T (ng/dl)

Yaşlanan Erkekte
Testosteron
Prof. Dr. Önder YAMAN
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Üroloji A.D
• Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 2020
yılında 60 yaş üzeri populasyon artışı:
– İngiltere’de %60
– ABD’de %110
– Japonya’da %160
– Kanada’da %200
ABD’de milyon olarak 65 yaş üzeri erkeklerin
gelecekte öngörülen sayısı
Yaşlı populasyon
Mortalite azlığı
Fertilite azlığı
Davranış değişiklikleri
Aile planlaması
-Kontrasepsiyon
-Evlenmeme
-Geç evlenme
-Daha az çocuk sahibi olma
Mesleki kariyer
Ekonomik sıkıntılar
Daha uzun yaşam
-Daha sağlıklı çevre
-Daha iyi sağlık bakımı
-Teknolojik ilerleme
Yaşlanan erkek ve hormonal değişim
• Hem kesitsel hem de longitudinal çalışmalarda
erkeklerde yaşlanma ile testosteron düzeyinde
azalma olduğu gösterilmiştir.
Testosteron
•
•
•
•
% 95 Testis
% 5 Adrenal
Günlük üretim 6-7 mg
Normal sınırı 300-1000
ng/dl
Total, Serbest ve Bioavailable
• Total testosteron
– Biolojik olarak inaktif, SHBG’e bağlı testosteron (60%)
– Albumine bağlı testosteron (38%)
– Bağlı olmayan ya da serbest testosteron (2%)
içerir
Bioavailable testosteron
– Serbest ve albumine bağlı testosteron
www.issam.ch; Türk Androloji Derneği
Total Testosteron (T), Seks Hormon Bağlayan Globulin (SHBG),
Serbest Testosteron (FT) ve Yaş
1250
FT (ng/dL) x 100
1000
750
SHBG (nmol/dL)
500
T (ng/dL)
250
0
25 - 34
35 - 44
45 - 54
55 - 64
65 - 74
75 - 84 85 - 100
Yaş
Yaşlanan erkek ve hormonal değişim
• 3. dekattan sonra azalma başlar. Ancak tüm yaşlı
erkeklerde hipogonadizmin semptom ve bulgularının
görülmesi zorunlu değildir.
• 50 yaş üzerinde azalma %1/yıl
– 60 yaş altı %7 hipogonadizm
– 60 yaş üzeri %20 hipogonadizm
– 80 yaş üzeri %35 hipogonadizm
Yaş- Testosteron Seviyesi
Çalışma
Yaş
T (nM)
T (ng/dl)
Vermeulen ve ark.
45 - 54
6,3 - 35,8
182 - 1032
55 - 64
6,0 - 33,0
173 - 951
65 - 74
4,5 - 31,8
130 - 917
20 - 29
10,7 - 28,8
310 - 830
30 - 39
10,4 - 28,8
300 - 830
40 - 49
9,7 - 24,3
280 - 700
50 - 59
8,3 - 21,8
240 - 630
60 - 69
7,3 - 18,7
210 - 540
70 - 79
5,9 - 17,0
170 - 490
Schatzl ve ark.
Geç Başlayan Hipogonadizm Sıklığı
• Massachusetts Male Aging Study (MMAS)
• n:1691 erkek (40-70 yaş )
• Androjen Yetersizlik Sendromu: (ADAM skalası, Testosteron ve serbest
testosteron ölçümü. Başlangıç ve son)
– T1
T2 ortalama 8.8 yıl (7-10.4 yıl)
– 48-59: %4.1 → %7.1
– 60-69: %4.5 → %11.5
– 70-79: %9.4 → % 22.8
• Çalışma başlangıcında ortalama androjen yetersizlik sendromu %6.0,
sonunda %12.3
• 2.4 milyon Amerikalı erkekte androjen yetersizlik sendromu mevcut.
• Bir yılda 481.000 olgu eklenmekte.
• Prevelans yaş ile artmakta.
Andre B ve ark J Clin Bioendoc.&Met. 2004
Türkiye’de Geç Başlayan
Hipogonadizm
Türkiye nüfusu
Erkek nüfusu
45-65 yaş nüfusu
65 yaş ve üstü nüfus
:
:
:
:
71.789.000
36.221.000
5.699.000
1.915.000
45 yaş üstü nüfus
:
7.614.000
Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm – Prevelans
Çalışması
Türk Androloji Derneği: Akademik Danışmalık
Schering: Sponsorluk
Yüz yüze görüşme
19 şehir-1225 Erkek
– İstanbul, Bursa, Kocaeli, Tekirdağ, İzmir, Aydın, Denizli, Ankara, Konya, Kayseri, Adana,
Antalya, Isparta, Samsun, Zonguldak, Trabzon, Gaziantep, Diyarbakır, Erzurum.
Araştırma tarihi: 14 Kasım - 14 Aralık 2005
Türkiye’de Geç Başlayan
Hipogonadizm
AMS Altgrupları :
1,2,3,4,5,9,10
: Somatik
6,7,8,11,13
: Psikolojik
12,14,15,16,17
: Seksüel
Toplam skor:
17-26
: Yok
27-36
: Hafif
37-49
: Orta
50+
: Ağır
Türkiye’de Geç Başlayan Hipogonadizm
Olguların % 82’si en az bir psikolojik semptoma evet cevabı vermiştir, %83’ü
somatik semptoma, %75’i seksüel semptoma evet cevabı vermiştir. Bütün
semptomların ağırlığı 60 yaştan sonra artmaktadır.
Semptomlara sahip
81.6
N=1225
83.2
18.4
16.8
Psikolojik
Somatik
74.7
25.3
Cinsel
Semptomlara sahip
değil
Varılan Sonuç
• Türkiye’de geç başlayan hipogonadizm sıklığı %
54’tür
• Yaş arttıkça AMS skoru ve altgrupları artmaktadır.
• Ensık
– Doğu Anadolu: % 64
– İç Anadolu : % 62
• En az
– Marmara
– Karadeniz
: % 45
: % 49
Varılan Sonuç
• Kent ve kırsal bölgeler arasında anlamlı farklılık yok.
• En fazla semptom:
– Psikolojik
– Somatik
– Seksüel
: Hafif
: Hafif
: Ağır
• Batı ülkeleriyle karşılaştırıldığında AMS skorları
arasında korelasyon mevcut
• Türkiye’de psikolojik semptomlar altgrubuna daha
sık rastlanmakta.
• Seksüel grupta ise şiddetli semptom skoru daha fazla
karşımıza çıkmaktadır.
Yaşlanan erkekte neden testosteron azalır?
• Leydig hücelerinden T üretiminde azalma
• Leydig hücre sayısında azalma
• Hipotalamus-hipofiz-testis aksındaki bozulmaya bağlı LH
sekresyon ve salınımında azalma
• İleri yaşta SHBG düzeyinde artmaya bağlı fonksiyonel
testosteronda azalma
• Androjen reseptör sayısında ve duyarlılığında bozulma ???
Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-289, 2008
Erkeklerde Testosteronun etkileri:
Anabolik ve androjenik pek çok etkileri vardır
Testosteron
5 alfa redüktaz
DHT
Cinsel
diferensiasyon
Vücut kıllanması
Yağ oluşumu
Prostat boyutu ve
fonksiyonu
Testosteron
Cinsel
diferensiasyon
Adale kitlesi
Kemik kitlesi
Kemik iliği
Eritropoetin üretimi
Psikotropik etki
Erektil fonksiyon
Aromataz
Östradiol
Kemik kitlesi
Epifiz kapanması
Psikotropik etki
Hipofiz feed-back
Prostat boyutu ve
fonksiyonu
Viropoz
Andropoz
Yaşla ilgili hipogonadizm
Erkek menapozu
Erkek klimakterimu
Azalmış testosteron sendromu
ADAM
PADAM
Yaşlanan erkek sendromu
Geç başlangıçlı hipogonadizm (GBH)
• International Society for the Study of Aging Male
(ISSAM): 2002
• International Society of Andrology (ISA), European
Associaton of Urology (EAU) and ISSAM: 2005
• ISA, ISSAM, EAU, European Academy of Andrology
(EAA) and American Society of Andrology (ASA): 2009
GBH tanımı
• GBH; yaşlanan erkeklerde sessiz
başlayan ve yavaş ilerleyen klinik ve
biyokimyasal bir sendromdur.
Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009
GBH tanımı- EAU Kılavuzları
• Normal pubertal gelişim
göstermiş ve sekonder seks
karakterleri normal olan
erkeklerde gelişen
hipogonadizmdir
HİPOGONADİZM ETYOLOJİ
Primer
hipogonadizm
Sekonder
hipogonadizm
Hedef organ
direnci
* Androjen direnci
ya da 5 alfa redüktaz
eksikliğinden dolayı
feminizasyon
* Aromataz eksikliğine
bağlı östrojen
yetmezliği
Testiküler sebebler
Hipotalamik sebebler
Pituiter sebebler
* Klinefelter sendromu
* Orşit
* Konjenital ya da
kazanılmış anorşi
* İnmemiş testis
* Testiküler tümör
* İdiopatik
hipogonadotropik
hipogonadizm
* Kalman Sendromu
* Konjenital büyüme
ve gelişme geriliği
* Hipopituiterizm
* Pituiter tümör
Yaşla ilişkili
hipogonadizm
Geç başlayan
hipogonadizm
Androjenler erektil fizyolojinin metabolik ve yapısal bileşenlerini
devam ettirmede kritik bir role sahiptir
Nöral
Metabolik
Erektil
Fizyoloji
Yapısal
Androjenler
T/DHT
Hipogonadizmde Klinik Belirtiler ve Bulgular
Erektil Disfonksiyon
Cinsel istek Azalması
Lipit metabolizma
bozukluğu
Insülin res. resistansı
Penis boy- volümü
azalması
Düz kas oranının
azalması
Testosteron
Yetersizliği
Abdominal obesite
Osteoporoz
Kendini iyi
hissetmeme
Sıcak
Basmaları
Miyokardiyal fonksiyon
ve dolaşım bozukluğu
Hematopoezin
azalması
Geç Başlangıçlı Hipogonadizm’in Klinik Tablosu:
• Cinsel fonksiyon bozukluğu
• Bilişsel fonksiyonlarda bozulma (entellektüel kapasitede
azalma, depresif ruh hali, huzursuzluk, konsantrasyon
bozukluğu)
• Uyku bozukluğu
• Adale kitlesinde ve gücünde azalma
• Visseral yağ dokuda artış
• Kıllanmada azalma ve cilt değişiklikleri
• Kemik mineral dansitesinde azalma, osteopeni, kırık
oluşma riskinde artma
Schreiber and Ziemer. JDDG 6: 273-280, 2008
Klinik Semptomatoloji
Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012
Bu çalışmada kümülatif ölüm, kardiovasküler hastalığa
(KVH) bağlı ve kansere bağlı ölüm araştırılmıştır
• 3518 erkek 17 yıl süre ile takip edilmiş
• Yaşa göre düzeltilmiş HR değeri(T< 200 ng/dl vs T=410509 ng/dl)
- Tüm ölümler için risk 1,93 (p=0,03) kat
- Kansere bağlı ölümler için risk 3,3 (p=0,03)
kat
- KVH bağlı ölümler için risk 1,93 (p=0,28) kat
artmış
Hipogonadizm ve Sağkalım
Düşük serum T seviyeleri
erkeklerde, retrospektif
olarak artmış mortalite ile
ilişkilidir
Serum T seviyesinin 240
ng/dl altında olması ölüm
için bağımsız bir risk
faktörü olarak
gösterilmiştir.
• Klinik tablo:
GBH tanısı
– Kesin tanı koydurmaz, tanıya yönlendirir.
– Tarama sorgulamaları:
– ADAM sorgulaması
» 10 soru var
» 1. ve 7. soru veya herhangi 3 soru “EVET” ise sonuç pozitif
– AMS skalası: 17 soru var ve yakınmalar “yok”, “hafif”, “orta”,
ciddi”, “çok ciddi” olarak değerlendiriliyor.
» 17-26 puan: Yakınma yok
» 27-36 puan: Hafif
» 37-49 puan: Orta
» 50 puan üzeri: Ciddi
GBH tanısı
–Biyokimyasal tanı
• Klinik tablosu olan yaşlanan
erkeklerde ilk olarak serum TT
düzeyi ölçümü yapılmalıdır.
• Ölçüm için kan sabah 07.00-11.00
arasında alınmalıdır.
Biyokimyasal tanı
• TT 350 ng/dl 
(12 nmol/lt): TRT gerekli değil
• TT düzeyi 230 ng/dl  (8 nmol/lt): TRT uygun
• TT düzeyi 230-350 ng/dl arasında:
– TT ve SHBG düzeyleri yoluyla ST düzeyinin hesaplanması
gereklidir. Buna hesaplanan ST düzeyi adı verilir ve sayfasında
bulunan formül ile kolayca hesaplanabilir.
– ST düzeyi için alt sınır 65 pg/ml (225 pmol/lt) kabul edilmektedir.
– Biyoavailable testosteron için önerilen bir sınır değer yoktur.
Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009
Biyokimyasal tanı
• Düşük testosteron değeri plan
kişilerde 2. bir T ölçümü ile beraber
LH, FSH ve prolaktin düzeyi ölçümü
de yapılmalıdır.
Wang et al. Eur Urol 55: 121-130, 2009
Klinik Tanı- EAU Kılavuzları: 2012
• Hipogonadizm semptomatik hastalarda
irdelenmelidir
• TT düzeyi 230 ng/dl - 350 ng/dl arasında
olanlarda TT düzeyine 2 kere bakılmalıdır
• FT ve SHBG tanıyı kuvvetlendirmek için
istenmelidir
TESTOSTERON TEDAVİSİ
Faydaları
• Cinsel istekte normalleşme
• Erektil fonksiyonda iyileşme
• Kas gücünde artış
• Santral yağda azalma
• Kemik dansitesinde artış
• Kognitif fonksiyonunda iyileşme
• Fiziksel performansta iyileşme
• Hayat kalitesinde iyileşme
• Artmış yaşam beklentisi
Riskleri
• Prostat kanseri riski ???
• BPH progresyonu
• Polistemi
• Uyku apnesi görülmesinde
artış
• Sıvı retansiyonu
• Koroner arter hastalığı ???
• Jinekomasti
• Priapism
• Akne
Güncel ART’nin hedefleri nedir?
• Fizyolojik T düzeylerini sağlamalı (400-800 ng/ml)
• Sirkadiyan ritim oluşturmalı
• Dozu ayarlanabilmeli ve gerektiğinde hemen tedavi
kesilebilmeli
• Lokal veya sistemik (prostat, serum lipit düzeyi ve KC
üzerinde) olumsuz etkisi olmamalı
• Hem androjenik hem de anabolik özellikleri olmalı
• Kullanım kolaylığı sağlamalı
• Maliyeti makul olmalı
• Kolay ulaşılabilmeli
Androjen replasman yöntemleri
1- ORAL
Oral
- Mesterolon (Proviron 25 mg)
- Oral T. Undekanoat (Virigen 40 mg caps)
Bukkal: Metenolon (Striant 30 mg)
Sublingual
2- SUBKUTAN
3- İNTRAMÜSKÜLER
4- TRANSDERMAL
INTRAMUSKULER UYGULAMA
• Testosteron propionat, enantat ve spionat:
– Sirkadiyan ritim olmaz, ancak maliyeti
uygundur
– Sık enjeksiyon gerekir. Bu nedenle uzun dönem
kullanım için kullanımı pratik değildir.
– İki enjeksiyon arası ciddi dalgalanmalar
olabilir.
•
INTRAMUSKULER UYGULAMA
T. undekanoat IM :
–
1000 mg’lık tek enjeksiyondan 1 hafta sonra serum T
düzeyi artar ve 12 hafta yüksek düzey sağlar.
–
Sabit serum T düzeyi sağlar. Supra-fizyolojik T
düzeyi olmaz.
–
Yaşlılarda yan etki çıktığında ilacın kesilmesi
sorundur.
–
2004 yılında pazara girdi. Genç hastalarda standart
tedavi olmaya aday bir yöntemdir.
TRANSDERMAL UYGULAMA
• Skrotal yama:
– 2-4 saat içinde T düzeyi artar ve 22-24 saat etki
sürer.
– Akşam uygulandığında sabah pik düzeyi sağlar,
fizyolojik ritmi taklit eder.
– 15 mg T içerirler. 24 saatte 6 mg salınır.
– Dezavantajları:
• Yeterli skrotal yüzey olmalıdır
• Skrotum cildinin traş edilmesi gereklidir
• %5-8 cilt irritasyonu yapabilirler
• Pahalıdırlar
TRANSDERMAL UYGULAMA
• Non-skrotal yama:
– 12.2 mg testosteron içerirler. 24 saatte 2.5 mg
salınır. Genelde 2 yama gerekir.
– Yapıştırıldıktan sonra 8-12 saat içinde T düzeyi artar
ve 24 saate normale iner.
– Dezavantajları:
• Cilt irritasyonu yaparlar. %10-20 civarında cilt reaksiyonuna
bağlı kullanımı bırakma söz konusudur.
– Cilt reaksiyonunu ortadan kaldırmak için uygulama alanına önce
Triamsinolon %0.1 sürülebilir
• Pahalıdırlar
TRANSDERMAL UYGULAMA
• Testosteron jel:
– %1’lik anhidröz alkol jelidir (2.5 ve 5 gr).
Karına, omuza, kol üst kısmına uygulanabilir.
– 5-10 gr/gün doz yeterlidir. 5 gr’lık doz
içeren jelin yaklaşık %10’u (50 mg T) emilir.
– Uygulamadan 5 dakika sonra kurur, 30
dakika sonra serum düzeyi artar. Hızlı
emilir.
TRANSDERMAL UYGULAMA
– Yüzey alanı büyütüldüğünde %20-30’luk bir
düzey farklılığı olur.
– Deri rezervuar rolü oynar, dereceli olarak
deriden dolaşıma salınır. Jel bırakıldığında
ciltteki rezervuar bitinceye kadar 3 gün etki
devam eder.
– Sabit T düzeyi sağlar, dalgalanma olmaz.
TRANSDERMAL UYGULAMA
– İyi tolere edilir. %5 civarında cilt reaksiyonu
olabilir. Başka anlamlı yan etki yoktur.
– Alkol içerdiği için mukozaya uygulanmamalı.
Genital bölge yüksek 5-alfa redüktaz enzim
içeriğinden dolayı uygun bir alan değildir.
– Partnerle 6 saat sonra temas aktarımı önler.
– Jel tüm mevcut formulasyonlar içinde en iyi
farmakodinamik özelliğe sahip formdur.
Hangi tedaviyi tercih edelim?
• Gençlerde: Uzun süreli, stabil fizyolojik
T düzeyi sağlayan formlar
– T.Undekanoat I.M. Form
• Yaşlılarda: Erken etkili, stabil fizyolojik
T düzeyi sağlayan ve yan etki, özellikle
prostat ile ilgili, çıktığında hemen
kesilebilecek formlar
– Non-skrotal yamalar
– T jel
Hangi tedaviyi tercih edelim?EAU Kılavuzları 2012
Gençlerde
Yaşlılarda
TRT Kontrendikasyonları- EAU
Kılavuzları
TRT Risk Faktörleri-EAU Kılavuzları
• TRT ve meme kanseri gelişim açısından az
sayıda hasta içeren çalışmalar olsa da güçlü
kanıtlar mevcut değildir
• Randomize kontrollü çalışmalar TRT ile
Prostat Ca gelişimi açısından herhangi bir
ilişki göstermemiştir
• TRT , yeni kardiovasküler hastalık ve
obstrüktif uyku apnesi ile ilişkili değildir
Güvenli Bir Tarama yapılmalı
• PRM
• PSA
• Lipid profili
• Hemoglobin ve hematokrit
– Tedavi öncesi
– İlk yıl her üç ayda bir
– Sonra yıllık
TRT Takip
Güvenli Bir Tarama yapılmalı-EAU
Kılavuzları
• BMD ölçümü sadece TRT öncesi anormal BMD
değeri olan hastalarda bakılmalıdır
• Hematokrit 3, 6 ve 12.ay, yıllık olarak devam
edilmeli
• PSA 3,6 ve 12.ay, yıllık olarak devam edilmeli
• Rutin Kardiolojik kontrole gerek yoktur
TRT ve PSA düzeyi
• PSA düzeyi < 2 ng/ml  TRT
• PSA düzeyi 2-4 ng/ml  Detaylı inceleme  TRT
• PSA düzeyi > 4 ng/ml  Biyopsi  TRT
• TRT esnasında
– 6 ayda 0.5 ng/ml  ve 12 ayda 1 ng/ml  PSA artışı
– PSA’nın 4 ng/ml’nin üzerine çıkması durumunda TRT
kesilmeli ve prostat kanseri yönünden araştırma
yapılmalıdır.
Namiki et al. Int J Urol 15: 377-383, 2008
Sonuç:
• Klinik tablo (+) ve TT düşükse TRT verilebilir.
• TRT için bir yaş sınırı yoktur.
• TRT öncesi prostat sağlığı açısından kontrol
yapılmalıdır.
Sonuç:
• Çabuk etkili ve yan etkisi olduğunda
hemen kesilebilecek olan testosteron
formları verilmelidir.
• TRT verilen erkekler düzenli olarak
kontrol edilmelidirler.
İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER