonra salınarak
HDL’ye bağlı şekilde dolaşımda bulunur2,3. PON2
ise dolaşımda bulunmadığı halde pek çok farklı
dokudan sentezlenmektedir4.
İletişim Bilgileri: Dr. Özlem Tarçın, Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp-Damar Cerrahi Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları, İstanbul, Turkey. e-mail: [email protected]
59
Ö. TARÇIN
Paraoksonaz-1 ve koroner kalp hastalığı
19
Ayrıca
PON1(0)
farelerin
görülmüştür .
makrofajlarında oksidatif stresin kontrol grubuna
göre yüksek olduğu bildirilmiştir. Sonuç olarak
PON1 enziminin hem serumda hem makrofajlarda
direkt etki ile oksidatif stresi azalttığı, ve bu nedenle
PON1 enzimi eksik olan farelerde ateroskleroz
gelişiminde artış gözlendiği rapor edilmiştir.
İnsanlarda ilk olarak 1997 yılında yapılan vakakontrollü çalışmada, serum PON1 enzim düzeyi ve
aktivitesi
koroner
arter
hastalarında
diğer
nedenlerden bağımsız şekilde düşük bulunmuş ve
PON1 enzim aktivitesinin koroner arter hastalığı
açısından
bir
risk
belirteci
olabileceği
düşünülmüştür20.
Sonrasında
yapılan
klinik
çalışmalarda da, koroner arter hastalarında sağlam
kontrollere göre PON1, HDL ve apoA-I düzeylerinde
21,
22
. Kabaroğlu ve
düşüklük tespit edilmiştir
arkadaşlarının yaptığı kontrollü çalışmada, akut
koroner sendrom (38 akut miyokart enfarktüsü + 33
unstabil anjina pektoris) ile başvuran hastalar
sağlıklı kontrol grubu (n=32) ile karşılaştırıldığında,
oksidatif stresin hasta grubunda anlamlı olarak
artmış, PON1 düzeylerinin ise azalmış olduğu rapor
edilmiştir23(p<0.01).
PON1 enzimi paraoksonaz ailesinin en çok
çalışılmış olan ve en iyi bilinen üyesidir. Diğer PON
alt tiplerinden farklı olarak, paraoxonaz aktivitesi ile
beraber arilesteraz aktivitesine de sahip olan PON1
enzimi, pek çok organofosfat ve ilacı metabolize
etmektedir5. Serum PON1 düzeyi kişisel özelliklere
bağlı olarak çok değişkenlik gösterir. Serum
aktivitesinde en önemli belirleyici faktör yaştır. Yeni
doğanda en yüksek düzeyde olan enzim aktivitesi
yaşla beraber giderek azalır6-9. Cinsiyet açısından
bakıldığında ise kadınlarda erkeklere göre hafif
6
düzeyde yüksek bulunmuştur . Yağlı ve yüksek
kalorili diyet alışkanlıkları PON1 düzeyini aşikâr
şekilde değiştirmektedir. Yapılan çalışmalar doymuş
ve trans yağlardan zengin diyet verilen sağlıklı
kişilerde PON1 aktivitesinin % 6 oranında azaldığını
10
göstermiştir . Zeytinyağı kullanımı ise tam tersine
etki ederek PON1 aktivitesini artırmakta ve bu etki
11
özellikle kadınlarda daha belirgin olmaktadır .
Ayrıca sigara kullanımı enzim düzeyini düşürürken,
bazı ilaçların (statinler, aspirin, fenofibratlar,
dexametazon gibi) PON1 düzeyinde ve aktivitesinde
artışa neden olduğu bilinmektedir2.
Karaciğerde sentezlenerek dolaşıma salınan
PON1, hidrofobik N-terminal aracılığı ile HDL
yüzeyine yapışır12. Apolipoprotein A-I (ApoA-I) ise
bu enzimi HDL yüzeyinde sabitleştirmektedir. PON1
enziminin LDL oksidasyonunu önleyici etkisi ilk
olarak 1991 yılında Mackness tarafından in vitro
olarak gösterilmiştir13. Daha sonra PON1 enziminin
HDL yapısında yer alması ve koroner arter
hastalarında HDL kolesterol düzeyinin düşük
bulunması, bu hasta grubunda HDL ve alt tiplerinin
önemini ortaya çıkartmıştır14. HDL-kolesterolün
olgunlaşma sürecinde ilk olarak karaciğer ve
gastrointestinal sistemden salınan ApoA-I, ATP
binding cassette transporter G-1 (ABCG1)
proteinine bağlanarak makrofajlardan kolesterol alır
ve pre-β HDL’yi oluşturur. Bu diskoid HDL molekülü
lesitin-kolesterol açil transferaz (LCAT) enzimi
aracılığı ile HDL3 alt tipine dönüşür ve en sonunda
daha büyük bir molekül olan HDL2 meydana gelir.
PON1 gibi antioksidan enzimler, HDL2 yapısında
daha fazla olmak üzere her iki alt tipte de
15
bulunmaktadır . Dolaşımda HDL2 ile birlikte
bulunan PON1 enzimi, makrofajlardan superoksit
anyon salınımını inhibe ederek LDL oksidasyonunu
önler ve okside-LDL(oxLDL) oluşumunu azaltır.
Böylece endotel hücrelerde oxLDL’ye bağlı oluşan
inflamasyon süreci engellenmiş olur16. Ancak PON1
enzimi sadece HDL’ye bağlı iken bu etkiyi
gösterebilmekte, HDL yapısından ayrılınca bu etki
17
ortadan kalkmaktadır . Yapılan çalışmalar, koroner
arter hastalığı olanlarda 10 yıllık takip sonucunda
HDL2 düzeyinin sağlıklı kontrollere göre % 32
oranında daha düşük olduğunu göstermiştir18. Bu da
PON1 etkisinin ve aktivitesinin HDL2 düzeyi ile
doğru orantılı olduğunu kanıtlamaktadır.
Düşük PON1 seviyesinin koroner arter hastalığı
ile ilişkisi gösterildikten sonra, çalışmalar PON1
polimorfizmi ile ilişkisini araştırmaya yönelmiştir.
Paraoxonase geninde 160’dan fazla polimorfizm
tanımlanmıştır. Bunların arasında en sık görülen
ikisi
55.kodonda
leucin(L)/methionine(M)
ve
192.kodonda
glutamine(Q)/arginine(R)
polimorfizmleridir24. KAH tanısı olan hastalarda
koroner arter hastalığı gelişimi ile PON1
polimorfizmi arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar
çelişkili sonuçlar bildirmektedir. Bunun nedeni PON1
polimorfizminin etnik farklılıklar göstermesi ve
değişik ülkelerde yapılmış olan çalışmalarda farklı
sonuçlar elde edilmiş olması olabilir. Japonlarda ve
Finlandiya’da
yapılan
çalışmalarda
PON1
polimorfizmi ile KAH arasında korelasyon tespit
25, 26
. Kısa bir süre önce yayınlanmış
edilememiş
olan “Nurses’ Health and Health Proffesionals
Follow-up Study” çalışmasında da Q192R
polimorfizmi
ile
KAH
arasında
korelasyon
27
bulunamamış . Ancak ABD, İsviçre ve Brezilya’da
yapılmış bazı çalışmalar, değişik polimorfizmlerle
KAH arasında ilişki olduğunu rapor etmişler.
Brezilyalılarda yapılan bir çalışmada, L55M
polimorfizminin özellikle beyaz ırktaki kadın
popülasyonda KAH ile yüksek oranda ilişkili olduğu
bildirilmiş28. Anjiografi sonucunda koroner hastalığı
tespit edilmiş olan Hint ve Çin kökenli hastalarda ise
Q192R polimorfizmi daha sık bulunmuş29. İsviçre’de
yapılan bir çalışmada da yine tip 2 diyabeti olan
koroner kalp hastalarında Q192R polimorfizmi ile
KAH sıklığı arasında pozitif korelasyon gözlenmiş30.
Türk halkında yapılan çalışmalarda ise hem Q192R
polimorfizmi hem de L55M polimorfizminin koroner
arter hastalığı gelişimi açısından risk faktörü
31-33
.
olduğunu rapor eden yayınlar mevcuttur
Wheeler ve arkadaşlarının, 2004 yılında PON gen
polimorfizmi ve koroner arter hastalığının ilişkisini
araştıran 43 çalışmayı ele alarak hazırladığı metaanalizde34, koroner arter hastalığı gelişimi ile L55M
polimorfizmi
arasında
herhangi
bir
ilişki
Koroner arter hastalığı gelişiminde PON1
Rozenberg ve arkadaşlarının PON1(0) knockout farelerde yaptığı bir araştırmanın sonucunda,
PON1(0)+ApoE(0) knock-out farelerde sadece
ApoE(0) knock-out olanlara göre aterosklerotik
lezyonlarda % 42 oranında artış olduğu
60
Ö. TARÇIN
Sonuçta GFR düştükçe azalan PON1 düzeyi ve
kronik böbrek yetmezlik hastalarındaki yüksek KAH
riski arasında bir ilişki olabileceği savunulmaktadır.
bulunamamış, Q192R polimorfizmi ile arasındaki
korelasyonun ise zayıf olduğu rapor edilmiştir.
Koroner arter hastalığı risk faktörleri ve
PON1
III-Hiperlipidemi:
Hiperlipidemi koroner arter hastalığı gelişiminde
önemli faktörlerden birisidir. Koroner arter
hastalarındaki hiperlipidemi tedavisinde sıklıkla
kullanılan statin grubu ilaçların PON1 düzeyine
etkileri detaylı şekilde araştırılmıştır. Tip IIb
hiperkolesterolemisi olan 164 hastada yapılan bir
araştırmada, hastalara 3 ay boyunca statin tedavisi
(atorvastatin 10mg/gün, simvastatin 10/20mg/gün,
fluvastatin 80mg/gün) verilmiş. Tedavi alan gruplar
kontrol grubu ile karşılaştırıldığında tedavi alan her
üç gruptakilerin PON1 aktivitesinde anlamlı olarak
artış tespit edilmiş44.
Koroner arter hastalığı genellikle bazı risk
faktörlerine ikincil olarak ortaya çıkmaktadır.
Diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve sigara
kullanımı koroner arter hastalığı riskini artıran en
önemli
faktörlerdir.
Bahsedilen
hastalıkların
tümünde, aynen koroner arter hastalığında olduğu
gibi olayın başlangıç noktası oksidatif stres artışı ve
buna bağlı gelişen endotel hasarıdır. Bu nedenle
paraoksonaz 1 enzim aktivitesinin bu hastalıklarda
ve sigara kullanıcılarında nasıl değişim gösterdiği
detaylı olarak araştırılmıştır.
I-Diabetes Mellitus:
Fenofibrat grubu ilaçlarla yapılan çalışmalarda
ise bazı çelişkiler gözlenmiştir. Paragh ve
arkadaşları 3 ay boyunca koroner arter hastalığı
olan 52 hastaya mikronize fenofibrate 200mg/d
vermiş ve PON aktivitesinde belirgin artış
45
gözlemiştir . Diğer tarafta ise normolipidemik
sıçanlarda yapılan bir çalışma, fenofibrate
tedavisinin doza bağımlı olarak plazma PON1
aktivitesini % 20 ile % 40 arasında azalttığını
göstermiştir46. Gemfibrozil ile yapılan çalışmalarda
da aynı çelişkili sonuçlar mevcut olup sonuç olarak
fenofibrat tedavisinin PON düzeyini düşürücü
etkisinin bu ilacın advers etkisi olabileceği ve bu
durumun plazma lipid profili ile maskelenmekte
olduğu kanısına varılmıştır47, 48.
Tip 2 diyabetik Türk hastalarda yapılan bir
araştırmada anjiografi ile koroner arter hastalığı
tespit edilen hastalar darlığın derecesine göre
sınıflandırılarak
PON1
aktivitesi
ile
ilişkisi
incelenmiş35. Bu çalışma sonucunda koroner darlığı
az olan ve diyabet süresi daha kısa olan hastalarda
PON1 aktivitesi en yüksek bulunurken, darlığın
derecesi ve diyabet süresi arttıkça PON1 enzim
aktivitesinde düşme olduğu görülmüş. Bu da
diyabetik hastalarda PON1 enziminin lipid
peroksidasyonundan koruyucu etkisinin azalması
sonucu KAH riskinin bu hastalarda artmış
olabileceğini düşündürmüştür. Yapılmış olan pek
çok çalışmada hem tip 1 diyabet, hem tip 2 diyabet
hastalarında kontrol grubu ile karşılaştırıldığında
serum PON1 düzeyinde azalma olduğu tespit
edilmiştir36-38. Makrovasküler komplikasyonları olan
diyabetik
hastalarda
PON1
aktivitesinin
mikrovasküler komplikasyonu olanlara göre daha
düşük olduğu gözlenmiştir. Ayrıca PON1 aktivitesi
ile HbA1c değeri ve vasküler komplikasyonlar
arasında negatif bir korelasyon varlığı da bulgular
38
arasındadır .
IV-Sigara kullanımı:
Sigara kullanımı pek çok hastalıkta olduğu gibi
aterosklerotik kalp hastalıklarında da önemli bir risk
faktörüdür. Sigara kullanımı ile PON1 aktivitesi
arasındaki ilişkiyi araştıran pek çok çalışma,
sigaranın PON1 aktivitesini azalttığını ve serum
düzeyini düşürdüğünü göstermiştir49-52. Çok yakın
bir zamanda yapılan kontrollü bir çalışmada sigara
içicilerinde total kolesterol, trigliserid, LDL düzeyleri
içmeyenlere göre daha yüksek, HDL düzeyi ise
daha düşük bulunmuş. Sigara içenlerde PON1
aktivitesinin içmeyenlere göre anlamlı olarak daha
düşük olduğu ve günlük içilen sigara sayısı ile
negatif
korelasyon
gösterdiği
bildirilmiştir50.
Sigaranın bu olumsuz etkisinin 3–24 ay gibi kısa
zamanda geri dönmesi ise sigaranın PON1
üzerindeki etkisinin direkt bir etki olduğunu
51, 52
.
göstermektedir
II-Hipertansiyon:
Hipertansiyon
koroner
arter
hastalığı
gelişiminde en önemli predispozan faktörlerden bir
tanesidir. Esansiyel hipertansiyonu olan 33 hastanın
değerlendirildiği bir çalışmada sağlıklı kontrol grubu
ile karşılaştırıldığında PON1 düzeyinin hipertansif
hastalarda belirgin biçimde düşük olduğu tespit
edilmiş39. Türk halkı üzerinde yapılmış olan bir
çalışmada, tedavi almamış dipper (DH) ve nondipper hipertansif (NDH: gece kan basıncı sabahki
düzeyine göre % 10–20 düşüş göstermeyen)
hastalar karşılaştırıldığında, NDH hastalarda PON1
40
ve arilesteraz düzeyleri belirgin düşük bulunmuş .
Kardiyovasküler mortalitede artış ile ilişkisi
gösterilmiş olan NDH tipi yüksek tansiyon, diyabet
ve kronik böbrek yetmezliğinde de sıklıkla tespit
41, 42
. Yapılmış olan çalışmalar PON1
edilmektedir
düzeyindeki düşüklüğün yüksek tansiyonda oksidatif
stres artışı ve KAH riskinde artış ile ilişkili
olabileceğini, ayrıca PON1 düzeyinin hipertansif
hastalarda KAH riskini gösteren önemli bir belirteç
olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca PON1
düzeyinin tip 2 diyabetik ve glomerüler filtrasyon hızı
(GFR) 60ml/dk altında olan hastalarda, GFR normal
olanlara göre çok azalmış olduğu rapor edilmiştir43.
Özet olarak anti-oksidan bir enzim olan
paraoksonaz-1 enzim düzeyi ve aktivitesi, koroner
arter hastalığı ile ilişkili olan hipertansiyon, diyabet,
hiperlipidemi ve sigara kullanımı ile azalmaktadır.
Tüm çalışmalar anjiografik olarak koroner arter
hastalığı kanıtlanmış olan hastalarda PON1
düzeyinin
düştüğünü
göstermektedir.
Ancak
polimorfizm açısından net olarak tek bir polimorfizm
ile ilişkisi gösterilememiştir. Bu bilgilerin ışığında
PON1 enzim düzeyi, koroner arter hastalığı gelişimi
açısından belirleyici bir belirteç olabilir. Ancak bunun
klinik olarak kanıtlanması için prospektif ve kontrollü
geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır.
61
Ö. TARÇIN
KAYNAKLAR
1.
Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du
BN. The human serum paraoxonase/arylesterase
gene (PON1) is one member of a multigene family.
Genomics
1996;33:498-507.
doi:
10.1006/geno.1996.0225
2.
Mackness MI, Hallam SD, Peard T, Warner S,
Walker CH. The separation of sheep and human
serum “A”-esterase activity into the lipoprotein
fraction by ultracentrifugation. Comp Biochem
Physiol B 1985;82:675-677.
3.
Reddy ST, Wadleigh DJ, Grijalva V, et al. Human
paraoxonase-3 is an HDL-associated enzyme with
biological activity similar to paraoxonase-1 protein
but is not regulated by oxidized lipids. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2001;21:542-547.
4.
Mochizuki H, Scherer SW, Xi T,et al. Human PON2
gene at 7q21.3:cloning, multiple mRNA forms, and
missense polymorphisms in the coding sequence.
Gene 1998;213:149-157.
doi: 10.1016/S03781119(98)00193-0
5.
Costa LG, Vitalone A, Cole TB, et al. Modulation of
paraoxonase (PON1) activity. Biochem Pharmacol
2005;69: 541-550. doi: 10.1016/j.bcp.22004.08.027
6.
Mueller RF, Hornung S, Furlong CE, Anderson J,
Giblett ER, Motulsky AG. Plasma paraoxonase
polymorphism: a new enzyme assay, population,
family, biochemical and linkage studies. Am J Hum
Genet 1983;35:393-408.
7.
Cole TB, Jampsa RL, Walter BJ, Arndt TL, Richter
RJ, Shih DM, et al. Expression of human
paraoxonase
(PON1)
during
development.
Pharmacogenetics
2003;13:1-8.
do.:
10.1097/00008571-200306000-00007
8.
Augustinsson KB, Barr M. Age variation in plasma
arylesterase activity in children. Clin Chim Acta
1963;8:568-573. doi: 10.1016/0009-8981(63)901062
16.
Mackness B, Hine D, Liu Y, et al. Paraoxonase-1
inhibits oxidized LDL-induced MCP-1 production by
endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun
2004;318:680-683. doi: 10.1016/j.bbrc.2004.04.056
17.
Ferretti G, Bacchetti T, Marchionni C,et al. Effect of
glycation of high density lipoproteins on their
physiochemical properties and on paraoxonase
activity. Acta Diabetol 2001;38:163-169. doi:
10.1007/s592-001-8074-z
18.
Gofman JW, Young W, Tandy R. Ischemic heart
disease, atherosclerosis, and longevity. Circulation
1966;34:679-697.
19.
Rozenberg O, Rosenblat M, Coelman R, et al.
Paraoxonase (PON1) deficiency is associated with
increased macrophage oxidative stres: studies in
PON1-knockout mice. Free Radic Biol Med
2003;34:774-784.
doi:
10.1016/S08915849(02)01429-6
20.
Navab M, Hama-Levy S, Van Lenten BJ, Fonarow
GC, Carlinez CJ, Castellani LW. Mildly oxidised
LDL
induces
an
increased
apolipoprotein
J/paraoxonase ratio. J Clin Invest 1997;99:20052019. doi: 10.1172/JCI119369
21.
Singh S, Venkatesh S, Verma JS, Verma M,
Lellama CO, Goel RC. Paraoxonase(PON1) activity
in North west Indian Punjabis with coronary artery
disease. Indian J Med Res 2007;125:783-787.
22.
Jayakumari N, Thejaseebai G. High prevalence of
low serum paraoxonase1 in subjects with coronary
artery disease. J Clin Biochem Nutr 2009;45(3):278284. doi: 10.3164/jcbn.08-255
23.
Kabaroğlu C, Mutaf I, Boydak B, et al. Association
between serum paraoxonase activity and oxidative
stress in acute coronary syndromes. Acta Cardiol
2004;59:606-611.
24.
Aviram M, Rosenbalt M. Paraoxonases and
cardiovascular diseases: pharmacological and
nutritional
influences. Curr Opin Lipidol
2005;16:393-399.
25.
Suehiro T, Nakanchi Y, Yammamoto M, Arii K, Itoh
H, Hamashige N, et al. Paraoxonase gene
polymorphism in Japanese subjects with coronary
heart disease. Br J Pharmacol 1996;57:69-73. doi:
10.1016/S0167-5273(96)02779-9
26.
Antikainen M, Mutomaki S, Syvanne M, Pahlman R,
Tanvanainen E, Jauhianen M, et al. The Gln Arg
191 polymorphism of human paraoxonase gene
(HUMPONA) is not associated with the risk of
coronary artery disease in Finns. J Clin Invest
1996;98:883-885.
9.
Ecobichon
DJ,
Stephens
DS.
Perinatal
development of human blood esterases. Clin
Pharmacol Ther 1973;14:41-47.
10.
de Roos NM, Schouten EG, Scheek LM, van Tol A,
Katan MB. Replacement of dietary saturated fat
with trans fat reduces serum paraoxonase activity in
healthy
men
and
women.
Metabolism
2002;51:1534-1537. doi: 10.1053/meta.2002.36305
11.
Wallace AJ, Sutherland WHF, Mann JI, Williams
SM. The effect of meals rich in thermally stressed
olive and safflower oils on post-prandial serum
paraoxonase activity in patients with diabetes. Eur J
Clin Nutr 2001;55:951-958.
12.
Deakin SP, James RW. Genetic and enviromental
factors modulating serum concentrations and
activities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1.
Clinical Science
2004;107: 435-447. doi:
10.1042/CS20040187
27.
Mukamal KJ, Pai JK, Jensen MK, Rimm EB.
Paraoxonase 1 polymorphisms and risk of
myocardial infarction in women and men. Circ J
2009;73(7):1302-1307. doi: 10.1253/circj.CJ-080912
13.
Mackness MI, Arrol S, Durrington PN. Paraoxonase
prevents accumulation of lipoperoxides in lowdensity lipoprotein. FEBS Lett. 1991;286(1-2):152154.doi: 10.1016//0014-5793(91)80962-3
28.
14.
Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB,
Dawber TR. High density lipoprotein as a protective
factor against coronary heart disease. The
Framingham Study. Am J Med 1977;62:707-714.
doi: 10.1016/00029343(77)90874-9
Rios DL, D’Onofrio LO, Cerqueira CC, Bonfim-Silva
R, Carvalho HG, Santos-Filho A, et al. Paraoxonase
1 gene polymorphisms in angiographically
assessed coronary artery disease: evidence for
gender interaction among Brazilians. Clin Chem
Lab
Med
2007;45:874-878.
doi:
10.1515/CCLM.2007.136
29.
Sanghera DK, Saha N, Aston CE, Kamboh MI.
Genetic polymorphism of paraoxonase and the risk
of coronary heart disease. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 1997;17:1067-1073.
30.
Ruiz J, Blanche H, James RW, Garin MC, Vaisse C,
CharpentierG, Cohen N, Morabia A, Passa P,
Froguel P. Gln-Arg 192 polymorphism of
15.
Kaysen GA. Potential restoration of HDL function
with apolipoprotein A-I mimetic peptide in end-stage
renal disease. Kidney Int 2009;76(4):359-61. doi:
10.1038/ki.2009.205
62
Ö. TARÇIN
paraoxonase and coronary heart disease in type 2
diabetes.
Lancet
1995;346(8979):869-872.
doi:10.1016/S0140-6736(95)92709-3
31.
32.
Kaman D, İlhan N, Metin K, Akbulut M, Üstündağ B.
A preliminary study of human paraoxonase and
PON1 L/M55-PON1 Q/R192 polymorphisms in
Turkish patients with coronary artery disease. Cell
Biochem
Funct
2009;27:88-92.
doi:
10.1002/cbf.1539
Özkök E, Aydın M, Babalık E, Özbek Z, İnce N,
Kara
İ.
Combined
impact
of
matrix
metalloproteinase-3 and paraoxonase 1 55/192
gene variants on coronary artery disease in Turkish
Patients. Med Sci Monit 2008;14(19):536-542.
33.
Aynacıoğlu AS, Kepekçi Y. The human
paraoxonase Gln-Arg 192(Q/R) polymorphism in
Turkish patients with coronary artery disease. Int J
Cardiol 2000;12:33-37. doi: 10.1016.S01675273(00)00242-4
34.
Wheeler JG, Keavney BD, Watkins H, Collins R,
Danesh J. Four paraoxonase gene polymorphism in
11212 cases of coronary heart diseases and 12786
controls: meta-analysis of 43 studies. Lancet
2004;363(9410):689-695.
doi:
10.1016/S01406736(04)15642-0
35.
Tartan Z, Orhan G, Kaşıkçıoğlu H, Uyarel H, Ünal
S, Özer N, Özay B, Çiloğlu F, Çam N. The role of
paraoxonase (PON) enzyme in the extent and
severity of the coronary artery disease in type-2
diabetic patients. Heart Vessels 2007;22(3):158164. doi: 10.1007/s00380-0060957-6
36.
Ferretti G, Bacchetti T, Busni D, et al. Protective
effect of paraoxonase activity in high-density
lipoproteins
against
erythrocyte
membranes
peroxidation: a comparison between healthy
subjects and type 1 diabetic patients. J Clin
Endocrinol Metab 2004;89:2957-2962.
37.
Karabina SA, Lehner AN, Franke E, Parthasara S,
Santanam N. Oxidative inactivation of paraoxonaseimplications
in
diabetes
mellitus
and
atherosclerosis.
Biochim
Biophys
Acta
2005;1725(2):213-221.
doi:
10.1016/j.bbagen.2005.07.005
38.
Flekac M, Skrha J, Zidkova K, Lacinova Z,
Hilgertova J. Paraoxonase 1 gene polymorphisms
and enzyme activities in diabetes mellitus. Physiol
Res 2008;57(5):717-26.
39.
Chen X, Wu Y, Liu L, Su Y, Peng Y, Jiang L, Liu X,
Huang D. Relationship between high density
lipoprotein antioxidant activity and carotid intima
media thickness in patients with essential
hypertension. Clin Exp Hypertens 2010;32:13-20.
40.
41.
Yıldız A, Gür M, Demirbağ R, Yılmaz
Aslan M, Erel O. Paraoxonase and
activities in untreated dipper and
hypertensive patients. Clin Biochem
11):779-784.
10.1016/j.clinbiochem.2008.02.010
R, Akyol S,
arylesterase
non-dipper
2008;41(10doi:
Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Watanabe N,
Minami N, et al. Relation between nocturnal decline
in blood pressure and mortality. The Ohasama
Study. Am J Hypertens 1997;10:1201-1207. doi:
10.1016/S0895-7061(97)00274-4
42.
Metohi H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara
T, Hashimoto J, et al. Prognostic significance for
stroke of a morning pressor surge and a nocturnal
blood pressure decline:the Ohasama study.
Hypertension
2006;47:149-154.
doi:
10.1161/01.HYP.0000198541.12640.0f
43.
Connelly
PW,
Zinman
B,
Maguire
GF,
Mamakeesick M, Haris SB, Hegele RA, Retnakaren
R, hanley AJ. Association of the novel
cardiovascular risk factors paraoxonase 1 and
cystatin C in type 2 diabetes. J Lipid res
2009;50(6):1216-1222. doi: 10.1194/jlr.P80070JLR200
44.
Ribas V, Sanchez-Quesada JL, Anton R, Camacho
M, Julve J, Escola-Gil JC, Vila L, Ordonez-Llanos J,
Blanco-Vaca F. Human apolipoprotein A-II
enrichement displaces paraoxonase from HDL and
impairs its antioxidant properties. Circ Res
2004;95:789-797.
doi:
10.1161/01.RES0000146031.94850.5f
45.
Paragh G, Seres I, Harangi M, Balogh Z, Illyes L, et
al. The effect of micronised fenofibrate on
paraoxonase activity in patients with coronary heart
disease. Diabetes Metab 2003;29:613-618. doi:
10.1016/S1262-3636(07)70077-0
46.
Beltowski J, Wòjcicka G, Mydlarczyk M, Jamroz A.
The effect of peroxisome proliferator-activated
receptors (PPAR) alpha agonist, fenofibrate, on lipid
peroxidation, total antioxidant capacity, and
plasma paraoxonase 1(PON1) activity. J Physiol
Pharmacol 2002;53:463-475.
47.
Balogh Z, Seres I, Harangi M, Kovacs P, Kakuk Gy,
Paragh Gy. Gemfibrozil increases paraoxonase
activity in type 2 diabetic patients. A new hypothesis
of the beneficial action of fibrates? Diabetes Metab
2001;27:604-610.
48.
Durrington PN, Mackness MI, Bhatnagar D, Julier
K, Prais H, Arrol S, Morgan J, Wood GNI. Effects of
two different fibric acid derivatives on lipoproteins,
cholesterol ester transfer, fibrinogen, plasminogen
activator inhibitor and paraoxonase activity in type
IIb
hyperlipoproteinemia.
Atherosclerosis
1998;138:217-225.
doi:
10.1161/01.ATV.0000027414.34728.1F
49.
Senti M, Tomas M, Anglada R, Elosua R, Marrugat
J, Covas MI, et al. Inter-relationship of smoking,
paraoxonase activity, and leisure time physical
activity:a population based study. Eur J Int Med
2003;14:178-184.
doi:
10.10167S09536205(03)00041-4
50.
Mouhamed DH, Ezzaher A, Araoud M, Neffati F,
Douki W, Najjar MF. Paraoxonase 1(PON1) activity
and lipid parameters in Tunusian smokers. Ann Biol
Clin 2010;68;143-147. doi: 10.1684/abc.2010.0418
51.
James RW, Leviev I, Righetti A. Smoking is
associated with reduced serum paraoxonase
activity and concentration in patients with coronary
artery disease. Circulation 2000;101:2252-2257.
52.
Nishio E, Watanabe Y. Cigarette smoke extracts
inhibits plasma paraoxonase activity by modification
of the enzyme’s free thiols. Biochem Biophys Res
Comm
1997;236:289-293.
doi:
10.1006/bbrc.1997.6961
63
Marmara Medical Journal 2011; 24 (1):64-67. DOI: 10.5472/MMJ.2010.01621.2
Olgu Sunumu / Case Report
Doğumsal Brakiyal Pleksus Yaralanmalarında Kök Avülsiyonunun
Elektrodiyagnostik İncelemesi ve Tedavisi-Olgu Sunumu
Electrodiagnostic Evaluation and Treatment of Root Avulsion in an Obstetric Brachial
Plexus Injury-Case Report
Evrim KARADAĞ SAYGI1, Mehmet AĞIRMAN1, Demet OFLUOĞLU2, Cihangir TETİK3
1
2
Marmara Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD, İstanbul, Türkiye Başkent Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel
3
Tıp ve Rehabilitasyon AD, İstanbul, Türkiye Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ortopedi ve Travmatoloji Anabilim Dalı,
İstanbul, Türkiye
ÖZET
Obstetrik brakiyal pleksopati çocuklarda sık görülen
periferik sinir yaralanmalarından biridir. Kök avülsiyonun
eşlik etmesi kötü prognostik faktörler arasında yer
almaktadır.
Sinir
iletim
çalışmaları
ve
elektronöromiyografinin (ENMG) bu patolojideki ana rolü
kök avülsiyonunu pleksus lezyonlarından ayırmaktır.
Duyusal sinir iletim çalışmalarının normal sınırlar içinde
olmasına rağmen motor iletim çalışmalarının olmayışı kök
avülsiyonu için tanı koydurucudur. Kök avülsiyonun tespit
edilmesi cerrahi kararı ve zamanlamasını belirlediğinden
şüphelenilen olgularda elektrodiyagnostik çalışmaların
yapılması
gerekmektedir.
Burada
nörofizyoloji
laboratuvarına yönlendirilen ve ENMG ile kök avülsiyonu
tanısı konulan 5 aylık erkek hasta sunulmaktadır.
Anahtar Kelimeler: Obstetrik brakiyal pleksus
lezyonu, kök avülsiyonu, elektronöromiyografi
ABSTRACT
Obstetrical brachial plexus palsy is a common peripheral
nerve injury in childhood. Root avulsion is one of the
poor prognostic factors. The role of nerve conduction
study and electroneuromyography (ENMG) is to
differentiate root avulsion from plexus lesions. Despite
the normal sensory nerve conduction study, the
absence of motor nerve conduction is diagnostic of root
avulsion. Because of the root avulsion, definitely
establish surgical decision and time of surgery, in the
presence of doubt electrodiagnostic studies should be
made. In this case, to emphasize the role of
electroneuromyography, we presented a 5-month old
male patient who was referred to our electrophysiology
laboratory with the prediagnosis of brachial plexus
injury.
Keywords: Obstetrical brachial plexus palsy, Root
avulsion, Electromyography
GİRİŞ
dışında; travma, torakal çıkış sendromu, radyasyon,
tümör infiltrasyonu, brakiyal nörit ve basıya neden
olan anevrizma gibi vasküler sorunlara bağlı olarak
2
da gelişebilir . Foramendeki seyri horizontale yakın
olan sinir kökü, son tutunma noktası olan transvers
çıkıntıdan ayrıldıktan sonra açısını değiştirerek
distale doğru daha vertikal bir açı kazanır. Servikal
köklerin frontal planda vertikal düzlemde yaptıkları
çıkış açısı ile "z" şeklindeki seyri kökü traksiyona
karşı duyarlı hale getirir. C5’te ortalama 138°’den
Tl’de 85°’ye kadar azalır. Bu, avülsiyonların alt
köklerde üst köklere göre daha sık oluşmasını
3
açıklayabilir .
Brakiyal pleksus alt servikal ve üst torakal
sinir köklerinin (C5-T1) ventral dalları tarafından
oluşturulan karışık bir anatomik yapıdır. Ön (ventral)
dallar genellikle ‘kök’ olarak adlandırılır, ön ve orta
skalen kasların arasından çıkar. Üst ekstremite
distaline doğru ilerlerken trunkus, divizyon, kord ve
terminal sinir dallarına ayrılır. Nöral foramenlerin
hemen distalinden ayrılan arka (dorsal) dallar ise
spinal kasları inerve eder1.(Şekil 1).
Obstetrik brakiyal pleksus yaralanması,
çocuklarda
sık
görülen
periferik
sinir
yaralanmalarından biridir. Obstetrik nedenler
İletişim Bilgileri: Dr. Evrim Karadağ Saygı, Marmara Üniversitesi Hastanesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon AD,
İstanbul, Türkiye e-mail: [email protected]
64
E. KARADAĞ SAYGI ve ark.
Doğumsal brakiyal pleksus yaralanmaları
OLGU SUNUMU
5 aylık erkek hasta, normal spontan vaginal
yolla zamanında gerçekleşen doğum sırasında
gelişen brakiyal pleksus yaralanması sonrası 2 aylık
rehabilitasyon
programına
yanıt
vermemesi
nedeniyle
elektrofizyoloji
laboratuvarımıza
yönlendirildi. Başvuru esnasındaki muayenesinde
baş kontrolü mevcuttu, destekli oturabiliyordu. Her
iki üst ekstremite arasında ısı ve renk farkı yoktu.
Sol üst ekstremitede aktif hareket gözlenmedi. Sağ
üst ve bilateral alt ekstremitelerde motor ve duyu
muayenesi normaldi, kas tonusu doğaldı. Her iki üst
ve alt ekstremite eklem hareket açıklıkları normaldi.
Hastaya sol üst ekstremite sinir iletim çalışması
(Tablo I) ve iğne ENMG (Tablo II) yapıldı. Sinir iletim
çalışmasında
mediyal
antebrakiyal,
lateral
antebrakiyal ve radiyal sinir duyusal sinir aksiyon
(DAP) latansları ve amplitüdleri normal sınırlardaydı.
Mediyan motor ileti ise kayıtlanamadı. İğne EMG’de
yoğun fibrilasyon ve pozitif keskin dalga (PKD) tespit
edildi. Bulgular sol C7, C8 ve T1 kök inervasyonlu
kaslarda akut nörojenik tutulum ile uyumlu olup, bu
köklerin avülsiyonu olarak değerlendirildi.
Şekil 1 Spinal sinir köklerinin ve dallarının kesitsel
görünümü
Brakiyal
pleksus
yaralanmasından
şüphelenilen olgularda, lezyonun varlığının ve
şiddetinin değerlendirilmesinde sinir ileti çalışmaları
(SİÇ) ve iğne EMG (EMG) sıklıkla kullanılır.
Pleksus yaralanmalarında yaralanmanın kök
avülsiyonu içerip içermediğini bilmek de önemlidir.
Kökler spinal sinirden ayrıldığı zaman rejenerasyon
potansiyellerini kaybettikleri için bu olguların bir
çoğunda iyileşme şansı yoktur. Ancak erken
dönemde tanı konulması cerrahiye karar verilmesi
açısından önemlidir4,5.
Elektrofizyoloji bulguları sonucunda kök
avülsiyonu düşünülen hastadan istenilen brakial
pleksus manyetik rezonans görüntülemesinde
(MRG); C7-T1 arasında sol nöral foramene uzanım
gösteren kistik görünüm, psödomeningosel ve sinir
kökü avülsiyonu ile uyumlu görünüm tespit edildi
(Şekil 2). Hasta bu sonuçlarla ortopedi bölümünce
değerlendirildi ve elektrofizyoloji sonrası 2. haftada
opere edildi. Diseksiyon esnasında, proksimalde C7,
C8 ve T1’in kökleri ile distal bölge arasında 2,5 cm
avülsiyon olduğu tespit edilerek onarım yapıldı.
Tablo I: Sinir iletim çalışmaları
Taraf
Sol (L)
L
Periferik Sinir
Mediyal
antebrakiyal
Lateral
antebrakiyal
Kayıt
Latans (msn)
Amplitüd (mV-μV)
Duyu
1,08
26,2 µV
Duyu
1,6
23 µV
Duyu
1,40
17,1 µV
L
Radiyal
L
Mediyan
Motor
L
Triseps
Motor
Yanıt alınamadı
2,30
400 mV
EDC= Extansor Digitorum Communis, PKD= Pozitif Keskin Dalga, MÜP= Motor Unit Potansiyeli
65
Tablo II: İğne ENMG
Giriş
Taraf
Kas
Aktivite
si
Sol (L)
L
Deltoid
Triseps
+
Spontan Aktivite
MÜP İncelemesi
PKD
Fibrilasyon
Süre
Amplitüd
Polifazi
-
-
Normal
Normal
Normal
+++
+++
Artmış
Normal
Normal/A
rtmış
Tam Kası
Hafif
seyrelme
Tek tük
MÜP
geçişleri
Tek tük
L
EDC
+
+++
+++
Artmış
Normal
Normal
MÜP
geçişleri
L
1.Dorsal
interosseöz
Tek tük
+
+++
++
Artmış
Normal
Normal
MÜP
geçişleri
EDC= Extansor Digitorum Communis, PKD= Pozitif Keskin Dalga, MÜP= Motor Unit Potansiyeli
Şekil 2 Sol nöral foramene uzanım gösteren kistik, psödomeningosel görünümü
TARTIŞMA
çoğunluğu (%70–95), ilk 3-4 ayda kendiliğinden
tamama yakın iyileşir8. Kötü prognostik faktörler
arasında, total veya alt pleksopatiler, Horner
sendromu varlığı, kök avülsiyonun eşlik etmesi ve
beraberinde kırık olması (kosta, klavikula, humerus
vb.) sayılabilir.
Doğumsal brakiyal pleksus hasarı, doğum
esnasında brakiyal pleksusun travmatik gerilmesi
sonucu meydana gelir ve üst ekstremitede flask
paralizi oluşmasıdır6,7. Epidemiyolojik çalışmalarda
farklı görüşler olmakla birlikte gelişmiş ülkelerde
insidans 1000 doğumda 0,4 ile 3 arasında
8
bildirilmektedir . Hasarın derecesine göre (avülsiyon,
rüptür, nörom ve nöropraksi) ve anatomik
lokalizasyona göre (üst, orta, alt ve total pleksus
hasarı) dört gruba ayrılır. Hastaların büyük
Elektrofizyolojik çalışmalar ve görüntüleme
yöntemleri klinik tanıyı doğrulamada yardımcıdır.
ENMG ve SİÇ lezyonun şiddetinin belirlenmesinde
(prognozda)
ve
etiyolojinin
belirlenmesinde
kullanılabilmektedir9. Duyusal aksonların nöronları
66
gangliyonda ve sonuçta yırtığın distalinde olduğu
için bu aksonlarda dejenerasyon görülmemekte,
motor aksonlar ise ventral boynuzda olan
nöronlardan ayrıldığı için dejenere olmaktadır.
Elektrofizyolojik çalışmalarda da bu anatomik
bilgiden yararlanılır. Normal duyusal SİÇ ile birlikte
motor iletim çalışmalarının olmayışı kök avülsiyonu
6
varlığı için tanı koydurucudur . Bununla birlikte, üç
ay boyunca reinnervasyon bulgularının olmaması da
avülsiyonu destekler. Ancak kök avülsiyonu
düşünülen hastalar cerrahiye yönlendirileceği için
elektrofizyolojik değerlendirmelerin görüntüleme
yöntemleri ile desteklenmesi uygun olacaktır.
Kutluhan ve ark’ları tarafından yapılan bir çalışmada
araştırmaya dahil edilen 13 doğumsal brakiyal
pleksus hasarı olgusunun dördünde MRG ile
psödomeningosel bulgusu saptanmış iken, iğne
EMG ve SİÇ’de bu 13 vakanın üçünde kök
avülsiyonu tespit edilmiştir10. Sinir devamlılığın
bilinemediği olgularda ise kök avülsiyonunu
değerlendirebilmek
için
intraoperatif
elektrodiagnostik testler yapılabilmektedir. Klinik
veya elektrodiyagnostik olarak kök avülsiyonun
tespit edildiği olgularda da cerrahi olarak sinir
greftleri önerilmektedir9.
Sonuç olarak doğumsal brakiyal pleksus
yaralanmaları tanısı, tedavi takibi ve oluşacak
komplikasyonların önlenmesi açısından önemini
korumaktadır. Bu olgularda kök avülsiyonu akılda
tutularak tedavi süreci planlanmalıdır.
KAYNAKLAR
Erken
cerrahi
sonucunda
erken
rejenerasyon ve kas gücü kaybı ve atrofisinde
azalma olduğu bilinmektedir. Cerrahi tedavinin
endikasyonu ve zamanlaması konusunda tek bir
görüş birliği olmamasına rağmen birçok yazar
hastada el tutulumu ve Horner sendromu varlığında
üçüncü ayda operasyon önermektedir11.
Beş aylık erkek hasta brakiyal pleksus
yaralanması tanısıyla pediatrik rehabilitasyon
polikliniğimizde iki aylık yoğun rehabilitasyon
programına
rağmen
iyileşme
gözlenmemesi
nedeniyle elektrofizyoloji laboratuarına yönlendirildi.
Yapılan inceleme sonucu kök avülsiyonunu
destekleyen bulgular elde edildi. Literatüre uygun
olarak, ŞİÇ’de mediyal antebrakiyal, lateral
antebrakiyal ve radiyal sinir DAP latansları ve
amplitüdleri normal sınırlardayken, median motor
sinir yanıtları alınamadı. İğne EMG’de de yoğun
fibrilasyon ve PKD tespit edildi. Servikal MRG de
sinir kökü avülsiyonu ile uyumlu görünüm tespit
edilmesi kök avulsiyonu tanımızı desteklemesi
üzerine, hasta erken dönem cerrahi için ortopedi
bölümüne yönlendirildi. C7, C8 ve T1’in köklerinde
avülsiyon tespit edilerek cerrahi onarım yapıldı.
Lainberry C F, Wehbe M. Brachial plexus
anatomy. Hand Clin 2004(20);1-5.
2.
Şahin N, Akı S, Müslümanoğlu L. Yenidoğan
brakial pleksus palsisi. Türk Fiz Tıp Rehab Derg
2006;52:174-180.
3.
Leblebicioğlu
G.
yaralanmaları..Türk
2005;15(3)227-249.
4.
Van Ouwerkerk WJ, Strijers RL, Barkhof F,
Umans U, Vandertop WP. Detection of root
avulsion in the dominant C7 obstetric brachial
plexus lesion: experience with three-dimensional
constructive
interference
in
steady-state
magnetic
resonance
imaging
and
electrophysiology.
Neurosurgery
2005
Nov;57(5):930-40; discussion 930-40. doi:
10.1227/01.NEU.0000180813.10843.D4
5.
Dumitru D, Zwarts MJ. Brachial plexopathies
and
proximal
mononeuropathies
In:
Electrodiagnostic Medicine. Dumitru D, Amato
AA, Zwarts MJ, eds. 2nd ed, Philadelphia:
Hanley and Belfus, 2002: 777–836.
6.
Gökçe-Kutsal Y. Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon.
Ankara, 2000:2099-2103.
7.
Shin J Oh. Clinical Electromyography Nerve
Conducion Studies. Lipincott Williams &
Wilkins.USA, 2003:613-616.
8.
Zafeiriou DI, Psychogiou K. Obstetrical brachial
plexus palsy. Pediatr Neurol 2008;38:235-242.
doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2007.09.013
9.
Pitt M, Vredeveld JW. The role of
electromyography in the management of the
brachial plexus palsy of the newborn. Clinical
Neurophysiology
2005
(116);1756-1761.
doi:10.1016/j.clinph.2005.04.022
Brakiyal
Nöroşirurji
pleksus
Dergisi.
10. Yılmaz K, Çalışkan M, Öge E, Aydinli N, Tunaci
M, Ozmen M. Clinical assessment, MRI and
EMG in congenital brachial plexus palsy. Pediatr
Neurol 1999;21:705-710.
11. Aydın A, Mersa B, Erer M, Özkan T, Özkan S.
Early results of nerve surgery in obstetrical
brachial plexus palsy. Acta Orthop Traumatol
Turc 2004;38(3):170-177.
67
1.
Case Report / Olgu Sunumu
Two Cases With Chloroquine and Hydroxychloroquine Maculopathy
Klorokin ve Hidroksiklorokin Makülopatili İki Olgu
Fulya AKMAN, Eren ÇERMAN, Özlem YENİCE, Haluk KAZOKOĞLU
Marmara University School of Medicine, Department of Ophthalmology, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
ÖZET
We described two cases of retinopathy due to
antimalarial drugs and evaluated drug screening methods
in antimalarial treatment.
We reviewed our clinical records, fundus photographs,
visual fields and the fluorescein angiographies of two
patients from our retina referral department.
The first case arose due to the misinterpretation of test
results, despite the presence of adequate screening
tests. The second case arose because of the inadequate
information about the importance of screening tests.
Keywords: Chloroquine, Hydroxychloroquine, Retinal
toxicity
İki antimalarial ilaç kullanımına bağlı retinopati olgusu
sunduk ve antimalarial tedavisinde tarama yöntemlerini
değerlendirdik.
Retina bölümümüzde takip edilen iki olgunun klinik
kayıtları, fundus fotoğrafları, görme alanı, flöresan
anjiografileri incelendi.
İlk olguda testler yapılmış olduğu halde sonuçlarının
yanlış yorumlanması, ikinci olguda ise hastaya tarama
testlerinin öneminin yeterince anlatılmamış olması
sebep olarak görüldü.
Anahtar Kelimeler: Klorokin, Hidroksiklorokin,
Retinal toksisite
impairment. Old and new screening methods to rule
out possible ocular toxicity, the dose monitoring
guidelines and the follow up strategy are
subsequently discussed.
INTRODUCTION
The diagnosis of advanced chloroquine
and hydroxychloroquine retinopathy is based on the
combined presence of parafoveal pigment epithelial
atrophy as seen on fundus biomicroscopy, and
acquired paracentral scotoma on threshold visual
field testing using the 10-2 program with white test
light on a Humphrey perimeter1. Although the effects
of long term usage of antimalarials are well known, it
is still debatable what type and what frequency of
screening should be performed to recognize toxicity
as early as possible.
Both cases were screened for color vision
defects with 25 plates of Ischiara test. The vision
field tests were performed with The Humphrey
Visual Field Analyzer (HFA; Carl Zeiss Meditec,
Dublin, CA) in our department. All previous vision
field tests were also performed with The Humphrey
Visual Field Analyzer. For each patient, fundus
flourescein angiography and fundus photography
were performed to diagnose maculopathy.
Here we present two cases of antimalarial
retinal toxicity which resulted with severe visual
Correspondence to: Özlem Yenice, M.D. Marmara Üniversites Tıp Fakültesi, Göz Hastalıkları Anabilim Dalı,
İstanbul, Türkiye. e-mail: [email protected]
68
F. AKMAN, et al
Chloroquine and hydroxychloroquine maculopathy
depigmentation surrounded by a ring of
hyperpigmentation (Figure 1) in both eyes. We
stopped the administration of the drug with the
diagnosis of Bull’s eye maculopathy. Past medical
history revealed that the patient had a 40-2 vision
field report done on February 20th, 2003 and it was
interpreted to be normal by a rheumatologist,
although actually central scotomas (Figure 2) were
compatible with chloroquine maculopathy. The
second 40-2 field of vision was done on November
20th , 2005 and showed deterioration (Figure 3) of
the visual field, but this was again considered as
normal. During the 2 years follow up, neither further
deterioration nor improvement of best visual acuity
were disclosed (BCVA 0.7).
CASE REPORT
Case 1.
A 24-year old woman (52 kg and 155cm
tall) with a 6-year history of SLE was seen for retinal
consultation on February 14, 2006 in our clinic. She
had been taking a daily dose of 500 mg of
chloroquine (9.62 mg/kg/day) for 2 years, 250 mg of
chloroquine (4.81 mg/kg/day) for 1 year, 250 mg of
chloroquine (4.81 mg/kg/day) once in two days for 2
years, 250 mg of hydroxychloroquine (3.84
mg/kg/day) for 2 months.
Best corrected visual acuity (BCVA) was
7/10 bilaterally, color vision was compromised.
Fundus
examination
showed
a
ring
of
Figure 1.Case 1. A ring of depigmentation surrounded by a ring of hyperpigmentation on colored fundus
photographs in both eyes.
Figure 2. Case 1. Field of vision test from February 20, 2003.Central scotomas are seen
bilaterally.
69
F. AKMAN, et al
Figure 3. Case 1. Field of vision from November 20, 2005. Deterioration of visual field and enlargement of central
scotomas.
years and came back in September, 2002 with the
complaint of a blind spot in the center of vision. She
had been taking a daily dose of 500 mg of
chloroquine (8.3 mg/kg/day) for 3 years and a daily
dose of 250 mg of hydroxychloroquine (3.33
mg/kg/day) for 4 months. BCVA was 0.3 at the right
eye and 0.6 at the left eye. Bilateral pericentral
scotoma were also demonstrated by Amsler grid
testing (Figure 4). Color vision was deteriorated,
according to the Ishiara color plates. Fundoscopic
examination
showed
bilateral
Bull’s
eye
maculopathy pattern (Figure 5) and the drug was
discontinued. During the 5 months follow up,
deterioration of visual function continued and BCVA
were stabilized at the level of 1/10 bilaterally.
Case 2
A 56-year old woman was referred from
the Department of Rheumotology at Marmara
University Faculty of Medicine with a 5-year history
of SLE. She was seen for ophthalmic examination
before starting antimalarial treatment on August 10th
, 1999. The patient weighed 60 kg and was 165cm
tall. Best corrected visual acuity was 4/10 at the
right eye due to amblyopia (esotropia since
childhood) and 10/10 at the left eye. Color vision
was normal with Ishiara color plates. Baseline 10/2
visual field testing was done (which was normal)
and the patient was called for follow up annually.
Unfortunately the patient did not show up for 3.5
Figure 4.Case 2: Amsler chart. The patient was describing a central scotoma in her central visual field bilaterally.
70
F. AKMAN, et al
Figure 5. Case 2. Fundoscopic examination showed Bull’s eye maculopathy.
central visual field sensitivity by Amsler grid or
Humphrey 10-2 testing1. If the patient is in a low risk
category and the examination results are normal, no
further ophthalmologic testing is needed for the next
5 years. For patients in a high risk category annual
eye examinations are recommended. Studies
performed on patients using Chloroquine and
Hydroxychloroquine revealed that the daily doses
2-4
are more important than the cumulative dose . It
should be explained to patients that toxicity is
unlikely but not impossible in the first five years of
usage. Although the AAO suggest that color vision
testing be optional, Easterbrook published that it is a
very useful test to detect early maculopathy3.
Easterbrook also recommended Humphrey 10-2
visual field testing, only if the best visual acuity is
not 6/6, color vision is disturbed or if the patient is
symptomatic3.
DISCUSSION
Chloroquine and Hydroxychloroquine are
widely used drugs in the treatment of rheumatoid
diseases, and they might cause serious retinal
toxicity, when used in high doses and taken for a
long period of time. The most recently published
guidelines by the American Academy of
Ophtalmology (AAO) committee describe two
patient groups: low and high risk patients. The level
of risk for patients receiving antimalarials is
determined by patient-related factors and the
amount and duration of drug usage(Table I)1.
Patients should have a complete baseline
ophthalmic examination within the first year of
treatment and not necesseraly before starting
treatment. The first investigation must include retinal
examination through a dilated pupil and testing of
71
F. AKMAN, et al
There is no consensus in different parts of
the world about the screening frequency for “high
risk” or “low risk” patients, and there is no standard
test for screening to detect early maculopathy1-9. But
there is a world wide acceptance in the description
of low or high risk patients and we also use the
same terminology in our clinic. The Royal College of
Ophtalmologists guidelines recommend a baseline
ophthalmic examination including best corrected
visual acuity, fundoscopy, and a central visual field
8
test . Patients should be warned to report any visual
disturbance and may be given an Amsler chart to
use monthly. No further ophthalmic examination is
needed unless the patient is symptomatic8.
REFERENCES
The most frequently used follow up tests
are Amsler grid and 10/2 visual field testing which
concern examination of the macula. However,
some centers use 40/2 visual field testing for follow
up, as was the situation in Case 1. There are also
some new tests mentioned in the literature, pointing
to early detection of maculopathy, such as
multifocal ERG (mfERG), high speed ultra high
resolution optical coherence tomography (hsUHROCT) and blue-yellow perimetry. The sensitivity and
specifity of these tests are not yet known and the
availability and interpretation of these test results
are a great concern9-11.
The two cases of advanced maculopathy
mentioned here were diagnosed during a 5 year
period (5 years and 3 months in Case 1; 3 years
and 4 months in Case 2). These cases are both
established maculopathy cases, where toxicity
possibly started months before the diagnosis. In
Case 1, the test results were misinterpreted by the
patient’s rheumatologist and she should have been
referred to an ophthalmologist. In Case 2, the
patient was poorly informed about the importance of
follow up procedures. The information procedure
should be done more seriosly.
We are now
preparing a more detailed “patients’ informed
consent form” in our clinic and we are going to
publish the results of our clinical protocol which was
prepared in accordance with the screening methods
12,13
.
mentioned in studies from our country
1.
Marmor FM. New American Academy of
Ophtalmology recommendations on screening
for hydroxychloroquine
retinopathy. Arthritis
Rheum
2003
Jun;48(6):1764.
doi:
10.1002/art.10980
2.
Browning
DJ.
Hydroxychloroquine
and
chloroquine retinopathy: screening for drug
toxicity. Am J Ophthalmol. 2002;133: 649- 656.
doi: 10.1016/S0002-9394(02)01392-2
3.
Easterbrook M. Screening for antimalarial
toxicity: current concepts. Can J Ophtalmol.
2002; 6:325- 328.
4.
Tehrani R, Ostrowski RA, Hariman R, Jay WM.
Ocular toxicity of hydroxychloroquine. Semin
Ophtalmol. 2008; 23 :201- 209. doi:
10.1080/08820530802049962
5.
Rigaudière F, Ingster-Moati I, Hache JC, Leid J,
Verdet R, Haymann P, Rigolet MH, Zanlonghi X,
Defoort S, Le Gargasson JF: Updated
ophtalmological screening and follow up
management for long term antimalarial
treatment. J Fr Ophtalmol 2004; 27:191- 199.
6.
Rüther K, Foerster J, Berndt S, et al.
Chloroquine/hydroxychloroquine:variability
of
retinotoxic cumulative doses. Ophthalmologe
2007;104:875-879. doi: 10.1007/s00347-0071560-7
7.
Pluta JP, Rühter K. Retinal damage by
(hydroxyl)chloroquine intake:published evidence
for an efficient ophthalmological follow-up. Klin
Monbl Augenheilkd 2009;226:891-896. Epub
2009 Nov. 13. doi 10.1055/s-0028-1109881
8.
Blyth
C,
Lane
C:
Hydroxychloroquine
retinopathy:is screening necessary? BMJ. 1998;
316 :716– 717
9.
Gilbert ME, Savino PJ: Missing the bull’s eye.
Surv Ophtalmol 2007; 52 :440- 442.
10. Rodriguez-Padilla JA, Hedges TR 3rd, Monson
B, Srinivasan V, Wojtkowski M, Reichel E, Duker
JS, Schuman JS, Fujimoto JG: High speed ultra
high resolution optical coherence tomography
findings in hydroxychloroquine retinopathy. Arch
Ophtalmol 2007; 125: 775- 780.
11. Razeghinejad MR, Torkaman F, Amini H: Blue
yellow perimetry can be an early detector of
hydroxychloroquine and chloroquine retinopathy.
Med Hypotheses 2005; 65 :629- 630. doi:
10.1016/j.mehy.2005.04.005
Although the mentioned doses are
monitored and most patients are under control,
there are still some patients suffering from
retinopathy. Since 2002, 16 more cases have been
reported in the literature, suffering from antimalarial
retinopathy. We now add two more cases to these14.
12. Gündüz K, Okka M, Zengin N, Okudan S,
Özbayrak N,Acaroğlu Ş. Klorokin tedavisinde
retina toksisitesinin araştırılması. T Klin
Oftalmoloji 1995; 4: 47-51.
Advanced cases of maculopathy have
been considered rare, but still continue to be
diagnosed in the community. Thus, we still need
better screening protocols and we still need to find
better ways to inform patients about the first signs of
maculopathy to eliminate this irreversibile but
preventable dramatic result.
13. Köse S, Akkın C, Ya_cı A, Ate_ H,Haznedaro_lu
G. Klorokin retinopatisinin saptanması ve
izlenmesinde kullanılan yöntemlerin etkinliği. MN
Oftalmoloji 1993; 2: 299-301.
14. Herman
K,
Leys
A,Spileers
W:
Hydroxychloroquine retinal toxicity: two case
reports and safety guidelines. Bull Soc Belge
Ophtalmol 2002; 284: 21- 29.
72
Case Report / Olgu Sunumu
Tuba-Ovarian Inguinal Herniation after Radiological Percutaneous
Treatment of Inguinal Lymphocele; A Case Report and Review of
the Literature
İnguinal Lenfoselin Radyolojik Perkütan Drenajı Sonrası Tuba Ovaryan İnguinal
Herniasyon; Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi
Melih AKINCI, Kerim Bora YILMAZ, Celil UĞURLU, Hakan KULAÇOĞLU
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Genel Cerrahi Kliniği, Ankara, Türkiye
ABSTRACT
In this case report, we describe an unusual tuba-ovarian
inguinal
herniation
after
percutaneous
inguinal
lymphocele treatment which is a rare condition after a
radiological intervention. Lymphocele and other cystic
structures of the groin are reviewed within the differential
diagnosis
Keywords:
Lymphocele,
Inguinal
Herniation,
Percutaneous Drainage
ÖZET
Çok nadir görülen inguinal lenfoselin girişimsel radyoloji
tarafından perkütan drenajı sonrası oluşan tuba ovaryan
inguinal herniasyon olgusu sunulmuştur. Ayırıcı tanıda
kasık bölgesinin lenfoseli ve diğer kistik oluşumları
gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Lenfosel, İnguinal Herniasyon,
Perkütan Drenaj
CASE REPORT
INTRODUCTION
The groin hernia sac generally contains
structures such as ileum, jejunum, colon, omentum
and infrequently unusual structures are contents of
the hernial sac such as vermiform appendix, ovary,
fallopian tube and, urinary bladder1. Most of the
hernias containing ovary and fallopian tubes were
reported to be found in children and, often
accompanied with other congenital anomalies of the
2
genital tract .
A 46-year old, premenapousal woman was
admitted to our clinic with a left inguinal painful
swelling. She was married and had two children,
delivered by normal vaginal births, with ages 14 and
7. She had a history of right and left inguinal hernia
repairs fourteen years and twelve years ago
respectively. Two years ago, she realized a left
inguinal painless swelling and a lymphocele was the
presumed diagnosis when ultrasound showed a
4x3cm fluid collection. Inguinal lymphocele was
revealed with computerized tomography (Figure 1),
and was primarily treated with percutaneous
drainage. She did not have leukocytosis and all the
laboratory tests were in normal range. Drainage
specimen cytological examination reported as
benign cytology with monocyte, macrophage serial
cells, lymphocyte cells, plasma cells and reactive
mesothelial cell that was harmonious with the
lymphocele diagnosis. Cultures were negative.
Lymphocele is a cystic structure that
occurs after surgical interventions in areas with an
extensive lymphatic network due to injury to the
3
lymphatic vessels . In this case report, we describe
an unusual tuba-ovarian inguinal herniation after
percutaneous lymphocele treatment which is a very
rare condition after a radiological intervention.
Lymphocele and other cystic structures of the groin
are reviewed within the differential diagnosis.
Correspondence to: Melih Akıncı, M.D. Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, 4. Genel Cerrahi
Kliniği, Ankara, Türkiye e-mail: [email protected]
73
Melih AKINCI et al
Tuba-ovarian inguinal herniation
However, it relapsed one month later and it
was treated with drainage and sclerotherapy. She
had no complaints for a period of two years. The
next presentation was again a left inguinal painless
swelling which was controlled with ultrasound that
revealed 5x4x3cm fluid collection at the same
location and this collection was diagnosed as the
lymphocele relapse. The Radiology Department
performed the same treatment of percutaneous
drainage and sclerotherapy. The control pouch
graphy did not show any extravasations. The patient
was discharged two days after sclerotherapy with
the drainage catheter. The outpatient follow up of
catheter drainage volumes were 40ml, 40ml, 30ml,
40ml and 30ml for five days respectively so the
catheter was not pulled out because of drainage
flow was over 20ml per day. The patient was
admitted to our clinic with a new painful left sided
swelling of groin at the seventh day of lymphocele
treatment (Figure 2). The ultrasonographic control
revealed 35x 20mm of inguinal herniation sac.
Surgery was planned because of severe pain at the
physical examination and high drainage of
lymphocele catheter. The area was explored, with
presumed diagnosis of inguinal herniation. At
exploration torsion of the ovary and fallopian tubes
were found in the hernia sac (Figure 3-5). The both
structures were ischemic, necrotic and edematous
so salpingoopherectomy was performed. Hernia
repair was performed after lymphocele cavity had
been obliterated. Post surgical course was
uneventful and she was discharged at the second
postoperative day. Pathological examination of the
specimen was reported as ischemic necrotic fibro
adipose tissue and intraovarian hemorrhage with
edema. Eight months after surgery her control was
normal and she had no complaint.
Figure 2: Left sided swelling of groin at the seventh
day of lymphocele treatment
Figure 3: Left groin hernia sac
Figure 1: Image of recurred inguinal lymphocele on
computerized tomography
74
Melih AKINCI et al
simply explained by prolapse of any intraabdominal
organ through the inguinal ring together with round
ligament. Swelling of the inguinal region in a female
may result from a number of conditions, including
inguinal hernia, tumor (lipoma, leiomyoma,
sarcoma),
cyst,
abscess,
lymphocele,
lymphadenopathy, or a hydrocele4. In this report
solid tumors and lymphadenopathy was excluded
with ultrasonograghy and abscess also excluded by
clinic, history and cytological examination.
Albeit very uncommon, a hydrocele of the
canal of Nuck has to be included in the differential
diagnosis of a groin lump in female patients.
Hydrocele is located in the canal of Nuck which is
the portion of the processus vaginalis within the
inguinal canal in women. Indeed a hydrocele of the
canal of Nuck is equivalent to an encysted
hydrocele of the cord in men. If the processus
vaginalis does not close, it is referred to as a patent
processus vaginalis. Its size will allow fluid or
abdominal organs to pass so that the condition will
lead to hydrocele or hernia respectively. The
literature reveals very little about hydrocele in the
adult female patient. Several pediatric cases have
been reported in the literature and Wei et al.
reported one case in an adult woman as in our
5
case . Hydrocele typically presents as a painless,
translucent swelling in the inguinolabial region and
there is no nausea or vomiting that is similar to this
case report. It is also important to know that a
hydrocele can also occur with local inflammation of
the sac and cause nausea, vomiting, pain and even
5
leukocytosis, making diagnosis more difficult .
Figure 4: The contents of the sac were ischemic,
necrotic and edematous
However, the patient in this case report
was adult and had a history of inguinal hernia repair
when she was 34 years old. Although we do not
have information about what kind of hernia repair
had been performed, there was high probability of
obliteration of the patent processus vaginalis at the
herniotomy that diagnosis of hydrocele in this adult
patient was not plausible. The treatment of the
hydrocele of the canal of Nuck is complete surgical
resection. As there is a high association of inguinal
hernias, dissection to the internal inguinal ring and
ligation of the neck of the processus vaginalis
should be performed4. Aspiration does not result in
cure because the recurrence is high and injection
therapy has no place in the treatment4,6 that
altogether same treatment modality was also
performed and was effective in this reported case.
Figure 5: At exploration the ovary or fallopian tube
were in the hernia sac
On the other hand ultrasonographic
description of hydrocele is a comma-shaped lesion
with its tail directed toward the inguinal canal and
cyst within a cyst appearance which the fluid-filled
canal collapsed during Valsalva’s maneuver while
the cyst came closer to the abdominal cavity that
differs with the discussing case7.
DISCUSSION
The inguinal canal in the female normally
gives passage to the round ligament of the uterus, a
vein, an artery from the uterus that forms a cruciate
anastomosis with the labial arteries, and
extraperitoneal fat2. The fetal ovary, like the testis, is
an
abdominal
organ
and
possesses
a
gubernaculum that extends from its lower pole
downward and forward to a point corresponding to
the abdominal inguinal ring, through which it
continues into the labia majora. Instead of
descending, as does the testis, the ovary moves
2
medially, where it becomes adjacent to the uterus .
The development of indirect inguinal hernias is
We also have to discuss about the
possibility of the late complications of the hernia
repair. The female patient in this case report had a
left painless groin lump that had a history of inguinal
hernia repair 12 years ago. Ultrasound revealed a
cystic structure. After percutaneous sclerotherapic
drainage, inguinal hernia recurred and the hernia
sac contained the torsion of the fallopian tube and
75
Melih AKINCI et al
marsupialization by open or laparoscopic surgery or
percutaneous catheter drainage. Selection of
treatment method currently depends on institutional
preferences10. Open surgery and peritoneal
marsupialization can be used for the treatment of
lymphoceles with good success rates; however,
long hospital stay, mortality and morbidity due to
surgery preclude use in all patients. Therefore,
percutaneous catheter drainage with sclerosing
agents should be considered as the first-line
treatment for pelvic lymphoceles as it is a safe and
effective procedure with a high success rate12.
Algorithm shift that had occurred in the treatment of
intraabdominal abscess is happening in the
treatment of pelvic lymphoceles and interventional
radiological treatments are becoming a robust
treatment option for pelvic lymphoceles10. However
there have been possible complications for
percutaneous drainage interventional radiological
treatments as bleeding, perforation, peritonitis,
fistula etc. In literature only a single case of
vesicolymphocele fistula has been reported after
ethanol sclerotherapy for percutaneous lymphocele
13
treatment . Inguinal herniation as a complication of
percutaneous drainage of lymphocele in our case
was a rare condition and tuba ovarian herniation in
inguinal sac after percutaneous lymphocele
drainage was also an unusual clinical entity.
the ovary. Indeed female patients especially young
ones have a high incidence of injury to the ovary
and fallopian tube that had herniotomy in the hands
8
of unwary surgeons . However, the patient of this
case report was 34 years old at her left hernia repair
and she had only painless groin lump till to the time
of percutaneous sclerotherapic drainage. Besides
she had a history of right inguinal hernia 14 years
ago and normal vaginal births 7 and 14 years ago
that she had been controlled several times and
gynecologic ultrasonography at least two times had
been performed seven years ago.
Without dispute the most common
abnormality in the groin is a hernia, which contains
bowel loops, omental fat, and peritoneal fluid.
Routine ultrasound had been advised to discover
the contents of the hernia sacs before performing
herniotomy especially on children in order to
8
decrease the risk of injury to these organs . In this
case ultrasound revealed no vascular activity, no
communication with the peritoneum and no
peristaltic activity was observed. The possible
diagnosis from the ultrasound findings included fluid
in a relapsed inguinal hernia or a lymphocele, or a
sterile collection of fluid associated with a past
inflammatory episode. Indeed there are various
cystic masses involving the female groin, such as
round ligament cysts, varicosities of the round
ligament, inguinal herniation of the ovary, cystic
lymphangiomas,
epidermal
inclusion
cysts,
abscesses, and pseudoaneurysms so that
sonography is helpful for the differential diagnosis of
the pathologic spectrum of cystic masses involving
9
the female groin . Ultrasound is a cheap and easy to
perform complementary radiological exam to
confirm the cystic nature of the lesion. Therefore, we
used the sonography as the first step to evaluate
the groin lump and follow up of the cystic lesion.
The hernia sac may contain structures
such as ileum, jejunum, colon, omentum, vermiform
appendix, acute appendicitis, Meckel’s diverticulum,
1
stomach, ovary, fallopian tube and, urinary bladder .
Most of the cases of hernia containing ovary and
fallopian tubes were reported to be found in children
and, often accompanied with other congenital
anomalies of genital tract. An article from Nigeria
researched inguinal hernias in female children and
reported the content of the hernia sacs as 46.6%
ovary, 24.4% ovary and fallopian tube, 11.5%
fallopian tube, 11.9% peritoneal fluid alone, 3.9%
omentum and 1.7% loop of bowels8. The presented
case is an adult patient whose inguinal hernia
contained ovary and the fallopian tube which is
unusual for adult patient and is also the first
reported one which was due to the radiological
intervention
as
percutaneous
sclerotherapic
lymphocele treatment.
After all discussion, we agree that the most
probable diagnosis of this case was a lymphocele.
This diagnosis was supported with age, previous
herniorrhaphy history, normal leukocyte count,
cystic ultrasonograhic image, negative cultures and
consistent cytology examination of aspirated cystic
fluid. A lymphocele, also known as a lymphocyst, is
a collection of lymphatic fluid occurring as a
consequence of surgical dissection and inadequate
closure of afferent lymphatic vessels. Generally
pelvic lymphocele has been described that is
caused by lymphatic injury usually secondary to
pelvic lymphadenectomy and renal transplantation.
Trauma is also a factor for formation of lymphocele
for all localizations but in literature there have been
few reports of lymphocele which was primary as a
10
pelvic one in a pregnant woman and the other one
11
was cervical localization . However, in the present
case, no etiologic factor was apparent except the
same sided groin hernia repair twelve years ago. To
our literature search, this is the first reported case of
primary groin lymphocele or late complication of
groin hernia repair as a lymphocele.
Torsion of the ovary or fallopian tube is a
rare acute gynecological disorder with an incidence
of 3% in a series of acute gynecological complaints
and diverse clinical presentation, the diagnosis is
frequently missed at first presentation14. Although
for the preservation of ovarian function it is of utmost
importance to diagnose an ovarian torsion at an
early stage, treatment policy will differ depending on
the stage of life. We agree with that
salpingoopherectomy was a good treatment choice
as in our case who was in fifth decade of life with
the ischemic condition.
We present this unusual acute groin
hernia, containing the ovary and the fallopian tubes
after percutaneous lymphocele treatment because
of its rarity and want to remind the possible
conditions of inguinal lump and lymphocele with
brief summary of literature.
Lymphoceles can cause morbidity and
rarely mortality by compression of adjacent
structures and infectious complications. Treatment
alternatives for lymphoceles include surgical
76
Melih AKINCI et al
REFERENCES
1.
Gurer A, Ozdogan M, Ozlem N, et al.
Uncommon content in groin hernia sac. Hernia
2006;10:152–5.
2.
Ozkan OV, Semerci E, Aslan E, et al. A right
sliding indirect inguinal hernia containing
paraovarian cyst, fallopian tube, and ovary: a
case report. Arch Gynecol Obstet 2009;279:8979.
3.
Shih J, Trerotola SO, Itkin M. The lymphocele
PILL: a case report of percutaneous imagingguided lymphatic ligation for the treatment of
postsurgical lymph collections. J Vasc Interv
Radiol 2008;19:1781-4.
4.
Wei BPC, Castles L, Stewart KA. Hydroceles of
the canal of nuck. A N Z J Surg 2002;72:603–6.
6.
Block RE. Hydrocele of the canal of Nuck. A
report of five cases. Obstet. Gynecol
1975;45:464–6.
7.
Safak AA, Erdogmus B, Yazici B, et al.
Hydrocele of the canal of Nuck: sonographic and
MRI
appearances.
J
Clin
Ultrasound
2007;35:531-2.
Osifo OD, Ovueni ME. Inguinal hernia in
Nigerian female children: beware of ovary and
fallopian tube as contents. Hernia 2009;13:149–
53.
9.
Oh SN, Jung SE, Rha SE, et al. Sonography of
various cystic masses of the female groin. J
Ultrasound Med 2007;26:1735-42.
10. Ikeda T, Miyauchi Y, Nishio S, et al. Primary
retroperitoneal lymphocele in a pregnant
woman: the first report. Int J Urol 2006;13:445–
6.
11. Hekiert A, Newman J, Sargent R, et al.
Spontaneous cervical lymphocele. Head Neck
2007;29:77–80.
Anderson CC, Broadie TA, Mackey JE, et al.
Hydrocele of the canal of nuck: ultrasound
appearance. Am Surg 1995;61:959–61.
5.
8.
12. Karcaaltincaba M, Akhan O. Radiologic imaging
and
percutaneous
treatment
of
pelvic
lymphocele. Eur J Radiol 2005;55:340–54.
13. Oh SJ, Kim SH, Kim HH. Vesicolymphocele
fistula following sclerotherapy for lymphocele. J
Urol 2004;172:2266.
14. Becker JH, Graaff JD, Vos CM. Torsion of the
ovary: a known but frequently missed diagnosis.
Eur J Emerg Med 2009;16:124-6.
77
Olgu Sunumu / Case Report
İnsizyonel Endometriozis; Nadir Bir Cerrahi Komplikasyon
Incisional Endometriosis; A Rare Surgical Complication
Pınar YAZICI1, Pembe OLTULU2
1
2
Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Genel Cerrahi, Kahramanmaraş, Türkiye Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Patoloji,
Kahramanmaraş, Türkiye
ÖZET
Endometrial dokunun uterin kavitenin dışında bulunması
durumu olarak tanımlanan endometriozis sezaryen,
histerektomi, apendektomi, amniyosentez gibi uterin bölgeye
yakın
girişimler
sonrasında
skar
dokusunda
gelişebilmektedir.
Sezaryen
sonrasında
insizyonel
endometriozis görülme sıklığı %0,03-%0,4 olarak rapor
edilmektedir. Bu çalışmada biz kliniğimize pelvik bölgede
kronik ağrı ile başvuran ve anamnezinde sezeryan öyküsü
bulunan iki hastayı inceledik. Her iki hastada da muayenede
insizyon komşuluğunda palpabl nodül saptandı. Kitlenin
geniş lokal eksizyonla çıkarılması sonrası yapılan patolojik
incelemede endometriozis rapor edildi. Sonuç olarak;
sezaryen skarı ile ilişkili bir kitlede mevcut ağrıların
periyodikliği sorgulanarak insizyonel endometriozis ayırıcı
tanılar arasında düşünülmelidir.
Anahtar Kelimeler: Sezeryan, Siklik ağrı, Insizyonel
endometriozis
ABSTRACT
Endometriosis which is defined as the presence of
endometrial tissue out side of the uterine cavity may be
diagnosed in the incision line following caesarean section,
hysterectomy, appendectomy, and amniocentesis. The rate
of endometriosis after caesarean section is 0,03-0,4% . In
this report, we presented two patients admitted to our clinic
with chronic pain in the pelvic region. Both had a caesarean
section history and palpable nodule near the Pfannenstiel’s
incision. After wide total excision of the masses,
pathological examination confirmed the diagnosis of
endometriosis. In conclusion, incisional endometriosis
should be kept in mind in the patients with chronic pain and
palpable mass in the cesarean incision scar.
Keywords: Cesarean section, Periodic pain, Incisional
endometriosis
OLGU SUNUMU
Olgu 1
Otuzaltı yaşında kadın hasta tarafımıza
pelvik bölgede tariflediği ve yaklaşık bir yıldır devam
eden ağrı ile başvurdu. Yapılan fizik muayenede
eski sezeryan operasyonuna bağlı Pfannenstiel
insizyon skarı izlendi. Tüm kadranlarda batın
muayenesi olağan olmakla birlikte insizyon
bölgesinde özellikle derin palpasyonla hassasiyet ve
defans saptandı. Hastanın öyküsü ayrıntılı
sorgulandığında ağrısının periyodik olduğunu tam
tariflemese de bölgedeki şişliğin bazen büyüdüğü ve
son (ikinci) sezeryanından sonra geliştiği öğrenildi.
Bu bölgede insizyon sağ lateralinde ele gelen
palpabl yaklaşık 1,5 cm lik yüzeyel nodül izlendi.
Yapılan yüzeyel doku ultrasonografisinde (US)
palpabl oluşum hissedilen bölgede yaklaşık 14x10
mm boyutlarında düzenli sınırları olan semi-solid
karakterde mikst ekojenitede nodüler oluşum rapor
edildi. İlk planda sütür reaksiyonu düşünülen hasta
lokal anestezi altında opere edilerek kitle total olarak
GİRİŞ
Endometriozis, endometrial dokunun uterin
kavite dışında bulunmasıdır. Ektopik yerleşimli olan
bu dokular da hormonal stimulasyona yanıt verir.
Sıklıkla pelvik yerleşimli olup periuterin dokularda
bulunmakla birlikte, ekstrapelvik olarak akciğerler,
apendiks, umbilikus ve peritoneal yerleşimli olabilir1.
En sık saptanan ekstrapelvik yerleşim ise %0,03-0,4
sıklıkla gözlenen kütanöz endometriozisdir2-4.
İnsizyonel endometriozis genel cerrahlar arasında
pek de sık rastlanmayan fakat jinekologlar
tarafından iyi bilinen bir klinik tanıdır. Bu nedenle de
genellikle yabancı cisim reaksiyonu (sütür
granülomu), lipom, abse olarak hatta bazen insizyon
hattında yerleştiği için insizyonel fıtık olarak
değerlendirilebilir. Biz bu çalışmada kliniğimizde
sezeryan sonrası gelişen kronik ağrı şikayeti olan iki
hastayı tartışarak bu hasta grubunda ayırıcı tanıya
ulaşma sürecine katkıda bulunmayı ve cerrahi
girişim uygulama öncesinde diğer olasılıkları ekarte
etmenin önemini vurgulamayı amaçladık.
İletişim Bilgileri: Dr. Pınar Yazıcı, Kahramanmaraş Devlet Hastanesi, Genel Cerrahi, Kahramanmaraş, Türkiye email: [email protected]
78
P. YAZICI ve ark
İnsizyonal endometriozis
skarının sol lateral superior komşuluğunda 35x45
mm’lik lobüle konturlu büyük kısmı hipoekoik
olmakla birlikte yer yer hiperekojen alanlar içeren
düzgün sınırlı lezyon rapor edildi. Endometriozis ön
tanısı düşünülen hastaya lokal anestezi eşliğinde
çevre yumuşak dokuyu da içerecek şekilde
eksizyonel biyopsi uygulandı. Kitlenin patolojik
incelemesinde makroskopik olarak 35x35x20 mm’lik
kitle tespit edilen vakada mikroskopik bakıda yağ
doku içinde geniş bağ dokusu artışı ve bu doku
içinde endometrial stroma ile bazıları kistik hal almış
kanama alanları içeren endometrial gland yapıları
tespit edildi. Endometriozis ile uyumlu bulgular
doğrulandı. (Şekil 2a-b).
eksize edildi. Makroskopik görüntüde yer yer
kanama odakları da izlenen kitlenin patolojisi
endometriozis olarak rapor edildi (Şekil 1a-b).
Olgu 2
Otuzüç yaşında kadın hasta yaklaşık üç
yıldır tariflediği lokalize ağrılar nedeniyle tarafımıza
başvurdu. Hastanın yapılan batın muayenesinde
eski operasyon skarı (pfannenstiel kesi) ve özellikle
bu insizyonun sol komşuluğunda hassasiyet
mevcuttu. Derin palpasyonla hassasiyetle uyumlu
bölgede yaklaşık 3-4 cm lik sert oluşum palpe edildi.
Hastanın ayrıntılı anamnezinde yaklaşık 4 yıl önce
sezeryan operasyonu geçirdiği, ağrılarının periyodik
olduğu ve özellikle ağrı süreçlerinde bu bölgede
dolgunluk artışı olduğu öğrenildi. Bu bölgeye yönelik
yapılan yumuşak doku US'de Pfannenstiel insizyon
Hastaların izlemde ağrılarının gerilediği ve
kaybolduğu tespit edildi.
Şekil 1a-b: a- x10; H&E, Endometrial gland yapıları, endometrial stroma ve kanama alanları, b- x4; H&E, yağ
doku ve fibröz doku içerisinde endometrial glandlar
Şekil 2a-b : a- x4; H&E, yağ doku (siyah ok) ve geniş fibröz doku içinde endometrial stroma ve bez yapıları, b-x20;
H&E, fibröz doku içinde endometrial stroma ve gland yapısı
79
P. YAZICI ve ark
İnsizyonal endometriozis
TARTIŞMA
Sonuç olarak, özellikle genel cerrahlar
arasında nadir karşılaşılan bir durum olan insizyonel
endometriozis sezeryan öyküsü olan hastalarda
karın ağrısı şikayetine yaklaşımda ayırıcı tanılar
arasında unutulmamalı ve hastanın anamnezi buna
yönelik ayrıntılı incelenmelidir. Klinik şüphe
varlığında yapılacak US ile herni ekartasyonu
sonrasında total cerrahi eksizyon tedavide yeterli
olacaktır.
Endometriozis ilk olarak 1900’lü yıllarda
uterin kavite dışında fonksiyonel endometrial doku
bulunması olarak tanımlanmıştır5. Kadın doğum
doktorları bu konuya yakın olsalar da cerrahi
literatürde yayınlanan hasta sayıları oldukça azdır.
Genel cerrahi literatüründe 1975 ten bu yana yer
almakla birlikte en büyük seriyi Nirula ve ark.’ları
yayınlamıştır6,7. Özellikle insizyonel skarlarda
yerleşen ekstrapelvik endometriozis genellikle
sezeryan operasyonları sonrası gelişir. Pariyetal ve
viseral peritonların yeterince iyi kapatılmaması
sonrası
geliştiği
endometriozis
hipotezleri
arasındadır.
KAYNAKLAR
Hastaların büyük kısmı ağrı tariflerken bazı
hastalar genellikle insizyonun lateralinde ele gelen
ve boyutlarında aralıklı artış tariflediği bir oluşumdan
bahsedebilir. Siklik ağrı ve premenstruel periyodda
kitle boyutlarında değişiklik hastaların hepsinde
olmayabilir. Nirula ve ark. ları tarafından yapılan 10
hasta içeren çalışmada bu oran %20 olarak
7
bulunmuştur . Klinik şüphe durumunda hekim bu
konuyu ayrıntılı soruşturmalıdır. Kronik karın ağrısı
olması jinekolojik cerrahların hastaları -öncelikle
cerrahi problemi ekarte etmek için- genel cerraha
yönlendirmesine sebep olur. Bu hastalarda iyi
anamnez alınmazsa sütür granulomu, insizyonel
herni, lipom, abse, kist ya da yabancı cisim
reaksiyonu gibi durumlarla karıştırılabilir. Oysaki bu
hastalarda
sezeryan
skarına
eşlik
eden
semptomların olması ve siklik ağrı tariflenmesi
yanısıra palpabl bir oluşum da eşlik ediyorsa
endometriozis için patognomiktir.
Teşhiste US yanı sıra bilgisayarlı tomografi
de kullanılabilir. Fakat bizim olgularımızda sadece
US uygulandı. Yapılan US’lerde insizyonel herni
ekarte edilerek oluşumun cilt altı ile ilişkili olduğu
doğrulandı. Bu bölge yerleşimli kitlelerde ayırıcı
tanıda hematom, sebase kist ve malignite yer
almaktadır. Ultrasonografi ile her ne kadar herni
ekarte edilebilse de8,9 diğer ayırıcı tanılar
konusunda yeterince fikir yürütülemez. İğne
aspirasyon biyopsisi de teşhis yöntemleri arasında
10
birlikte biz her iki hastada da
yer almakla
kullanmadık. Bu yöntemle aspire edilen çikolata
renkli sıvı da tanıda anlamlı olmaktadır.
1.
Mascaretti G, Di Berardino C, Mastrocola N,
Patacchiola F. Endometriosis: rare localizations
in two cases. Clin Exp Obstet Gynecol
2007;34(2): 123-125.
2.
Taff L, Jones S. Cesarean scar endometriosis. A
report of two cases. J Reprod Med 2002;47:5052.
3.
Patterson GK, Winburn GB. Abdominal wall
endometriomas: report of eight cases, Am Surg
1999;65:36–39.
4.
Chatterjee SK.
Scar endometriosis: a
clinicopathologic study of 17 cases, Obstet
Gynecol 1980; 56:81–84.
5.
Gordon CW, Singh KB. Cesarean scar
endometriosis: a review. Obstet Gynecol Surv
1989;42:89-95.
6.
Aimakhu
VE.
Anterior
abdominal
wall
endometriosis complicating a uteroabdominal
sinus following classical cesarean section. Int
Surg 1975;60:103-104.
7.
Nirula R, Greaney GC. Incisional endometriosis:
An underappreciated diagnosis in General
Surgery. J Am Coll Surg 2000;190(4):404-407.
doi:10.1016/S1072-7515(99)00286-0
8.
Amato
M,
Levitt
R.
Abdominal
wall
endometriosis: CT findings. J Comput Assist
Tomogr 1984;8:1213-1214.
9.
Fishman EK, Scatarige JC, Saksouk FA,
Rosenshein NB, Siegelman SS. Computed
tomography of endometriosis. J Comput Assist
Tomogr 1983;7:257-264.
10. Griffin
JB,
Betsill
WL.
Subcutaneous
endometriosis diagnosed by fine needle
aspiration cytology. Acta Cytol 1985;29:584-588.
Kitle boyutları zaman içerisinde periyodik
içe kanamalar nedeniyle artış gösterebilir; 12 cm’e
11
varan boyutlar rapor edilmiştir . Kullanılan hormon
preperatlarının herhangi bir boyut regresyonu
yaratmadığı bilinmektedir. Bu hastaların kesin
tedavisi total cerrahi eksizyondur. Çünkü bu
komplikasyonun ağrı ve kitle bulgusu oluşturmasının
yanı sıra malign transformasyon geliştiği de rapor
edilmiştir12. Bu hastaları takip etmekte fayda vardır.
Nitekim Steck ve ark’larının yaptığı çalışmada
rekürrensler bildirilmiş ve re-eksizyon uygulanmıştır
Bu nedenle kitlelerin çevre yumuşak doku ile birlikte
çıkarılması önerilmektedir13.
11. Minaglia S, Mishell DR Jr, Ballard CA. Incisional
endometriomas after Cesarean section: a case
series. J Reprod Med 2007;52(7):630-634.
12. Omranipour R, Najafi M. Papillary serous
carcinoma
arising
in
abdominal
wall
endometriosis
treated
with
neoadjuvant
chemotherapy and surgery. Fertil Steril 2010;
93(4):1347-1348.
doi:10.1016/j.fertnstert.2009.09.065
13. Steck
WD,
Helwig
EB.
Cutaneous
endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1966;9:373383.
80
Photo-Quiz
A 53-year-old Brazilian Woman With a Malleolar Ulcer After an
Insect Bite
Vitorino Modesto SANTOS1, Liliane Aparecida SOARES2, Natália Polidorio MACHADO1,
Fernanda Gama Neves SILVA1, Valéria Araújo Nascimento SANTOS3
1
2
Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brezilya Armed Forces Hospital,
3
Internal Medicine Department, Brasília-DF, Brezilya Armed Forces Hospital, Pathology Division, Brasília-DF, Brezilya
limb, and arterial pulses were normal. The
diameters of the calf were 40 cm on the right and
40.2 cm on the left; and the diameters of the ankle
distal third were 24.7 cm on the right and 23.2 cm
on the left. Laboratory determinations were
unremarkable. The echo-Doppler of the inferior right
limb detected incompetent perforant veins.
Photomicrography features of biopsy samples from
the border of the ulcer are showed in Figure 1C.
Rapid reduction in the lesion size was observed with
clinical treatment (Figure 1D). She became
asymptomatic and was discharged to home at day
nine of admission.
PHOTO-QUIZ
A 53-year-old woman, who was submitted
to saphenectomy 20 years ago, was admitted with a
painful ulcer over the right medial malleolus. She
was tobacco-smoker (16 pack-years) and had high
blood pressure. The skin change appeared 30 days
before, following an insect bite. Firstly, there was a
papule, which evolved as an ulcer in three weeks.
She related that her domestic dog was recently
sacrificed by the Zoonoses Control Department due
to visceral leishmaniosis. Physical examination
revealed an ulcerated lesion (4 cm in diameter) with
irregular borders in her right medial malleolus, with
hyper pigmented area associated with inflammatory
signs and draining serous secretion (Figures 1A and
1B). There were varicose veins in the right lower
What is the most probable diagnosis?
Figure 1. A and B: Shallow ulcer (4 cm) with irregular
borders and hyper pigmented area.
Figure 1. C: Photomicrography of biopsy showing nonspecific chronic inflammation.
Figure 1. D: Evolution of the lesion after one week of
clinical management.
Başvuru tarihi / Submitted:23.08.2010 Kabul tarihi / Accepted:26.12.2010
Correspondence to: Vitorino Modesto Santos, M.D. Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA),
Internal Medicine, Brasília-DF, Brezilya e-mail: [email protected]
81
V. M. SANTOS, et al
Photo-quiz
ANSWER to PHOTO-QUIZ
hypotheses of arterial insufficiency and sickle-cell
anemia were ruled out by arterial evaluation and
hemoglobin electrophoresis. Furthermore, the
diagnosis of venous ulcer was established by
clinical data and echo-Doppler findings. Successful
treatment included analgesics, lower limb elevation,
compression and local care. Case studies can
contribute to highlight the role of efforts aiming
prevention of venous ulcer2. Leishmaniosis should
be included in differential diagnosis of cutaneous
lesions in patients from large urban conglomerates,
where domestic/ peridomestic infection can be
documented.
Venous ulcer of lower limb (Stasis ulcer)
Skin ulcers are common, with variable
aspect and diverse etiologies including: venous
(stasis) and arterial insufficiency, neuropathy,
malignancy,
metabolic
disturbance,
trauma,
hematological disorder, and infectious or parasitic
agents. Chronic venous insufficiency is often
1-4
Suspicion of
associated with leg stasis ulcer
vascular ulcers is based on anamnesis and physical
examination (site, borders, depth, size and adjacent
changes). Such ulcers may be recurrent and
persistent, because improvement depends on
systemic (age, nutritional state and immunity) and
local (blood circulation and infection) factors.
Complications
like
cellulites,
osteomyelitis,
malignancy, bacteriemia and sepsis may occur1,5
Treatment of stasis ulcer includes pentoxifylline,
aspirin, antibiotics, compression, local care, and
1-5
debridement .
REFERENCES
Ulcers of lower limbs are common findings,
and can cause pain and functional limitation. Stasis
ulcers are characteristically shallow and irregular,
prevailing over bone prominences; nevertheless, the
differential diagnosis may constitute a challenge for
primary care workers. Most of the ulcers in lower
limbs are associated with venous or arterial
insufficiency and diabetes mellitus; however, less
frequent etiologies, as infectious diseases must be
considered. The management of leg ulcers in
primary care attention is often based solely on
clinical data. In this case study, the stasis ulcer
appeared associated
with chronic
venous
insufficiency
and
previous
saphenectomy.
Notwithstanding, cutaneous leishmaniasis was an
initial major concern because the lesion appeared
on exposed area after an insect bite, evolving as
papule followed by an ulcer6,7. Recent studies on the
transmission of leishmaniasis in Brasília-DF
outskirts confirmed autochthonous human visceral
disease, and detected Lutzomyia whitmani and
Leishmania (Viannia) braziliensis in domestic and
8,9
peridomestic areas . However, the lesion appeared
soon after the insect bite as pruriginous papule
topped with vesicle, that was excoriated by
scratching. The resultant ulcer was painful, without
raised heaped up margins or granuloma at its base.
Moreover, direct examination, cultures, and skin
biopsy did not reveal pathogenic agents, and
Montenegro's test was negative. Although she was
afro-descendent and had arterial hypertension, the
82
1.
Collins L, Seraj S. Diagnosis and treatment of
venous ulcers. Am Fam Physician 2010;81:989996.
2.
Passman MA; Writing Group IV of the Pacific
Vascular Symposium 6, Elias S, Dalsing M, et al.
Non-medical initiatives to decrease venous
ulcers prevalence. J Vasc Surg 2010;5:29S-36S.
doi:10.1016/j.jvs.2010.05.071
3.
Briggs M, Nelson EA. Topical agents or
dressings for pain in venous leg ulcers.
Cochrane Database Syst Rev 2010 Apr
14;4:CD001177.
doi:
10.1002/14651858.CD001177.pub2
4.
Kistner RL, Shafritz R, Stark KR, Warriner RA
3rd. Emerging treatment options for venous
ulceration in today’s wound care practice.
Ostomy Wound Manage 2010;56:E1-11.
5.
O’Meara S, Al-Kurdi D, Ologun Y, Ovington LG.
Antibiotics and antiseptics for venous leg ulcers.
Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan
20;1:CD003557.
doi:10.1002/14651858.CD003557.pub2
6.
Ozaras R, Polat E, Aygun G, et al. A family with
skin lesions. Neth J Med 2010;68:41-44.
7.
Toz SO, Nasereddin A, Ozbel Y, et al.
Leishmaniasis
in
Turkey:
molecular
characterization of Leishmania from human and
canine clinical samples. Trop Med Int Health
2009;14:1401-1406.
doi/10.1111/j.13653156.2009.02384.x
8.
Carranza-Tamayo CO, Carvalho MSL, Bredt A,
et al. Autochthonous visceral leishmaniasis in
Brasília, Federal District, Brazil. Rev Soc Bras
Med Trop 2010;43:396-399.
9.
Sampaio RN, Gonçalves Mde C, Leite VA, et al.
[Study on the transmission of American
cutaneous leishmaniasis in the Federal District].
Rev Soc Bras Med Trop 2009;42:686-690. doi:
10.1590/S0037-86822009000600015
Photo-Quiz
A 45-Year Old Man With Cutaneous and Subcutaneous Masses of
Varying Size
Ali KARAMAN1, Doğan Nasır BİNİCİ2
1
2
Erzurum Nenehatun Obstetrics and Gynecology Hospital, Department of Medical Genetics, Erzurum, Turkey Erzurum Training
and Research Hospital, Department of Internal Medicine, Erzurum, Turkey
weighted magnetic resonance imaging of the brain
and orbits showed no abnormalities. An abdominal
ultrasonography demonstrated normal kidneys,
adrenal glands, spleen and liver. He had no history
of diabetes mellitus, hypertension, or any other
remarkable diseases. The family history was
unremarkable. He was followed by a good outcome.
PHOTO-QUIZ
The patient was 45 years old. His physical
examination showed disseminated cutaneous and
subcutaneous masses of varying size and café-aulait spots (Figures 1A-B). The patient had Lisch
nodules
(iris
hamartomas).
A
neurologic
examination showed no abnormalities. Axial T1-
What is the most probable diagnosis?
1A
1B
Figures 1A, B: Disseminated cutaneous and subcutaneous masses of varying size and café-au-lait spots
Başvuru tarihi / Submitted: 12.11.2010 Kabul tarihi / Accepted:31.12.2010
Correspondence to: Ali Karaman, M.D. Erzurum Nenehatun Obstetrics and Gynecology Hospital, Department of
Medical Genetics, Erzurum, Turkey e-mail: [email protected]
83
A KARAMAN, et al
Photo-quiz
The condition can have a serious
psychological impact because the accumulation of
skin nodules can be quite disfiguring6. Surgical
excision and laser treatment of the neurofibromas
are possible, but neither treatment is universally
effective. Gliomas of the optic nerve are found in up
to 15% of pediatric patients with neurofibromatosis
type 1. Best detected using magnetic resonance
imaging, these gliomas are symptomatic in about
50% of patients at diagnosis. The high prevalence
of gliomas of the optic nerve that are asymptomatic
may, however, be biased by referral patterns,
Indeed, in patients with neurofibromatosis type 1,
7
the threshold of risk for optic nevre glioma is low .
Our patient had Lisch nodules (iris hamartomas),
but he had no glioma of the optic nerve.
ANSWER to PHOTO-QUIZ
Neurofibromatosis type 1(NF-1)
Neurofibromatosis is neurocutaneus, and
the common autosomal dominant disorder, occuring
in approximately 1 per 3000 people. There are two
distinct forms of neurofibromatosis: type I and type
II. Cafe'-au-lait hyperpigmented macules, iris
hamartomas (iris Lisch nodules) and neurofibromas
1
are characteristic of neurofibromatosis-1(NF1) . The
Hospital Ethical Committee approved the human
study. We obtained a written informed consent from
the patient.
NF1 is a common autosomal dominant
disease characterized by formation of benign and
malignant tumors1. NF 1, also known as von
Recklinghausen disease, is characterized by
changes in pigmentation and the growth of tumours
along nerves on the skin and other parts of the
body. It is caused by a defect in a tumoursuppressing gene on chromosome 17q11.2.
Normally the gene produces neurofibromin, a
protein that regulates cellular proliferation2. With the
gene mutation, the lack of neurofibromin results in
overgrowth of cells from neural crest areas in both
the central nervous system (causing Schwann cell
tumours on virtually every nerve) and on the skin. All
people who inherit a copy of the mutated gene are
affected. As the pattern of inheritance is autosomal
dominant, only 1 copy of the defective gene is
needed to cause the condition. However, it is not
necessary to have an affected parent. About 30%–
50% of patients have a new mutation.
Physicians who identify patients with
neurofibromatosis type 1 should refer them early to
facilities where appropriate evaluation and
monitoring of lesions can be carried out. Early
detection and monitoring may help to prevent
disability and death. Morbidity, due to complications
of NF1, occurs mainly in adults but occasionally in
children.
REFERENCES
The diagnosis of neurofibromatosis type 1
is based on clinical findings. The patient should
have 2 or more of the follow-ing: 6 or more café-aulait spots of ≥ 1.5 cm in postpubertal individuals or ≥
0.5 cm in prepubertal individuals; 2 or more
neurofibromas of any type or 1 or more plexiform
neurofibroma; and freckling in the underarms and
groin 1. Our patient had multiple neurofibromas of
varying size and café-au-lait spots (Figures 1A-B).
The axial T1-weighted magnetic resonance imaging
of the brain and orbits showed no abnormalities. A
neurologic examination showed no abnormalities.
He did not have any abnormalities of internal
organs.
The differential diagnosis includes benign
café-au-lait pigmentation (present in up to 10% of
the general population), multiple lipomas, and
sporadic schwannomas, gliomas and meningiomas
in the central nervous system. Most people with mild
neurofibromatosis have little disability3. On the other
hand, NF 1 is often associated with orthopedic
disorders, especially scoliosis, which is the most
4
common skeletal manifestation of NF-1 . Children
with NF1 demonstrated the characteristic downward
shift in IQ, poor visuospatial constructional skills,
and inattention5. Early diagnosis and treatment may
be the best way to improve outcomes. Our patient
did not have any of these abnormalities.
84
1.
Reynolds RM, Browning GGP, Nawroz I,
Campbell
IW.
Von
Recklinghausen’s
neurofibromatosis: neurofibromatosis type 1.
Lancet
2003;
361(9368):
1552-1554.
doi:10.1016/S0140-6736(03)13166-2
2.
Cawthon RM, Weiss R, Xu GF, Viskochil D,
Culver M, Stevens J, et al. A major segment of
the neurofibromatosis type 1 gene: cDNA
sequence, genomic structure, and point. Cell
1990;
62(1):193-201.
doi:10.1016/00928674(90)90253-B
3.
Ferner RE, Huson SM, Thomas N, Moss C,
Willshaw H, Evans DG,et al. Guidelines for the
diagnosis and management of individuals with
neurofibromatosis 1. J Med Genet 2007; 44 (2):
81-88. doi: 10.1136/jmg.2206.045906
4.
Wang Z, Liu Y. Research update and recent
developments in the management of scoliosis in
neurofibromatosis type 1. Orthopedics 2010;
33(5):
335-341.
doi:
10.3928/0147744720100319-20
5.
Sangster J, Shores EA, Watt S, North KN. The
Cognitive Profile of Preschool-Aged Children
with
Neurofibromatosis
Type
1.
Child
Neuropsychol
2010;
25:
1-16.
doi:
10.1080/09297041003761993
6.
Noll RB, Reiter-Purtill J, Moore BD, Schorry EK,
Lovell AM, Vannatta K, et al. Social, emotional,
and behavioral functioning of children with NF1.
Am J Med Genet A 2007;143A (19): 2261-2273.
doi:10.1002/ajmg.a.31923
7.
Kornreich L, Blaser S, Schwarz M, Shuper A,
Vishne TH, Cohen IJ, et al. Optic pathway
glioma: correlation of imaging findings with the
presence of neurofibromatosis. AJNR Am J
Neuroradiol 2001;22(10):1963-1969.

Tam Metin PDF - Marmara Medical Journal

Transkript

Benzer belgeler

PDF ( 49 )

4 haziran mudanya.cdr - Ürolojik Cerrahi Derneği

Indexing-Abstracting EBSCO INDEX ISLAMICUS

Editorial Board/Publication Information

Röportajın devamı