rr tabl ba ırsak sendromunda mukozal mast hücre artı ı

Transkript

T.C.
D CLE ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
Ç HASTALIKLARI ANAB L M DALI
RR TABL BA IRSAK SENDROMUNDA
MUKOZAL MAST HÜCRE ARTI I
UZMANLIK TEZ
DR. MEHMET KÜÇÜKÖNER
TEZ DANI MANI
PROF. DR. VEDAT GÖRAL
D YARBAKIR-2008
TE EKKÜR
ç hastal klar ihtisas e itimim süresince bana çal ma evki veren ve yeti memde
büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden faydaland
duydu um ve her zaman örnek ald
m, kendileriyle çal maktan k vanç
m sayg de er hocalar m, Rektörümüz Prof. Dr. Ay egül
Jale Saraç ve ç Hastal klar A.D. ba kan m z Prof. Dr. Ekrem Müftüo lu ba ta olmak üzere
bütün de erli ö retim üyelerine te ekkür eder, sayg lar m sunar m.
Tezimi olu turmamda büyük eme i geçen tez dan man m ç Hastal klar ö retim
üyesi Prof. Dr. Vedat Göral a te ekkürlerimi sunar m.
Çal mamam da emekleri olan Endoskopi ünitesi çal anlar na, Patoloji bölümü
ö retim üyesi Doç. Dr. Hüseyin Büyükbayram a ve Aile hekimli i bilimdal ba kan Doç.Dr.
smail Hamdi Kara ya te ekkürlerimi sunar m.
Rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.D.,
Enfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyoloji A.D., Gö üs Hastal klar ve Tüberküloz A.D. ve
Biyokimya A.D. ba kanlar na te ekkürlerimi sunar m.
Tez vesilesi ile birlikte çal maktan onur duydu um tüm asistan arkada lar ma, ç
Hastal klar A.D. çal anlar na, anneme, babama, karde lerime, sevgilim hayatarkada m
Rümeysama ve tüm sevdiklerime sonsuz ükranlar m sunar m.
i
Ç NDEK LER
Sayfa
Te ekkür
....i
çindekiler
...
Simgeler ve k saltmalar
..
.
ekil ve Tablolar
Özet
..ii
.
....iii
.
.....iv
..
.v
Summary
...vi
1.Giri ve Amaç
............................................................................................1
2.Genel Bilgiler
.
...2
2.1. rritabl Barsak Sendromu.
...
....2
2.1.1. Tan m
....2
2.1.2. Epidemiyoloji
..
......2
2.1.3. Klinik bulgular
..
2.1.4. Tan ve Ay r c Tan ..
2.1.5. Patofizyoloji
...
.........4
.
...10
2.1.5.1. Psikolojik faktörler
..
2.1.5.2. Visseral duyu alg lama bozuklu u
2.1.5.3. Luminal faktörler
10
.
..11
.
....
2.1.5.5. Anormal motor aktivite
2.1.5.6. Genetik
.
...
..
2.1.5.4. Santral sinir sistemi
2.1.6. Tedavi
....3
.
..13
.14
.
...15
.
....15
..
..
..
2.1.6.1. Diyet önerileri
......16
..16
2.1.6.2. Antispazmotikler
.
.17
2.1.6.3. Antidepresanlar
.
...18
2.1.6.4. Seratoninerjik ilaçlar
...19
2.2. Sitokinler
..
2.3. Mast hücrelerinin inflamasyondaki rolü
.
20
....
...22
3. Gereç ve Yöntem
.26
4. Bulgular
...........28
5. Tart ma
..
6. Kaynaklar
.
...
ii
.31
....36
S MGELER ve KISILTMALAR
IBS
: rritabl Ba rsak Sendromu
IBS-C
: rritabl Ba rsak Sendromu (kab zl k bask n)
IBS-D
: rritabl Ba rsak Sendromu (diyare bask n)
IBS-M
: rritabl Ba rsak Sendromu (kab zl k ve diyare ile giden de i ken, Miks)
GS
: Gastrointestinal Sistem
MSS
: Merkezi Sinir Sistemi
NMDA
: N-Metil-D- Aspartam
IPAN
: ntrensek Primer Afferent Nöronlar
SERT
: Seratonin Geri Al m Ta y c s
CRF
: Corticotropin releasin tactor
SSRI
: Selektif Serotonin Re uptake nhibitörleri
5HT-3
: 5 Hidroksi Triptamin-3
TNF
: Tümör Nekroz Faktör
IL
: nterlökin
CRP
: C Reaktif Protein
G-CSF
: Granülosit koloni stimüle eden faktör
PNS
: Periferik Nöral Sistem
ENS
: Enterik Nöral Sistem
iii
TABLO, EK L VE RES MLER
Tablo 1. Fonksiyonel Ba rsak Hastal
S n fland rmas .
Tablo 2. BS tan s konulmadan önce yap lmas gereken testler.
Tablo 3. BS alt türünün belirlenmesi.
Tablo 4. Bristol D k form skalas .
Tablo5. BS tan s nda alarm faktörler.
Tablo 6. BS Aleyhine Bulgular.
Tablo 7. BS nin Ay r c Tan s .
Tablo 8: BS de Bask n Semptomlar için olas ilaçlar.
Tablo 9. Kolon biopsi ve lokalizasyon bulgular .
Tablo 10. Olgular n sitokin düzeylerinin kar la t r lmas .
Tablo 11. Gruplar aras nda s L-2 kar la t rmas .
ekil 1.Bristol D k formu skalas .
ekil 2. BS patogenezinde mast hücrenin rolü.
Resim-1: Normal görünümde barsak kesitinin histolojik görünümü.
Resim-2: Mast hücrenin histopatoloik görüntüsü.
Resim-3: Mast hücrenin histopatolojik görüntüsü.
iv
ÖZET
rritabl barsak sendromu (IBS), kronik ve tekrarlay c kar n a r s , diyare, kab zl k
ve/veya kar nda i kinlik ile seyreden fonksiyonel bir gastrointestinal bozukluktur. Kab zl k
bask n (IBS-C), diyare bask n (IBS-D), karma tip (IBS-M) ve alt s n f olmayan eklinde alt
gruplar tan mlanm t r. Tan y kolayla t rmak ve standardize etmek için semptoma dayal
Roma kriterleri geli tirilmi tir. BS önemli biyolojik ve psikososyal faktörlerin etkile imidir.
Motilite de i ikli i, visseral hiperaljezi, beyin barsak etkile iminin bozulmas , anormal
merkezi i lem, otonom ve hormonal olaylar, genetik ve çevresel faktörler, postenfeksiyöz
sekeller ve psikososyal bozukluklar n bireye göre farkl kat l mlar olur.
Sistemik mastositozun G S ve G S d
semptomlar n n IBS ile benzerli i, kolonik
mukozal mast hücrelerinin sorumlu olup olmayaca
hipotezini gündeme getirmi tir. Bu
hipotezden hareketle yap lan çok say da ara t rmalarda IBS lu hastalar n kolon mukozas nda
mast hücre infiltrasyonu saptanm t r. Çal mam zda yap lm ara t rmalar n i aret etti i gibi
IBS nun dü ük dereceli organik bir hastal k olup olmad
n amaçlad k. Bu amaç için ya ve
cinsiyet uyumlu, Roma-III kriterlerini kar layan 72 BS hastas ( IBS-D grup 40 ki i, BS-K
32) ve 50 kontrol grubu olu turuldu. Vakalar n barsak temizli i lavman ile yap l p, fleksibil
kolonoskopi cihaz ile rektum ve çekum mukozas ndan forcepsle biopsiler al nd . Al nan
biopsi materyeli Giemza ve Hematoksilen-Eozin ile boyand . Biobsi kesitlerinin histolojik
de erlendirmesi,
k mikroskopisinde 10 odakta mast hücresi say l p, ortalamas al narak 4
basamakl skala (yok, az, orta, çok) ile yap ld . Yine her üç grubun serum sitokinleri çal l p
analizleri yap ld . Çal mam z n sonucunda IBS-D gruptaki hastalar m z n rektum ve çekum
mukozas nda mast hücre art
ile inflamatuvar sitokinlerden de sIL-2R düzeyinde art
saptand .
Çal mam z IBS nin fizyopatolojisinde dü ük dereceli inflamasyonun oldu unu
göstermektedir. IBS
nin patogenezinden sorumlu tutulan inflamasyonda ve visseral
hipersensitivitede mukozal mast hücre infiltrasyonun rolu oldu unu desteklemektedir.
Anahtar Kelimeler: BS, mast hücre
v
SUMMARY
Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder characterized by
chronic and recurrent abdominal pain, diarrhea, constipation and/or abdominal distention. .
Subtypes have been defined as IBS constipation predominant (IBS-C), IBS diarrhea predominant
(IBS-D), IBS mixed type (IBS-M) and IBS unsubtyped (IBS-U). The Rome criteria based on
symptomes have been improved in order to simplify and standardize the diagnose. IBS has been
caused by the interactions of biological and psychosocial factors. Motility changing, visceral
hyperalgesy, brain-gut axis interactions disorder, autonom and hormonal cases, genetic and
environmental factors, post-infectious cases, psychosocial disorders affect every patient in a
different way.
The similarity between GIS and non-GIS symptoms of systemic mastocytosis and IBS
reveals the hypothesis whether colonic mucosal mast cells affect it or not. In many researches,
made via this hypothesis, mast cell infiltration has been determined in colon mucosa of the
patients with IBS. As pointed out in our study, we aim to determine whether IBS is a low
graded organic disease or not. For this purpose, age and sex matched 72 patients who met the
Rome-III criteria for IBS, and ( IBS-D group 40 patients, IBS-K 32) 50 control groups are
made. The bowel cleaning of the cases are carried out via enema, and biopsies are taken with
flexible colonoscopy apparatus from rectum and caecum mucosa. The material of the taken
biopsy is coloured with Giemza ve Hematoksilen-Eozin .The histological evaluation of the
biopsy sections is accounted as mast cell in 10 focus in light microscop, and by taking its
average is made with 4 graded scala (none, little, middle, much). Serum cytokines of every 3
groups have been studied again and analized. At the end of our study, mast cell increase in
rectum and caecum mucosa and an increase in inflammatory cytokine at the level of sIL-2R
are determined in patient with IBS-D group.
Our study has shown that a low-graded inflamatuar is in the physiopathology of IBS. It
is supported that mucosal mast cell infiltration has a role in the inflamation and visceral
hypersensitivity leading the pathogenesis of the IBS.
Key Words: IBS, Mast cell
vi
1.G R
VE AMAÇ
rritabl barsak sendromu ( BS), abdominal a r ya da rahats zl
n defekasyon ya da
barsak hareketlerinde bir de i iklik ile ili kili oldu u ve defekasyon bozukluklar n n
görüldü ü fonksiyonel bir barsak hastal
d r. BS önemli biyolojik ve psikososyal faktörlerin
etkile imidir. Motilite de i ikli i, visseral hiperaljezi, beyin barsak etkile iminin bozulmas ,
anormal merkezi i lem, otonom ve hormonal olaylar, genetik ve çevresel faktörler,
postenfeksiyöz sekeller ve psikososyal bozukluklar n bireye göre farkl kat l mlar olur (1).
BS için çok say da ara t rma yap lmas na ra men semptomlar n olu umu ve
patofizyolojisi ile ilgili fikir birli i yoktur.
Son zamanlarda barsakta dü ük dereceli inflamasyonun, BS ile kuvvetli bir ili kisinin
oldu u rapor edilmi tir (2). lk olarak Weston ve arkada lar n n BS lular n terminal ileum
mukoza biopsilerinde artm
say da mast hücresi saptamas BS nun patofizyolojisinin mast
hücresiyle aç klanabilece i tezini gündeme gelmi tir (3). Kemik ili inden köken mast
hücreleri sadece alerjik ve immünolojik reaksiyonlarda de il ayn zamanda enflamasyon
olaylar nda da rol alan hücrelerdir (4). Yine kar n a r s , diyare, tenezm gibi gastrointestinal
sistem (G S) semptomlar sistemik mastositozlu hastalar n % 25 de bulundu u bilinirken,
sistemik mastositozu olmayan ancak G S semptomlar olan hastalarda artm
mast hücresi
bulunmas bu tezi desteklemi tir (5,6). Ayr ca BS-Diyareli hastalarda oral mast hücre
stabilizatörü, disodyum cromoglycate al m n n semptomlar düzeltmesi de bu dü ünceyi
kuvvetlendirmi tir (7). Bundan hareketle yap lan çok say da ara t rmalarda BS lu hastalar n
terminal ileum, çekum, ascenden kolon descenden kolon ve rektum mukozas ndan al nan
biopsilerde mast hücre infiltrasyonunda art oldu u bulunmu tur (8,9,10,11).
mmun sistemden salg lanan sitokinlerin önemli bir bölümü interlökinler olup; ba l ca
görevleri organizmada immun sistemin regülasyonunda ve inflamatuar olaylarda önemli rol
oynamaktad r. Yap lan baz ara t rmalarda postinfeksiyöz BS lu hastalar n rektal biopsiler
yap lm , bu biopsilerde IL-1
ekspresyonunda art
oldu u saptanm t r (12). Ba ka
çal mada da IBS li hastalarda anormal IL-10/IL-12 oran oldu u gösterilmi tir. IL-10
kontrinflamatuvar sitokin ken, IL-12 proinflamatuvar sitokindir. Yine IBS lularda genetik
polimorfizmden dolay IL-10 düzeyi dü ük bulunmu tur. Tüm bunlar IBS de proinflamatuvar
duruma i aret etmektedir.
Bu tez BS nun gerçekte bir enflamatuar hastal k olup olmad
n , bunun için de kolon
biopsilerinde mast hücre art n saptamak ve serum sitokinleriyle ili kinin olup olmad
de erlendirmek amac ile yap lm t r.
1
n
2.GENEL B LG LER
2.1. RR TABL BA IRSAK SENDROMU
2.1.1.Tan m
IBS; Abdominal a r ya da rahats zl
n defekasyon ya da ba rsak haraketlerinde bir
de i iklik ile ili kili oldu u ve defekasyon bozukluklar n n görüldü ü fonksiyonel bir
ba rsak hastal
d r. rritabl ba rsak sendromu, spastik kolon, labil veya anstabl kolon,
nervöz kolon, mutsuz (unhappy) kolon gibi isimler, evvelce bu hastalara verilmi isimlerdir.
Baz lar da spastik kolit, nervöz kolit, müküslü ve mükomembranöz kolit isimlerini
kullanm lard r (13,14).
Fonksiyonel ba rsak hastal klar orta yada alt gastrointestinal sisteme ba lanabilecek
semptomlar n gözlendi i fonksiyonel gastrointestinal bozukluklard r. Bu fonksiyonel
gastrointestinal hastal klar tablo1 de gösterilmi tir (15).
FONKS YONEL BA IRSAK HASTALIKLARI
1. rritabl ba rsak sendromu
2.Fonksiyonel abdominal distansiyon
3.Fonksiyonel konstipasyon
4.Fonksiyonel diyare
5.Tan mlanmam fonksiyonel ba rsak hastal
Tablo 1. Fonksiyonel barsak hastal klar s n flamas
2.1.2 Epidemiyoloji:
Dünya genelinde IBS görülme s kl
%4-35 aras nda bildirilmektedir. ABD de
prevelans %15-20 aras ndad r. Manning ve Roma kriterleri kullan larak yap lan tarama
çal malar nda prevalans % 3- 22 aras nda bulunmu tur. Bu farkl l k daha çok tan mlama
kriterlerine ba lanmaktad r. Manning kriterleri gibi duyarl l
yüksek yöntem kullan ld
nda
prevalans % 20 iken; Roma kriterleriyle % 10 civar ndad r (16). Türkiye de ROMA-II
kriterlerine göre yap lan populasyon çal malar nda IBS prevelans zmir bölgesinde %12,4
bulunmu tur (17). Ba ka bir epidemiyolojik çal madada, yeti kinlerin ve ergenlik
ça ndakilerin yakla k %10 ila %20 sinin IBS ile uyumlu semptomlar olup, birçok
çal mada kad nlar n ço unlukta oldu u (kad n erkek oran 2/1- 3/1) saptanm t r (18).
2
2.1.3 Klinik bulgular
IBS genç nüfuzun hastal
olup olgular n büyük ço unlu u 45 ya n alt ndad r. IBS lu
hastalar iki geni klinik gruba ayr l rlar. S kl kla hastalarda kar n a r s olup buna de i en
barsak al kanl
ile birlikte kab zl k, diyare veya ikisi birden e lik eder. kinci grupta a r l
diyare vard r. Son grup IBS lu hastalar n %20 ni kapsar ve durumlar ayr bir özellik gibi olsa
da genelde IBS varyant olarak de erlendirilir (19,20).
Kar n A r s : IBS da kar n a r s
yo unluk ve yerle im aç s ndan oldukça
de i kendir. A r hastalar n %25 de hipogastriuma,%20 de karn n sa
k sm na, %20 de
karn n sol k sm na, %10 da epigastriuma yerle ir. A r s kl kla dönemler halinde ve kramp
eklinde olup, zemininde süreklilik gösteren a r üzerine de eklenebilir. Kar n a r s hemen
daima gün içinde oldu u için uykusuzluk ola an de ildir. A r s kl kla yemekle veya
duygusal stresle alevlenirken, gaz ve gaita ç karmakla hafifler (21).
De i en Barsak Al kanl
: Barsak al kanl
nda de i iklik IBS nun en belirgin
klinik bulgusudur. En önemli özellik kab zl k olup diyare ile yer de i tirebilir fakat genelde
bu semptomlardan biri hakimdir. lk ba ta kab zl k dönemler halindeyken zamanla süreklilik
kazan r ve laksatif ilaçlara kar direnç kazan r. Gaita muhtamelen uzam kolon retansiyonu
ve spazm sonucu artm dehidratasyona ba l olarak daralm çap ile genellikle serttir.
Ba ka bir grup hastada ise diyare hakim semptomdur. IBS nun neden oldu u diyare yumu ak
ve az hacimli olup birçok hastada gaita volümü< 200ml dir. IBS da nokturnal diyare
geli mez. Diyare duygusal stress ve yemekle artabilir. Gaitadan sonra büyük miktarda mukus
glebilir ve bu nedenle müköz kolit terimi kullan lm t r (22).
Gaz ve
i kinlik: IBS lu hastalar artm
gaza ba lanabilecek abdominal i kinlik,
artan ge irme veya i kinlikten yak n rlar. IBS lu hastalar n ço unda semptomlar geli irken
barsak distansiyonu azd r, bu durumda ikayetlerin temelinde anormal gaz miktar ndan çok,
distansiyona azalan tolerans oldu unu dü ündürür. Ayr ca IBS lu hastalarda ge irmeyi
aç klayabilecek barsak proksimalinden distale do ru gaz reflüsü e ilimi vard r (23,24).
Üst Gastrointestinal semptomlar: IBS u olan hastalar n %25 ila %50 si dispepsi,
gö üste yanma, bulant kusmadan yak n r. Bu da tutulan bölenin kolondan ziyade bütün
barsaklar oldu unu gösterir. Gastroözefagiyal reflüye ait semptomlar ve dispepsi, BS li
hastalar n üçte birinde görülmektedir. Baz hastalar yutma güçlü ünden ikayet ederler, bu
özellikle yemekler aras nda bo azda kitle (globus) eklinde olur (24). IBS lu hastalarda
semptomlar sadece kolonla ilgili de ildir. S kl kla genitoüriner sistemle ilgili ikayetler;
dismenore, a r l cinsel ili ki, impotans, s k idrar, mesanenin tam bo almamas hissi olarak
3
say labilir. Ayr ca fibromiyalji, bel a r s , ba a r s , halsizlik, uykusuzluk ve konsantrasyon
bozuklu u da s kl kla IBS ile birlikte görülmektedir.
2.1.4 Tan ve Ay r c tan
BS de patognomik anormallik belirlenmeyen bir hastal k oldu undan, tan s pozitif klinik
bulgular n belirlenmesi ve di er organik hastal klar n elenmesine ba l d r. Dikkatli bir hikaye
ve fizik muayene tan koymak için yeterlidir. BS dü ündüren klinik bulgular öyledir; zaman
içerisinde progresif ilerleme göstermeyen ve de i en barsak al kanl
ile birlikte, tekrarlayan
kar n a r s , semptomlar n stress veya duygusal bozukluk dönemlerinde ba lamas , ate ve
kilo kayb gibi sistemik semptomlar n yoklu u, hiçbir kan bulgusu olmayan dü ük miktarda
gaita (24). Di er taraftan hastal
n ileri ya ta ba lamas , ba lang çtan itibaren ilerleme
göstermesi, 48 saatlik açl a ra men sebat eden diyare, gece diyaresi varl
veya steatore
tarz gaita, IBS tan s na kar ara t rmay gerektirir.
IBS nin ba l ca semptomlar olan kar n a r s , kar nda i kinlik, barsak al kanl
de i iklik birçok G S in organik hastal
nda
n n ortak ikayetleri oldu undan, ay r c tan listesi
uzundur. A r n n özelli i, yerle imi ve süresi spesifik hastal klar dü ünmede yard mc olur.
Epigastrik ve periumblikal bölgede olan IBS na ba l kar n a r s , safra yolu hastal
ülser hastal
, peptik
, intestinal iskemi, mide ve pankreas kanserinden ay rd edilmelidir. E er a r
sadece alt kar nda ise kolonun divertiküler hastal
kolit, Crohn hastal
, inflamatuar barsak hastal
(Ülseratif
), kolon kanseri ihtimali de erlendirilmelidir. Yemek sonras olu an
i kinlik, bulant kusma gastroparezis veya k smi intestinal t kan kl
dü ündürür. Giardia
lamblia veya di er parazitlerle intestinal tutulum, benzer semptomlara neden olur. Ba l ca
yak nman n diyare oldu u durumda laktaz eksikl i, laksatif suistimali, malabsorbsiyon,
hipertroizim, inflamatuar barsak hastal
infeksiyöz diyare ihtimali ekarte edilmelidir. Di er
taraftan kab zl k antikolinerjik, antihipertansif, antidepresan gibi birçok ilac n yan etkisi
olabilir. Ay r c tan da hipotroidizm, hipoparatroidizm özelikle endokrinopatinin di er
sistemik bulgu ve semptomlar varsa de erlendirilmelidir. Ek olarak akut intermitan porfiria
ve kur un zehirlenmesi IBS na benzer ekilde belirgin yak nma kab zl k ile ortaya ç kabilir.
Bütün bu ihtimaller klinik bulgular do rultusunda üphelenilir ve uygun tetkik ve incelemeler
ile do rulan r (22,23,24).
IBS tan s bir ölçüde birçok hastal
n ekarte etmeye ba l oldu undan baz tan
yöntemleri rutin olarak uygulan r, di erlerine ise özgün semptomlar n varl
nda ihtiyaç
duyulur. Tan sal de erlendirmenin önemini belirlerken göz önüne al nacak faktörler
semptomlar n süresi, zaman içerisinde semptomlar n de i mesi, hastalar n ya ve cinsiyeti,
hastan n ba lang ç bulgular , daha önceki tan sal incelemeler, kolorektal malignite, aile
4
öyküsü, psikososyal fonksiyon bozuklu un derecesi olmal d r. Bu durumda hafif semptomlu
genç bireyler minimal tan sal inceleme gerektirirken, ya l ki iler veya semptomu h zla
ilerleyen bireylerde organik hastal k daha titiz ay rt edilmelidir. Genellikle hastalar n tam kan
say m ve rektosigmoidoskopi incelemesi olmal , ek olarak gaita örne i yumurta ve parazit
yönünden de erlendirilmelidir. Olgular 40 ya üstünde ise çift kontrastl baryumlu inceleme
veya kolonoskopi de yap lmal d r. Belirgin semptomu diyare veya artm gaz olan hastalarda,
laktaz eksikli i ihtimali hidrojen nefes testi ile ay rd edilmeli veya 3 haftal k laktoz içermeyen
diyet önerilmelidir. Dispepsi ile uyumlu semptomlar olan hastalara üst G S radyolojik
incelemesi veya özofagogastroduodenoskopi önerilebilir. Postprandiyal sa üst kadran kar n
a r s olan hastalara safra kesesi ultrasonu yap lmal d r. IBS na kar
olan labaratuar
bulgular , anemi, h zl sedimentasyon h z , gaitada kan veya lökosit varl
volümünün >200-300ml/dl olmas d r. Bu bulgular n varl
ve gaita
di er tan sal de erlendirmeleri
dü ündürür (22,23,24).
IBS nin güvenilir bir biyolojik belirteci yoktur. Tan anamnez, biyokimyasal normalite
ve ekartasyona dayan r. IBS tan s nda semptomlarla ili kili bütün hastal klar d lama
eklindeki eski görü , a r
maliyet kayb
ve gereksiz hasta rahats zl
nedeniyle
terkedilmi tir. Hekimler ço u hastada belli tipik semptomlar tan yarak, alarm belirtilerini
kontrol ederek, fizik muayeneyle bireyselle tirilmi tan sal testler kullanmaktad r. Bu daha
basit yakla m, ço u hastada güvenilir bir tan konulmas na ve kapsaml testlerin özel
durumlar için saklanmas na olanak sa lar. Her hastada basit labaratuar testleri yap lmal d r
(Tablo 2.)(25).
Tablo 2. IBS tan s konulmadan önce yap lmas gereken testler
Her hastada
D k
muayenesi,
Tam
kan
say m ,
sedimentasyon, sigmoidoskopi
Gerekti inde
Bat n Ultrasonografi, kolonoskopi, üst G S
endoskopisi
Hastadan hastaya semptomlar n özelli i de i mekle birlikte, ayn hastada genellikle
benzerdir. IBS farkl semptomlarla kendini ortaya koyabildi i için, bask n ana semptoma göre
alt gruplara ayr lm t r;1. Konstipasyon dominant 2. Diyare dominant 3. Konstipasyon-Diyare
dönü ümlü 4. Alt türe ayr lmam IBS olarak ayr lm t r (Tablo3) (26).
IBS-D, IBS-C ve IBS-M prevelans oranlar n n yakla k %33 oldu u bir hasta
populasyonunda, hastalar n %75 inde alt tip de i mekte ve %29 unda 1 y l içinde IBS-C ile
5
IBS-D aras nda dönü üm olmaktad r (27). Di er ara t rmalarda hastalar n yakla k
%50 sinde IBS-M bildirilmi tir (28). Bristol D k formu skalas kullan larak diyare ve
konstipasyon da kendi içinde s n flan r (Tablo 4) (29).
IBS n n Alt Türünün Belirlenmesi
1.Konstipasyon gözlenen IBS (IBS-C): Ba rsak hareketlerinin %25 sert yada topak
d k lamadanª ve %25 i yumu ak(lapa gibi) ya da sulu d k lamadan b olu maktad r.
2.Diyareli IBS (IBS-D):Ba rsak hareketlerinin %25 yumu ak ya da sulu
d k lamadan b ve %25 sert ya da topak d k lamadan olu maktad r. c
3.Karma IBS (IBS-M)Ba rsak hareketlerinin %25 i sert ya da topak d k lamadanª ve
%25 iyumu ak ya da sulu d k lamadan c olu maktad r.
4.Alt türe ayr lmam IBS: D k n n k vam nda IBS-C, D ya da M kriterlerini kar lamak
için yeterli düzeyde anormallik olmamas .
ª Bristol d k form skalas 1-2
b Bristol d k form skalas 6-7
c Antidiyare ajanlar ya da laksatifler kullan lmaks z n.
Tablo 3. IBS alt türünün belirlenmesi
Bristol D k Form Skalas
Tip
Tan m
1
F nd k gibi ayr ve sert kümeler
2
Sosis biçimli ancak topak topak
3
Sosis biçimli ancak yüzeyinde çatlaklar var
4
Sosis yada y lan gibi, yumu ak ve düzgün yüzeyli
5
S n rlar keskin yumu ak kabarc klar (ç k
6
Kenarlar parçalanm yumu ak parçalar, lapa gibi bir d k
7
Sulu, kat parça yok, tamamen s v
1-2 konstipasyonda, 6-7 diyare tipte olur.
Tablo 4. Bristol D k formu skalas
6
kolay)
ekil-1. Bristol D k formu skalas
IBS tan s ndaki en önemli ad m hastan n semptomlar n tan mlamas n elde etmektir.
IBS tan s semptomlara dayal olarak, ba ka bir organik hastal
n olmad
n n gösterilmesi
ile konur. Mükemmel bir anamnez ve fizik muayene ile IBS tan s n n konabilece ini konunun
otoriteleri kabul etmektedir. Alarm faktörlerine sahip olgular organik hastal k aç s ndan tetkik
edilmelidir (Tablo5)(16). Tan için semptom kriterleri, Manning ve ark. n n 1978 de belli
semptomlar n, IBS li hastalar n organik hastal
olan hastalardan ay rt etmede yararl l
gösterilmi tir (30). Akabinde, Kruis ve ark. lar taraf ndan tan için yeni bir skorlama sistemi
a a da belirtilmi tir (31). Tan için bu u ra lar sonucunda 1992 de Roma I kriterleri, 1999 da
Roma II kriterleri ve son olarak 2006 da Roma III kriterleri olu turuldu (32).
1. Anlaml kilo kayb
2. Semptomlar ile uykudan uyanma
3. Kanl d k lama
4. Anemi
5. Aile anamnezi (kolorektal kanser, inflamatuar barsak hastal
6. Semptomlar n yak n zamanda ba lamas ve h zla ciddile mesi
7. Semptomlar n 50 ya ndan sonra ba lamas
8. Ate
9. Ciddi diyare ve kab zl k
10. Anormal fizik muayene bulgular n n saptanmas
Tablo5. IBS tan s nda alarm faktörler
7
, celiac sprue )
IBS yi Organik hastal ktan ay rt edici semptomlar:
Manning semptomlar :
D k lamadan sonra geçen a r
A r n n ba lamas ile daha sulu d k lama
A r n n ba lamas ile daha s k d k lama
Kar nda distansyon
Rektumdan mukus ç kar lmas
Tam olmayan bo alma hissi
Kruis skorlama sistemi:
Pozitif skor:
a)Kar n a r s
Flatulans (ba rsaklar n gazla gerilmesi)
D k lama düzensizlikleri
Yukar dakilerin hepsi
b)Yukar daki semptomlar n 2 y ldan uzun sürmesi
c)Kar n a r s n n karakteristikleri
d)Birbirini izleyen kab zl k ve diyare
Negatif skor:
a)Anormal fizik muayene bulgular ve/veya IBS d nda herhangi bir hastal k için
patognomonik anamnez
b)Eritrosit sedimantasyon h z n n >20 mm/ 2 saat olmas
c)Lökosit say s n n >10.000 / ml olmas
d)Hemoglobin < 12 g /dl ( kad nlarda; <14 g /dl ( erkeklerde)
e)D k da kan anamnezi olmas
IBS için Roma tan sal semptom kriterleri:
Roma I kriterleri:
En az 3 ayd r devam eden tekrarlayan kesintisiz yada tekrarlayan a a daki
semptomlar
-D k lama ile rahatlayan ve/veya
-D k s kl
nda bir de i iklikle birlikte olan ve / veya
8
-D k n n k vam nda de i iklikle birlikte olan kar n a r s yada rahats zl k ve a a daki
kriterlerden ikisinin olmas
-Anormal d k s kl
(> 3/ gün veya < 3/hafta)
-Anormal d k ekli (topak / sert veya yumu ak / sulu d k )
-Anormal d k lama ( k nma, s k ma, veya tam olmayan bo alma hissi)
-Mukus ç kar lmas
- i kinlik veya abdominal distansyon hissi
Roma II kriterleri
Geçen 12 ay içerisinde birbirini izlemesi gerekli olmayan ve en az 12 hafta süren
kar nda rahats zl k hissi yada a r ile birlikte a a daki 3 özellikten ikisinin varl
D k lama ile rahatlamas ve/veya
Ba lang c n n d k n n s kl
nda bir de i iklik ile iliskili olmas ve / veya
Ba lang c n n d k n n eklinde bir de i iklik ile ili kili olmas
Roma I semptomlar n n ikinci gurubu toplu olarak IBS tan s n destekler ve hastalar
alt guruplara ay rmada kullan labilir. Diyare bask n tipte, günde üçten fazla d k lama, c v k
veya sulu d k lama ve s k ma hissinden birisinin olmas
art aran r. Konstipasyon bask n
tipte ise; haftada üçten az d k lama, sert veya topak d k lama ve d k lama s ras nda k nma
maddelerinden en az biri olmal d r (32,33).
Bütün bu geli melerin
nda 2006 y l nda var lan ortak bir fikirle Roma III kriterleri
yay nlanm t r (15).
Roma-III Kriterleri:
IBS için Roma-III tan kriterleri* ve son 3 ay içerisinde her ay en az 3 gün gözlenen,
a a daki kriterlerin en az 2 si ile ili kili, nükseden abdominal a r yada rahats zl k hissi**
Defekasyonla ile iyile me
D k lama s kl
ndaki bir de i im ile ili kili ba lang ç
D k n n formundaki (görünüm) bir de i im ile ili kili ba lang ç
*Semptomlar tan dan en az 6 ay önce ba lamak üzere, son 3 ay süresince kar lanan kriterler
**Rahats zl k, a r olarak tan mlanmayan, rahats z edici bir his anlam na gelmektedir,
patofizyoloji
ara t rmalar nda
ve
klinik
çal malarda,
deneklerin
uygunlu u
için
gerçekle tirilen tarama de erlendirmesi s ras nda saptanan, haftada en az 2 günlük bir
a r /s k nt görülme s kl
.
9
Roma III kriterlerinde semptomlar n ba lang c ile tan aras ndaki süre 6 aya
indirilmi ; bu durumun tan alan hasta say s nda art a neden oldu u belirtilmi tir.
IBS tan s konulmadan önce mümkün oldu unca gereksiz tetkiklerden kaç n lmal d r.
Hastan n klinik ve labaratuar bulgular nda IBS tan s aleyhine bulgular var ise ara t rmalar
geni letilmeli, ayr c tan ya girebilecek tüm hastal klar gözden geçirilmelidir (Tablo 6,7) (22).
Tablo 6. IBS Aleyhine Bulgular
Hastal
n 50 ya ndan sonra ba lamas
Semptomlar n yeni ba lam olmas
Rektal kanama, gece semptomlar (uykudan uyand ran), h zl kilo kayb , ate , kusma
Bat nda hafif hassasiyet d nda objektif fizik muayene bulgular n n varl
Labaratuar testlerinde anormallik; anemi, lökositoz, yüksek sedimentasyon h z , d k da kan
Tablo 7. IBS nin Ay r c Tan s
Mikroskopik ve kollajenöz kolit
Kolon kanseri
Safra asid malabsorbsiyonu
Hipotroidizm
Ya malabsorbsiyon
laca ba l kab zl k
Hipertroidizm
Mekanik obstrüksiyon
Anksiyete
ntestinal psödo-obstrüksiyon
laca ba l ishal
Rektal prolabsus
Laksatif al kanl
Depresyon
Bakteriyel a r geli m
nflamatuar barsak hastal
Mekanik obstrüksiyon
Laktoz, Fruktoz, Sorbitol entolerans
ntestinal psödo-obstrüksiyon
ntestinal Parazitos
ntraabdominal tümör
2.1.5 PATOF ZYOLOJ :
IBS de patofizyoloji tam anla lm
hastal
de ildir. Etiyolojik faktör bilinmedi inden
n olu um mekanizmas da aç kl a kavu mam t r. Son y llarda bilimsel geli meler
IBS olu umunda rolü olabilecek birçok faktörü gündeme getirmi tir (16).
1.
Psikolojik faktörler
10
2.
Visseral duyu alg lama bozuklu u
3.
Luminal faktörlerin rolü (Barsak enfeksiyonu ve intestinal inflamasyon)
4.
Santral sinir sistemi fonksiyon bozuklu u
5.
Anormal intestinal motor aktivite
6.
Genetik
2.1.5.1 Psikolojik faktörler: Santral sinir sisteminin gastrointestinal motor
fonksiyonlar üzerinde önemli etkisi vard r. Normal ki ilerde a r l somatik stimülasyon ve
emosyonel stres rektal kontraksiyonlar art rabilir, ince barsaklar n normal kontraksiyonlar n
de i tirebilir ve mide bo almas n geciktirebilir. Öte yandan, gastrointestinal sistemin motor
aktivitesi gündüz hem santral sinir sistemi, hem de enterik sinir sisteminin kontrolü alt ndad r.
Oysa geceleri kontrol sadece enterik sinir sistemi taraf ndan düzenlenir, santral sinir
sisteminin etkisi ortadan kalkar. IBS olan hastalarda da ikayetler hep gündüz dür, gece derin
uykuda ikayet olmaz. IBS olan bir çok hasta ikayetlerinin çe itli streslerle artt
n kabul
eder ve IBS lu hastalarda depresyon, anksyete, panik atak ve çe itli fobiler gibi psikiyatrik
bozukluklar s kl kla tesbit edilebilir (34,35). Kronik strese ve onunla ilgili varsay lan
sonuçlar na maruz kal nmas , hipotalamik hipofizer adrenal eksenin aktivasyonu ile giden
otonom sinir sistemi ve a r modülasyonundaki de i imlerle ili kilidir. Baz kronik stres
faktörlerinin adrenalin ve seratonin arac l
yla feedback mekanizmalar n cevaplar n
de i tirdi i dü ünülmektedir. Gastrointestinal kanal boyunca bulunan enterokromoffin
hücreleri etkileyerek gastrointestinal motiliteyi de i tirirler (36). Stressin hastal a etkisi,
corticotropin releasing faktör (CRF) üzerinden dü ünülmektedir. Yap lm
bir ara t rmada
CRF salg lanmas yla ve stresle, kolonik epitelyum hücrelerinin indüklendi i ve mast hücre
aktivasyonuna neden oldu u gösterilmi tir. CRF nin enterik sinir sistemindeki reseptörlere
etki ederek barsak motor fonksiyonlar n , mukozal sekresyonu etkilemektedir (37). Kronik
stresin gastrointestinel sistemde dengeleyici mekanizmalar
duyarl l
n artt rd
de i tirerek, ba rsak a r
di er bir teoridir (38,39). En s k ili kili olan psikolojik durumlar
anksiyete ve depresyondur. Bu hastal klar n IBS nin prognozunu olumsuz etkiledi i
bilinmektedir. Tedavide hangi semptomlar n ola an IBS tedavilerine yan t verece ini ve
hangi semptomlar n psikolojik tedaviye yan t verece ini saptamak aç s ndan psikolojik
durumlar n tan s n koymak önemlidir. Ayr ca fonksyonel ba rsak hastal klar n n aile içinde
geçi li oldu u s kl kla söylenmekte ise de buna ait kan tlar yoktur. IBS nin aile anemnezi ile
ilgili sistemik bir çal mada BS hastalar n n yak nlar nda ba rsak semptomlar beklenenden
daha yayg n bulunmazken psikyatrik semptomlar daha yayg nd r (40). Baz kesitsel çal malar
psikiyatrik semptomlar n anlaml bir ekilde kar n a r s n n iddeti, diyare ve i kinlik ile
11
ili kili oldu unu, fakat konstipasyon ile il kili olmad
n göstermi tir (41). Ba ka bir
çal mada inatç yüksek anksiyetenin BS ile ili kili anahtar unsur oldu u bulunmu tur (42).
Ayr ca ba ka çal malarda depresyon ve anksiyete, prognozun en önemli belirteçleri olarak
de erlendirilmi tir. Bunlar anksiyolitik/antidepresanlarla tedavi edildiklerinde iyile me
oranlar normal popülasyona göre dü üktür (43). Sonuç olarak kronik stresin ve baz
emasyonel durumlar n BS nin alevlenmesinde etkili oldu u dü ünülmektedir. Bu emasyonel
durumlardan depresyon ve anksiyete bozuklu u ön plandad r.
2.1.5.2 Visseral duyu alg lama bozuklu u: Birçok BS olan hasta barsaklardaki
fizyolojik motor aktiviteden rahat zl k hisseder. Genellikle BS lu hasta a r gazdan yak n r.
Oysa yap lm
(44).
birçok çal mada bu hastalarda a r gaz olu umunun olmad
BS de a r , gaz,
gösterilmi tir
i kinlik gibi hislerin alg lanmas nda anormallikler oldu u
konusundaki görü ler gün geçtikçe önem kazanmaktad r. Ancak bu hastalarda çok az
miktarda gaz infüzyonundan sonra rahats zl k hissi olu ur. Ayn ekilde rektum yada kolonda
balon i irilmesi ile de hastalar da normale göre abart l rahats zl k hissi olu maktad r. Bu
bulgular BS olan hastalarda a r visseral duyarl l
uyar lar kemoreseptörler (pH, ozmolarite,
n oldu unu göstermektedir (45). Visseral
s ), mekanoreseptörler (barsak duvar ndaki
bas nca, gerilmeye duyarl ) ve mezanterde (a r l uyaranlara) bulunan reseptörlerin aktive
olmas yla husule gelir. Aktive olmu reseptörlerden bilgiler, afferent sinirlerle medulla
spinalise gelir ve arka boynuzda sinaps yaparak merkezi sinir sistemine ula r. BS de afferent
yollar n a r duyarl hale geldi i, normalde uyar lmad
e ikte bilgileri yüklenip ta d
anla lmaktad r. BS, ar zal intestinal motilite ve artm
duyarl l k bozuklu udur. Ar zal
motilite semptomlar ,
diyare, konstipasyon, i kinlik ve abdominal rahats zl kt r. A r
duyarl l k semptomlar ise a r ve abdominal rahats zl kt r. Duyarl l k de i ikli i, ba rsaktaki
sensorimotor reflex arklar n up regüle ederek motilite sorunlar n alevlendirebilir. Benzer
ekilde motilite bozuklu u da iletinin bozulmas veya spazmlara ba l yüksek bas nç
olu turarak a r duyarl l
alevlendirebilir (46,47). A r duyarl l
n ve bozulmu motilitenin
kayna ; periferde, ba rsakta veya beyin ve omirilik gibi merkezlerde olabilir. Özellikle a r
olu turan visseral duyular n i leni inde bozulman n merkezi sinir sisteminde olmad
görü ü
yayg nd r. Bu görü ü destekleyen veriler mevcuttur. Bunlar; semptomlar n, uykuda iken, MSS
daha az etkinken görülmemesi, psikoterapi, hipnoz ve antidepresanlar gibi santral etkili
ilaçlardan fayda görülmesi ve psikososyal faktörlerin IBS yi MSS üzerinden etki etti i ile
ilgili görü lerdir.
ntestinal duyular di er visseral organlarda oldu u gibi yava
ba lang çl , zor
karekterize edilen, çok kritik olmayan duyulard r. Bu da semptomlar n yorumlanmas n
12
güçle tirmektedir. ntestinal sistemin afferent kolunu vagal / sakral parasempatik sistem ve
spinal sistem olu turur. Vagal / sakral afferent liflerin esas olarak rahats zl k vermeyen
duyular ta d
; spinal sistemin ise rahats zl k veren mesajlar ta d
varsay lmaktad r.
Buradan al nan iletiler spinal kordun arka taraf ndaki gangliyonda nöron de i tirir (48). Her
bir sinir intestinal a r n n diffüz yap s n güçlendirecek
ekilde birden fazla dendritle
dallanarak yukar ya iletilir. Deri hipersensivitesi ile ilgili hayvan deneylerinde bu yolaktaki
aksamalar n arka boynuzdaki internöronlar, substance P ve NMDA nörotransmitterleri
sayesinde, normal duyunun abart larak MSS yle ta nd
gösterilmi tir. Devam nda, arka
boynuz nöronlar ile beyin sap retiküler aktive edici sisteme ve talamusa ta nan bilgiler, ay rt
edici i lemler için insulaya, iddet ve emasyonel kodlama için de anterior singulata iletilir. En
sonunda her iki kaynaktan gelen mesajlar bili sel i leni in gerçekle ti i prefrontal kortexe
ula r. Anterior singulat kortex a r da rol alan kritik bir merkezdir. Yap lan baz çal malarda
rektal a r ve visseral a r lar n subjektif yo unlu uyla bu merkezdeki kan ak m art
aras nda ili ki saptanm t r.
Buran n hasarlanmas durumunda a r n n yorumlanmas n n
bozuldu u verileri IBS ile ili kilendirilmi tir (49,50,51).
ntestinal duyulanmalar n s rad
ve abart l somatik yans mas
IBS ve di er
fonksyonel ba rsak hastal klar nda kurald r. Yans ma genelde daha geni bir alandad r (52).
Sa l kl gönüllülerde tekrarlayan a r l rektal distansiyon kar nda giderek daha yo un ve geni
bir yans ma paternine yol açar (53). Bu sensitizasyonun spinal düzeyde olu tu unu
dü ündürür. Yap lan deneysel çal malarda tekrarlayan a r l sigmoid kolon distansiyonunun
IBS hastalar nda a r e iklerinde azalmaya neden oldu u gösterilmi tir (54). Bu da IBS
hastalar n n ba rsakta sensitize edici olaylara kar daha duyarl oldu unu dü ündürmektedir.
Stressin indükledi i intestinal a r duyarl l k için bir ba ka mekanizma kortikotropin
serbestle tirici faktörün uyar lm sal n m d r. Hipotalamustan stres s ras nda kortizol sal n m
uyarmak için sal nan bu faktörün, kolonik motiliteyi locus cerulaus arac l
yla etkileyebildi i
bilinmektedir. BS hastalar nda bu faktörün visseral a r duyarl l k yapt
kabul edilmektedir
(55).
Beyin ve barsak aras ndaki ili kilerdeki fonksiyon bozuklu unda nöropeptitlerin ve
reseptörlerinde rolü vard r. Bu nedenle 5-HT, enkephalinler, opioid agonistler, substance-P,
calcitonine
gene
releated
peptid,
kolesistokinin,
corticotrophin
releasing
hormon
antagonistleri gibi ajanlar tedavide gündeme getirmi tir.
Sonuç olarak visseral hipersensitiviteden sorumlu mekanizmalar aç k de ildir.
2.1.5.3 Luminal faktörler ( nflamasyon ve ba rsak enfeksiyonu): IBS ile
infeksyonlar aras ndaki ili ki çok eskiden beri ara t r lm bir konudur. 1962 de Chauhary ve
13
Truelove ilk kez IBS ile enfeksiyoz gastroenterit ars ndaki ili kiye dikkati çekmi lerdir.130
olgunun %26 s nda IBS in gastroenteritis sonucu geli ti ini tespit etmi lerdir. Ba ka bir
ara t rmada 1997 y l nda Mc Kendrick taraf ndan bir salmonella salg n n takip eden bir
çal ma yay nlanm t r. Bu çal maya göre infeksyondan alt ay sonra Roma kriterlerini
kar layan hasta say s yakla k dörtte bir oran nda yüksek bulunmu tur. (56). Daha sonra
yap lan ba ka çal malar n benzer sonuçlar vermesi nedeniyle bakteriyel enfeksiyonlar n,
önemli bir risk faktörü olabilece i saptanm t r. Meksika ya tatile giden Kanada l lar
inceleyen Illnyckyj ve arkada lar turist diayaresine yakalanan hastalar n 3 ay içerisinde BS
geli me oran %17,5 saptarken, infeksyonu olmayan turistlerdeki yeni BS geli imini %2,7
olarak saptam t r. li kilendirilen bakteriyel enfeksyonlar aras nda salmonella, shigella,
campylobacter,
vb.
vard r.
Son
zamanlarda
yap lan
histopatolojik
ara t rmalarda;
postenfeksiyöz IBS da entero-endokrin hücrelerde ve T lenfositlerde belirgin art
bildirilmektedir. Bu olgularda ayr ca intraepitelyal lenfositlerde ve makrofajlarda art
tespit
edilmi tir. IBS li hastalar n %10 unun IBS semptomlar n n, geçirilen barsak enfeksiyondan
sonra ortaya ç kt
bildirmekte ise de geçirilmi gastroenterit ile ili kisi %7-33 s kl
Postenfeksiyöz IBS olgular nda kar n a r s , acil d k lama ihtiyac ,
ndad r.
i kinlik, mukus
d k lama görülür. Bunlarda gastrointestinal transit h zlanm ve visseral sensitivite artm t r.
leum-kolon-rektumda mukozal immünolojik hücreler artm t r. Enterochromaffin hücrelerde
hiperplazi postprandiyal serotonin sal n m nda art
vard r. Postenfeksiyoz IBS olgular n n
%40 n n 5 y l içinde asemptomatik hale geldi i bildirilmektedir. Bu bulgular, minimal
inflamasyon alan ndan aç a ç kan sitokinlerin ve di er aktif maddelerin motor ve duyu
nöronlar n
uyarabilece i
bildirilmektedir.
Baz
ara t rmac lar
da
enterochromaffin
hücrelerindeki art n 5-HT art na yol açarak IBS e neden oldu unu öne sürmektedirler.
Yap lan birçok çal ma dü ük dereceli mukozal inflamasyonun rolü olabilce ini ortaya
koymaktad r. ROMA-II kriterlerine göre IBS tan s konmu olgular n %10 unda mikroskopik
kolitis(lenfositik kolitis)saptanm t r. Yap lan çal malarda IBS olgular nda T hücre (CD-25),
mast hücre, makrofaj ve intraepitelyal hücrelerde art
tespit edilmi tir. Mast hücre orjinli
histamin, tryptazin yan s ra IL-10 nun fizyopatolojik mekanizmalarda rolü olabilece i
bildirilmi tir. IBS li olgular n dörtte üçünde dü ük dereceli mukozal inflamasyon oldu unu
bildiren otörlerde mevcuttur. Kronik minimal inflamasyon alan ndan aç a ç kan biyoaktif
ajanlar n motilite ve intestinal duyarl l k üzerine etkili olabilece i ileri sürülmü tür (57).
2.1.5.4 Santral Sinir Sistemi: IBS patogenezinde; duygusal düzensizlik ve stresle
semptomlar n alevlenmesinin klinikle uyumu, serebral kortikal bölgelere etki eden tedaviden
cevap al nmas , SSS faktörlerinin rolünü güçlü ekilde dü ündürmektedir. Pozitron emisyon
14
tomografisi IBS lu hastalarda bölgesel serebral kan ak m nda de i iklikler gösterir. Sa l kl
eri kinlerde rektal distansiyon, opiyat reseptörleri ile zengin bir bölge olan ve uyar ld
nda
duyusal iletileri azaltmaya yard mc ön singulat kortekste kan ak m n art r r. Aksine, IBS lu
hastalar rektal uyar ya ve rektal distansiyonun alg lanmas na ön singulat girusta artm
kan
ak m göstermezken prefrontal kortekste uyar lma gösterirler. Frontal loblar n uyar lmas
beyin içinde uyarlmay artt ran uyan kl k a n aktive eder. Ön singulat korteksin ve prefrontal
korteksin kar l kl inhibe edici özelli i var görünmektedir. IBS lu hastalarda ön singulat
korteksin uyar lmas olmadan prefrontal lobun tercihli uyar lmas , visseral a r n n artm
alg lamas na neden olan serebral disfonksiyonu gösterir (24). Barsaklar n duyarl l
ve motor
fonksiyonlar beyin taraf ndan düzenlenir. Rektal distansiyona cevap olarak, nörotransmiterler
ön singulat girusu (sensoryal impulsu azaltmaya yarayan limbik sistemin bir bölümüdür)
uyararak aktive eder, fakat IBS lu hastalarda bu aktivasyon olmayabilir (58). Daha önceleri
intestinal motilitenin motor kontrolünün bütünü ile vagal innervasyona ba l oldu u görü ü
ileri sürülmü tü. Vagotomi operasyonlar sonras ba rsa n felç olmamas ve normal i levine
devam etti inin görülmesi ile, enterik sinir sisteminin önemi anla lm t r. ESS nin
ba ms zl
, özgün beyine benzer özelliklerinden ve submukozal ve myenterik plexuslardaki
ntrensek primer afferent nöronlar (IPAN) dan dolay d r. Submukozal IPAN2 lar peristaltik
ve sekretuar reflexleri aktive ederler. Enteroendokrin hücreler luminal ko ullar alg lay p
parakrin salg ile IPAN lar n mukozal ç k nt lar n uyar rlar. Lümen bas nç art lar
enteroendokrin hücrelerden seratonin sal n m na neden olur. Seratonin peristaltik ve sekretuar
reflexleri ba latmak üzere submukozal IPAN lar uyar r. IPAN lar seratonin 1p ve seratonin 4
ile aktive edilirler. Seratonin 4 agonistleri (tegasorid) bu mekanizmayla motiliteyi artt rmak
suretiyle kab zl k dominant IBS de kullan lm t r. Seratoninin enterik nöronal etkileri,
seratonin geri al m ta y c s (SERT) ile sonland r l r. IBS nin d k lama paternini taklit eden
de i ken diyare ve konstipasyon SERT ta mayan farelerde gösterilmi tir (59). Öte yandan
seratonin 5HT-3 reseptörleri ile duyusal sinirleri uyarabilir. Bu durum 5 HT-3 antagonisti
olan alosetronun IBS de güvenli kullan labilmesini gündeme getirmi tir.
2.1.5.5. Anormal Motor Aktivite: IBS generalize bir düz kas fonksiyon
bozuklu udur. Kolon, ince barsak, üst gastrointestinal sistem, safra kesesi ve üriner sistemi
etkileyebilir. IBS de bazal kolon motilitesi normaldir, fakat bu hastalarda yiyeceklere,
ilaçlara, barsak hormonlar na (örn; kolesistokinin) ve strese kar
anormal bir yan t vard r.
BS lu hastalarda yemek sonras distal kolon motilitesi (gastrokolonik cevap) artm t r, bu da
postprandiyal kramplar n ve rahats zl
proksimal kolondaki artm
n neden bu kadar s k oldu unu aç klamaktad r.
kontraksiyonlar ve h zl transit diyareyle, sol kolondaki yüksek
15
amplitüdlü yay l c
kontraksiyonlardaki azalma da konstipasyonla ili kilendirilmi tir.
IBS unda kar n a r s , abart lm
ileal cevap ile postprandiyal bas nç dalgalar yla birlikte
bulunmaktad r. Baz IBS lu hastalarda kar n a r s ile e zamanl olan ve uyku s ras nda
kaybolan h zlanm jejunal bas nç dalga kümeleri bulunmaktad r (58).
2.1.5.6 Genetik: kiz çal malar ve aile çal malar , IBS de genetik bir katk n n
olabilece ini dü ündürmekle birlikte, genetik konusu tart mal d r (60). Genetik faktörler
birkaç yolakta rol oynayabilirler. Bunlar aras nda bir inflamatuar sitokin olan IL-10 un dü ük
seviyeleri, serotonin reuptake transporter polimorfizmi (5-HT veya 5-HT blokerlerine cevab
etkiler), g-protein polimorfizmi (SSS ve ba rsak ili kili aksiyonlar etkiler) ve µ2-adreno
reseptör polimorfizmi (motiliteyi etkiler) say labilir (61). Aday genler ile ilgili çal malarla
beraber, genetik olarak yatk n bireylerde çevresel faktörlerin patogenezde önemli rol
oynayabileceklerine ili kin hipotez çal malar devam etmektedir. Yuri A. Saito ve arkada lar
BS de genetik temeli dü ündüren ara t rmalar yapm lard r. Bu ara t rmalar nda Na+ iyon
kanal mutasyonu gösteren SCN5A aday geni tesbit etmi lerdir. Yapt klar ara t rmada BS li
49 ki iden birinde SCN5A mutasyonu tesbit edilmi ve 1500 sa l kl kontrol grubunda bu
mutasyon gözlenmemi . Bu mutasyonu olanlarda Na+ ak m yo unlu u %49-77 kadar daha
azd . Bu sonuçlar belirgin azalma BS patofizyolojisinde SCN5A n n aday bir gen mutasyonu
oldu unu dü ündürür (62).
2.1.6. TEDAV
Tedavi do ru bir tan ya, semptomlar n neden ortaya ç kt
n n aç klamas na ve
bunlarla ba etme yönündeki önerilere dayan r. Sa l kl ya am biçimi davran lar na yönelik
e itim, semptomlar n kanser gibi ya am tehdit edici bir rahats zl a ba l olmad
yönünde
telkin ve terapötik bir ili knin kurulmas büyük önem ta r ve hastalar da ilaçlardan ziyade
ya am biçimiyle ilgili düzenlemelerin daha yararl olaca
2.1.6.1 Diyet Önerileri:
yönünde beklenti ta rlar (63).
lenmemi miktar kepekle diyetteki lif miktar n n art r lmas
d k n n miktar n art r r, k vam n yumu at r ve geçi ini kolayla t rarak konstipasyonu azalt r.
Genellikle ba lang çta görülen i kinlik ve gaz ikayetlerini azaltmak için, lif içeri i yava
yava art r lmal d r. Diyare ve kar n a r s
diyette lif miktar n n art r lmas
ikayetleri bulunan BS hastalar n n bir k sm nda
ikayetleri azalt rken, baz hastalarda tam tersine ikayetleri
art rm t r. Pek çok hasta hacim art r c ajanlar (Ör: psyllium lifleri) tercih etmektedir. Bu
ajanlar günlük 5 gram gibi dü ük dozlarda ba lanmal , toplam 15-20 gram doza kadar 1 ya da
2 haftada bir yava yava art r lmal ve günde 2 yada 3 seferde verilmelidir.
16
Yüksek ya içerikli diyetlerden kaç n lmal d r, Lahana, fasülye, bakliyat, mercimek
gibi kolonda fermente olarak gaz miktar n artt rd klar ndan, yenmemeleri faydal olabilir. Süt
ürünlerinden kaç nmak, laktoz intolerans olmayan hastalarda dahi faydal olabilir (64).
laç tedavisi bask n semptomlara yöneliktir. laçlar yaln zca belirli hastalardaki baz
semptomlar düzeltir (Tablo 8) (65).
Tablo 8: IBS de Bask n Semptomlar için olas ilaçlar
Semptom
laç
Diyare
Konstipasyon
Abdominal A r
Doz
Loperamid
Gerekti inde 2-4mgr, en fazla 12mgr/gün
Kolestiramin reçinesi
Ö ünle birlikte 4 gram
Alosteron
0.5-1 mgr ( iddetli BS için, kad nlar)
Karn yar k otu kabu u
Ö ünlerle birlikte 3.4gr, doz ayarlan r
Metil selüloz
Ö ünlerle birlikte 2gr, doz ayarlan r
Kalsiyum Polikarbofil
1 gram günde 4 defa
Laktüloz urubu
10-20 gram günde 2 defa
%70 Sorbitol
15 ml günde 2 defa
Polietilen glikol 3350
235 ml suda 17 gram günde 4 defa
Tegaserod
6 mg günde 2 dera
Magnezyum hidroksit
2-4 yemek ka
Düz kas gev eticisi
gd ila gid ac
Trisiklik antidepresanlar
25-50 mg hs ba lan r, doz ayarlan r
SSR
Dü ük dozla ba lan r, doz ayarlan r
gd
2.1.6.2Antispazmotikler: Antikolinerjik ilaçlar intestinal spazma ba l a r l kramplar
gibi semptomlarda geçici hafifleme sa lar. Kontrollu çal malar n kar k sonuçlar vermesine
kar n bulgular genellikle a r için antikolinerjiklerin kullan lmas ndan yanad r. IBS da
antispazmotik ilaçlarla yap lm
kar la t r ld
çift kontrollü 26 klinik çal man n meta-analiz sonuçlar
nda, plaseboya göre daha üstün genel iyle me (%62), kar n a r s nda azalma
(%64) göstermi tir. laçlar tahmin edilerek a r dan önce verildi inde daha etkilidir. Birçok
antikolinerikler a z kurulu u, idrarda kesiklik ve retansiyon, bulan k görme, uyuklama gibi
yan etkilere neden olurlar. Baz doktorlar disiklomin gibi müköz membran salg lar nda daha
17
az etkili ve daha az istenmeyen yan etkileri olan sentetik antikolinerjikleri kullanmay tercih
eder (21).
Çe itli
antikolinerjik
ajanlar
gastroinrestinal
semptomlar n
tedavisinde
kullan lmaktad r. Bunlar aras nda: atropin, hyoscine ve hyocyamine gibi tersiyer amin
alkaloidleri; dicyclomine hidroklorür ve oxybutinin hidroklorür gibi sentetik tersiyer aminler;
vecimetropium bromür, pinaverium bromür, clidinium bromür, prifinium bromür, otilonyum
bromür, probantheline bromür ve glycopyrrolate gibi sentetik dördüncül amonyum aminlerini
içerir. Yukar da listelenen ajanlar n ço u, atropin, hyoscine ve hyocyamine dahil, non-selektif
muskarinik reseptör blokaj
olu turmak üzere geli tirilmi lerdir. Bu tür non selektif
muskarinik reseptör aktivitesi de özellikle ya l larda, ta ikardi, sedasyon, konfüzyon, bulan k
görme ve s intolerans gibi kabul edilemeyen yan etkilere s kl kla neden olmaktad r.
Ba rsa a spesifik olarak adland r lan antikolinerjikler bu ekstra-intestinal yan etkileri en aza
indirmeyi amaçlam t r.
Kalsiyum Kanal Blokerleri; Hem nifedipine, diltiazem ve verapamil gibi klasik
kalsiyum kanal blokerleri hem de otilonyum ve pinaverium gibi kuaterner aminler, IBS
hastalar nda terapötik kullan labilirlik aç s ndan incelenmi tir. Kalsiyum kanallar kalsiyum
iyonlar n n d
ortamdan düz adale hücreleri ve nöronlar içerisine geçi ini düzenlerler.
Kalsiyum kanal blokerleri barsak motilitesini kalsiyum ak mlar n düz adale hücresinde
do rudan veya enterik nöronlarda dolayl olarak de i tirerek inhibe ederler.
Klasik
kardiyovasküler blokerlerinin istenmeyen kardiyovasküler ve sistemik etkileri nedeniyle
IBS'nin tedavisi için ba rsa a spesifik kalsiyum kanal blokerlerinin geli tirilmesine yol
açm t r. Otilonyum bromür ve pinaverium bromür her ikisi de sistemik antikolinerjik
etkilerden ar nm lard r. Anlaml sistemik veya yan etkilen yoktur. Otilonyum bromür
distansiyon s ras nda sigmoid motiliteyi azalt r. A r ve
i kinli i anlaml bir
ekilde
iyile tirdi i bildirilmektedir.
Nane ya , esansiyel bir ya d r. leal ve kolonik düz adaleyi in vitro olarak
gev emektedir. Aktif etken maddesi olan mentol, dihidropendine benzeyen kalsiyum kanal
blokaj karakteristikleri olan bir siklik monoterpendir. Nane ya
IBS'nin a r semptomlar n n
tedavisinde plasebodan üstün bulunmu tur.
Antidiyaretik olarak yayg n bir ekilde kullan lan opioid reseptör ligandlar ayn
zamanda antispazmodik olarak ve periferik a r modifikasyonunda da kullan lmaktad r. En iyi
bilinen örnek trimebutindir. Opiat reseptörleri merkez sinir sistemi, otonom ve enterik sinirler
boyunca ve intestinal düz adale hücreleri üzerinde bulunurlar. Hem merkezi hem de periferik
18
opiat resepörlerinin barsak motilitesinde rolleri olmas olas d r. Gastrik ve kolonik motiliteyi
azaltt klar çal malarla gösterilmi tir (66).
2.1.6.3 Antidepresan tedavi: Fonksiyonel G S bozukluklar
üzerine etkileri,
antidepresan mekanizmalardan ba ms zd r ve antikolinerjik etkilerine veya Santral Sinir Sistemi
indeki a r düzenlemesi ile ilgili mekanizmalara ba l olabilir (67). Antidepresanlar patolojik
temeli olmayan, çe itli somatik semptomlar ve sendromlar için kullan lmaktad r.
Antidepresanlar art k IBS tedavi yelpazesinin önemli bir kompenentini olu turmaktad r.
Antidepresanlar n IBS da kullan mlar iki ayr nedene dayanmaktad r. Birincisi depresyon ve
anksiyetenin IBS li hastalardaki prevalans n n yüksek olmas ; ikincisi bu ilaçlar n somatik
a r üzerinde psikyatrik etkilerinden ba ms z faydalar n n olmas d r (68).
lk deneyimler amitriptilin ile yap lm t r. Yap lan kontrollü birçok çal mada her ne
kadar plasebo yan t oranlar yüksek ise de, antidepresanlarla tedavide yan t h zl ba lam ,
kal c yan t ve önceki tedavi ba ar s zl
Trisiklik ilaç dozlar n n kar la t r ld
sonras fayda görmü hasta gurubu saptanm t r.
bir çal mada 50 miligramdan dü ük dozlar ayn
etkiye sahip bulunmu tur.
Trisiklik antidepresanlar n etkinli i IBS semptom paternine ba l de ildir. Bu ajanlar
intestinal iletiyi yava lat rlar. Bundan dolay , diyarenin bask n oldu u IBS hastalar için çok
uygun gibi görünebilirler. Desipramin ile bu etki gösterilmi tir. Klinik uygulamalarda en iyi
etkiyi, bask n semptomu a r olan hastalarda gösteriyorken; kab zl k veya ishal bask n tip
aras nda fark bulunamam t r. Sonuçta bunlar n etkileri spesifik bir semptom paterniyle
s n rland r lmamal d r (69).
Trisiklik antidepresanlar n yan etkileri s kt r ve optimal kullan mlar n anlaml bir
ekilde bozabilir. Hastalar n % 40 kadar ilaçlar n n de i mesini veya kesilmesini talep
ederler. En s k görülen yan etkiler; ürüner retansyon, ta ikardi, diaforez ve ortostatik
hipotansiyondur (70).
SSRI olan paroksetin ile yap lan bir çal mada a r IBS semptomlu hastalar n ya am
kalitesini iyi yönde etkilemi tir. Bununla birlikte bugüne kadar, SSRI lerinin plasebo
kontrollü çal malar
antidepresanlardan
bildirilmemi tir (71). SSRI lar n yan etki profilleri, trisiklik
daha
iyidir.
Bunlar
bulant ,
diyare,
uykusuzluk
ve
seksüel
disfonksyonlard r. Bunlar n tercih edilebilirli i ile ilgili daha çok çal maya ihtiyaç oldu u
görünmektedir (72).
2.1.6.4 Seratoninerjik ilaçlar: Seratonin, sindirim sisteminde duyusal motor
i levlerin sinir ileticisi olarak i lev gören bir biyolojik amindir (73). Seratonin reseptörlerinin
7 tane alt s n f vard r. SSRI inhibitörlerinin IBS de etkili olmas ndan yola ç k larak
19
ara t r lm t r. Fonksyonel dispepsili hastalarda ve IBS de semptomlarda düzelme sa lad
gösterilmi tir (74).
Yap lan çal malar üst gastrointestinal transitle il kili dispepsinin ve
konstipasyonun bask n oldu u IBS nin tedavisinde yararl
bulunmu tur. Alosetron
hidroklorür ve cilasetron 5HT3 reseptör antagonistleridir. Alosetron, a r n n giderilmesi ve
d k lama s kl
n n normalle mesinde, ayr ca diyarenin bask n oldu u kad nlardaki s k ma
hissin n azalt lmas nda etkili bulunmu tur (75). Bu etkiler alesteronun sa l kl ve IBS li
hastalarda kolon transit zaman n uzatmas yla sonuçlanan ara t rmalara dayand r lm t r.
K smi 5HT4 agonisti tegasorid iv vitro bir modelde peristaltizmi artt rd
saptanm t r. Motiliteyi her düzeyde artt rd
için tedavide konstipasyonun bask n oldu u
kad n hastalardaki IBS semptomlar nda total bir düzelmeye yol açmaktad r. Etki dozlar
günde iki doz halinde 2 mg veya 6 mg olarak belirtilmi tir. Total rahatlama 4 hafta içinde
oturmu tur. Günlük a r skoru, i kinlik skoru, d k laman n s kl
ve k vam ile ilgili etkileri
plasebodan çok üstün bulunmu tur. Semptom iyile mesi üzerinde anlaml etki sadece
tegasoridle gösterilebilmi tir. Önceleri alt ayl k çal malarda güvenli oldu u belirtilmi se de
yak n bir zamanda aritmojenik etkisi oldu u söylenerek piyasadan kald r lm t r (76).
2.2. S TOK NLER
Sitokinler, peptid veya glikoprotein tabiat nda solübl maddelerdir. Sitokinler yabanc
antijenlere ve ajanlara kar
organizman n reaksiyonlar n n kontrol ve düzenlenmesinde
önemli rol oynarlar. Sitokinler hormona benzemekle beraber özelle mi bir dokudan de il de
çe itli hücreler taraf ndan yap ld klar için hormon kabul edilemezler ve etkilerini otokrin
veya parakrin ekilde gösterirler. mmün sistemden salg lanan sitokinlerin önemli bir bölümü
interlökinler olup; ba l ca görevleri organizmada immün sisteminin regülasyonunda ve
imflamatuar olaylarda önemli rol oynamakt r (77).
nterlökin-1: IL-1 in ba l ca kayna , aktif MN fagositter ve tüm yerle ik
makrofajlard r. Ancak bütün çekirdekli hücrelerin üretebilece i bildirilmi tir. 17500 mol
a rl
nda bir glikoproteindir. IL-1 , IL-1
olmak üzere 2 yap göstermekte ancak ikisi
aras nda %25-26 homoloji olup ikisininde biyolojik etkinlikleri reseptöre ba lanma afiniteleri
ayn d r ve ayn reseptöre ba lan rlar.
IL-1 in biyolojik etkileri pek çok yönüyle TNF- ya benzer en ba ta T lenfosit
aktivasyonunu sa lamaktad r ayr ca B cell proliferasyonu hemen hemen tüm hümoral ve
hücresel immun yan t kuvvetlendirir.
T lenfositlerden sal nan IL-1 ve IL-2 makrofajlar aktive etmekte ve makrofajlardan,
TNF ve NF gibi lenfokinlerin sal nmas na neden olmaktad r. IL-1, monositler için bir
kemotaktik faktördür. Endojen pirojendir. Hipotalamusta prostaglandin arac l kl
20
ate
olu umunu uyarmaktad r (78). Sepsiste vazodilatasyon ve hipotansiyon etkileri vard r. IL-1
reseptör antagonisti enflamatuvar proçeslerde sal n r, IL-1 in zararl etkilerini dengeler
(79,80).
TNF-Alfa (TNF- ): Tümörlerde hemorajik nekroz yapt klar için bu ad verilmi tir.
TNF- , ilk olarak LPS i aktive eden bir madde olarak tan mlanm olup daha sonra ka ektin
olarak isimlendirilmi tir (78). 17 kDa a rl
Matür TNF- ve
nda olup yap sal olarak sitokinlerden farkl d r.
olmak üzere 2 farkl tipi bulunur. TNF- ço unlukla aktive makrofajlar
ayr ca antijen ile stümüle edilmi T celleri, aktive NK, mast hücreleri daha az olarakta
fibroblastlar, glomerüler mesengiyal hücreler endotel hücreleri ve astrositler mikroglialar ve
Kupffer hücreleri taraf ndan sal n rlar. Endotoksin, enterotoksin, virüs mantar, parazitler,
mikobakteriller immün komplexler ve TNF nin kendisi TNF- sentezini art r r ( 81,82). TNFprimer olarak aktif T hücrelerinden
sal n r ve lenfotoksin olarak bilinir. Bu etkiler
mikroorganizmalara verilecek enflamatuvar yan t aç s ndan önemlidir. Bu etkiler damar
endoteline nötrofillerin adezyonunu sa lar. Eozinofiller, MN fagositler ve lökositlerin
mikroorganizmalar öldürülmesini aktive eder (83).
TNF nin sistemik etkileri; endojen pirojendir. TNF- mononükler fagosit ve vasküler
endotel hücrelerde IL-1ve IL-6 sal n m n ,
hepatositlerden ise akut faz proteinlerinin
sentezini uyar r. P ht la ma sistemini aktive eder.
T cell
aktivasyonu ve
B cell
proliferasyonun indüksiyonu sa lar (83).
nterlökin-2 Reseptör (IL-2RES): IL-2 geni 4. kromozomda bulunmaktad r. 14-17
kDa a rl
nda T cell growth faktör olarak isimlendirilen glikoprotein yap s nda bir
sitokindir. IL-2, CD4+ T lenfositleri taraf ndan klas 2 MHC molekülü ile sunulan bir mitojen
veya antijen ile stümülasyondan sonra üretilir (84). IL-2 bu etkilerini, hedef hücrelerin
üzerinde bulunuan IL-2 reseptörüne ba lanarak gösterir.
IL-2 expresyonu sadece CD4+ hücreler olu tururken, IL-2RES expresyonu pek çok
hücre taraf ndan olu turulabilir. IL-2, kendisini üreten hücrelere etki edip kendi olu umunu
sa lar, bu onun otokrin büyüme faktörü i levini gösterir. T lenfosit ço almas n indüklemesi
nedeniyle T cell growth factor ( TCGF) de denilmektedir (84).
nterlökin-6: Çok çe itli biyolojik etkileri olan immun sistem medyatörlerinden
biridir. B hücre uyar c faktör, hibridoma büyüme faktörü, hepatosit uyar c faktör, T lenfosit
için sitolitik farkl la ma faktörü olarak da bilinir (85). IL-6; mononükleer hücreler, lenfositler,
fibroblastlar ve hepatositlerde IL-1, NF, IL-2 ve TNF- nin uyar c etkisi ile yap l r. Geni 7.
kromozomdad r. Karaci erden akut faz reaktanlar n, en önemli indükleyicisidir. Pireksi yapar.
En önemli biyolojik aktivitelerinden birisi B lenfosit maturasyonunun son kademelerini
21
uyarmas d r. B lenfositleri plazma hücrelerine dönü ür ve immünglobulin salg lanmaya
ba lar. T hücre aktivasyonu, büyümesi ve differansiasyonunu sa lar. Hepatosit sitümüle eden
faktör olarak da bilinen IL-6, CRP, fibrinojen, C3 gibi akut faz proteinlerin sentezini
sa lamaktad r (86).
nterlökin-8. nsan n üretti i en kuvetli kemotaktik faktördür, Temel etkisi nötrofil
aktivasyonu ve kemotaksizis üzerinedir. IL 8 moleküler a rl
8 kDa olan glikozillenmemi
bir proteindir. En önemli biyolojik etkilerinden biri nötrofiller için kimyasal bir çekici
olmas d r. IL-8 lökosit adezyonu ve iltihapl bölgeye polimorfonükleer lenfositlerin gitmesini
sa lar. Ba lang çta monositlerden, ayr ca endotelyal hücreler, epitelyal hücrelerde,
fibroblastlar, hepatositlerde ve kondrositlerde IL 8 yap m oldu u gösterilmi tir. IL 8
proinflamatuar sitokinlerin en önemlilerinden biridir. IL-8 ve TNF
, ANCA arac l kl
nötrofil aktivasyonuna neden olarak vaskulitlerde rol oynar (87).
nterlökin-10: IL-10 Th hücreleri, B lenfositler, mast hücreleri, monosit, eozinofiller,
makrofajlar,
epstein-barr
virusu
ile
infekte
hücreler
ve
keratinositler
taraf ndan
üretilebilmektedir. 160 aa olu an protein yap s nda bir molekül olup molekül a rl
kDa dur. IL-10 genelikle Th2 ürünü olup Th1 hücrelerinden NF , IL-2 ve TNF-
18.5
sal n m n
inhibe eder (88).
IL-10, çe itli sitokinlerin monosit, makrofaj hücreleri, PNL ve eozinofillerden
üretimini inhibe eder. Ayr ca GMCSF ve G-CSF üretimini inhibe eder (87). IL-10,
makrofajlardaki NOS indüksiyonunu azalt r. Nitrik oksit, inflamatuar bir mediator oldu u için
IL-10 bu yolla inflamasyonu azalt yor olabilir (89).
Benzer ekilde IL-10 makrofajlarda üretilen toksik oksijen radikallerini azaltarak
inflamasyonu azaltmaktad r (90). Kronik inflamasyonlarda COX2 yi azalt
gösterilmi tir.
Bu nedenle IL-10 di er mekanizmalarla birlikte bu yollada kronik inflamasyonu azalt
görülmektedir (91). Proinflamatuar sitokin olan TNF, IL-1 ve IL-6 yap m endotoksin ile
anlaml olarak artarken, IL-10 ile anlaml ekilde inhibe olmaktad r (92).
2.3. MAST HÜCRELER N N ENFLAMASYONDAK ROLÜ:
Mast hücreleri ilk kez Ehrlich taraf ndan (1878) Almanca mastzellen-yiyen hücre
anlam nda büyük granüllere sahip ba doku hücreleri olarak tan mlanm t r. Bu hücrelerin
dola m kan ndaki bazofillerle benzer yap sal özellikler göstermesinden dolay , mast
hücrelerinin dokudaki bazofiller oldu u dü ünülmü tür. Ancak her iki hücre kemik ili indeki
farkl kök hücrelerinden köken al rlar. Yap lan çal malar her iki hücrenin CD34 molekülünü
sentezledi ini ve IgE reseptör pozitif (FCeRI+) kemik ili i öncü hücrelerinden köken ald
22
n
göstermi tir(93). Mast hücrelerinin geli imi, farkl la mas n , ço almas n , adhezyonunu,
dokulara göçünü, aktivasyonunu ve canl l
n sürdürmesinde en etkili olan kemotatik faktör,
kök hücre faktörü (Stem cell factor=SCF= c kit ligand) dür (94). Mast hücreleri allerjik
reaksiyonlarda IgE yüzey reseptörlerinin (FcqRI) çapraz ba lanmas yla aktive olarak
degranüle olur ve histamin, sitokin ve proteolitik enzimler gibi vazoaktif, proenflamatuar ve
nosiseptiv medyatörlerin sal nmas na sebep olur (95,96). Son yap lan çal malarda mast
hücrelerinin anafilaktik reaksiyonlardan ba ka, baz
hastal klarda da aktive oldu u
bildirilmi tir (97). Mast hücrelerinin BS deki rolü ekil-1 de gösterilmi tir (98).
ekil.2: BS patogenezinde mast hücrenin rolü
Mast Hücrelerinin Morfolojik Özellikleri: Mast hücreleri insanda yakla k 30 µm,
kemirgenlerde 3.5 22 µm büyüklü ünde olup sitoplazmalar nda yakla k 50
500 salg
granülü içeren hücrelerdir(99).Genellikle gastrointestinal sistem mokozas nda, solunum
yollar nda, deride, mesanede ve merkezi sinir sisteminde kan ve lenf damarlar na ve periferik
sinir sistemine kom u bölgelerde yerle irler (100). Histolojik olarak toluidin mavisi gibi
metakromatik boyalarla, kloroasetat esteraz aktivitesiyle, alsiyan mavisi-safranin ikili
boyamas ile ve anti-triptaz ve anti-kimaz immunohistokimya teknikleri ile gösterilebilirler.
Mast Hücrelerinin Medyatörleri: Mast hücreleri uyar ld klar nda hücre içindeki
medyatörleri d ar verir. Bunlardan depolanan medyatörler grubundan olan histamin, histidin
üzerinden sentezlenir ve insanda mast hücrelerinde ve az say da bazofillerde bulundu u için
mast hücre degranülasyonunun i aretleyicisi olarak kullan labilir. Depolanan di er granüller
aras nda heparin ve proteoglikan bulunmaktad r. Bunlar sülfat gruplar yla mast hücre
23
granüllerine histamin, proteinazlar ve hidrolazlar ba lamak için destekleyici matriks olarak
görev al rlar. Nötral proteazlar da depolanan medyatörlerdendir. Mast hücre triptaz , kimaz
ve karboksipeptidaz mast hücre degranülasyonunda görülebilen i aretleyicilerdir (101).
Depolanmayan grupta bulunan medyatörler grubunda ise, eikozanoidler ve trombosit aktive
edici faktör (platelet activating factor-PAF) bulunmaktad r. Eikozanoidler grubunda insanda
sentezlenenler aras nda prostaglandin D2 (PGD2) ve lökotrienler bulunmaktad r (102). Mast
hücre medyatörleri aras ndaki üçüncü grup ise, hem depolanananlar hem de de novo
sentezelenenler olup bunlar aras nda sitokinler bulunur. Bunlardan IL 4, IL 5, IL 6 ve tümör
nekrotik faktör (TNF)-
n n nazal mukozada ve bron lardaki mast hücrelerinde bulundu u
gösterilmi tir. Bundan ba ka di er interlökinlerin (IL-1, IL-3, IL-b, IL-3, IL-8, IL-9, IL-10,
IL-13, IL-16, IL-18, IL-25) ve koloni uyar c faktörlerin yan s ra (colony-stimulating factor =
CSF), granulosit monosit CSF (GM-CSF), bazik fibloblast büyüme faktörü (basic fibroblast
growth factor=b-FGF) ve sinir büyüme faktörü (nerve growth factor=NGF) gibi büyüme
faktörlerinin de oldu u gösterilmi tir (103,104).
Mast Hücrelerinin Uyaranlar : Mast hücrelerini uyaran birçok faktör vard r. Bunlardan
mast hücre degranülasyonuna sebep olanlar aras nda öncelikle IgE ve antijenler gelir. Di er
mast hücre uyaranlar aras nda anafilatoksinler (C3a and C5a), bakteriler (Escherichia coli),
kimyasallar (deterjanlar, besin katk maddeleri/ preservatifleri), ksenoöstrojenler, radyolojide
kullan lan kontrast maddeler, sitokinler (IL-1, IL-2, IL-4, TNF-a), ilaçlar (lokal anestetikler,
nöromusküler ba lant blokerleri, opioidler), serbest radikaller, büyüme faktörleri (NGF,
SCF), hormonlar (adreno kortikotrop hormon = ACTH, kortikotrop sal verici hormon = CRH,
östradiol, parathormon) nöropeptitler (bradikinin, kalsitonin geni ili kili peptit = CGRP,
nörotensin= NT, p maddesi = substance P (SP), vazoaktif intestinal polipeptit=VIP),
nörotransmitterler (asetilkolin), fiziksel artlar (so uk, egzersiz, bas nç), radyasyon, toksinler
(bakteriler, böcekler, bitkiler, vb) ve virüsler (k zam k, grip vb) say labilir (105).
Gastrointestinal Sistem Enflamasyonu ve Mast Hücreleri: Gastrointestinal sistemde lokal
sinir sonlamalar ile mast hücreleri aras nda ili ki oldu u bildirilmi , özellikle bakteriyel
barsak enfeksiyonlar yla mast hücreleri aras nda ili ki üzerinde durulmu tur (106). Mast
hücreleri intestinal nöronlara yak n lokalize olur (107,108). Mast hücreleri ani
hipersensitivite, akut stres, Clostridium difficile enfeksiyonlar ve iltihabi barsak sendromu
gibi olgularda rol al r (109). Mukozal benzeri mast hücrelerinin SP arac l nöronlar üzerinden
fonksiyonel ili kileri vard r ve NK 1 reseptörlerini eksprese ederler. Clostridium difficile ile
indüklenmi barsak enflamasyonlar nda nörotensin (NT) rol al r ve mast hücre aktivasyonu
olur. Besin allerjilerinde ve iltihabi barsak sendromunda nöroimmün interaksiyonlar vard r
24
ve fiziksel ve fizyolojik stresler de bu durumlarda rol oynar (110,111). Hem akut hem de
kronik stresin gastointestinal sistemde mukozal hasara sebep oldu u gösterilmi tir. Kronik
stresin kolon epitelyum geçirgenli ini ve mast hücre uyar lmas n artt rd
, ancak mast hücre
yoksunlu u gösteren farelerde bunlar n görülmedi i bildirilmi tir (112). Ayr ca stres
olu turulmu
artt rd
modellerde mast hücre aktivasyonuna ba l olarak bakteriyel yap may
bildirilmi tir (113). Yukar da belirtilen olaylar CRH ya ba l d r ve ayr ca mast hücre
degranülasyonu üzerinden intestinal vasküler geçirgenlik art na sebep olur (114).
Sonuç olarak immünolojik hücrelerden olan ve kemik ili inden köken alan mast
hücreleri deneysel enflamasyon modellerinde aktif olarak rol alan alerjik olmayan
enflamatuar gastrointestinal sistem hastal klar n n etyolojisinde rol alabilecek hücrelerdir.
25
3. GEREÇ VE YÖNTEM:
3.1. Vaka gruplar :
Bu çal ma kas m 2007 ile kas m 2008 y llar aras nda Dicle Üniversitesi T p Fakültesi
hastanesi Gastroenteroloji poliklini imize ba vuran hastalarda yap lm t r.
IBS tan s konmu 72 hasta (32 konstipasyon dominant, 40 diyare dominant olmak
üzere) ve 50 ki ilik kontrol grubundan olu turuldu. IBS tan s konan hastalar Roma-III
kriterlerine göre de erlendirilmi tir (15). Bristol d k form skalas (Tablo 4)
kullan larak
konstipasyon ve diyare dominant tip olarak tan mland . IBS- Konstipasyon grubu; haftada 3
kereden daha az d k lamalar olan veya ba rsak hareketlerinin
%25 i sert ya topak topak
d k lama, IBS- Diyare günde 3 kereden fazla d k lamas olan ve ba rsak hareketlerinin
%25 i yumu ak ya da sulu k vamda olmas ile tan mland (29). Kontrol grubunu seçiminde;
bilinen gastrointestinal hastal k ve de diyare, konstipasyon gibi G S semptomlar olmayan,
hemoroid ikayetleri için rektosigmoidoskopik inceleme için ba vuran ki ilerden olu turuldu.
Bu üç gurup hasta da ya ve cinsiyet uyumuna dikkat edilerek çal maya al nd . Çal maya
al nan hastalar bilgilendirilip kolonoskopik i lem için yaz l onaylar al nd . Toplam 9
hastam z biopsiyi kabul etmedi inden biopsi yap lmad .
3.2. Kolonoskopik i lem:
Çal maya al nan hastalara BT enema ilac ile lavman yap larak barsak temizli i
sa land . Kolonoskopi i lemi Olympus CF-Q260AL fleksibil cihaz ile anal mukozadan inen
kolon 60 cm e kadar girilerek yap ld . IBS-Diyareli 15 hastaya da çekuma kadar kolonoskopi
yap ld . Olympus CF-Q260AL fleksibl cihaz kullan ld .
3.3. Histolojik de erlendirme:
Yap lan kolonoskopide inen kolon yakla k 15-20 cm de biopsi pensi ile iki adet biopsi
al nd . Çal maya al nan vakalardan kolonoskopi ve biobsi için onay al nd . Biopsi materyeli
formalinde muhafaza edilerek, patoloji bölümüne gönderildi. Rutin i lemler sonras nda
parafin kesitler haz rlanarak standart mikrotom ile 4µm lik Giemza ve Hematoksilen Eozin
boyas yla, Olympus CX41 model
k mikroskobunda 200 büyütmede 10 odakta mast hücre
say l p ortalamas al nd . Histolojik de erlendirmede mukoza ve submukozadaki mast hücre
say s , 4 basamakl skala ile de erlendirildi (0-4). 0= Mast hücresi izlenmedi, 1= Mast hücresi
az say da, 2= Mast hücresi orta say da, 3=Mast hücresi çok say da.
3.4. statistik Analizler:
Analizlerde SPSS (Statistical Package for Social Sciences) 11.5 PC program kullan ld .
Çoklu grup kar la t rmalar One-Way ANOVA (post hoc Bonferroni) testi ile; iki ba ms z
grubun kar la t r lmas ise Student t test ile yap ld . Korelasyon analizlerinde Pearson
26
korelasyon testi kullan ld . Kategorik de i kenlerin analizinde Ki-kare testi (ve/veya Fisher s
exact test) kullan ld . Sonuçlar Ortalama±SD olarak verildi. p<0.05 de eri istatistiksel olarak
anlaml kabul edildi.
27
4. BULGULAR
Çal mam za Roma III kriterlerine göre tan konmu 72 IBS hastas ve 40 kontrol vakas
al nd . IBS lular n %44 ü IBS-K grubu, %56 s IBS-D grubundayd . IBS-K grubunun
%43 ü erkek, %57 si kad n, IBS-D grubun %62,5 u erkek, %37,5 u kad n ve kontrol
grubunun %44 ü erkek, %56 s kad n cinsiyetindeydi.
Çal mam zdaki hastalar n rektum mukozas ndan mast hücre incelemesinden elde
edilen veriler SPSS 11,5 PC program kullan ld . Sonuçlarda IBS-Diyare grupda IBS-K ve
kontrol gruba göre anlaml oranda mast hücre art
izlendi (p<0,0001). Yine IBS-Diyare
grubunda 15 hastadan çekumdan, 25 hastadan rektumdan biopsi al nd . Bu iki kolon
lokolizasyonu aras nda anlaml fark yoktu (p=0,01) (Tablo 9). Ayr ca 16 s IBS-K ve 8 si
IBS-D olmak üzere 24 hastan n psikolojik durumu de erlendirildi. Tablo 9 da psikolojik
durumlar n da l m gösterilmi tir.
Tablo 9. Kolon biopsi ve lokalizasyon bulgular
Konstipasyon
Diyare
Kontrol
Parametre
P
n (%)
n (%)
n (%)
Cins
Erkek
14(43)
25(62,5)
22(44)
Kad n
18(57)
15(37,5)
28(56)
=0.156
Kolon Biyopsisi*
0 (Mast h. yok)
11(34.3)
8(20.0)
22(44.0)
1 (Mast h. az)
11(34.3)
9(22.5)
24(48.0)
<0.0001
2 (Mast h. orta)
0(0)
6(15.0)
3(6.0)
***
3 (Mast h. çok)
5(15.6)
13(32.5)
1(2.0)
Kolon Lokalize
1 (Rektum)
32
25(62.5)
50
=0.012
2 (Çekum)
0
15(37.5)
0
Psikolojik
Durum**
0 (Normal)
9
3
1 (Anksyete)
4
4
=0.472
2 (Depresyon)
3
1
Total
32
40
50
122
* 9 olguda kolon biyopsisi yap lamad . ** Psikolojik durum 24 hastada belirlenmi tir. Kontrol
grubunda test yap lamam t r. *** P de eri diyare grubuna aittir.
Çal mam zda elde edilen inflamatuar sitokin verilerinin istatistik analizi sonucunda
sIL-2 reseptör düzeyi, IBS-D grubunda di er grublardan anlaml oranda fazlayd (p<0,002)
(Tablo 10, 11).
Histolojik incelememizde görülen, mukozal mast hücre art
28
izlenen ve izlenmeyen
iki grubun mikroskopik görünümü(Resim-1, Resim-2, Resim-3) a a da gösterilmi tir.
Tablo 10. Olgular n sitokin düzeylerinin kar la t r lmas . * P de erleri diyare gruba aittir.
Konstipasyon
n= 32
35.6±11.2
5.0±0.0
652.3±277.0
4.4±2.7
10.5±8.4
5.1±0.5
14.0±14.6
Parametre
Ya (y l)
IL-1
sIL-2R
IL-6
IL-8
IL-10
TNF-a
Diyare*
n= 40
35.0±12.4
5.0±2.0
702.3±275.0
3.5±1.5
34.0±138.0
5.0±0.0
17.0±13.0
Kontrol
n= 50
43.3±15.0
5.0±0.0
525.5±142.0
4.0±1.7
11.3±10.0
5.0±0.5
10.5±4.0
P
0.060
0.769
<0.002*
0.769
0.769
0.769
0.672
800
sIL-2R
700
702
652
600
526
500
Konstipasyon
Diyare
Kontrol
GRUP
Tablo 11. Gruplar aras nda s L-2 kar la t rmas .
Resim-1. Normal görünümde barsak kesitinin histolojik görünümü. Giemsa, Orijinal
Büyütme, X200
29
Resim-2: Barsak kesitinin histopatoloik görüntüsünde mast hücrelerinin(ok ba )
görünümü. (Giemsa, Orijinal büyütme X200)
Resim-3: Barsak kesitinin histopatolojik görüntüsünde mast hücrelerinin(ok ba )
görünümü(Giemsa, Orijinal büyütme X200)
30
5. TARTI MA
IBS u kar n a r s , i kinlik ile beraber d k lama al kanl
karekterizedir. Etyopatogenezi tam ayd nl a kavu mam
ndaki de i iklik ile
olsa da semptomlar n n birçok
faktörün etkile imi (visseral hipersensitivite, bozulmu kolonik motilite, nörotransmiterler
aras
denge
bozuklu u,
enfeksiyon,
psikolojik
faktörler)
sonucu
ortaya
ç kt
dü ünülmektedir.
Son zamanlarda yap lan ara t rmalarda barsakta minimal inflamasyonun BS ile
kuvvetli ili kisi rapor edilmi tir. BS de baz olgularda barsak mukozas nda inflamatuar
hücrelerde art yan s ra inflamatuar sitokinkerdede art görülmü tür (14). Ayr ca IL-10 gibi
kontrinflamatuar sitokinlerde azalma gözlenmi (115). IL-10 makrofajlardaki Nitrik oksit
sentaz indüksiyonunu azalt r. Nitrik oksit, inflamatuar bir mediyatör oldu u için IL-10 bu
yolla inflamasyonu azalt yor olabilir. Bu nedenle IL-10 kontrinflamatuvar sitokin olarak kabul
edilir (116).
Geni bir epidemiyolojik çal ma da infeksiyöz gastroenteritin IBS geli iminde
önemli çevresel faktör oldu u saptanm t r (117). Yine postenfeksiyöz IBS hastalardan al nan
barsak mukoza biobsilerinde mast hücre art
ekspresyonunda art
ve rektal mukoza biobsilerinde IL-1 mRNA
gözlenmi tir (118). Ba ka ara t rmalarda postenfeksiyöz d
IBS
olgular nda da terminal ileum, çekum, desenden kolon ve rektum mukozalar ndan yap lan
biobsilerde mast hücre art
barsakta inflamasyon oldu unu yans tmaktad r (20,21,23). Bu
çal malar IBS de mast hücre ve sitokinlerin önemine vurgu yapmaktalar.
Sistemik Mastositozun G S ve G S d
sistemlerle ilgili semptomlar IBS ile büyük
oranda benzerlik göstermesi ve mastositozlular n %60 tan fazlas nda IBS daki gibi rektal
bo alma hissi veya tenezm ile birlikteli i mast hücrelerinin özellikle rektal semptomlar ndan
sorumlu olabilece ini dü ündürmü tür (119). Mast hücrelerinin gastrointestinal semptomlar
olu turmadaki rolü, histamin, lökotrienler, PGD2, serotonin gibi ürünlerinin gastrointestinal
sistemin motilite, miyoelektrik aktivite, sekresyon ve anal sfinkter fonksiyonlar nda
de i iklikler
olu turmas
ile
aç klanabilir.
Özellikle
mukozal
mast
hücrelerinin,
gastrointestinal fonksiyonlara etkisi, içerdi i histamin ile ince ba rsak motilitesi ve klorid
sekresyonu üzerine olmaktad r (120). Gastrointestinal afferent nöronlar n üzerlerinde bulunan
seratonin reseptörlerinin, 5HT-3 reseptör antagonistleri ile blokaj n n BS li hastalarda
rektumun duyarl l
n azaltmas , prokinetik olarak veya kusma merkezine direkt etkileri ile
kemoterapi sonras bulant n n tedavisinde kullan lan bu ajanlar n (Ondansetron, Granisetron),
IBS patofizyolojisinde; afferent aktivitenin art na ba l visseral alg lamada artma gibi
önemli bir bulguyu ortaya ç karm t r. Bu anlamda gastrointestinal duyarl l ktan soruml
31
olabilecek birçok mediyatörü bar nd ran ve salg layan mast hücrelerinin önemi artm t r
(121). Mast hücreleri histamin yan s ra serotonin, arilsülfataz, sitokinler, kemotaktik
faktörler,
lökotrienler,
prostoglandinler
ve
TNF-
gibi
önemli
ölçüde
destrüktif
mediyatörlerin bulundu u maddeler salg larlar (122,123). Ayr ca mast hücrelerinin
degranülasyonun hayvan deneylerinde rektum duyarl l
n art rmas , mast hücrelerinden
salg lanan adenozin fosfat, bradikinin, histamin, lökotrienler, prostoglandinler, tümör nekrozis
faktör gibi birçok molekülün, a r l uyaranlar alg layan a r reseptörlerini (nosiseptörleri)
uyaran nosiseptif moleküller olabileceklerini destekler. Mast hücrelerinden salg lanan bu
ganülasyon ürünleri barsak mukozas ndaki enterik sinir uçlar na yak n kom ulu u IBS deki
abdominal a r ve rahats zl kla ili kilendirilmi tir (10). Neticede visseral hipersensitivitenin
mukozal mast hücre art ndan kaynaklanabilece i görü ü ortaya ç kt (11). Ba kaca
çal malarda mast hücre stabilizatörü olan disodyum kromoglukat al m n n diyare dominant
IBS da semptomlardaki iyile tirici rolü mast hücre art n n IBS nin fizyopatolojisine etkisini
desteklemi tir (7,124).
Çal mam zda, IBS-D, IBS-K ve kontrol gruplar ars nda rektum mukozas nda mast
hücre
infiltrasyonunu
ve
ayr ca
IBS-Diyare
gruptaki
hastalar n
farkl
kolon
lokalizasyonlar ndan biopsi al narak mast hücre infiltrasyonu kar la t r ld . IBS-Diyare
grubunda rektum mukozas nda mast hücre say s IBS-K ve kontrol grubuna göre anlaml
oranda fazla görüldü. Yine IBS-D grubundaki 15 hastadan farkl kolon lokalizasyonundan
(çekumdan) al nan biopsiler ile rektum mukozas ndan al nan biopsiler aras nda mast hücre
infiltrasyonu aç s ndan fark görülmedi (p=0.01).
Çal mam zda, rektum mukozas nda mast hücre art
ile ilgili sonuçlar, ilk olarak
Weston ve arkada lar n n terminal ileum da (3), sonraki ara t rmalarda da çekum (9),
assenden kolon (10), desenden kolon ve rektum (11) mukozalar nda mast hücre art n n
izlendi i sonuçlarla ayn yd .
Ancak ba ka ara t rmac lar n yapt
çal malarda rektal mukoza mast hücre say s ile
IBS semptomlar aras nda anlaml bir ili ki bulunmam t r. Hatta yaln z rektal mukoza de il
kolonun di er k s mlar nda da barsak mukozas nda mast hücre say s n n IBS için bir özellik
arz etmedi i gösterilmi tir (125).
Çal mam zda IBS nin subtipleri aras ndaki kar la t rmada IBS-Diyare tipte,
konstipasyon tipine oranla artm
ba rsak mukozas mast hücre say s tespit edilmi ti
(p<0,0001). Bununla beraber cinsiyet ile ya a ba l gruplar aras nda mast hücre anlaml
de i kenlik saptanmad . IBS-Diyare subtipiyle ilgili yap lan bir çal mada; 14 diyare
dominant IBS hastas ile 14 kontrol vakas n n çekum ve rektum mukozas ndan al nan
32
biopsilerde mast hücre say s nda kontrol grubuna göre anlaml oranda art
(126). Bu da çal mam zdaki IBS-Diyare grupta artm
desteklemektedir. BS-Diyare dominant tipte bu farkl l
gözlenmi tir
mast hücre sonucumuzu
n ortaya ç kmas diyare tip IBS
üzerinde daha ba ka çal malara ihtiyac duymaktad r. Diyare dominant IBS li hastalara özgü
çal malarda terminal ileum, assenden kolon, rektum mukozal mast hücre say s kontrol gruba
göre anlaml oranda artm
izlendi. Yine ayn çal mada her iki grupta rektal barostat
incelemesi ile bas nca maksimal tolerasyonlar kar la t r lm t r. Bu sonuçlar neticesinde
mukozal mast hücre art
izlenen IBS-D li hastalarda artm
visseral hipersensitivite
saptanm oldu. Böylece bu inceleme visseral hipersensitivitede mast hücrenin önemine kan t
sa lam t r (11). Ba ka bir çal mada da IBS lu hastalarda intestinal permeabilite
ara t r lm t r. IBS-D, IBS-K ve postenfeksiyöz IBS li hastalarda 1,8 MBg of crEDTA(chromium-ethylene daimine tetra asetat) ile haz rlanm
oral solusyon içirilerek 24
saatlik idrarda ki ekskresyonu hesaplanarak gruplar aras nda ba rsak permeabilitesi
kar la t r lm t r. Bu çal man n neticesinde BS-D grupta di erlerine göre anlaml oranda
artm intestinal permeabilite saptanm t r (127). Ara t rmac lar bunu aç klarken de BS-D li
hastalar n ba rsak mukozalar nda artm mast hücre infiltrasyonun ve bunlar n degranülasyon
ürünlerinin (prostaglandinler, substans P ve histamin gibi) nedeni ile ortaya ç kt
n
savunmu lard r (109). Postenfeksiyoz IBS gruplar üzerinde yap lan ara t rmalarda;
Campylobacter enteritini takiben ba rsakta enteroendokrin mast hücreler, T lenfositler ve
ba rsak permeabilitesinde art n olu tu u gösterilmi tir (128). IBS-D li hastalarda artm
visseral hipersensitivite ve intestinal permeabilite gibi organik patolojiler mast hücre art na
ba lanabilir. Bu veriler IBS nin organik hastal k m sorusunun hakl bir kan oldu unu
göstermektedir.
IBS lu hastalarda ba rsak mukozas nda mast hücre infiltrasyonu üzerine yap lan
çal malarda kolonun farkl lokalizasyonlardan biopsiler al nm t r. Bu farkl lokalizasyonlarla
ilgili de i ik sonuçlar ç km t r. Park ve arkada lar n n yapt
çal ma da farkl
lokalizasyonlardan terminal ileum, assenden kolon ve rektum mukozas ndan biopsiler
yap lm , hepsinde mast hücre say s nda anlaml art izlenmi tir (11). Park ve arkada lar n n
ba ka bir çal mas nda da çekum ve rektum mukozas incelenmi , bunda da anlaml mast
hücre art
saptanm t r (126). Ancak ba ka ara t rmac lar n yapt
çal malarda rektum
mukoza mast hücre say s ile IBS aras nda ili ki saptanmam t r. Hatta yaln z rektal mukozada
de il kolonun di er k s mlar ndada barsak mukozas ndan mast hücre say s n n IBS için bir
özellik olmad
gösterilmi tir (125). O Sullivan ve arkada lar da ileo-çekal bölgede
mukozada mast hücre art n göstermi lerdir. Oysa bu teze kar
33
olan ara t rmac lar, ileo-
çekal bölgede mast hücre art n ; safra asitlerinin in vivo mast hücrelerini aktive etmeleri
gerçe i
nda, ileum mukozas nda artm mast hücre say s , özellikle IBS de disfonksiyon
gösterebilen ileoçekal valv fonksiyonundaki aksamaya ba lam lard r (129). Bu farkl
sonuçlar bu konuda fikirbirli ine gidilmesini zorla t rmaktad r.
Biz çal mam zda farkl kolon lokalizasyonu olarak IBS-D li gruptan 15 hastan n
çekumundan biobsi ald k. Bunu yaparken amac m z IBS-D li grupta farkl
lokolizasyonlar
(çekum ve rektum) aras nda farkl l
kolon
ara t rmakt . Sonuçta kolon
lokolizasyonu aç s ndan mast hücre art n n biribirlerine göre anlaml üstünlü ü yoktu. Bu
sonuçtan biz kolonun bir k sm ndaki mast hücre art n n kolonun di er k sm ndaki mast
hücre art
ile pararellik gösterdi i sonucunu ç kard k.
Çal mam z n di er aya n
serum inflamatuar sitokin düzeyleri incelememiz
olu turmaktayd . Genel olarak sitokinler lokal ve sistemik inflamatuar cevapta önemli rol
oynarlar. Ara t rmam zda IBS-DiyareI grupta sIL-2 reseptör düzeyinde, IBS-K ve kontrol
gruba göre anlaml oranda artm
görüldü (p<0,002). IL-2 ye T lenfosit ço almas n
indükledi inden T cell Growth Factor(TCGF) de denilmektedir. IL-2 resptör T hücre lenfosit
ço almas n indüklemektedir. Çal mam z n sonucunda ç kan sIL-2 reseptör düzeyi art ,
IBS deki inflamasyonla ili kili olabilir. IBS konusunda IL-2 düzeyi art
ile ilgili literatür
çal mas na rastlan lmad . Dunlop ve arkada lar n n çal mas nda; postinfeksiyöz ve nonpostinfeksiyöz IBS olgular nda kontrol grubuna k yasla, lamina propriadaki T lenfositlerde
belirgin art
oldu u gösterilmi tir (130). T lenfositlerdeki bu art , IL-2 ile ili kili olabilirdi
ancak Dunlop un çal mas nda IL-2 ba ta olmak üzere sitokin düzeylerine bak lmam t .
Ba ka çal malarda IL-10/IL-12 oran nda dengezislik saptan rken bizim çal mam zda IL-10
düzeyi ile ilgili anlaml bir sonuç ç kmad (131).
Tüm bu sonuçlar neticesinde IBS da kolon biopsilerindeki inflamatuar de i ikliklerin
d nda (mast hücre, lenfosit gibi), periferik sitokin profillerinde de de i im söz konusudur.
34
SONUÇ
IBS, toplumda oldukça s k rastlan lan, ya am kalitesini bozan önemli bir ba rsak
hastal
yap lm
d r. Bugün için fonksiyonel ba rsak hastal klar içinde say lan IBS konusunda
ara t rmalar sonucunda low grade inflammation bulgular elde edilmi tir. Bu
nedenlerle IBS nin organik bir hastal k oldu u yönünde kan tlar güçlenmi oldu.
Bugün için mast hücrelerinin ve inflamatuvar sitokinlerin inflamatuvar olaylarda art
gösterdi ini bilmekteyiz. IBS konusunda yap lm
mast hücre art
çal malarda kal n ba rsak mukozas nda
ve inflamatuvar sitokinlerde farkl sonuçlar elde edilmi tir(11,131). Bizim
çal mam zda IBS hastalar n n rektum ve çekum mukozas nda mast hücre art
ve
inflamatuvar sitokinlerden de sIL-2 düzeyinde art izlendi. Daha önceki çal malardan kal n
ba rsak mast hücre art
saptanan sonuçlar, çal mam zdaki sonuçlar desteklemekteydi.
Ayr ca inflamatuvar sitokinlerle ilgili, çal mam zdaki serum sIL-2 düzeyi art n destekleyen
çal malara rastlanmad . nflamatuvar sitokinlerle ilgili yap lacak çal malarla sitokinlerin
rolü daha netlik kazanacakt r.
IBS nin fizyopatolojisi hala tam olarak ayd nlat lamam t r. Yo un ara t rmalara
ra men ortaya ç kan sonuçlar çok kere çeli kili olmaktad r ve IBS ye spesifik fizyolojik ve
psikolojik
bozukluk
henüz
saptanamam t r.
IBS
nin
fizyopatolojisi
ile
ilgili
mekanizmalardan olan visseral hipersensitivite ve inflamasyon üzerinde mast hücrelerinin
önemli rolü oldu unu göstermektedir. Önceki ara t rmalarda ç kan sonuçlar destekleyen
verilerimizden ötürü, IBS nin fizyopatolojisini aç klayacak bu iki mekanizman n daha da
irdelenmesi gerekti ini gösterdi.
Daha önceden elde edilen veriler ve bunun
nda iddia edilen IBS nin inflamatuvar
barsak hastal k oldu u kan s çal mam z da da desteklenmi oldu. Bu bulgular
nda, BS
için fonksiyonel damgas n vurmak tuhaf görünmektedir ve de IBS de küçük inflamatuvar
de i iklikleri gözden kaç rmamak gerekir.
35
KAYNAKLAR
1. Drossman DA, Camileri M,Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable
bowel syndrome. Gatroenterology 2002; 123: 2108-2131.
2. Chadwick VS, Chen W, Shu D et al. Activation of the mucozal immune system in irritable
bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 122: 1778-83.
3. Weston AP, Wendy LB, Paramjit SB, Miner PB. Terminal ileal Mucosal Mast cells in
Irritable Bowel Syndrome. Digestive Diseases and sciences.1993; 38 (9); 1950-1959.
4. Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and the
effect of acute stres. J Neuroimmunol 2004; 146 (1-2):1-12.
5. Cherner JA, Jensen RT, Dubois A, O Dorisio TM, Gardner JD: Gastrointestinal function in
systemic mastocytosis. Gastroenterology 1988; 95: 657-667.
6. Baum CA, Bhatia P, Miner PB: Increased colonic mucosal mast cells associated with
severe watery diarrhea and microscopic colitis. Dig Dis Sci 1989; 34: 1462-1465.
7. Stefanini GF, Prati E, Ablini MC, Piccinini G, Capelli S, Castelli E, Mazzetti M, Gasbarrini
G: Oral disodium cromoglycate treatment on irritable bowel syndrome: An open study on 101
subjects with diarrheic type. Am J Gastroenterol 1992; 87: 55-57.
8. Weston AP, Biddle WL, Bhatia PS, Miner PB Jr. Terminal ileal mucosal mast cells in
irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 1950-5.
9. O Sullivan M, Clayton N, Breslin NP et al. Increased mast cells in the iritable bowel
syndrome. Neurogastroenterol Motil. 2000; 12: 449-57.
10. Barbara G, Stanghellini V, De Giorgio R et al. Activated mast cells in proximity to
colonic nerves correlate with abdominal pain in irritable bowel syndrome. Gastroenterology
2004; 126: 693-702.
11. Jung HP, Poong Lyul R, Hyun SK et al. Mucosal mast cell counts correlate with visceral
hypersensitivity in patients with diarrhea predominant- BS. J Gastroenterology. 2006; 21(1):
71-78.
12. Gwee KA, Collins SM, Read NW, et al. Increased rectal mucosal expression of
interleukin 1 beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut 2003; 52:
523-6.
13. Rothstein DR: Irritable bowel syndrome. Med Clin North Am 2000; 84: 1247-1257.
14. Thompson WG, Longstreth GF, Drosman DA ve ark. Functional bowel disorders and
functional abdominal pain. Gut 1999;2 (Suppl): 1143.
36
15. Drossman DA. Functional Digestive Disorders. Gastroenterology Türkçe bask 2006; 2:
138-139.
16. rritabl Barsak Sendromu Prof.Dr.Ali ÖZDEN, Türk Gastroenteroloji Vakf , Ankara,
2006;1.Bask : syf: 6-7.
17. Akp nar H. ve Ark. Ege Bölgesinde BS. Turkish J Gastroenterol 1999; 20-21.
18. Saito YA, Schoenfeld P, Locke GRI. The epidemiology of irritable bowel syndrome in
North America: a systemic rewiew. Am J Gastro-enterol 2002; 97: 1910-1915.
19. Drossman DA et al: American Gastroenterological Association technical rewiev on
irritabl bowel syndrome. Gastroenterology 1997; 112: 2120.
20. Lynn RB, Freidman LS: irritabl bowel syndrome. N Engl J Med1993; 329.**
21. Hasler WL, Owyang C: irritabl bowel syndrome in T Yamada(ed):Text-book of
Gastroenterology, Philadelphia. Lippincott, Williams & Wilkins, P. 1999; 1884.
22. Buueno L et al: Mediators and pharmacology of visseral sensitivity; From basic to clinical
investigations, Gastroenterology 1997; 112: 1714.
23. Mayer AE, Gedhart GF: Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia.
Gastroenterology 1994; 107: 271.
24. Silverman DHS et al: Regional cerebral activity in normal and pathologic prception of
visceral pain. Gastroenterology1997; 112: 64.
25. Yamada T. Handbook of Gastroenterology, Lippincott, Philedalphia, 1998; 387-393.
26. Drossman DA, Morris CB, Hu Y Toner BB, Diamont N,Leserman J,Shetzline M,Dalton
C,Baangdiwala SI. A prospective assesment of bowel habit in irritabl bowel syndrome:
defining an alternator. Gastroenterology 2005; 128: 580-589.
27. Tilisch K, Labus JS, Nalibof BD, Bolus R, Shetzline M, Mayer EA, Chang L,
Characterization of the alternating bowel habit subtype in patients with irritabl bowel
syndrome. Am J Gastroenterology 2005; 128: 580-589.
28. Guilera M, Balboa A, Mearin F, Bowel habit subtypes and temporal patterns in irritabl
bowel syndrome: systematic review. Am J Gastroenterology 2005; 100: 1174-1184.
29.O Donnell LJD, Virjee J, Heaton KW. Detection of pseudodiarrhoea by simple clinical
assessment of intestinal transit rate. Br Med J 1990; 300: 439-440.
30.Manning AP, Thompson WG, Heaton KW, at al. Towardspositive diagnosis of irritable
bowel. BMJ 1978; 2: 653-654
31.Kruis W, Thieme CH, Weinzierl M, et al. Diagnostic score for the irritabl bowel
syndrome: Gastroenterology 1984; 87: 1-7
37
32. Thompson WG, Creed FH, Drossman DA, et al. Functional bowel disorders and
abdominal pain. Gastroenterol Int 1992; 5: 75-91
33. Hammer],** Talley NJ. Diagnostic criteria for the irritable bowel syndrome. Am J Med
1999; 107(5A): 55-115.
34. Talley NJ. Irritabl Bowel Syndrome. Current Practice of Medicine 1998, 1: 811-820
35. Hotz J. Irritabl colon, diverticular disease, chronic constipation. Falk Foundation, 1995.
s:9-16
36. Kellow JE, Delvaux M, Azpiroz F, et al. Applied neurogastroenterology:
physiology/motility-sensation in the functional gastrointestinal disorders. Gut 1999; 45: 11171124.
37. Santos J, Benjamin M, Yang P-C, et al. Chronic stress impairs rat growth and jejunal
epithelial barrier function: role of mast cells. Am J Physiol. 2000; 278(6): G847-G854.
38. Tache Y, Martinez V, Million M, et al. Stress and the gastrointestinal tract. III. Stressrelated alterations of gut motor function: role of brain corticotrophin-releasing factor
receptors. Am J Physiol 2001; 280(2): GI73-GI77.
39. Chaudhary NA, Truelove Sc. The irritable colon syndrome: a study of the clinical
features, predisposing causes, and prognosis in 130 cases. Q J Med 1962; 31: 307-323.
40. Woodman CL, Rrecn K. N'oyes R Jr. Moss C. Fagerholm R. Yagla S|, Summers R. The
relationship between irritable bowel syndrome and psychiatric illness. A family study.
Psychosomatic 1998; 39: 4J-S4.
41. Creed FH. The relationship between psychosocial parameters and outcome in the irritable
bowel syndrome. American Journal of Medicine 1999; 4S.
42. Fowlie S, Fastwood IA, Prescott R. Irritable bowel syndrome; the influence of
psychological factors on the symptom complex. / Psychsom Res 1992: 36: 115-180
43. Lancaster-Smith MJ, Prom BJ. Pinto T. Influence of drug treatment on the irritable bowel
syndrome and its interaction with psychoneurotic personality. Ada Psycbiatr Scand I "82: 66:
33-41.**
44. Talley NJ. Irritabl Bowel Syndrome. Current Practice of Medicine 1998,1: 811-820
45. Hotz J. Irritabl colon, diverticular disease, chronic constipation. Falk Foundation, 1995,
s:9-16
46. Lancaster-Smith MJ, Prom BJ. Pinto T. Influence of drug treatment on the irritable bowel
syndrome and its interaction with psychoneurotic personality. Ada Psycbiatr Scand I "82: 66:
33-41.
38
47. Creed FLL Craig T, Farmer RG. Functional abdominal pain, psychiatric illness and life
events. Gut 1988; 2: 235-242
48. Mayer FA. Ciebhart GF. Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia.
Gastroenterology 1994: 107: 271-293
49. Mertz I, Morgan V, Tanner G, et al. Regional cerebral activation in irritable bowel
syndrome and control subjects with painful and rectal distention. Gastroenterology 2000:
118; 842-848
50. Silverman I, Munakata J, Enncs H, et al. Regional cerebral activity in normal and
pathological perception of visceral pain. Gastroenterology 1997; 112: 64- 2
51. Tolle TR, Kaufminn F, Siessmeier T, et al. Region-specific encoding of sensory and
affective components of pain in the human brain: a positron emission tomography correlation
analysis. Ann Seurol 1999 ; 45 : 401.
52. Vlern H, Naliboff B, Muakata J. et al. Altered rectal perception is a biological marker of
patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1997 109; 40-52
53. Ness IJ, Metcalf A. Gcbhart G. A psychophysiological study in humans using phasic
colonic distension as a noxious visceral stimulus. Pain 1990; 43: 377-3 86
54. Munakata J, Naliboff B. Harraf F. el al. Repetitive sigmoid stimulation induces rectal
hyperalgesia in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1999;112: 55-63
55.Fukudo S, Nomura T, Hongo M, mpact of corticotropin- releasing factor directly mediates
colonic responses to stres. Am J Physiol 1987;253 G582-G586
56.McKendrick MW, Read NW.
rritable bowel syndrome- post salmonella infection
194;29:1-3.
57. Illnyckyj A, Choudi SH, Duerksen D, Association of travel related diarrhoea (TD) with
irritable bowel syndrome (IBS) a true entity? Gastroentorology 1999; 318: 565-566.
58. Talley NJ. Spiller R: Irritabl Bowel Syndrome: A poorly understood organic disease?
Lancet2002; 360: 555-564
59. Wadw PR, Chen J, Jaffe B, Kasem IS, Blakely RD, Gershon MD. Localization and
function of a 5HT transporter in crypt ephitelia of the gastrointestinal tract. J Neurosci 1996;
16: 2352-236.
60. Saito YA, Petersen GM, Locke GRI. Et al. The genetics of IBS Clin Gastroenterol
Hepatol 2005: 3;1057-65.
61. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process.
Gastroenterology 2006; 130; 1377-90.
39
62. Saito YA, Strege PR, Jester DJ, et al. Sodium channel mutation in the irritable bowel
syndrome: Evidence for on ion channelopathy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2008; 4: 1152.
63. Whitehead WE, Levy RL, Von Korff M, Feld AD, Palsson OS, Turner M, Drossman DA.
The usual medical car efor irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20:
1305-1315.
64. Talley NJ: Pharmacolgic therapy for the irritabl bowel syndrome.Am J Gastroenterology
2003; 98: 750-758.
65. Thompson WG, Heaton KW. Irritable bowel syndrome.2nd ed. Abbington, Oxford:
Health Pres, 2003. 45. Klein KB. Controlled treatment trials in the irritable bowel syndrome
in North America. Am J Gastroenterology 1998; 95: 232-241.
66. Ivey KJ, Are anticholinergics of use in the irritable bowel syndrome? Gasroenterology
1975; 68: 1300-1307
67. Jackson JL, O'Malley PG, Tomkins G, Balden E, Santoro J, Kroenke K. Treatment of
functional gastrointestinal disorders with anti-depressant medications: A meta-analysis. Am J
Med.;108:65-72, 2000.
68. Clouse RE. Antidepressants for functional gastrointestinal syndromes. Dig Dis Sci, 1994;
39: 2352-2363
69. Hislop IG. Psychological significance of the irritable colon syndrome. Gut 1971; 12: 4557,
70. Clouse RE, Lustman, PJ, Geisman RA, Alpers DH. Antidepressant therapy in 138 patients
with irritable bowel syndrome: A five-year clinical experience. Aliment Pharmacol Ther,
1994; 8: 409-116.
71. Creed F, Fernandes L, Guthrie E, Palmer S, Ratcliff J Read N, Rigby C, Thompson D,
Tomenson B. The cost-effectiveness of psychotherapy and paroxetine for severe irritabl
bowel syndrome. Gastroenterology 2003; 124: 303-317.
72. McElroy SL, Keck RE Jr, Friedman LM. Minimizing and managing antidepressant side
effects. / Clin Psychiatry 1995; 56(Suppl 2): 49-55.
73. Kim DY, Camileri M. Seratonin: a mediator of the brain-gut connection. Am J
Gastroenterol 2000; 95: 2698-2709
74. Tack J, Piessevaux H, Coulie B, Fischler B, De Gucht V, Janssens J. A placebo-controlled
trial of buspirone, a fundus-relaxing drug, in functional dyspepsia: effect on symptoms and
gastric sensory and motor function. Gastroenterology 1999; 116: A325.
40
75. Camilleri M, Mayer EA, Drossman DA et al. Improvement in pain and bowel function in
female irritable bowel patients with alosetron, a 5HTrreceptor antagonist. Aliment Pharmacol
Ther 1999; 13: 1149-1159.
76. Degen L, Matzinger D, Merz M, Apel-Dingemanse S, Maecke H, Beglinger C. Tegasorod
a 5HT4 reseptor partial agonist, accelerates gastrointestinal transit. Gastroenterolgy 2000;
118: A845.
77. Arai K, Lee F, Miyajama A, Miyatake S, Arai N, Yokota T. Cytokines: Coordinators of
Immune and lnflammatory Responses. Annu Rey BiocHern 1990; 59: 783-836.
78. Ayd ntu 0. Sitokinler. In: Tokgöz G, (Klinik immunoloji. 1. bask , Ankara: Ant p A. .
Yay nlar , 1997: 85-100.
89. Oppenheim JJ, Ruscetti FW, Faltynek J. Cytokines. Basic & Clinical mmunology. Stites
DP, Parslow TG. (eds), e Lange Medical Book 1996; 9:105-24.
80. Borish L, Rossenwasser LJ. Update on cytokines J. Allergy Cimnical mmunology 1996;
97: 719-34.
81. Beutler BA. The role of tumor necrosis factor in health and disease. J Rheumatol 1999
May; 26 Suppl 57:16-21.
82. Wanidworanun C, Strober W: Predominant role of TNF-a in human monocyte IL-10
synthesis. J Immunol 1993; 151: 6853-61.
83. Watanabe Y, Morita M, Ikematsu N, Akaike T. Tumor Necrosis Factor-alpha and
Interleukin-l but not interferon-gama induce vaskuler adhesion molekule-1 expression on
primary cultured murine hepatocytes. Biochem Biophys Res Com 1995; 209: 335-42.
84. Kroemer G, Andreu J.L, Gonzalo J.A, Ramos J.C.G, Martinez A.C: lnterleukin-2,
Autotolerance and autoimmunity. Advances in lmmunology. 1991; (50): 147-222
85. Hirano T, Akira S, Taga T, Kismmoto T. Biological and clinical aspects of interleukin-6.
Immunol Today 1990; 11: 443-9.
86. Saito S, Kasahara T, Kato Y, et al. Elevationof amniotic fluid interleukin-6 (IL-6), IL-8
and granolocyte colony stimulating factor (G-CSF) in term and preterm parturiton. Cytokine
1993; 5: 81-8.
87. Schroeder JM, Christophers E. Secretion of novel and homologous neutrophil activayting
peptides by LPS-stimulated human endothelial celIs. J Immuno11989; 142: 244-51.
88. Moore KW, O Garra A, De Waal Malefyt R, et al. (IL-10 Ann Rey Immunol 1993; 11:
165-90.
41
89. Mallat Z, Heymes C, Ohan J, Faggin E, Leseohe G, Tedgui A. Expression ot interleukin10 in advanced human atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase
expression and death. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 Mar; 19(3): 611-6.
90. Downing LJ, Strieter AM, Kadeh AM, Wilke CA, Austin JC, Hare BD, Burdick MD,
Greenfield LJ. IL-1O regulates thrombus-induced inflamation and thrombosis. J immunol
1998 Aug 1; 161(3): 1471-6.
91. Georgescu L, Vakkalanka AK, Elkon KB, Crow MK. lnterleukin-1O promotes activationinduced ceil death ot SLE lymphocytes mediated by fas ligand. J Clin lnvest 1997 Nov
15;100(10): 2622-33.
92. Razluddin S, Bahabri S, Al-Dalaan A, Siraj AK, A mixed Thl/Th2 cell cytokine response
predominates in systemic onset juvenile reumatoid arthritis: immunoregulatory IL-1O
function. Immunol Immunopathol 1998 Feb; 86(2): 192-8.
93. Okayama Y, Kawakami T. Development, migration, and survival of mast cells. Immunol
Res 2006; 34(2): 97-115.
94. Da Silva CA, Reber L, Frossard N. Stem cell factor expression, mast cells and
inflammation in asthma. Fundam Clin Pharmacol 2006; 20(1): 21-39.
95. Kobayashi H, Ishizuka T, Okayana Y. Human mast cells and basophils as sources of
cytokines. Clin Exp Allergy 2000; 30(9): 1205-1212.
96. Galli SJ, Wedemeyer J, Tsai M. Analyzing the roles of mast cells and basophils in host
defense and other biological responses. Int J Hematol 2002; 75(4): 363 369.
97. Theoharides TC, Cochrane DE. Critical role of mast cells in inflammatory diseases and
the effect of acute stress. J Neuroimmunol 2004; 146 (1-2): 1-12.
98. Santos J, Alonso MC. Pathogenesis of irritable bowel syndrome: The mast cell
connection. Reprinted from Scandinavian journal of Gastroenterology. 2005; 40: 129-140.
99. Galli SJ, Dvorak AM, Dvorak HF. Basophils and mast cells: morphologic insights into
their biology, secretory patterns, and function. Prog Allergy 1984; 34: 1-141.
100. Suzuki A, Suzuki R, Furuno T, Teshima R, Nakanishi M. N-Cadherin plays a role in the
synapse-like structures between mast cells and neurites. Biol Pharm Bull 2004; 27(12): 18911894.
101. Irani AA, Schwartz LB. Neutral protease as indicators of human mast cell heterogeneity.
In: Schwartz LB, ed. Neutral proteases of mast cells. Basel Karger: Monogr Allergy 1990;
146-162.
42
102. Robinson C, Benyon C, Holgate ST, Church MK. The IgE-and calcium-dependent
release of eicosanoids and histamine from human purified cutaneous mast cells. JID 1989;
93(3): 397-404.
103. Bradding P, Walls AF, Church MK. Role of mast cells and basophils in inflammatory
responses. In: Holgate ST, ed. Immunopharmacology of the respiratory system. Harcourt
Brace Company, Publishers: Academic press 1995: 53-84.
104. Holgate ST. The role of mast cells and basophils in inflammation. Clin Exp Allergy
2000; 30 (Suppl.1): 28-32.
105. Theoharides TC, Kempuraj D, Sant GR. Mast cell involvement in interstitial cystitis: a
review of human and experimental evidence. Urology 2001; 57 (6 Suppl. 1): 47-55.
106. Pothoulakis C, Castagliulo I, LaMont JT. Nerves and intestinal mast cells modulate
responses to enterotoxins. News Physiol Sci 1998; 13: 58-63.
107. Dvorak AM, McLeod RS, Onderdonk AB, et al. Human gut mucosal mast cells:
ultrastructural observations and anatomic variation in mast cell-nerve associations in vivo. Int
Arch Allergy Immunol 1992; 98(2): 158-168.
108. Williams RM, Bienenstock J, Stead RH. Mast cells: the neuroimmune connection. Chem
Immunol 1995; 61: 208-235.
109. Berin MC, Kiliaan AJ, Yang PC, Groot JA, Kitamura Y, Perdue M. The influence of
mast cells on pathways of transepithelial antigen transport in the rat intestine. JI 1998; 161(5):
2561 2566.
110. Suzuki R, Furuno T, McKay DM, et al. Direct neurite-mast cell communication in vitro
occurs via the neuropeptide substance P. JI. 1999; 163(5): 2410-2415.
111. Castagliuolo I, Wang CC, Valenich L, Pasha A, Nikulassin S, Carraway RE. Neurotensin
is a proinflammatory neuropeptide in colonic inflammation. J Clin Invest 1999; 103(6): 843849.
112. Ercan F, Çetinel , Contuk G, Çikler E, ener G. Role of melatonin in reducing water
avoidance stress-induced degeneration of the gastrointestinal mucosa. J Pineal Res 2004;
37(2): 113-121.
113. Santos J, Yang PC, Söderholm JD, Benjamin M, Perdue MH. Role of mast cells in
chronic stress induced colonic epithelial barrier dysfunction in the rat. Gut 2001; 48(5): 630636.
114. Soderholm JD, Yang PC, Ceponis P, Vohra A, Riddell R, Sherman PM, Perdue MH.
Chronic stress induces mast cell-dependent bacterial adherence and initiates mucosal
inflammation in rat intestine. Gastroenterology 2002; 123(4):1099-1108.
43
115. Kuhn R, Lohler J, Rennick D, et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic
enterocolitis. Cell 1993; 75: 263-74.
116. Mallat Z, Heymes C, Ohan J, et al. Expression of L-10 in advanced human
atherosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 1999 Mar;19(3): 611-6.
117. Rodriguez LA, Ruigomez A. Increased risk of irritable bowel syndrome after bacterial
gastroenteritis: cohort study. BMJ 1999; 318: 565-6.
118. Wang LH, Fang XC, Pan GZ. Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel
syndrome and its pathogenesis. Gut 2004; 53(8): 1096-101.
119. Libel R, Biddle WL, Miner PB: Evaluation of anorectal phsiology in patients with
Increased Mast Cells. Dig Dis Sci. 1993; 38(5): 877-881.
120. Cooke HJ, Nemeth PR, Wood JD: Histamine action on guinea pig ileal mucosa. Am J
Physiol 1984; 246: 6372-6377.
121. Prior A, Read NW. Reduction of rectal sensitivity and postprandial motility by
granisetron, a 5-HT-3 receptor antagonist in patients with irritable bowel syndrome. Gut
1990; 31, A1174.
122. Schwartz LB. Mast cells: function and content. Curr Opin Immunol 1994; 6: 91-97.
123. Marshall JS, Beienstock J.The role of mast cells in inflamatory reactions of the airway,
skin and intestine. Curr Opin Immunol 1994; 6: 853-859
124. Julia V, Fioramonti J, Bueno L. Mast cell degranulation induces a delay enhancement in
the nociceptive response to rectal distention, Gastroenterology.1996; 110(4): A 689.
125. Irvine E.J, Gaebel K, Driman D, Riddel RH, Collns SM: Mucosal mast cells numbers are
normal in biopsies of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995; 108(4):
A620.
126. Park CH, Joo YE, Choi SK et al. Activated Mast cells infiltrate in close proximity to
Enteric Nerves in Diarrhea- predominant BS. J Korean Med Sci. 2003 Apr; 18(2): 204-10.
127. Simon P. Dunlop, M.D. John Hepden, M.D, et al: Abnormal intestinal permeability in
subgroups of diarrhea-predominant Irritable bowel syndromes. Am J Gastroenterology 2006;
101: 1288-1294.
128. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, et al. Increased rectal mucozal enteroendocrine cells,
T lymphocytes and increased gut permebility following acute Campylobacter enteritis and in
post-dysanteric BS Gut 2000; 47: 804.
129. Quist RG, Ton-Nu H, Lillienau J. Activation of mast cells b bile acids. Gastroenterology
1991; 101: 446-56.
44
130. Dunlop SP, Jeenkins D, Spiller RC. Distinctive clinical, psychological, and histological
features of potinfective Am J Gastroenterology 2003: 98; 1578-93.
131. Q Maahony L, Mc Carthy J, Kelly D, et al. Lactobacillus and bifidobacterium in BS:
symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005: 128; 54151.
45

rr tabl ba ırsak sendromunda mukozal mast hücre artı ı

Transkript

Benzer belgeler

Sami ÜNLÜ 1973 İstanbul Fatih doğumludur. Pertevniyal Lisesini

Nihatl› Villareal flampiyon oldu

peroksizom