1 KÖPEKLERDE M DAZOLAM VE KETAM NLE GENEL ANESTEZ G R Ş Veteriner

1
KÖPEKLERDE MİDAZOLAM VE
Erol Güçlü GÜLANBER*
KETAMİNLE GENEL ANESTEZİ
Ayhan BAŞTAN**
İbrahim TAŞAL*** Mustafa AKTAŞ*
Nuri ARIKAN*
Generale Anesthesia in Dogs with Midazolam and Ketamine
Summary : In this study , midazolam-ketamine anesthesia was applied in 15 dogs. Heart rate, respiratory
rate and rectal temperature were taken during preanesthetic and anesthetic periods. Also blood samples
were taken for complete blood count and blood biochemical values during preanesthetic and anesthetic
periods. Because of the invariable status in physiological function and blood values, midazolam -ketamine
anesthesia very useful and safe in dogs.
Özet : Bu çalışmada 15 köpeğe midazolam-ketamin hidroklorür kombinasyonuyla anestezi uygulandı.
Anestezi öncesi ve anestezi sırasındaki kalp sayısı, solunum sayısı ve rektal ısı not edildi. Ayrıca anestezi
öncesi ve anestezi sırasında kan örnekleri alınarak hemogram ve kan serum değerleri incelendi. Gerek
fizyolojik fonksiyonlardaki, gerekse kan profilindeki stabil durum göz önüne alındığında midazolamketamin anestezi kombinasyonunun köpeklerde güvenli olarak kullanılabileceği ortaya çıkmaktadır.
GİRİŞ
Veteriner hekimlikte operatif girişimler için çeşitli genel anestezikler kullanılmaktadır.
Bu anestezik ilaçlardan biri de ketamin hidroklorürdür. Ancak ketamin tek başına kullanıldığında
ideal bir genel anestezik olmaması nedeniyle premedikasyon uygulanması gerekmektedir.
Premedikasyonun uygulanmasıyla anestezi indüksiyonu kolaylaşır, indüksiyon ajanının daha az
dozda kullanılmasına olanak sağlar, anesteziye bağlı yan etkiler azalır, anesteziden uyanma çok
______________________________________________________________________________
*İ.Ü. Veteriner Fakültesi, Cerrahi Anabilim Dalı, 34851 Avcılar, İstanbul
** A.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekolojik Hastalıklar Anabilim Dalı, Dışkapı, Ankara.
***Y.Ü. Veteriner Fakültesi, Doğum ve Jinekolojik Hastalıklar Anabilim Dalı, Van.
2
sessiz olur. Premedikasyon amacıyla kullanılan ajanlardan
biri
de
benzodiazepin
türevi
ilaçlardır. Bunlardan en fazla kullanılanları diazepam ve midazolam’dır.
Ketamin Hidroklorür
Ketamin, hidroklorür tuzudur ve pH’sı 7.5’dir. Beyaz renkte, kokusuz kristalize bir toz
olup, fenisiklidin türevidir. Suda kolay çözünür ve normal ısıda stabildir. Ketamin
nöroleptanaljezi ile karakterize bir genel anestezi meydana getiren dissosiyatif bir anesteziktir.
Ayrıca küçük hayvanlarda anestezi indüksiyonunu sağlamak için de kullanılır. Anestezi
indüksiyonu için kedilerde kas içi olarak uygulanabilirse de, hem kedilerde hem de köpeklerde
damar içi olarak kullanıldığında çok daha etkilidir (3,12,13,24,26,27,28).
Organizmaya verildikten sonra süratle yağ doku, karaciğer, beyin ve tüm vücut
dokularına dağılır. Yarılanma ömrü insanlarda 2-3 saat, köpeklerde 1 saat ve kedilerde 30 dak. İle
1.5 saat arasındadır (3,10,11).
Köpeklerde ketamin öncelikle karaciğer metabolizması ile elimine edilir. Karaciğerde
metabolize edilip açığa çıkan ve % 10 anestezik etkisi olan birinci metabolit daha sonra % 1
anestezik etkisi olan ikinci metabolite dönüşür. Bu metabolit de çoğunlukla safra ile atılır (11).
Ketamin ile anestezide kas tonusu artar, spontan hareketler ve hatta konvülziyonlar
görülür. Bu etkiler özellikle ketaminin tek başına kullanılmasında ortaya çıkmaktadır.
Glikojenezisi artırdığı için kan şeker düzeyini de artırır. Ayrıca indirekt sempatomimetik etkilere
sahip olup kalp atım hızını, kapasitesini ve arteriyel kan basıncını artırır (3,11,12,22).
Ketamin kısmen iyi bir analjezik ve antiaritmiktir. Bu nedenle diğer anestezik ilaçlara
oranla çabuk indüksiyon gereken durumlarda risksiz oluşuyla bir üstünlük taşır (11, 12).
Geçici olarak solunumu deprese edebilir ve bazı hastalarda apneye neden olabilmektedir.
Larenks ile bronşların spazmını ve öksürük refleksini en aza indirir. Yutkunma refleksini ortadan
kaldırmadığı için anestezi sırasında salya ve bronş sekresyonunun yutulmasına olanak verir. Bu
nedenlerden
dolayı
üst
solunum
3
yolu obstrüksiyonu ya da akciğer hastalığı bulunan
anestezi hastalarında seçilebilecek bir ajandır (11, 26 ).
Ketaminin yan etkileri kas tonusunun artması, tonik ve klonik konvülziyonlar,
oryantasyon bozukluğu ve taşikardidir. Tüm bu yan etkiler doza bağlı olup, dozun iyi
ayarlanması ya da metidon, asepromazin, klorpromazin ya da atropin ile birlikte kullanılmasıyla
en aza indirilebileceği belirtilmektedir (3,9,13,25,26,27,28,29).
Ketamin hidroklorür deri altı, kas içi (i.m.) ve damar içi (i.v.) yollarla verilebilmektedir.
Çoğunlukla köpeklerde ketaminin i.m. yolla önerilen dozu 15-20 mg/kg 'dır. Ancak bu doz
hayvan türü, yapılacak uygulamalar, preanesteziklerle beraber ya da tek başına kullanılmasına
göre farklılık göstermesine karşın 11-33 mg/kg i.m. olarak belirtilmektedir (3,11,12,27,28,29).
Damar içi yolla uygulanmasında daha hızlı bir etki görülür ve anesteziden çıkış da i.m.
uygulamaya göre daha çabuktur. Yine i.v. yolla uygulanan ilaç miktarı da 2.2-4.4 mg/kg olup,
i.m. uygulamaya göre oldukça daha azdır. Ketamin’in i.m. uygulamaları ağrılıdır. Ayrıca i.v.
olarak ketamin uygulamasının kalp fonksiyonlarına olan etkisinin çok az olduğu belirtilmektedir
(3,10,12,25,29).
Ketamin hidroklorür dolaşımdaki kateşolaminleri artırdığı için renal ve intrarenal kan
akışını etkiler. Ancak barbitüratlarla karşılaştırıldığında bu etkinin daha az olduğu görülür. Yine
arteriyel kan basıncı ve serebral kan akışını artırdığı için kafa travması geçiren ya da
intrakraniyal basıncı artmış hastalarda konvülziyonlara neden olur . Ketamin, glaukom ve kalp
yetmezliği olan hastalarla, organik fosforlu bileşiklerle sağaltım görenlerde kullanılmamalıdır
(11,28).
Midazolam
Midazolam suda eriyebilen ve ticari olarak HCl tuzu olarak 3.5 pH'da stabil yeni bir
benzodiazepin'dir. Midazolam'ın i.m. emiliminin tam olması, dağılım ve atılımının çabuk olması
4
dolayısıyla etki süresi de kısadır. Ayrıca protein bağlamaz ve önemli metabolitleri de yoktur. Bu
farmakokinetik özellikler nedeniyle infüzyon için uygun bir ajandır (4,10,16, 30 ).
Midazolam'ın yarılanma ömrü insanlarda 1.5-5 dakika arasındayken, köpeklerde bu süre
2-11 dakikadır. Tamamının atılımı ise insanlarda 2-3 saat iken köpeklerde 1-1.5 saat arasında
olmaktadır ( 10).
Pratikte i.v. yoldan ilaç uygulanmasının mümkün olmadığı ve çabuk etkinin istendiği
olgularda i.m. yolla midazolam uygulanması önerilebilmektedir (7,8 ).
Limbik sistemin depresyonu ile orta derecede sakinleştirici bir etki, postsinaptik refleks
aktivitesini azaltarak kas relaksasyonu, minimal merkezi sinir sistemi depresyonu ile çoğu
hayvanda antikonvülzan etki yapmaktadır (10 ).
20 mg/kg i.v. dozunda verilen midazolam ile köpeklerde interdigital refleksin değişmeden
kaldığı, anal refleksin orta derecede azaldığı, solunum hızının anlamlı derecede arttığı ve rektal
ısının yaklaşık 1 0 C düştüğü belirtilmektedir (5).
Yine midazolam-ketamin kombinasyonu ile anestezi sonrasında sıklıkla kas spazmlarının
geliştiği de gözlenmiştir ( 14 ).
İnsanlarda midazolam, indüksiyon ajanı, sedatif ve subanestezik dozlarda hipnotik olarak
3 temel kullanımı bulunmaktadır. Sağlıklı küçük hayvanlarda midazolam'ın tek başına i.v. ya da
i.m. olarak uygulanması ile anestezi indüksiyonu sağlanmaz. Veteriner hekimlikte midazolam
ketamin ile ya da thiobarbitüratlar, thiamylal ya da thiopental ile kombine olarak uygulanır. Bu
gibi durumlarda primer ajanın dozu azaltılır ve ketamin uygulamasının ardından kas tonusunun
artışını ortadan kaldırır. Ketamin 10 mg/kg dozunda, midazolam 0.2 mg/kg dozunda ayrı
enjektörlerde hazırlanır. Primer ajanın toplam dozunun 1/4'ü i.v. olarak enjekte edildikten sonra
midazolam'ın % 25 ile % 50'si enjekte edilir. Eğer anestezi seviyesi istenildiği gibi değilse 30-60
sn. sonra geri kalan doz verilir (16,32).
5
Midazolam-Ketamin kombinasyonu i.v. bolus ya da infüzyon şeklinde köpeklerde
uygulandığında minimum kalp ve solunum etkileri bulunmaktadır (17,18,32 ).
Midazolam i.m. uygulandığında çok iyi emilir. 10 mg/kg ketamin- 0.2 mg/kg midazolam
kombinsayonu ile kedilerde küçük girişimler ya da radyografi için kullanıldığı belirtilmektedir
(16).
Isofluran anestezisi sırasında ise midazolam-ketamin kombinasyonunun dikkatli bir
şekilde kullanılması gerektiği ve yavaş infüzyon uygulamasının hızlı bolus uygulamasından daha
güvenilir olduğu bildirilmiştir ( 18 ).
Başka bir çalışmada köpeklerde midazolam'ın 1 mg/kg'a uygulanmasıyla orta dereceli
davranış bozukluklarına neden olduğu bildirilmiştir. Kedilerde de midazolam'ın tek başına i.v.i.m. yolla uygulanmasıyla davranışlarda bağırma, huzursuzluk, yaklaşmada güçlük gibi yan
etkiler gözlenmiştir. Midazolam'ın davranışlar üzerine olan etkilerinin uygulamadan sonraki 2
saat içinde olduğu belirtilmektedir ( 6,7,16,31 ).
Midazolam'ın intranasal uygulamaları ile daha yüksek konsantrasyonlara çıktığı ve daha
hızlı absorbe edildiği bildirilmiştir (21).
Diazepam-ketamin ile midazolam-ketamin kombinasyonlarının karşılaştırıldığı bir
çalışmada her iki kombinasyonun da kullanışlı olduğu, midazolam'ın diazepam'a göre çok az
avantajının olduğu öne sürülmüştür (15).
Bu çalışmada rutin operatif olgularda midazolam ve ketamin kombinasyonu ile yapılan
anestezinin denenmesi, özellikle damar içi uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda
diazepam'ın avantajlarının tümünü aynı grupta olması nedeniyle kendinde barındıran midazolamı
meslektaşlarımıza tanıtmak ve pratiğe aktarılması amaçlanmıştır.
6
Materyal ve Metod
Çalışma materyalini Gemlik Askeri Veteriner Okulu ve Eğitim Merkezi Komutanlığı,
Klinik Servis'ine çeşitli operatif girişimler için getirilen değişik yaş, ırk ve cinsiyette 15 köpek
oluşturdu ( Tablo 1 ).
Olgu No
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Irk
AÇ
AÇ
AÇ
AÇ
D
TÇ
TÇ
D
TÇ
AÇ
AÇ
TÇ
AÇ
TÇ
TÇ
Yaş
8
7
8.5
7
12
9
8
6
6.5
7
7
8
8.5
10
12
Cinsiyet
D
D
D
D
E
E
D
E
D
D
D
D
D
E
E
Tablo 1. Olguların ırk, yaş ve cinsiyetleri. ( AÇ : Alman Çoban, TÇ : Türk Çoban, DO : Doberman, D:
Dişi, E: Erkek )
Tüm hayvanlara premedikasyon amacıyla 0.2 mg/kg dozunda midazolam ( Dormicum
ampul-5 mg /15 mg- Roche ) i.v. olarak uygulandı. Daha sonra operasyon için gerekli hazırlıkları
yapılan hayvanlara yine i.v. olarak 10 mg/kg dozunda Ketamin HCl (Ketalarflakon 10 ml.- 50
mg/ml.-Eczacıbaşı ) uygulandı. Operasyon süresinin uzadığı durumlarda Ketamin HCl ilk yapılan
dozun 1/2'si oranında tekrarlandı.
Hayvanların tümünden premedikasyon öncesinde ve ketamin anestezisi sırasında
cephalica antebrachium' dan
v.
hemogram için EDTA'lı tüplere, kan serum değerleri için de
silikonlu tüplere kan örnekleri alındı. Solunum ve kalp atım sayıları ile rektal ısı, midazolam
7
yapılmadan önce ve ketamin enjeksiyonundan yaklaşık 15 dakika sonra kaydedilerek bu
kombinasyonla yapılan anestezinin solunum, dolaşım ve ısı merkezine etkileri gözlenmiştir.
Hayvanların tümünde operasyon sırasında kas gevşemesi, viseral ağrı ve operasyonun
gerçekleştirilmesinde anestezinin bir zorluk ortaya çıkartıp çıkartmadığı gözlendi.
Hemogram için Coulter STKS, kan serum değerleri için de Technicon RA 1000 cihazları
kullanıldı.
İstatistik değerlendirmelerinde Student t-testi kullanıldı.
Bulgular
Köpeklerin premedikasyon öncesi ve anestezi sırasındaki kalp ve solunum sayıları ile
vücut ısısına ait ortalama değerler Tablo'1'de; yine premedikasyon öncesi ve anestezi sırasındaki
hemogram ve kan serum değerlerinin ortalamaları da Tablo 3' dedir.
Tablo 2. Anestezi öncesi ve anestezi sırasında solunum, kalp ve vücut ısısı değerleri. ( x: ortalama değer,
Sx: standart hata, " : istatistiksel açıdan önemsiz, * : istatistiksel açıdan önem derecesi )
n=15
Solunum sayısı /dakika
Kalp sayısı /dakika
Vücut Isısı / o C *
Anestezi öncesi
x ve Sx
25.2 ± 3.52
95.4 ± 5.73
38.5 ± 0.51
Anestezi sırasında
x ve Sx
23.6 ± 4.57
88.2 ± 7.35
38.1 ± 0.63
P derecesi
p>0.05"
p>0.05"
P<0.05*
8
Tablo 3. Anestezi öncesi ve anestezi sırasında hemogram ve kan serum değerleri ( x: ortalama
değer, Sx : standart hata, ": istatistiksel açıdan önemsiz, * : istatistiksel açıdan önem derecesi ).
n=15
Eritrosit sayısı ( 106/ mm3 )
Lökosit sayısı ( 103/ mm3 )
Trombosit sayısı ( 103/ mm3 )
Hematokrit ( % ) *
Hemoglobin ( g / dl )
Glukoz ( mg / dl )
Üre ( mg / dl )
Kreatinin ( mg / dl )
T.Protein ( g / dl )
AST ( U / L )
ALT ( U / L )
ALP ( U / L )
GGT ( U / L )
CK ( U / L )
LDH ( U / L )
Anestezi Öncesi
( x ve Sx )
5.7 ± 0.67
8.2 ± 2.04
287.33 ± 57.12
44.26 ± 6.07
15 ± 2.07
74.6 ± 17.26
36 ± 5.83
1.02 ± 0.22
5.92 ± 1.37
25.4 ± 9.32
47.2 ± 15.51
53.4 ± 39.73
4.2 ± 1.19
122.5 ± 82.78
65 ± 30.10
Anestezi Sırasında
( x ve Sx )
5.62 ± 0.60
7.78 ± 1.77
291 ± 56.76
40.66 ± 4.57
14.9 ± 2.13
91.8 ± 24.78
37.6 ± 15.71
1 ± 0.21
5.88 ± 1.45
26 ± 9.90
44.2± 7.87
51.2 ± 36.81
4.6 ± 2.01
116.4 ± 49.67
69 ± 36.30
p değeri
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
P<0.05*
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
p>0.05"
Anestezi öncesi ile anestezi sırasındaki değerler karşılaştırıldığında solunum ve kalp atım
sayısı istatistiksel olarak değişmezken ( p>0.05 ) , vücut ısısı anlamlı olarak azalmıştır ( p < 0.05)
( Tablo 1).
Midazolam enjeksiyonunu takiben belirgin bir sedasyon izlenememiştir. Buna rağmen
ketamin enjeksiyonundan sonra anesteziye giriş stressiz olmuş, anestezide herhangi bir
komplikasyonla karşılaşılmamış, operasyonlar rahatlıkla yapılabilmiştir. Ortalama olarak
yumuşak doku operasyonlarının yapılmasına izin verebilen 30 dakikalık bir anestezi süresi elde
edilmiştir. Ancak operasyon süresinin uzadığı durumlarda ketamin ilk uygulanan dozun yarısı
kadar tekrarlanarak bu süre toplam bir saate kadar çıkmıştır.
Olguların anestezi öncesi ve midazolam-ketamin anestezisi sırasındaki kan değerlerine
bakıldığında anestezi sırasında sadece hematokrit yüzdesinin istatistiki açıdan önemli derecede
azaldığı ( p < 0.05 ) görülmüştür ( Tablo 3 ).
Anestezi öncesi ve midazolam-ketamin anestezisi sırasındaki kan serum değerleri
incelendiğinde ise istatistiksi açıdan önemli bir değişim bulunmamıştır.
9
Tartışma ve Sonuç
Genel anestezide premedikasyon ve bazal anestezik
olarak kullanılan ajanların
organizmada en az toksisiteye sahip ve organizmanın çeşitli sistem ve dokularında en az düzeyde
patolojik değişiklik yaratacak ajanlar olmaları istenir. Bunun dışında temel olarak hayvanın
anesteziye girişini ve anesteziden uyanma döneminin kolay ve komplikasyonsuz olması o
ajanların üstünlüklerini belirler. Bu özellikleri taşıyan ajanlar hayvanın kan ( hemogram ve
enzimler ) ve fizyolojik fonksiyon ( kalp sayısı, solunum sayısı, vücut ısısı ) değerlerinde tehlike
sınırını aşmayan değişiklikler yaparlar. Olgularımızın tümünde ketaminin yalnız uygulanmasıyla
ortaya çıkabilecek komplikasyonların midazolamla oluşmadığını saptadık.
Castro ve ark.'larının (5), bildirdiği gibi biz de vücut ısısının bu kombinasyonda
düştüğünü tespit ettik.
Diğer araştırıcılar (3) tarafından belirtilen diazepam ve ketamin kombinasyonunda da
olduğu gibi viseral ağrının varlığı bu kombinasyonun dezavantajı olarak değerlendirilebilir.
Bilindiği gibi kan, O2, besin ve kanla birlikte seyreden maddelerin dokulara taşınmasında
görev almaktadır. Bu arada CO2'i, hücresel metabolizma çıktılarını ve çeşitli yabancı maddelerin
de( metabolit - buna en iyi örneklerden anestetik maddelerdir ) uygun eliminasyon organlarına
dağılımını sağlar.
Kırmızı kan hücreleri hemoglobin ( Hb ) içermekte ve bunlar O2 ile bağlanmaktadır.
Sonuçta bu O2 oxyhemoglobin şeklinde periferik doku alanlarına taşınır.
Oksijenin hemoglobin'e bağlanma oranı oxyhemoglobin dağılım eğrilerinin formu ile
yakından ilgilidir. Genellikle sigmoid olan eğri pH, PCO2, ısı ve 2-3-diphosphoglycerate (DPG)
konsantrasyonları tarafından etkilendiği bilinmektedir (30). Bunun da
yansıması anestezi
sırasında hemoglobin seviyesindeki düşüşle hissedilebilmektedir. Fakat bu çalışmada böyle bir
değişime rastlanılmamıştır.
Hematokrit (Ht) ve total protein (TP) değerleri genellikle hemokonsantrasyon veya
hemodilüsyon derecelerini saptamak amacıyla kullanılır. TP değerinin, plazma hacim değişimleri
hakkında daha değerli bir bulgu olduğu kabul edilmektedir. Çünkü normalde Ht değer anatomik
10
ve dolaşım dinamikleri açısından bakıldığında türler arasında büyük değişimler gösterir.
Aslında dalak PCV değişimlerinde ana rolü üstlenir ve splenokontraksyon üzerinde etkili olaylar
karşısında büyük değişimler gösterip yanlış değerlere sebep olabilmektedir (2). Bunun yanında
anestezi altında belli bir azalma gösteren perifer doku vaskülarizasyonu O2 dağıtımını da düşürür.
Ancak bu düşüş % 25'lerin altında olursa riskli kabul edilir.
Elde edilen bulgulara bakıldığında TP ve Hb'deki düşüş istatistiksi olarak anlam teşkil
etmemesine karşın, Ht'teki düşüş istatistiksi bakımdan anlamlıdır (p<0.05). Buna karşın bu düşüş
hayvanlarda hayati bir risk oluşturmamaktadır. Bu durum operasyon sırasındaki hafif kan
kayıplarına bağlanabilecek ufak değişimler olarak kabul edilmektedir (19). Ketamin'in özellikle
anestezi sırasında hematokrit değerde azalmalara neden olduğu da bildirilmiştir (23).
Sonuç
olarak
midazolam
ve
ketamin
anestezinin
köpeklerde
güvenli
olarak
kullanılabilecek bir kombinasyon olduğu ortaya çıkmaktadır.
Kaynaklar
1. Anon ( 1987) : The Veterinary Merck Manual. 1379-1400. Merck Co.Rahway.USA.
2. Aktaş, M. (1994) : Exploration Noninvasive des cytolyses musculaires experimentales et
spontanees du chien par la creatine kinase. 205. Toulouse-Fransa. Doktora Tezi.
3. Arıkan, N.; Perk, E.C.; Bakır, B. (1993) : Köpeklerde Diazepam ve Ketaminle Genel Anestezi.
U.Ü. Veteriner Fak.Derg. 12:3, 92-97.
4. Brown, S.A; Jacobson, J.D.; Hartsfield,S.M (1993) : Pharmacokinetics of midazolam
administered concurrently with ketamine after intravenous bolus or infusion in dogs. J.Vet.
Pharmacol.Ther. 16(4): 419-425.
5. Castro, G.B.; Massone, F.; Luna, S:P:L; Aquiar, A.J.A.; Curi, P.R. (1988) : Effects of
midazolam on blood gas tension and acid-base balance in dogs. Ars-Veterinaria. 4:1, 9-14.
6. Court, M.H.; Greenblatt, D..J. (1992) : Pharmacokinetics and preliminary observations of
behavioural changes following administration of midazolam to dogs. J.Vet. Pharmacol.Ther.
15:4, 343-350.
7. Court,M.H.; Greenblatt, D.J. (1991): Pharmacokinetics and preliminary observations of the
behavioural effects of midazolam in dogs. J. of Vet. Anaesthesia. Special Supplement. 353-355.
8. Erengül, A. ( 1992): Anesteziyoloji ve Reanimasyon. 489. Nobel Tıp Kitabevi. 2. Baskı.
11
9. Hall, L.W.; Clarke, K.W. (1983) :
Veterinary Anesthesia. 417. Bailliere &
Tindall. England.
10. Haskins, S.C. (1992) : Uptake and Distribution. In: Haskins,S.C.; Klide, A.M.: Opinions in Small
Animal Anesthesia. Vet. Clin.of North Amer. : Small Anim. Pract. 22(2), 245-260.
11. Haskins, S.C. (1995) : Anesthetic management of patients with cardıopulmonary disorders. In :
World Veterinary Congress Proceedings. 195. Tokyo-Japan.
12. Hellebrekers, L.J. (1994) : Induction of Anaesthesia. In: W.S.A.V.A. XIX. World Congress
Proceedings. Durban 23-25.
13. Hellebrekers, L.J. (1994) : Anesthetic Premedication . W.S.A.V.A.. XIX. World Congress
Proceedings, Durban. 15-18.
14. Hellebrekers, L.J.; Sap, R,; van Wandelen, R.M. (1990): Intramusculary administered nonopiate anesthesia in dogs. A report on the use of ketamine/xylazine, tletamine/zolazepam,
Ketamine/midazolam and metomidine. Tijdschr Diergeneeskd. 115 (14): 661-669.
15. Hellyer, P.W.; Freeman,L.C. Hubbell, J.A (1991): Induction of anesthesia with diazepamketamine and midazolam-ketamine in greyhounds. Vet.Surg. 20(2): 143-147.
16. Ilkiw,J.E. (1992) : Other potentially useful new injectable anesthetic agents. Vet.Clin.North
Am.Small Anim.Pract. 22(2): 281-289.
17. Jacobson, J.D.; Hartsfield, S.M (1993) : Cardiorespiratory effects of intravenous bolus
administration and infusion of ketamine-midazolam in dogs. Am.J.Vet.Res. 54: 10, 1710-1714.
18. Jacobson, J.D.; Hartsfield, S.M. (1993): Cardiovascular effects of intravenous bolus
administration and infusion of ketamine-midazolam in isoflurane
anesthetized dogs.
Am.J.Vet.Res. 54: 10, 1715-1720.
19. Kaneko, J.J. (1989) : Clinical Biochemistry of Domestic Animals. Academic Press Inc. 932. San
Diego, New York, USA.
20. Ludders, J.W. (1995) : Management of Anesthesia in patients with renal disorders. In : World
Veterinary Congress Proceedings. 199-203. Tokyo-Japan.
21. Lui,C.Y.; Amidon,G.L; Goldberg, A. (1991) : Intranasal absorption of flurazepam, midazolam,
and triazolam in dogs. J.Pharm.Sci. 80 (12): 1125-1129.
22. Manzlano, C.F.; Manzlano, J.R. (1978) : The combination of Ketamin-HCl and acepromazine
maleate as a general anesthetic in dogs. Vet. Med. and Small Animal Clinician. 73 :6, 727-730.
23. Perk, E.C.; Yücel, R. (1994) : Köpeklerde Genel Anestezi ve Kan Tablosu İlişkileri. İ.Ü.
Vet.Fak.Derg. 20(1), 33-50.
24. Perk, E.C.; Gülanber, E.G. (1999): Anesteziyoloji ve Reanimasyon. Ders Notu.126.
Teknik Yayınları. İstanbul
12
25. Simpson, G. (1994) : Practical Veterinary
Nursing. 256. British
Small Animal
Veterinary Association. England.
26. Still, J. (1994) : Anaesthetic Considerations for Trauma and Shock. In : XIX. World Congress
Proceedings. Durban. 46-50.
27. Şanlı, Y.; Kaya, S. (1994) : Veteriner Farmakoloji ve İlaçla Sağıtım Seçenekleri. 824. Medisan
Yayınevi. Ankara.
28. Şener, S. (1990) : Veteriner Klinik Farmakoloji ve Formüller. 546. Pethask Veteriner Hekimliği
Yayınları. Gebze.
29. Tennant, B. (1994) : Small Animal Formulary. 218. Biritish
Small Animal Veterinary
Association. England.
30. Thurmon, J.C.; Tranquilli, W.J.; Benson;G.J. (1996) : Lumb & Jones' Veterinary Anesthesia.
Williams&Wilkins. Baltımore.
31. Tranquilli, W.J.; Thurman, J.C.; Benson, G.J.; Gros, M. (1988) : Preliminary results in dogs
administered midazolam and xylazine or a mixture midazolam, xylazine and butorphanol.
Veterinary Surgery, 17:3,177-178.
32. Turner, D.M.; Ilkhor, J.E.; Rose, R.J.; Warren, J.M. (1974) : Respiratory and cardiovascular
effects of fıve drugs used as sedatıves in the dog. Australian Vet. Journ. 60: 6, 260-265.