Sinir Ajanları: Kitle İmha Silahı mı? Terapötik Silah mı?

Sinir Ajanları: Kitle İmha Silahı mı? Terapötik Silah mı?

Sinir Ajanları: Kitle İmha Silahı mı? Terapötik Silah mı?
Fatma İlay Korkmaz,Doğukan Akkuş,Merve Göker,Merve Dinç,Gözde
Beşkonak,Kazım Caner Koşal
Danışmanlar:
Prof. Dr. E. Suna Türkoğlu,
Doç. Dr. Nilüfer Bayraktar
ÖZET
Nörotoksik sinir ajanları genel olarak organofosfor bileşikleri olup,
asetilkolinesterazın tersinmez inhibitörleridir. Bu ajanlar savaşta-barışta
(terorist saldırılarda) kullanılabilen etkin kimyasal silahlardır. Ajana ait fiziksel
ve kimyasal özellikler, kullanım şekilleri ile çevresel faktörler silahın
etkinliğinin belirlenmesinde önem taşımaktadır. Ajanların akut etkilerinin yanı
sıra kronik ve gecikmiş etkilerinin de olduğu bildirilmektedir. Klinikte tersinir
asetilkolinesteraz inhibitörleri terapötik amaçla kontrollü olarak asetilkolinaracılı sinyal ileti yetersizliğinin söz konusu olduğu hastalıklarda
kullanılmaktadır. Tersinir asetilkolinesteraz inhibitörlerinin geliştirilmesi
yönünde gösterilecek olan çalışmalar terapötik kullanım açısından önem
taşımaktadır.
Anahtar kelimeler: Sinir ajanları, tersinmez asetilkolinesteraz inhibitörleri,
tersinir asetilkolinesteraz inhibitörleri
GİRİŞ
Etkilerini temel olarak sinir dokuda gösteren ajanlar sinir ajanları olarak
adlandırılmaktadır. Nörotoksik sinir ajanları genel olarak organofosfor
bileşikleri olup, ağırlıklı olarak asetilkolinesterazın (AChE; EC 3.1.1.7)
tersinmez inhibitörleridir. Bu ajanlar savaşta ve barışta (terörist saldırılarda)
kullanılabilen etkin kimyasal silahlardır. Ajanlar, enzimin aktif bölgesinde
bulunan ve katalizden sorumlu olan hidroksil grubunun kovalent
modifikasyonuna neden olmaktadırlar. Modifikasyon, enzimin tersinmez
olarak baskılanmakta ve enzim katalitik aktivitesini kaybetmektedir. Dokuda
asetilkolin yıkımı gerçekleşememekte ve reseptörleri ile etkileşimi devam
etmektedir (8,12,29).
Asetilkolinesteraz, doğal ve sentetik kolinerjik nörotoksik ajanların
(toksinlerin) en önemli hedefidir. Doğal toksinlerin başlıcaları bitki kaynaklı
karbamatlar ve glikoalkoloid inhibitörlerdir. Bunun yanı sıra yumuşakçalarda,
mavi- yeşil yosunlarda ve yeşil Afrika yılan zehirinde doğal nörotoksinler
tanımlanmıştır (8,13,23).
Sentetik toksinlerin üretimi ise öncelikle pestisit ve insektisit amaçlı olarak
başlatılmış, daha sonra kitle imha silahı olarak kullanımı gündeme gelmiştir.
1
Ayrıca, klinikte tersinir AChE inhibitörleri terapötik amaçla, kontrollü olarak,
asetilkolin-aracılı sinyal ileti yetersizliğinin söz konusu olduğu hastalıklarda
kullanılmaktadır (8,12,23).
TERSİNMEZ ASETİLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ: NÖROTOKSİK
KİMYASAL SİLAHLAR
Etkin pestisit üretimi amacı ile Alman bilim adamları tarafından II. Dünya
Savaşı sırasında başlatılan çalışmalar dünyanın nörotoksik kimyasal silahlar ile
tanışmasında ilk adım olmuştur(2,23).
Tarihsel süreç dikkate alındığında 1934 yılında sentetik insektisit
çalışmalarının ağırlık kazandığı dikkat çekmektedir. Bu çalışmalar sonucu
1936 yılında toksik etkisi yüksek olan organofosfat insektisit geliştirilmiş ve
tabun ismi verilmiştir. 1937 yılında tabun örneği Savunma Bakanlığı’na
gönderilmiş
ve
tabunun
sinir
transmisyonunda
etkin
olduğu
öngörülmüştür.1938 yılında Schrader sarini sentezlemiştir.1940 yılında ise
tabun üretiminin küçük ölçekte gerçekleştirildiği bildirilmektedir.1944 yılında
yine Alman bilim adamı Richard Kuhn nörotoksik ajan olan somanı
sentezlemiştir. Tersinmez AChE inhibitörleri olan söz konusu organofosfatlar,
G serisi nörotoksik ajanlar olarak adlandırılmış ve bu seri üyesi olan başlıca
ajanlar GA (Tabun), GB (Sarin), GD (Soman) ve GF (Siklosarin) olarak
kodlanmaktadır(14,23).
İngilizler tarafından 1952 yılında venom (yılan,akrep…) kaynaklı X bileşiğinin
formülasyonu gerçekleştirilmiş olup, II. Dünya Savaşı sonrası ise Amerika’da
üretilmeye başlanmıştır. VX toksik etkisi en yüksek ajan olarak belirlenmiştir.
Bu grup nörotoksik ajanlar ise V-serisi olarak adlandırılmaktadır.
Organofosfat yapılı pestisitlerin bazıları ile G- ve V- serilerine ait nörotoksik
ajanların yapıları Tablo1 ve 2 de verilmektedir (14,21,23).
Kimyasal savaş ajanları
Fizyolojik etkileri insanları ve diğer canlıları öldürmek, ağır yaralama ile saf
dışı bırakmak, fonksiyonlarını bozarak etkisiz hale getirmek gibi temel
özelliklere sahip, toksisite potansiyeli yüksek, dış faktörlere dayanıklı ve
üretimi ekonomik olan toksik kimyasal maddeler genel olarak kimyasal silah
olarak tanımlanır(7-10).
Toksik etki ajanın havadaki derişimi ve organizmanın ajanla etkileşim süresi
ile ilişkilidir. Ajanlara ait fiziksel ve kimyasal özellikler (erime ve kaynama
noktaları, suda çözünürlükleri, yoğunlukları, kalıcılıkları, kararlılıkları gibi),
kullanım şekilleri (yöntem, uygulanan yükseklik gibi) ve çevresel faktörler
(açık-kapalı alan, arazi yapılanması ve meteorolojik parametreler: rüzgar,
sıcaklık, nem, yağmur) kimyasal silahların yayılmasını ve buna bağlı olarak
silahın etkinliğini belirleyen faktörlerden bazılarıdır(8,10,14).
2
Tablo1. Organofosfat pestisitlerin yapıları
Pestisit
Kimyasal Formül
Paratiyon
Malatiyon
Nörotoksik kimyasal silah ajanlarının özellikleri
Nörotoksik ajanların bazı fiziksel ve kimyasal özellikleri Tablo3’de
verilmektedir. Yapılarında halojen (F, Cl), siyanat veya tiyosiyanat gibi
kuvvetli elektronegatif grup içeren organofosfatlar toksik etkileri daha yüksek
olan ajanlardır. Sinir ajanları saf durumda renksiz, safsızlık halinde ise genel
olarak sarımsı renktedirler. Erime noktaları düşüktür ve bu neden ile oda
sıcaklığında sıvı halde bulunmaktadırlar. Bazı ajanlara kalınlaştırıcı ilavesi
(akrilatlar) yapılabilmekte ve bu yolla ajanın akışkanlığı azaltılarak ortamda
kalış süresi arttırılabilmektedir. Gaz, sıvı veya aerosol hallerde kimyasal silah
olarak etkindirler(8,10,14).
Ajanın özelliklerine bağlı olarak suda çözünürlüğü söz konusu olabilmektedir.
Sarin su ile heterojen karışım oluşturabilmekte ve sulu ortamda hidroliz
olarak daha az toksik ürüne dönüşebilmektedir. Soman ve tabunun suda
çözünürlüğü sınırlıdır. Tablo 3’te de belirtildiği gibi soman G- ve V-serisi
ajanlar içinde suda çözünürlüğü en düşük olan ajandır. Soman ve tabun
organik çözücülerde çözünmekte, buna karşın VX düşük sıcaklıkta veya
organik çözücülerde heterojen karışım oluşturmaktadır(1,8,14,22).
Hidrolizleri ise genel olarak yavaş olarak gerçekleşebilmektedir. Lipitlerde
hidrolizi önemsizdir. G-serisi ajanların hidrolizi pH bağımlıdır. Ajanlar asidik
ve nötral pH’da yavaş hidroliz olurken, alkali pH’larda hidroliz hızla
gerçekleşmektedir. Kuvvetli alkali ve klorlu bileşikler varlığında ise hızla
inaktive olmaktadırlar. Sarin hidrolizin pH ile ilişkisi araştırılmıştır. Sulu
ortamda pH 7,0’de yarı-ömrü 5,4 saat iken, pH 9,0’da 15 dakika olarak rapor
edilmiştir(14).
3
Tablo 2. Nörotoksik kimyasal silahların yapıları
Nörotoksik ajan
Kimyasal isimlendirme
Tabun (
GA)
O-etildimetilamidofosforilsiyanidat
Sarin (GB)
O-izopropilmetilfosfonoflorür
Soman(GD)
Siklosarin
(GF)
VX
RVS
Kimyasal
formül
O-siklohekzilmetilfosfonoflorür
O-siklohekzil metilfosfonoflorür
O-etil S-2-diizopropilaminoetil etilfosfonotiyolat
O-izobütil S-2-dietilaminoetil metilfosfonotiyolat
Bütün nörotoksik kimyasal silahların gaz halinde yoğunlukları havadan
yüksektir (>1). Bu neden ile söz konusu gazların kullanımı halinde (rüzgar
etkisi olmadığı koşulda) bölgesel olarak yüzeye yakın bulunmaktadırlar(14).
G ajanları kalıcı olmayan, uçucu ajanlardır. Organizmaya girişleri ağırlıklı
olarak solunum sistemi yolu ile gerçekleşmektedir. Sarin uçucu özelliği en
fazla olan ajandır. Buna karşın uçucu özellik, ajanın kalıcılığı ile ters
orantılıdır. V ajanları ise çok kalıcı, uçucu olmayan bileşiklerdir. G
ajanlarından daha toksiktirler. VX uçucu olmamasına karşın yanabilme
özelliğine sahiptir. Organizmaya girişleri ise genel olarak deri yolu ile
gerçekleşmektedir(1,8,10,14,21,22).
4
Tablo 3. Nörotoksik kimyasal silahların özellikleri (2,14)
Nörotoksik kimyasal silahlar
Özellik
Tabun (GA)
Tanım
Sarin (GB)
VX
Saydam,
Saydam, renksiz,
Saf sıvı saydam,
Kehribar
renksiz hafif
tatsız ve kokusuz
renksiz, hafif meyve
rengi, tatsız
meyve kokulu
sıvı
veya kafür kokulu ve
ve kokusuz
tatsız
yağlı sıvı
ve tatsız sıvı
Kütle
Soman (GD)
162,1
140,1
182,2
267,4
-50oC
-56oC
-42oC
-39oC
247oC
147oC
167oC
300oC
400
100
50-70
10-50
5,6
4. 9
6.33
9.2
9,8g/100g
Heterojen karışım
2,1g/100g
3g/100g
(g/mol)
Erime
Noktası
Kaynama
Noktası
LCt50
inhalasyon
(mg.min/m3)
Gaz
Yoğunluğu
(hava=1.0)
Sudaki
Çözünürlük
(“Miscible”)
(“miscible”
9,4oC altında)
o
(25 C)
Uçuculuk
490 mg/m3
22 000 mg/m3
3900 mg/m3
10,5 mg/m3
o
(25 C)
LCt50: gaza maruz kalanların birim zamanda % 50’ sinin kaybedildiği doz (lethal doz)
Nörotoksik kimyasal silahların etkileri
Sinir gazlarının göz, solunum sistemi, kardiyovasküler, sindirim sistemi,
kaslar, santral sinir sistemi üzerinde etkileri görülür. Bu etkiler akut, kronik
ve gecikmiş etkilerdir. Düşük dozda nörotoksik ajanlara maruz kalmış
bireylerde ilk bulgular burun akması, pupillerde kontraksiyon, görme ve
konuşma bozuklukları, baş ağrısı, mide bulantısı, halüsinasyonlar, göğüs
ağrısı şikayetleri, tükrük üretiminde artış, istem dışı idrar yapma ve
defekasyondur. Yüksek dozda ise ilk bulgularda artışla birlikte öksürük ve
5
solunum problemleri, konvülzyon, koma ve ölüm veya doğrudan
konvülzyonlar ve ölüm gerçekleşmektedir. Nörotoksik ajanlarla etkileşen
bireylerde ilk bulgular ajanın cinsine ve derişimine bağlı olarak farklılık
gösterebilmektedir(5,8,12,14,28).
Nörotoksik ajanların kronik ve gecikmiş etkilerinin olduğu bildirilmektedir. In
vitro
çalışmalarda
tek
doz
yüksek
derişimde
sarin
uygulanan
sıçanlarda,beynin başlangıçta etkilenmeyen bölgelerinde zaman içinde
ilerleyici hasarlar oluştuğu bulunmuştur.Akut sarin uygulamasından 24 saat
sonra sıçan beyninde özellikle serebral korteks ,hipokampus ve serebellumu
da kapsayan harabiyetlerin doz bağımlı olarak geliştiğini ve bu nedenle
motor,duyu
ve
denge
sistem
bozuklukları,öğrenme
ve
hafızada
problemlerinin oluştuğunu ileri sürmektedirler.Düşük dozlarda sarine maruz
kalan bireylerde 5-10 yıl sonra kalıcı nörolojik ve psikiyatrik bozuklukların
oluştuğu gösterilmiştir. Ajanlara maruz kalan Iraklılarda ise iskemik kalp
hastalıklarında,
kanserlerde
ve
doğumsal
kusurlarda
artış
bildirilmektedir(14,19,20,21).
Nörotoksik kimyasal silah ajanlarının etki mekanizmaları
Organofosfatlar, temel olarak aktif bölgelerinde katalizden sorumlu serin
kalıntısı olan enzimlerin kovalent modifikasyonuna neden olmaktadırlar. Ana
hedefleri kolinesterazlardır. Ajanların akut toksik etkileri, sinir dokuda AChE
modifikasyonu sonucu oluşmaktadır(11,17,19).
Asetilkolinesterazın organofosfat kaynaklı fosforilasyonu enzimin tersinmez
olarak baskılanmasına yol açmaktadır. Dokuda asetilkolinin hidrolizinin
gerçekleşememesi nedeni ile kolinerjik reseptörlerinin (nikotinik ve
muskarinik tip) aşırı aktivasyonu gerçekleşmektedir. Bunun yanı sıra glutamat
ve GABA reseptörlerinin de aktivasyonunun gerçekleşebileceği rapor
edilmiştir. Ayrıca iyon kanallarının aktivasyonuda gerçekleşebilmektedir.
Reseptörlerin aktivasyonu hücre içi ikincil habercilerin (cAMP, cGMP, DAG, IP3
Ca2+ gibi) oluşumuna neden olarak çeşitli kinazların (Protein kinaz C’ler, MAP
kinazlar,
Ca2+-bağımlı kinazlar gibi) ve proteazların (kalpain gibi)
aktivasyonuna neden olmaktadır. Aktivasyona uğrayan enzimlerin katalitik
etkileri sonucu hücre metabolizmasında değişimler gerçekleşmektedir. Hücre
Ca2+
homeostazının
bozulması,
katabolik
enzim
aktivasyonunun
gerçekleşmesi
ve
oksidatif
stres
sonucu
hücre
hasarı/ölümü
gerçekleşebilmektedir(16,17,21).
Nörotoksik ajanların, yukarıda sözü edilen etkilerinin yanı sıra bazı
transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna da neden olduğu ve genomik
etkileri nedeni ile çeşitli protein düzeylerinde uzun süreli veya kalıcı
modifikasyonlara yol açtığı bildirilmektedir. Söz konusu modifikasyonlar
ajanların kronik ve/veya gecikmiş toksik etkilerini oluşturmaktadırlar(17,21).
Toksik etkiler ajanın türü, etkilenilen süre ve doza bağlı olarak gelişmektedir.
6
Organofosfatların neden olduğu tersinmez kovalent modifikasyonun kalıcılığını
belirleyen en önemli faktör ajanın yapısal özelliğidir. Fosforilasyona uğrayan
enzimden endojen nükleofiller (H2O gibi) varlığında ajanın kısmi hidrolizi
gerçekleşebilmektedir. Kısmi hidroliz sonrası enzimin baskılanması kalıcı
olmaktadır. Şekil 1.’de söz konusu ajanların neden olduğu modifikasyon
verilmektedir. Modifikasyon sonrası ajanda gerçekleşen kısmi hidroliz
“yaşlanma” olarak ifade edilmektedir. Tablo 4.’de nörotoksik ajanlarin
yaşlanma süreleri verilmektedir. Alifatik yapıda grup içeren ajanların daha
toksik olma nedeni kısmi hidrolizin gerçekleştiği sürenin daha kısa olması ile
ilişkilidir(3,18).
Şekil 1. Organofosfatların neden olduğu kovalent modifikasyon (9)
Enzimin defosforilasyonu ile yeniden aktif hale dönüşümü temelde toksik
ajanların yaşlanma yarı ömürleri ile ilişkili olarak fosfora ilgisi yüksek olan
nükleofilik bileşikler varlığında gerçekleşebilmektedir. Asetilkolinesteraz
aktivatörleri olarak tanımlanan bu bileşikler arasında oksimler de yer
almaktadır. Enzimin defosforilasyonu gerçekleşirken oksimler daha reaktif
olan fosforiloksimlere dönüşmektedirler(17).
Nörotoksik ajanlar ile etkileşim sonrası uygulanan standart tedavide
oksimlerin, atropin (muskarinik asetilkolin reseptör antagonisti) ile birlikte
kullanılması önerilmektedir. Enzimde yaşlanmanın gerçekleşmesi halinde ise
oksim uygulaması ile enzimin yeniden aktivite kazanması mümkün
olamamaktadır(14,17).
Tablo 4. Nörotoksik ajanlarin yaşlanma süreleri (14)
Nörotoksik ajan
“Yaşlanma” yarı-ömür
Sarin
~ 5 saat
Soman
~ 2 dak
Tabun
>40 saat
VX
>40 saat
7
Organofosfatlar, AChE’ın yanı sıra bütirilkolin esteraz ve diğer serin
hidrolazların da (tripsin, kaymotripsin gibi) kovalent modifikasyonuna neden
olmaktadırlar. Ajanlar tarafından kovalent modifikasyona hedef oluşturan
diğer amino asitler in vitro çalışmalarla belirlenmiştir. Çeşitli proteinlerde Lys
ve His kalıntılarının ajanlarca fosforilasyona uğrayabildikleri bildirilmektedir.
Ajanların kronik ve/veya gecikmiş toksik etkilerinin oluşmasında bu
hedeflerin modifikasyonunun katkısı olduğu düşünülmektedir(15,25,26).
TERSİNİR ASETİLKOLİNESTERAZ İNHİBİTÖRLERİ
Tersinir inhibitörler; enzimin aktif merkez oyuğunun tabanında, periferal
bölgenin iç kenarlarında veya iki bölge arasında uzanarak nonkovalent
kompleksler meydana getirmektedirler(27).
Tablo 5. Asetilkolinesterazın tersinir inhibitörleri
Tersinir Ajanlar
Kimyasal Formül
Neostigmin
Piridostigmin Bromür
Takrin
Donepezil
Asetilkolinesterazın başlıca tersinir inhibitörleri Tablo 5’de verilmektedir.
Tabloda da görüleceği gibi inhibitörler farklı kimyasal sınıfların üyeleridir.
Karbamat grubu (stigminler) inhibitörler esterazların aktif bölgelerine tersinir
8
olarak bağlanabilmektedir. Bu özellikleri nedeni ile enzimin nörotoksik ajanlar
ile kovalent modifikasyonu engellenebilmektedir. Nörotoksik ajanlar ile
etkileşim öncesi uygulanması önerilmektedir.
Takrin akridin sınıfı üyesi tersinir inhibitördür. Substratın tanınıp aktif bölgeye
yönlendirilmesinde işlevi olan periferik anyonik bölgeye bağlandığı
bildirilmektedir(13,23).
Donepezil ise nonkompetatif inhibisyona neden olan piperidin sınıfı üyesidir.
Substratın tanınıp aktif bölgeye yönlendirilmesinde işlevi olan periferik
anyonik bölgeye ve aktif bölge oyuğuna substratın girişinin engellenmesinden
sorumlu olduğu rapor edilmektedir(24).
Tersinir kolinesteraz inhibitörleri başta Alzheimer tedavisinde olmak üzere
birçok alanda semptomatik tedavi olarak sıklıkla tercih edilen ilaç grubudur.
Bu ilaçların hafif bilişsel bozukluklar, Lewy cisimciklerine bağlı demans,
Parkinson demansı, vasküler demans, Korsakoff hastalığı, Down sendromu ve
travmatik beyin hasarı gibi hastalıkların tedavisinde de kullanım alanı
bulunmaktadır. Ayrıca deliryum ve migrenin geri döndürülmesinde donepezil
ve rivastigmin gibi kolinesteraz inhibitör kullanımının etkin olduğu rapor
edilmektedir(4,6).
TARTIŞMA VE SONUÇ
II. Dünya savaşı sonrası etkin organofosfat pestisit üretimi nörotoksik
kimyasal silahların geliştirilmesine basamak olmuştur. Asetilkolinesterazın üç
boyutlu yapısının belirlenmesi ile terapötik amaçla kullanılabilecek tersinir
inhibitörler tanımlanmıştır. Yüzyılımızda bu alandaki çalışmaların, ajanların
çok yönlü etki mekanizmaları dikkate alınarak geliştirilmesinin ve
değerlendirilmesinin önem taşıdığı düşünülmektedir.
KAYNAKÇA
1. Abdel-Rahman, A. et al. Acute exposure to sarin increases the blood brain
barrier permeability and induces the neuropathological changes in the rat
brain: Dose-response relationships. Neuroscience 2002;113:721-741.
2. Cannard K, The acute treatment of nerve agent exposure. Joutnal of the
Neurol Sci.
2006;249,86-94.
3. Çokuğraş,A.N. Butyrylcholinesterase :Structure and physiological
importance.Turkish J Biochem 2003; 28 : 54-61.
4. Devereaux,A.et al. Kimyasal savaşta vezikantlar ve sinir gazları. Sendrom
2003;15(2):53-60.
5. Duffy, F.H. et al. Long term effects of organophosphate sarin on EEG on
monkeys and humans. Neurotoxicol 1980; 1:667-689.
9
6. Giacoban.,E. Cholinesterase inhibitors new roles and therapeutic
alternatives. Pharmacol Res 2004; 50:433-440.
7. Hoojschuur,E.W.J.et al. Identification of chemicals related to the chemical
weapons convention during an interlabarotory proficency test. Trends in
Anal Chem. 2002;21(2):116-130.
8. http://www.geocities.com/capecanaveral/lab/4239/chemweapons/nevre.ht
ml
9. http://www.propedia.org
10. http://www.who.int/emc/pdfs/BIOWEAPON
11. Kadar, T. et al. Sarin-induced neuropathology in rats. Hum Exp Toxicol.
1995;14:252-259.
12. Kassa,J.,Vachek.J. A comparison of the efficency of pyridostagmine
alone and the combination of pyrdostagmine with anticholinergic drugs
as pharmacological pretreatment of tabun-poisoned rats and mice.
Toxicol. 2002;177:179-185.
13. Korabecny J. et al. Synthesis and in vitro evoluation of N-alkyl -7-methoxy
tacrine hydrocholorides as potential cholinesterase inhibitors in Alzheimer
‘s disease. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20:6093-6095.
14. Leikin J.B, et al. A review of nerve agent exposure for the critical care
physician. Crit Care Med. 2002; 30(10) : 2346-2354.
15. Lockridge O,Schopfer L.M. Review of tyrosine and lysine as new motifs for
organophospate binding toproteins that have no active site
serine.Chemico Biol Interac. 2010;187:344- 348.
16. Marrs T.C,Maynard R.L. Neurotransmission systems as targets for
toxicants: a review. Cell Biol Toxicol. 2013;29(6):381-396.
17. Masson P. Evolution of and perpectives on therapeutic approaches to
nerve agent poisoning. Toxicol Let. 2011;206:5-13.
18. Masson P, Nachon F, Lockridge O. Structural approach to the aging of
phosyphalated cholinesterases. Chemico-Biol interac. 2010;187:157-162.
19. Moralev,S.N. , Tikkorov ,D.B. Investigation of structure –activity
relationship in organophosphates-cholinesterase interaction using docking
analysis.Chemico- Biological Interac. 2010;187:153-156.
20. Perkins M.W. et al. Acute respirotary toxicity following inhalation exposure
to soman in guinea pigs,Toxicol App Pharmacol.2010;245: 171-178.
21. RamaRao G,Bhattacharya B.K. Multiple signal transduction pathways
alterations during nevre agent toxicity. Toxicol Lett. 2012;208: 16-22.
22. Raushel, F.M. Bacterial detoxification of organophosphate nevre
agents. Cur Op Microbiol. 2002;5:288-295.
23. Singh M., et al. Acetylcholinesterase inhibitors as Alzheimer therapy: From
nevre toxins to neuroprotection. Eur J Med Chem 2013;70:165-188.
10
24. Sugimato H., et al.Donepezil hydrocholoride and other
acetylcholinesterase inhibitors.Cur Med Chem 2000;7:303-339.
25. Valiyaveettil M. et al. Efficient hydrolysis of the chemical warfare nerve
agent tabun by recombinant and purified human and rabbit serum
paraoxonase 1. Biochem Biophys Res Com. 2010;403: 97-102.
26. Valiyaveettil M. et al. Protective efficacy of catalytic bioscavenger
,paraoxonase 1 against sarin and soman exposure in guinea pigs. Biochem
Pharmacol 2011; 81: 800-809.
27. Verheijen,J.C. et al.Novel carbamate cholinesterase inhibitors that release
biologically active amines following enzyme inhibition. Bioorg Med Chem
Let. 2009;19 : 3243 -3246.
28. Volans,G., Karalliede, L. Long term effects of chemical weapons. The
Lancet Supp. 2002;360:35-36.
29. Worek F.et al.Evaluation of oxime efficacy in nerve agent poisoning:
development of a kinetic-based dynamic model. Toxicol Appl Pharmacol
2004;209: 193-202.
11