Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Transkript

Marmara Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Dergisi
Volume / Cilt 26 - Issue / Sayı 1 - January / Ocak 2013
Contents / İçindekiler
Reviews / Derlemeler
1
Nanotechnology in the field of clinical oncology
Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji
Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin
5
Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar
The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases
Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer
Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri
Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents
Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman
21
Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training
Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri
Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz
Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek
30
Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy
Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi
Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın
Mohammad Mahdi Eftekharian
34
Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi
Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy
Marmara Medical
Journal
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
January / Ocak 2013
Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers
Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri
Online ISSN : 1309-9469
Print ISSN : 1019-1941
Volume / Cilt
26
Issue / Sayı
1
January / Ocak 2013
●
25
Issue / Sayı 1
A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide
5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris
Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile
birlikte kullanımının karşılaştırılması
●
17
Volume / Cilt 26
11
●
Original Articles / Özgün Araştırmalar
Marmara Medical Journal / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
Marmara Medical
Journal
İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte
Case Reports / Olgu Sunumları
39
A 2-month-old baby with CHARGE syndrome
CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek
43
Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi
Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis
Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner
Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran,
Gökhan Tolunay
Letter to Editor / Editöre Mektup
47
Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response?
Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan
www.marmaramedicaljournal.org
Marmara Medical
Journal
DERGI HAKKINDA
Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner Ulusal
ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı
hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi
Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik
ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini,
derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları,
toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç
araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı
olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen
güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile
ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları
yayınlar.
Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim
aylarında yayınlanmaktadır.
Yayına başlama tarihi : 1988
e-Yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011
yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.)
Yayın Dili : Türkçe, İngilizce
ISSN
:1019-1941
eISSN
:1309-9469
Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki
hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri
İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASEExcerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access
Journals), Cross Ref, ULRICH’s Database, Google Scholar,
British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini),
Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi),
Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye
Makaleler Bibliyografyası
Makalelerin ortalama değerlendirme süresi:
2 haftadır
Yayın Hakları: Marmara Medical Journal’in basılı ve
web ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve
uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen
herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla
kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir.
Makale takibi - İletişim
Seza Arbay
Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
E-posta: [email protected]
Yayınevi
Marmara Üniversitesi Yayınevi
Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul
Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379
Yayın Hizmetleri
BAYT Bilimsel Araştırmalar
Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti.
Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay 16420 Ankara
Tel. 0312 431 3062
Faks: 0312 431 3602
www.bayt.com.tr
Baskı Tarihi: Ocak 2013
Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır.
ABOUT
The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary,
academic publication of Marmara University, School of
Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed
journal. The journal aims to publish papers of general
interest relating to advances in medical practice and novel
treatments that will be of interest to general practitioners,
medical students, and senior practitioners and specialists.
We especially welcome papers on Public Health and
Medical Education. MMJ also aims to publish all types
of research conducted by medical students. It includes
original research papers, case reports, reviews, articles
about clinical and practical applications and editorials,
short reports, letters to the editor and occcasionally a
photo-quiz.
Frequency : Three times a year ( January, May, October)
Year of first print issue : 1988
Year of first online issue : 2004 (Between 2004 and
2011 the Journal was published solely in an electronic
format.)
Print ISSN
: 1019-1941
eISSN
: 1309-9469
Language : English and Turkish
The articles published in the Marmara Medical
Journal are indexed or abstracted in: EBSCO, SCOPUS,
EMBASE / Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open
Access Journals), Cross Ref, ULRICH’S Database, Google
Scholar, The British Library, Turkish Academic Network and
Information Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database,
TURK MEDLINE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of
Turkish Health Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası
(Bibliography of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye
Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index)
We aim to reach a decision on all manuscripts within two
weeks of submission.
Permission Request: Manuscripts, tables, graphics,
figures and pictures published in the Marmara Medical
Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used
in advertisement materials, without a written permision.
Citations can be included only in scientific articles with
referral.
Correspondence and communications
Seza Arbay
Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi)
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul, Turkey
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
E-mail: [email protected]
Publishing House
Marmara Üniversity Press
Göztepe Kampüsü, Kadıköy 34722 İstanbul, Turkey
Tel. +90 216 348 4379, Faks +90 216 348 4379
Publishing Services
BAYT Scientific Research
Publishing and Presentation Co. Ltd.
Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay 16420 Ankara, Turkey
Tel. +90 312 431 3062
Fax: +90 312 431 3602
Printing Date: January 2013
The Journal is printed on acid-free paper.
Tıp Fakültesi
Dergisi
Sahibi
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına /
Owner, In the name of Deanship of Marmara University,
School of Medicine
Dekan / Dean
Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel
Editör / Editor-in-Chief
Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz
Editör Yardımcıları /Associate Editors
Prof. Dr. Işıl Barlan
Prof. Dr. Atilla Karaalp
Doç. Dr. Asım Cingi
Doç. Dr. Beste Atasoy
Doç. Dr. Evrim Karadağ Saygı
Doç. Dr. Arzu İlki
İstatistik Editörü / Statistics Editor
Prof. Dr. Nural Bekiroğlu
Koordinatörler / Coordinators
Seza Arbay, MS
Dr. Vera Bulgurlu
Uluslararası Editörler Kurulu / International Editorial Board
Adnan Dağçınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Athanasios Fassas, Arkansas, ABD / Arkansas, USA
Ayşegül Atmaca, Samsun, Türkiye / Samsun, Turkey
Cem Ergon, İzmir, Türkiye / Izmir, Turkey
Christoph Grüber, Frankfurt, Almanya / Frankfurt, Germany
Christos Mantzoros, Boston, ABD / Boston, USA
Devrim Dündar, Kocaeli, Türkiye / Kocaeli, Turkey
Dilek Seçkin, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Emin Kansu, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey
Esen Akpek, Baltimore, ABD / Baltimore, USA
George Velmahos, Boston, ABD / Boston, USA
Hakkı Arıkan, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
İbrahim Şahin, Malatya, Türkiye / Malatya, Turkey
İhsan Nuri Akpınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Isac I Schnirer, Tel Aviv, İsrail / Tel Aviv, Israel
Jan Lotvall, Gothenburg, İsveç / Gothenburg, Sweden
Kaan Boztuğ, Viyana, Avusturya / Vienna, Austria
Kayıhan Uluç, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Kazunori Okabe, Ube, Japonya / Ube, Japan
Lydia Ioannido Mouzaka, Atina, Yunanistan / Athens, Greece
Muzaffer Metintaş, Eskişehir, Türkiye / Eskisehir, Turkey
Neşe Perdahlı Fiş, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Neşe Tuncer Elmacı, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Nima Rezaei, Tahran, İran / Tehran, Iran
Oğuzhan Deyneli, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Olcay Yeğin, Antalya, Türkiye / Antalya, Turkey
Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Özge Ecmel Onur, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Özlem Yenice, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Rainer W Guillery, Oxford, İngiltere / Oxford, England
R Lucian Chirieac, Boston, ABD / Boston, USA
Robert W Mahley, San Francisco, ABD / San Francisco, USA
Scott J Swanson, Boston, ABD / Boston, USA
Seval Güneşer, Adana, Türkiye / Adana, Turkey
Todor A Popov, Sofya, Bulgaristan / Sofia, Bulgaria
Toni Lerut, Leuven, Belçika / Leuven, Belgium
Yoshifumi Naka, New York, ABD / New York, USA
Yusuf Yazıcı, New York, ABD / New York, USA
Tevfik Yoldemir, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Ziya Salihoğlu, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
Yazarlara Bilgi
Marmara Medical Journal - Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisine ilginize teşekkür ederiz.
Derginin
elektronik
ortamdaki
yayınına
erişim
www.marmaramedicaljournal.org adresinden serbesttir.
Marmara Medical Journal tıbbın klinik ve deneysel alanlarında
özgün araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler, davet edilmiş
derlemeler, mektuplar, ilginç, fotoğraflı soru-cevap yazıları
(photo-quiz), editöre mektup, toplantı, haber ve duyuruları,
klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır.
Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanan
Marmara Medical Journal hakemli ve multidisipliner bir dergidir.
Gönderilen yazılar Türkçe veya İngilizce olabilir.
Değerlendirme süreci
Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak dergi standartları açısından
incelenir. Derginin istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir
incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına iade edilir. Zaman
ve emek kaybına yol açılmaması için, yazarlar dergi kurallarını
dikkatli incelemeleri önerilir.
Dergi kurallarına uygunluğuna karar verilen yazılar Editörler
Kurulu tarafından incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak
üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir. Editör, Kurulu
yazıyı reddetme ya da yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme
veya yazarları bilgilendirerek kısaltma yapmak hakkına sahiptir.
Yazarlardan istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana kadar,
yazılar yayın programına alınmamaktadır.
Marmara Medical Journal gönderilen yazıları sadece online
olarak http://marmaramedicaljournal.org/submit adresinden
kabul etmektedir.
Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara aittir. Marmara Medical
Journal yazıların bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale
değerlendirmek için gönderildiği sırada Yayın Hakkı Devir Formu
ve çıkar çatışması formu imzalanıp dergiye iletilmelidir.
Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi için daha önce
başka bir bilimsel yayın organında yayınlanmamış olması gerekir.
Daha önce sözlü ya da poster olarak sunulmuş çalışmalar,
yazının başlık sayfasında tarihi ve yeri ile birlikte belirtilmelidir.
Yayınlanması için başvuruda bulunulan makalelerin, adı geçen
tüm yazarlar tarafından onaylanmış olması ve çalışmanın
başka bir yerde yayınlanmamış olması ya da yayınlanmak
üzere değerlendirmede olmaması gerekmektedir. Çalışma ile
ilgili herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması var ise çıkar
çatışması formunda belirtilmelidir. (1, 2)
Yazıların hazırlanması
Derginin yayın dili İngilizce veya Türkçe’dir. Türkçe yazılarda
Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlüğü (http://tdk.org.tr) esas
alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp terimlerinin adları
Latince olmalıdır. Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından
Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından hazırlanan
“Biomedikal Dergilere Gönderilen Makalelerde Bulunması
Gereken Standartlar“a (Uniform Requirements For Manuscripts
Submittted to Biomedical Journals) uygun olarak hazırlanmalıdır.
(http://www. ulakbim.gov.tr /cabim/vt)
Makale içinde kullanılan kısaltmalar Uluslararası kabul edilen
şeklide olmalıdır (http://www.journals.tubitak.gov.tr/kitap/
maknasyaz/) kaynağına başvurulabilir. Birimler, Ağırlıklar
ve Ölçüler 11. Genel Konferansı’nda kabul edildiği şekilde
Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır.
Makaleler Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript veya
RTF formatında, şekil ve fotoğraflar ise ayrı dosyalar halinde TIFF,
JPG, BMP, Postscript veya EPS formatında kabul edilmektedir.
Yazı kategorileri
Yazının gönderildiği metin dosyasının içinde sırasıyla, Türkçe
başlık, özet, anahtar sözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizce
anahtar sözcükler, makalenin metini, kaynaklar, her sayfaya bir
tablo olmak üzere tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt
yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın içinde, yazar isimleri
ve kurumlara ait bilgi, makalede kullanılan şekil ve resimler
olmamalıdır.
Özgün araştırma makaleleri
Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı ile birlikte verilmelidir.
(i) Özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve Yöntem (Materials and
Methods) ya da Hastalar ve Yöntemler (Patients and Methods),
Bulgular (Results) ve Sonuç (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve
200 sözcüğü geçmemelidir.
(ii) Anahtar Sözcükler İngilizce anahtar kelimeler Medical Subject
Headings (MeSH)’e, Türkçe anahtar kelimeler ise Türkiye Bilim
Terimleri (TBT)’ne uygun olarak seçilmelidir.
Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv) Gereç ve Yöntem / Hastalar
ve Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve (vii) Kaynaklar’dır.
Başlık sayfası dışında yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda
başlatılması zorunluluğu yoktur.
Maddi kaynak, çalışmayı destekleyen burslar, kuruluşlar, fonlar,
metnin sonunda teşekkürler kısmında belirtilmelidir.
Olgu sunumları
İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek paragraflık olmalıdır. Olgu
sunumu özetleri ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri
içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra giriş, olgu(lar)
tartışma ve kaynaklar şeklinde düzenlenmelidir.
Derleme yazıları
İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve Türkçe özet ve İngilizce
ve Türkçe anahtar kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile
sınırlanması önerilmektedir.
Kaynaklar
Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre numaralanmalıdır.
Kaynaklarda verilen makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk
3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda ilk 3 yazar isminden
sonra “et al.”, Türkçe kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra “
ve ark. “ ibaresi kullanılmalıdır.
Noktalamalara birden çok yazarlı bir çalışmayı tek yazar adıyla
kısaltmamaya ve kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin
belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda verilen dergi
isimleri Index Medicus’a (http://www.ncbi.nim.nih.gov/sites/
entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk Tıp
Dizini’ne uygun olarak kısaltılmalıdır.
Makale: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of
premeal mixed insulin three times daily and basalbolus insulin
therapy started post-operatively on patients having coronary
artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi:
10.5472/MMJ.2011.02134.1
2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW,
Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn. Philadelphia:
WB Saunders, 1998: 144,153.
Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors). Mental health care for
elderly people. New York: Churchill Livingstone, 1996.
Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP Hypertension and
stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension:
Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New
York: Raven Pres, 1995:465-78.
Kaynak web sitesi ise: Kaynak makalerdeki gibi istenilen bilgiler
verildikten sonra erişim olarak web sitesi adresi ve erişim tarihi
bildirilmelidir.
Kaynak internet ortamında basılan bir dergi ise: Kaynak
makaledeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak
URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir.
Kongre Bildirileri: Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of
data protection, privacy and security in medical informatics. In:
Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors. MEDINFO
92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical
Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam:
North-Holland; 1992:1561-5.
Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf
Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının içine yerleştirilmiş halde
gönderilmemeli. Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere
yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak yazıya ait şekil,
grafik ve fotografların her biri ayrı bir imaj dosyası ( jpeg) olarak
gönderilmelidir.
Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik bırakılmamalıdır.
Şekillere ait açıklamalar yazının gönderildiği dosyanın en sonuna
yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin numaralanarak yazı içinde
yerleri belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin tekrarı
olmamalıdır.
Makale yazarlarının, makalede eğer daha önce yayınlanmış alıntı
yazı, tablo, şekil, grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve
yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst yazısına ekleyerek
dergiye ulaştırmaları gerekmektedir.
Tablolar metin içinde atıfta bulunulan sıraya göre romen rakkamı
ile numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya ve tablonun üst
kısmına kısa ancak anlaşılır bir başlık verilerek hazırlanmalıdır.
Başlık ve dipnot açıklayıcı olmalıdır.
Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri parantez içinde
verilmelidir. Bütün kısaltmalar ve semboller dipnotta
açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller: († ‡ ¶ §) ve P değerleri
için ise *, **, *** kullanılmalıdır.
SD veya SEM gibi istatistiksel değerler tablo veya şekilin altında
not olarak belirtilmelidir.
Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak adlandırılmalı, makalede
geçtiği sıraya göre numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına
yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin son sayfasına da
eklenmelidir. Büyütmeler, şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu
içinde) ile belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütme oranı
ve boyama tekniği açıklanmalıdır.
Etik
Marmara Medical Journal’a yayınlanması amacı ile gönderilen
yazılar Helsinki Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, İyi
Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına uymalıdır. Gerek
insanlar gerekse hayvanlar açısından etik koşullara uygun
olmayan yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez. Marmara
Medical Journal, insanlar üzerinde yapılan araştırmaların
önceden Araştırma Etik Kurulu tarafından onayının alınması
şartını arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve tarihini bildirecek
şekilde imzalı bir beyan ile başvurmaları istenir.
Çalışmalar deney hayvanı kullanımını içeriyorsa, hayvan bakımı ve
kullanımında yapılan işlemler yazı içinde kısaca tanımlanmalıdır.
Deney hayvanlarında özel derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar
bu derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir.
İnsanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların sonuçlarını
bildiren yazılarda, Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve
bu çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak
prosedürlerin özelliği tümüyle kendilerine anlatıldıktan sonra,
onaylarının alındığını gösterir cümleler yer almalıdır.
Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası
alanda kabul edilen kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından
getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve 27089 sayılı Resmi Gazete’de
yayınlanan “Klinik araştırmaları Hakkında Yönetmelik” ve daha
sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi gazete ve 25518
sayılı “Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte Değişiklik
Yapıldığına Dair Yönetmelik” hükümlerine uyulduğunu belirtmeli
ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir.
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için de gereken izin
alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için
neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir.
Hasta kimliğini tanıtacak fotoğraf kullanıldığında, hastanın yazılı
onayı gönderilmelidir.
Yazı takip ve sorularınız için iletişim:
Seza Arbay
Marmara Universitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı,
Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa
34668, İstanbul
Tel: +90 216 4144734
Faks: +90 216 4144731
e-posta: [email protected]
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
Instructions to Authors
The Marmara Medical Journal publishes original scientific
research, case reports, reviews and letters.
Manuscripts submitted under multiple authorship are
reviewed on the assumption that all listed authors concur with
the submission and that a copy of the final manuscript has
been approved by all authors and tacitly or explicitly by the
responsible authorities in the laboratories where the work was
carried out. (3)
Manuscripts are accepted for review with the understanding
that no substantial portion of the study has been published or is
under consideration for publication elsewhere.
Regular articles should be approximately 20-25 pages doublespaced , including references, with margins of 2.5 cm. Review
articles should be similar in length to a regular article with
approximately 50 references.
Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS,
LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be
embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF,
JPG, BMP, Postscript, or EPS format.
The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform
Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals
created by International Committee for Medical Editors.
2) a statement that all participants gave informed consent.
d. Results. Duplication between the text of this section and
material presented in tables and figures should be avoided.
Tabular presentation of masses of negative data must be
avoided and replaced with a statement in the text whenever
possible. The results must be presented clearly, concisely and
without comment.
e. Discussion. This section must relate the significance of the
work to existing knowledge in the field and indicate the
importance of the contribution of this study. Unsupported
hypotheses and speculation should be omitted.
f. References. The style of references is that of the Index
Medicus. List all authors when there are six or fewer, when
there are seven or more list the first three, then add “et al.”.
Unpublished results or personal communications should be
cited as such in the text. Please note the following examples:
1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal
mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin
therapy started post-operatively on patients having
coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J
2011; 25:16-9. doi: 10.5472/MMJ.2011.02134.1
Preparation of Manuscript
2. Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch
HW, Ballard RA, eds. Avery’s Diseases of the Newborn.
Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153.
a. The Title page should contain the article title, authors’ names
and academic or professional affiliations, and the address for
manuscript correspondence (including e-mail address and
telephone and fax numbers). Pages should be numbered
consecutively and organized as follows:
3. Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas M.
Perceptions and experiences of taking oral hypoglycaemic
agents among people of Pakistani and Indian origin:
qualitative study. BMJ 2005;30:1247-51. doi:10.1136/
bmj.38460.642789.EO
(1) two structured abstracts (Turkish and English) of
not more than 200 words each must be included. The
abstracts should be divided into the following sections:
Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords
(3-6 keywords, in Turkish and English should be taken
from Medical Subject Headings (MeSH) from Index
Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods,
(5) Results, (6) Discussion and (7) References.
4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation.
http://globalfamilydoctor.com/publications/new/
november/09.htm.
b.Introduction. State why the investigation was carried
out, note any relevant published work, and delineate the
objective of the investigation.
c. Methods. New methods or significant improvements of
methods or changes in old methods must be described.
Details regarding animal housing conditions should be given.
All clinical studies must contain :
1)a statement that all experimental protocols have been
approved by the Ethical Committee of the Institution prior
to the commencement of the studies,
g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic
numerals. All figure legends should be grouped and written
on a separate page. Each Figure should be in one of the
following preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS.
h. Tables. Tables should be numbered consecutively with
Roman numerals in order of appearance in the text. Type
each table double-spaced on a separate page with a short
descriptive title directly above and with essential footnotes
below.
Units will be in general accordance with the International System
(SI) as adopted by the 11th General Conference on Weights and
Measures.
Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is
accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts
which do not properly consider ethical issues for humans or
animals will not be accepted for publication. a) Marmara Medical
Journal requires that investigations performed on human
subjects have the prior approval of the institutional Committee
on Human Experimentation. Authors are required to submit a
signed statement as to the date and details of the appropriate
review. b) When studies involve the use of experimental
animals, manuscripts should briefly describe the procedures
employed for animal care and handling. Where drugs are used
at particular concentrations in intact animal systems, the author
should indicate some rationale for selection of the particular
concentration.
Role of the Funding Source. All sources of funding should be
declared as an acknowledgment at the end of the text.
Conflict of Interest: All authors are required to disclose all
potential conflicts of interests, including financial interests
and relationships and affiliations (other than those listed in
the title page of the manuscript) relevant to the subject of the
manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and
publication process must disclose all relationships that could be
viewed as potential conflicts of interests. (4)
Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding
author to attest that the authors:
a) had access to all the study data
b) took responsibility for the accuracy of the analysis
c) had the authority over manuscript preparation and the
decision to submit the manuscript for publication.
All manuscripts are examined by the editorial board and
refereed critically by two or more reviewers, at least one from
another institution. The editor reserves the right to reject or to
return the manuscript to the author(s) for additional changes.
A copyright release form will be sent automatically by e-mail
once your article is received by the Editor.
Correspondence
and
communications
regarding
manuscripts and editorial material should be sent to:
Seza Arbay
Marmara Medical Journal
Marmara University School of Medicine
Tıbbiye cad. No: 49
Haydarpaşa 34668 İSTANBUL, TURKEY
Phone: +90 216 4144734 Fax: +90 216 4144731
http://www.marmaramedicaljournal.org
Marmara Medical
Journal
Contents / İçindekiler
Tıp Fakültesi
Dergisi
Volume / Cilt 26  Issue / Sayı 1  January / Ocak 2013
Reviews / Derlemeler
1
5
Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin
Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar
Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer
Original Articles / Özgün Araştırmalar
11
17
21
25
30
34
Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili
risk etmenleri
Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and
adolescents
Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman
A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl
peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris
Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil
peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması
Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz
Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after
training
Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek
Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers
Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın
Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy
Mohammad Mahdi Eftekharian
Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi
İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın,
Ayşe Duygu Şilte
Case Reports / Olgu Sunumları
39
43
Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner
Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan,
Nurettin Boran, Gökhan Tolunay
Letter to Editor / Editöre Mektup
47
Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response?
Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan
Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02630.1
REVIEW / DERLEME
Mehmet Rıfkı TOPÇUL, İdil ÇETİN
ABSTRACT
Surgery, radiotherapy and chemotherapy are conventional methods
used in cancer treatment. Because these methods have some
limitations, it is difficult to cure the disease completely. In recent
years, to overcome these limitations and also to increase the
efficiency of the therapies, new methods are being developed. In this
context, nanotechnology is a promising approach. Therefore, cancer
nanotechnology has become an important field. Some applications
used in the field of cancer nanotechnology include novel nanodrugs
that decrease the adverse effects of conventional cancer drugs
and increase their therapeutic efficacy, gold nanoparticles which
increase the sensitivity to radiotherapy and nanoparticles used in
thermal ablation therapy among many others.
Key words: Oncology, Cancer, Nanotechnology, Nanodrug,
Radiotherapy, Hyperthermia
ÖZET
Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kanser tedavisinde kullanılan
geleneksel yöntemlerdir. Bu yöntemlerin bazı sınırlamaları olduğu
için hastalığı tamamen tedavi etmek güçtür. Son yıllarda bu
sınırlamaların üstesinden gelmek ve aynı zamanda tedavi etkinliğini
arttırmak için yeni yöntemler geliştirilmektedir. Bu bağlamda
nanoteknoloji umut verici bir yaklaşımdır. Bu nedenle kanser
nanoteknolojisi dikkat çekici bir alan haline gelmiştir. Geleneksel
kanser ilaçlarının yan etkilerini azaltan ve tedavi etkinliğini arttıran
yeni nano ilaçlar, radyoterapiye duyarlılığı arttıran altın nano
partiküller ve termal ablasyon tedavisinde kullanılan nano partiküller
kanser nanoteknolojisi alanında kullanılan uygulamalardan sadece
bazılarıdır.
Anahtar kelimeler: Onkoloji, Kanser, Nanoteknoloji, Nanoilaç,
Radyoterapi, Hipertermi
Introduction
Clinically, cancer is defined as a large number (up to a hundred)
of complex diseases that behave differently depending on
the cell types from which they originate. Cancers vary in
age of onset, growth rate, invasiveness, prognosis, and
responsiveness to treatment [1]. The most common cancer
treatments are limited to chemotherapy, radiation, and surgery.
Frequent challenges encountered by current cancer therapies
include the nonspecific systemic distribution of antitumor
agents, inadequate drug concentrations reaching the tumor,
and the limited ability to monitor therapeutic responses.
Poor drug delivery to the target site leads to significant
complications, such as multidrug resistance [2]. Nowadays
to overcome all these limitations in the treatment of cancer,
researchers have started working on nanotechnological
applications in the field of clinical oncology.
Nanotechnology can be defined simply as the technology
at the scale of one-billionth of a metre. It is the design,
characterization, synthesis and application of materials,
structures, devices and systems by controlling shape and size
at the nanometre scale [3]. Nanomedicine is defined as the
application of nanobiotechnology to medicine and is based
on the use of nanoscale materials and devices for diagnosis
and drug delivery as well as for the development of advanced
pharmaceuticals referred to as nanopharmaceuticals [4].
In this review, some nanodrugs, which can both increase
the effectiveness and reduce side effects of cancer treatment,
increasing the effectiveness of radiation therapy with gold
nanoparticles and the application of hyperthermia through
the nanomaterials are discussed.
Chemotherapy based on nanotechnology
Mehmet Rıfkı Topçul ()
Biology Department, Faculty of Science, İstanbul University, İstanbul, Turkey.
İdil Çetin
Radiobiology Department, Intitute of Science , Istanbul University,
İstanbul,Turkey.
Submitted/Gönderilme: 20.11.2012 - Accepted/Kabul: 13.12.2012
Most current anticancer agents do not differentiate
between cancerous and normal cells, leading to systemic
toxicity and adverse effects. This greatly limits the maximum
allowable dose of the drug. In addition, rapid elimination
and widespread distribution into targeted organs and tissues
requires the administration of a drug in large quantities, which
is not economical and often results in undesirable toxicity [5].
Techniques for controlled drug delivery represents one of the
frontier areas of science, which involves multidisciplinary
1
2
Topçul et al.
scientific approaches that can contribute to human health
care. These delivery systems offer numerous advantages
compared to conventional dosage forms, including improved
efficacy, reduced toxicity, and improved patient compliance
and convenience [6].
The new generation of nanotechnology-based drug
formulations is challenging the accepted ways of cancer
treatment. Multi-functional nanomaterial constructs have
the capability to be delivered directly to the tumor site and
eradicate cancer cells selectively, while sparing healthy cells.
Tailoring of the nano-construct design can result in enhanced
drug efficacy at lower doses that can free drug treatment, can
produce a wider therapeutic window, and lower side effects.
Nanoparticle carriers can also address several drug delivery
problems that could not be effectively solved in the past,
including reduction of multi-drug resistance effects, delivery
of small interfering RNA (siRNA), and penetration of the
blood-brain-barrier. Although challenges in understanding
toxicity, biodistribution, and in paving an effective path for
regulating the actions of the nanoscale devices carry a vast
promise to change ways cancer is diagnosed and treated [7].
The design of a universal nanotechnology formulation with
chemotherapeutic agents is crucial. A successful formulation,
one that acts as a good therapeutic carrier for cancer therapies,
would exhibit the following features: (i) it would be stable in
the physiological environment, (ii) have a longer circulation
life time than currently available treatments,
(iii) avoid
opsonization and processing by the reticuloendothelial system
(RES), (iv) promote endocytosis, and (v) enhance tumor uptake.
The specificity of these formulations can be further enhanced
by the conjugation of antibodies to the nanoformulations
and these immunoconjugated formulations will have a better
therapeutic efficacy than other drug formulations [8].
Albumin Bound Paclitaxel
Taxanes are a class of chemotherapy agents that
promote the polymerization of tubulin into highly stable,
intracellular microtubules. These microtubules cause cell
death by interfering with normal cell division. The first
taxane developed and tested in the field of oncology was
paclitaxel [9]. Paclitaxel is a naturally occurring complex
product extracted from the bark of the Western yew (Taxus
brevifolia) and is widely used for the treatment of breast,
lung, and advanced ovarian cancer [10-12]. Advances in the
use of taxanes clinically have been limited by their chemical
formulation: they are highly hydrophobic molecules. To
overcome this poor water solubility, lipid-based solvents
are used as a vehicle. Solubility of paclitaxel is enhanced
with a mixture of 50:50 Cremophor EL® (CrEL, a non-ionic
surfactant polyoxyethylated castor oil; BASF, Florham Park,
NJ, USA) and ethanol (Taxol® and generic equivalents) [13].
The solvent Cremophor-EL used in formulations of paclitaxel
causes acute hypersensitive reactions. To reduce the risk of
allergic reactions when receiving paclitaxel, patients must
undergo pre-medication using steroids and anti-histamines
and be given the drug using slow infusions lasting a few
hours [14]. In order to overcome insolubility problems,
albumin bound paclitaxel was developed. This drug is the only
example of a regulatory approved (FDA, USA) nanoparticle
formulation for intravenous drug delivery in cancer patients.
It is paclitaxel bound to albumin nanoparticles, with a mean
diameter of 130 nm, for use in individuals with metastatic
breast cancer who have failed a combination chemotherapy or
relapsed within 6 months of adjuvant chemotherapy [15, 16].
This formulation overcomes poor solubility of paclitaxel in
the blood and allows patients to receive 50% more paclitaxel
per dose over a 30-min period [17]. Because it is solvent-free
solvent related toxicities are also eliminated [14].
Liposomal Doxorubicin
Anthracyclines are an important class of antitumor agents
with significant biological activities. Anthracyclines are
DNA intercalating agents, which can bind to DNA. These
agents bind to specific DNA sequences, form topoisomeraseDNA complexes, and cause double strand DNA breaks.
Anthracycline is a Doxorubicin that is an essential component
of treatment of breast cancer, childhood solid tumors, and soft
tissue sarcomas [18, 19) . Although anthracyclines are used
in many types of cancer, they have cardiotoxic effects. Acute
cardiotoxicity may manifest as nonspecific ST-segment
and T-wave abnormalities. In contrast to early effects, late
anthracycline cardiotoxicity is cumulative, dose related, and,
at sufficiently high dosages, can result in congestive heart
failure (CHF) and left ventricular (LV) dysfunction [20].
Doxorubicin is recognized as one of the most active drugs
for breast cancer, but its clinical utility is limited because of
a cumulative dose-dependent cardiac myopathy that can lead
to potentially fatal congestive heart failure [21-24].
The mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity
involves the formation of a stable complex of drug with
ferric iron, and this reacts with oxygen, forming superoxide
anions, hydrogen peroxide, and hydroxyl radicals. These
free radicals cause lipid peroxidation. The injury is initially
subclinical, but continued treatment results in progressive
myocyt damage leading to cumulative dose-dependent
cardiac dysfunction that can manifest during therapy, months
after the last anthracycline dose or even years later [25]. In
an effort to minimize anthracycline-induced cardiotoxicity,
a liposome-encapsulated doxorubicin (Myocet™, St. Mary’s
Pharmaceutical Unit, Quadrant Centre, Cardiff Business
Park, Llaninishan, Cardiff Wales; Trade Company, Cephalon
Europe, Maison Alfort, France) has been developed [26].
Liposomal doxorubicin is approximately 190 nm in size and
was approved by the European Agency for the Evaluation
of Medicinal Products (EMEA) in 2000 for the treatment
of metastatic breast cancer [17]. The formulation consists
of encapsulation of the water-soluble doxorubicin within
a phospholipid membrane to prevent doxorubicin from
exiting the circulation through capillary junctions in healthy
tissues. However, liposome-encapsulated drug appears to
pass easily through the damaged capillaries of tumor tissues
[26]. Therefore, liposomal encapsulation of doxorubicin is
designed to increase safety and tolerability by decreasing
cardiac and gastrointestinal toxicity through decreased
exposure of these tissues to doxorubicin, while effectively
delivering the drug to the tumor [27].
Nanotechnology-based radiotherapy
Radiotherapy involves the use of high-energy rays to kill
cancer cells [28]. Treatment depends upon the sensitivity
of dividing cells being destroyed by X-rays or gamma rays
emitted from a radioactive source [29]. Here, the ionizing
radiation presents the advantage of penetrating tissues, which
allows the treatment of deeply sited tumors [30]. However,
radiotherapy has the disadvantage of causing some damage to
normal tissues and cells covering and surrounding the cancer
in the irradiated treatment area [29]. One major difficulty
is the lack of selectivity between the tumor and the healthy
surrounding tissue. The implementation of such techniques
is therefore limited by the tolerance of normal tissues. The
challenge of future radiation therapies is to develop methods
for targeting the dose deposition to tumors and to enhance the
biological effects [30].
Chemical radiosensitizers have been developed to
increase the sensitivity of tumor cells’ to radiation by targeting
numerous different biochemical pathways, including
targeting of hypoxic cells, suppression of radioprotective
thiols, and inhibition of DNA repair [31-34]. Although these
applications have shown promise in one or more areas,
they are generally toxic to normal tissues, have uncertain
radiosensitizing mechanisms, and sometimes rely on a subcellular target that is subject to change. It has been concluded
that the synergistic gain from these chemical radiosensitizers
has been marginal [35].
Enhancement of the radiation dose by high atomic
number (Z) materials has long been of interest [36]. It has
been reported that loading high Z materials into the tumor
could result in greater photoelectric absorption within the
tumor than in surrounding tissues, and thereby enhance the
dose delivered to a tumor during radiation therapy [36, 37].
Among other nanoparticle systems, gold nanoparticles have
been explored as radiosensitizers [38]. While most of the
research in this area has focused on either gold nanoparticles
with diameters of less than 2 nm or particles with micrometer
dimensions, it has been shown that nanoparticles 50 nm
in diameter have the highest cellular uptake [39]. Gold
nanoparticles have properties that make them attractive for use
in cancer therapy including their small size, biocompatibility,
and passive accumulation in tumors because of the enhanced
permeability and retention effect [40]. In addition to these
properties gold nanoparticles are capable of forming reactive
oxygen species when irradiated [41].
Topçul et al.
3
The results suggest that the enhancement of radio
sensitivity is due to the production of additional low-energy
secondary electrons caused by the increased absorption of
ionizing radiation energy by the metal of gold nanoparticles
or of a thick gold substrate. Since short-range low-energy
secondary electrons are produced in large amounts by any
type of ionizing radiation, and since on average only one
gold nanoparticle per DNA molecule is needed to increase
damage considerably, targeting the DNA of cancer cells
with gold nanoparticles may offer a novel approach that is
generally applicable to radiotherapy treatments [42].
Nanotechnology-based thermal ablation therapy
Thermal ablation therapy (hyperthermia) is defined as a
therapy in which tumor temperature is raised to values between
41oC and 45oC by external means. It can be applied locally/
regionally or to the whole body depending from the stage of the
cancer in patients For decades hyperthermia has been an area
of laboratory investigation [43]. Hyperthermia therapy is the
most promising of these methods but is limited by incomplete
tumor destruction and damage to adjacent normal tissues.
The radiofrequency ablation technique currently used, is a
type of interstitial hypothermia that requires invasive needle
placement and is limited by the accuracy of the targeting.
Use of nanoparticles has refined noninvasive thermal ablation
of tumors, and several nanomaterials have been used for this
purpose. These include gold nanomaterials, iron nanoparticles,
magnetic nanoparticles, carbon nanotubes and affisomes.
Heating of the particles can be induced by magnets, lasers,
ultrasound, photodynamic therapy or low-power X-rays [4].
Perhaps the most researched property of carbon nanotubes
for cancer therapy in recent years has been their strong
absorbance in the near-infrared light range (700–1400 nm).
This property makes carbon nanotubes an enticing vehicle
for selective cell killing because many biological tissues are
transparent in the near-infrared range. It is well documented
that carbon nanotubes themselves are not toxic to cells but,
when combined with near-infrared light therapy, they have
been shown to cause cell death by hyperthermia [44].
Conclusions
Currently cancer is a disease that cannot be cured completely.
Conventional therapies cannot target cancer cells exclusively.
In addition to cancer cells, normal healthy cells are affected
by these therapies. For this reason these therapies have some
limitations. To overcome these limitations, new methods are
being developed. Adaptation of nanotechnology in the field
of oncology includes these new methods.
Nowadays, nanotechnology based methods are
applied in many fields of clinical oncology. Limitations
in the treatment of cancer will be eliminated with the
development and application of these methods. For this
reason nanotechnological approaches are seen as promising
developments in clinical oncology.
4
Topçul et al.
References
1. Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA. Cancer and
regulation of the cell cycle. In: Klug WS, Cummings MR, Spencer CA,
Palladino MA, editors. Concept of Genetics. San Francisco: Pearson,
2009; 511-30.
2. Wang X, Yang L, Chen Z, Shin DM. Application of nanotechnology
in cancer therapy and imaging. CA Cancer J Clin 2008; 58:97–110.
doi:10.3322/CA.2007.0003
3. Ochekpe NA, Olorunfemi PO, Ngwuluka NC. Nanotechnology and
drug delivery part 1: background and applications. Trop J Pharm Res
2009; 8: 265-74. doi:10.4314/tjpr.v8i3.44546
4. Jain KK. Advances in the field of nanooncology. BMC Medicine 2010;
8: 83. doi:10.1186/1741-7015-8-83
5. Sinha R, Kim GJ, Nie S, Shin DM. Nanotechnology in cancer
therapeutics: bioconjugated nanoparticles for drug delivery. Mol
Cancer Ther 2006; 5: 1909-17. doi:10.1158/1535-7163.MCT-06-0141
6. Kumar MNVR. Nano and microparticles as controlled drug delivery
devices. J Pharm Pharmaceut Sci 2000; 3:234-58.
7. Farrell D, Ptak K, Panaro NJ, Grodzinski P. Nanotechnology-based
cancer therapeutics-promise and challenge-lessons learned through the
NCI alliance for nanotechnology in cancer. Pharm Res 2011; 28: 2738. doi:10.1007/s11095-010-0214-7
8. Yallapu MM, Jaggi M, Chauhan SC. Scope of nanotechnology
in ovarian cancer therapeutics. J Ovarian Res 2010; 3:1-10.
doi:10.1186/1757-2215-3-19
9. Cella D, Peterman A, Hudgens S, Webster K, Socinski MA. Measuring
the side effects of taxane therapy in oncology the functional assessment
of cancer therapy–taxane (FACT-Taxane). Cancer 2003; 98: 822-31.
10. Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 1995;
332: 1004-14.
11. Spencer CM, Faulds D. Paclitaxel: a review of its pharmacodynamic
and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the
treatment of cancer. Drugs 1994; 48: 794–847. doi:10.2165/00003495199448050-00009
12. Onetto N, Canetta R, Winograd B, et al. Overview of paclitaxel safety.
J Natl Cancer Inst Monogr 1993;15:131–9.
13. Miele E, Spinelli GP, Miele E, Tomao F, Tomao S. Albumin-bound
formulation of paclitaxel (Abraxane® ABI-007) in the treatment of
breast cancer. Inter J Nanomed 2009; 4: 99-105.
14. Suri SS, Fenniri H, Singh B. Nanotechnology-based drug delivery
systems. J Occup Med Toxicol 2007; 2: 1-6. doi:10.1186/1745-6673-216
15. Bartels CL, Wilson AF. How does a novel formulation of paclitaxel
affect drug delivery in metastatic breast cancer? US Pharm 2004; 29 :
18-23.
16. Garber K. Improved paclitaxel formulation hints at new chemotherapy
approach. J. Natl Cancer Inst 2004; 96 : 90-1. doi:10.1093/jnci/96.2.90
17. Moghimi SM. Passive targeting of solid tumors: Pathophysiological
principles and physicochemical aspects of delivery systems. In: Amiji
MM, editor. Nanotechnology for Cancer Therapy. ABD: CRC Press,
2007: 11-8.
18. Barrón-Vivanco B, Rothenberg S, Medina-Díaz I, et al. AKRs
expression in peripheral blood lymphocytes from smokers : The role
of body mass index. Hum Exp Toxicol 2012 Ahead of print. doi:
10.1177/0960327112455071
19. Preobrazhenskaya MN, Tevyashova AN, Olsufyeva EN, Huang KF,
Huang HS. Second generation drugs-derivatives of natural antitumor
anthracycline antibiotics daunorubicin, doxorubicin and carminomycin.
J Med Sci 2006; 26: 119-28.
20. Yeh ETH, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of
cancer therapy diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation
2004; 109: 3122-31. doi: 10.1161 /01.CIR.0000133187.74800.B9
21. Doroshow JH. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical
formation in rat heart. Cancer Res 1983; 43: 460-72.
22. Rajagopalan S, Politi PM, Sinha BK, Myers CE. Adriamycin-induced
free radical formation in the perfused rat heart: Implications for
cardiotoxicity. Cancer Res 1988; 48: 4766-9.
23. Jackson JA, Reeves JP, Muntz KH, et al. Evaluation of free radical
effects and catecholamine alterations in adriamycin cardiotoxicity. Am
J Pathol 1984; 117:140-53.
24. Myers CE, McGuire WP, Liss RH, Ifrim I, Grotzinger K, Young RC.
Adriamycin: The role of lipid peroxidation in cardiac toxicity and tumor
response. Science 1977; 197: 165-7. doi:10.1126/science.877547
25. Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and
preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin
and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and
cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic
breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 1444-54.
26. Poletti P, Bettini AC, Caremoli ER, Labianca R, Tondini C. Liposomalencapsulated doxorubicin (Myocet™; D-99) and vinorelbine in
previously treated metastatic breast cancer patients: a feasibility study.
Tumori 2008; 94: 686-90.
27. Mross K, Niemann B, Massing U, et al. Pharmacokinetics of liposomal
doxorubicin (TLC-D99; Myocet) in patients with solid tumors: an
open-label, single-dose study. Cancer Chemother Pharmacol 2004;
54: 514-24. doi:10.1007/s00280-004-0825-y
28. Thackery E, (editor). The Gale Encyclopedia of Cancer. London: Gale
Group, Thomson Learning, 2002.
29. Stephens FO, Aigner KR. Targeting cancer. In: Stephens FO, Aigner
KR, editors. Basics of Oncology. London-New York: Springer, 2009:
87-120.
30. Porcel E, Liehn S, Remita H, et al. Platinum nanoparticles: a promising
material for future cancer therapy? Nanotechnology 2010; 21: (085103)
1-7. doi:10.1088/0957-4484/21/8/085103
31. Brown JM, Wilson WR. Exploiting tumour hypoxia in cancer
treatment. Nat Rev Cancer 2004; 4 :437–47. doi:10.1038/nrc1367
32. Minchinton AI, Rojas A, Smith KA, et al. Glutathione depletion in
tissues after administration of buthionine sulphoximine. Int J Radiat
Oncol 1984; 10: 1261–4. doi:10.1016/0360-3016(84)90329-8
33. Eberhardt W, Pottgen C, Stuschke M. Chemoradiation paradigm for
the treatment of lung cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 188–99.
doi:10.1038/ncponc0461
34. Hao D, Ritter MA, Oliver T, Browman GP. Platinum-based
concurrent chemoradiotherapy for tumors of the head and neck and
the esophagus. Semin Radiat Oncol 2006; 16: 10–9. doi: 10.1016/j.
semradonc.2005.08.002
35. Wang L, Yang W, Read P, Larner J, Sheng K. Tumor cell apoptosis
induced by nanoparticle conjugate in combination with radiation
therapy. Nanotechnology 2010; 21: (475103) 1-7. doi:10.1088/09574484/21/47/475103
36. Chang MY, Shiau AL, Chen YH, Chang CJ, Chen HH, Wu CL.
Increased apoptotic potential and dose-enhancing effect of gold
nanoparticles in combination with single-dose clinical electron beams
on tumor-bearing mice. Cancer Sci 2008; 99: 1479–84. doi:10.1111/
j.1349-7006.2008.00827.x
37. Misra R, Acharya S, Sahoo SK. Cancer nanotechnology: application
of nanotechnology in cancer therapy. Drug Discov Today 2010; 15:
842- 50. doi:10.1016/j.drudis.2010.08.006
38. Butterworth KT, McMahon SJ, Currell FJ, Prise KM. Physical basis
and biological mechanisms of gold nanoparticle radiosensitization.
Nanoscale 2012; 4 : 4830-8.
39. Chithrani DB, Jelveh S, Jalali F, et al. Gold nanoparticles as
radiation sensitizers in cancer therapy. Radiat Res 2010; 173: 719-28.
doi:10.1667/RR1984.1
40. Jain S, Coulter JA, Hounsell AR, et al. Cell-specific radiosensitization
by gold nanoparticles at megavoltage radiation energies. Int J Radiat
Oncol 2011; 79: 531-9. doi:10.1016/j.ijrobp.2010.08.044
41. Geng F, Song K, Xing JZ, et al. Thio-glucose bound gold nanoparticles
enhance radio-cytotoxic targeting of ovarian cancer. Nanotechnology
2011; 22: (285101) 1-8. doi:10.1088/0957-4484/22/28/285101
42. Zheng Y, Hunting DJ, Ayotte P, Sanche L. Radiosensitization of DNA
by gold nanoparticles irradiated with high-energy electrons. Radiat Res
2008; 169: 19-27. doi:10.1667/RR1080.1
43. Baronzio GF, Hager ED. Preface. In: Baronzio GF, Hager ED, editors.
Hyperthermia in Cancer Treatment: A primer. USA: Springer Science,
2006: 135.
44. Prickett WM, Rite BDV, Resasco DE, Harrison RG. Vascular targeted
single-walled carbon nanotubes for near-infrared light therapy of cancer.
Nanotechnology 2011; 22: 1-7. doi:10.1088/0957-4484/22/45/455101
DOI:10.5472/MMJ.2012.02596
DERLEME / REVIEW
Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA’lar ve
hastalıklar
Zülfiye Yeliz AKKAYA, Pervin DİNÇER
ÖZET
Yeni ribonükleik asit (RNA)’lerin bulunması ve işlevlerinin
tanımlanmasıyla, RNA’ların canlı yaşamı için çok önemli süreçlerde
rol oynadıkları belirlenmiştir. Özellikle insan genomunun %62’sini
(ENCODE Consortium) kapsayan ncRNA (kodlamayan RNA)’ların
hücresel savunmada, gelişimsel süreçlerde, farklılaşmada, DNA
replikasyonunda, transkripsiyonda ve post-transkripsiyonel
susturumda görev aldıkları gösterilmiştir. ncRNA’larda meydana
gelen bozukluklar birçok hastalığa yol açmaktadır. İlişkili oldukları
hastalıklardan bazıları kanserler, nörodejeneratif hastalıklar,
immün yetmezlik hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklardır.
Hastalıklardan sorumlu oldukları düşünülen ncRNA’lar, yeni tedavi
yaklaşımlarında hem hedef hem de araç olarak görülmektedirler.
İnsan genomundaki tüm ncRNA’ların işlevlerinin aydınlatılmasıyla
yeni tedavi yaklaşımları geliştirilebilecektir. Bu derlemede,
kodlanmayan RNA’ların çeşitleri, hastalıklarla olan ilişkileri,
ve tanı-tedavi amaçlı kullanımlarıyla ilgili literatüre dayalı
değerlendirme yapılmıştır.
Anahtar kelimeler: Kodlamayan RNA’lar, Hastalıklar, Tedavi
ABSTRACT
As a result of finding novel ribonucleic acid (RNA)’s and
identifying their functions, it is now known that RNAs play a
very important role for living organisms. Particularly, the ncRNAs
(non-coding RNAs), which cover 62% of the genome, participate
in the regulation of important processes such as cellular defense,
development, differentiation, DNA replication, transcription
and post-transcriptional silencing. Not surprisingly, therefore,
their disruption has been linked to diseases such as cancers,
neurodegenerative diseases, immunodeficiency, and cardiovascular
diseases. ncRNAs have become the targets and tools of novel
therapeutic approaches. By the help of identifying all functional
ncRNAs that are encoded in the human genome, new therapeutic
approaches may be developed and clinical trials using ncRNAbased molecules may be achieved. In this paper, we review the
Zülfiye Yeliz Akkaya ()
Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara,
Türkiye
e-mail: [email protected]
Pervin Dinçer
Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara,
Türkiye
Gönderilme/Submitted: 26.10.2012 - Kabul/Accepted: 13.12.2012
literature regarding the types of ncRNAs, their relation to diseases,
and new diagnostic-therapeutic approaches.
Key words: Non-coding RNAs, Diseases, Therapeutic applications
Giriş
Yeni nesil dizileme yöntemi sayesinde yapılan büyük ölçekli
genom dizilemesi şaşırtıcı sonuçlar ortaya çıkarmıştır.
Gelişmiş canlılarda daha fazla gen olabileceği beklentisinin
aksine insanda ve farede, mikroskobik boyutta bir yuvarlak
solucan olan Caenorhabditis elegans’daki kadar protein
kodlayan gen bulunmuştur. Hatta bu zamana kadar elde
edilen DNA dizileme bulguları, çok hücreli canlıların
çoğunun tek hücreli canlılardan daha az protein kodlayan gen
içerdiğini göstermektedir [1]. Bu paradoksun açıklaması iki
bulguda gizlidir: 1) Genomun farklılığı ve karmaşık yapısı
protein kodlamayan bölgelerden kaynaklanmaktadır [1]. 2)
Memeli genomunun sadece %3’lük kısmı protein kodlayan
mesajcı RNA (mRNA)’ları ifade etmektedir. Geri kalan
%97’lik kısmın çoğu uzun ve kısa protein kodlamayan
RNA’lardan (ncRNA) oluşmaktadır [2,3]. Önceleri sadece
bilgiyi depolayan ve DNA ile protein arasında basit bir
bilgi taşıyıcısı olarak görülen RNA’nın, organizmaların
gelişiminde önemli bir rol oynadığı ve kilit bir molekül
olduğu artık bilinmektedir [4].
Kodlamayan RNA’ların sınıflandırılması
ncRNA’lar, biyolojik reaksiyonların katalizlenmesinden
hücresel savunmaya, gelişimsel süreçlerden hücresel cevaba
kadar pek çok göreve sahiptir [3,5]. ncRNA’ların diğer
işlevleri arasında transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel
gen susturumu [6] ve kromozomların yeniden modellenmesi
[7] de yer almaktadır.
Tanımlanan ve fonksiyonu aydınlatılan ncRNA’ların
sayısı her geçen gün artmaktadır. ncRNA’lar yaygın olarak
uzunluklarına göre sınıflandırılmaktadır. ncRNA’ların
büyük bir kısmı kısa düzenleyici RNA’lardan oluşmaktadır.
Bu RNA’lar, RNA enterferans (RNA interference-RNAi)
mekanizması ile gen susturumunu sağlayan moleküllerdir. Bu
mekanizma, milyarlarca yıl önce, hücrelere saldıran virüslere
5
Akkaya et al.
Kodlamayan RNA’lar ve hastalıklar
6
Tablo I. RNA Tipleri
İsim
Uzunluk
İnsandaki Sayısı
Fonksiyonu
Örnekler
Referans
miRNA
19-24 bç
>1,424
mRNA’ların düzenlenmesi
miR-15/16, miR-124a, miR-34b/c,
miR-200
23
piRNA
26-31 bç
23,439
Germ hücrelerinde transpozon
baskılanması, DNA
metilasyonu
RASGRF1
LINE1 ve IAP elementlerini hedefleyen
piRNA’lar
24
tiRNA
17-18 bç
>5,000
Transkripsiyonun düzenlenmesi
Hedefi CAP1 geni olan
25
60-300 bç
>300
rRNA’nın modifikasyonları
U50, SNORD
26
lncRNA
>200 bç
>1000
DNA-kromatin kompleksinde
scaffold işlevi
HOTAIR, HOTTIP, lincRNA-p21
27
Diğer lncRNA’lar
>200 bç
>3000
X kromozomunun
inaktivasyonu
XIST, TSIX, TERRAs, p15AS, H19,
HYMAI
27
Kısa ncRNA’lar
Orta ncRNA’lar
snoRNA
Uzun ncRNA’lar
bç: Baz çifti, mRNA: Mesajcı RNA, rRNA: Ribozomal RNA, ncRNA: Kodlamayan RNA, XIST: X-inaktivasyon spesifik transkript, TSIX: X-inaktivasyon spesifik antisense
transkript, lincRNA: Uzun intergenik kodlanmayan RNA, CAP1: CAP, adenilat siklaz ilgili protein 1, HOTAIR: Homeobox (HOX) transkript antisense RNA, HOTTIP: HOXA
distal transkript antisense RNA, HYMAI: Hydatidiform mole associated ve imprinted; IAP: İntrasisternal A-parçası, lncRNA: Uzun kodlamayan RNA, miRNA: Mikro RNA,
piRNA: PIWI protenini ile etkileşimi olan RNA, RASGRF1: RAS-protein-spesifik guanin nükleotit salan faktör 1, snoRNA: Küçük nükleolar RNA, TERRA: Telomerik tekrar
içeren RNA, tiRNA: Transkripsiyon başlatıcı RNA.
karşı geliştirilmiş bir savunma mekanizmasıdır. Günümüzde
artık, RNAi mekanizmasının gelişim, farklılaşma, hücre
çoğalması ve apoptoz gibi önemli süreçlerin düzenlenmesinde
rol aldığı bilinmektedir [8]. Kısa düzenleyici RNA’ların
uzunlukları 15-40 baz çifti arasında değişmektedir. Bunlara
örnek olarak siRNA (small interfering RNA), mikro RNA
(miRNA) ve PIWI (P-element induced wimpy testis) proteini
ile etkileşimi olan RNA (piRNA) verilebilir [9]. piRNA’lar,
PIWI proteinleriyle bir araya gelerek ribonükleoprotein
yapısı oluşturmaktadırlar. Germ-line hücrelerinde, özellikle
spermatogenezde retrotranspozonların ve diğer genetik
elementlerin susturulmasını sağlamaktadırlar [10]. Ancak
piRNA’ların etki mekanizması halen anlaşılamamıştır [11].
Post-transkripsiyonel modifikasyonda veya DNA
replikasyonunda görevli, orta uzunluğa sahip ncRNA’lar
ise küçük nüklear RNA (snRNA), küçük nükleolar
RNA (snoRNA), rehber RNA (gRNA), ribonükleaz
P (RNaz P) ve telomeraz RNA’dır [12]. Bu sınıftaki
RNA’ların uzunlukları ise 40-200 baz çifti arasındadır.
snRNA’lar, ökaryotlarda çekirdekte bulunan küçük RNA
molekülleridir. Transkripsiyonları RNA polimeraz II
veya III tarafından gerçekleştirilir. RNA splicing/kırpılma
mekanizmasında görevli olup, spliceozom kompleksini
oluştururlar. snoRNA’lar, RNA biyogenezinde oldukça
önemlidirler. Ribozomal RNA (rRNA)’ların, taşıyıcı RNA
(tRNA)’ların ve snRNA’ların kimyasal modifikasyonlarında
görevlidirler [13]. gRNA’lar ise Trypanosoma brucei gibi
kinetoplastidlerin mitokondrisindeki urasil delesyonu ve
insersiyonuyla düzenlenen RNA editing editozomunda yer
alırlar [14]. RNaz P, RNA polimeraz III tarafından ifade
edilen çeşitli ncRNA’ların transkripsiyonu için gereklidir
ve oldukça yüksek bir katalitik aktiviteye sahiptir [15].
Telomeraz RNA, telomeraz enzimi tarafından kalıp olarak
kullanılır. Telomeraz, kromozomların telomer bölgelerine
spesifik olan DNA dizi tekrarları ekleyen bir enzimdir.
Telomerler her hücre bölünmesinde kısalır ve sonra telomeraz
tarafından normal uzunluğuna geri getirilir [16].
Bunların
dışında
fonksiyonları
tam
olarak
tanımlanmamış kısa ve orta uzunlukta ncRNA’lar da
mevcuttur. Bu ncRNA’lardan orta uzunluktaki vault RNA
(vRNA)’nın ilaç direncini düzenlediği [17], Y RNA’nın Ro
proteinine bağlanarak DNA replikasyonunu düzenlediği
düşünülmektedir [18]. İnsan Y RNA’sının degradasyonu
ile kromozomal DNA replikasyonun inhibe edildiği, aşırı
ve kontrolsüz bölünme özelliği kazanmış insan tümör
hücrelerinde Y RNA’ların yüksek düzeyde eksprese
edildiği görülmüştür [19]. Kısa küçük RNA (tiRNA)’ların
ise, transkripsiyonun başlamasından sorumlu olduğu
düşünülmektedir [20].
Nükleotit sayısı 200’den daha uzun olan ncRNA’lar uzun
kodlamayan RNA (long non-coding RNAs-lncRNAs) olarak
tanımlanmaktadır [4]. lncRNA’lar, gene özgül transkripsiyon
düzenleyicileridir [21].
Uzunluğa göre RNA’ların sınıflandırılması ve RNA
tipleriyle ilgili örnekler Tablo I’de verilmiştir [22].
Kodlamayan RNA’ların hastalıklarla ilişkisi
ncRNA’lar birçok önemli işleve sahiptir bu nedenle
bu RNA’larda meydana gelen bozukluklar hastalıklarla
doğrudan ilişkilidir [8]. Örneğin miRNA’lar karaciğer,
pankreas, özefagus, mide, kolon, prostat, tiroid, göğüs,
yumurtalık ve beyin kanserlerinde [28,29); şizofreni ve
Alzheimer hastalığı gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarında
[30] ve kardiovasküler hastalıklarda [31) farklı ifade
profilleri göstermektedir. miRNA’ların onkogen veya tümör
baskılayıcı gibi görevlere sahip olmalarından ötürü tümör
oluşumunda kilit bir rol oynadıkları düşünülmektedir.
Kanserdeki miRNA düzensizlikleri epigenetik ve genetik
değişikliklerden kaynaklanmaktadır [32]. miR-15 ve miR16’da meydana gelen bozuklukların, 13q14 kromozom
delesyonuna neden olarak kronik lenfositik lösemisiye yol
açması ile miRNA’ların kanser gelişim süreci ile ilişkisi ilk
kez gösterilmiştir [33]. Sonrasında farklı kanser türleriyle
miRNA’ların ilişkişi belirlenmiştir. İnsan tümörlerinde
yaygın olarak miRNA ifade düzeyinde azalma görülmektedir.
Fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olmalarına
rağmen piRNA’ların ve piRNA-benzeri transkriptlerin
özellikle eşey hücresi tümörlerinin oluşumunda özgün rolleri
olduğu düşünülmektedir. PIWI proteinlerinden PIWIL1
ve PIWIL2’nin testis tümörlerinde aşırı ifade edildiği
tespit edilmiştir [34]. PIWIL1’nin hücre döngüsünün
durdurulmasına yol açtığı [35], PIWIL2’nin ise antiapoptotik etkisinin olduğu bulunmuştur. PIWIL2’nin
aşırı ifade edildiği durumda, DNA tamir mekanizmasının
normal şekilde çalışmasını bloke ettiği belirlenmiştir [36].
PIWI ile ilişkili RNA’ların insan somatik tümörlerinde de
yüksek oranda ifade olması, PIWI yolağının bilinenin aksine
sadece eşey hücrelerinde aktif ve fonksiyonel olmadığını
göstermektedir.
snoRNA’ların da çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu
gösterilmiştir. snoRNA’ların küçük hücreli olmayan akciğer
kanseriyle bağlantısı bulunurken, snoRNP adı verilen protein
ve snoRNA bileşimiyle oluşan ribonükleoproteinin ise
epiteliyal kanserlerden sorumlu olduğu tespit edilmiştir [37].
Yapılan diğer çalışmalarda, U50 snoRNA’sında homozigot
olarak meydana gelen iki bazlık (TT) bir delesyonun,
prostat kanseri gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir [38].
Bu çalışmalara ek olarak, meme kanseri olan bireylerden
elde edilen meme epitel dokularında intronik snoRNA
kodlanmasında rol oynayan GAS5 geninin ifadesinin azaldığı
belirlenmiştir. Bu durum, snoRNA’ların tümör baskılayıcı bir
özelliğe sahip olabileceğini göstermektedir [39].
Bunların dışında, lncRNA sınıfında yer alan ve yüksek
düzeyde korunmuş olan bölgeler (T-UCR)’in ifadesinin
değişiminin de kolorektal kanser ve hepatoselüler karsinoma
ile ilişkili olduğu bulunmuştur [40]. T-UCR ifadesinin
kanser gelişimi ile olan ilişkisi iki temel mekanizmayla
açıklanabilmektedir [22]. Bunlardan birincisi, kanser
hücrelerinde değişen T-UCR düzenlemesinin T-UCR’nın
miRNA’larla olan ilişkisini bozmasıdır. Bazı T-UCR’lerin
miRNA hedefi oldukları ve özgül miRNA’lara komplementer
oldukları belirlenmiştir. Lösemi hücrelerinde artan miR155 ifadesi T-UCRuc.160+’nin ifadesinin azalmasına
neden olmuştur. İkinci mekanizma ise, T-UCR’lerin
promotor bölgelerinde yer alan CpG adacıklarının
hipermetilasyonuna
yol
açmasıdır.
Mekanizmanın
nasıl işlediği henüz aydınlatılamamıştır. Ancak kolon,
Akkaya et al.
7
meme ve akciğer kanserlerinde yapılan çalışmalarda,
hücrenin yaşamasını ve mitoz bölünme sürecini etkileyen
genler üzerinde hipermetilasyonun etkisinin olabileceği
gösterilmiştir. Aynı grup içerisinde yer alan lincRNA’ların
kanser oluşumu ve gelişimi sürecindeki rolleri hakkında
daha çok bilgi bulunmaktadır. lincRNA-p21’nin, p53 ilişkili
transkripsiyonel cevapta rol oynadığı belirlenmiştir. p15’nin
antisensi olan p15AS lincRNA’sının ise insan lösemilerinde
tümör baskılayıcı özelliğe sahip olan p15’nin ifadesini
azalttığı gösterilmiştir.
ncRNA’ların sadece kanser oluşumu ve gelişiminde
yer almadığı ve kardiyolojik, nörolojik, inflamatuvar
hastalıklardan, işitme kaybı ve kromozom anomalilerine
kadar geniş bir hastalık grubunda etkili oldukları
belirlenmiştir. miRNA’ların %70’i beyinde ifade olmaktadır.
Nöron gelişiminde ve nörit uzamasında rol almaktadırlar.
Bu nedenle düzenlenmelerindeki bozukluklar nörolojik
hastalıklara neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, miRNA
olgunlaşmasının engellenmesi, Purkinje hücrelerinde
ataksiye, oligodendrositlerde multiple sklerozoa ve
dopaminerjik hücrelerde ise Parkinson hastalığına yol
açmıştır [41]. Alzheimer hastalığında miRNA’ların,
β-amiloid peptidini üreten BACE1(β-secretase 1) enzim
ifadesini azalttığı belirlenmiştir. miRNA ifade profillerindeki
bozuklukların birçok monogenik hastalıkla ilişkili olduğu
gösterilmiştir. Örneğin, miR-145 ve miR146a delesyonlarının
5q sendromuna neden olduğu belirlenmiştir [42]. Bunun
dışında, Prader-Willi sendromu (PWS) ve Angelman
sendromuyla ilişkili snoRNA’lar da tanımlanmıştır [43].
Diğer birçok hastalıkla ilişkili olduğu bilinen ncRNA’lar
Tablo II’de gösterilmiştir [22].
Tanı ve tedavi yaklaşımları
ncRNA’ların kompleks canlılarda birincil genetik
düzenleyici olduklarını gösteren bulguların artışıyla beraber
bu RNA’ların hastalıkların biyobelirteci (Biomarker) olarak
kullanılabileceği fikri ortaya atılmıştır. miRNA’ların ifade
profillerinin değişimi çeşitli tümörlerde ve karsinomalarda
ayırıcı tanı olarak kullanılmaktadır [55]. Ayrıca 200 adet
miRNA’nın kanserlerin sınıflandırılmasında kullanılabileceği
ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Erken teşhisin zor
olduğu kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde ise, hastanın
serum, plazma, tükürük ve doku örneklerinden çıkarılacak
miRNA profillerinin erken teşhisde kolaylık sağlayacağı
düşünülmektedir [56]. Kolon, akciğer ve meme kanserinin
tanısında, bu hastalıklarla sıkı ilişkili ncRNA’lar tanının
konmasına yardımcı olacak araçlar olarak kullanılabilecektir
[57]. Bunların yanı sıra sadece kanserlerin tanısında değil
tek gen hastalıkların tanısında da ncRNA’lar biyobelirteç
olarak kullanılabilecektir [27]. Birçok tek gen hastalığında
belirli miRNA’lar ile hastalığın kesin ilişkisi olduğu
gösterilmiştir. Örneğin, 5q sendromunda miR‑145 and
miR‑146a delesyonlarının fenotipi etkilediği bulunmuştur
[42]. Crohn Hastalığı [48] ve işitme kayıplarında [50]
8
Akkaya et al.
Tablo II. ncRNA’ların İlgili Olduğu Hastalıklar
Hastalık Adı
İlgili ncRNA
Kolon ve gastrik kanseri
Kolon ve meme kanseri, melanom
Mesane kanseri
Kolon, meme ve akciğer kanseri
Nöroektodermal beyin tümörleri
Meme kanseri
Kolon, meme ve akciğer kanseri
Spinal Motor Nöron Hastalığı
Kardiak Hipertrofi
Rett Sendromu
5q Sendromu
ICF Sendromu
Crohn Hastalığı
Prader–Willi ve Angelman Sendromları
Beckwith–Wiedeman Sendromu
Uniparental disomi 14
Silver–Russell Sendromu
İşitme kaybı
Alzheimer Hastalığı
Alzheimer Hastalığı
Parkinson Hastalığı
Down Sendromu
Romatoid Artrit
miR-124a
miR-148a
miR-205
miR-141
miR-517c ve miR-520g
U50
Uc.160+
miR-9
miR-21
miR-146a, miR-146b, miR-29 ve miR-382
miR-145 ve miR-146a
miR-34b, miR-34c, miR-99b, let-7e ve miR-125a
miR-196
snoRNA, 15q11–q13 lokusunda
lncRNAs H19 ve KCNQ1OT1
snoRNA, 14q32.2 lokusunda
lncRNA H19
miR-96
miR-29, miR-146 ve miR-107
ncRNA -BACE1 transkriptinin antisense’i
miR-7, miR-184 ve let-7
mir-155 ve miR-802
miR-146a
ncRNA Tipi
Referans
miRNA
miRNA
miRNA
miRNA
miRNA
snoRNA
T-UCR
miRNA
miRNA
miRNA
miRNA
miRNA
miRNA
snoRNA
lncRNA
snoRNA
lncRNA
miRNA
miRNA
lncRNA
miRNA
miRNA
miRNA
22
22
22
22
22
22
22
44
45
46
42
47
48
43
49
49
49
50
51
52
41
53
54
BACE1: β-sekretaz 1, ICF sendromu: İmmun yetmezlik, sentromik bölge instabilitesi ve yüz bölgesi anomalileri sendromu, lncRNA: Uzun kodlamayan RNA, miRNA: Mikro
RNA, ncRNA: Kodlamayan RNA, snoRNA: Küçük nükleoar RNA.
da hastalığın gelişim sürecinde rol oynayan miRNA’lar
tanımlanmıştır. Mutasyon analizleri haricinde ilgili
miRNA’ların kullanımıyla hastalıkların erken teşhisinin
mümkün olabileceği düşünülmektedir.
ncRNA’lar ile hastalıklar arasındaki ilişki ve basit
hayvanlarda RNAi-temelli teknolojiler sayesinde gelişen gen
susturumu çalışmaları, RNA moleküllerini tedavi ajanları
olarak kullanma fikrini ortaya çıkarmıştır [58]. RNAtemelli ve RNA-hedefli tedavilerdeki ilk çalışmalar in-vitro
insan hücre hatlarında yapılmıştır [59]. siRNA kullanılarak
AIDS’den sorumlu virus HIV-1 ve kanserde kilit rol oynayan
BCL2 hedefleri kapatılmıştır [60]. Gen tedavilerinde olduğu
gibi, RNA kullanılarak yapılan tedavilerde çeşitli zorluklarla
karşılaşılmaktadır. Bunlar; dozaj ayarlanması, hedef dokuya
ulaşım ve hedef dışı susturmalardır [61].
İnsan kanserleri için miRNA aktivitesini taklit eden
ve düzenleyen RNA tedavileri uygulanmaktadır [62].
miRNA’ların onkogen olarak işlev gördüğü hastalıklarda,
miRNA antisense oligonükleotitleri (ASO) kullanılarak
miRNA fonksiyonu baskılanmaktadır. ASO’lar miRNA
hedeflerine baz dizilimi olarak tam uygunluk göstermektedir.
ASO’lar, etkilerine ve dayanıklılıklarına göre, nükleik asit
kilitleyicileri (LNA), anti-miRNA oligonükleotidleri (AMO)
ve antagomirler olmak üzere üç sınıfa ayrılmaktadır [63].
Fare memeli tümör modelinde, miR-10b hedefi antagomirler
intravenöz olarak fareye enjekte edilmiş ve sonuçta farede
erken metastaz önlenmiştir [64]. Başka bir çalışmada ise
kolesterol ve lipit metabolizmasında görevli miR-122’yi
hedefleyen LNA’lar ile kardiyovasküler hastalıklarda tedavi
amaçlanmış ve miR-122’nin baskılanması ile plazmadaki
kolesterol seviyesinin düştüğü tespit edilmiştir [65].
Tümör baskılayıcı özelliklere sahip miRNA’ların
ifadesinin azalmasının yol açtığı hastalıklarda ise
miRNA’ların işlevinin arttırılması hedeflenen diğer bir
tedavi yöntemidir. ‘miRNA yedekleme tedavisi’ olarak
adlandırılan yöntemde hepatoselüler karsinomalarda,
miR-26a ifadesi arttırılmıştır. Adenoviral vektörler
kullanılarak miRNA’lar fareye gönderilmiş ve hücre
bölünmesi durdurularak, hücrelerde apoptozun tetiklendiği
tespit edilmiştir [66]. miRNA ifadesinin azaldığı insan
tümörlerinde ise miRNAome adı verilen miRNA grubunun
ifadesi üzerine çalışmalar yapılmaktadır. miRNA ifadesini
arttırmak için DNA demetilleme ajanları ve histon deasetilaz
inhibitörleri kullanılarak tümör baskılayıcı olarak işlev gören
ncRNA’lar üzerindeki epigenetik susturumun kaldırılması
planlanmaktadır. Bu sayede ifadesi artan miRNA’ların
tümöral gelişimi durdurduğu ve programlı hücre ölümünü
tetiklediği gözlenmiştir [67].
miRNA’lar için uygulanan yaklaşımların benzeri
diğer ncRNA’lar için de uygulanabilmektedir. Ancak
örneğin lncRNA’ların inhibisyonu miRNA’lar kadar
kolay olmamaktadır. Bunun nedeni lncRNA’ların ikincil
yapılarının daha karmaşık olmasıdır. Buna rağmen siRNA’lar
kullanılarak lincRNA’ların kapatılması başarılabilmiştir [68].
Akkaya et al.
Sonuç
3.
ncRNA’ların
hastalıklarla
ilişkisinin
tam
olarak
anlaşılabilmesi için ncRNA’ların hastalıklardaki patolojik
etki
mekanizmalarını
aydınlatmak
gerekmektedir.
Bu konuda karşılaşılan en önemli zorluk genomik ve
epigenomik açıdan ve biyoinformatik yaklaşımla RNA’ların
işlevlerini araştırmaktır. İkinci nesil DNA dizileme
yöntemlerine dayanan RNA dizilemesi ile insanın bütün
ncRNA transkriptom bilgisine sahip olunabilecektir. Ancak
bu noktada verilerin değerlendirilmesi için biyoinformatik
programları önemli olacaktır. Bunun nedeni, ncRNA’ların
fonksiyonlarını etkileyen karmaşık sekonder bir yapı
kazanmalarıdır. Dolayısıyla sadece dizi bilgisi yeterli
olmayacaktır. Bu yaklaşıma sahip programlar (RNAfold,
RNAalifold, EvoFold, QRNA ve CMFinder) geliştirilmeye
başlanmıştır [22]. Diğer karşılaşılan zorluklar ise
ncRNA’ların fonksiyonel motiflerinin ve domainlerinin
işlevinin tam olarak anlaşılamaması ve ncRNA’ların düşük
ifade seviyelerine sahip olmalarıdır.
ncRNA’ların hastalıklarla ilişkilerinin anlaşılabilmesi
için fare modellerinde çalışmalar yapılmaktadır. Yapılan
fare modeline en iyi örnek, miR-21 geninin onkogen olarak
tanımlandığı çalışmadır. Benzer olarak yapılan çalışmalarla
da miRNA-372 ve miRNA-373 gibi başka onkogenlerde
tanımlanmıştır [69]. Gelişen klonlama teknikleri ve aday
ncRNA’ların fazla ifade olduğu veya ifadesinin kapatıldığı
hücre ve hayvan modelleri sayesinde daha fazla bilgi elde
edilebilecektir.
Yakın zamanda, RNA’ların birbirleriyle etkileşime
geçtiğini gösteren şaşırtıcı bir mekanizma keşfedilmiştir.
miRNA’ların hedeflerine bağlanmalarını düzenleyen endojen
rekabetçi RNA’lar (ceRNA) tanımlanmış [70], miRNA’lar
ve ceRNA’lar arasında kurulan bu ağ ceRNA ağları
(ceRNET) olarak ifade edilmiştir. ceRNA’lar, miRNA’ların
düzenleyicileri olarak görev yapabileceğinden dolayı
ceRNA’ların miRNA ile ilişkili hastalıklarda önemli bir role
sahip olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle ceRNA’ların
fonksiyonunun araştırılmasıyla hastalıkların gelişim
süreci daha net anlaşılabilecek ve yeni tedavi yöntemleri
geliştirilebilecektir.
Birçok ilaç firması kanser, kardiyovasküler, nörolojik ve
kas hastalıklarına karşı ncRNA-temelli stratejiler geliştirerek
yakın gelecekte tedavilerin klinikte kullanımlarını sağlamaya
çalışmaktadır. Diğer ncRNA’ları ve hastalıkları hedefleyen
yöntemlerin geliştirilmesiyle hastalıklara farklı tedavi
yaklaşımları da geliştirilebilecektir.
4.
Kaynaklar
24.
1.
2.
Taft RJ, Pheasant M, Mattick JS. The relationship between nonprotein-coding DNA and eukaryotic complexity. Bioessays 2007;
29:288–99. doi:10.1002/bies.20544
Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, et al. Identification and
analysis of functional elements in 1% of the human genome by the
ENCODE pilot project. Nature 2007; 447:799–816. doi:10.1038/
nature05874
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
25.
26.
9
Carninci P, Kasukawa T, Katayama S, et al. The transcriptional
landscape of the mammalian genome. Science 2005; 309:1559–63.
Mattick JS. A new paradigm for developmental biology. J Exp Biol
2007; 210:1526–47. doi:10.1242/jeb.005017
Kapranov P. RNA maps reveal new RNA classes and a possible
function for pervasive transcription. Science 2007; 316: 1484–8.
doi:10.1126/science.1138341
Mette MF, Aufsatz W, van der Winden J, Matzke MA, Matzke AJ.
Transcriptional silencing and promoter methylation triggered by
double-stranded RNA. EMBO J 2000; 19:5194–201. doi:10.1093/
emboj/19.19.5194
Kanduri C, Whitehead J, Mohammad F. The long and the short of it:
RNA-directed chromatin asymmetry in mammalian X-chromosome
inactivation. FEBS Lett 2009; 583:857–64. doi:10.1016/j.
febslet.2009.02.004
Voinnet O. Origin, biogenesis, and activity of plant microRNAs. Cell
2009; 136:669–87. doi:10.1016/j.cell.2009.01.046
Erson AE, Petty EM. MicroRNAs and in development and disease.
Clin Genet 2008; 74:296-306. doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01076.x
Wang G, Reinke V. A C. elegans Piwi, PRG-1, Regulates 21U-RNAs
during Spermatogenesis. Curr Biol 2008; 18:861-7. doi:10.1016/j.
cub.2008.05.009
Aravin AA, Sachidanandam R, Bourc’his D, et al. A piRNA pathway
primed by individual transposons is linked to de novo DNA methylation
in mice. Mol Cell 2008; 6:785-99. doi:10.1016/j.molcel.2008.09.003
Malone C, Hannon G. Small RNAs as guardians of the genome. Cell
2009; 136:656–68. doi:10.1016/j.cell.2009.01.045
Bachellerie JP, Cavaille J, Huttenhofer A. The expanding snoRNA
world. Biochemie 2002; 84: 775–90. doi:10.1016/S03009084(02)01402-5
Simpson L, Sbicego S, Aphasizhev R. Uridine insertion/deletion RNA
editing in trypanosome mitochondria: a complex business. RNA 2003;
9:265-76. doi:10.1261/rna.2178403
Reiner R, Ben-Asouli Y, Krilovetzky I, Jarrous N. A role for
the catalytic ribonucleoprotein RNase P in RNA polymerase III
transcription. Genes Dev 2006; 12: 1621–35. doi:10.1101/gad.386706
Marrone A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: molecular insights into
telomerase function, ageing and cancer. Expert Rev Mol Med 2007; 6:
1–23. doi:10.1017/S1462399404008671
Scheffer GL, Wijngaard PLJ, Flens MJ, et al. The drug resistancerelated protein Lrp is the human major vault protein. Nat Med 1995; 1
: 578–82. doi:10.1038/nm0695-578
Lerner MR, Boyle JA, Hardin JA, Steitz JA. Two novel classes of
small ribonucleopro teins detected by antibodies associated with
lupus erythematosus. Science 1981; 4480:400–2. doi:10.1126/
science.6164096
Christov CP, Trivier E, Krude T. Noncoding human Y RNAs are
overexpressed in tumours and required for cell proliferation. Br J
Cancer 2008; 5: 981–8. doi:10.1038/sj.bjc.6604254
Taft RJ, Simons C, Nahkuri S, et al. Nuclear-localized tiny RNAs are
associated with transcription initiation and splice sites in metazoans.
Nat Struct Mol Biol 2010; 17:1030-4. doi:10.1038/nsmb.1841
Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The
expanding RNA polymerase III transcriptome. Trends in Genet 2007;
23: 614–22. doi:10.1016/j.tig.2007.09.001
Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011;
18:12:861-74. doi:10.1038/nrg3074
He L, Hannon, G J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene
regulation. Nat Rev Genet 2004; 5:522–31. doi:10.1038/nrg1379
Aravin A A, Sachidanandam R, Girard A, Fejes-Toth K, Hannon
G J. Developmentally regulated piRNA clusters implicate MILI
in transposon control. Science 2007; 316: 744–7. doi:10.1126/
science.1142612
Taft R J. Tiny RNAs associated with transcription start sites in animals.
Nature Genet 2009; 41:572–8. doi:10.1038/ng.312
Kiss-László Z, Henry Y, Bachellerie J P, Caizergues-Ferrer M, Kiss
T. Site-specific ribose methylation of preribosomal RNA: a novel
function for small nucleolar RNAs. Cell 1996; 85, 1077–88.
10
Akkaya et al.
27. Mercer T R, Dinger M E, Mattick J S. Long non-coding RNAs insight
into functions. Nature Rev Genet 2009; 10, 155–9. doi:10.1038/
nrg2521
28. Visone R, Croce CM. MiRNAs and cancer. Am J Pathol 2009;
174:1131–8. doi:10.2353/ajpath.2009.080794
29. Pang J, Kwok W, Chen Z, Ng H. Oncogenic role of microRNAs in
brain tumors. Acta Neuropathol 2009; 117:599–611. doi:10.1007/
s00401-009-0525-0
30. Kocerha J, Kauppinen S, Wahlestedt C. MicroRNAs in CNS disorders.
Neuromol Med 2009; 11:162-72. doi:10.1007/s12017-009-8066-1
31. Barringhaus K, Zamore P. MicroRNAs: regulating a change
of
heart.
Circulation
2009;
119:2217-24.
doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.107.715839
32. Davalos V, Moutinho C, Villanueva A, et al. Dynamic epigenetic
regulation of the microRNA 200 family mediates epithelial and
mesenchymal transitions in human tumorigenesis. Oncogene 2012;
19:2062-74.
33. Calin G, Dumitru C D, Shimizu M, et al. Frequent deletions and downregulation of micro RNA genes miR15 and miR16 at 13q14 in chronic
lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 15524–29.
doi: 10.1073/pnas.242606799
34. Sun G, Wang Y, Sun L, et al. Clinical significance of Hiwi gene
expression in gliomas. Brain Res 2011; 1373: 183–8. doi:10.1016/j.
brainres.2010.11.097
35. Liu X, Sun Y, Guo J, et al. Expression of hiwi gene in human gastric
cancer was associated with proliferation of cancer cells. Int J Cancer
2006; 118: 1922–9. doi:10.1002/ijc.21575
36. Lee T I, Jenner R G, Boyer L A, Guenther M G, Levine S S. Control
of developmental regulators by polycomb in human embryonic stem
cells. Cell 2006; 125: 301–13. doi:10.1016/j.cell.2006.02.043
37. Liao J, Yu L, Mei Y, Guarnera M, Shen J. Small nucleolar RNA
signatures as biomarkers for non‑small‑cell lung cancer. Mol Cancer
2010; 9: 198. doi:10.1186/1476-4598-9-198
38. Dong XY, Guo P, Boyd J, Sun X, Li Q. Implication of snoRNA U50 in
human breast cancer. J Genet Genomics 2009;36,: 447-54.doi:10.1016/
S1673-8527(08)60134-4
39. Mourtada-Maarabouni M, Pickard MR, Hedge VL, Farzaneh F,
Williams GT. Growth arrest in human T-cells is controlled by the noncoding RNA growth-arrest-specific transcript 5 (GAS5). J Cell Sci
2008; 121: 939-46. doi:10.1242/jcs.024646
40. Calin GA, Liu CG, Ferracin M, et al. Ultraconserved regions encoding
ncRNAs are altered in human leukemias and carcinomas. Cancer Cell
2007; 12: 215–29. doi:10.1016/j.ccr.2007.07.027
41. Gehrke S, Imai Y, Sokol N, Lu B. Pathogenic LRRK2 negatively
regulates microRNA-mediated translational repression. Nature 2010;
466: 637–41. doi:10.1038/nature09191
42. Starczynowski DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification
of miR‑145 and miR‑146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype.
Nat Med 2010; 16: 49–58.
43. Horsthemke B, Wagstaff J. Mechanisms of imprinting of the PraderWilli/Angelman region. Am J Med Genet A 2008; 146 A: 2041–52.
doi:10.1002/ajmg.a.32364
44. Haramati S, Chapnik E, Sztainberg Y, et al. miRNA malfunction
causes spinal motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci USA 2010;
107: 13111–6. doi:10.1073/pnas.1006151107
45. Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA‑21 contributes to
myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts.
Nature 2008; 456: 980–4. doi:10.1038/nature07511
46. Urdinguio RG, Fernandez AF, Lopez-Nieva P, et al. Disrupted
microRNA expression caused by Mecp2 loss in a mouse model of Rett
syndrome. Epigenetics 2010; 5: 656-63. doi:10.4161/epi.5.7.13055
47. Gatto S, Della Ragione F, Cimmino A, Strazzullo M, Fabbri M.
Epigenetic alteration of microRNAs in DNMT3B‑mutated patients
of ICF syndrome. Epigenetics 2010; 5: 427–43. doi:10.4161/
epi.5.5.11999
48. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, et al. A synonymous variant in IRGM
alters a binding site for miR196 and causes deregulation of IRGM-
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
dependent xenophagy in Crohn’s disease. Nat Genet 2011; 43: 242–5.
doi:10.1038/ng.762
Eggermann T. Silver-Russell and Beckwith– Wiedemann syndromes:
opposite (epi)mutations in 11p15 result in opposite clinical pictures.
Horm Res 2009; 71: (Suppl. 2): 30–5. doi:10.1159/000192433
Lewis MA, Quint E, Glazier AM, et al. An ENU-induced mutation of
miR‑96 associated with progressive hearing loss in mice. Nat Genet
2009; 41: 614–8. doi:10.1038/ng.369
Hébert S S, Horré K, Nicolaï L, Papadopoulou A S, Mandemakers
W. Loss of microRNA cluster miR‑29a/b-1 in sporadic Alzheimer’s
disease correlates with increased BACE1/β-secretase expression. Proc
Natl Acad Sci USA 2008; 105: 6415–20.
Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, et al. Expression of a noncoding
RNA is elevated in Alzheimer’s disease and drives rapid feed-forward
regulation of beta-secretase. Nat Med 2008; 14: 723–30. doi:10.1038/
nm1784
Kuhn D E, Nuovo G J, Terry A V Jr, Martin M M, Malana G E.
Chromosome 21‑derived microRNAs provide an etiological basis for
aberrant protein expression in human Down syndrome brains. J Biol
Chem 2010; 285: 1529–43. doi:10.1074/jbc.M109.033407
Pauley K M, Cha S. miRNA‑146a in rheumatoid arthritis: a new
therapeutic strategy. Immunotherapy 2011; 3:829–31. doi:10.2217/
imt.11.70
Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify
human cancers. Nature 2005; 435:834–8. doi:10.1038/nature03702
Cortez MA, Calin GA. MicroRNA identification in plasma and serum:
a new tool to diagnose and monitor diseases. Expert Opin Biol Ther
2009; 9:703–11. doi:10.1517/14712590902932889
Swanton C, Caldas C. Molecular classification of solid tumours:
towards pathway-driven therapeutics. Br J Cancer 2009; 100: 1517–
22. doi:10.1038/sj.bjc.6605031
Taft RJ, Pang KC, Mercer TR, Dinger M, Mattick JS. Non-coding
RNAs: regulators of disease. J Pathol 2010; 220:126-39.
Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, Yalcin A, Weber K, Tuschl T.
Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured
mammalian cells. Nature 2001; 411:494–8. doi:10.1038/35078107
Lee NS, Dohjima T, Bauer G, et al. Expression of small interfering
RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat
Biotechnol 2002; 20:500–5.
Whitehead K, Langer R, Anderson DG. Knocking down barriers:
advances in siRNA delivery. Nat Rev Drug Discov 2009; 8:129–38.
doi:10.1038/nrd2742
Wang V, Wu W. MicroRNA-based therapeutics for cancer. Bio Drugs
2009; 23:15–23. doi:10.2165/00063030-200923010-00002
Krutzfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of microRNAs in vivo
with ‘antagomirs’. Nature 2005; 438:685–9.
Ma L, Reinhardt F, Pan E, et al. Therapeutic silencing of miR10b
inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model. Nat Biotechnol
2010; 28: 341–7. doi:10.1038/nbt.1618
Elmen J, Lindow M, Schutz S. LNA-mediated microRNA silencing in
non-human primates. Nature 2008; 452: 896–9.
Ma L, Young J, Prabhala H, et al. miR‑9, a MYC/MYCN-activated
microRNA, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat Cell Biol
2010; 12: 247–56. doi:10.1038/ncb2024
Saito Y, Liang G, Egger G, et al. Specific activation of microRNA127
with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatinmodifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell 2006; 9:435–43.
doi:10.1016/j.ccr.2006.04.020
Tsai M C, Manor O, Wan Y, et al. Long noncoding RNA as a modular
scaffold of histone modification complexes. Science 2010; 329: 689–
93. doi:10.1126/science.1192002
Medina P P, Nolde M, Slack F J. OncomiR addiction in an in vivo
model of microRNA-21‑induced pre‑B‑cell lymphoma. Nature 2010;
467: 86–90. doi:10.1038/nature09284
Ebert MS, Neilson JR, Sharp PA. MicroRNA sponges: competitive
inhibitors of small RNAs in mammalian cells. Nat Methods 2007;
4:721-6. doi:10.1038/nmeth1079
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02518.1
ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE
Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve
intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri
Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and
adolescents
Sebla GÖKÇE İMREN, Ayşe Burcu AYAZ, Canan YUSUFOĞLU, Ayşe RODOPMAN ARMAN
ÖZET
Amaç: Çalışmamızda kliniğimize adli rapor istemi ile yönlendirilen
cinsel istismara uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik
özellikleri, zeka düzeyleri, istismar sonrası gelişen ruhsal
bozuklukların, intihar girişimi varlığının ve ilişkili risk etmenlerinin
değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Yöntem: Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri
arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi istemi
ile çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17
yaşları arasındaki 157 olgunun dosya bilgileri geriye dönük olarak
incelenmiştir.
Bulgular: Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin
%83,4’ı kız, %16.6’sı erkektir. Olguların başvuru sırasında
yapılan değerlendirilmelerinde % 87.9 oranında ruhsal bozukluk
belirlenmiştir. En sık görülen ruhsal bozukluk travma sonrası stres
bozukluğudur (TSSB) (%36.9). Toplam 22 (% 14) olguda istismar
sonrası intihar girişimi saptanmıştır. Zorlama ile vajinal-anal-oral
penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrama, depresif bozukluk ve
TSSB tanılarının varlığının intihar girişimi riskini anlamlı oranda
artırdığı belirlenmiştir (sırasıyla OR: 3.24, 4.05, 6.78 p= 0.045,
0.03, 0.004).
Sonuç: Olguların büyük bir kısmında bir ruhsal bozukluk geliştiği
görülmüştür. En sık görülen ruhsal bozukluk TSSB’dir. Cinsel
istismar mağduru çocuk ve ergenlerin ruhsal değerlendirmesinde
intihar riskinin sorgulanıp müdahale yaklaşımlarının buna göre
belirlenmesi gerekmektedir.
Anahtar kelimeler: Cinsel istismar, Çocuk, Ergen, Ruhsal
bozukluk, İntihar
Sebla Gökçe İmren ()
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastalıkları Kliniği, Recep Tayyip Erdoğan
Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Rize, Türkiye
Ayşe Burcu Ayaz
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kiniği, Sakarya Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, Sakarya, Türkiye
Canan Yusufoğlu
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Erenkoy Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Ayşe Rodopman Arman
Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim
ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
ABSTRACT
Objective: This study investigated the sociodemographic variables,
intelligence levels, psychiatric disorders, and suicide risks of
sexually abused children and adolescents who were referred
for forensic examination to our child and adolescent psychiatry
outpatient clinic.
Method: Forensic reports of 157 children and adolescents aged
3-17 years who had been referred to our child psychiatry outpatient
clinic between July 2011 - June 2012 were examined retrospectively.
Results: Of 157 sexually abused cases, 83.4 % were girls and
16.6 % were boys. The psychiatric diagnosis rate at the time of
admission to hospital was 87.9%. Post-traumatic stress disorder
(PTSD) (36.9 %) was the most common psychiatric diagnosis among
the victims. 22 patients (14 %) had attempted suicide after the sexual
abuse. Forced vaginal-anal or oral penetration, depressive disorder,
and PTSD significantly increased the risk of suicide attempts. (in
order OR: 3.24, 4.05, 6.78, p= 0.045, 0.03, 0.004 respectively).
Conclusion: Most of the sexual abused children had psychiatric
disorders. The most common disorder was PTSD. Thus, the risks
of suicide must be handled and interventions should be planned on
this basis.
Key words: Adolescent, Child, Psychiatric disorder, Sexual abuse,
Suicide
Giriş
Cinsel istismar, cinsel gelişimini tamamlamamış bir çocuğun
ya da ergenin, bir erişkin ya da kendinden en az 4 yaş
büyük bir başka çocuk tarafından zorlanarak veya ikna ile
cinsel haz amacı taşıyan eylemlere maruz bırakıldığı cinsel
davranışlardır [1]. Cinsel istismar davranışı dokunma veya
penetrasyon şeklinde olabileceği gibi cinsel içerikli konuşma,
teşhircilik, röntgencilik gibi temas içermeyen davranışlar
da cinsel istismar kavramı içerisinde değerlendirilmektedir.
Ayrıca, çocuk fuhuşu ve çocuk pornografisi cinsel sömürü
tanımı altında, çocuğa biyolojik olarak akrabalığı olan ve
kanunen evlenmeleri yasak olan aile bireylerinin cinsel
istismarı ise ensest tanımı altında yer almaktadır [2,3].
Çocuklara yönelik cinsel istismar (ÇCİ) sıklığı tüm
dünyada hızla artmaktadır. 2006 yılında sadece ABD’de
11
12
İmren ve ark.
Cinsel istismarda intihar girişimi
yaklaşık 80.000 çocuk cinsel istismara uğramıştır [4].
Ülkemizde, bu alanda yapılan çalışmaların sayısının
giderek artmasına rağmen ÇCİ’nin yaygınlığına ilişkin
yeterli veri bulunmamaktadır. Cinsel istismara uğrayan
çok az kişinin bildirimde bulunması, cinsel istismarın
yaygınlığı konusunda gerçek istatistiksel verilere
ulaşılmasını zorlaştırmaktadır [1]. Çalışmalarda çocuklukta
cinsel istismara maruz kalma sıklığının %10-40 arasında
değiştiği ve cinsel istismar kurbanlarının % 53’ ünün 14 yaşın
altında olduğu bildirilmektedir [5,6]. Yazında istismarcıların
çoğunluğunun erkek, cinsel istismara uğrayanların
çoğunluğun ise kız cinsiyette olduğu bildirilmektedir [6-9].
Ayrıca, zihinsel ya da fiziksel engelli, ihmale veya sosyal
yalıtıma uğrayan çocukların ÇCİ açısından daha fazla risk
altında olduğu belirtilmektedir [10].
İstismar mağdurları, çocuk ve ergen psikiyatrisi kliniğine
başvuran olguların önemli bir kısmını oluşturmaktadır [11].
Ruh sağlığı kliniklerine yapılan başvurular sıklıkla adli
süreç içerisinde ya da ebeveynleri tarafından istismarın
neden olduğu bedensel ya da ruhsal belirtiler nedeniyle
yapılmaktadır [12]. İstismar olgularına özgü bir ruhsal
bozukluk tanımlanmamakla birlikte fiziksel ve cinsel
istismarın ruhsal bozukluk sıklığını arttırdığı, istismara
uğrayan çocuk ve ergenlerde yaşamın ilerleyen dönemlerinde
birçok ruhsal bozukluğun ortaya çıktığı bildirilmektedir
[11,13]. İstismara bağlı olarak gelişen ruhsal belirtiler
çocuklarda dalgalı bir seyir gösterebilir ve bu belirtiler olaydan
yıllar sonra ortaya çıkabilir. Uzunlamasına ve geriye dönük
olarak yapılan çalışmalarda, ÇCİ’nin olaydan hemen sonra
travma sonrası stresle ilişkili kaygı belirtileri ile, daha uzun
sürede ise depresyon, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB)
ve intihar girişimi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir [14-16].
Ek olarak, yazında ÇCİ ile ilişkili intihar girişiminin özellikle
kız çocuklarında daha sık görüldüğü vurgulanmaktadır [17].
Dünyada ve ülkemizde çocuk ve ergenlerde cinsel
istismarı inceleyen çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmasına
rağmen istismarın şekli ile istismar sonucu gelişen ruhsal
bozukluğun ilişkisinin incelendiği çalışma sayısı azdır. Bu
nedenle çalışmamızda, İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk
ve ergen psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve
Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ne son bir
yıl içinde adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara
uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik özellikleri,
zeka düzeyleri, cinsel istismarın özellikleri, istismar sonrası
gelişen ruhsal bozuklukların, intihar girişimi varlığının
değerlendirilmesi ve intihar girişimi ile ilişkili etmenlerin
incelenmesi amaçlanmıştır.
Yöntem
Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri
arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi
istemi ile İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk ve ergen
psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve Sinir
Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi çocuk ve ergen
psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17 yaşları arasındaki
157 olgunun (131 kız, 26 erkek) dosya bilgileri geriye dönük
olarak incelenmiştir. Olguların sosyodemografik özellikleri,
istismarın şekli, istismarcının özellikleri kayıt formu
tutularak değerlendirilmiştir. Geçici rapor düzenlenen ya da
sevk edilen adli olgular çalışmaya alınmamıştır.
Olgulara Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayısal El
Kitabı IV. baskı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders-IV (DSM-IV)) tanı ölçütlerine göre iki çocuk ve
ergen psikiyatri uzmanı tarafından tanı konmuş ve tedavileri
düzenlenmiştir. Bilişsel becerilerin değerlendirilmesinde
WISC-R (Wecshler çocuklar için zeka ölçeği-gözden
geçirilmiş formu) Türkçe uyarlaması uygulanmıştır [18].
İstatistiksel verilerin incelenmesinde SPSS 15.0 paket
programı kullanılmıştır. Verilerin özetlenmesi tanımlayıcı
istatistik yöntemleri ile analiz edilmiş olup, kategorik
verilerin değerlendirilmesinde “ki kare testi” kullanılmıştır.
Karşılaştırmalarda anlamlı farklılık gösteren değişkenler
çok değişkenli “binary lojistik regresyon” modeli ile
incelenmiştir. Anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak seçilmiştir.
Bulgular
Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin %83.4‘ü
(n: 131) kız, %16.6‘sı (n:26) erkektir. Kızların yaş
ortalamaları (13.58 ± 2.7) erkeklerin yaş ortalamalarından
(9.75 ± 3.41) istatistiksel olarak daha yüksektir (t: 5.18,
p <0.001). İstismara uğrayan kızların % 29.8’ inin, erkeklerin
% 76.9’unun 13 yaş altında olduğu saptanmıştır. En küçüğü 3
yaşında olmak üzere 6 yaşın altında 5 (% 3.1) cinsel istismar
olgusu bulunmaktadır ve bu olguların tamamı erkektir.
Olguların % 70.1’inin (n=110) normal zeka düzeyinde
ve %14.6’sının (n=23) sınır zeka düzeyinde olduğu
belirlenmiştir. Olguların %12.1’inde (n=19) hafif düzey
zeka geriliği, %1.9’unda (n=3) orta düzeyde zeka geriliği
ve %0.6’sında (n=1) ağır düzeyde zeka geriliği olduğu
saptanmıştır.
İstismar zanlılarının tamamı erkektir ve %76.4’ü (n:120)
18 yaşın üzerindedir. Kızların %35.2’si (n: 46), erkeklerin
%65.4’ü (n:17) tanımadığı kişiler tarafından istismara
uğramıştır (Tablo I).
Cinsel istismar eylemi en sık olarak %56.1 oranında
dokunma-okşama-sürtünme yolu ile gerçekleşmiştir. İkinci
sırada kızlarda %36.7 oranı ile vajinal penetrasyon, erkeklerde
% 38.5 oranı ile anal penetrasyon yer almaktadır. Dokunmaokşama-sürtünme 13 yaşından küçüklerde %76.7 oranında,
13 yaşından büyüklerde %43.3 oranında görülmektedir.
Vajinal penetrasyon 13 yaşından küçük çocuklarda %1.7
oranında bulunmaktayken, 13 yaşından büyüklerde bu
oran %33’tür. Vajinal penetrasyon şeklinde cinsel istismara
uğrayanların 33’ü zor kullanılarak, 15’i ise erkek arkadaşı ile
kendi rızası ile cinsel birliktelik yaşamıştır (Tablo II).
Cinsel istismara uğrayan olguların başvuru sırasında
yapılan ruhsal durum değerlendirilmelerinde %87.9 oranında
(n:138) ruhsal bozukluk belirlenmiştir. Olgularda en sık
İmren ve ark.
Tablo I. İstismar zanlılarının olgulara yakınlık düzeyi
Tablo III. Cinsel istismara uğrayan olguların ruhsal bozukluk tanıları*
Cinsel istismara uğrayan olgular
İstismar zanlısı
Kız
Sayı (%)
Tanımadığı biri
46 (35.2)
Erkek arkadaş
33 (25.2)
Erkek
Sayı (%)
Toplam
Sayı ( %)
0
10 (38.5)
50 (31.8)
43 (32.9)
1 (3.8)
44 (28.0)
33 (21.0)
Uyum bozukluğu
33 (25.2)
7 (26.9)
40 (25.4)
Anksiyete bozukluğu-BTA**
8 (6.1)
2 (7.7)
10 (6.3)
Akut stres reaksiyonu
9 (6.9)
4 (15.4)
13 (8.2)
17 (13.0)
2 (7.7)
19 (12.1)
16 (10.1)
Aile bireyi (baba, ağabey)
18 (13.7)
0
18 (11.4)
Tanıdık (komşu, öğretmen, okul
personeli)
17 (6.8)
7 (26.9) 24 (15.2)
3 (1.9)
görülen ruhsal bozukluğun TSSB (%36.9) olduğu tespit
edilmiştir (Tablo III). Toplam 22 (%14) olguda istismar
sonrası intihar girişimi saptanmıştır. İntihar girişiminde
bulunan olguların tamamını kız cinsiyet oluşturmaktadır. 13
yaş altında %1.7 (n:1) oranında intihar girişimi saptanırken,
bu oran 13 yaş üzerinde %21.4 (n:21)’dir (p<0.001,
x²:11.90). Yakından tanıdığı kişiler (baba, ağabey, dede,
dayı, amca, amca oğlu, üvey baba, erkek arkadaş) tarafından
cinsel istismara uğrayanlarda intihar girişimi oranı %23.9
(n:17) iken, yakından tanımadığı kişiler tarafından istismara
uğrayanlarda bu oran %5.8 (n:5)’dir (p:0.001, x²:10. 60).
Zorlama ile vaginal-anal-oral penetrasyon şeklinde cinsel
istismara uğrayanların %29.2 (n:14)’ sinde, diğer istismar
türlerinin ise %7.3 (n:8)’ ünde intihar girişimi saptanmıştır
(p<0.001, x²:13.17). TSSB ve depresif bozukluk tanısı
alanların % 46.7’sinde (n:14), sadece depresif bozukluk
tanısı alanların % 25’inde (n:3), sadece TSSB tanısı alanların
%5.7 (n:2)’sinde intihar girişimi saptanmıştır (p<0.001,
x ²:36.74) . Zeka düzeyi normal olan ve zeka geriliği bulunan
çocuk ve ergenler arasında ruhsal bozukluk tanıları ve intihar
girişimi varlığı açısından fark bulunmamıştır (sırasıyla;
p=0.41, p=0.52).
Ruhsal bozukluk tanısı Yok
TSSB (Travma sonrası stres bozukluğu), BTA ( Başka türlü adlandırılamayan)
*Bazı olgularda birden fazla tanı konduğu için, toplam tanı sayısı olgu sayısından
fazladır.
İntihar girişimi varlığı açısından riskli gruplar regresyon
analizi ile değerlendirildiğinde, istismar sonrası gelişen
depresif bozukluk, TSSB tanılarının ve zorlama ile vajinalanal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğramanın
intihar riskini anlamlı oranda artırdığı belirlenmiştir (p<0,05)
(Tablo IV).
Tartışma
Cinsel istismar, sıklığı gün geçtikçe artan toplumsal
sorunlardan birisidir. Her yaştan ve sosyoekonomik gruptan
çocuk cinsel istismara uğrayabilir. Yapılan çalışmalarda,
cinsel istismara uğrayan olguların çoğunluğunu kız
çocukların oluşturduğu ve kızların erkeklere göre istismar
edilme oranının 2-9 kat daha fazla olduğu bildirilmektedir
[6-9,19-22]. Bunun yanında, erkek çocukların istismarının
kızlara oranla daha nadir ortaya çıktığı belirtilmektedir [23].
ABD’de 3 yaş altı cinsel istismara uğrama oranı tüm
vakaların içinde % 10 olarak bulunmuştur [24]. Çalışmamızda
kız çocukların erkek çocuklara oranla daha sık cinsel
Tablo IV. İntihar girişimini etkileyen faktörlerin lojistik regresyon
analizi ile değerlendirilmesi
B
Güven Aralığı
(Cofidence
Interval)
Olasılıklar
Oranı
(Odds Ratio)
P
değeri
Yakından tanıdığı
birisi tarafından
cinsel istismara
uğrama
1.038
0.741-10.752
2.823
0.128
Vajinal-anal-oral
penetrasyon
1.177
1.024-10.281
3.245
0.045 *
Tablo II. Cinsel istismarın türü
Kız
Erkek
Toplam
sayı (%) sayı (%) sayı (%)
Cinsel dokunma, okşama, sürtünme
74 (56.5) 14 (53.8) 88 (56.1)
Vajinal penetrasyon
48 (36.7)
Anal penetrasyon
4 (3.1)
Oral penetrasyon
1 (0.8)
0
48 (30.5)
10 (38.5) 14 (8.9)
0
Toplam
Sayı ( %)
48 (36.8)
2 (7.7)
0
Erkek
Sayı ( %)
TSSB
14 (10.7)
3 (2.3)
Kız
Sayı ( %)
Depresif bozukluk
17 (65.4) 63 (40.1)
Yakın akraba (amca, dayı, kuzen,
dede)
Üvey baba, annenin sevgilisi
13
1 (0.6)
Yaş
-0.23
0.954-1.002
0.977
0.69
1.400
1.108-14.849
4.057
0.034 *
1.824-25.237
6.784
0.004 *
Porno izletme
1 (0.8)
2 (7.7)
3 (1.9)
TSSB**
Sözel istismar, röntgencilik
2 (1.5)
0
2 (1.3)
Depresif bozukluk 1.915
Cinsel organ gösterme
1 (0.8)
0
1 (0.6)
* p<0.05
**TSSB, Travma Sonrası Stres Bozukluğu
14
İmren ve ark.
istismara uğramalarına rağmen, 6 yaşın altındaki olguların
tamamını erkek çocukların oluşturduğu belirlenmiştir.
Ülkemizde daha önce yapılan çalışmaların sonuçlarına
benzer olarak çalışmamızda, cinsel istismara uğramış
kızların yaş ortalamalarının erkeklerin yaş ortalamalarından
anlamlı olarak daha yüksek olduğu ve cinsel istismara
uğrayan kızların çoğunluğu 13 yaş üzerinde iken erkeklerin
çoğunluğunun 13 yaşın altında olduğu saptanmıştır [6,8,21].
Bu bulgulara göre erkek cinsiyetin erken yaşlarda istismara
uğrama riskinin daha fazla olduğu düşünülebilir. Ailelerin
cinsel istismar açısından küçük yaştaki kız çocuklarına erkek
çocuklara oranla daha koruyucu davranması ve yaş grubu
arttıkça erkek çocukların eşcinsellik ve damgalanmaya
yönelik imalar nedeniyle istismarı daha az dillendirmeleri
cinsel istismarda yaş grubu ile cinsiyet arasındaki ilişkiyi
açıklayabilir. Çalışmamızda 6 yaş altında istismara uğrama
oranının daha önceki çalışmalara oranla düşük bulunması
çalışmaların temel alındığı örneklem gruplarının farklı
olmasından kaynaklanıyor olabilir.
Cinsel istismara uğrayan olguların %14.6’sında sınır
zeka düzeyi saptanırken, %14,6’sında zeka geriliği olduğu
belirlenmiştir. Zeka geriliğinde ve sınır zeka düzeyinde
algılama ve muhakeme becerileri kısıtlı olduğundan, bu
bireylerin istismara uğrama riskinin daha fazla olduğu
bildirilmektedir [10]. Ayrıca zeka geriliği olan çocuklar
olayı değerlendirirken ve yetkili bir kişiye bildirirken
zorluk yaşayabilir. Bu nedenle, zeka geriliği olan çocukların
çalışmamızda belirlenen orandan daha sık cinsel istismara
uğradığı ancak olayın çoğu zaman ortaya çıkmadığı
düşünülmektedir. Çocuk psikiyatrisi kliniklerinde zeka
geriliği olan çocukların ruhsal durum muayeneleri yapılırken
çocuğun anlayabileceği basit bir dil ile cinsel istismarın da
sorgulanması ve ailelere bu yönde bilgi verilmesi cinsel
istismarın zeka geriliği olan çocuklarda gözden kaçmasını
önleyebilir.
Ülkemizde yapılan çalışmalarda istismar zanlılarının
çoğunlukla erkek olduğu anlaşılmaktadır [6,7,25]. Bunun
yanında zanlıların çoğunluğunun aile bireyleri ve akrabalar
gibi çocuğun tanıdığı kişilerden oluştuğu bildirilmesine
rağmen çocuğun cinsiyeti ile istismar zanlısının yakınlık
düzeyi arasındaki ilişkiye değinilmemiştir [6,8,21].
Çalışmamızda, önceki çalışmaların sonuçlarını doğrular
nitelikte istismar zanlılarının tamamının erkek cinsiyette
olduğu ve her iki cinsiyet grubunda cinsel istismarın
çoğunlukla 18 yaş üzerinde ve çocuğun tanıdığı-bildiği
bir kişi tarafından gerçekleştirildiği gözlenmiştir. Ayrıca,
çalışmamızda 2011’de yapılan bir çalışmanın sonuçlarına
benzer şekilde kız çocuklarının en sık erkek arkadaşları,
babaları ve yakın akrabaları tarafından cinsel istismara
uğradığı belirlenmiştir [9]. Cinsel istismara uğrayan erkek
çocuklar ise en sık tanımadıkları 18 yaş üstü birisi tarafından,
ikinci sıklıkta kendilerinden büyük, 18 yaş altı ve tanıdığı
bir ergen tarafından, üçüncü sıklıkta ise yakın akrabaları
tarafından cinsel istismara maruz kalmışlardır. İstismar
olgularının %13.7’sinde istismarcı aile bireyidir. Ensest ilişki
olduğu saptanan olguların tamamının kız cinsiyette olması
ve babanın erkek bireylerde istismar zanlısı olmaması dikkat
çekicidir. Ek olarak, 6 yaş altı cinsel istismara uğrayan
olguların tamamında istismarın aile içinden ya da tanıdığı
bir ergen tarafından yapıldığı saptanmıştır. Ülkemizde
cinsel istismar zanlılarının özelliklerini inceleyen çok
merkezli bir çalışmada ergenlerin istismarcılar arasında
yoğunlukta olduğu gösterilmiştir. Yazarlar tacizci ergenlerin
yaşlarına uygun cinsel ilişkiler kurmakta zorlanmaları ve
davranışları üzerindeki dışsal kontrollerin zayıf olmasına
bağlı olabileceğini belirtmişlerdir [6]. Ayrıca 6 yaş altındaki
çocuklar daha çok aile ve tanıdık çevrede bulunduklarından
dolayı tanıdık tarafından istismara uğrama riskleri daha fazla
olabilir.
Daha önce ülkemizde yapılan çalışmalara benzer şekilde
cinsel istismar eylemi en sık dokunma-okşama-sürtünme
yolu ile gerçekleşmiştir [20,21]. Bu istismar biçimini kızlarda
vajinal penetrasyon erkeklerde ise anal penetrasyon takip
etmektedir. En nadir görülen eylem ise bir olguda dedesi
tarafından 5 yaşındaki bir kıza karşı gerçekleştirilen cinsel
organ göstermedir.
Cinsel istismar sonrasında değerlendirilen çocuk ve
ergenlerin büyük bir kısmında çıkarılabilir bir ruhsal
bozukluk geliştiği ve en sık görülen ruhsal bozuklukların
TSSB, depresif bozukluk ve uyum bozukluğu olduğu
belirlenmiştir. Ülkemizde bu alanda yapılan çalışmalarda da
benzer sonuçlar elde edilmiştir [20,21]. Cinsel istismar ruhsal
bozukluk riskini artırmaktadır ve istismar sonrası sıklıkla
anksiyete, depresyon, somatizasyon, agresyon, uygunsuz
cinsel davranışlar, uyku bozuklukları ve sosyal içe çekilme
belirtileri ortaya çıkabilir [13,26]. Ayrıca, cinsel istismara
uğrayan çocukların % 40-50’sinin TSSB geliştirebileceği
belirtilmektedir [27]. Olgularımızın bir kısmında başvuru
sırasında ruhsal bozukluk bulgusu saptanmamıştır.
Değerlendirme sırasında ruhsal bozukluk saptanmayan
19 olgunun 14’ü erkek arkadaşı ile kendi rızası ile cinsel
birliktelik yaşamış olup, biri sözel istismara uğramıştır.
Cinsel istismar sonrası yapılan izlem çalışmalarında, istismar
sonrası ruhsal bozukluk belirtisi göstermeyen çocuklarda
ilerleyen dönemlerde bireysel özellikler, aile ve sosyal
destek, çevresel etkiler gibi faktörlere bağlı olarak % 1020 oranında ruhsal bozukluk görülebileceği bildirilmiştir
[28]. Bu nedenle, adli olguların değerlendirilmesinde
ruhsal bozukluk bulgularının olmadığı durumlarda bile
çocukların gelişim dönemleri de göz önüne alınarak sosyal
hizmet uzmanı, psikolog, çocuk gelişim uzmanı ve çocuk
hastalıkları uzmanını içeren multidisipliner bir ekiple
çalışılması belirtilerin uzun dönem takiplerinin yapılması,
çocukların ve ailelerinin ortaya çıkabilecek belirtilerle ilgili
bilgilendirilmeleri ve uygun birimlere yönlendirilmelerinin
yararlı olacağı düşünülmektedir.
Çalışmamızda cinsel istismara uğrayan çocukların
önemli bir kısmında intihar girişimi saptanmıştır. İntihar
girişiminde bulunan olguların tamamının kız çocuk olduğu
ve 13 yaş üzerinde intihar girişiminin anlamlı oranda arttığı
İmren ve ark.
belirlenmiştir. Olgularımızda intihar girişimi için risk
faktörleri değerlendirildiğinde zorlama ile vaginal-analoral penetrasyon varlığında intihar girişimi riskinin 3.2 kat,
TSSB varlığında 4 kat, depresif bozukluk varlığında ise
6.7 kat arttığı belirlenmiştir. İntihar girişimlerinin ergenlik
döneminde daha fazla görüldüğü ve ölümle sonuçlanmayan
intihar girişimlerinin kızlarda erkeklerden 2-3 kat daha
fazla olduğu bilinmektedir. Ayrıca, çocukluk döneminde
cinsel ya da fiziksel istismarın ve anne baba ihmalinin,
hayat boyu intihar riskini artırdığı bildirilmektedir [17].
İntihar davranışının yüksek oranda görüldüğü ergenler
arasında yapılan bir çalışmada ergenlerde yüksek oranda
istismar öyküsü bulunduğu saptanmıştır [29]. Ülkemizde
lise öğrencilerinde istismar ve kendine zarar verme
davranışı arasındaki ilişkiyi inceleyen geniş örneklemli bir
anket çalışmasında ergenlerin %34.8’inin travmaya maruz
kaldığı, %10.7’inin cinsel istismara uğradığı ve cinsel
istismara uğrayan olguların %25.2’sinin intihar girişimi
öyküsü olduğu belirlenmiştir [30]. ÇCI ile intihar girişimi
arasında bu denli yakın ve karşılıklı ilişki bulunması
çocuğun duygusal gelişimi göz önüne alındığında beklenen
bir durumdur. Ruhsal yapılanmanın henüz tamamlanmadığı
ergenlik döneminde cinsel istismar gibi çocuğun ruhsal ya da
fiziksel bütünlüğüne tehdit oluşturabilecek olayların çocukta
suçluluk, kaygı, depresif belirtiler ve olaylarla baş etmede
güçlük yaratabileceği ve çocuğun çıkış yolu olarak intihar
davranışına yönelebileceği düşünülmektedir. Ayrıca ÇCI’nın
istismar öncesinde bulunan ruhsal sorunların şiddetini
ağırlaştırabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Ruhsal
bozukluklar içerisinde ise duygudurum bozukluklarının
özellikle depresif bozukluğun intihar riskini en fazla artıran
bozukluk olduğu bilinmektedir [31]. Cinsel istismara
uğrayan çocuklarda depresif bozukluğun ve TSSB’ nin
intihar davranışı riskini arttırması çalışmamızın sonuçlarının
yayınla uyumlu olduğunu göstermektedir. Ek olarak, cinsel
istismarın şiddetinin de intihar davranışı ile ilişkili olduğu;
dokunma içermeyen ÇCİ’da intihar girişimi sıklığının % 3.3,
dokunma içeren ÇCI’da bu oranın %8.3 ve cinsel ilişkinin
eşlik ettiği ÇCI’da ise % 15.2 olduğu öne sürülmektedir [32].
Cinsel istismar sırasında fiziksel temasın ve penetrasyonun
olması çocuğun duygusal ve fiziksel örselenmesini artırarak
çocukta ruhsal travmanın şiddetlenmesine neden olabilir.
Bu nedenle, ruhsal değerlendirmede çocuğun maruz kaldığı
istismarın türünün de ele alınması ve çocuk üzerinde bıraktığı
etkilerin ayrıntılı biçimde değerlendirilmesi gerekmektedir.
Çalışmamızda çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine
adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış
olguların sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri,
istismarın şekli, istismar zanlısının özellikleri ve istismar
sonrası gelişen ruhsal bozukluklar ile intihar riski arasındaki
ilişki incelenmiştir. Cinsel istismara uğrayan çocuklarda
depresif bozukluk, TSSB ve vajinal-anal-oral penetrasyon
varlığında intihar girişimi riskinin arttığı saptanmıştır.
Ülkemizde cinsel istismarı inceleyen çalışmalar arasında
yüksek örneklem sayısına sahip araştırmalardan biri olması
15
ve çeşitli kültürleri bir arada bulunduran İstanbul ilinde
yapılmış olması nedeniyle çalışmamızın sonuçlarının
yazına katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Buna rağmen,
sonuçlarımız çalışmanın kısıtlılıkları çerçevesinde ele
alınmalıdır. Çalışmamızın örneklem grubunu adli makamlarca
yönlendirilen olgular oluşturmaktadır ve çocuk istismarında
adli makamlara ulaşan olguların istismara uğrayan çocukların
küçük bir kısmını kapsadığı bilinmektedir [1]. Bu nedenle,
toplumu yansıtan daha kesin verilerin elde edilebilmesi için
bu alanda toplum temelli ve yüksek örneklem sayısına sahip
çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, çalışmamızda
tanıların yapılandırılmış görüşme tekniği ile konulmaması
ve verilerin değerlendirilmesinde ölçek kullanılmaması
çalışmamızın sonuçlarını kısıtlamaktadır. İstismara uğrayan
çocukların ruhsal durumlarının uzun dönemli ve ileriye
dönük çalışmalarla incelenmesi olaydan hemen sonra
ortaya çıkmayan ruhsal belirtilerin de değerlendirilmesine
olanak sağlayarak daha kesin sonuçlara ulaşılmasına
yardımcı olacaktır. Ayrıca cinsel istismara maruz kalan
çocuk ve ergenlerin ruhsal durum muayenelerinde intihar
riski sorgulanmalı ve müdahale yaklaşımları buna göre
belirlenmelidir.
Teşekkür
Vakaların hastanemizde psikiyatrik değerlendirme sürecinde
WISC-R testlerini yapan psikolog Şebnem Yılmaz’a katkılarından
dolayı teşekkür ederiz.
Kaynaklar
1.
İşeri E. Cinsel istismar. Çetin FÇ, Pehlivantürk B, Ünal F, ve ark.,
editörler. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara: Hekimler
Yayın Birliği; 2008:470-7.
2. Akço S, Aksel Ş, Arman AR, Beyazova U, Dağlı T. Çocuk istismarı
ve ihmali uygulama kitabı. İstanbul: Türk Adli Tıp Kurumu-Unicef,
2004.
3. Gültekin G, Ruban C, Akduman B, Korkusuz İ. Çocuk ve cinsel
istismar. Adli Psikiyatri Dergisi 2006;3:9-14.
4. Hornor G. Child sexual abuse: Consequences and implications. J
Pediatr Health Care 2010;24:358-64. doi:10.1016/j.pedhc.2009.07.003
5. Taner Y, Gökler B. Çocuk istismarı ve ihmali: Psikiyatrik yönleri.
Hacettepe Med J 2004;35:82-6.
6. Erdoğan A, Tufan E, Karaman MG, ve ark. Türkiye’nin dört farklı
bölgesinde çocuk ve ergenlere cinsel tacizde bulunan kişilerin
karakteristik özellikleri. Anadolu Psikiyatr Derg 2011;12:55-61.
7. Karakaya I, Coşkun A, Ağaoğlu B ve ark. Cinsel istismara maruz
kaldığı bildirilen olguların ruhsal değerlendirme sonuçları. Adli Tıp
Bülteni 2006;11:53-9.
8. Köse S, Aslan Z, Başgül ŞS, ve ark. Bir eğitim ve araştırma hastanesi
çocuk psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen adli olgular. Anadolu
Psikiyatr Derg 2011;12:221-5.
9. Ayaz M, Ayaz AB, Soylu N. Çocuk ve ergen adli olgularda ruhsal
değerlendirme. Klin Psikiyatr Derg 2012;15:33-40.
10. Spencer N, Devereux E, Wallace A, et al. Disabling conditions and
registration for child abuse and neglect: a population-based study.
Pediatrics 2005;116:609-13.
11. Kaufman J. Child abuse and neglect. In: Martin A, Volkmar FR, eds.
Lewis’s Child and Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook.
4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:693-9.
16
İmren ve ark.
12. Tahiroğlu AY, Avcı A, Çekin N. Çocuk istismarı, ruh sağlığı ve adli
bildirim zorunluluğu. Anadolu Psikiyatr Derg 2008; 9:1-7.
13. Bernet W. Çocuğa kötü muamele. Sadock BJ , VA Sadock VA, editörler.
Kaplan&Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry (Türkçe),
8. Baskı. Çev. ed: Aydın H, Bozkurt A, Ankara: Güneş Kitabevi Ltd,
2007:3412-25.
14. Fergusson DM, Horwood LJ, Lynskey MT.Childhood sexual abuse
and psychiatric disorder in young adulthood: II. Psychiatric outcomes
of childhood sexual abuse. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry
1996;35:1365-74. doi:10.1097/00004583-199610000-00024
15. Werner J, Werner MCM. Child sexual abuse in clinical and forensic
psychiatry: a review of recent literature. Curr Opin Psychiatry
2008;21:499–504. doi:10.1097/YCO.0b013e328305e4b0
16. Bedi S, Nelson EC, Lynskey MT, et al. Risk for suicidal thoughts and
behavior after childhood sexual abuse in women and men. Suicide Life
Threat Behav 2011;41:406-15.
17. Bebbington PE, Cooper C, Minot S, et al. Suicide attempts, gender,
and sexual abuse: data from the 2000 British Psychiatric Morbidity
Survey. Am J Psychiatry 2009;166:1135-40. doi:10.1176/appi.
ajp.2009.09030310
18. Savaşır I, Wechsler Çocuklar İçin Zeka Ölçeği (WISC-R) uygulama
kitapçığı. Ankara: Türk Psikologlar Derneği, 1995.
19. Dubowitz H. Preventing child neglect and physical abuse. Pediatr Rev
2002;23:191-6. doi:10.1542/pir.23-6-191.
20. Fiş NP, Arman A, Kalaça S, Berkem M. Psychiatric evaluation of
sexual abuse cases: A clinical representative sample from Turkey.
Child Youth Serv Rev 2010;32:1285-90.
21. Çöpür M, Üneri ÖŞ, Aydın E, ve ark. İstanbul ili örnekleminde çocuk
ve ergen cinsel istismarlarının karakteristik özellikleri. Anadolu
Psikiyatr Derg 2012;13:46-50.
22. Kucuker H. Analysis of 268 child and adolescent victims of sexual
assault and the legal outcome. Turk J Pediatr 2008;50:313-6.
23. Bahali K, Akçan R, Tahiroglu AY, Avci A. Child sexual abuse: seven
years in practice. J Forensic Sci 2010;55:633-6.
24. Sedlak AJ, Broadhurst DD. Third national incidence study of child
abuse and neglect: Final report. Washington, DC: US Government
Printing Office, 1996.
25. Tüzün B, Elmas İ, Akkay E. 11-15 yaş grubu çocuklarda cinsel suçlar.
Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı Dergisi 1998;5:79-83.
26. Paolucci EO, Genuis ML, Violato C. A meta-analysis of the published
research of the effects of child sexual abuse. J Psychol 2001;135:1736. doi:10.1080/00223980109603677
27. McLeer SV, Deblinger E, Henry D, Orvaschel H. Sexually abused
children at high risk for post-traumatic stress disorder. J Am Acad
Child Adolesc Psychiatry 1992;31:875-9. doi:10.1097/00004583199403000-00003
28. Putnam FW. Ten-year research update review: child sexual
abuse. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:269-78.
doi:10.1097/00004583-200303000-00006
29. Grilo CM, Sanislow CA, Fehon DC, Lipschitz DS, Martino S,
McGlashan TH. Correlates of suicide risk in adolescent inpatients who
report a history of childhood abuse. Compr Psychiatry 1999;40: 422-8.
doi:10.1016/S0010-440X(99)90085-8
30. Zoroğlu SS, Tüzün Ü, Şar V, Öztürk M, Kora ME, Alyanak B.Çocukluk
dönemi istismar ve ihmalinin olası sonuçları. Anadolu Psikiyatri Derg
2001;2: 69-78.
31. Pfeffer C. Suicidal behaviour in children and adolescents: causes
and management.In: Martin A, Volkmar FR, eds. Lewis’s Child and
Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook. ed. Philadelphia:
Lippincott Williams and Wilkins, 2007:529-37.
32. Evans E, Hawton K, Rodham K. Suicidal phenomena and abuse in
adolescents: a review of epidemiological studies. Child Abuse & Negl
2005;29:45–58. doi:10.1016/j.chiabu.2004.06.014
DOI: 10.5472/MMJ/2012.02649
ORIGINAL ARTICLE / ÖZGÜN ARAŞTIRMA
A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream
alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild
to moderate facial acne vulgaris
Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil
peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması
Züleyha Yazıcı ÖZGEN, Oya GÜRBÜZ
ABSTRACT
Objective: To compare the efficacy of nadifloxacin alone and with
benzoyl peroxide in the treatment of mild to moderate facial acne
vulgaris.
Patients and Methods: This double-blind, randomized study
was conducted in a total of 93 acne patients, with at least 10
inflammatory lesions, but no more than 3 nodules or cysts on the
face. All patients were instructed to apply nadifloxacin 1% cream
twice daily and randomized to apply either benzoyl peroxide 5%
lotion or its vehicle once daily for 8 weeks.
Results: The mean percent reduction in inflammatory lesions
were 22.08% in the nadifloxacin group (n=46) and 53.5% in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group (n=47). Five (10.9%)
patients in the nadifloxacin group and 18 (38.3%) patients in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group achieved a 50% and greater
reduction in the inflammatory lesion count.
Conclusion: Both treatment regimens were statistically
effective, but a significantly greater reduction of the inflammatory
lesions was seen in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group. The
number of patients who achieved a 50% and greater reduction
in inflammatory lesion count was significantly higher in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group. Both treatment regimens
were well tolerated with mild side effects.
ÖZET
Amaç: Hafif-orta şiddetli akne vulgaris tedavisinde nadifloksasin
kremin tek başına veya benzoil peroksit ile birlikte kullanımının
etkinliğini karşılaştırma.
Hastalar ve Yöntem: Çift kör, randomize çalışma, toplam
93 hasta 2 grup olarak ya nadifloksasin kremi ya benzoil peroksit
losyonun baz formu ya da benzoil peroksit ile birlikte 8 hafta süre
ile kullandı.
Bulgular: İnflamatuar lezyonlar tek başına nadifloksasin
kullanan grupta(n=46) %22, 08, nadifloksasin+benzoil peroksit
kullanan grupta(n=47) %53,5 oranında azaldı. Tek başına
nadifloksasin kullanan grupta beş (%10,9), nadifloksasin+benzoil
peroksit kullanan grupta 18(%38,3)hastada inflamatuar lezyonlarda
%50 ve üzeri azalma görüldü.
Sonuç: Her iki tedavi de istatistiksel olarak etkili bulundu ancak
nadifloksasin+benzoil peroksit grubunda belirgin olarak inflamatuar
lezyonlarda azalma görüldü. Her iki tedavi de hafif yan etkiler ile
çok iyi tolere edildi.
Key words: Acne, Nadifloxacin, Benzoyl peroxide
Introduction
Züleyha Yazıcı Özgen ()
Department of Dermatology, School of Medicine, Bezmialem University,
İstanbul, Turkey
Oya Gürbüz
Department of Dermatology, School of Medicine, Marmara University, istanbul,
Turkey
Anahtar kelimeler: Akne, Nadifloksasin, Benzoil peroksit
Topical agents are the first-line therapy in the management of
mild to moderate acne. Retinoic acids, benzoyl peroxide, and
topical antibiotics are the most frequently used topical agents.
As Propionibacterium acnes resistance to common antibiotics
has significantly increased over the past 30 years, due to their
widespread use in acne treatment, new treatment strategies
have been developed to combine topical antibiotics with
anti-inflammatory and comedolytic agents, to minimize the
development of P.acnes resistance [1-5]. Benzoyl peroxide;
with its antibacterial, sebostatic and comedolytic effects,
supresses P.acnes by oxidative mechanism. There is still no
evidence that microorganisms become resistant to benzoyl
peroxide, despite its widespread use in the last 5 decades.
Nadifloxacin, a new fluoroquinolone antibiotic, has been
developed for topical administration. It is effective against
Gram-positive, Gram-negative and anaerobic bacteria,
including P acnes [6]. Since 1995, it has been licensed as
17
18
Özgen et al.
Acne and nadifloxacin
acne medication in many countries, including Japan, Spain,
Germany, Mexico, Bulgaria, Korea and Turkey. Clinical
studies comparing the efficacy of nadifloxacin with either
placebo or other topical agents have been very limited. So far,
there has been no clinical study evaluating the combined use
of nadifloxacin with an anti- inflammatory and comedolytic
agent such as benzoyl peroxide.
The primary purpose of this study was to compare the
efficacies of nadifloxacin alone and with benzoyl peroxide in
the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris.
Patients and Methods
Study design
Randomized, double-blind, parallel group study, in which
the patients were randomly assigned to use either nadifloxacin
1% cream alone or with benzoyl peroxide 5% lotion during
an 8-week treatment period. The study was conducted
at Marmara University Hospital Dermatology outpatient
clinic and approved by the appropriate institutional ethics
committee. All patients and also the parents of patients under
18 years old provided written informed consent in order to
participate.
The number of patients in the study group was calculated
as 45 in each group in order to detect a 30% difference in
inflammatory lesions count at 5% significance level with
80% power.
Inclusion and exclusion criteria
Patients aged 14-40 years with mild to moderate acne
vulgaris of the face; with at least 10 inflammatory lesions
but no more than three nodulocystic lesions were eligible to
enroll for the study. A washout period of at least 2 weeks for
topical acne therapies, 4 weeks for oral antibiotics and laser
or chemical peelings, 3 months for estrogens or birth control
pills and 6 months for oral retinoids was allowed. Patients
were excluded if they had pure comedonal acne, truncal acne
requiring systemic treatments and other facial skin disorders.
Women were excluded if they were pregnant or nursing and
showed clinical signs of hyperandrogenism.
Treatment protocol
Patients were randomized consecutively in a 1: 1 ratio
to apply either nadifloxacin 1% cream (Nadixa 1% cream;
Adeka) twice daily and benzoyl peroxide 5% lotion (Aknefug
BP5 lotion; Orva) once daily (5 minutes after nadifloxacin)
or nadifloxacin 1% cream twice daily and vehicle of benzoyl
peroxide once daily for 8 weeks according to a computer
generated list. The integrity of the blinding was ensured
by packaging the benzoyl peroxide lotion and its vehicle in
identical bottles and allocating a different person to dispense
the medications. Patients were instructed to wash their faces
with tap water and dry and then apply the medications to the
whole face. The same moisturizer (Neutrogena oil free ™)
was allowed to be used by all, if needed.
Assessment of efficacy and tolerability
Patients were evaluated at weeks 0, 2 and 8 of the
treatment period. To assess the efficacy, inflammatory
and noninflammatory lesions were counted on the face
excluding the nasal region. At the end of the treatment
period, the percentage of reductions in inflammatory and
noninflammatory lesions was calculated. In addition, global
improvement was rated by the patients using a six-points
scale (worsening, no improvement, slight improvement,
moderate improvement, good improvement, clearance) at
the end of the treatment. For the safety measurements, local
side effects were classified as erythema, desquamation,
pruritus and burning sensation, with each being assessed for
the severity using a five point scale (none, very slight, mild,
moderate, severe) and for the duration. Patients were also
asked for other adverse events.
The primary efficacy variable was the percentage of the
reduction in inflammatory lesions and the secondary efficacy
variable, was the number of patients who achieved 50% and
a greater reduction in inflammatory lesions after the 8 weektreatment period.
Statistical analysis
Analyses for efficacy and safety were performed on week
8. Data for the intent-to-treat (ITT) population included
all randomized patients who were supplied with study
medications. The “last observation carried forward (LOCF)“
methodology was used for the ITT population analysis (lesion
counts), to account for missing data or for data from patients
who withdrew from the study. The t-test and X² test was
performed to compare the groups. The ANCOVA test was
performed to analyze the variables that were incomparable.
P<0.05 was considered significant.
Results
Demographic features
A total of 93 patients; 46 (30 females, 16 males) in the
nadifloxacin group, and 47 (27 females, 20 males) in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group were involved in
the study. Fourteen patients were dropped due to followup failure (3 patients), incompliance (10 patients), and
side effects (1 patient). A total of 79 patients completed
the 8 week-treatment. The baseline characteristics of
the patients are summarized in Table І. The treatment
groups were comparable in respect to the demographic
characteristics and baseline number of inflammatory lesions,
but not in respect to the noninflammatory lesions. The mean
number of noninflammatory lesions were higher in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group.
Özgen et al.
19
Table І. The baseline characteristics of the patients.
Age (mean) (min-max)
Sex
F (n) (%)
M (n) (%)
Duration of acne
(mean-month)
Nadifloxacin
(n=46)
Nadifloxacin+
Benzoyl peroxide
(n=47)
19.67 (14-29)
19.06 (14-29)
30 (65.2%)
16 (34.8%)
27 (57.4%)
20 (42.6%)
52.96
55.23
Inflammatory lesion
count (mean) (min-max)
21.52 (10-50)
23.98(10-53) p=0.192
Noninflammatory lesion
count (mean) (min-max)
33.67 (5-150)
49.11(4-162) p=0.032
Total lesion count (mean)
(min-max)
55.13 (17-179)
73.38(19-190) p=0.022
Efficacy evaluation
The number of inflammatory and noninflamatory lesions
was significantly reduced at the end of the treatment period
in both treatment groups. The mean percent reduction in
inflammatory and noninflammatory lesions was 22.08%
and 7.6% in the nadifloxacin group, and 53.5% and 34.8%
in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group respectively
(Figure 1,2). The reduction rates for inflammatory and
noninflammatory lesions were significantly superior for
nadifloxacin+benzoyl peroxide comparing to nadifloxacin
alone (all, P<.001). Five patients (10.9%) in the nadifloxacin
group and 18 patients (38.3%) in the nadifloxacin+benzoyl
peroxide group achieved 50% and greater reduction in
inflammatory lesions count. There was a statistically
significant difference in favor of the nadifloxacin+benzoyl
peroxide group (P=.002). Global improvement was rated
by 89 patients, a significantly greater number of patients
using nadifloxacin+benzoyl peroxide reported “good”
or “moderate” improvement compared to patients using
nadifloxacin alone (68% vs 24%; P<.001). None of the
patients in the nadifloxacin+benzoyl peroxide group but four
patients in the nadifloxacin group reported “worsening”.
None of the patients in the study groups defined “clearance”.
Figure 1. Reduction of inflammatory lesion count in the treatment groups.
Figure 2. Reduction of noninflammatory lesion count in the treatment
groups.
Safety evaluation
The number of patients experiencing at least one adverse
event was significantly higher in the nadifloxacin+benzoyl
peroxide group with 61.7% vs 37% (P=.002). One patient in
the nadifloxacin+benzoyl peroxide group withdrew because
of “severe” burning sensation. Four patients had to use
moisturizer for “moderate” desquamation and erythema in the
nadifloxacin+benzoyl peroxide group. The other side effects
were “very slight” or “mild”. In general, all were observed at
the initial treatment phase and resolved with time.
Discussion
In this study, we observed the superior efficacy of nadifloxacin
1% cream+benzoyl peroxide 5% lotion compared to
nadifloxacin 1% cream+vehicle of benzoyl peroxide in the
treatment of mild to moderate facial acne vulgaris. The mean
percentage of reduction in inflammatory lesion was 22.08%
and 53.5% in the nadifloxacin and combination group
respectively. Combinations of topical antibiotics and benzoyl
peroxide or retinoids are the current standard regimens for
the treatment of mild to moderate acne vulgaris [1,2]. Since
they targeted multiple pathogenetic factors, greater and faster
efficacy were provided by these combinations. Development
of antibiotic-resistant P. acnes can also be prevented by these
combined topical treatments. At present, to our knowledge,
there has been no published study evaluating the combination
of nadifloxacin, a new topical antibiotic, with benzoyl
peroxide and comparing it to nadifloxacin alone.
Nadifloxacin, a new broad spectrum antibiotic was
licensed as acne medication in Turkey in 2008. A doubleblind, vehicle-controlled study showed nadifloxacin cream
to be superior as clinically and bacteriologically to vehicle
[7]. A recent split face, double-blind vehicle controlled with
clinical and histological evaluation in 37 Korean patients ,
supported the previous data[8]. Plewig et al. noted similar
efficacy in reducing inflammatory lesion count with both
nadifloxacin 1% cream (66.7%) and erythromycin 2% cream
(64.7%) and superior efficacy of nadifloxacin in reducing P.
acnes in 474 participiants [9]. A recently published Turkish
data verified the similar clinical efficacies of nadifloxacin 1%
cream and erythromycin 4% gel [10]. In a study by Bojar et
al, erythromycin-resistant P. acnes were isolated from 27.9%
of erythromycin treated subjects, whereas no nadifloxacin-
20
Özgen et al.
resistant P. acnes were isolated from nadifloxacin treated
subjects after a 12 week-treatment [11]. An in-vitro study
from Germany showed that P. acne has not developed
resistance to nadifloxacin during the last two years of use in
their country [12].
In this study, it has been shown that inflammatory and
noninflammatory lesions were reduced in a ratio of 22.08%
and 7.6% in the nadifloxacin group, 53.5% and 34.8% in
the nadifloxacin+benzoyl peroxide group respectively. The
efficacy of nadifloxacin cream in our study was lower than in
the previous studies. The efficacy of topical antibiotics such
as erythromycin and clindamycin has been documented in
a range of 35-70%. The efficacy of benzoyl peroxide alone
36-60% when combined with erythromycin or clindamycin
was 54-75% in well designed studies in the literature [13-19].
The efficacy of vehicle has also been found to be 5-35% in
these studies. In the light of these data, nadifloxacin in our
study can be assumed to have similar efficacy with vehicles.
The question was if nadifloxacin had any additive effect to
the results of our nadifloxacin+benzoyl peroxide group. A
four -armed study with an additional two treatment groups
(benzoyl peroxide and vehicle alone) would be more suitable
to answer this question. Unfortunately, we could not add
these groups to the study because of technical problems.
The treatment duration was lower in our study compared
to a previous study (8 vs 12 weeks respectively) [9]. Topical
antibiotics are generally recommended for 8 weeks with the
limitation of maximum 12 weeks by the authors [1,2,20].
We observed maximum improvement with all treatment
regimens at week 2. There was no additional statistically
significant improvement after 2 weeks of nadifloxacin use.
We also provided the subject number as has been mentioned
in the study design. We believe that treatment duration and
the number of subjects were sufficient to show the difference
in efficacies in our study.
Although nadifloxacin is still superior to other antibiotics
in the rate of resistant pathogens, this fact might be due to its
very recent availability among the other acne medications in
the market [21]. Judging from the perspective of effectiviness,
resistance and cost; the currently recommended therapy for
mild to moderate acne is to use topical retinoids, benzoyl
peroxide and/or antibiotics together [1,2,20].
In conclusion; although nadifloxacin has lower
efficacy when used alone, it might have an additive effect
in combination treatment of mild to moderate acne. Well
designed, comparative studies and cost-effectivity analysis
are still needed to include nadifloxacin as a specific agent.
References
1.
2.
3.
Thiboutat D, Gollnick H, Bettoli V, et al. New insights into the
managements of acne: an update from the Global Alliance to improve
outcomes in acne group. J Am Acad Dermatol 2009; 60 (5 Suppl): S150. doi: 10.1016/j.jaad.2009.01.019
Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Global alliance to improve
outcomes in acne. J Am Acad Dermatol 2003; 49 (1 Suppl): S1-37.
Ross JI, Snelling AM, Eady EA, et al. Phenotypic and genotypic
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
characterization of antibiotic-resistant Propionibacterium acnes
isolated from acne patients attending dermatology clinics in Europe,
the U.S.A., Japan and Australia. Br J Dermatol 2001; 144: 339-46.
doi:10.1046/j.1365-2133.2001.03956.x
Leyden J, Levy S. The development of antibiotic resistance in
Propionibacterium acnes in acne. Cutis 2001; 67 (2 suppl): 21-4.
Coates P, Vyakrnam S, Eady EA, et al. Prevelance of antibiotic-resistant
propionibacteria on the skin of acne patients: 10-year surveillance data
and snapshot distrubution study. Br J Dermatol 2002; 146: 840-8.
doi:10.1046/j.1365-2133.2002.04690.x
Kawabata S, Ohguro K, Mukai F, et al. Bacteriological evaluation of
OPC-7251, a new pyridone carboxylic acid antimicrobial agent. 1: In
vitro antibacterial activity. Chemotherapy 1989; 37: 1160-78.
Kurukawa I, Akamatsu H, Nishijima S, et al. Clinical and bacteriologic
evalution of OPC-7251 in patients with acne: a double-blind group
comparison study versus cream base. J am Acad Dermatol 1991; 25:
674-81.
Jung JY, Kwan HH, Yeau KB, et al. Clinical and histological evalution
of 1% nadifloxacin cream in the treatment of acne vulgaris in
Korean patients. Int J Dermatol 2011; 50:350-7. doi:10.1111/j.13654632.2010.04701.x
Plewig G, Holland KT, Nenoff P. Clinical and bacteriological evaluation
of nadifloxacin 1% cream in patients with acne vulgaris: a doubleblind, phase 3 comparison study versus erythromycin 2% cream. Eur J
Dermatol 2006; 16 : 48-55. doi:10.1586/17469872.1.5.643
Tunca M, Akar A, Ozmen I, et al. Topical nadifloxacin 1% cream
vs. topical erythromycin 4% jel in the treatment of mild to moderate
acne. Int J Dermatol 2010; 45:1440-4.
doi:10.1111/j.13654632.2010.04601.x
Bojar RA, Hittel N, Cunliffe WJ, et al. Direct analysis of resistance in
the cutaneous microflora during treatment of acne vulgaris with topical
1% nadifloxacin and 2% erythromycin. Drugs 1995; 49 (Suppl 2): 1647.
Alba V, Urban E, Dominguez A, et al. In vitro activity of nadifloxacin
against several Gram-positive bacteria and analsis of the possible
evalution of resistance after 2 years of use in Germany. Int J Antimicrob
Agent 2009; 33: 272-5. doi:10.1016/j.ijantimicag.2008.08.024
Thiboutat D, Zaenglein A, Weiss J, et al. An aqueous gel fixed
combination of clindamycin phosphate 1.2% and benzoyl peroxide
2.5% for the once-daily treatment of moderate to severe acne vulgaris:
Assessment of efficacy and safety in 2813 patients. J Am Acad
Dermatol 2008; 6: 1-9.
Leyden JJ, Krochmal L, Yaroshinsky A. Two randomized, doubleblind, controlled trials of 2219 subjects to compare the combination
clindamycin/tretinoin hydrogel with each agent alone and vehicle for
the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006, 54: 73-81.
doi:10.1016/j.jaad.2005.04.046
Simonart T, Dramaix M. Treatment of acne with topical antibiotics:
lessons from clinical studies. Br J Dermatol 2005; 153: 395-403.
Eady EA, Cove JH, Joanes DN. Topical antibiotics for the treatment
of acne vulgaris: a critical evaluation of literature on their clinical
benefit and comparative efficacy. J Dermatolog Treat 1990; 1: 215-26.
doi:10.3109/09546639009086737
Thiboutot D, Weiss J, Bucko A, Jones T. Adapalene-benzoyl peroxide,
a fixed dose combination for the treatment of acne vulgaris: results of
a multicenter, randomized double-blind, controlled study. J Am Acad
Dermatol 2007; 57: 791-9. doi:10.1016/j.jaad.2007.06.006
Cunliffe WJ, Holland KT, Bojar R. A randomized, double-blind
comparison of a clindamycin phosphate/benzoyl peroxide gel
formulation and a matching clindamycin gel with respect to
microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment
of acne vulgaris. Clin Ther 2002; 24: 1117-33. doi:10.1016/S01492918(02)80023-6
Ozolins M, Eady EA, Avery A, Cunliffe WJ. Comparison of five
antimicrobial regimens for the treatment of mild to moderate
inflammatory facial acne vulgaris in the community: randomized
controlled trial. Lancet 2004; 364: 2188-95. doi:10.1016/S01406736(04)17591-0
Ghali F, Kang S, Leyden JJ, et al. Changing the face of acne therapy.
Cutis 2009; 83 (2 Suppl): 4-15.
Worret WI, Fluhr JW. Acne therapy with topical benzoyl peroxide,
antibiotics and azelaic acid. JDDG 2006; 4: 293-300. doi:10.1111/
j.1610-0387.2006.05931suppl.x
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02495.1
Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players
before and after training
Can DUMAN, Tuncay ÇOLAK, Belgin BAMAÇ, İmran GÖKER, Serap ÇOLAK, Aydın ÖZBEK
ABSTRACT
Objectives: The ischemia-modified albumin (IMA) test is a
promising indicator of myocardial ischemia in the early diagnosis
of the acute coronary syndrome (ACS). Recent studies examining
alterations in IMA levels caused by myocardial ischemia that
develops during exercise have shown contradictory results. There
has been an increase in severe exercise-related cardiac events in
football. We therefore, assessed IMA levels before and after exercise
in professional soccer players in order to examine the effect of the
exercise on IMA levels.
Methods: Blood was collected from professional soccer players
before and after exercise. IMA levels were measured by using
spectrophotometric methods, and the albumin levels were measured
in an autoanalyzer.
Results: The average pre- and post exercise IMA levels of 16
soccer players were found to be 0.438±0.071 and 0.386±0.069,
respectively. The pre- and post exercise albumin levels of the same
group were 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL, respectively.
There was a strong negative correlation between post exercise
IMA and albumin levels, which was statistically significant
(r = -0.535. p = 0.033).
Conclusion: IMA levels should be examined not only in noncardiac pathologies, but also in specific serum albumin concentrations
and in individuals practicing vigorous sport activities.
Key words: Ischemia, Ischemia-modified albumin, Albumin,
Exercise, Soccer
ÖZET
Amaç: İskemi modifiye albumin (IMA), akut koroner sendromun
erken tanısında myokard iskemisinin bir belirteci olarak umud
vadeden bir testtir. Ancak egzersiz sırasında gelişen iskeminin IMA
düzeylerinde yolaçtığı değişimi inceleyen son çalışmalar çelişkili
sonuçlar saptamıştır. Öte yandan futbolcularda egzersizle ilgili ciddi
kardiyak olaylarda da artış vardır. Bu nedenle biz IMA düzeylerine
egzersizin etkisini araştırmak için profesyonel futbol oyuncularında
egzersiz öncesi ve sonrası IMA düzeylerini değerlendirdik.
Yöntem: Profesyonel futbolculardan egzersiz öncesi ve sonrası
kan örnekleri toplandı. IMA düzeyleri spektrofotometrik metodların
kullanımı ile ve albumin düzeyleri de otomatik analizör cihazında
ölçüldü.
Bulgular: On altı futbolcunun egzersiz öncesi ve sonrası
ortalama IMA düzeyleri sırasıyla 0.438±0.071 and 0.386±0.069
olarak saptandı. Aynı grubun egzersiz öncesi ve sonrası ortalama
albumin düzeyleri ise sırasıyla 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL
olarak ölçüldü. Egzersiz sonrası IMA ve albumin düzeyleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı güçlü bir negatif korelasyon vardı
(r = -0.535. p = 0.033).
Sonuç: IMA düzeyleri sadece kardiyak olmayan patolojilerde
değil özgül serum albumin konsantrasyonlarında ve şiddetli spor
aktivitelerinde bulunan bireylerde de değerlendirilmelidir.
Anahtar kelimeler: İskemi, İskemi modifiye albumin, Albumin,
Egzersiz, Futbol
Introduction
Can Duman ()
Department of Biochemistry, School of Medicine, Çanakkale Onsekiz Mart
University, Çanakkale, Turkey
Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, Aydın Özbek
Department of Anatomy, School of Medicine, Kocaeli University, Kocaeli,
Turkey
İmran Göker
Department of Health Administration, School of Economics & Administrative
Sciences, Okan University, İstanbul, Turkey
Serap Çolak
School of Physical Education and Sports, Kocaeli University, Kocaeli, Turkey
Submitted/Gönderilme: 26.082012 - Accepted/Kabul: 23.10.2012
Currently, several sensitive and specific methods are available
to identify myocardial necrosis. However, it remains a
challenge to diagnose ischemia that develops just before
necrosis, and hence, probably induces the necrosis in the early
phases [1]. There is no gold standard to assess myocardial
ischemia; although the ischemia-modified albumin (IMA)
test, referred to as the albumin cobalt binding (ACB) test, is
a promising early indicator for the detection of myocardial
ischemia before the onset of necrosis [2]. Importantly, IMA
levels increase in ischemic states which do not originate from
cardiac conditions in which extracellular hypoxia, acidosis,
and free radical damage occurs as well [2]. Changes in IMA
levels have also been observed in studies related to exercise,
which is another situation that leads to ischemia; however,
the effect of exercise on IMA levels is not clear. Lippi et al.
21
22
Duman et al.
Ischemia-modified albumin levels in soccer players
reported increases in IMA levels during aerobic endurance
exercises in healthy individuals [3]. Kurz et al. found similar
results in patients undergoing exercise stress tests [4]. In
contrast, Piechota et al. detected a reduction in IMA levels
after exercise in patients who had previously been diagnosed
with coronary atherosclerosis [5]. Furthermore, they reported
that this reduction was parallel to an increase in the albumin
concentration.
Football is one of the most energy-demanding sports
activities, and also football training includes a great deal
of weight-lifting activities. Strenuous exercise may lead
to transitory myocardial ischemia and myocardial stress,
possibly inducing increased levels of IMA. Thus, we
examined the changes in IMA levels in professional soccer
players before and after training.
Methods
In the present study 5 mL of blood were obtained from
each player of a soccer team in the Second League. The
study was approved by the Ethics Committee of Kocaeli
University. All players were informed about the study
procedure and purpose, and informed consent was obtained
from each player.
The study group consisted of 16 male soccer players
with a mean age of 26.25±5.42 years. The running exercise
programs of soccer players were set as follows:
• warm-up running for 20 minutes;
• a 7.5-minute running in which the pulse was kept at
150-160 per minute; and
• a cool-down period with 2.5 minutes of jogging.
This set of exercises was repeated three times. Then, the
exercise period was completed with a 10-minute running
period during which the pulse was maintained at 150-160
per minute again.
The blood samples were collected in tubes without
preservatives. The samples were allowed to form clots for
30 minutes and then centrifuged at 2500 g for 10 minutes
to separate the serum. The serum samples were tested
immediately. The ACB test was performed according to
the method defined by Bar-Or et al. [6]. According to this
method, 200 µL of serum is added to a water solution
containing 50 µL of 0.1% cobalt chloride (CoCl2.6H2O;
Sigma, St. Louis, MO, USA). The mixture was stirred gently
and kept to stand at room temperature for 10 minutes. Then,
50 µL of dithiothreitol (DTT) solution with 1.5 mg/mL H2O
(C4H10O2S2; Sigma, St. Louis, MO, USA) was added. After
2 minutes, 1 mL of 0.9% NaCl was added. Afterwards,
the absorbance of the reaction mixture was measured with
a spectrophotometer at 470 nm. A sample without DTT
was used as a blank sample. The results were reported in
absorbance units (ABSU). Serum albumin concentrations
were studied with the bromcresol green method in a modular
analytics automated analyzer (Roche Diagnostics).
Table I. The IMA and albumin values before and after exercise (mean
± SD)
Before Exercise
After Exercise
p
0.438±0.071
0.386±0.069
0.016
4.08±0.20
4.21+0.19
0.003
IMA (ABSU)
Albumin (g/dL)
Values shown are mean ± standard deviation (mean ± SD), ABSU=absorbance units
The data of the study were analyzed by using the SPSS
Ver. 15.0. Wilcoxon Rank Sum and Spearman Correlation
tests were used for the analyses of the study. The statistical
significance level was set at 0.05.
Results
In this study, 16 soccer players in total were investigated.
The mean age was 26.25±5.42. The mean duration in years
of active sport was 8.9±4.7 and the mean BMI level was
23.6±0.9. The pre- and post exercise IMA levels of the
investigated 16 soccer players were 0.438±0.071 and
0.386±0.069 respectively. The pre- and post exercise albumin
levels were 4.08±0.20 g/dL and 4.21±0.19 g/dL. There was
a strong negative correlation between post exercise IMA and
albumin levels (r = -0.535. p = 0.033), which was statistically
significant. The correlation found between age, years of
active sport, BMI and IMA levels was nonsignificant (Tables
I and II).
Discussion
The mechanism of exercise-related sudden death in
young competitive athletes includes a number of triggers,
such as acute myocardial ischemia, sympathetic stimulation,
and abrupt hemodynamic changes, leading to life-threatening
ventricular arrhythmias. During exercise, physical and
metabolic changes occur which lead to an increased risk of
acute coronary complications and life-threatening myocardial
ischemia [7].
Table II. The correlations between IMA, Age, BMI and years of sports
activities
r*
p
Post exercise IMA-Albumin levels
-0.535
0.033
Post exercise IMA-Age level
-0.262
0.327
Post exercise IMA-BMI level
0.141
0.602
Post exercise IMA- years of sports
-0.207
0.441
Change in IMA vs Albumin levels
-0.133
0.624
Change in IMA vs Age
-0.390
0.135
Change in IMA vs BMI
0.097
0.720
Change in IMA vs e years of sports
-0.107
0.694
*: Spearman’s correlation test
Duman et al.
IMA is an early indicator of cardiac ischemia which
develops before necrosis [8,9]. However, few studies
have been carried out in patients with stable coronary
atherosclerotic heart disease [10].
A change in IMA levels does not indicate cardiac
pathology only; IMA levels are also elevated in individuals
with skeletal muscle ischemia. The mechanism which plays
a role in the formation of IMA during ischemia is unclear;
however, ischemia, hypoxia, acidosis, and the formation
of free radicals may alter the ability of three amino acids
(aspartate, alanine, and histidine) at the N-terminus of
albumin to bind free metal atoms, including cobalt. Due
to these factors, the binding capacity of these amino acids
is reduced. The ACB test is based on these biochemical
alterations [11,12].
The study by Troxler et al. revealed that in major
arterial surgical procedures, skeletal muscle ischemia led to
increased IMA levels [13]. Similar results were also reported
by Montagnana et al. during orthopedic surgical procedures
[14].
On the other hand, changes in IMA levels have also been
investigated in studies related to exercise where changes in
IMA levels also lead to ischemia. However, earlier studies
investigating the effect of exercise on IMA levels have
revealed different results. For instance, Kurz et al. observed
that there was an increase in IMA levels 4 hours after an
exercise stress test [4] and Lippi et al. also observed similar
increases in IMA levels after aerobic strength exercises
applied to healthy individuals [3], possibly because the
increase in oxygen consumption in the cells caused by
exercise results in an ischemic state, and thus the IMA
levels increase. However, different results were reported in a
study performed in marathoners where IMA levels after the
race decreased; a situation which contradicted expectations
[15]. Middleton et al. generated similar results in a study
conducted in the London marathon in 2004 [16]. Roy et al.
observed that IMA levels during muscle ischemia caused
by exercise decreased below basal levels [17]. Piechota et
al. [5] detected a reduction in IMA levels after exercise in
patients previously diagnosed with coronary atherosclerosis.
Furthermore, they observed that this reduction was parallel
to the increase in albumin concentration. Therefore, they
emphasized that the use of IMA could be misleading in
myocardial ischemia induced by exercise due to the increase
in albumin concentrations. We also observed a decrease
in IMA levels after exercise, which is consistent with the
findings of these other studies [5, 15-17].
Moreover, we detected increases in albumin
concentrations which correspond to decreases in IMA levels
after exercise, as indicated by Piechota et al. [5]. Similar
findings were reported by Zapico-Muniz et al. [18]. Thus,
we have suggested that physiologic processes, such as
hemoconcentration caused by exercise [19] or transport
of free fatty acids in large amounts to tissues as an energy
source [16], increase the albumin concentration per unit blood
23
volume. While the cobalt binding capacity of each albumin
molecule exposed to ischemia is reduced, the increase in
the quantity of albumin in a unit volume of blood causes
greater cobalt binding, which constitutes a contradiction,
and which leads to a false decrease in IMA absorbance.
The strong negative relationship between albumin and IMA
values was also reported in the study of Zapico-Muniz et
al. [18]. In addition, IMA levels are influenced significantly
by a wide array of physiologic variables, including exercise
and hydration [20]. It is not clear what kinds of interference
the physiopathologic processes caused by exercise can
produce in IMA measurements. One of the issues debated in
this context is lactate interference. It has been reported that
lactate levels, which increase due to exercise, reduce IMA
values [17, 18].
Conclusion
This is the first study that has reported decreased IMA
levels after training in professional soccer players. Albumin
concentrations, which increase after soccer training, may
cause a decrease in IMA levels, and this increase was
considered to be a factor interfering with IMA measurements.
Therefore, IMA measurements on their own may not be
reliable for assessing ischemia which develops during soccer
training.
References
1.
Roy D, Quiles J, Aldama G, et al. Ischemia Modified Albumin for
the assessment of patients presenting to the emergency department
with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead
electrocardiograms and negative cardiac troponin T. Int J Cardiol
2004; 97: 297-301. doi:10.1016/ j.ijcard.2004.05.042
2. Christenson RH, Dull SH, Sanhai WR, et al. Characteristics of an
Albumin Cobalt Binding Test for assessment of acute coronary
syndrome patients: A Multicenter Study. Clin Chem 2001; 47: 464-70.
3. Lippi G, Montagnana M, Guidi GC. Predicting cardiac outcome. Can
Med Assoc J 2005; 173: 1206-7. doi:10.1503/cmaj.1050168
4. Kurz K, Voelker R, Zdunek D, et al. Effect of stress-induced reversible
ischemia on serum concentrations of ischemia-modified albumin,
natriuretic peptides and placental growth factor. Clin Res Cardiol
2007; 96: 152-9. doi:10.1007/s00392-007-0469-5
5. Piechota WN, Wierzbowski R, Piechota WT, Bejm J, Gielerak G.
N-terninal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and ischemia
modified albumin (IMA) in exercise induced ischemia in patients with
stable coronary artery disease. Pol Arch Med Wewn 2006; 116: 640-7.
6. Bar-Or D, Lau E, Winkler JV. A novel assay for cobalt-albumin
binding and its potential as a marker for myocardial ischemia-A
preliminary report. The J Emerg Med 2000; 19: 311-3. doi:10.1016/
S0736-4679(00)00255-9
7. Corrado D, Migliore F, Basso C, Thiene G. Exercise and the risk of
sudden cardiac death. Herz 2006; 31: 553-8. doi:10.1007/s00059-0062885-8
8. Siasos G, Tousoulis D, Athanasiou D, et al. Novel risk factors related
to stable angina. Curr Pharm Des 2012; 18: [Epub ahead of print].
9. Kehl DW, Iqbal N, Fard A, Kipper BA, De La Parra Landa A, Maisel
AS. Biomarkers in acute myocardial injury. Transl Res 2012; 159:
252-64. doi:10.1016/j.trsl.2011.11.002
10. Zhong Y, Wang N, Xu H, Hou X, Xu P, Zhou Z. Ischemia-modified
albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease: clinical
24
11.
12.
13.
14.
15.
Duman et al.
diagnosis and risk stratification. Coron Artery Dis 2012; 23: 538-41.
doi: 10.1097/MCA.0b013e328358a5e9
Montagnana M, Lippi G, Regis D, et al. Evaluation of cardiac
involvement following major orthopedic surgery. Clin Chem Lab Med
2006; 44: 1340-6. doi:10.1515/CCLM.2006.256
Refaai MA, Wright RW, Parvin CA, Grouowski AM, Scott MG,
Eby CS. Ischemia-modified albumin increases after skeletal muscle
ischemia during arlhroscopic knee surgery. Clin Chim Acta 2006; 366:
264-8. doi:10.1016/j.cca.2005.10.020
Troxler M, Thompson D, Homer-Vanniasinkam S. Ischaemic skeletal
muscle increases serum ischaemia modified albumin. Eur J Vasc
Endovasc Surg 2006; 31: 164-9. doi:10.1016/j.ejvs.2005.06.019
Montagnana M, Lippi G, Volpe A, et al. Evaluation of cardiac
laboratory markers in patients with systemic sclerosis. Clin Biochem
2006; 39: 913-7. doi:10.1016/j.clinbiochem.2006.03.016
Apple FS, Quist HE, Otto AP, Mathews WE, Murakami MM. Release
characteristics of cardiac biomarkers and ischemia-modified albumin
as measured by the albumin cobalt-binding test after a marathon race.
Clin Chem 2002; 48: 1097-100.
16. Middleton N, Shave R, George K, et al. Novel application of flow
propagation velocity and ischemia-modified albumin in analysis of
postexercise cardiac function in man. Exp Physiol 2006; 91: 511-9.
doi:10.1113/ expphysiol.2005.032631
17. Roy D, Quiles J, Sharma R, et al. Ischemia-modified albumin
concentrations in patients with peripheral vascular disease and
exercise-induced skeletal muscle ischemia. Clin Chem 2004; 50:
1656-60. doi:10.1373/clinchem.2004. 031690
18. Zapico-Muniz E, Santalo-Bel M, Merce-Muntanola J, et al. Ischemiamodified albumin during skeletal muscle ıschemia. Clin Chem 2004;
50: 1063-65. doi:10.1373/clinchem.2003.027789
19. Van der Zee PM, Verberne HJ, Van Straalen JP, et al. Ischemia-modified
albumin measurements in symptom-limited exercise myocardial
perfusion scintigraphy reflect serum albumin concentrations but not
myocardial ischemia. Clin Chem 2005; 51: 1744-6. doi:10.1373/
clinchem.2005. 054635
20. Gunduz A, Turkmen S, Turedi S, et al. Time-dependent variations in
ischemia modified albumin levels in mesenteric ischemia. Acad Emerg
Med 2009; 16:539-43. doi:10.1111/j.1553-2712.2009.00414.x
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02454.2
Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory
workers
Naci POLAT, Ahmet KILINÇ, A. Suha YALÇIN
ABSTRACT
Objectives: We have investigated the level of antioxidants
(glutathione (GSH), GSH-reductase, GSH-peroxidase, GSHtransferase, catalase (CAT) and superoxide dismutase (SOD)),
lipid peroxidation products (plasma, erythrocyte and urinary
malondialdehyde (MDA)) and urinary DNA damage product
8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-2’-dG) in metal-shelf factory
workers and compared the levels to those of a control group working
in a different work area.
Methods: Twenty four workers working in a metal shelf
production factory and sixteen apparently healthy male volunteers
without environmental and work place exposure were included in the
study. Blood and urine samples were examined for oxidative stress
parameters. Measurement of 8-OH-2’-dG was by high performance
liquid chromatography (HPLC), while other parameters were
measured by colorimetric methods.
Results: GSH-transferase , CAT, SOD activities and plasma,
erythrocyte and urinary MDA levels of metal shelf production
factory workers were higher than for the control group, whereas,
GSH-peroxidase and GSH in workers were lower than for controls.
Moreover, while GSH-reductase activity was lower, 8-OH-2’-dG
level was higher than the control group but the difference was not
statistically significant.
Conclusion: As a result of increased industrialization, air
pollution and hazardous working conditions there is a deterioration
of the balance between oxidant and antioxidant levels which affects
the structure of macromolecules such as DNA, lipids and proteins.
ÖZET
Amaç: Bu çalışmada, fabrika ortamında çalışan işçilerin antioksidan
seviyeleri (glutatyon, glutatyon redüktaz, glutatyon peroksidaz,
glutatyon transferaz, katalaz ve süperoksit dismutaz), lipit
peroksidasyon ürünleri (plazma, eritrosit ve idrarda malondialdehit)
ve DNA hasar ürünü 8-hidroksideoksiguanozin (8-OH-2’-dG)
ölçülerek işçilerdeki oksidatif stres düzeylerinin karşılaştırılması
amaçlanmıştır.
Yöntem: Çalışmaya İstanbul sanayi bölgesinde metal raf
üretimi yapan bir fabrikanın üretim kısmında çalışan 24 işçi ile 16
kişiden oluşan bir kontrol grubu alınmış, hastalardan ve kontrol
gruplarından alınan kan ve idrar örneklerinde oksidatif stres
parametreleri incelenmiştir.
Bulgular: İşçilerde glutatyon transferaz, katalaz, süperoksit
dismutaz ve plazma, idrar ve eritrosit malondialdehit düzeyleri
kontrol grubuna göre yüksek bulunurken, glutatyon peroksidaz
ve glutatyon düzeyleri düşük bulunmuştur. Glutatyon redüktaz
ve 8-OH-2’-dG değerleri kontrol grubuna göre sırasıyla düşük
ve yüksek bulunmuş olmakla birlikte değerler arasındaki fark
istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Sonuç: Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçiler kontrol
grubuna göre serbest radikallerin zararlı etkilerine daha fazla maruz
kalmaktadır.
Key words: Antioxidants, Metal-shelf factory workers, Lipid
peroxidation, Oxidative stress, Free radicals
Introduction
Naci Polat
Centro Laboratories, Istanbul, Turkey
Ahmet Kılınç
Oksante R&D Laboratory, Istanbul, Turkey
A. Suha Yalçın ()
Department of Biochemistry, School of Medicine, Marmara University, Istanbul,
Turkey
Anahtar kelimeler: Antioksidan, Metal raf fabrika işçileri, Lipit
peroksidasyonu, Oksidatif stres, Serbest radikaller
Free radicals are very reactive molecules, produced
continuously during the course of normal oxidative
metabolism and generated by many exogenous agents [1].
In aerobic cells, most reactions of free radicals involve
molecular oxygen, its radical derivatives (superoxide
anion and hydroxyl radicals), and peroxides [2]. Reactive
oxygen species (ROS) cause damage to cells by reacting
with macromolecules such as lipids, proteins, and DNA [3].
Oxidative DNA damage can produce base and sugar lesions,
strand breaks and base free sites which, if left unrepaired,
play an important role in a number of disease states [4].
All cells have developed a defense mechanism against
ROS which is termed the antioxidant system that includes
both enzymatic and nonenzymatic components [5]. Lowmolecular-weight antioxidant molecules such as carotenoids,
25
26
Polat et al.
Oxidative stress in metal-shelf factory workers
tocopherols, ascorbic acid, glutathione (GSH) and melatonin
as well as different enzymes and proteins are important
components of the antioxidant system. Superoxide dismutase
(SOD) is the first-line of defense against oxygen-derived free
radicals and catalyzes the dismutation of the superoxide anion
(O2-) into H2O2. Catalase (CAT) is present in peroxisomes in
eukaryotic cells and transforms H2O2 into H2O and O2. GSHperoxidase, a selenoprotein, reduce lipidic or nonlipidic
hydroperoxides as well as H2O2 while oxidizing GSH to
generate oxidized glutathione (GSSG), which is then reduced
to GSH by GSH-reductase.
The process of lipid peroxidation is one of oxidative
conversion of polyunsaturated fatty acids to products of
native aldehydes such as malondialdehyde (MDA) and
4-hydroxynonenal (HNE) by a well-studied, biologically
relevant free radical reaction [6]. MDA measurements have
been used as a general index of oxidative damage. Lipid
peroxidation has been implicated in various pathological
conditions, and in toxicity induced by chemicals, including
certain metals [7,8]. Oxidative attack of essential cell
components by free radicals is a mechanism generally
recognized to be responsible for the pathogenesis of several
human diseases [9,10]. The increase in various biological
indicators of oxidative stress has been demonstrated in
such situations, and the modifications could sometimes be
correlated with markers of the pathological processes [11].
The air in the work environment usually contains a
number of hazardous chemicals, which may pose a potential
health risk when inhaled and absorbed by the body. In recent
years, evidence has accumulated that interaction between
air pollutants and living tissues may cause disturbances
of the prooxidant/antioxidant balance of the body [12].
Occupational and environmental exposure to heavy metals
such as cadmium, mercury, nickel and lead is known to
cause health hazards due to their toxic action on biological
systems. Metals have the potential to cause oxidative damage
to various cells and tissues, including erythrocytes [13]. In
this study, we investigated the level of antioxidants (GSH,
GSH-reductase, GSH-peroxidase, GSH-transferase, CAT
and SOD), lipid peroxidation products (plasma, erythrocyte
and urinary MDA) and the urinary DNA damage product
8-hydroxydeoxyguanosine (8-OH-2’-dG) in metal-factory
workers and compared the levels to those of a control group
working in a different work area.
Methods
Chemicals
All chemicals were of pro analysis grade. Potassium
chloride, acetonitrile, methanol and other solvents were from
Merck Chemicals and 8-OH-2’-dG standard was purchased
from Sigma Chemicals. Water, acetonitrile and methanol
used for the mobile phase were of HPLC grade. Cartridges
for solid phase extraction were from Varian (Harbour City,
CA, USA).
Participants
Twenty four workers working in a metal-shelf factory
and sixteen apparently healthy male volunteers without
environmental and work place exposure were included in the
study. Information on age, duration of present work, lifestyle
and history of disease was obtained from each participant.
They were working in the area for the production of metal
shelves for at least 8 hrs a day. A questionnaire was used
to gather information on personal characteristics (gender,
age, weight etc.), life style (smoking, alcohol consumption
and healthy-eating) and occupational history (e.g., working
history at plants, working environment, job titles, periods of
employment and use of protective equipment). The duration
of the present work was 1 to 27 years (median: 4 and 4) for
workers and 1 to 15 (median: 2 and 4) for controls. Table I
lists the demographic characteristics of workers and controls.
Sample collection
The study was approved by the institutional ethical
committee and informed consent was obtained from both
workers and controls. Blood and urine samples were collected
just before the lunch break. Urine samples were collected in
polyethylene bottles and were kept at -18 oC until further
analysis. Each participant provided 2 ml of venous blood,
drawn into chemically clean tubes that contained heparin.
Blood samples were prepared rapidly for enzymatic analysis.
The blood sample taken from each worker was centrifuged
at 1,500 x g for 10 min to separate erythrocytes and plasma.
Serum samples were obtained following the centrifugation
of erythrocytes, which were analyzed within a week. The
erythrocyte suspension was washed three times in cold 0.9%
sodium chloride (NaCl) and centrifuged. For some analyses,
hemolyzate was prepared from the remaining erythrocyte
suspension. Plasma samples were stored at -18 oC and
analyzed within 15 days.
Biochemical determinations
All oxidant and antioxidant analyses were performed
spectrophotometrically (Perkin Elmer – Lambda 25).
Activities were expressed as units per gram of hemoglobin
(Hb). 8-OH-2’-dG was analyzed by HPLC with
electrochemical detector (ECD) (Chromsystems).
Hemoglobin in erythrocyte lysates was estimated in a
cell-counter and creatinine was measured on a Cobas Integra
800 analyzer (Roche). GSH was determined by the method of
Beutler [14]. The activity of GSH-reductase was measured by
following the oxidation of nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate (NADPH) spectrometrically at 340 nm [15].
GSH-peroxidase catalyzes the oxidation of GSH to GSSG by
hydrogen peroxide and the rate of formation of GSSG was
Polat et al.
measured by means of the GSH-reductase reaction [16]. GSHtransferase activity was determined by the method of Habig
et al [17]. The rate of decomposition of hydrogen peroxide
(H2O2) by CAT was measured spectrophotometrically at 230
nm [18]. SOD was determined by the method of Sun et al.
[19]. Lipid peroxidation was measured by the method of
Stocks et al. [20] in red blood cells and by the method of
Ohkawa et al. [21] in plasma. The pink chromogen produced
by the reaction of thiobarbituric acid with MDA and other
aldehydes was estimated.
Analysis of 8-OH-2’-dG was based on the HPLC – ECD
system [22,23]. For the analytical column, a Phenomenex
C18 (LiChrospher/Supersphere, 125x4 mm, 4 µm) was
used with Bond Elute Certify (10 mL) as the pretreatment
column. The pretreatment column allows the passage of
hydrophilic components such as proteins first and then
retains hydrophobic substances of lower molecular weight in
the small pores. The mobile phase consisted of 50 mmol x
L-1 KH2PO4, 2 mmol x L-1 KCl and 1% methanol (pH 4.45).
The flow rate was adjusted to 0.5 mL x min-1. Urine 8-OH2’-dG was quantified by measuring peak areas on the linear
regression curve obtained for aqueous standard solutions
(Figure 1). The results were given as 8-OH-2’-dG nM / mg
creatinine.
All data were expressed as means ± SD and were
subjected to statistical analysis using the unpaired t-test. The
Chi-square statistical test was used for categorical data.
Results
There were no significant differences between the metal-shelf
workers and the controls in body weight, age, smoking status
and alcohol consumption. (Table I). The results of antioxidant
levels (Table II) and oxidative stress parameters (Table III)
27
Figure 1. A sample chromatogram of 8-OH-2’-dG.
demonstrated that metal workers’ GSH-transferase, CAT,
SOD activities and their plasma, erythrocyte and urine MDA
levels were higher than in the control group. In contrast, the
control group’s GSH and GSH-peroxidase levels were lower
than the metal workers. Compared with the control group, the
metal workers’ GSH-reductase and 8-OH-2’-dG values were
not significantly different (p > 0.05), whereas their GSH (p <
0.0001) levels, GSH-peroxidase (p < 0.0001), GSH-transferase
(p < 0.0001), CAT (p < 0.0001) and SOD (p = 0.0424) activities
as well as their plasma MDA (p < 0.0001), erythrocyte MDA
(p = 0.0002) and urinary MDA (p = 0.0093) levels were
significantly different.
Discussion
Under normal physiological conditions, there is a balance
between endogenous oxidants and antioxidants. When an
imbalance occurs, created by the excessive generation of
oxidants or a decrease of antioxidants, the abnormality is
called oxidative stress. Reactive oxygen species produced
under these conditions can then attack lipid, protein and
Table I. Demographic characteristics of workers and controls (values are mean ± SD). Numbers in parentheses indicate range.
Controls
(n=16)
Workers
(n=24)
Male
13
21
Female
3
3
Age (years)
32.9 ± 7.4 (22 - 50)
33.2 ± 4.6 (27 - 46)
p = 0.8750
Weight (kg)
74.4 ± 15 (48 - 107)
71.3 ± 9.8 (55 - 90)
p = 0.4331
Yes
9
13
No
7
10
Yes
11
9
No
5
15
p Value
p = 0.6678
Smoking status
p = 0.999
Alcohol consumption
The Chi-square statistical test was performed to determine significant differences between groups.
p < 0.05 indicates a statistically significant difference.
p = 0.1053
28
Polat et al.
Table II. Antioxidant levels of workers in factories producing metal shelves and in controls.
Controls
(n=16)
Workers
(n=24)
Significance
11.6 ± 1.6 (10.0-16.2)
% CV: 13.5
8.3 ± 1.3 (6.8-12.2)
% CV: 15.9
p < 0.0001
GSH-reductase
(U/g Hb)
6.6 ± 2.7 (3.0-11.2)
% CV: 40.9
6.3 ± 2.0 (2.4-10.0)
% CV: 31.2
n.s.
GSH-peroxidase
(U/g Hb)
112.6 ± 20.3 (85.8-152.0)
% CV: 18.0
84.5 ± 18.9 (8.1-111.6)
% CV: 22.4
p < 0.0001
GSH-transferase
(U/g Hb)
23.0 ± 10.7 (10.5-53.0)
% CV: 46.5
40.4 ± 11.2 (23-62)
% CV: 27.7
p < 0.0001
CAT
(U/g Hb)
758.6 ± 148.4 (472-936)
% CV: 19.6
2215.4 ± 824.6 (169-3804)
% CV: 37.2
p < 0.0001
SOD
(U/g Hb)
1881.9 ± 506.5 (1015-2665)
% CV: 26.9
2434.5 ± 964.7 (941-4392)
% CV: 39.6
p = 0.0424
Parameters
GSH
(µmol/g Hb)
n.s.: not significant; p < 0.05 indicates a statistically significant difference.
Values are X ± SD (minimum value - maximum value); X = mean, SD = standard deviation, CV = coefficient of variation
All of the numerical data were statistically analyzed. Arithmetic mean (X) and standard deviations (SD) were calculated.
Unpaired t-test was performed to determine significant differences between groups.
nucleic acid simultaneously in the living cells. Many
exogenous parameters such as lifestyle, smoking, alcohol
drinking, working conditions, air pollution and exercise are
different causes of oxidative stress [24]. Air pollution is also
known to cause many acute and chronic diseases. It is an
important source of reactive oxygen species, which interact
with DNA and lipids, leading to oxidative stress, DNA
damage and lipid peroxidation.
Environmental pollutants are abundant for workers in
factories producing metal shelves and may contribute to
the production of oxidative stress. In the present study, we
found that both markers of oxidative damage (8-OH-2’-dG
and blood and urinary MDA) and of antioxidant levels (GSH,
GSH-peroxidase, GSH-transferase, CAT, SOD) in workers
exceeded those of the control groups. Peluso et al. [25]
measured the levels of a new biomarker of oxidative stress
and lipid peroxidation (malondialdehyde–deoxyguanosine
(dG) adduct) in petrochemical workers, nearby residents,
and subjects living in a control district without proximity
to industrial sources in Thailand. It was reported that
both petrochemical-steel plant workers and people living
close to industrial areas related to air pollution had high
Table III. Oxidative stress parameters of workers in factories producing metal shelves and in controls.
Controls
(n=16)
Workers
(n=24)
Significance
Plasma MDA
(nmol/ml)
0.16 ± 0.04 (0.10-0.23)
% CV: 26
0.28 ± 0.09 (0.15-0.47)
% CV: 30.4
p < 0.0001
RBC MDA
(nmol/g Hb)
209.3 ± 56.2 (124-293)
% CV: 26.9
381.5 ± 163.1 (99-676)
% CV: 42.8
p = 0.0002
Urine MDA
(nmol/ml)
0.22 ± 0.06 (0.11-0.33)
% CV: 28.9
0.31 ± 0.13 (0.12-.56)
% CV: 40.6
p = 0.0093
Urine
8-OH-2’-dG
(nmol/ml)
86.8 ± 88.4 (28.4-341.2)
% CV: 101.84
146.0 ± 129.6 (45.3-517.4)
% CV: 88.77
n.s.
0.9 ± 0.9 (0.3 – 3.4)
% CV: 101.15
1.5 ± 1.3 (0.5 – 5.2)
% CV: 89.05
n.s.
Parameters
Urine
8-OH-2’-dG
(nmol/mg creatinine)
n.s.: not significant; p < 0.05 indicates a statistically significant difference.
Values are X ± SD (minimum value - maximum value); X = mean, SD = standard deviation, CV = coefficient of variation
All of the numerical data were statistically analyzed. Arithmetic mean (X) and standard deviations (SD) were calculated.
The unpaired t-test was performed to determine significant differences between groups.
Polat et al.
levels of malondialdehyde-deoxyguanosine (dG) adduct.
A multivariate regression analysis showed that the adduct
levels were associated with occupational and environmental
exposures to air pollution. The highest adduct level was
observed in the steel factory workers. In another study done
in Copenhagen, the levels of 8-OH-2’-dG in bus drivers
working in the city were significantly higher than in bus
drivers in rural area [26]. In our study, we have also found
that 8-OH-2’-dG levels of workers in factories producing
metal shelves were higher than in controls although the
difference was not significant (n.s.).
Özgüner et al. [27] investigated the effects of noise on
parameters of free radical production and the antioxidant
defence system and reported that plasma MDA, erythrocyte
SOD and GSH-peroxidase levels were significantly higher
in weavers than in controls. Gayathri et al. [28] investigated
lead toxicity and antioxidant levels in battery factory workers
and reported that erythrocyte SOD activity was decreased,
whereas reduced GSH was increased compared to controls.
Workers who were exposed to asbestos had higher SOD,
MDA and MDA/SOD values than the control group [29].
Sati et al. [30] reported that styrene inhalation by workers
led to increased oxidative stress which was proposed to be
the cause of lung damage. Our results have also shown that
antioxidant enzyme activities (SOD, CAT, GSH-transferase)
and lipid peroxidation parameters (plasma, erythrocyte and
urine MDA) of workers producing metal shelves were higher
than the control group.
In conclusion, all the above findings by different
investigators clearly indicate that as a result of increased
industrialization, air pollution and poor working conditions
there is a deterioration of the balance between oxidant and
antioxidant levels. For this reason, use of effective ventilation
systems and improved working conditions (cooking,
cleaning, work-load, shift-system, etc.) for factory workers
may help reduce the risk of oxidative stress-induced diseases.
Acknowledgement
This study was supported by Marmara University Scientific
Research Projects Unit (SAG-C-YLP-031210-0277).
References
1.
Cheeseman KH, Slater TF. An introduction to free radical biochemistry.
Br Med Bull 1993; 49: 481-93.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC, (editors).Free radicals in biology and
medicine. 3rd ed. Oxford: Oxford Univ Press, 1999.
3. Knight JA. Disease related to oxygen-derived free radicals. Ann Clin
Lab Sci 1995; 25: 111-21.
4. Dizdaroglu M, Jaruga P, Birincioglu M, Rodriguez H. Free radicalinduced damage to DNA: Mechanisms and measurement. Free Rad
Biol Med 2002; 32: 1102-15.
5. Gutteridge JMC, Halliwell B. Antioxidants: molecules, medicines, and
myths. Biochem Biophys Res Commun 2010; 393: 561–4.
6. Gutteridge JM. Lipid peroxidation and antioxidants as biomarkers of
tissue damage. Clin Chem 1995; 41: 1819–28.
7. Jomova K, Valko M. Advances in metal-induced oxidative stress
and human disease. Toxicology 2011; 283: 65-87. http://dx.doi.
org/10.1016/j.tox.2011.03.001
8.
29
Sugiyama M. Role of cellular antioxidants in metal-induced damage.
Cell Biol Toxicol 1994; 10: 1-22. doi:10.1007/BF00757183
9. Cross CE, Halliwell B, Borish ET, et al. Oxygen radicals and human
disease. Ann Intern Med 1987; 107: 526–45.
10. Yagi K. Lipid peroxides in human diseases. Chem Phys Lipids 1987;
45: 337–51. doi:10.1016/0009-3084(87)90071-5
11. Janero DR. Malondialdehyde and thiobarbituric acid-reactivity
as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue
injury. Free Radic Biol Med 1990; 9: 515–40. doi:10.1016/08915849(90)90131-2
12. Yang W, Omaye ST. Air pollutants, oxidative stress and human health.
Mutation Res 2009; 674: 45–54.
13. Gupta A, Shukla GS. Enzymatic antioxidants in erythrocytes following
heavy metal exposure: Possible role in early diagnosis of poisoning.
Bull Environ Contam Toxicol 1997; 58: 198-205. doi:10.1007/
s001289900320
14. Beutler E, Duron O, Kelly BM. Improved method for the determination
of blood glutathione. J Lab Clin Med 1963; 61: 882-90.
15. Beutler E. Effect of flavin compounds on glutathione reductase
activity in vivo and in vitro studies. J Clin Invest 1969; 48: 1957-66.
doi:10.1172/JCI106162
16. Beutler E, (editor). Glutathione peroxidase, Red Cell Metabolism.
A manual of biochemical methods. 2nd ed. New York: Grune and
Stratton, 1975; 71-3.
17. Habig WH, Pabst MJ, Jakoby WB. Glutathione S-transferases. The
first enzymatic step in mercapturic acid formation. J Biol Chem 1974;
249: 7130-9.
18. Chance B. Catalases and peroxidases, Part II. Special Methods:
Methods of Biochemical Analysis 1954; 1: 408-24.
19. Sun Y, Oberley LW, Li Y. A simple method for clinical assay of
superoxide dismutase. Clin Chem 1988; 34: 497-500.
20. Stocks J, Offerman EL, Modell CB, Dormandy TL. The susceptibility
to autoxidation of human red cell lipids in health and disease. Br J
Hematol 1972; 23: 713-24. doi:10.1111/j.1365-2141.1972.tb03486.x
21. Ohkawa H, Ohishi N, Yagi K. Assay for lipid peroxides in animal
tissues by thiobarbituric acid reaction. Anal Biochem 1979; 95: 351-8.
doi:10.1016/0003-2697(79)90738-3
22. Domijian AM, Peracia M. Electrochemical HPLC measurement of
8-oxo-dG. Arh Hig Rada Toksikol 2008; 59: 277-82.
23. De Martinis BS, de Lourdes Pires Bianchi M. Methodology for urinary
8-hydroxy 2’-deoxyguanosine analysis by HPLC with electrochemical
detection. Pharmacol Res 2002; 46: 129-31.
24.Schröder P, Krutmann J. Environmental oxidative stress –
Environmental sources of ROS. The Handbook of Environmental
Chemistry Vol 2 Part O. Berlin, Heidelberg:Springer-Verlag, 2005; 1931.
25. Peluso M, Srivatanakul P, Munnia A, et al. Malondialdehydedeoxyguanosine adducts among workers of a Thai industrial estate and
nearby residents. Environ Health Perspect 2010; 118: 55-9.
26. Loft S, Poulsen HE, Vistisen K, Knudsen LE. Increased urinary
excretion of 8-oxo-2’-deoxyguanosine, a biomarker of oxidative DNA
damage, in urban bus drivers. Mutat Res 1999; 441: 11-9.
27. Özgüner MF, Delibaş N, Tahan V, Koyu A, Köylü H. Effects
of industrial noise on the blood levels of superoxide dismutase,
glutathione peroxidase and malondialdehyde. East J Med 1999; 4: 135.
28. Gayathri MR, Beena VS, Sudha K. Evaluation of lead toxicity and
antioxidants in battery workers. Biomed Res 2007; 19: 1-4.
29. Kamal AA, el Khafif M, Koraah S, Massoud A, Caillard JF. Blood
superoxide dismutase and plasma malondialdehyde among workers
exposed to asbestos. Am J Ind Med 1992; 21: 353-61. doi:10.1002/
ajim.4700210308
30. Sati PC, Khaliq F, Vaney N, Ahmed T, Tripathi AK, Banerjee BD.
Pulmonary function and oxidative stress in workers exposed to
styrene in plastic factory: occupational hazards in styrene-exposed
plastic factory workers. Hum Exp Toxicol 2011; 30: 1743-50. doi:
10.1177/0960327111401436
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02644.1
Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education,
tonsillectomy and appendectomy
Mohammad Mahdi EFTEKHARIAN
ABSTRACT
Objective: Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune
inflammatory disorder of flexible joints with unknown etiology,
which affects 1% of the world’s population. The aim of this 2010
study was to investigate the association between the level of
education, tonsillectomy and appendectomy in the patients’ history
with RA. The study was carried out in Hamedan City, in the West
of Iran.
Patients and Methods: As a patient-control study, information
from 128 patients and 130 controls, matched for age and gender, was
collected by questionnaires and physical exams with the consent of
both patients and controls, followed by an SPSS statistical analysis
(Pearson’s Chi-Square test).
Results: In patient and control groups, there were 116 and
117 females, respectively, and the rest were males. Statistical
analysis showed that there is no significant association between
level of education or tonsillectomy with RA (p>0.05), whereas
appendectomy was significantly associated inversely with the risk
of RA (p < 0.05).
Conclusion: Considering previous global investigations on this
topic with different results and the results of our study, it seems
that more studies are needed to determine the definitive association
between level of education, tonsillectomy and appendectomy with
the risk of RA.
Key words: Rheumatoid arthritis, Level of education,
Socioeconomic level, Social class, Tonsillectomy, Appendectomy,
Risk factors
ÖZET
Amaç: Romatoid artrit (RA) kronik, otoimmün, enflamatuvar
ve etiyolojisi tam olarak bilinmeyen bir eklem hastalığıdır.
Dünya nüfusunun %1’in de görülmektedir. Bu çalışmanın amacı,
RA hikayesi olan hastalarda eğitim düzeyi, tonsillektomi ve
apendektomi arasındaki ilişikiyi araştırmaktır. Çalışma Batı İran’da
Hamedan şehrinde yapılmıştır.
Hastalar ve Yöntem: Çalışma, yaş ve cinsiyet bakımından
uyumlu 128 hasta ve kontrol grubunu oluşturan 130 kişi üzerinde
yapılmıştır. Hasta-kontrollü çalışmada bilgiler, gruplara anket
uygulayarak elde edilmiştir. Fizik muayene, kişilerden izin alınarak
yapılmıştır. İstatistiksel analiz SPSS (Pearson’s Chi-Square test) ile
yapılmıştır.
Bulgular: Hasta grubunda 116, kontrol grubunda ise 117 kadın
bulunuyordu. Geri kalanlar erkek idi. İstatistiksel analiz RA riski
ile eğitim durumu veya tonsillektomi arasında belirgin bir ilişki
olmadığını göstermiştir (p >0,05). Ancak RA riski ile apendektomi
arasında belirgin ters bir ilişki elde edilmiştir (p <0,05).
Sonuç: Bu konuda daha önce yapılmış büyük araştırmalardan
elde edilen değişik sonuçlar ile bizim araştırmamızdan elde ettiğimiz
sonuçlar değerlendirildiğinde, eğitim durumu, tonsillektomi ve
apendektomi ile RA riski arasındaki kesin ilişkiye ulaşmak için daha
fazla araştırmalara gerek olduğu kanısına varılmıştır.
Anahtar kelimeler: Romatoid artrit, Eğitim düzeyi,
Sosyoekonomik durum, Sosyal sınıf, Tonsillektomi, Apendektomi,
Risk faktörleri
Introduction
Mohammad Mahdi Eftekharian ()
Research Center for Molecular Medicine, Research Center for Neurophysiology
and School of Paramedicine, Hamadan University of Medical Sciences,
Fahmideh Blvd.,Hamadan, Iran
30
Rheumatoid arthritis (RA) as a chronic autoimmune
inflammatory disorder with unknown etiology is one of the
most important autoimmune diseases, affecting 1% of the
world’s population. RA is a form of recurrent chronic arthritis
that usually involves several joints symmetrically leading to
restriction of activities of daily living and deterioration of the
quality of life. RA, similar to other multifarious diseases, is
believed to be influenced by both genetic and environmental
factors [1-4]. Based on previous studies, the genetic factors
are responsible for more than half of the risk of developing
RA [2]. However, as in most other complex diseases, few
such interactions have been described and it is assumed that
Eftekharian
Rheumatoid arthritis and risk factors
more studies will be needed to determine significant and
definite gene–environment interactions in these diseases. The
main genetic risk factor is the shared epitope (SE) of HLADR, but in the context of environmental triggers, several risk
factors have been suggested [1-4]. One of the most important
of such factors has been the history of particular infections
such as Epstein-Barr virus (EBV) [2, 5-7]. Infection of B
lymphocytes followed by their polyclonal activation will
cause the production of rheumatoid factor (RF). RF is a
member of the class of Ig-M autoantibodies that react with
auto-Ig-G, and then, precipitate in joints. The appearance of
RA following a history of infection has also been attributed
to other microorganisms (Microplasma, Cytomegalovirus
and Rubella) [2]. As mentioned previously, the incidence
rate of RA in the world is about 1% (ranging from 0.3%
to 2.1%) and, based on previous studies, women are more
susceptible than men [1-4]. Familial studies have also shown
that genetic susceptibility is important in this regard and
the role of shared epitope of HLA has been proven [1-4].
Several other areas of research on other risk factors have
identified coffee consumption [8-10], blood transfusion
history [11, 12], gender [1-4, 13], sex hormones [2, 14],
diet [2, 15-17], weather [2, 18, 19], smoking [2-4, 20-31],
obesity [32], diabetes [33] and family history [33]. To
investigate the influence of other factors on the risk of RA
in our region, we decided to perform a patient-control study.
As mentioned in other reports, 80% of RA patients begin in
the fourth and fifth decades of life, and information about
relative risk factors and useful instructions should assist in
identifying preventive methods and decrease the incidence
of RA. Regarding the importance of education in several
aspects of life (e.g. exposure to viral infections, smoking or
obesity) we thought that a higher level of education might
have an indirect protective role in relation to RA. In other
words, there might be an inverse relationship between level
of education and the risk of RA. Furthermore, since tonsils
and appendix are a part of the peripheral immune organs
(with unknown definitive functions) and the etiology of RA
is originally related to defective functions of the immune
system, it is expected that there might be an association
between a history of tonsillectomy and / or appendectomy and
a risk of RA. Some researchers have already tried to provide
convincing answers to these questions [13, 29, 34-39],
but different results relating to different areas of the world
demonstrate that geographically limited studies cannot be
generalized to other parts of world because some known
and unknown area-dependent factors may have an effect.
Since, there were not any convincing definitive reasons for
accepting or rejecting the possible associations between level
of education, tonsillectomy and the appendectomy history
with RA, in 2010, we started to investigate any association
between these factors and a history of RA in Hamadan, a city
located in the West of Iran.
31
Patients and Methods
Design of study
This research was designed as a patient-control study
involving the incidence of RA in the population, aged 20–55
years, in a geographically defined city in the Western part of
Iran, Hamadan. The recruitment period for the patients and
controls was 2010.
Selection of the patients and controls
All referring potential patients were examined and
diagnosed by a rheumatologist in Mobasher Hospital, the
centre of rheumatology care in Hamadan. A definite RA
diagnosis was completed for 128 individuals after an RA
latex examination of blood samples, physical exam, clinical
symptoms and a study of the personal history. A primary
analysis was then conducted in order to calculate the averages
for gender and age in the patient group. A total of 130 control
subjects was then selected by physicians among healthy
persons matched for age and sex with the patient group.
Data collection
All needed data about the level of education, tonsillectomy
and appendectomy history were collected by a standard
questionnaire and a physical exam in the presence of a
physician with the consent of both patients and controls.
The statistical analysis was performed by SPSS version
16 software and using Pearson’s chi-square test. P-values
lower than 0.05 were considered as a significant result.
Results were analyzed and studied using cross-tabulation.
Results
After filling out the questionnaires, the results were
statistically analyzed. In the patient and control groups (128
and 130), there were 116 and 117 females, respectively, and
the rest were males. The mean age of the patients was 37.51
years and 37.54 for the controls. The association between
the level of education and RA, analyzed using Pearson’s chi
square test gave a P-value of 0.18, meaning there is not a
significant relation between the level of education and RA
(Table I). Similar results were obtained in other part of our
study, which showed that tonsillectomy has no significant
association with the risk of RA (p=0.06) (Table II). However,
appendectomy was significantly and inversely associated
with RA (p=0.04) (Table III).
Discussion
Education has also been considered as a socioeconomic
marker in previous studies in different areas of the world. The
first part of results of the present study show that there is no
32
Eftekharian
Table I. Cross-Tabulation between level of education and RA.
Studied groups
Patients
Number
Percent
Controls
Number
Percent
Total
Number
Percent
Illiterate
37
29.1
27
20.8
64
24.9
Less than high school diploma
High school diploma
52
25
40.9
19.7
53
26
40.8
20
105
51
40.9
19.8
Academic
13
10.2
24
18.5
37
14.4
Total
127
100
130
100
257
100
P.Value
0.18
Nonsignificant
Table II. Cross-Tabulation between tonsillectomy and RA.
Studied groups
Without tonsillectomy
With tonsillectomy
Total
Patients
Number
Percent
Controls
Number
Percent
Total
Number
Percent
124
96.9
119
91.9
243
94.2
4
3.1
11
8.5
15
5.8
128
100
130
100
258
100
significant association between the level of education and the
risk of RA in Hamedan city, in Western Iran. In another study
by Vlieland et al. in 1994 [38] on 138 women who attended
the outpatient clinic of the Department of Rheumatology
of the Leiden University Hospital consecutively, a low
educational level was found to be associated with an increase
in the severity of RA. They reported that patients with lower
levels of education showed a trend towards a worse outcome
of RA, and the differences in severity of RA between patients
with different levels of education, develop or are present at
early stages of the disease. Olsson et al. in 2001[29], in a
retrospective study from 1980 to 1995 and in 2004 [39], both
of them in Sweden, showed that the risk for RA decreased with
increased levels of education. In other words, higher education
seems to have a protective effect on the occurrence of RA.
Contrary to these results, Uhlig et al. in 1999 [35], showed
that low levels of formal education were not significantly
associated with a risk of RA. Based on another study by
Jawaheer et al. in 2006 [13] on 1004 affected members of
467 Caucasian multi-patient RA families recruited from the
North American Rheumatoid Arthritis Consortium, patients
with less education developed RA later in life but had more
severe symptoms compared with those with more education.
As we see, despite the multiplicity of studies in the context of
the relation between educational level and RA, particularly in
the European and Scandinavian countries, the results remain
controversial. The partially protective effect of high levels of
education against RA can be attributed to protective factors,
possibly found in the lifestyle and occupations of subjects
P.Value
0.06
Nonsignificant
with a higher socioeconomic level. In the other part of our
study, we found that there is a significant reverse association
between appendectomy and risk of RA. It means that
appendectomy may have a protective role on RA occurrence,
whereas, as shown in table III, tonsillectomy has a borderline
reverse association with RA. Linos et al. in 1986 [36] based
on a study of 229 female patients compared with 458 controls
showed that there is not any significant association between
appendectomy or tonsillectomy and the risk of RA. In 1994
and 1983, similar results were obtained by Moens et al. [37]
in the Netherlands and Wolfe et al. [40]. As a contrary report,
Fernandez-Madrid et al. in 1985 [41], after a patient-control
study, found that antecedent removal of lymphoid tissue
from the tonsils, adenoids and appendix would be a risk
factor predisposing to RA. Moreover, it seems that this risk
is related to the quantity of lymphoid tissue removed.
As a conclusion, despite the multiplicity of studies and
due to the frequent contradictions in their results, which
may be attributed to methodological and/or geographical
differences and/or of an unknown nature, it seems that more
studies are needed to determine the definitive association
between level of education, tonsillectomy and appendectomy
with the risk of RA. One of the most important limitations
mentioned refers to the nature of patient-control studies. In
this case, a definite answer for a causal relationship can never
be given. Another limitation concerns to the small sample
size of our study. If we were able to increase the sample
size, the borderline reasons might be changed as significant
associations.
Table III. Cross-Tabulation between appendectomy and RA.
Studied groups
Patients
Number
Percent
Controls
Number
Percent
Total
Number
Percent
Without appendectomy
124
96.9
118
90.8
242
93.8
With tonsillectomy
Total
4
128
3.1
100
12
130
9.2
100
16
258
6.2
100
P.Value
0.04
Significant
Eftekharian
References
1. Kallbeg H, Padyukov L, Plenge RM, et al. Gene–gene and gene–
environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and
smoking in two subsets of rheumatoid arthritis. Am J Hum Genet
2007; 80:867–75. doi: 10.1086/516736 2. Kobayashi S, Momohara S, Kamatani N, Okamoto H. Molecular
aspects of rheumatoid arthritis: Role of environmental factors. The
FEBS J 2008;275:4456–62. D oi: 10.1111/j.1742-4658.2008.06581.x
3. Padyukov L, Silva C, Stolt P, Alfredsson L, Klareskog L. A gene–
environment interaction between smoking and shared epitope genes
in HLA-DR provides a high risk of sero-positive rheumatoid arthritis.
Artritis Rheum 2004;50:85–92. doi:10.1002/art.20553
4. Stolt P, Bengtsson C, Nordmark B, et al. Quantification of the influence
of cigarette smoking on rheumatoid arthritis: Results from a population
based case-control study, using incident cases. Ann Rheum Dis
2003;62: 835–41. doi: 10.1136/ard.62.9.835
5. Balandraud N, Meynard, JB, Auger I, et al. Epstein-Barr virus load
in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis: Accurate
quantification using real-time polymerase chain reaction. Arthritis
Rheum 2003;48:1223–8. doi: 10.1002/art.10933
6. Balandraud N, Roudier J, Roudier C. Epstein-Barr virus and
rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2004;3: 362–7. doi:10.1016/j.
autrev.2004.02.002
7. Posnett DN. Herpes viruses and autoimmunity. Curr Opin Invest Dr
2008; 9: 505–14.
8. Heliovaara M, Aho K, Knekt P, Impivaara O, Reunanen A, Aromaa
A. Coffee consumption, rheumatoid factor, and the risk of rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis 2000;59: 631–5. doi:10.1136/ard.59.8.631
9. Karlson EW, Mandl LA, Aweh GN, Grodstein F. Coffee consumption
and risk of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:3055-60.
doi:10.1002/art.11306
10. Mikuls TR, Cerhan JR, Criswell LA, et al. Coffee, tea, and caffeine
consumption and risk of rheumatoid arthritis: Results from the
Iowa Women’s Health Study. Arthritis Rheum 2002;46: 83–91. doi:
10.1002/1529-0131(200201)46:1<83::AID-ART10042>3.0.CO;211. Cerhan JR, Saag KG, Criswell LA, Merlino LA, Mikuls TR. Blood
transfusion, alcohol use, and anthropometric risk factors for rheumatoid
arthritis in older women. J Rheumatol 2002;29:246–54.
12. Symmons DP, Bankhead CR, Harrison BJ, et al. Blood transfusion,
smoking, and obesity as risk factors for the development of rheumatoid
arthritis: Results from a primary care-based incident case-control study
in Norfolk, England. Arthritis Rheum 1997;40: 1955–61. doi: 10.1002/
art.1780401106
13. Jawaheer D, Lum RF, Gregersen PK, Criswell LA. Influence of male
sex on disease phenotype in familial rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006;54: 3087–94. doi:10.1002/art.22120
14. Heikkilä R, Aho K, Heliövaara M, et al. Serum androgen-anabolic
hormones and the risk of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
1996;57: 281–5. doi: 10.1136/ard.57.5.281
15. Ariza-Ariza R, Mestanza-Peralta M, Cardiel MH. Omega-3 fatty acids
in rheumatoid arthritis: an overview. Semin Arthritis Rheu 1998;27:
366–70. doi: 10.1016/S0049-0172(98)80016-4
16. Cutolo M, Otsa K, Uprus M, Paolino S, Seriolo B. Vitamin D in
rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2007;7: 59–64. doi:10.1093/
rheumatology/ken394
17. Okamoto H, Shidara K, Hoshi D, Kamatani N. Anti-arthritis effects of
vitamin K(2) (menaquinone-4): A new potential therapeutic strategy
for rheumatoid arthritis. The FEBS J 2007;274: 4588–94. doi:10.1111/
j.1742-4658.2007.05987.x
18. Strusberg I, Mendelberg RC, Serra HA, Strusberg AM. Influence of
weather conditions on rheumatic pain. J Rheumatol 2002; 29: 335–8.
19. Vergés J, Montell E, Tomàs E, et al. Weather conditions can influence
rheumatic diseases. Proc West Pharmacol Soc 2004;47:134–6.
20. Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. A study of the
association between smoking and rheumatoid arthritis. J Smok Cess
2010;5: 1-6. doi: 10.1375/jsc.5.1.1
21. Criswell LA, Merlino LA, Cerhan JR, et al. Cigarette smoking and
22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.
38.
39.
40.
41.
33
the risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: Results
from the Iowa Women’s Health Study. Am J Med 2002;112: 465–71.
doi:10.1016/S0002-9343(02)01051-3
Heliövaara M, Aho K, Aromaa A, Knekt P, Reunanen A. Smoking and
risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1993;20: 1830–5.
Hutchinson D, Shepstone L, Moots R, Lear JT, Lynch MP. Heavy
cigarette smoking is strongly associated with rheumatoid arthritis
(RA), particularly in patients without a family history of RA. Ann
Rheum Dis 2001;60: 223–7. doi:10.1136/ard.60.3.223
Karlsson EW, Lee IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, Hennekens
CH. A retrospective cohort study of cigarette smoking and risk of
rheumatoid arthritis in female health professionals. Arthritis Rheum
1999;42: 910–7. doi:10.1002/1529-0131(199905)42:5<910
Klareskog L, Stolt P, Lundberg K, et al. A new model for an etiology of
rheumatoid arthritis: Smoking may trigger HLA-DR(shared epitope)restricted immune reactions to autoantigens modified by citrullination.
Arthritis Rheum 2006;54: 38–46. doi:10.1002/art.21575
Krishnan E, Sokka T, Hannonen P. Smoking-gender interaction and
risk for rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003;5:R158–62.
doi:10.1186/ar750
Mattey DL, Hutchinson D, Dawes PT, et al. Smoking and disease
severity in rheumatoid arthritis: Association with polymorphism at the
glutathione S-transferase M1 locus. Arthritis Rheum 2002;46: 640–6.
doi:10.1002/art.10174
Papadopoulos NG, AlamanosY, Voulgari PV, Epagelis EK, Tsifetaki
N, Drosos AA. Does cigarette smoking influence disease expression,
activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? Clin Exp
Rheumatol 2005;23:861–6.
Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G. Comorbidity and lifestyle,
reproductive factors, and environmental exposures associated with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2001;60: 934–9. doi:10.1136/
ard.60.10.934
Symmons DP. Epidemiology of rheumatoid arthritis: Determinants
of onset, persistence and outcome. Best Practice & Research Clin
Rheumatol 2002;16:707–22. doi:10.1053/berh.2002.0257
Symmons DP. Environmental factors and the outcome of rheumatoid
arthritis. Best Practice & Research Clin Rheumatol 2003;17: 717–27.
doi:10.1016/S1521-6942(03)00063-9
Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. Obesity and rheumatoid
arthritis: results from a case-control study. New Iraqi J Med 2011;7:
5-9.
Eftekharian M M, Basiri Z, Mani Kashani KH. Do diabetes and family
history influence the rheumatoid arthritis? results from a case-control
study. Bang J Med Sci 2011;10: 230-4. doi:10.3329/bjms.v10i4.9492
Pedersen M, Jacobsen S, Klarlund M, Frisch M. Socioeconomic
status and risk of rheumatoid arthritis: a Danish case-control study. J
Rheumatol 2006;33: 1069-74.
Uhlig T, Hagen KB, Kvien TK. Current tobacco smoking, formal
education, and the risk of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999;26:13.
Linos AD, O’Fallon WM, Worthington JW, Kurland LT. The effect of
Tonsillectomy and Appendectomy on the development of rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1986;13: 707-9.
Moens HB, Corstjens A, Boon C. Rheumatoid arthritis is not
associated with prior Tonsillectomy or Appendectomy. Clin Rheumatol
1994;13:483-6. doi:10.1007/BFO2242947
Vliet Vlieland TPM, Buitenhuis NA, van Zeben D, Vandenbroucke
JP, Breedveld FC, Hazes JMW. Sociodemographic factors and the
outcome of rheumatoid arthritis in young women. Ann Rheum Dis
1994;53: 803-6. doi:10.1136/ard.53.12.803
Reckner Olsson A, Skogh T, Wingren G. Aetiological factors of
importance for the development of rheumatoid arthritis. Scand J
Rheumatol 2004;33: 300–6. doi:10.1080/03009740310004748
Wolfe F, Young DY. Rheumatoid arthritis and antecedent tonsillectomy.
J Rheumatol 1983;10:309-12.
Fernandez-Madrid F, Reed AH, Karvonen RL, Granda JL. Influence
of antecedent lymphoid surgery on the odds of acquiring rheumatoid
arthritis. J Rheumatol 1985;12: 43-8.
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02466.1
ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE
Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet
analizi
İlknur AKTAŞ, Ayşegül KAPTANOĞLU YILDIRIM, Feyza ÜNLÜ ÖZKAN, Meryem YILMAZ KAYSIN, Ayşe Duygu ŞİLTE
ÖZET
ABSTRACT
Amaç: Lokomotor sistem sorunları nedeniyle yatarak fizyoterapi
alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizlerini ortaya
koymaktır.
Hastalar ve Yöntem: Yatarak fizyoterapi alan olguların
demografik verileri kaydedildi ve 15 D yaşam kalite sorgulaması
yapıldı. Maliyetleri hesaplandı. Yaşam kalitesi ölçeği verilerini
kullanarak hesaplanan, kaliteye ayarlanmış yaşam yılı (KAYY)
sayısını kullanarak ekonomik analiz yapılmıştır.
Bulgular: Doksan üç olgunun 75’i (%80,64) kadın, 18’i
(%19,35) erkek ve yaş ortalaması 61,45±14,52 idi. Gonartroz,
hemipleji, lomber disk herni, Gullian Barre sendromu, omuzun
sıkışma sendromu, lomber spondiloz, servikal disk hernisi olan
hastaların yaşam kalitesi diğer gruplara göre anlamlı düzeyde düşük
bulunmuştur (F=5,89; p<0,05). Gonartroz, hemipleji, lomber disk
herni gruplarında tedavi için yapılan harcamalar yaşam kalitesini
anlamlı düzeyde artırmaktadır (F=34,12; p<0,05).
Sonuç: Gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi, yaşam
kalitesini en çok bozan hastalıklardır. Bu hastalıklarda tedavi
için yapılan harcalamalar yaşam kalitelerini anlamlı düzeyde
arttırmaktadır.
Objectives: To reveal the quality of life of hospitalized patients
with problems of the locomotor system who have received physical
therapy, and provide a cost analysis.
Patients and Method: Demographic data were recorded for
patients who received physical therapy. Health-related quality of life
(HRQoL) was assessed by 15-dimensional standardized instrument
(15D). The cost was calculated. An economic analysis was made to
consider data from HRQoL and quality adjusted life year (QALY)
scales.
Result: Of ninety three patients, 75 were female (80.64%),
18 were male (19.35%) and the average age was 61.45±14.52. The
quality of life was low for the patients with gonarthrosis, hemiplegia,
lumbar disc herniation, Guillain- Barré syndrome, subacromial
impingement syndrome, lumbar spondylosis, cervical disc
herniation when compared with the patients with other locomotor
system problems treated by physical therapy (F=5.89; p<0.05).
The expenses for the treatment of selected diagnosis patients such
as gonarthrosis, hemiplegia, lumbar disc herniation significantly
increased the quality of life of these patients (F=34.12; p<0.05).
Conclusion: Lumbar disc herniation, gonarthrosis and lumbar
spondylosis are the diseases, that reduced the quality of life the
most. The costs incurred for the treatment of these diseases,
significantly increased the quality of life of these patients.There
was no statistically significant difference neither in the quality of
life of other patients that had hemiplegia, Guillain-Barré syndrome,
subacromial impingement syndrome, cervical disc herniation, nor in
the expenses for the treatment of these patients.
Anahtar kelimeler: Fizyoterapi, Maliyet analizi, Yaşam kalitesi
Key words: Physiotherapy, Cost analysis, Quality of life
Giriş
İlknur Aktaş (), Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yılmaz Kaysın,
Ayşe Duygu Şilte
Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon, Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma
Hastanesi İstanbul, Türkiye
Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım
Sağlık Yönetimi, Sağlık Bilimleri Fakültesi, Marmara Üniversitesi, İstanbul,
Türkiye
34
Sağlık hizmetlerinin, uluslararası standartlardaki tanı,
tedavi ve bakım hizmetlerine uygun olması, hastaların
ihtiyaç ve beklentilerine cevap verecek şekilde kaliteli,
düşük maliyetle ve hızlı şekilde sunulması gerekmektedir.
Teknolojinin hızla gelişimi, tanı ve tedavi aşamalarındaki
gelişmeler, artan maliyet baskıları ve rekabetin yoğunlaşması
sağlık hizmetlerinin daha profesyonel bir yönetim anlayışı
ile birlikte maliyet odaklı olarak değerlendirilmesini zo
runlu kılmaktadır [1-5]. Sağlık hizmetlerinde önceliklerin
belirlenmesi, sağlık sektörüne ayrılan kaynakların öncelikle
hangi hizmetlere, bölgelere, programlara, hastalara ya da
hastalıklara ayrılması için uygun tedavi seçiminde maliyetetkinlik analizi yapılması önemli bir konudur [2].
Maliyet-etkinlik analizi, maliyet unsurlarının parasal
olarak ifade edilmesine karşılık, sonuçların fiziksel birimlerle
ölçüldüğü bir ekonomik değerlendirme yöntemidir. Özellikle
farklı tedavi alternatifleri arasından en etkili olanın,
bir başka ifadeyle yüksek etkililiğe sahip en ucuz alternatifin
seçilmesinde kullanılmaktadır. Etkililiğin en önemli
ölçüsü yaşam kalitesidir. Dolayısıyla yaşam kalitesi ölçümü
yapılır [1].
Yaşam kalitesi, kişinin fiziksel sağlığı, psikolojik durumu,
inançları, sosyal ilişkileri ve çevresiyle ilişkisinden karmaşık
bir yolla etkilenen geniş bir kavramdır [5]. Hastalıkların
rehabilitasyonunda yaşam kalitesinden söz ederken, sağlıkla
ilişkili yaşam kalitesi kavramı anlaşılır. Esas olarak kişinin
sağlığı tarafından belirlenen, klinik girişimlerle etkilenebilen
genel yaşam kalitesinin bir bileşenidir. Kişinin, hastalığı ve
uygulanan tedavilerin fonksiyonel etkilerini nasıl algıladığı
ile ilişkilidir [6].
Yaşam kalitesini değerlendirme yöntemleri, fiziksel,
fonksiyonel, psikolojik, sosyal sağlık boyutunu inceler.
15 D, her hastalık grubunda ve genel olarak yaşam kalitesi
değerlendirmede kullanılan, fayda ölçen bir yaşam kalitesi
ölçeğidir. Daha önce pek çok dile çevrilmiş, geçerlilik ve
güvenilirlik çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda iç
tutarlılık, geçerlilik ve güvenilirlik oranları yüksek oranda
bulunmuştur [7-9]. Türkçeye adaptasyon, geçerlilik ve
güvenilirlik çalışmaları da Akıncı ve arkadaşları tarafından
gerçekleştirilmiştir [10].
Bu çalışmanın amacı, lokomotor sistem sorunları
nedeniyle yatarak fizyoterapi uygulamaları yapılan hastaların
yaşam kaliteleri ve maliyet etkinlik analizlerini ve karlılık
durumunu ortaya koymaktır.
Hastalar ve Yöntem
Çalışma, vaka kontrollü bir çalışma niteliğindedir. Bu
çalışmaya Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon kliniğinde 2011
yılı, 1 Ocak ve 27 Şubat aylarında yatarak fizyoterapi alan
tüm olgular dahil edilmiştir. Bu süreç içindeki olguların
toplamı 93 kişidir. Olguların sosyodemografik özellikleri ve
hastalık tanıları kayıt edilmiştir. Karlılığı analiz edebilmek
için hasta maliyetini oluşturan yatak, ilâç ve tıbbi sarf,
tetkik giderleri, konsultasyon ücretleri, fizik tedavi ve
rehabilitasyon ve hizmetleri belirlenmiştir. Personel, elektrik,
su, ısınma, yiyecek, temizlik, bakım ve onarım ve kırtasiye,
bina amortisman ve döşeme demirbaş amortisman giderleri
hasta maliyetlerine yansıtılamamıştır. Yatarak tedavi gören
hastalara uygulanacak fizik tedavi ve rehabilitasyon işlemleri,
Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) eki EK-9/A da yer alan
gruplar dikkate alınmak suretiyle SUT eki EK-9 listesinde
yer alan puanlar esas alınarak faturalandırılmıştır. Buna göre
hastalık tanıları A,B,C,D grubu diye ayrılmıştır. Bu gruplara
SUT da belirlenen fiyatlardan fatura düzenlenmiştir.
Aktaş ve ark.
Yatarak fizyoterapi alan hastalarda yaşam kalitesi
35
Kuruma mal oluş fiyatları ve fatura edilen miktar
belirlenmiştir. Karlılık durumları hesaplanmıştır. Olguların
kaliteye ayarlanmış yaşam yılları (KAYY) (quality-adjusted
life years (QALY)) değerleri hesaplanmıştır. Olguların
yaşam kalitelerini değerlendirmek için 15 D yaşam kalitesi
ölçeği kullanılmıştır. Sintonen (2001) tarafından gelistirilen
15D genel, bir yaşam kalitesi ölçeğidir ve 15 boyutu vardır.
Bunlar sırası ile; hareket, görme, işitme, solunum, uyku
durumu, yemek yeme durumu, konuşma, boşaltım, normal
aktiviteler, zihinsel fonksiyon, rahat bozukluğu, depresyon,
sıkıntı, canlılık, cinsel aktivite olarak 15 alt boyuttan
oluşmaktadır. Her soru 5 şıktır. Ankette birey şıklardan birini
seçmekte ve puan hesaplanmaktadır. 1. şık en üst seviyeyi 5.
şık en alt seviyeyi belirtmektedir. Her soru 1 puan üzerinden
hesaplanmaktadır. 15 alt boyut 1 ile 0 puana dönüştürülerek
subjektif sağlığa iliskin yaşam kalitesini (1= en iyi sağlığa
ilikşin yaşam kalitesini; 0= en kötü sağlığa ilişkin yaşam
kalitesini ölçmektedir). Arzulanan ise kronik hastalıklarda
0,90-0,70 düzeyini sağlamaktır.
Araştırmamızda yaşam kalitesi için Cronbach katsayısı:
0.895 bulunmuştur.
KAYY Değeri, 15D ve KAYY Hesaplanması
KAYY değeri, hastanın hem miktar - süre (mortalite),
hem de kalitede (morbidite) kazanımı ile kayıplarını tek bir
ölçüm üzerinde birleştiren araçtır. KAYY hesaplamalarında
tamamen sağlıklı olma 1, ölüm ise 0 olarak bir skala üzerinde
hastalığın şiddetine göre puan verilmektedir. Bir kişi 10 yıl
boyunca tamamen sağlıklı bir yaşam sürer ve sonraki 10
yılını daha azalmış örneğin 0,5 düzeyinde bir sağlık koşulu
ile geçirirse bu birey için hesaplanan: KAYY= 10x1 +
10x0.5 = 15 olacaktır. 15D, KAYY hesaplamak üzere dizayn
edilmiş bir yaşam kalitesi ölçeğidir. Onaltı yaş ve üzeri
kişilerin kendilerinin 5-10 dakikada doldurabileceği, jenerik,
standardize edilmiş bir ölçektir.
İstatistiksel Analiz
Değerler normal dağılıma uygunluk göstermiştir.
İstatistiksel analiz SPSS 11,5 kullanılarak yapılmıştır.
Değerlendirmede T testi, Anova kullanılmıştır; korelasyon,
regresyon, ortalama, standart sapma ve yüzdelik dilimler
alınmıştır.
Bulgular
Çalışmaya 75’i (%80,64) kadın, 18’i (%19,35) erkek olmak
üzere 93 olgu dahil edildi. Olguların yaşları minimum 40
maksimum ise 83 idi. Yaş ortalaması 61,45±14,52, ortanca
değeri ise 63 idi. Eğitim durumları incelendiğinde; olguların
%36’sı okur yazar değilken, %4,3‘ü üniversite ve dengi okul
mezunuydu. Diğer olgular ilk ve orta düzeyli okullardan
mezun olmuşlardı. Olguların %72’si ev kadınıydı. Diğer
olgular öğrenci, çiftçi, öğretmen, memur, işçi, şoför,
teknisyen, avukat gibi meslek gruplarını temsil etmekteydi.
Aktaş ve ark.
36
Tablo I. Tanı gruplarına göre hasta dağılımı 15 D ortalamaları
Tanı Grupları
Hasta Sayısı Yüzde
15D Ortalama
ve SD
P değeri
Gonartroz
14
15,1
0,95(0,03)
*P<0,05
Hemipleji
15
16,1
0,84(0,05)
*P<0,05
Lomber disk
hernisi
18
19,4
0,86(0,05)
*P<0,05
Guillain Barre
sendromu
1
1,1
0,80(0,02)
*P<0,05
Kifoz
1
1,1
0,78(0,05)
p>0,05
8
8,6
8
8,6
0,79(0,02)
*P<0,05
Ortopedik kalça
implantı
2
2,2
0,76(0,01)
p>0,05
Servikal disk
hernisi
6
6,5
0,76(0,01)
*P<0,05
El-bileği
düzeyinde
ulnar sinir
yaralanması
1
1,1
0,77(0,01)
p>0,05
1
1,1
0,75(0,01)
p>0,05
3
3,2
0,72(0,04)
p>0,05
1
1,1
0,71(0,01)
p>0,05
2
2,2
0,71(0,02)
p>0,05
1
1,1
0,70(0,03)
p>0,05
2
2,2
0,69(0,01)
p>0,05
2
2,2
0,68(0,04)
p>0,05
1
1,1
0,71(0,01)
p>0,05
1
1,1
0,71(0,02)
p>0,05
Generalize
osteoartrit
1
1,1
0,70(0,03)
p>0,05
Müsküler
distrofi
1
1,1
0,75(0,01)
p>0,05
Koksartroz
1
1,1
0,72(0,04)
p>0,05
Skolyoz
1
1,1
0,69(0,01)
p>0,05
Omuzun adeziv
kapsüliti
1
1,1
0,81(0,02)
p>0,05
93
100,0
Omuzun
sıkışma
sendromu
Lomber
spondiloz
Kalça çıkığı
Ortopedik diz
implantı
Ön çapraz bağ
yırtığı
Parapleji
Brakial pleksus
bozukluğu
Dizin iç
bozukluğu
Ulnar sinir
tuzaklanması
Polinöropati
Servikal
spondiloz
0,77(0,06)
*P<0,05
Tanılara göre hasta dağılımı ve yaşam kalitesi değerleri
Tablo I’de görülmektedir. Gonartroz, hemipleji, lomber disk
hernisi, Gullian Barré sendromu, omuzun sıkışma sendromu,
lomber spondiloz, servikal disk hernisi olan hastaların
yaşam kalitesi diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede düşük bulunmuştur (F=5,89; p<0,05).
Gonartroz, lomber disk hernisi ve lomber spondiloz
olgularının 15D yaşam kalitesi toplam puanları sırası ile
0,95, 0,86, 0,79 idi. Diğerleri Tablo I’ de görülmektedir.
Olguların 15 D yaşam kalitesi ölçeği ile değerlendirilen
yaşam kalitesi ortalamaları kadınlarda 0,64±0,07, erkeklerde
0,63±0,08 idi (En yüksek puan 1 en düşük puan 0).
Cinsiyete göre yaşam kalitesi algısı açısından fark yoktur
(t=0,61; p>0,05).
Eğitim durumu ile yaşam kalitesi arasında anlamlı ilişki
vardı. Okuryazar olmayan, sadece okuryazar ve ilkokul
mezunlarında yaşam kalitesi diğer gruplara göre daha yüksek
bulunmuştur (F=1326; p<0,05).
Evli olanların yaşam kalitesi diğerlerine göre daha
yüksektir (F=1172; p<0,05). Meslek ile yaşam kalitesi algısı
arasında ev kadınlarında yaşam kalitesi diğerlerine göre
anlamlı düzeyde daha yüksekti (F=13,45; p<0,05).
15D toplam puanları kadın ve erkek cinsiyetleri arasında
istatistiksel olarak anlamlı farklıydı. Erkeklerde hareket
(P < 0,001), uyku (P < 0,001), cinsel aktivite (P < 0,001),
canlılık (P < 0,001), günlük hareketler (P < 0,001) depresyon
(P < 0,001) kadınlara göre istatistiksel olarak anlamlı düşüktü.
Toplam 15D puanları cinsiyete göre anlamlı görülmemekle
beraber 15D yaşam kalitesinin alt grupları arasında anlamlı
fark vardı. Toplam 15D skorları ile vücut kitle indeksi
(P = 0,020) arasında anlamlı ilişki bulundu. Vücut kilo indeksi
düşük olanların yaşam kalitesi skorları da daha düşüktü.
Tanı grupları açısından bakıldığında sadece lomber
disk hernisi tanısı alanların toplam yaşam kalitelerinde ağrı
sorgulaması diğer gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı
derecede düşük bulundu (p<0,001).
Fizik tedavi ve rehabilitasyon hizmetlerinin hasta
başına maliyetinin ortancası 307,69 (100,53) TL dir. Hasta
başına KAYY (1 yıllık maliyet) % 95 güvenirlik düzeyinde
280TL’dir. Hastaneye yatış maliyeti hasta başına 355,5±16,5
TL’dir. Fizyoterapi uygulamalarının gonartroz, hemipleji,
lomber disk hernisi tanı gruplarının maliyet etkinlik analizi
ve yaşam kalitesini arttırmak için yapılan harcamalar ile
yaşam kalitesi arasında ilişki vardır (F=34,12; p<0,05). Hasta
başına maliyetler ve SUT arasındaki ilişkide, her hasta için
maliyetler pozitif ve negatif yönde farklılık göstermektedir.
Fakat toplam 93 hasta düzeyinde başa baş maliyet noktası
düzeyinde maliyet analizi pozitif sonuç vermektedir.
Tartışma
Kronik hastalıklar belli bir yaştan sonra hem insanların
yaşam kalitelerini bozarak hem de sağlık hizmetlerine
talebi ve sağlık harcamalarını arttırmaları nedeniyle çok
önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir [11, 12].
Neredeyse olgularının tümünün sosyal güvence altında
olduğunu gösterdiğimiz bu çalışmada devletin de kronik
hastalıklar karşısında ne kadar büyük bir yük altında olduğu
görülmektedir. Bu durum bize dünyada olduğu gibi koruyucu
sağlık hekimliğinin önemini bir kez daha göstermektedir [13].
Lokomotor sistem sorunlarının ne kadar çok kişiyi
muzdarip ettiği; bu branş poliklinik sayılarından ve
yatarak fizyoterapi almak isteyen kişi yoğunluğundan
görülmektedir. Parapleji, hemipleji ve nöropatiler gibi
nörolojik rehabilitasyon alanları dışında lomber disk hernisi,
gonartroz, lomber spondiloz, omuzun sıkışma sendromu,
servikal disk hernisi gibi diğer lokomotor sistemin sık
görülen sorunlarının tedavisi ve ortopedik cerrahi sonrası
rehabilitasyon ve ağrı tedavisi, insanların yaşam kalitelerini
ve verimliliğini arttırmada çok önemlidir.
Gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi, Guillain Barre
sendromu, omuzun sıkışma sendromu, lomber spondiloz
ve servikal disk hernisi olan hastaların yaşam kalitesi diğer
gruplara göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (F=5,89;
p<0,05). Bu hastalık gruplarının fizik tedavi ve rehabilitasyon
yöntemleri ile daha iyi yaşam kalitesi puanlarına ulaştığı
gözlenmektedir [11]. Özellikle bu olguların yatarak
rehabilitasyon hizmetlerinden faydalanmaları tüm ülke çapında
birkaç yatarak hizmet veren özel dal hastaneleri hariç daha
çok devlet hastaneleri ve üniversite hastanelerine düşmektedir.
Ancak bu kurumlarda da yatak sayısı ve çalışacak personel
sayısı oldukça kısıtlıdır. Bu ünitelerde oldukça fazla zaman ve
para harcanması gereken hizmetler, gereğinden kısa sürelerde
ve kısıtlı imkanlarla gerçekleştirilmeye çalışılmaktadır.
Ayrıca hasta maliyetlerini düşürmek için yatış sürelerinin kısa
tutulması bu grup hastalıklarda mümkün olmamaktadır. Tüm
bu hizmetlerin bir maliyeti vardır. Ancak yaptığımız çalışmada
görüldüğü gibi hasta başına maliyet 355,5±16,5 TL dir ve bu
fiyata personel hizmet bedeli, su, elektrik, ısınma, yiyecek,
temizlik, bakım ve onarım ve kırtasiye, bina amortisman ve
döşeme demirbaş amortisman giderleri yansıtılamamıştır.
Tüm hastalar dahil edildiğinde maliyet analizinde başa baş
maliyet noktası düzeyinde olduğu görülmektedir. Bu sonucun
iyi gibi gözükmesinin nedeni A grubu hastalıklar için SUT’a
göre daha yüksek ücret ödenmesidir. Oysa en fazla yatış
nedeni olan lomber spondiloz, disk hernisi ve gonartroz gibi
hastalıklar D grubunda yer almaktadır ve seans başı alınan
ücret oldukça düşüktür. Bu hesaplamalar göstermektedir ki;
bir devlet hastanesi rehabilitasyon ünitesi personel maaşları
ve diğer harcamaları döner sermaye ve devlet katkısından
karşılandığı halde zorlukla ayakta kalabilir. Bu yüzden SUT
fiyatları ile özel kurumların yatarak fizyoterapi hizmetlerini
üstlenmeleri zor gözükmektedir. Yeni SUT uygulamaları
A grubu hastalıkların fiyatlarını artırırken, bu çalışmada
vurgulanan hastalıklar D grubu hastalıkların fiyatlarını daha
da düşürmüştür.
15D fayda ölçen bir yaşam kalitesi ölçeğidir.
Kronik hastalıklarda tedavinin etkinliğinin ölçülmesi ve
tedavi tercihinde önem kazanmaktadır. Analiz edilecek
alternatifleri, maliyetlerine karşılık, sonuç birimi olarak,
yaşam kalitesi ölçeğini ve bu ölçek verilerini kullanarak
hesaplanan, kaliteye ayarlanmış yaşam yılı KAYY sayısını
kullanarak karşılaştıran ekonomik analiz yöntemidir [14,15].
Bu çalışmada hasta başına KAYY %95 güvenirlik düzeyinde
280TL’dir. Hastaneye yatış maliyeti eklendiğinde ise hasta
Aktaş ve ark.
37
başına KAYY 355,5±16,5 TL’dir. Bu fiyatlar, Sağlık Güvenlik
Kurumunun sağlık uygulama sistemleri üzerinden ödediği
fiyatlardır. Tüm hastaların tanı gruplarına göre KAYY’leri
0,95 ile 0,68 arasında değişmektedir. Aslında biz çalışma kapsamında kronik hastalıklarda
fizik tedavi süreçlerinde KAYY hesaplamalarını ve hastalara
harcanan tedavi maliyetlerini karşılaştırdık. Fakat sağlık
iş gücünün maliyeti ve hastaların tedavi olduğu bina ve
ekipmanların maliyetlerine bakamadık. Çünkü kamu
hastanelerinde, sağlık personeli ve hekim ödemeleri ile bina
amortisman yada kira maliyetlerini oluşturmak mümkün
değildir. Asgari yaşam standartları ve sağlık personelinin
geçinebilmesi ve yaşaması için gerekli maliyetlerin global
olarak hesaplanması gereklidir.
Her türlü sağlık hizmeti verilirken özellikle rehabilitasyon
uygulamalarında KAYY önemli bir göstergedir. Yapılacak
hizmetin seçiminde yol göstericidir. Bu kavramın maliyet
işleri ile uğraşanlar dışında klinisyenlerce de bilinmesi,
hesaplanması etkin tedavi yöntemi seçilmesi açısından çok
önemlidir [1].
Bu
çalışmanın
sonuçlarına
göre,
fizyoterapi
uygulamalarının; gonartroz, hemipleji, lomber disk hernisi
tanı gruplarının maliyet etkinlik analizi ve yaşam kalitesini
arttırmak için yapılan harcamalar ile yaşam kalitesi arasında
anlamlı bir ilişki vardır.
Çalışmamızın zayıf yönü bazı hasta gruplarında az
sayıda hasta bulunması nedeniyle maliyet etkinlik ve fayda
maliyet analizi yapılamamış olmasıdır. Daha çok hasta sayısı
ile çalışmalar yapıldığında bu analizlerle hastanın yaşam
kalitesini en çok artıracak ve onun kendi kendine yetmesini
sağlayacak tedavilerin yapılması mümkün olacaktır. İnsan
hayatı söz konusu olduğunda unutulmaması gereken nokta
tedavi olan bireyin 1 yıllık yaşam kalitesinin en yüksek
konumda olmasıdır. Bir yıllık KAYY’si düşük ama maliyeti
düşük tedavi seçmek sağlık ekonomisi adına kabul edilemez.
Olguların 15 D yaşam kalitesi ölçeği ile
değerlendirilmelerinde gonatroz, lomber disk hernisi ve
lomber spondiloz tanısı alanların toplam yaşam kaliteleri diğer
gruplara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşüktü.
SUT’a göre en düşük ücret verilen hastalıkların insanların
yaşam kalitelerini en çok bozan ve fonksiyonel kısıtlılığa en
çok neden olan hastalıklar olması ve insanların üretkenlikleri
üzerine olumsuz etkileri göz önünde bulundurulmalıdır.
Yaşam kalitesi üzerine evliliğin etkisine bakan
çalışmalarda evliliğin yaşam kalitesine olumlu etkileri
yanında, evlilik yaşantısından memnuniyet derecesinin
etkisinin önemli olduğuna değinilmiştir [16,17]. Bu
çalışmada evli bireylerde yaşam kalitesi diğerlerine oranla
anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur.
Sonuç olarak, fiziksel tıp ve rehabilitasyon
uygulamalarının olguların yaşam kalitesine olumlu katkıları
olmaktadır. Ancak yaşam kalitesini bu denli olumsuz
etkileyen hastalıklarda fiziksel tıp ve rehabilitasyon
uygulamaları için ödenen fiyatlar, maliyetleri karşılamak için
yetersiz kalmaktadır.
38
Aktaş ve ark.
Kaynaklar
1.
2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Yıldırım-Kaptanoğlu A. Sağlık ekonomisi. Yıldırım-Kaptanoğlu A,
editör. Sağlık Yönetimi 1. Baskı. İstanbul: Beşir Kitabevi, 2011; 2668.
Ham C. Priority setting in health care. Learning from international
experience. Health Policy 1997;42:49-66. doi:10.1016/S01688510(97)00054-7
Burckhardt CS, Anderson KL. The quality of life scale (QOLS):
Reliability, validity and utilization. HQLO 2003; 23: 1-60.
doi:10.1186/1477-7525-1-60
Drummond MF. Basic types of economic evaluation. In:Drummond M
F, Stoddart G L, Torrance G W , editors. Methods for the Economic
Evaluation of Health Care Programmes. New York: Oxford University
Press, 1987:15-7.
The WHOQOL Group. The development of the World Health
Organisation quality of life assessment instrument (the WHOQOL). In:
Orley J, Kuyken W, editors. Quality of Life Assessment: International
Perspectives. Heidelberg: Springer,1994: 41-57.
Laas K, Roine R, Räsänen P, Sintonen H, Leirisalo-Repo M; HUS
QoL Study Group. Health-related quality of life in patients with
common rheumatic diseases referred to a university clinic. Rheumatol
Int 2009; 29: 267-73. doi: 10.1007/s00296-008-0673-x
Yfantopoulos J. Validation and measurement of quality of life in
Greece using EQ-15D. Arch Hell Med 2001;18:279-87.
Sintonen H. The 15D measure of health-related quality of life.
Reliability, validity and sensitivity of its health state descriptive
system. National Centre for Health Program Evaluation. Working
Paper 41. Melbourne, Australia: Heidelberg Publication, 1994.
9. Sintonen H, Pekurinen M. A fifteen dimensional measure of healthrelated quality of life (15D) and its applications. In: Walker SR,
Rosser RM, editors. Quality of Life Assessment. Key Issues in the
1990s. Dordrecht, the Netherlands: Kluwer, 1993: 185-95, 467-70.
10. Akinci F, Yildirim A, Ogutman B, et al. Translation, cultural
adaptation, initial reliability, and validation of Turkish 15D’s version: a
generic health-related quality of life(HRQoL) instrument. Eval Health
Prof 2005;28:53-66. doi: 10.1177/0163278704273078
11. Emanuel EJ. Where are the health care cost savings? JAMA
2012;307:39-40. doi: 10.1001/jama.2011.1927
12. Dalal AA, Shah M, Lunacsek O, Hanania NA. Clinical and economic
burden of depression/anxiety in chronic obstructive pulmonary disease
patients within a managed care population. COPD 2011;8:293-9. doi:
10.3109/15412555.2011.586659. Epub 2011 Aug.
13. Theodore K. Chronic non-communicable diseases and the economy.
West Indian Med J 2011;60:392-6.
14. Sullivan PW, Lawrence WF, Ghushchyan V. A national catalog of
preference-based scores for chronic conditions in the United States.
Med Care 2005;43:736–49.
15. Shepard DS, Hodgkin D, Antony Y. Analysis of hospital cost: a manuel
for managers. Geneva. World Health Organisation 2000. Available
from: http://whqlibdoc.who.int/publications/2000/9241545283.pdf.
16. Bookwala J, Jacobs J. Age, marital processes, and depressed affect.
Gerontologist. 2004; 44:328-38.
17. Bookwala J. Marital quality as a moderator of the effects of poor
vision on quality of life among older adults. J Gerontol B Psychol Sci
Soc Sci 2011;66:605-16. doi: 10.1093/geronb/gbr091
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02451.1
CASE REPORT / OLGU SUNUMU
Aysu TÜRKMEN KARAAĞAÇ, Ayşe YILDIRIM, C. Naci ÖNER
ABSTRACT
CHARGE is a rare syndrome characterized by association of
pathogenetically related multiple congenital anomalies with six
main clinical features. In this case report, we present a 2-month-old
female baby admitted to our hospital for surgical correction of her
congenital heart anomalies (aortic coarctation, bicuspid aortic valve
and patent ductus arteriosus). In addition, she had bilateral optic
disc and choroid colobomas, operated bilateral choanal atresia, right
facial nerve paralysis, ear anomaly and growth retardation to make
the diagnosis of CHARGE syndrome. As children with CHARGE
require multiple surgical corrections and the risk of congenital
anomalies increases in subsequent pregnancies, it is important
to recognize and inform the family about this syndrome as soon
as possible. Early interventions for correction of accompanying
congenital anomalies like choanal atresia can be life saving.
Therefore, we wanted to highlight CHARGE syndrome and review
the relevant literature.
Key words: Congenital, Multiple anomalies, CHARGE
ÖZET
CHARGE sendromu patogenetik olarak ilintili konjenital
anomalilerden oluşan ve 6 ana klinik özelliği bulunan nadir bir
sendromdur. Burada hastanemize doğumsal kalp anomalilerinin
(aort koarktasyonu, biküspid aortik kapak ve patent duktus
arteriosus) cerrahi olarak düzeltilmesi için kabul edilen bir kız
olguyu sunduk. Olgumuzun kalp anomalisine ek olarak bilateral
optik disk ve koroid kolobomu, opere edilmiş çift taraflı koanal
atrezisi, sağ fasiyal paralizisi, kulak anomalisi ve büyüme geriliği
mevcuttu. Bu bulgularla hastamıza CHARGE sendromu tanısını
koyduk. CHARGE sendromlu çocuklar çoklu cerrahi girişimlere
ihtiyaç duydukları ve annenin sonraki gebeliklerinde de konjenital
anomalili bebek riski arttığı için bu sendromu erken tanımak, aileyi
bilgilendirmek ve genetik danışmanlık vermek oldukça önemlidir.
Eşlik eden koanal atrezi ve kardiyak anomaliler gibi konjenital
malformasyonlara erken müdahele etmek hayat kurtarıcı olacaktır.
Bu nedenle, CHARGE sendromunu literatür eşliğinde yeniden
hatırlatmak istedik.
Anahtar kelimeler: Doğumsal, Çoklu anomali, CHARGE
Aysu Türkmen Karaağaç ()
Pediatrics, Kartal Koşuyolu Research and Training Hospital, İstanbul, Turkey
Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner
Pediatric Cardiology, Kartal Koşuyolu Research and Training Hospital,
İstanbul, Turkey
Introduction
The CHARGE or Hall-Hittner Syndrome, first described
by Bryan Hall and HM Hittner in 1979, is a combination
of pathogenetically related multiple congenital anomalies
with six cardinal features: Coloboma of the eye, Heart
anomalies of any type, Atresia of the choana, Retardation
(of growth and/or development), Genital anomalies and
Ear anomalies. Hypopituitarism, cleft lip and palate, cranial
nerve (especially facial nerve) paralysis, micrognatia,
tracheoesophageal fistula and renal abnormalities may
also be encountered in the CHARGE syndrome [1-4]. Its
incidence is estimated between 0.1 to 1/10000 live births
[5]. The etiology of CHARGE syndrome has not yet been
clearly identified. Although X-linked recessive, autosomal
recessive or autosomal dominant cases have been reported
[6,7], the majority of the CHARGE cases are sporadic.
There are also studies indicating some teratogenic agents
received during pregnancy or increased paternal age as
the causes of the CHARGE syndrome [8]. Recurrence rate
is about 1% [9]. Management of the CHARGE syndrome
requires a multidisciplinary approach and multiple surgical
interventions. We report a CHARGE case presenting with
major and minor symptoms. After the diagnosis we informed
the family about the features of the syndrome and referred for
genetic counselling.
Case report
A 2-month-old, female baby was admitted to our hospital
for surgical correction of her congenital cardiac anomalies
(aortic coarctation, bicuspid aortic valve, patent ductus
arteriosus, mild aortic stenosis). Her preoperative evaluation
was performed at the bedside. The mother of the baby was 22
and healthy. This was her first pregnancy. She did not receive
regular medical follow-up during her pregnancy. She had no
history of drug, alcohol or cigarette use. The father was 27
and healthy. There was no consanguinity between the mother
and father. Their first degree relatives had no history of any
congenital anomalies. The baby was born at term, 2900
gr., with a normal spontaneous delivery. In history before
admission she had cyanosis, dyspnea and a 2/6 continuous
murmur at birth. There was no passage through her nasal
39
40
Türkmen Karaağaç et al.
cavities with a nasogastric tube. Her echocardiographic
examination revealed a patent ductus arteriosus, aortic
coarctation, a bicuspid aortic valve and mild aortic stenosis.
She had been intubated and referred to the University
hospital where bilateral choanal atresia had been revealed by
flexible endoscopy and operated before she was referred to
our hospital.
She was admitted to our hospital at 2 months of age. On
pysical examination she was 3100 gr.(<3 p) and 54cm. (<3
p). Her arterial pressures were measured as 100/70 mmHg
on the upper extremities and 50/40 mmHg on the lower
extremities. She had a mild fever, bilateral sibilant rales and
wheezing, a 2/6 continuous murmur, weak femoral pulses,
incomplete closure of the right eye and warpage at the right
corner of the mouth due to a right facial nerve paralysis, an
anomaly in the shape of the auricle and growth retardation.
Entropion of the right eyelid, bilateral colobomas of optic
disc and choroid were found during the eye examination.
On her echocardiography, the ascending aorta was 7.6
mm. and the transverse aorta was 10.1 mm.in diameter
which decreased to 3.8 mm in the coarctation region. The
coarctation gradient was 62 mmHg . The diameter of the post
stenotic descending aorta was 6.7 mm. Her biochemical and
microbiological tests were normal except for moderately
elevated acute phase reactants. The chest X-ray showed
enlarged cardiac shadow and increased bronchial markings.
Her tympanogram was type B for the right ear and type C for
the left, both of which indicated an ear conduction anomaly
and an eustachian tube disorder. Her cranial ultrasonography
was normal except for cavum pellicidum variation. The
abdominal ultrasonography was normal. Her karyotype
analysis was 46, XX and a flourescent in situ hybridization
(FISH) analysis for chromodomain helicase DNA binding
protein 7 (CHD7) gene mutation result was negative. After
the treatment of infection, the case underwent cardiac
surgery. The postoperative period was uneventful and she
was discharged on the thirteenth postoperative day. During
her follow-up visit at 5 months old, except her ophthalmic
problems, she was clinically well. Written permission was
obtained from the parents to publish her photographs.
Discussion
The CHARGE syndrome has been reviewed by geneticists
and pediatricians several times and some major and
minor criteria were defined in 1998 to make the syndrome
more recognizable [8,9]. Major criteria (4 C’s) of the
CHARGE syndrome are: 1) Coloboma (70-80%) (with/out
microphthalmia). This is usually small and may extend to the
iris, the retina or the choroid disc, 2) Choanal atresia is found
in 35-65% of the CHARGE cases. It may be unilateral or
bilateral, membranous or bony, 3) Cranial nerve dysfunction,
such as facial palsy (50-90%) mostly unilateral or olfactory
anomalies or velopharyngeal incoordination related to
swallowing problems, 4) Characteristic ear abnormalities
such as mostly flat pinnae or a cup shaped ear (95%) or
middle ear problems or deafness due to genetic mutations
[8,9].
The first vital symptom of our case was cyanosis at
birth and dyspnea. Cyanosis at birth is first considered to be
related to cyanotic congenital heart disease and the choanal
atresia is rarely observed. However, there was difficulty in
passsing the nasogastric tube through the nasal cavities of our
patient, thus suggesting bilateral choanal atresia. In addition
to choanal atresia, she had unilateral facial nerve paralysis
and mild hypotonia on neurologic examination (Figure 1).
The presence of these two major symptoms allerted us to
the CHARGE syndrome. Then entropion on the right eyelid,
bilateral colobomas of the optic disc and choroid were
diagnosed on the eye examination. Another major sypmtom
suggesting the CHARGE syndrome was her abnormal pinnae
shape and ear tympanogram showing a bilateral conduction
anomaly and an eustachian tube disorder (Figure 2).
There are also minor criteria to support the diagnosis of
the CHARGE syndrome:
1) Cardiovascular malformations of all types may be seen
in 75–80% of CHARGE patients; especially conotruncal
defects (e.g. Tetralogy of Fallot 33%), atrioventricular
canal defects, ventricular septal defects and aortic arch
anomalies. In a recent study Ahmet Irdem et al. presented
a baby with CHARGE with a rare cardiovascular anomaly
called the middle aortic syndrome and characterized by
hypoplasia of the thoracic and abdominal aorta as well as
a tubular hypoplasia of the aortic arch and an isthmic aortic
coarctation [10]. 2) Genital hypoplasia (50-70%) such as a
micropenis or cryptorchidism in males or hypoplastic labia
in females or delayed incomplete pubertal development in
either sex. 3) Orofacial cleft such as cleft lip and/or palate. 4)
Tracheoesophageal fistula of all types. 5) Growth deficiencies
associated with short stature or borderline growth hormone
(GH) stimulation tests or developmental delays such as
delayed motor milestones, language delay and mental
retardation [8,9].
There was growth retardation in our case. Her weight and
height were below the 3rd percentile. Although she had no
cleft lip or palate or other gastrointestinal symptoms, she had
gained only 200 grams in a 2 month period. This might have
resulted from her facial nerve paralysis leading to difficulty in
opening her mouth and sucking. The increased energy demand
as a consequence of the chronic metabolic stress response to
congestive heart failure or the inefficient nutrient absorption
due to the edema of the small bowel wall depending on the
right sided heart failure might cause poor weight gain [11].
Moreover, repeated operations in two months might have
prevented the mother from adapting to her child and feeding
effectively. Echocardiography of our case performed before
she was referred to our hospital and repeated by our pediatric
cardiologists before the cardiac operation had revealed patent
ductus arteriosus, aorict coarctation, a bicuspid aortic valve
and mild aortic stenosis with a gradient of 33 mmHg.
41
Figure 1. Facial nerve paralysis as a major symptom of the CHARGE
syndrome.
Figure 2. Ear shape anomaly as a major symptom of the CHARGE
syndrome.
Because she was 2 months old, we could not perform
psycomotor and mental development tests. Another minor
symptom of CHARGE is genital hypoplasia, however,
our case did not have hypoplastic labia. Reported renal
anomalies include a solitary kidney, hydronephrosis, renal
hypoplasia, duplex kidneys and vesicoureteral reflux [8,9].
The urinary ultrasonography of our case was normal, voiding
cystourethrography was planned.
The presence of 4 major or 3 major and 3 minor criteria
is sufficient for the diagnosis of the CHARGE syndrome in
infants [12,13]. We had 4 major criteria; the choanal atresia,
facial nerve palsy, colobomas of the optic disc and choroid
and the ear anomaly and 2 minor criteria, the cardiac anomaly
and the growth retardation.
Most cases of CHARGE are sporadic. In two large
independent series of patients with the CHARGE syndrome
[14,15] mutations of the chromodomain helicase DNA
binding protein gene were found in 69 out of 107(64%) and
64 of 110(58%) CHARGE patients, respectively. There was
no consanguinity between parents of our case. They had
no congenital anomaly. Their first degree relatives had no
history of any congenital anomalies, either. FISH analysis
for the CHD7 gene mutation and karyotype analysis results
of our case were normal.
There are also studies implicating either some teratogenic
agents received during pregnancy or increased paternal age
as the causes of the CHARGE syndrome [16,17]. The mother
of our case was young and had no history of drug,alcohol or
cigarette use. The father was young and healthy.
Most of the abnormalities associated with the CHARGE
syndrome are difficult to diagnose antenatally through
ultrasound unless there is polyhydramnios or risk factors
raising the suspicion of CHARGE [17]. However, focused
ultrasound for detection of external ear anomalies, choanal
atresia or semicircular canal agenesis may increase prenatal
detection rate [18]. Fetal echocardiography may be helpful
in the detection of cardiac anomalies [17,18]. If there is a
high suspicion of CHARGE, reliable prenatal detection of
CHD7 mutation is possible by chorionic villus sampling or
amniocentesis [19,20]. The mother of our case was 22 years
old and healthy. This was her first pregnancy. She had not gone
for doctor visits regularly during the pregnancy, so detailed
ultrasonography or amniocentesis had not been performed
for antenatal diagnosis. After explaining the features of
the CHARGE syndrome, we warned the family about the
importance of genetic counselling and amniocentesis for her
subsequent pregnancies.
In conclusion, it is crucial to recognize CHARGE and to
complete the necessary investigations as soon as possible to
decrease the morbidity and mortality by treating associated
anomalies such as choanal atresia,cardiac anomalies or
tracheoesaphageal fistula. As the children with CHARGE
require multiple surgical corrections and the risk of having
children with congenital anomalies increases in subsequent
pregnancies, psychologic support and family counselling are
as crucial as medical and surgical treatment for CHARGE
patients and their families.
References
1. Graham Jr JM. A recognizable syndrome within CHARGE
association. Hall-Hittner syndrome. Am J Med Genet 2001; 99:120–3.
doi:10.1002/1096-8628(2000)
2. Pagon RA, Graham Jr JM, Zonana JY, Young SL. Coloboma,
congenital heart disease, and choanal atresia with multiple anomalies.
CHARGE association. J Pediat 1981; 99:223–7. doi:10.1016/S00223476(81)80454-4
3. Lubinsky MS. Properties of associations. Identity, nature, and clinical
criteria, with a commentary on why CHARGE and Goldenhar are
not associations. Am J Med Genet 1994; 49:21–5. doi:10.1002/
ajmg.1320490106
4. Allouche C, Sarda P. The CHARGE association. Pediatrie 1989;
44:391-5.
5. Blake KD, Prasad C. CHARGE syndrome. Orphanet Journal of Rare
Diseases 2006 Sep 7; 1:34. Review.
42
6. Clementi M, Tenconi R. Apparent CHARGE association and
chromosome anomaly: chance or contiguous gene syndrome. Am J
Med Genet 1991; 41: 246-50.
7. Tellier AL, Cormier-Daire V, Abadie V, et al. CHARGE syndrome:report
of 47 cases and review. Am J Med Genet 1998; 76: 402–9.
8. Blake KD, Davenport SLH, Hall BD, et al. CHARGE association: an
update and review for the primary pediatrician. Clin Pediatr (Phila)
1998;37:159-73. doi:10.1177/000992289803700302
9. Davenport SLH, Hefner MA, Mitchell JA. The spectrum of clinical
features in CHARGE syndrome. Clin Genet 1986; 29:298-310.
doi:10.1111/j.1399-0004.1986.tb01258.x
10. İrdem A, Başpınar O, Kervancıoğlu M, Kılınç M. CHARGE syndrome
together with middle aortic syndrome. Gaziantep Med J 2012; 18:10912.
11. Leitch CA. Growth, nutrition and energy expenditure in pediatric heart
failure. Prog Pediatr Cardiol 2000;11:195-202.
12. Searle L, Blake KD. CHARGE syndrome from birth to adulthood:an
individual reported from 0 to 33 years. Am J Med Genet A
2005;133:344-9. doi:10.1002/ajmg.a.30565
13. Stromland K, Sjogreen L, Johansson M, et al. CHARGE association
in Sweden: malformations and functional deficits. Am J Med Genet A
2005; 133:331–9. doi:10.1002/ajmg.a.30563
14. Lalani SR, Safiullah AM, Fernbach SD, Harutyunyan KG. Spectrum
of CHD7 mutations in 110 individuals with CHARGE syndrome and
genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2006;78:303-14.
doi:10.1086/500273
15. Emanuel BS, Budarf ML, Sellinger B, Goldmuntz E, Driscoll DA.
Detection of microdeletions of 22q11.2 with fluorescence in situ
hybridization (FISH): diagnosis of DiGeorge (DGS),velo-cardiofacial (VCF) syndrome, CHARGE association and conotruncal cardiac
malformations. Am J Hum Genet 1992;51 (Suppl):A3.
16. Lalani SR, Safiullah AM, Molinari LM, Fernbach SD, Martin DM,
Belmont JW. SEMA3E mutation in a patient with CHARGE syndrome.
J Med Genet 2004; 41: e94. doi:10.1136/jmg.2003.017640
17. Tellier AL, Lyonnet S, Cormier-Daire V, et al. Increased paternal age in
CHARGE association. Clin Genet 1996;50:548-50.
18. Becker R, Stiemer B, Neumann L, Entezami M. Mild ventriculomegaly,
mild cerebellar hypoplasia and dysplastic choroid plexus as early
prenatal signs of CHARGE association. Fetal Diagn Ther 2001;16:2803. doi: 10.1159/000053928
19. Sanlaville D, Etchevers HC, Gonzales M, et al. Phenotypic spectrum
of CHARGE syndrome in fetuses with CHD7 truncating mutations
correlates with expression during human development. J Med Genet
2006; 43:211-7. doi:10.1136/jmg.2005.036160
20. Bergman J, Janssen N, Hoefsloot. L.CHD7 mutations and CHARGE
syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype. J Med
Genet 2011; 48:334-42. doi:10.1136/jmg.2010.087106
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02581.1
OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Işın ÜREYEN, Günsu KİMYON, Alper KARALÖK, Ömer Lütfi TAPISIZ, Reyhan ÖCALAN, Taner TURAN, Nurettin BORAN,
Gökhan TOLUNAY
ÖZET
Vajinal metastazı olan ve ardışık metotreksat-folinik asit (MTXFA) tedavisine dirençli gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN)
olgusu sunuldu. 25 yaşında ve vajinal kanama şikâyetiyle
başvuran hastaya yapılan teropatik kürtaj sonrası patoloji sonucu
parsiyel mol hidatidiform olarak rapor edildi. β-hCG değerlerinde
yükselme, her iki akciğerde büyüğü 12 mm olan nodüler tarzda
implantların varlığı ve vajina sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında
2 cm boyutunda metastatik lezyon saptanması üzerine hasta GTN
olarak kabul edildi. Modifiye WHO sistemine göre skoru 3 olan
hasta düşük riskli metastatik GTN olarak değerlendirildi ve ardışık
MTX-FA kemoterapisinin başlanmasına karar verildi. 7. kür
sonrasında β-hCG değerlerinin plato çizmesi üzerine hasta ardışık
MTX-FA tedavisine dirençli kabul edilip aktinomisin-D tedavisine
geçilmesine karar verildi. 2 kür aktinomisin-D tedavisi sonrası
β-hCG değeri normal sınırlara inen hastaya 2 kür daha tedavi verilip
kemoterapi sonlandırıldı. Düşük riskli olmasına rağmen vajinal
yayılımı olan GTN olgularında MTX-FA tek ajan kemoterapisine
direnç oluşabileceği göz önünde bulundurulmalı ve bu hastalarda
aktinomisin-D ile kür sağlanabileceği unutulmamalıdır.
Anahtar kelimeler: Gestasyonel trofoblastik neoplazi, Vajinal
metastaz, Metotreksat, Aktinomisin-D
ABSTRACT
A patient who had gestational trophoblastic neoplasia (GTN)
with vaginal metastasis resistant to sequential methotrexatefolinic
acid (MTX-FA) treatment is presented. She was 25 years old and
presented with vaginal bleeding. A curettage was performed and the
pathology revealed a partial hydatidiform mole. There was a rise
in β-hCG, a 2 cm metastatic lesion on the middle third of the right
wall of the vagina, and there were nodular implants up to a size of
12 mm in both lungs. Therefore, she was diagnosed as having a
GTN. She was considered as having low risk metastatic GTN, as
Günsu Kimyon ()
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye
Işın Üreyen, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapisiz, Reyhan Öcalan,
Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay
Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Etlik Zübeyde Hanım Kadın Hastalıkları
Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye
her modified WHO score was 3. She took seven cycles of sequential
MTX-FA theraphy. She was accepted as resistant to MTX-FA and
her treatment was changed to actinoycin-D, because her β-hCG
values plateaued. Her β-hCG was normalized after the second cycle
of actinoycin-D. She took 2 additional cycles of actinoycin-D.
Resistance to MTXFA may develop in patients who had a GTN with
vaginal metastasis, even though they have low risk scores. These
patients may respond to actinoycin-D.
Key words: Gestational trophoblastic neoplasia, Vaginal
metastasis, Methotrexate, Actinoycin-D
Giriş
Gestasyonel trofoblastik neoplazi (GTN) plasentadan
kaynaklanan, anormal proliferasyon gösteren trofoblastların
farklı lokal invazyon ve yayılım eğilimi göstermesi sonucu
oluşan, birbiriyle bağlantılı fakat histolojik olarak farklı
tümörlerin bir spektrumudur [1]. Çoğunlukla mol hidatidiform
sonrası gelişse de nadiren canlı doğum, abortus veya gebelik
sonlandırılması sonrasında da görülebilir [2]. Komplet molar
boşaltım sonrasında lokal invaziv GTN gelişme riski yaklaşık
%15, metastatik GTN gelişme riski ise %4’tür [3]. Postmolar
GTN tanısı; 1) 3 hafta ve üzerindeki dönemde dört ardışık
β-hCG değerinin plato çizmesi, 2) 2 hafta veya daha uzun
bir dönem boyunca üç ve daha fazla ardışık ölçümde β-hCG
değerinde %10 ve üzerinde artış olması, 3) molar boşaltım
sonrası β-hCG düzeyinin 6 ay ve daha uzun süre yüksek
kalmaya devam etmesi, 4) koryokarsinom histolojik tanısı,
5) Metastatik hastalık kriterlerinden herhangi birinin varlığı
ile konur [4].
GTN’de, International Federation of Gynocology and
Obstetrics (FIGO) tarafından önerilen anatomik evrelemenin
ve FIGO’nun modifiye ettiği Dünya Sağlık Örgütü’nün
(World Health Organisation, (WHO)) belirlediği prognostik
skorlama’nın (düşük risk ≤6, yüksek risk ≥7) yapılması,
başlangıç tedavisinin seçiminde ve tam remisyona ulaşmada
önemlidir. FIGO anatomik evrelemesi ve modifiye WHO
prognostik skorlaması sırasıyla tablo I ve tablo II’de
gösterilmiştir [1].
Metastatik olmayan (evre 1) ve düşük risk metastatik
(evre 2-3, skor ≤6) GTN’de tek ajan kemoterapi başlangıç
43
44
Üreyen ve ark.
GTN’de vajinal metastaz
Tablo I. FIGO’nun anatomik evrelemesi
Evre 1
Evre 2
Evre 3
Evre 4
Uterusta sınırlı
GTN† uterus dışına yayılmış, fakat genital yapılara sınırlı
(vajen, adneks)
GTN bilinen genital sistem tutulumu olsun olmasın
akciğerlere yayılmış
Tüm diğer metastatik yerler (beyin, karaciğer vb.)
†GTN: Gestasyonel trofoblastik hastalık
tedavisiyle kür oranı %100’dür [5,6]. Yüksek riskli
metastatik hastalıkta (evre 2-3, skor ≥7 ve evre 4) çoklu ajan
kombine kemoterapi önerilmektedir. Bu amaçla çoğunlukla
önerilen etoposid, metotreksat, aktinomisin D, siklofosfamit,
vinkristin (EMA/CO) kombinasyonu tercih edilmektedir. Bu
olgulara gerekli durumlarda radyoterapi ve/veya operasyon
eklenebilir. Bu grup hastada tedavi başarısı %80-90
arasındadır [4].
Metastazların %30’u vajinada görülür. Akciğerden (%80)
sonra en yaygın metastaz yeridir ve çoğunlukla vajinanın distal
kısmında ve subüretral bölgesinde görülür [7]. Genellikle
metastatik lezyon yoğun neovaskülarizasyon içerdiğinden
bu lezyonlardan biyopsi aşırı kanamaya neden olabilir. Bu
nedenle, tanısal açıdan, pratikte de yararı olmadığından
biyopsi kesinlikle önerilmez [2].
Tablo II. Modifiye WHO skorlama sistemi
Skor
0
1
2
4
Yaş
≤39
>39
-
-
Mol
hidatidiform
Abortus
Term gebelik
-
İndeks
gebelikten
sonraki sure†
(ay)
<4
4-<7
7-<13
≥13
Tedavi öncesi
β-hCG (IU/l)
<103
103-<104
104-<105
≥105
En büyük
tumor boyutu
(uterus ile)
(cm)
<3
3-<5
≥5
-
Metastaz yeri
Akciğer
Dalak,
Böbrek
Metastaz sayısı
-
1–4
5–8
>8
Önceki
başarısız
kemoterapi
varlığı
-
-
1
2≤
Önceki gebelik
†İndeks gebelik ile tedavi arasındaki süre
Gastrointestinal Karaciğer,
sistem
Beyin
Şekil 1. Vajinanın sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında metastatik olması
muhtemel, 2 cm boyutunda kırmızı-mor renkli kitle
Vajinal metastazlı GTN’de halen ilk tercih kemoterapidir.
Düşük riskli ise başlangıçta tek ajan kemoterapisi, yüksek
riskli ise çoklu ajan kombine kemoterapisi önerilir [4].
Vajinal metastaz alanı vaskülaritesi yüksek ve frajil
olduğundan olguların %35’i vajinal kanama şikayeti ile
gelir [8]. Vajinal tampon uygulanması ile %88 kontrol altına
alındığından kanamada ilk tercih bu yöntemdir [8]. Diğer
tedavi seçenekleri lezyonun geniş lokal eksizyonu veya
hipogastrik damarların anjiyografik embolizasyonudur [9].
Olgu Sunumu
Yirmi beş yaşında, gravida 1 olan hasta, dış merkeze vajinal
kanama şikâyetiyle başvurmuştur. Jinekolojik muayenesi
normal olan hastanın β-hCG değeri 160.271 mIU/mL olarak
saptanmıştır. Tetkikler sonrasında inkomplet abortus olarak
değerlendirilen hastaya terapötik kürtaj yapılmıştır. Kürtaj
sonrası β-hCG değeri 18.521 mIU/mL’e düşmüştür. Dış
merkez patoloji sonucu parsiyel mol hidatidiform olarak
rapor edilmiştir. Takipte başlangıçta düşüş gösteren β-hCG
düzeyinde art arda 3 değerde (38.650 mIU/mL, 38.951 mIU/
mL, 43.765 mIU/mL) yükselme saptanması üzerine hasta
hastanemize yönlendirilmiştir.
Hastenemiz polikiniğine başvuran hastanın vajinal
kanama şikayeti mevcuttu. Yapılan jinekolojik muayenede
vajen sağ yan duvar orta 1/3’lük kısmında metastatik olması
muhtemel, 2 cm boyutunda kırmızı-mor renkli kitle izlendi
(Şekil 1). Bu kitleden sızıntı şeklinde kanama izlendi.
β-hCG düzeyi 71.908 mIU/mL olarak ölçüldü. Transvajinal
ultrasonografide uterus alt segment arkada 28x17 mm, korpus
arkada 25x16 mm ve önde 9x8 mm invaziv mol olarak
değerlendirilen lezyonlar rapor edildi. Hasta bu bulgularla
jinekolojik onkoloji servisine yönlendirildi.
Jinekolojik onkoloji servisi tarafından devir alınan
hastanın dış merkezdeki patoloji preparatları yeniden
değerlendirildi ve parsiyel mol hidatidiform tanısı teyit
Üreyen ve ark.
45
Tablo III. Olgunun WHO prognostik skoru
Prognostik faktörler
Yaş
β-hCG
Önceki gebelik
İndeks gebelikten sonraki süre
25
0
71.908 mIU/mL
2
Parsiyel mol hidatidiform
0
1 ay
0
28x 17mm
0
Metastaz yeri
Akciğer
0
1 (1 cm’den büyük)
1
Yok
0
Önceki kemoterapi
Toplam
edildi. Yapılan laboratuar testlerinde kan sayımı, tiroid
fonksiyon testleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri
ve kanama profili normaldi. Kan grubu AB Rh (+) olarak
belirlendi. Akciğer grafisinde sağ akciğer bazalde ve orta
zonda, sol akciğer orta zonda nodüler dansiteler izlendi.
Torako-abdominal bilgisayarlı tomografide (BT) her iki
akciğerde yaygın, büyüklükleri 12 mm’ye ulaşan metastaz
ile uyumlu oluşumlar saptandı. Kranial manyetik rezonans
görüntüleme normal olarak değerlendirildi. Sonuçta hastanın
evre 3 ve prognostik skor değeri 3 olduğu belirlendi (Tablo
III). Bunun üzerine hastaya ardışık metotreksat (MTX)folinik asit (FA) tedavisi başlandı. MTX 1mg/kg dozdan
1., 3., 5. ve 7. günlerde ve FA 0.1mg/kg dozdan 2., 4., 6.
ve 8. günlerde uygulandı. Tedavi 15 gün arayla tekrarlandı.
Tedavi başarısının değerlendirilmesi haftalık β-hCG takipleri
ile yapıldı. Hastanın β-hCG değerleri şekil-II’de gösterildi.
3. kür sonunda vajinal lezyonun tamamen kaybolduğu
görüldü. Bu dönemde β-hCG değeri 341mIU/mL’ydi ve
transvajinal ultrasonografide uterus önünde 10x12 mm,
fundusta 15x13mm, arkada istmusta 13x8 mm heterojen
alanların varlığı saptandı. 7. kür sonrası yapılan transvajinal
ultrasonografi normal olarak rapor edildi. Ancak β-hCG son
üç değerinde plato yapması üzerine (41 mIU/mL, 21 mIU/mL,
30 mIU/mL) hasta ardışık MTX-FA kemoterapisine dirençli
kabul edilip, 2 haftada bir 5 gün aktinomisin-D (10 µg/kg)
tedavisine geçilmesine karar verildi. 1. kür aktinomisin-D
kemoterapisi öncesi β-hCG değeri 14 mIU/mL’ydi. 2.
kür aktinomisin-D kemoterapisi sonrasında β-hCG değeri
normal sınırlara (<10 mIU/mL) düştü. Takiben hastaya 2
kür daha aktinomisin-D kemoterapisi verilerek kemoterapisi
tamamlandı ve hastanın rutin takibe alınması planlandı.
4. kür aktinomisin-D kemoterapisinden 1 hafta sonra
dispne şikayeti ve genel durum bozukluğu gelişmesi
üzerine olgu hastaneye yatırıldı. Takiplerinde ateşi 38ºC’ye
kadar yükseldi. Rutin laboratuvar tahlillerinde nötropeni
saptandı. Nötropenik ateş tanısıyla parenteral antibiyotik
tedavisine başlandı. Ek olarak granülosit koloni uyarıcı
faktör (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)
verildi. Bilateral akciğer grafisinde hiluslarda minimum
sekeller ve sol hilus periferinde buzlu cam görüntüsü
ve ekokardiyografide kalbin sağ boşlukları geniş olarak
Skor
Tümör boyutu
Metastaz sayısı
Şekil 2. Olgunun haftalık β-hCG (mIU/mL) takip çizelgesi
Olgu
3
saptandı. Bunun üzerine yapılan pulmoner tromboemboli
protokollü toraks BT’de sağ ana pulmoner arterde trombüs
saptandı. Hastaya antikoagülan tedavisine başlandı ve 2 hafta
sonra klinik iyileşme sağlanıp hasta taburcu edildi. Hastanın
GTN açısından rutin takiplerine alındı.
Tartışma
GTN’de metastazların %30’u vajinal metastazdır ve
çoğunlukla vajinanın distal kısmında ve subüretral
bölgesinde gelişir [7]. Sunulan olguda ise lezyon vajinanın
orta 1/3’lük kısmındadır. GTN’deki primer veya metastatik
lezyonlar yoğun kanlanma odakları olduklarından, hastalığın
vajinal bölgeye yayılımı olan olgularda anormal vajinal
kanama klinik semptomların başında gelmektedir. Kanama
sızıntı şeklinde olabileceği gibi fatal sonuçlanabilecek aşırı
bir kanama şeklinde de olabilir ve bu kanama tedavi sırasında
da gelişebilir. Bu nedenle bu hastalar vajinal lezyonlar
kaybolana kadar yakından izlenmelidirler. Tedavi öncesinde
veya tedavi sırasında bu lezyonlardan biyopsi almak gereksiz
olduğu kadar ölümcül de olabilmektedir [2].
Brewer Trofoblastik Hastalık Merkezi’nde yapılan
çalışmada tek ajan MTX kemoterapisi alan düşük riskli
metastatik olmayan (evre 1) veya metastatik (evre 2-3, skor
≤6) GTN’li 358 olguda tedaviye tam cevap oranı %81 olarak
saptanmıştır [10]. Lurain ve arkadaşları yaptıkları çalışmada
düşük riskli metastatik olmayan (evre 1) veya metastatik (evre
2-3, skor ≤6) GTN’li 253 olguda MTX kemoterapisine olguların
%90’ının tam cevap verdiği saptanmıştır [11]. Başlangıç MTX
tedavisine direncin; tedavi öncesi yüksek β-hCG düzeyleri,
yüksek modifiye WHO skoru ve koryokarsinom tanısına
sahip olması ile ilişkili olduğu gösterilmiştir [10,11].
GTN’de vajinal metastazın tedavisi hakkında az
sayıda çalışma vardır. Vajinal metastazlı düşük riskli
GTN’de önerilen öncelikli tedavi seçeneği tek ajan MTX
kemoterapisidir [12,13]. Tek ajan MTX tedavisine direnç
gelişen düşük risk metastatik GTN olgularında risk faktörleri
yaş (>35), tedavi öncesi β-hCG değeri (>100.000 mIU/mL),
WHO skoru (>4) ve geniş vajinal metastaz (>3cm) alanına
46
Üreyen ve ark.
sahip olması olarak belirlenmiştir [4]. MTX’a dirençli
olgularda diğer ajanlar özellikle de aktinomisin–D tek ajan
olarak önerilmektedir [2].
GTN’de tedavi seçimi skorlama ve evrelemeye dayanarak
belirlenir. Ancak az sayıda çalışmada, geniş vajinal metastazın
(>3 cm) yüksek risk faktörü olarak klasifiye edilmesi ve bu
hastaların kombine kemoterapi kombinasyonlarıyla tedavi
edilmesi gerektiği belirtilmektedir [8]. Vardar ve arkadaşları
ve Goldberg ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda herhangi
bir boyuttaki vajinal metastatik lezyonu yüksek risk
faktörü olarak sınıflandırmış ve başlangıç tedavisi olarak
kombine kemoterapi gerektiğini bildirmişlerdir [14,15].
Ghaemmaghami ve arkadaşları yaptıkları çalışmada vajinal
metastazın (özellikle çapı >3cm) önemli bir prognostik
faktör olduğunu bildirmiştir [7]. Evre 3 GTN hastalarında
vajinal metastazı olanlarda tek ajan kemoterapiye direnç
riskinin vajinal metastazı olmayanlara göre daha yüksek
olduğunu; bu nedenle bu hastalarda evre ve skorlamadan
ilişkisiz olarak kombine kemoterapinin daha doğru bir
seçim olacağını bildirmişlerdir [7]. Modifiye WHO skoru
3, klinik tanısı invaziv mol ve vajinaya metastaz yapmış
olan sunulan olguda, vajinadaki metastatik lezyonun 2cm
olmasına rağmen MTX-FA tek ajan kemoterapisiyle vajen
ve uterustaki metastatik lezyonların kaybolması sağlanmış
olsa da, β-hCG düzeylerine göre kür elde edilememiş
yani MTX tek ajan kemoterapisiyle tedavi başarısı
sağlanamamıştır. Ancak MTX-FA kemoterapisine dirençli
kabul edilip aktinomisin-D tedavisine geçilen hastada
kür elde edilebilmiştir. Sonuçta tedavi başarısı açısından
olası risk faktörlerine (>35 yaş, tedavi öncesi β-hCG
>100.000 mIU/mL, skor >4, patolojik tanı koryokarsinom
ve vajinal metastaz alanı >3cm) sahip olmayan bu olguda
tek ajan kemoterapisiyle kür sağlanabilmiş ve çoklu ajan
kemoterapisine geçme gereği duyulmamıştır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Hoffman B. Gestational trophoblastic disease. In: Schorge J, Schaffer
J, Halvorson L, et al editors. Williams Gynecology, Ch. 37. Ed. 23.
Texas: McGraw-Hill Companies, 2010: 756-8.
May T, Goldstein DP, Berkowitz RS. Current chemotherapeutic
management of patients with gestational trophoblastic neoplasia.
Chemother Res Pract 2011;2011:806256. doi: 10.1155/2011/806256
Berkowitz RS, Goldstein DP. Chorionic tumors, New Eng J Med 1996;
335: 1740-8. doi:10.1056/NEJM199612053352306
Lurain JR, Gestational trophoblastic disease II: Classification and
management of gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet
Gynecol 2010; 204: 11-8. doi:10.1016/j.ajog.2010.06.073
Newlands ES. The management of recurrent and drug resistant
gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Best Pract Res Clin Obstet
Gynecol 2003; 17: 905-23. doi:10.1016/S1521-6934(03)00092-0
Ghaemmaghami F, Behtash N, Soleimani KH, Hanjani P. Management
of patients with metastatic gestational trophoblastic tumor. Gynecol
Oncol 2004; 94: 187-90. doi:10.1016/j.ygyno.2004.04.006
Ghaemmaghami F, Behroozi S, Mousavi A, et al. Assessment of the
response to chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia with
vaginal metastases. Arch Gynecol Obstet 2008; 278: 315-8.
Yingna S, Yang X, Xiuyu Y, Hongzhao S. Clinical characteristics and
treatment of gestational trophoblastic tumor with vaginal metastasis.
Gynecol Oncol 2002; 84: 416-9. doi:10.1006/gyno.2001.6540
Ross SB, Donald PG. Gestational trophoblastic neoplasia In: Berek JS,
editor. Novak’s Gynecology, Ch. 39. Edition 15. California: Lippincott
Williams & Wilkins, 2003: 1458–75.
Chapman-Davis E, Hoekstra AV, Rademaker AW, Schink JC, Lurain
JR. Treatment of non-metastatic and metastatic low-risk gestational
trophoblastic neoplasia: factors associated with resistance to singleagent methotrexate chemotherapy. Gynecol Oncol 2012; 125: 572-5.
doi:10.1016/j.ygyno.2012.03.039
Lurain JR, Elfstrand EP. Single-agent methotrexate chemotherapy for
the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors. Am J
Obstet Gynecol 1995; 172: 574-9. doi:10.1016/0002-9378(95)90575-8
Wong LC, Ngan HY, Collins RJ, Ma HK. Vaginal metastases in
gestational trophoblastic disease. Asia-Oceania J Obstet Gynaecol
1990; 16: 123-6. doi:10.1111/j.1447-0756.1990.tb00013.x
Ngan HYS, Gestational trophoblastic disease. Curr Obstet Gynaecol
2003; 13:95-101. doi:10.1054/cuog.2002.0316
Vardar MA, Altintas A, Demir SC. Gestational trophoblastic disease:
The significance of vaginal metastasis. Eur J Gynaecol Oncol 2000;
21:184-6.
Goldberg GL, Yon DA, Bloch B, Levin W. Gestational trophoblastic
disease; the significance of vaginal metastasis. Gynecol Oncol 1989;
24:155-61.
DOI: 10.5472/MMJ.2012.02453
LETTER TO THE EDITOR / EDİTÖRE MEKTUP
Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral
response?
Oya YÖNAL, Ramazan KURT, Osman ÖZDOĞAN
Hepatitis B virus (HBV) infections are a major public health
problem. It is estimated that there are more than 350 million
HBV carriers in the world, of whom one million die annually
from HBV-related liver disease [1]. Chronic hepatitis B may
cause cirrhosis, hepatic decompensation, and hepatocellular
carcinoma (HCC) resulting in significant morbidity and
mortality. For this reason the main goals of chronic hepatitis
B treatment are a sustained reduction of HBV DNA,
biochemical remission, and histological improvement in order
to prevent disease progression and long-term complications
such as HCC [2].
Tenofovir disoproxil fumarate (tenofovir DF), the oral
pro-drug of tenofovir, is a nucleotide reverse transcriptase
inhibitor that shows potent in vitro activity against both HBV
and immumodeficiency virus (HIV-1) [3]. Tenofovir DF
was recently approved by the United States Food and Drug
Administration (FDA) for the treatment of chronic HBV
infections in adults. Tenofovir has a high genetic barrier and
potent viral suppressive effect [4]. Its viral suppression ability
in the first weeks after the initial treatment may be important
in conditions where urgent viral reduction is necessary.
The present study investigated the viral suppression rate
sequentially after starting tenofovir treatment. The factors
affecting the rapid viral response are also evaluated.
This was a prospective trial that recruited patients from
the Department of Gastroenterology, School of Medicine,
Marmara University between 2008 and 2009. Sixteen patients
(Male (n=10), Female (n=6), mean age: 46.9 ± 12.5) with
chronic hepatitis B were enrolled in the study and treated
with tenofovir (Table I). The median modified histological
activity index (HAI) score for the initial liver biopsy was
7.166±5.166. The basal fibrosis stage of the patients was 0
(n=7), 1 (n=7) and 3 (n=2).
Oya Yönal (), Ramazan Kurt, Osman Özdoğan
Department of Gastroenterology, School of Medicine,
Marmara University, İstanbul, Turkey
Submitted / Gönderilme: 13.12.2012
The patients were diagnosed with chronic hepatitis B
using virological, biochemical, and histological parameters.
Patients with coexisting hepatitis C, hepatitis D, HIV infection,
evidence of hepatocellular carcinoma, decompensated liver
disease, or significant renal comorbidity were excluded from
the study.
Before starting the tenofovir treatment, a detailed physical
examination, baseline liver enzyme tests, renal function tests,
HBV DNA (TaqMan) measurements, and liver biopsies were
carried out, and following the start of tenofovir treatment,
weekly outpatient visits included a physical examination,
liver enzyme tests, HBV DNA at weeks 2 and 4, followed
by monthly follow-up visits testing the same parameters for
12 months.
Quantitative HBV DNA levels were measured using the
Taqman PCR method. Patients with HBV DNA levels > 6
log were defined as high viral load patients, whereas < 6 log
units were defined as low viral load patients. HBeAg status,
baseline alanine aminotransferase (ALT) (High ALT 5x
upper limit of normal (ULN)), age, gender, and exposure to
prior treatment were evaluated for response rates.
The statistical analysis was performed by General
Linear Models Repeated Measures and Pillar’s Trace test. In
Pairwase comparisons Bonferroni test was used.Complete
treatment response was defined as HBV DNA < 400 copies/
ml.
Of the 16 patients enrolled, ten had previously been
treated with lamivudine , interferon or/and adefovir , the
other six were naive patients .
The mean HBV DNA levels at baseline and after 2 weeks,
1, 2, 3, 4, 5, 6, and 12 months were 6.063 ± 1.6 log, 3.438
± 1.5 log, 2.813 ± 1.6 log, 2.375 ± 1.6 log, 1.688 ± 1.6 log,
1.688 ± 1.6 log, 1.5 ± 1.4 log, 1.25 ± 1.2 log, 0.75 ± 1.055 log
respectively (Fig 1). A large and rapid decline (3 log units)
was seen in the first 2 weeks, followed by slower rates of
decline in the following months. The HBV DNA decline was
statistically significant (p <0.001).
There was no difference in the rates of decline between
patients with either a high or low viral load. However,
patients with a low viral load reached one log unit of HBV
DNA level more rapidly (in 3 months vs. 6). However, the
rate of ALT decline was slower than the rate of HBV DNA
47
48
Yönal et al.
Tenofovir for chronic HBV infections
Table I. Demographic characteristics of the patients
Basal
2nd week
1st month
2nd month
3rd month
4th month
5th month
6th month
12th month
AST(IU/L)
(Mean± SD)
71.9±70
54.7±35
45.3±22
39.8±18
33.5±15.6
33.6± 13.4
32.2±11.1
34.1±15.4
29.9±8.5
ALT(IU/L)
(Mean± SD)
138.9±165
85.6±84
45.3±22
68.7±64
52.9±38.3
42.2±21.6
32±15.5
35.4±21.8
35.8±16.1
HBV DNA
(log)
(Mean± SD)
6.063± 1.6
3.438±1.5
2.813±1.6
2.375±1.6
1.688±1.6
1.688±1.6
1.5±1.4
1.25 ± 1.2
0.75±1.055
AST:aspartete aminotransferase, ALT: alanine aminotransferase, HBV : hepatitis B virus
decline, and ALT normalization occurred at month 6 (Fig
2). ALT decline was statistically significant (p<0.05).Age,
gender, prior treatment, and baseline ALT levels had no
effect on viral decline and ALT normalization rates.
This study shows that tenofovir has a potent viral
suppression effect and causes rapid viral decline in the first
two weeks of treatment, and this enhances the understanding
of the early viral kinetics of tenofovir.
In several studies on HBV-infected patients, the majority
with a lamivudine-resistant virus, tenofovir resulted in a
Fig 1. Baseline and treatment levels of HBV-DNA
Fig 2. Baseline and treatment levels of ALT, AST
reduction of 4 to 6 log copies/ml in serum HBV DNA level
from baseline over 48 weeks and in the reduction of 5 log
copies/ml compared with a placebo; in addition HBV DNA
was undetectable by PCR assay in 30-100% of patients after
more than 24 weeks of treatment [5].
In the study of Heathcote et al HBeAg(+) subjects were
randomized to receive tenofovir (N=176) or adefovir (N=90)
for the first 48 weeks; after 48 weeks they either remained
on tenofovir or were switched from adefovir to tenofovir
for an additional 3 years [6]. At week 72, data demonstrated
that 79% of patients who had originally been randomized to
receive tenofovir and 76% of switched patients had < 400
copies/ml HBV DNA. Additionally, switching to tenofovir
after 48 weeks of adefovir treatment caused significant viral
suppression in 78% of patients with HBV DNA levels above
400 copies/ml [7]. The same study with HBeAg (-) patients
showed similar results [8]. Tenofovir showed superior
efficacy over adefovir in the treatment of chronic hepatitis
B [7,8]. In these studies, HBV DNA levels were assessed for
baseline levels every 4 weeks.
In our study we also analyzed HBV DNA levels at week
2. A large and rapid decline (3 log units) was seen in the first
2 weeks, followed by slower rate of decline in the following
months.
The rapid effect of tenofovir has been shown previously
for both HIV and HBV treatments . In the study of van der
Eijk et al. 11 chronic HBV infection patients who developed
YMDD mutation–related HBV-DNA breakthrough on
lamivudine therapy for a median of 176 weeks received
add –on tenofovir 300 mg/day, while maintaining existing
therapy. The viral decay in the first week (first-phase) and in
the following 23 weeks (second-phase was investigated). It
was shown that after an initial rapid decline in viral load in the
first-phase, the response in the following weeks was highly
variable between individual patients. The authors concluded
that the rapid first phase of the decline reflects the clearance
rate of free virus from the plasma ; the second- phase decline
reflects the death rate of productively infected cells [9].
There are potential limitations to the current study. The
limited number of patients that were enrolled to the study is
one, and the other is that we did not evaluate the viral kinetics
according to the HBV genotype. However, we have shown
that more than 90% of patients are genotype D in the Turkish
population [10]. On that basis, we can clearly say that most
of those patients probably had genotype D.
In conclusion, tenofovir causes a rapid viral decline in
the first 2 weeks of treatment in patients with both high and
low viral loads. Thus, tenofovir can be regarded as a good
choice for patients where rapid viral decline is needed. The
rapid and potent antiviral efficacy of tenofovir makes it an
attractive rescue therapy for patients with liver cirrhosis and
liver decompensation. In addition, a greater and more rapid
reduction in HBV DNA levels may result in more prolonged
efficacy and less risk of viral resistance.
References
1. Maynard, JE. Hepatitis B. global importance and need for control.
Vaccine 1990; 8 Suppl: S18-23.
2. Hézode C, Pawlotsky JM. Chronic hepatitis B: antiviral treatment
guidelines. Rev Prat 2010;60:751-8.
3. Perry CM, Simpson D. Tenofovir disoproxil fumarate in chronic
hepatitis B. Drugs 2009; 12:2245-56.
Yönal et al.
Tenofovir for chronic HBV infections
49
4. Lampertico P, Colombo M. HBeAg-negative chronic hepatitis B:
Why do I treat my patients with nucleos (t)ide analogues. Liver Int
2009;29:130-2. doi:10.1111/j.14783231.2008.01931.x
5. Wong SN, Lok ASF. Tenofovir disoproxil fumarate: Role in hepatitis B
treatment. Hepatology. 2006;44:309-13.
6. Heathcote E, Marcellin P, Buti M, et al. Three –year efficacy and safety
of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B.
Gastroenterology 2011; 140:132-43. doi:10.1053/j.gastro.2010.10.011
7. Heathcote J, George J, Gordon S, et al. Tenofovir disoproxil fumarate
(TDF) for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B: Week
72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch data ( study 103)
(abstract). J Hepatol 2008;48:S32.
8. Marcellin P, Jacobson I, Habersetzer F, et al. Tenofovir disoproxil
fumarate ( TDF ) for the treatment of HBeAg-negative chronic
hepatitis B: week 72 TDF data and week 24 adefovir dipivoxil switch
data ( study 102) (abstract). J Hepatol 2008;48:S26.
9. Van der Eijk AA, Hansen BE, Niesters HG, et al. Viral dynamics
during tenofovir therapy in patients infected with lamivudine-resistant
hepatitis B virus mutants. J Viral Hepat 2005 ;12:364-72. doi: 10.1111/
j.1365-2893.2005.00620.
10. Ozdemir FT, Duman D, Ertem D, et al. Determination of hepatitis B
genotypes in patients with chronic hepatitis B virus infection in Turkey.
Turk J Gastroenterol 2005;16:183-7.
Marmara Medical
Journal
(1)
Tıp Fakültesi
Dergisi
ÖZGÜNLÜK BEYANI VE YAYIN HAKLARI DEVİR FORMU
başlıklı makaleyi Marmara Medical Journal’da (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi’nde) yayınlanması amacı ile
değerlendirilmek üzere gönderiyor ve aşağıdaki şartları kabul ediyoruz.
• Makalenin her türlü yayın hakkı, Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi’ne) aittir.
• Makalenin; bilimsel, etik ve hukuki sorumluluğu yazarlara aittir.
• Makale orijinaldir. Daha önce yurtiçinde/yurtdısında, Türkçe/yabancı dilde yayınlanmamıstır veya yayınlanmak
üzere değerlendirme aşamasında değildir.
• Makale; değerlendirilmek üzere dergiye gönderildikten sonra, hiçbir aşamada, yayın hakları devir formunda belirtilen
yazar isimleri ve sıralaması dısında, makaleye yazar ismi eklenemez, silinemez ve sıralamada değisiklik yapılamaz
• Makale; derginin belirttiği yazım ve yayın kurallarına uygun olarak hazırlanmıstır
• Gerek gördüğü takdirde editör, makele içinde değişiklik yapılmasını yazarlardan talep edebilir.
Yazarlar
Tüm yazarlar, makalede belirtilen sıraya göre formu imzalamalıdır.
Ad, Soyad
Tarih
İmza
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Makale dergiye gönderildiği sırada Yayın Hakları Devir Formu doldurulup, imzalanmalı ve Marmara Medical Journal sekreterliğine
iletilmelidir.
Faks: 216 414 47 31 • E-posta: [email protected]
Marmara Medical
Journal
(2)
Tıp Fakültesi
Dergisi
ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ
1. Bu çalışma yapılır iken, yapılan araştırma konusu ile ilgili direkt bağlantısı bulunan herhangi bir ilaç firmasından, tibbi
alet, gereç ve malzeme sağlayan ve /veya üreten bir firma veya herhangi bir ticari firmadan, çalışmanın değerlendirme
sürecinde, çalışma ile ilgili verilecek kararı olumsuz etkileyebilecek maddi ve/veya manevi herhangi bir destek alınıp/
alınmadığı,
2. Ayrıca, bu çalışma ile ilgili olarak herhangi bir aile bireyinin veya yazarların çıkar çatışması potansiyeli olabilecek,
bilimsel ve tıbbi komite üyeliği veya üyeleri ile ilişkisi, danışmanlık, bilirkişilik, herhangi bir firmada çalışma durumu,
hissedarlık ve buna benzer durumlarının olup/olmadığı,
3. Ayrıca, makale hazırlanırken; veri toplanmasında, sonuçların yorumlanmasında, makalenin yazılmasında herhangi bir
çakışma alanı bulunup/ bulunmadığının açık bir şekilde belirtilip bütün yazarlar tarafından imzalanması şarttır.
Makale başlığı:
 Yazımızın tarafsızlığı ile ilgili bilinmesi gereken herhangi bir mali katkı veya diğer çıkar çatışma ihtimali (potansiyeli) ve
ilişki alanı YOKTUR.
Ad, Soyad
Tarih
İmza
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
 Yazımızın tarafsızlığı ile ilgili bilinmesi gereken herhangi bir mali katkı veya diğer çıkar çatışma ihtimali (potansiyeli) ve
ilişki alanı VARDIR
Ne tip bir irtibat olduğu, Yapılan mali antlaşma şekli, Kişi ve/veya iş ilişkisinin veya amaçın detaylı açıklması yapılmalıdır.
Tarih
İsim
İmza
Marmara Medical
Journal
Tıp Fakültesi
Dergisi
COPYRIGHT TRANSFER AGREEMENT FORM
(3) Statement for Authors Submitting Original Research, Review or Case Report:
“The enclosed manuscript (Title) has been approved by me as well as by the responsible authorities at the institute where the work
has been carried out. I certify that none of the material in this manuscript has been published previously in any form and that none
of this material is currently under consideration for publication elsewhere. This includes symposia and proceedings of meetings and
preliminary publications of any kind, except an abstract of 400 words or less.”
Title of the Manuscript:
Author’s Name
Signature
Date
(4) Statement for Conflict of Interest:
Please clearly state below whether or not there are any conflicts of interests regarding the submission and publication of the
manuscript and its potential implications.
Title of the Manuscript:
Author’s Name
Signature
Date

Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi

Transkript

Benzer belgeler

PDF ( 49 )

4 haziran mudanya.cdr - Ürolojik Cerrahi Derneği

J1_3.2_Feyza ALTUN_TR

Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem

Tam Metin - Marmara Medical Journal

MicroRNA Analizi: Başlamaya hazır mı?