Kronik hepatit B enfeksiyonu Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler

Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar
ve etkin müdahaleler
Kronik hepatit B enfeksiyonuna müdahale:
Neden, ne zaman ve nasıl?
Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD
Université Paris XII
Créteil, Fransa
Vaka incelemesi:
HBeAg-pozitif bir hasta için tedavi seçenekleri
Michael Manns, MD and Katja Deterding, MD
Medizinische Hochschule Hannover
Hannover, Almanya
Vaka incelemesi:
HbeAg-negatif hastalık için uzun vadeli antiviral tedavi
Cihan Yurdaydin, MD
Ankara Üniversitesi Tip Fakültesi
Gastroenteroloji Bilim Dali
Ankara, Türkiye
Bu faaliyet Bristol-Myers Squibb tarafından verilen bağımsız bir tıbbi eğitim hibesi ile desteklenmektedir.
İfade edilen görüşler yazara aittir ve içerikle ilgili olarak BMS’nin herhangi bir katkısının veya kontrolünün olmaması nedeniyle zorunlu olarak
BMS’nin görüşlerini yansıtmaz.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
İçindekiler
Kronik hepatit B enfeksiyonuna müdahale: Neden, ne zaman ve nasıl?
Jean-Michel Pawlotsky, PhD
Tıp Profesörü
Hôpital Henri Mondor, Université Paris XII
Créteil, Fransa
Vaka incelemesi: HBeAg-pozitif bir hasta için tedavi seçenekleri
Michael Manns, MD
Tıp Profesörü
Medizinische Hochschule Hannover
Hannover, Almanya
2
10
Katja Deterding, MD
Medizinische Hochschule Hannover
Hannover, Almanya
Vaka incelemesi: HbeAg-negatif hastalık için uzun vadeli antiviral tedavi
Cihan Yurdaydin, MD
Ankara Üniversitesi, Tıp Fakültesi
Gastroentereloji Bilim Dalı
Ankara, Türkiye
14
Öğrenim
Bu faaliyeti tamamlayan katılımcılar:
Kronik hepatit B (KBH) enfeksiyonunun Avrupa’daki epidemiyolojisini ve doğal seyrini açıklayabilecek
HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif KBH enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ajanların değerlendirebilecek
Direncin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirebilecek ve tedavi sırasında çıkacak direnci ortadan
kaldırmaya yönelik stratejileri tartışabilecektir.
Bu faaliyet Bristol-Myers Squibb tarafından verilen bağımsız bir tıbbi eğitim hibesi ile desteklenmektedir.
İfade edilen görüşler yazara aittir ve içerikle ilgili olarak BMS’nin herhangi bir katkısının veya kontrolünün olmaması
nedeniyle zorunlu olarak BMS’nin görüşlerini yansıtmaz.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Kronik hepatit B virüs enfeksiyonuna müdahale: Neden, ne zaman ve nasıl?
Jean-Michel Pawlotsky, MD, PhD
Hepatit B virüs enfeksiyonunun epidemiyolojisi ve kronik hastalığın neden olduğu sıkıntılar
Kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun dünya genelinde 350 milyonun üzerinde insanı etkilediği tahmin edilmektedir.1 Kronik hepatit B
(KBH) küresel düzeyde ölüme neden olan ilk on enfeksiyon arasında yer almaktadır.2 Genele göre yaygınlığın düşük veya orta derecede
olduğu Avrupa’da, 3.5 milyon kadar kronik HBV taşıyıcısının bulunduğu tahmin edilmektedir.3 Enfeksiyonun yaygınlığı ülkeden ülkeye ve her
ülkedeki nüfus gruplarına göre değişiklik göstermektedir. Doğu Avrupa, Rusya ve Akdeniz ülkeleri orta dereceli bir yaygınlığa (%1–8) sahip
iken, Kuzey Batı Avrupa’da HBV endemisitesi düşüktür (<%1).4
• Cinsel bakóómdan aktif erkekler, kadónlar, ergenler ve birden çok
cinsel partneri olan yetiġkinler
• HBsAg-pozitif bireylerin temasóna açók olan ev malzemeleri ve
cinsel malzemeler
• Arada bir ya da düzenli olarak uyuġturucu kullananlar
• HBV enfeksiyonu için endemik olan bölgelerden gelen bireyler,
bu bölgelerden gelen evlatlók çocuklar ve ilk nesil göçmenler
• Hamile kadónlar
• Saálók çalóġanlaró
• Hemodiyaliz hastalaró
• Póhtólaġma faktör konsantresi alanlar
• Cezaevlerinden gelenler
• Sebebi bilinmeyen anormal karaciáer test sonuçlaróna sahip
kiġiler
Hepatit C visürü veya insan baáóġóklók yetmezliái virüsü (HIV) ile
enfekte kiġiler
Tablo 1. HBV enfeksiyonu için taramadan geçmesi gereken bireyler7
Kuzey Batı Avrupa’da, bireylerin büyük bölümü
enfeksiyonlarını yetişkinliğin ilk yıllarında cinsel
yollarla veya kirli iğnelerle uyuşturucu enjeksiyonu
yoluyla kapmaktadır. Orta derecede endemisiteye
sahip bölgelerde, peri-natal dönemde ya da ev içinde
enfeksiyonlu maddelere temas yoluyla gerçekleşen
bulaşma da kayda değer bulunmaktadır. Dünya
Sağlık Örgütü’ne (WHO) göre, HBV enfeksiyonunun
insidansı Batı Avrupanın büyük bölümünde her
100,000 kişi içinde 0–10 arasındayken, Doğu
Avrupa ülkelerinde her 100,000 kişi içinde 10–50
arasındadır.5 Ancak, yüksek endemisiteye sahip
bölgelerden yapılan göçler Avrupa’daki HBV
enfeksiyonunun profilini değiştirmekte, düşük HBV
endemisitesine sahip ülkelerde kronik enfeksiyonun
yaygınlığı artırmaktadır. Örneğin, yapılan yeni
bir araştırmaya göre Fransa’da hepatit B yüzey
antijen (HBsAg) pozitifliğinin yaygınlığı 1990’ların
başlarında %0.2–0.4 iken bu oran 2003–2004’te
%0.65’e çıkmıştır.6 En yüksek taşıyıcılık oranları
Sahra-güneyi Afrika’da ya da Ortadoğu’da doğan
kişilerde gözlenmektedir (sırasıyla %5.25 ve
%2.45).
Tablo 1’de HBsAg ve hepatit B kor antikorlarının (anti-HBc) varlığının tespiti için sağlık taramasından geçirilmesi gereken birey grupları
gösterilmiştir.7 HBsAg-pozitif bireylerde, karaciğer hastalığının aktif replikasyonunun olup olmadığı tespit edilmelidir.
Hastalığın doğal seyri ve hastalığın gidişatını etkileyen faktörler
Kronik HBV taşıyıcılığı, altı aylık aralarla yapılan en az iki taramada saptanan, serum içinde HBsAg varlığı olarak tanımlanır.4 Kronik enfeksiyon
riski enfeksiyon sırasındaki yaş ile ilintilidir. Peri-natal dönemde enfekte olan çocukların yüzde doksanı kronik enfeksiyon geliştirmekteyken, bu
oran çocukluğun ilk yıllarında (1–5) enfekte olanlar için %30 ve yetişkin iken enfekte olanlar için %1–5 olarak gerçekleşmektedir.
KBH ciddi sekellerle sonuçlanabilir; bunlar arasında siroz, son dönem karaciğer hastalığı ve hepatoselüler karsinom yer almaktadır. HBeAgpozitif hastalarda beş yıllık kümülatif siroza dönüşme oranı %8 ila %20 arasında değişmektedir.10 Hepatoselüler karsinom riski, sirozlu
hastalarda yüksektir (yılda %4–6).11–13 Hastalık ilerledikçe bakım masrafları da ciddi ölçüde artmakta ve ülkeden ülkeye değişiklik
göstermektedir. Yapılan yeni bir çalışmada, Fransa’da 2001 yılında KBH için 1093.00 Avro olan yıllık ortalama bakım masrafının, dekompanse
siroz hastaları için 8842.00 Avro’ya yükseldiği bildirilmiştir.14
Kronik HBV enfeksiyonunun ilerleyişi birkaç ardıl hastalık aşamasını takip eder (Şekil 1).15 Bununla beraber, hastalar bu aşamaları her zaman
doğrusal bir şekilde kaydetmezler.
Akut episodun ardından gelen immünotolerant aşama, genellikle hepatit B e antijeninin (HBeAg) varlığı, minimal histolojik aktivite ve semptom
yokluğu ile ilişkilendirilen aktif viral replikasyon ve yüksek HBV DNA serum düzeylerine yol açan zayıf host immün cevabı ile karakterize edilir.
Bu aşama, özellikle peri-natal dönemde veya çocukluğun ilk zamanlarında enfekte olanlarda, yıllar boyu sürebilir. 15,16
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
İmmüno-eliminasyon aşamasında, hostun HBV
varlığına karşı verdiği immün cevabın sonucu olarak aktif
enflammatuar karaciğer hastalığı meydana gelir. HBV DNA
seviyeleri düşer ve kimi zaman dalgalanma gösterir; öte
yandan, alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri yükselir
ve bu da hepatositlerin immün sistem tarafından yok
edildiğine işaret eder. Hepatik hasar ve onarım döngüsü
semptomatik hastalığa ve progresif karaciğer hasarına,
yani KBH’ye yol açar.16 Kimi KBH hastalarında HBeAg de
saptanabilmektedir. Bu hastalar, spontane HBeAg kaybı
yaşayabilir ve yılda yaklaşık %1–10 oranında anti-HBe
serokonversiyonu gerçekleştirebilir,10,17 ve asemptomatik
taşıyıcı durumuna geçebilirler.
ømmünotoleran faz
HbeAg-pozitif
ømmüno-eliminasyon
fazÕ
HbeAg-pozitif
ya da negatif
ønaktif hepatit B
HbeAg-negatif
Serum HBV DNA
>105 kopya/mL
Serum HBV DNA
>105 kopya/mL
Serum HBV DNA
<105 kopya/mL
Normal ALT
Sürekli ya da aralÕklÕ
olarak yüksek ALT
Normal ALT
Enfekte kiúiler herhang bir zaman diliminde
bir aúamadan baúka bir aúamaya geçebilirler
Ancak, Avrupa’da KBH hastalarının çok büyük bölümü
HBeAg yönünden negatif ve anti HBe yönünden pozitiftir. Şekil 1. Hepatit B virüs enfeksiyonundaki aşamalar:
HBeAg-negatif hastalığa sahip hastaların oranı Avrupa’da
yükseliş kaydetmektedir.4,18 HBeAg-negatif hastalık, prekor bölgesinde (1896 pozisyonundaki stop kodon) ve bazal kor promoter bölgesinde
(1762 ve 1764 pozisyonlarındaki nükleotid substitüsyonları) gerçekleşen ve HBeAg üretimini durduran veya aşağı yönlendiren mutasyonlar
sonucu meydana gelir.19 HBeAg kaybı ya da anti HBe antikorları serokonversiyonu sırasında, doğal tip virüs üzerindeki immün baskı büyük
olasılıkla HBeAg-negatif varyantların baskın viral varyantlar olarak seçilmesine yol açmaktadır.
HBeAg serokonversiyonu sonrasında, kişiler non-replikatif aşama da denilen “inaktif” HBV taşıyıcı aşamasına girebilirler. İnaktif hastalık,
serumda HBsAg varlığı, düşük ya da saptanamayacak düzeyde HBV DNA, normal ALT aktivitesi ve HBeAg eksikliği ile karakterize edilir.4
Buna karşın, söz konusu hastalar hastalığın reaktivasyonu riskiyle karşı karşıyadır; örneğin, immünosupresif ilaçlarla tedavi ediliyorlarsa, ve
düzenli olarak muayene edilmeleri gerekiyorsa. Sirozlu inaktif taşıyıcılar da dikkatle izlenmelidir, çünkü bunlar HBV replikasyonu seviyesine
bakılmaksızın hepatoselüler karsinom geliştirme riskiyle karşı karşıyadır. Az sayıda inaktif HBV taşıyıcısı spontane HBsAg serokonversiyonu
geçirmektedir. Ancak, bu durum yılda %1’den daha az oranda gerçekleşir.20
Kimler tedavi görmelidir?
Amerikan Karaciğer Hastalıkları Araştırmaları Derneği (AASLD) tarafından yakın zamanda yayımlanan Uygulama Yönergelerinde gösterildiği
üzere, tedaviye başlanmadan önce, hastanın yaşı, karaciğer hastalığının şiddeti, cevap verme olasılığı ve potansiyel yan etkilerin dikkatli şekilde
değerlendirilmesi gerekmektedir.21 Risklerin değerlendirilebilmesi bakımından, HBV ile enfekte hastaların sürekli muayeneden geçmesi gereklidir.
Yakın ve öngörülebilir gelecekte (5–20 yıl) karaciğerle ilintili morbidite ve mortalite riskinin ve tanımlanmış bir tedavi sürecinin ardından veyahut
devam etmekte olan tedavi sırasında sürekli viral supresyon elde etme olasılığının yüksek olması halinde, tedavi endikedir. Aksi durumda, yani
ilerideki 20 yıl içinde karaciğerle ilintili morbidite ve mortalite riskinin ve sürekli viral supresyon elde etme olasılığının düşük olması halinde, tedavi
endike değildir.21
ALT seviyeleri normal (2 x ULN)’nin üst limitinin iki katından daha fazla ise ya da hasta karaciğer biyopsisinde orta ila ağır hepatite sahipse ve
serum HBV DNA seviyesi milimetre başına 20,000 uluslararası birimden (IU) daha yüksek ise, HBeAg-pozitif KBH hastaları tedavi edilmelidir.
Kompanse karaciğer hastalığına sahip bireylerde, spontane HBeAg serokonversiyonunun gerçekleşip gerçekleşmediğinin belirlenmesi için
tedavi 3–6 ay ertelenmelidir. Diğer yandan, ikterik ALT yanmaları olan hastalar vakit kaybetmeksizin tedavi edilmelidir. 4,21
HBeAg-negatif KBH, 20,000 IU/mL üzerinde HBV DNA seviyesi ve 2 x ULN’den daha yüksek ALT seviyesine sahip hastalar tedavi için
düşünülmelidir. Düşük HBV DNA seviyelerine (2000–20,000 IU/mL) ve sınırda, normal veya minimal yükseklikte ALT seviyelerine sahip kişilerde
karaciğer biyopsisi düşünülebilir. Bu hasta grubunda, karaciğer biyopsisinde orta dereceli/şiddetli iltihap veya anlamlı ölçüde fibroz görülmesi
halinde tedavi başlatılabilir.4,21
Daha önce interferon (IFN) alfa ya da nükleosid/nükleotid analog tedavisine cevap vermeyen hastalar yeniden tedavi edilmelidir. Virolojik
ilerleme kaydeden tüm hastalar, alternatif bir tedavi programı uygulanarak kurtarma tedavisine alınmalıdır.21
ALT seviyesi 2 x ULN’den yüksek olan kompanse siroz hastalarında ve normal ve minimal yükseklikte ALT seviyelerine sahip olup serum
HBV DNA seviyeleri yüksek olanlarda (>2000 IU/mL) da tedavi seçeneği değerlendirilmelidir. Demokpanse siroz hastalarında, tedaviye derhal
başlanmalıdır.21
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Tedavi seçenekleri
Halihazırda, Avrupa’da kronik HBV enfeksiyonunun tedavisi için beş ajan lisanslandırılmıştır. Bunlar, alfa IFN’ler (standart IFN alfa, pegeklentili IFN alfa) ve nükleosid/nükleotid analogları (lamivudine, adefovir, entecavir) olarak kategorize edilebilir. Bunların yanı sıra, geliştirilme
aşamasında olan çok sayıda ajan bulunmaktadır; bunlar arasında, halihazırda Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Kurumu (EMEA)
tarafından değerlendirme aşamasında olan ve çok yakında onaylanması gereken telbivudine de yer almaktadır. Tenofovir ve tenofovir ile
emtricitabine’in tek tablet halindeki kombinasyonu, HIV enfeksiyonunda kullanılmak üzere onaylanmıştır ve şu an HBV enfeksiyonunda III.
Safha değerlendirmesinden geçmektedir.
İnterferon alfa
İnterferon alfa 2a veya 2b kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilk ajandır. Standart IFN alfa tedavisi subkütanöz enjeksiyon
gerektirir. HBeAg-pozitif KBH için 16–24 hafta ve HBeAg-negatif hastalık için 48 hafta uygulanır. HBeAg-pozitif KBH konulu IFN çalışmalarına
ilişkin bir meta-analizde (toplam n=837 hasta), hastaların %37’sinin 105 kopya/mL’ye kadar HBV DNA supresyonu gerçekleştirdiği, %33’ünün
HBeAg kaybı yaşadığı ve %8’inin de HBsAg kaybı yaşadığı, ve bu oranların tümünün plasebo ile ilişkilendirilen oranlardan daha yüksek
olduğu bildirilmiştir.22 Uzun vadeli bir takip çalışmasında (medyan 4.7 yıl), katılımcıların %88’inin sürekli antiviral supresyona sahip olduğu
bildirilmiştir (HBV DNA <105 kopya/mL).23 HBeAg-negatif KBH’nin kısa vadeli IFN alfa tedavisine cevap verip vermediği bilinmemektedir. Tedavi
sonunda hastaların %28–69’unun HBV DNA seviyelerinin 105 kopya/mL’nin altına düşmesine ve ALT seviyesinin normalleşmesine karşın,
tedavi dışı cevabın tanımlanması güçtür.24–27 Yapılan bir çalışmada, tedavi sonlandıktan 72 ay sonra, hastaların %27’sinin düşük HBV DNA
seviyelerine ve normal ALT seviyelerine sahip olduğu bildirilmiştir.28 Çok yaygın olmasa da, bu hastaların bazıları HBsAg serokonversiyonunu
gerçekleştirebilmektedir.
Peg-eklentili IFN alfa-2a, gerek HBeAgpozitif gerek HBeAg-negatif hastalarda,
48 hafta süresince haftada bir kez 180 μg
Standart IFN alfa Peg-eklentili IFN Peg-eklentili IFN
alfa2a
alfa2a
subkütanöz uygulanma avantajına sahiptir.
180 µg qw
180 µg qw
Konvansiyonel
IFN’lerin
pivotal
+ lamivudine
denemelerinde kullanılanlardan daha hassas
100 mg
48 hafta
48 hafta
12–24 hafta
HBV DNA analizleri ile değerlendirilmektedir.
HBeAg-pozitif hastalarda, 48 haftalık
HBeAg-pozitif kronik hepatit B
tedavi neticesinde hastaların %25’inde
Serum HBV DNA kaybó* (%)
37
25
69
HBV DNA düzeyi 400 kopya/mL’nin altına
HBeAg kaybó* (%)
33
27/28†
30/34†
baskılanmış, çalışma grubunun %46’sında
HBeAg serokonversiyonu (%)
MD
24/27†
27/32†
ALT normalizasyonu ve %24’ünde HBeAg
HBsAg kaybó* (%)
7.8
3
3
serokonversiyonu elde edilmiştir.29 Ancak,
ALT normalizasyonu* (%)
MD
39
46
tedavinin sonlandırılmasından 24 hafta
Histolojik iyileġme (%)
MD
38†
41†
sonra HBV DNA seviyesi 400 kopya/mL’nin
Cevabón sürekliliái (%)
80–90
MD
MD
altında olanların oranı sadece %14
HBeAg-negatif kronik hepatit B
olmuştur. Takip süresi arttıkça, HBeAg
Serum HBV DNA kaybó* (%)
60–70
63
87
serokonversiyon oranları da artmış, tedavinin
ALT normalizasyonu* (%)
60–70
38
49
sonlandırılmasından 48 hafta sonra %42
‡
Histolojik
iyileġme
(%)
MD
48
38‡
olarak gerçekleşmiştir.30 HBeAg-negatif
Cevabón sürekliliái (%)
10–20
~20
~20
hastalarda, 48 haftalık peg-eklentili IFN alfa
*Analizin alt saptama limiti: standart IFN testleri için 20,000–200,000 IU/mL, peg-eklentili IFN testleri
2a tedavisi sonucunda olguların %73’ünde
için yaklaġók 50 IU/mL, †48. ve 72. haftalarda cevap, ‡72. haftada karaciáer biyopsisi.
HBV DNA seviyeleri 400 kopya /mL’nin altına
inmiş ve beş hasta anti-HBs antikorlarına Tablo 2. HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif KBH hastalarında yapılan standart ve peg-eklentili
serokonversiyon gerçekleştirmiştir.31 Buna
IFN alfa testlerinin sonuçları (ref. 21’den alınmıştır). MD = Mevcut değil.
karşın,
tedavinin
sonlandırılmasından
12 hafta sonra, hastaların yalnız %17’sinde HBV DNA saptanabilir düzeyde görülmüştür.32
Tablo 2’de kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde gerçekleştirilen IFN testlerinin sonuçları özetlenmiştir.
Nükleosid/nükleotid analogları
Nükleosid/nükleotid analogları oral yolla verilir. Ajanlar günde bir kez verilir ve doz ajana göre değişiklik gösterir: lamivudine 100 mg; adefovir
10 mg; entecavir nükleosid kullanmamış hastalarda 0.5 mg, lamivudine-refrakter (lamivudine tedavisine cevap vermeyen) hastalarda
1.0 mg; telbivudine 600 mg. Nükleosid/nükleotid analoglarının tümü, hastaların büyük bölümünde viral supresyon, ALT normalizasyonu,
histoloji iyileşmesi ve olumlu klinik sonuçlar ile sonuçlanır.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Nükleosid/nükleotid analogların klinik kullanımı, bunların özgün antiviral potansiyellerine ve direnç profillerine (çapraz direnç dahil) bağlıdır.
HBeAg-pozitif hastalarda bir yıllık tedavinin ardından viral yükteki ortalama log10 azalma entecavir’de en yüksek oranda gerçekleşirken
(–6.9 log10 kopya/mL), bu oran telbivudine’de –6.5 log10 kopya/mL, lamivudine’de –4.0 ila –5.5 log10 kopya/mL ve adefovir’de 3.5 log10 kopya/mL
olarak saptanmıştır.32–34 HBeAg-negatif hastalıkta, 48 haftalık tedavi sonucunda HBV DNA düzeyi, adefovir, lamivudine ve entecavir alan
hastaların, sırasıyla, % 51, %61 ve %91’inde 400 kopya/mL’nin altına baskılanmaktadır.34 36 Bu rakamlar karşılaştırma içermeyen çalışmalardan
alınmıştır. Uzun vadeli tedavinin cevap verme
Lamivudine
Adefovir
Entecavir Telbivudine
oranlarını artırdığını kanıtlayıcı nitelikte
günde
günde
günde
günde
uzun vadeli veriler de şu an itibariyle ortaya
100 mg
10 mg
0.5 mg
600 mg
48–52 hafta
48 hafta
48 hafta
52 hafta
çıkmaya başlamaktadır. Tenofovir sadece
HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılması
HBeAg-pozitif kronik hepatit B
için onaylanmış olup HBV enfeksiyonunda da
Serum HBV DNA kaybó*(%)
40–44
21
67
60
kullanılması için III. Safha klinik testleri devam
HBeAg kaybó*(%)
17–32
24
22
26
etmektedir. Tenofovir HBV ile enfekte hastalarda
HBeAg serokonversiyonu (%)
16–21
12
21
22
adefovir’den daha etkilidir.
<1
0
2
0
ALT normalizasyonu* (%)
41–75
48
68
77
Histolojik iyileġme (%)
49–56
53
72
65
Cevabón sürekliliái (%)
50–80h
~90
69h
~80
HBsAg kaybó*(%)
Tablo 3’te kronik HBV enfeksiyonunun
tedavisinde gerçekleştirilen nükleosid/nükleotid
analog testlerinin sonuçları özetlenmiştir.
HBeAg-negatif kronik hepatit B
Lamivudine direnci insidansı klinik bir konu
olarak kalmaktadır ve bir yıllık tedavinin
ALT normalizasyonu* (%)
60–79
72
78
74
ardından hastaların %14–32’sinde, iki yıllık
Histolojik iyileġme (%)
tedavinin ardından %38’inde ve üç yılın ardından
60–66
64
70
67
%53–76’sında
meydana
gelmektedir.37
Cevabóón sürekliliái(%)
<10
~5
MD
MD
Lamivudine direnci ile ilişkilendirilen temel
*Analizin alt saptama limiti: standart IFN testleri için 20,000–200,000 IU/mL, peg-eklentili IFN testleri
için yaklak 50 IU/mL, †Konsolidasyon tedavisi yok ya da çok ksa süreli.
mutasyonlar HBV ters transkriptaz’ının YMDD
katalitik motifinde yer almaktadır. Bunlar
Tablo 3. HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif KBH hastalarında yapılan standart ve peg-eklentili
arasında, M204V (YVDD dizisi), M204I
IFN alfa testlerinin sonuçları (ref. 21’den alınmıştır). MD = Mevcut değil.
(YIDD) ve nadiren M204S (YSDD) yer alır.38
Ek substitüsyonlar genellikle birlikte seçilir, örneğin, L180M ve V173L. Lamivudine direnci entecavir hassasiyetini azaltır ve M204I (YIDD)
substitüsyonu gibi olması halinde telbivudine’e tam direnç kazandırır.
Serum HBV DNA kaybó*(%)
60–73
51
90
88
Telbivudine’e karşı direnç, bir yıllık uygulamanın ardından HBeAg-pozitif ve -negatif hastaların, sırasıyla %22’sinde ve %9’unda meydana
gelir ve tüm dirençli varyantlar M204I (YIDD) substitüsyonunu taşır.34 Entecavir’e karşı gelişen direnç, 204 pozisyonunda lamivudine direnç
substitüsyonlarından oluşan bir dizi (M204V ve M204I), lamivudine’e dirençli varyantların replikasyon kapasitelerini yükselten rtL180M
substitüsyonu ve entecavir’in varlığında tam replikasyonu sağlayan entecavir-spesifik substitüsyonların (T184S/A/I/L, S202G/C ve M250I/V) biri
ya da birkaçından oluşan üç aşamalı seleksiyon-mutasyon akümülasyon sürecinin bir sonucudur.39 Mototerapi sırasında entecavir direncinin
ortaya çıkma (kümülatif) olasılığı daha önce tedavi almamış hastalarda %1.2, lamivudine-refrakter hastalarda üç yıllık uygulamanın ardından
%30’lar seviyesindedir.40
Adefovir dipivoxil’e gösterilen HBV dreinci komplekstir. Uzun süreli uygulamaların N236T ya da A181V taşıyan varyantları seçtiği kanıtlanmıştır.
Adefovir direncinin oluşum süreci yavaştır, ancak beş yıllık monoterapinin ardından, olguların %29’undan fazlasında adefovir’e dirençli varyantlar
seçilmiştir.41 Adefovir’e direnç kazandıran mutasyonlar lamivudine, telbivudine
ya da entecavir’e önemli ölçüde çapraz direnç kazandırmamaktadır; bu
Saptanamayacak
HBeAg kayb
duruma istisna olarak, lamivudin’e düşük hassasiyet kazandırabilen A181T
düzeyde serum
ya da
substitüsyonu gösterilebilir. Tenofovir sadece HIV enfeksiyonunun tedavisinde
serokonversiyon
HBV DNA
kullanılması için onaylanmış olup HBV enfeksiyonunda da kullanılması için III.
Safha klinik testleri devam etmektedir. Lamivudin, telbivudine ya da entecavir
ile in vitro hiçbir çapraz direnç göstermeyen tenofovir için bugüne kadar açık
Tedavi son
bir direnç mutasyonu teşhis edilmemiştir.
HbsAg klirensi
CccDNA klirensi
noktalar
Tedavi bitiş noktaları
Kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde, tedavi için bitiş noktalarının tespit
Azalm HAI
edilmesi son derece önemlidir, çünkü şu an mevcut olan ajanlarla eradikasyon
Normal ALT
ve fibroz
mümkün olamamaktadır. Virolojik, biyokimyasal, serolojik ve klinik bitiş
noktalarından yararlanılabilir (Şekil 2). Anti-HBs serokonversiyonu ideal bitiş
noktasıdır, ancak bu nadiren elde edilir.4 HBeAg-pozitif KBH hastalarında, Şekil 2. Kronik hepatit B’de tedavi bitiş noktaları
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
düşük ya da saptanamayacak ölçüde HBV DNA seviyesi ve ALT normalizasyonu ile anti HBe antikorlarına serokonversiyon hedeflenir. Bu
hedef kimi HBeAg-pozitif hastalarda kısa vadeli tedavi ile elde edilir. HBeAg-negatif hastalığa sahip hastalarda ve kısa vadeli tedavinin ardından
HBeAg serokonversiyonunu gerçekleştiremeyen HBeAg-pozitif KBH hastalarında, hepatik nekro-enflammasyonu azaltacak ve karaciğer
hastalığı komplikasyonlarının ortaya çıkmasını engelleyecek ölçüde, sürekli viral supresyon hedeflenir.
Tedavi nasıl olmalıdır?
Şu an itibariyle, HBV tedavisinin endikasyonları üzerinde tam bir görüş birliğine varılmış değildir. Şematik olarak, HBeAg serokonversiyon
olasılığı yüksek olan HBeAg-pozitif hastalarda (viral yükü düşük ve serum aminotransferaz seviyeleri yüksek hastalar gibi) kısa vadeli
peg-eklentili IFN alfa tedavisi endikedir. Buna karşın, yakın zamanda, iki ila üç yıl oral nükleosid/nükleotid analog tedavisi yoluyla benzer
HBeAg serokonversiyon oranlarının elde edilebileceği (muhtemelen aynı hasta gruplarında) ve daha iyi bir yan etki profilinin görülebileceği
gösterilmiştir. 32,42
HBeAg-negatif hastalarda, HBeAg serokonversiyon olasılığı düşük olan HBeAg-pozitif hastalarda ve IFN alfa tedavisi sırasında serokonversiyon
gerçekleştiremeyenlerde, nükleotid/nükleotid inhibitörleri kullanılmalıdır. Çoğu vakada, bunların ömür boyu uygulanması gerekmektedir, çünkü
bu ilaçlar sadece virüstatik olup viral replikasyon bunların çekilmesinin ardından yeniden başlamakta ve karaciğer hastalığı da ilerlemeye
başlamaktadır.
Daha önce tedavi görmemiş hastalarda: analogların uzun yıllar boyunca verilecek olması ve lamivudin, adefovir ve telbivudine ile erken
dönemde direncin meydana gelme olasılığı göz önünde bulundurulduğunda, çapraz dirençten kaçınılması için bu ilaçların kombine şekilde
kullanılması tavsiye edilir; yani, lamivudine ile birlikte adefovir ya da telbivudine ile birlikte adefovir. Ancak, olumlu direnç profili ve
uzun süreli takipler ile halihazırdaki yeni veriler dikkate alındığında, entecavir’in orta dereceli fibrozu olmayan hastalarda monoterapi olarak
kullanılabilir. Şiddetli enfeksiyonu olan hastalarda, ihtiyatlı olunmalı ve adefovir ile birlikte lamivudine, telbivudine ya da entecavir
kullanılmalıdır. Adefovir’e suboptimal cevaplar verenlerde, tenofovir kullanılabilir. Onaylanmış olması kaydıyla, bu kombinasyonlarda
tenofovir muhtemelen adefovir’in yerine geçecektir.
Lamivudine-refrakter hastalarda, yapılan araştırmalar lamivudine ve adefovir / tenofovir ile yapılan kombinasyon tedavisinin veya
entecavir’e geçilmesinin etkili olduğunu bildirmektedir. İleride yapılacak çalışmalar da başka stratejilerin etkisini kanıtlayabilir, örneğin,
entecavir ile birlikte adefovir, veyahut onaylandığında, tenofovir.43,44
Tedavi nasıl takip edilmelidir?
IFN tabanlı tedavide, tedavi başarısızlığı, tedavi sırasında ya da sonrasında HBeAg serokonversiyonunun gerçekleştirilememesi olarak
tanımlanır. Altı aylık tedavinin ardından HBV DNA azalışı orta dereceli ise ya da hiç olmamışsa, bu tür bir başarısızlık beklenebilir. Primer
tedavi başarısızlığı olarak da anılan nükleosid/nükleotid analog tedavisine cevap verilmemesi durumu, tedavinin ilk üç ayı içinde 1 log10
HBV DNA’dan fazla düşüş elde edilememesi anlamına gelir. Bazı hastalarda, 3 aylık tedavide 1 log10’dan fazla ancak 2–3 log10’dan az bir düşüşle
karakterize edilen suboptimal cevap görülebilir.36 İkincil antiviral tedavi başarısızlığı, daha önce cevap vermiş hastalarda en düşük değerin
üzerinde 1 log10’dan daha fazla serum HBV DNA ribaundu ile tanımlanır. Antiviral ilaç direncinin ortaya çıkması, ikincil tedavi başarısızlığının
ana sebebidir.45
Klinik uygulamalarda, HBV DNA, ALT ve HBeAg / anti-HBe ölçümleri baz çizgisinde ve daha sonra her üç ayda bir gerçekleştirilmelidir. Şayet
bir hastanın ALT yükselmesi olmaksızın birincil ya da ikincil tedavi başarısızlığına sahip olduğundan kuşkulanılıyorsa, bu durum ikinci bir
HBV DNA seviye ölçümüyle doğrulanmalıdır. Birincil ya da ikincil tedavi başarısızlığı durumunda, hastanın uyumu, gerekirse ilaç dozajları
kullanılarak, değerlendirilmelidir. Uyumlu hastalarda, direnci kanıtlamak ve bilinçli bir tedavi kararı verilebilmesini sağlamak için direnç testi
gittikçe daha yaygın şekilde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, tedavi kararlarının hastanın direnç profiline uygun şekilde yönlendirilebilmesi için
yakın gelecekte konsensüs yönergelerinin yayımlanması gerekecektir.
Başarı tedavinin etkileri
Şu an mevcut olan tedavi seçenekleri, hepatositlerin nükleüslerindeki kovalent kapalı dairesel proviral DNA’nın (cccDNA) persistansından
dolayı, HBV’yi eradike edememektedir. Buna karşın, tedavi müdahalesinin klinik sonuçlar üzerindeki faydalı etkisi çok sayıda araştırmada
kanıtlanmıştır.48–48 Niederau ve meslektaşları konvansiyonel IFN alfa tedavisi sırasında HBeAg kaybının çok uzun süreli sağ kalım ve
komplikasyonsuz sağ kalım ile ilişkili olduğunu kanıtlamıştır.46 Sirozlu ya da ileri derecede fibrozlu hastalarda lamivudine tedavisinin etkilerini
araştıran Liaw ve meslektaşları lamivudine’nin plasebo’ya göre daha düşük hastalık ilerleme insidansı ile ilişkilendirildiğini bildirmiştir. Buna
karşılık, lamivudine’e dirençli mutasyon seleksiyonu, lamivudine tedavisinin olumlu faydasını azaltmaktadır.47
Daha yakın zamanda, HBeAg-negatif hastalarda adefovir uygulanmasına ilişkin beş yıllık bir çalışmada, hepatik fibrozda iyileşmeler olduğu
bildirilmiştir: 48 Hastaların % 71’i beş yıllık aralıksız tedavinin ardından Ishak fibroz ölçeğine göre bir puandan daha fazla bir düşüş göstermiştir.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Entecavir kullanıldığında histolojik ölçümlerde iyileşmeler görüldüğü de bildirilmiştir. Nükleosid tedavisi almamış hastalarda, 48 saatlik entecavir
tedavisi, HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastaların sırasıyla %72 ve %70’inde histolojik iyileşme ile ilişkilendirilmektedir (Knodell’in nekroenflammatuar skorunda iki puandan fazla iyileşme ve Knodell fibroz skorunun kötüleşmemesi olarak tanımlanır).35 Diğer yandan, 48 haftalık
peg-eklentili IFN alfa 2a tedavisi, HBeAg-pozitif ve HBeAg-negatif hastaların sırasıyla %38 ve %15’inde histolojik iyileşme sağlamaktadır.29,31
Sonuçlar
Kronik HBV enfeksiyonu ciddi bir sağlık sorunudur ve Avrupa’da yaklaşık 3.5 milyon kişi kronik enfeksiyona sahiptir. HBeAg-negatif vakalarının
sayısı arttıkça hastalığın profili de değişmekte, buna nüfus göçleri de önemli ölçüde etkide bulunmaktadır. Hastalığın ilerleme riskinin
azaltılabilmesi bakımından, kronik enfeksiyona sahip kişilerin etkili şekilde tespit edilmesi ve optimal müdahalede bulunulması hayati öneme
sahiptir. KBH’nin doğal seyri ve tedavinin etkileri göz önünde bulundurularak geliştirilen veriler ve daha etkili ajanların bulunması sonucunda
tedavi paradigmalarında değişiklikler olacaktır.
Referanslar
1.
Maynard JE. Hepatitis B: Global importance and need for control. Vaccine 1990; 8(Suppl.): S18–20.
2.
Hoofnagle JH. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323: 337–9.
3.
Custer B, Sullivan SD, Hazlet TK, et al. Global epidemiology of hepatitis B virus. J Clin Gastroenterol 2004; 38(10 Suppl.): S158–68.
4.
de Franchis R, Hadengue A, Lau G, et al. EASL Jury. EASL International Consensus Conference on hepatitis B. Consensus statement (long version).
J Hepatol 2003; 39(Suppl. 1): S3–25.
5.
World Health Organisation. Hepatitis B incidence Euroregion 1990–2004. Available at: http://data.euro.who.int/CISID/DOC/HepB/HepB_incidence_
euroregion_1990-2004.pps (Accessed June 26, 2007).
6.
Meffre C, Le Strat Y, Delarocque-Astagneau E, et al. Prevalence of hepatitis B in France, 2003–2004. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S22.
7.
McMahon BJ. Selecting appropriate management strategies for chronic hepatitis B: Who to treat. Am J Gastroenterol 2006; 101(Suppl. 1): S7–12.
8.
McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development
of the carrier state. J Infect Dis 1985; 151: 599–603.
9.
Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjorgren MH, et al. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults.
Gastroenterology 1987; 92: 1844–50.
10. Fattovich G, Brollo L, Giustina G, et al. Natural history and progression factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991; 32: 294–8.
11. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191–4.
12. Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, et al. Prospective study of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B virus carriers.
Am J Epidemiol 1997; 145: 1039–47.
13. Ikeda K, Saitoh S, Suzuki Y, et al. Disease progression and hepatocellular carcinogenesis in patients with chronic viral hepatitis: a prospective observation
of 2215 patients. J Hepatol 1998; 28: 930–8.
14. Brown RE, De Cock E, Colin X, et al. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. J Clin Gastroenterol 2004; 38
(10 Suppl.): S169–74.
15. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997; 337: 1733–45.
16. Kao JH & Chen DS. The natural history of hepatitis B virus infection. In: Lai CL, Locarnini S (eds). Hepatitis B virus. London: International Medical Press,
2002: 1612–72.
17. Lok AS. Natural history and control of perinatally acquired hepatitis B virus infection. Dig Dis 1992; 10: 46–52.
18. Zarski JP, Marcellin P, Leroy V, et al. Federation nationale des Poles de reference et des Reseaux Hepatites. Characteristics of patients with chronic
hepatitis B in France: Predominant frequency of HBe antigen-negative cases. J Hepatol 2006; 45: 355–60.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
19. Ganem D and Prince AM. Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118–29.
20. Tang JR, Hsu HY, Lin HH, et al. Hepatitis B surface antigenemia at birth: A long-term follow-up study. J Pediatr 1998; 133: 374–7.
21. Lok AS and McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–39.
22. Wong DK, Cheung AM, O’Rourke K, et al. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B.
Ann Intern Med 1993; 119: 312–23.
23. Krogsgaard K. The long-term effect of treatment with interferon-alpha 2a in chronic hepatitis B. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP).
Executive Team on Anti-Viral Treatment. J Viral Hepat 1998; 5: 389–97.
24. Manesis EK and Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;
121: 101–9.
25. Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A, et al. A randomized, controlled trial of a 24 month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who
had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26: 1621–5.
26. Oliveri F, Santantonio T, Bellati G, et al. Long-term response to therapy of chronic anti HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule
of interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94: 1366–72.
27. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe-positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
28. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306–13.
29. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginterferon alfa-2a, lamivudine, and the
combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682–95.
30. Lau GKK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Durability of response and occurrence of late response to peginterferon alfa-2a (40 kD) (Pegasys) one year
post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S23.
31. Lau GK, Bonino F, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Study Group. Peginteferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two
in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206–17.
32. Marcellin P, Chang T, Lim S. Increasing serologic, virologic, and biochemical response over time to adefovir dipivoxil 10 mg in HBeAg-positive chronic
hepatitis B patients. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): 31.
33. Chang TT, Gish R, de Man R, et al; BEHoLD AI463022 Study Group. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med 2006; 354: 1001–10.
34. Lai CL, Gane E, Hsu CW, et al. Two-year results from the GLOBE trial in patients with hepatitis B: Greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT)
vs lamivudine. Hepatology 2006; 44(4 Suppl. 1): 222A.
35. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1011–20.
36. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Adefovir Dipivoxil 438 Study Group. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigennegative chronic hepatitis B. N Engl Med 2003; 348: 800–7.
37. Lai CL, Dienstag J, Schiff E, et al. Prevalence and clinical correlates of YMDD variants during lamivudine therapy for patients with chronic hepatitis B.
Clin Infect Dis 2003; 36: 687–96.
38. Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Hepatology 1998;
27: 1670–7.
39. Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant
to lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: 3498–507.
40. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patients. J Hepatol
2007; 46 (Suppl. 1): S294.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
41. Borroto-Esoda K, Arterburn S, Snow A, et al. Final analysis of virological outcomes and resistance during 5 years of adefovir dipivoxil monotherapy in
HBeAg-negative patients. J Hepatol 2006; 44(Suppl. 2): S179.
42. Gish RG, Chang TT, de Man et al. Entecavir results in substantial virologic and biochemical improvement and HBeAg seroconversion through 96 weeks
of treatment in HBeAg(+) chronic hepatitis B patients (Study ETV 022). Hepatology 2005; 42(Suppl. 1): 267A.
43. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: 283–90.
44. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;
130: 2039–49.
45. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J. et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: 679–93.
46. Niederau C, Heinteges T, Lange S, et al. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B. N Engl J Med
1996; 334: 1422–7.
47. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Cirrhosis Asian Lamivudine Multicentre Study Group. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced
liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521–31.
48. Hadziyannis S, Tassopoulos N, Chang TT, et al. Long-term adefovir dipivoxil treatment induces regression of liver fibrosis in patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B: Results after 5 years of therapy. Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 754A (abstract # LB14).
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Vaka incelemesi: HBeAg-pozitif bir hasta için tedavi seçenekleri
Michael Manns, MD ve Katja Deterding, MD
Giriş
Bu vaka incelemesi, ilk geldiğinde HBeAg-pozitif olan ve ilaca karşı direnç dahil olmak üzere belli komplikasyonlar geliştiren bir hasta ile ilgilidir.
Bu vaka, kronik hepatit B tedavisine yönelik farklı stratejilerin olumlu ve olumsuz yanlarını ortaya çıkarmaktadır.
Vaka raporu ve tartışma
Haziran 2002’de hastanenin ayakta tedavi kliniğine kronik hepatit B enfeksiyonu olan 27 yaşında bir kadın alınmıştır. Hastanın 1995 yılından
bu yana hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olduğu bilinmekte, ancak bulaşma şekli bilinmemekteydi.
Transaminaz seviyeleri oldukça yüksekti: alanin aminotransferaz değeri (ALT) 244 U/L idi (normal aralığı <17 U/L) ve aspartat aminotransferaz
(AST) değeri 200 U/L idi (normal aralığı <15 U/L).
Hasta, HBsAg-pozitif ve HBeAg-pozitif idi, ve yüksek oranda viremi mevcuttu. Hasta bir tıp öğrencisi olduğundan, Ağustos 2002’de haftada bir
PEG interferon alfa 2a 180 µg ile antiviral tedaviye başlanmasına karar verildi. O tarihte, karaciğer biyopsisi yapılamıyordu.
HBeAg-pozitif hepatit B’de antiviral tedaviyi başlatmak için karaciğer biyopsisi gerekli midir?
Karaciğer biyopsisi, daha çok, tedavi için mevcut yönergeleri tam olarak karşılamayan kişilerde faydalıdır. Uluslararası yönergelerde tavsiye
edildiği üzere, karaciğer biyopsisi, HBsAg-pozitif olup HBV DNA seviyeleri 20,000 IU/mL’nin üzerinde olan (105 kopya/mL), (3–6 aylık bir süre
için) 1–2 x ULN’lik yüksek ALT seviyelerine sahip olan veyahut HBeAg-pozitif olup HBV DNA seviyeleri >20,000 IU/mL (105 kopya/mL) olan
ve 40 yaşın üzerindeki hastalarda düşünülmektedir. Biyopside orta dereceli iltihap veya anlamlı ölçüde fibroz görülmesi halinde, bu tedavi
düşünülmelidir.1 Bununla birlikte, bizim vakamızda karaciğer biyopsisine bakılmaksızın tedavi endikeydi, çünkü hasta bir tıp öğrencisiydi ve
yüksek HBV DNA seviyeleri infektiviteyi işaret etmekteydi ki, bu durum tıbbi sağlık profesyonellerinin işini kaybetmesine yol açabilirdi.
Buna karşın, karaciğer biyopsisi hala çok faydalıdır ve karaciğer hastalığının diğer sebeplerini ortadan kaldırmak için tavsiye edilmelidir. Ayrıca,
normal transaminaz seviyelerine sahip hastalar bile siroz geliştirebilir. Bundan ötürü, biyopsinin normal ya da minimal yükseklikte transaminaz
seviyelerine sahip hastalarda daha da fazla gerekli olabileceği kanaatindeyiz.
Bu hastada interferon bazlı tedavi endike miydi?
Aşağıdaki faktörlerin interferon cevabı ile ilişkili olduğu bilinmektedir:
transaminaz seviyesinin normal üst limitin en az iki katı (2 x ULN) olması
viral yükün düşüklüğü, <200,000 IU/mL (<106 kopya/mL)
HBV genotip A
daha önce antiviral tedavi alınmamış olması
Bizim hastamız bu kriterlerin ikisini karşılıyordu: geçmişte antiviral tedavi almamıştı ve transaminaz seviyeleri >2 x ULN idi.
Interferon-alfa’nın HBV replikasyonunun baskılanmasında (supresyon) ve karaciğer hastalığının remisyonunu tetiklemede etkili olduğu
kanıtlanmıştır. Beş yıllık bir takip süresinin ardından %20’ye kadar HBsAg klirensi mümkündür.2-5 Yapılan yeni araştırmalarda, HBV genotip A ve
B ile enfekte hastaların genotip C ve D ile enfekte olanlara oranla interferon alfa’ya daha iyi cevap verdiği gösterilmiştir.6,7 Peg-interferon alfa,
uygulama (veriliş) yönünden daha pratik olması ve viral supresyonun daha sürekli olması avantajlarına sahiptir. Peg-interferon alfa alan hastalar
içinde anti-HBe serokonversiyonu geliştirenlerin oranının standart interferon alfa ile tedavi edilenlere göre daha yüksek olduğu kanıtlanmıştır.8
HBeAg-pozitif kronik hepatit B hastaları için Avrupa’da tavsiye edilen peg-interferon alfa tedavi süresi 48 hafta olup halen devam etmekte
olan çalışmalarda daha kısa süreli (24 hafta) tedavi konusu değerlendirilmektedir. Interferon ciddi yan etkilerle ilişkilendirilebilmektedir; bunlar
arasında, nezle benzeri semptomlar, kilo kaybı, trombositopeni, hipotroidizm ve hipertroidizm, anksiyete, depresyon ve intihar eğilimi yer alır.1
Vaka devam etmektedir
Hasta interferon tedavisi sırasında ilerleme kaydetmiş ve tedavi Ocak 2003’te sonlandırılmıştır.
Nisan 2003’te, HBV replikasyonu saptanabilir düzeydeydi ve bundan dolayı günlük 100 mg’lık lamivudine antiviral tedavisine başlanmıştır.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Hasta lamivudine tedavisine başlandıktan altı ay sonra hamile kalmıştır. Hasta hamileliğini devam ettirmeye ve lamivudine tedavisini sürdürmeye
karar vermiştir. Hamilelik komplikasyonsuz şekilde devam etmiş ve 2004 Baharında sağlıklı bir çocuk dünyaya gelmiştir.
Lamivudine tedavisine 2004 yılına kadar aralıksız devam edilmiştir. Haziran 2004’te, hastanın HBV DNA seviyesi 18 x 106 IU/mL’nin üzerine
çıkmış, buna karşın transaminaz seviyeleri normal bulunmuştur. Bu durum, tedavi sırasında nadir’e oranla serum HBV DNA seviyelerinin
1 log10 IU/mL’nin üzerinde artırılması anlamına gelmiştir. Serum antiviral dirençli HBV mutantları için test edilmiş ve lamivudine direnci ile
ilişkilendirilen L180 M mutasyonu saptanmıştır. Bunun sonucunda, tedavi günde 10 mg adefovir şeklinde değiştirilmiş ve hastanın HBV DNA
seviyesi ilerleyen birkaç ay içinde düşüş kaydetmiştir. Hasta, Kasım 2006’da HBV DNA seviyeleri tekrar 3.88 x 106 IU/mL’nin üzerine çıkana
kadar günlük 10 mg adefovir almaya devam etmiştir. İlgili tarihte yapılan analiz sonucunda, adefovir direnci ile ilişkilendirilen N236T mutasyonu
tespit edilmiştir.
Hasta yeniden hamile kalmak istediğinden, tedai sonlandırılmıştır. Hasta karaciğer fonksiyon bozukluğu bakımından klinik ya da biyokimyasal
herhangi bir belirti göstermemiştir ve doğum gerçekleştikten sonra bir karaciğer biyopsisinin yapılması ve şayet histolojik fibroz belirtileri
görülecek olursa tedavinin yinelenmesi düşünülmüştür.
HBeAg-pozitif hepatit B tedavisinde optimal nükleosid ya da nükleotid nasıl seçilmelidir
Şu an itibariyle, lamivudine, adefovir, entecavir ve telbivudin (ABD’de ve İsviçre’de) kronik hepatit B hastalarının antiviral tedavisinde kullanılmak
üzere lisanslandırılmıştır.
Antiviral ajan seçimi aşağıdaki kriterlere dayanmalıdır:
etkililik
cevabın sürekliliği
direnç profili
karaciğer hastalığının durumu
Tablo 1’de kronik hepatit B hastalarının antiviral tedavisi için lisanslandırılmış olan nükleosid ve nükleotid analoglarının etkililiğini ve buna ilişkin
genotipik direncin insidansı gösterilmektedir.
% TK I L I L I I H A F TA ( " E ! G P O Z I TI F H A S TA L A R
L A ¥
' R U BU
(" 6 $.!
$OZU
(" E! G
!,4
G à N D E B I R K O P Y A M , S E R O K O N V E R S I Y O N N O R M A L I Z A S Y O N U DE FA
' E N O TI P I K
DIR ENC IN
INS IDA NS , A MIV U DINE
: E FFIX ¸ Nà K LEO S ID
MG
n
n
Y L L K
TE D A V I N I N A R D N D A N ! DE FO V IR
DIPIV O X IL
( E PS E R A ¸ Nà K LEO S ID
MG
Y L L K
TE D A V I N I N A R D N D A N Hangi antiviral ajanın kullanılması gerektiğine karar
verilirken, emniyet, etkililik ve tedavi sırasında
ortaya çıkacak direnç riski göz önüne alınmalıdır.
HBeAg-pozitif kronik hepatit B’de, hasta HBeAG
serokonversiyonunu
gerçekleştirene
kadar
sürdürülmesi ve anti HBe antikorlarının ortaya
çıkmasının ardından en az altı ay süresince ek
tedavi uygulanması tavsiye edilir.
Antiviral tedavi gören hastalarda, HBV DNA her
3–6 ayda bir ölçülmelidir.
4 EDA V I
GÚ R ME MI
NA IV E
H A S TA L A R D A YL L K TE D A V I N I N A R D N D A N HBeAg-pozitif hepatit B’de lamivudine direnci ne
şekilde ortadan kaldırılmalıdır
Direnç geliştiğinde, lamivudine monoterapi olarak
Y L L K
sürdürülmemelidir, çünkü direnç olduğunda
TE D A V I N I N 4 E LBIV U DIN E
Nà K LEO S ID
MG
A R D N D A N 3 E BIV O ¸ lamivudine’nin sürdürülmesinin klinik yararı yoktur.12
( " E ! G P O Z I TI F Ayrıca, kompansatuar mutasyonlar meydana gelebilir
" I Y O K I M Y A S A L C E V A P V E R M E D U R U M U F A R K L ó ¥ A L óġM A L A R D A F A R K L ó ġE K I L D E TA N óM L A N M óġTóR TR A N S A M I N A Z ve bunlar sonradan diğer antivirallerin kullanımını
S E V I Y E L E R I N I N N O R M A L I Z A S Y O N U V E Y A ! , 4 D à ġàġà E N TE C A V I R V E Y A TE L B I V U D I N E X 5 , . sınırlandırabilir.13 Buna karşılık olarak, adefovir ve
Tablo 1. Halihazırda lisanslandırılmış olan antiviral ajanlara gösterilen genotipik direncin entecavir lamivudine’e dirençli hepatit B’ye karşı
etkililiği ve insidansı 9,10,11
etkilidir.14 Yapılan yeni çalışmalarda, adefovirin
lamivudine ile birlikte “tamamlayıcı strateji” olarak
kullanılması gerektiği gösterilmiştir. Yapılan bu çalışmalardan birinde, lamivudine’e ek olarak adefovir alan hastalarda, adefovir monoterapisine
geçen hastalara oranla adefovir direncinin daha sık olarak saptandığı görülmüştür.15 Adefovir monoterapisiyle tedavi edilen hastaların yaklaşık
%20–30’u tedaviye suboptimal cevaplar verebilmektedir. Bu vakalarda, adefovir monoterapisinden tenofovir monoterapisine geçilmesi etkili
bir strateji olabilir, çünkü yakın zamanda yapılan bir pilot denemede, adefovir’den tenofovir’e geçen hastaların neredeyse tümü hızlı bir cevap
vermiştir (altı ay içinde).16
% N TE C A V I R
" A R A C LUDE¸ Nà K LEO S ID
MG
Lamivudine direnci ve yüksek viremisi olan hastalarda entecavir de etkilidir (>200,000 IU/mL; >106 kopya/mL). Entecavir tedavisinin biyokimyasal
cevap ile ilişkili olduğu kanıtlanmıştır, ancak bu hastalarda entecavir tedavisine direnç riski daha yüksektir; 144 haftalık tedavinin ardından
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
%15–19’unda entecavir direncinden kaynaklanan genel virolojik ribaund’lar (geri sıçramalar) gözlenmiştir.17
HBeAg-pozitif hepatit B’de adefovir direnci ne şekilde ortadan kaldırılmalıdır?
Daha önce lamivudine tedavisi görmemiş hastalarda ikincil adefovir direnci meydana geldiğinde, tedavi entecavir, telbivudine ya da lamivudine
olarak değiştirilebilir.
Lamivudine ile ön tedavi görmüş hastalarda ikincil adefovir tedavisinin başarısız olması halinde, lamivudine yerine entecavir uygulanabilir.
Adefovir ile çapraz dirence girdiği için, tenofovir tavsiye edilmez.13 Hastalarda direnç olasılığı genelde hastaların yaşı, karaciğer hastalığının
ağırlığı ve hepatit ateşinin şiddeti ile ilintilidir.
Direnci nasıl önleyebiliriz?
Antiviral tedavi sadece gerektiğinde kullanılmalıdır. Antiviral tedavinin endikasyonu gözden geçirilmeli ve fayda–risk oranı ölçülmelidir.
Hastanın uyumunu desteklemek için, kabul edilebilen ve uygun dozajlar kullanılmalıdır. Önemli bir husus da, optimal antiviral potansiyele sahip
ilaçların verilmesidir. Burada sunulan vakada, tedaviye başlandığında adefovir ve entecavir bulunmuyordu. Bugün ise, direncin monoterapi ile
çok yüksek insidansı nedeniyle lamivudine monoterapisi tavsiye edilmemektedir.
Klinik süreçte, monoterapinin ilk 12 ayını takiben HBV DNA düzeyi 6 log10’dan yüksek ise, alternatif bir antiviral ajan verilmeli, birbiriyle çapraz
dirence giren ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.
Direncin önündeki genetik bariyerleri maksimize etmek için, zaman içinde düşük direnç insidansına sahip ilaçlar kullanılmalı, öte yandan ardışık
monoterapiden ve tedavinin kesintiye uğratılmasından kaçınılmalıdır. Tedavi sırasında ortaya çıkan direncin gelecekte etkili seçeneklerin ortaya
çıkması üzerindeki etkileri dikkate alınmalıdır. Eldeki veriler sınırlı olsa da, ilk basamak kombinasyon tedavisi dikkate alınmalıdır.
HBeAg-pozitif hepatit B’nin antiviral tedavisi sırasında hamilelik ne şekilde sürdürülmelidir
Verilerin yetersiz olması nedeniyle, hamilelik sırasında antiviral tedaviye yönelik genel bir tavsiye verilememektedir. Peg-interferon alfa
kontrendikedir. Nükleosid ve nükleotid analoglar sadece anne ve çocuk için riskler dengelendikten sonra, üçüncü trimestr’da kullanılmalıdır.
Buna karşılık, HBV ve HIV ile enfekte hastalarda edinilen deneyimler ışığında, lamivudine nispeten emniyetli görünmektedir; öte yandan şu an
adefovir ve entecavir için eldeki veriler oldukça sınırlıdır.
Sonuç
Sonuç olarak, incelediğimiz vaka HBeAg-pozitif hepatit B’nin uzun vadeli tedavisindeki belli problemlere dikkat çekmektedir. Direnç oluşumu
antiviral tedavinin etkinliğinin sınırlandırabilmektedir ve karaciğer hastalığını daha da kötüleştirme potansiyeline sahiptir. Etkili antiviral tedavinin
planlanması ve uygulanması sırasında, etkililik ve direnç paternlerinin dikkate alınması önem arz eder. Ayrıca, antiviral tedavi sırasında, her üç
ila altı ayda bir ilaca karşı direnç gelişip gelişmediğinin takip edilmesi hepatit B hastaları için hayati öneme sahiptir.
Referanslar
1. Lok AS & McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–39.
2. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: a long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
3. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic
hepatitis B. J Hepatol 2001; 34: 306–13.
4. Lampertico P, Del Ninno E, Vigano M, et al. Long-term suppression of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B by 24 month interferon therapy.
Hepatology 2003; 37: 756–63.
5. Manesis EK & Hadziyannis SJ. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001;
121: 101–9.
6. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic
hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: 123–9.
7. Lok AS, Wu PC, Lai CL, et al. A controlled trial of interferon with or without prednisone priming for chronic hepatitis B. Gastroenterology 1992; 102:
2091–7.
8. Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, et al. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic
hepatitis B. J Viral Hepat 2003; 10: 298–305.
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
9. Chang TT, Gish RG, de Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354:
1001–10.
10. Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348:
808–16.
11. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine (LDT) vs lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international Phase III GLOBE trial.
Hepatology 2005; 42(4 Suppl. 1): 748A.
12. Liaw YF, Chien RN, Yeh CT. No benefit to continue lamivudine therapy after emergence of YMDD mutations. Antivir Ther 2004; 9: 257–62.
13. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antivir Ther 2004; 9: 679–93.
14. Peters MG, Hann HH, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2004; 126: 91–101.
15. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.
Hepatology 2005; 42: 1414–9.
16 van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during
adefovir therapy. Hepatology 2006; 44: 318–25.
17. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavir-treated nucleoside-naïve
patients, while resistance emergence increases over time in lamivudine-refractory patients. Hepatology 2006; 44: 229A (Abstract 110).
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
Vaka incelemesi: HBeAg-negatif hastalık için uzun süreli antiviral tedavi
Cihan Yurdaydin, MD
Vaka tarihçesi
Temmuz 2001’de, 55 yaşında bir kadın bilinen üç yıllık kronik hepatit B için Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi ayakta tedavi kliniğine gelmiştir.
Hastanın hepatit B teşhisi, kız kardeşine kronik hepatit B teşhisi konulduğunu öğrendikten sonra yapılmıştır. Yeni teşhis edilen hepatit B’nin bir
gastroenterelojist tarafından yapılan muayenesinde, hastanın alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleri biraz yüksek (normal üst limitin (ULN)
1.5–2 katı arasında) saptanmasına karşın, iki kez yapılan hibridizasyon testinde HBV DNA seviyesi “saptanamamıştır”. Hasta HBeAg-negatif
ve anti-HBe-pozitif idi. Yapılan ultrason muayenesinde karaciğer yapısının ekojenisitesinin yüksek olduğu tespit edilmiştir. Hastanın doktoru,
karaciğer enzimlerinin biraz yüksek çıkmasının büyük olasılıkla non-alkolik steato-hepatit’ten kaynaklandığını belirtmiş ve egzersiz ve kilo
verme tavsiyelerinde bulunmuştur. Hasta önce biraz kilo vermiş ancak sonra tekrar almış ve kilo vermenin karaciğer biyokimyası üzerinde bir
etkisi olup olmadığından emin olmadığını bildirmiştir.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde ilk kez muayene edildiğinde, hasta asemptomatik ve fiziksel muayene sonuçları normal idi. Hasta 1.64 m
boyunda ve 71 kg ağırlığında idi (vücut kitle indeksi (VKİ) 26.4). Yapılan laboratuar muayenesinde, ALT seviyesinin 61 U/L (normal değer ≤37
U/L) ve AST (aspartat aminotransferaz) seviyesinin 46 U/L olduğu görülmüştür. Total bilirubin, alkalin fosfataz, gama-glutamil transpeptidaz,
protrombin zamanı ve tam kan sayımı normal aralıklar içinde tespit edilmiştir. Hibridizasyon testinde HBV DNA saptanamamış, ancak yapılan
bire PCR tabanlı testte 3 x 105 kopya/mL olarak tespit edilmiştir. Seroloji testi sonucunda hastanın HBeAg-negatif ve anti HBe-pozitif olduğu
anlaşılmıştır. Karaciğer biyopsisinde ise kronik aktif hepatit beraberinde köprü fibriyosisi görülmüştür (3. Safha fibroz ve Knodell skoruna
göre 12 puanlık histolojik aktivite indeksi). Hastaya, o tarihte lisanslı tek nükleosid/nükleotid analog olan lamivudine (günde 100 mg) reçete
edilmiştir.
Vaka incelemesi
HBeAg-negatif hastalık, kronik hepatit B (KBH) enfeksiyonunun doğal seyri içinde ileri bir aşamadır. HBV genomunun prekor ve/ veya kor
bölgesinde, mutasyonlu HBV varyantları yaygınlaştığında meydana gelir. Hastalığın bu fazı hastalar ve aynı şekilde klinisyenler için ciddi bir
tehlike oluşturur; bunun sebebi, sadece tedavisinin HBeAg-pozitif KBH’den1 daha zor olması değil, aynı zamanda hastalara yanlışlıkla inaktif
HBsAg taşıyıcısı teşhisi konulması ihtimalidir.
İnaktif HBsAg taşıyıcısı, en az altı ay süreli, bilinen serumda HBsAg pozitiflik geçmişi, sürekli normal serum aminotransferaz’lar, non-proliferatif
testlerle saptanamayan HBV DNA ya da PCR-tabanlı testlerde 105 veya 104 kopya/mL’nin altında çıkan HBV DNA seviyesi, ve karaciğer
biyopsisinde minimal veya hiç gözlenmeyen nekro-enflammatuar aktivite ile karakterize edilir. Bununla birlikte, karaciğer biyopsisi inaktif HBsAg
taşıyıcı durumunun teşhisinde mutlak bir gereklilik değildir.2,3
Bu vakada, teşhis konulduktan sonraki üç yıl boyunca, hastanın gastroenterelojistinin yapılan iki HBV DNA tespitine dayanarak hastanın inaktif
HBsAg taşıyıcısı olduğuna kanaat getirdiği tahmin edilmektedir. Peki yanlış teşhisin sebebi neydi? Öncelikle, HBeAg-negatif KBH hastalarının
serum HBV DNA seviyeleri genellikle HBeAg-pozitif KBH
hastalarından daha düşüktür. Hibridizasyon testleri için yaklaşık
Normal dönemler arasÕnda ALT alevlenmeler
105–106 kopya/mL olan son seviyeleri, özellikle HBeAg-negatif
400
KBH hastaları için uygun görünmemektedir. Ayrıca, inaktif
300
HBsAg taşıyıcısı teşhisi tek bir kan tespitine dayandırılmamalı
200
ve bu prensip kronik HBV enfeksiyonunun tüm fazlarında
100
0
esas alınmalıdır. Bu bağlamda, HBeAg-negatif KBH’nin klinik
Alevlenme göstermeyen yüksek ALT düzeyleri
spektrumunun göz önünde bulundurulması önemlidir. Bilinen
400
üç patern vardır: (i) biyokimyasal ve virolojik remisyonların eşlik
300
ettiği reküran hepatit B şiddetlenmeleri (eksaserbasyonları); (ii)
200
ALT (U/L)
süregelen kronik hepatit B; ve (iii) akut şiddetlenmelerin eşlik
100
0
ettiği süregelen hepatit B (Şekil 1).4,5
Alevlenme gösteren yüksek ALT düzeyleri
400
300
200
100
0
0
12
Süre (ay)
Şekil 1. HbeAg-negatif kronik hepatit B’nin klinik spektrumu5
24
Birkaç çalışmada, 105 kopya/mL’lik bir serum HBV DNA son
seviyesi kullanılırken, bu eşiğin üzerinde ölçümlere sahip
hastaların güvenli bir şekilde inaktif HBsAg taşıyıcısı olmaktan
çıkarılabilecekleri kanıtlanmıştır.6,7 105 kopya/mL’nin üzerindeki
HBV DNA ölçümünün inaktif HBsAg taşıyıcısı olma ihtimalinin
güvenilir bir şekilde ortadan kaldırılmasında faydalı olabilmesine
karşın, 105 kopya/mL’nin altındaki bir ölçümün, HBeAg-negatif
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
KBH’nin inaktif taşıyıcılıktan ayırt edilmesindeki faydası daha azdır. Bu durum özellikle teşhis tek bir tespite dayandırıldığında geçerlidir.
HBeAg-negatif KBH vakalarının neredeyse yarısı bu eşik kullanılarak, tek seferlik ölçüm yoluyla teşhis dışı kalabilmektedir.7 HBeAg-negatif KBH
hastalarının sadece üçte birinin HBV DNA seviyeleri sürekli 105 kopya/mL’nin üzerindedir. Dolayısıyla, tek seferlik HBV DNA ve ALT ölçümlerine
dayanan kararlar yanıltıcı olabilir. HBV DNA ölçümlerinin üç farklı zamanda alınmış olsa dahi, 105 kopya/mL’lik eşiğin HBeAg-negatif hastaların
%30’unu tespit edemeyebileceği bildirilmiştir. Bu nedenle, 104 kopya/mL’lik HBV DNA seviyesi daha iyi bir eşik seviyesi olabilir. Yapılan bir
çalışmada, 3 x 104 kopya/mL son değerinin inaktif HBsAg taşıyıcılarının HBeAg-negatif kronik hepatit B’den ayırt edebileceği bildirilmiştir.6 Buna
karşın, Chu ve meslektaşları bu verileri onaylamamış ve bu son değerin inaktif HBsAg taşıyıcılarının %7’ni ve daha önemlisi HBeAg-negatif
kronik hepatit B hastalarının %30’unu yanlış sınıflandıracağını bildirmiştir.7
Düşük HBV DNA seviyelerinin klinik anlamlılığı tam netlik kazanmamıştır;8,9 ancak, yapılan çalışmalarda, bu hastalarda hastalığın ilerleyişinin
yüksek HBV DNA seviyelerine sahip hastalardan daha yavaş olmasının beklenmesine karşın, bu hastaların yine de progresif karaciğer
hastalığına sahip olabileceği onaylanmıştır.
Özellikle, HBeAg-negatif KBH ile enfekte hastaların daha uzun süre enfekte olma ihtimalinin olduğu ve dolayısıyla siroza sahip olma olasılığının
daha yüksek olduğu dikkate alındığında, doğru teşhis ve dolayısıyla HBeAg-negatif KBH’nin inaktif taşıyıcılıktan ayırt edilmesi önemlidir.10
HBeAg-negatif KBH teşhis edildiğinde, peg-eklentili interferonlar sınırlı bir tedavi süreci ile nükleosid/nükleotid analoguyla uzun süreli tedavinin
olumlu ve olumsuz yönleri hasta ile tartışılmalı ve hastanın alacağı tedavi tipi tedaviyi uygulayan doktor ile hastanın ortak kararı olmalıdır.
Tedavinin bırakılması ve süresiz bir tedavinin olası hale gelmesi durumunda, hastaların çoğunda relaps görülür.
HBeAg-negatif KBH’de tedavi ne zaman başlatılmalıdır? Nükleosid/nükleotid analogları ile tedaviye hangi hastaların daha iyi cevap verdiğine
ilişkin veri mevcut mudur? Özel HBV genotipi, ALT seviyesi veya HBV DNA viral yükü olan hastaların tedaviye daha iyi cevap verme ihtimali
var mıdır? İnterferon tabanlı tedavi rejimlerinin aksine, HBV genotipinden bağımsız olarak nükleosid/nükleotid analogları genellikle etkilidir;11
buna karşın, bir çalışmaya göre, HBV genotipi ile enfekte olan hastalar, genotip D enfeksiyonu olanlara oranla, lamivudine direnci geliştirmeye
daha yatkındır.12 HBeAg negatif KBH hastalarında nükleosid/nükleotid analoglarla tedaviye ne şekilde cevap verildiğine ilişkin prediktif faktörleri
araştıran çalışmaların sayısı oldukça azdır. Yapılan yeni bir çalışma, HBeAg-negatif KBH’de tedaviye verilen cevabı öngören baz çizgisi
faktörlerinin yüksek ALT, düşük HBV DNA, dişi cinsiyet ve genç yaş olduğunu göstermektedir.13 Buna göre, antiviral tedavi, hastaların HBV DNA
düzeylerinin düşük olmasının beklendiği, biyokimyasal alevlenme zamanında başlaması gerekmektedir.14
Bu vakada, hasta o tarih itibariyle mevcut olan tek nükleosid/nükleotid analogu olan lamivudine tedavisine alınmıştır. Nükleosid/nükleotid analog
monoterapisi ve özellikle lamivudine ile ilgili endişelerden biri kullanılan ajana karşı direnç geliştirilmesi ihtimalidir. Bundan dolayı, HBV DNA
seviyelerinin her 3–6 ayda bir test edilmesi tavsiye olunur. Uyumun önemi vurgulanmalıdır. KBH’nin nükleosid/nükleotid analoglarla tedavisinde
gittikçe önem kazanan bir faktör de tedavi sırasında görülen cevap prediktörleridir. Altı aylık (ya da adefovir için 48 haftalık) sürekli tedavinin
ardından alınan HBV DNA seviyeleri, cevabı ve viral ilerleme kaydetme olasılığı bulunan ya da dirençli mutant oluşma riskine sahip hastaları
öngörebilmektedir.15-17 Tedavi devam ederken HBV DNA seviyesi 104 kopya/mL’den yüksek kalan hastalarda viral direnç riski vardır.15,16 Bu ikinci
husus, tedavi optimizasyonunda, özellikle baz çizgisinde ilerlemiş karaciğer hastalığı olan hastaların tedavisinde önemli etkilere sahip olabilir.18
Son olarak, önemli bir konu da nükleosid/nükleotid analoglar ile tedavinin ne kadar sürdürülmesi gerektiğidir. HBeAg-pozitif KBH’de durum
oldukça nettir; HBeAg serokonversiyonu iyi bilinen bir son noktadır ve serokonversiyonu izleyen en az altı aylık konsolidasyon fazının ardından
tedavi sonlandırılabilir. Durum, HBeAg-negatif KBH’de bu kadar net değildir. Nükleosid/nükleotid analoglarına ya da interferona dayalı
tedavinin sona erdirilmesi, genelde, viral ribaund ile ilişkilendirilir. Makul yaklaşımlardan biri, HBsAg kaybının kesin son noktasına (± HBsAg
serokonversiyonu) ulaşılana kadar antiviral tedaviye devam edilmesi şeklindedir. Bu kesintisiz son noktada karşımıza çıkan sorun, çok az sayıda
hastanın buna ulaşabilecek olmasıdır. Uzun süreli, veyahut süresiz, tedavinin gerekliliği aşikardır. Adefovir dipivoxil ile beş yıl süren tedavinin
ardından PCR’da HBV DNA seviyesinin saptanmadığı hastalarda tedavinin sonlandırılmasının etkileri yakın zamanda bildirilmiştir.19 Sözü edilen
çalışmanın sonuçları ümit vaat etse de, hasta kohortu nispeten küçüktür ve herhangi bir tavsiye sunulmadan önce daha ileri düzeyde takip ve
doğrulama gerekmektedir. Başka kanıtlar ortaya çıkıncaya kadar, HBeAg-negatif hastaların çoğu için uzun süreli tedaviye gerek duyulacaktır.
Yukarıda anlatılan hasta lamivudine tedavisine çok iyi cevap vermiştir. Beş yıllık tedavinin ardından, PCR temelli bir testte HBV DNA negatif
çıkmaya devam etmektedir ve aminotransferaz seviyeleri normaldir. Beş yıllık tedavi sırasında, özellikle tedavinin ilk yılının ardından en çok üç
aylık aralıklarla muayene edilmiştir. Her bir vizitte, hematoloji, biyokimya ve HBV DNA tespiti için kan alınmıştır.
Buna karşın, hastaların çoğu bizim hastamız kadar şanslı olamamaktadır. Şöyle ki, hastaların yaklaşık %70’inde dört yıllık lamivudine tedavisi
sonucunda, lamivudine direncin göstergesi olan viral ilerleme beklenen bir bulgu olmaktadır.9,10,18 Lamivudine ileride uygulanabilecek tedavi
fırsatlarını riske atmaktadır. Toplanan kanıtlar, adefovir’e geçilmesinin değil ama devam etmekte olan lamivudine tedavisine adefovir’in
eklenmesinin adefovir direnci riskini azalttığını,20 ve adefovir’e mümkün olduğunca erken, yani, genotipik direnç saptanır saptanmaz klinik
ilerlemenin meydana gelmesi beklenmeden, başlanması gerektiğini göstermektedir.21 Entecavir ile ilgili veriler, lamivudine direnci olan hastalarda
daha yüksek dozların gerektiğini (günde 1 mg) ve bu hastaların tedavi sırasında ortaya çıkan entecavir direncine daha hassas olduğunu
göstermektedir (entecavir direncinden kaynaklanan virolojik ribaund, 2. yılda lamivudine tedavisi görmemiş hastaların %1’inden daha az
Kronik hepatit B enfeksiyonu
Klinik kavramlar ve etkin müdahaleler
bölümünde görülürken, bu oran lamivudine tedavisi görmüş olanlarda 3. yılda %15–19’dur).22 Telbivudine direnci YMDD lokusunun bir parçası
olan M204I mutasyonu ile ilişkilidir; buna göre, şayet önceki lamivudine tedavisi sırasında bu mutasyonlar ortaya çıkmış ise, telbivudine’e direnç
oluşacaktır.23
Referanslar
1. Rizzetto M. Efficacy of lamivudine in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Med Virol 2002; 66: 435–51.
2. Lok ASF & McMahon BJ; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Disease. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;
34: 1225–41.
3. de Franchis R, Meucci G, Vecchi M, et al. The natural history of asymptomatic hepatitis B surface antigen carriers. Ann Intern Med 1993; 118: 191–4.
4. Brunetto MR, Oliveri F, Coco B, et al. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alpha-interferon treated and untreated patients: A long term cohort
study. J Hepatol 2002; 36: 263–70.
5. Bonino F & Brunetto MR. Chronic hepatitis B e antigen (HBeAg) negative, anti-HBe-positive hepatitis B: An overview. J Hepatol 2003; 39: S160–3.
6. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Sevastianos V, et al. Significance of hepatitis B viremia levels determined by a quantitative polymerase chain reaction
assay in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B virus infection. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2261–7.
7. Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology 2002; 36: 1408–15.
8. Bozkaya H, Yurdaydin C, Idilman R, et al. Lamivudine treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with low level viremia. Antiviral Ther 2005;
10: 319–25.
9. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States.
Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87–106.
10. Fung SK, Lok AS. Treatment of chronic hepatitis B: Who to treat, what to use, and for how long? Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 839–48.
11. Westland C, Delaney W 4th, Yang H, et al. Hepatitis B virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil.
Gastroenterology 2003; 125: 107–16.
12. Zöllner B, Petersen J, Puchhammer-Stockl E, et al. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D. Hepatology 2004; 39: 42–50.
13. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alfa 2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic
hepatitis B. Gut 2007 (in press). [24 Nov, 2006, e pub ahead of print: PMID: 17127704].
14. Hadziyannis SJ & Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 617–24.
15. Yuen M-F, Sablon E, Hui CK, et al. Factors associated with hepatitis B virus DNA breakthrough in patients receiving prolonged lamivudine therapy.
Hepatology 2001; 34: 785–91.
16. Lai C-L, Leung N, Teo EK, et al. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic
hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: 528–36.
17. Locarnini S, Qi X, Arterburn S, et al. Incidence and predictors of emergence of adefovir resistant HBV during four years of adefovir dipivoxil therapy for
patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2005; 42(Suppl. 2): 17 (abstract).
18. Craxi A & Yurdaydin C. From viral pathobiology to the treatment of hepatitis B virus infection. EASL Monothematic Conference (Istanbul, Turkey,
October 6–8, 2005). J Hepatol 2006; 44: 1186–95.
19. Hadziyannis SJ, Sevastianos V, Rapti IN, et al. Sustained biochemical and virological remission after discontinuation of 4 to 5 years of adefovir dipivoxil
treatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 44: 231A (abstract).
20. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44: 283–90.
21. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine.
Hepatology 2005; 42: 1414–9.
22. Sherman M, Yurdaydin C, Sollano J, et al. Entecavir for treatment of lamivudine-refractory, HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2006;
130: 2039–49.
23. Lai CL, Leung N, Teo EK, et al; Telbivudine Phase II Investigator Group. A 1 year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with
hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: 528–36.
Bu faaliyet Bristol-Myers Squibb tarafından verilen bağımsız
bir tıbbi eğitim hibesi ile desteklenmektedir.
Quantum House, Maylands Avenue, Hemel Hempstead, Herts, HP2 7DE, UK
Tel: +44 1442 210161 Fax: +44 1442 210169 Email: [email protected]
Website: www.strategic-consultants.com