Down Sendromu (ve diğer Aneuploidi sendromları)

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Down Sendromu (ve diğer Aneuploidi sendromları):
Down sendromu, (47,XY,+21), adını ilk kez 1866 yılında yazdığı bir
raporda zeka özürlü çocuklar arasında davranış ve fizik bulgular bakımından
bariz farklılılar gösteren en az iki özgün grup olduğunu tarif eden John Langdon
Down’dan almaktadır. John Langdon Down aslında bir hekim değil zeka özürlü
çocuklar için bir bakım evinin müdürü olarak bu gözlemi yapmış ve raporunda
tarif ettiği “Mongoloids” grubu hastalar bugün Down sendromu hastalığı olarak
adlandırdığımız Trizomi-21 hastalarıdır. [John Langdon Down’un tarif ettiği diğer
grup ise konjenital hipotirodizm veya iyot eksikliği sonucu oluşan “Cretins”
(Kretenizm) grubudur.]
Down sendromunun tanısı yeni doğanda hastalığın özgün fizik
bulgularının genetik testlerle onaylanmasıyla konur. Hastalığın erken özgün
bulguları; yaygın hipotoni ve hipotonus, basık (Mongoloid) bir yüz ifadesi ve
küçük bir burun, displastik anormal bir kulak kepçesi, eklemlerin aşırı esnekliği
(Hiperfleksibilite), avuç içerisinde tek bir palmar çizgi, genel yüz yapısına göre
büyük bir dil ve epikantar kanatlar (her iki gözün iç kenarında fazladan deri
kanatları) olarak sıralanabilir. Hastanın yaşı ilerledikçe tipik yüz bulguları daha
belirginleşir ve tabloya öğrenme güçlüğü ile kendini gösteren zeka geriliği eşlik
eder. Hastaların yaşam beklentisi 25 ila 49 yaş ile sınırlıdır. Hastalarda genellikle
ölüm etkeni olan ve klinik tabloya sıklıkla eşlik eden ek patolojiler konjenital kalp
hastalıkları, demans, hipotiroidizm ve lösemi dir.
Diğer tüm trizomi hastalıkları gibi klasik olarak Down Sendromunun
etiyolojisi (%96 olguda) mayoz bölünme esnasında kromozom çiftinin biribirinden
ayrılamaması (Nondisjunction) sonucu gamette fazladan bir ek kromozom
bulunmasıdır. Bu yolla gelişen Down Sendromu olgularının % 90’ında bu
anomalinin anneden geldiği ve hastalık ensidansının gebelik anındaki anne yaşı
ile doğru orantılı olduğu gösterilmiştir. Özetle, Down sendromu de-novo (yeni
gelişen) bir genetik anomali sonucu oluştuğundan reprodüktif çağda olan tüm
bireyler, kendileri tamamen sağlıklı olsalar dahi, hasta bir bebeğe sahip olma riski
altındadır ve bu risk bilhassa kadınlar için ilerleyen yaş ile birlilkte artmaktadır.
Nondisjunction olgusunun moleküler mekanizması ve maternal yaşın ötesinde
başka hangi bireysel faktörlerin trizomi riskini arttırdığı halen aktif olarak
araştırılmaktadır.
Down sendromu vakalarının yaklaşık % 3’ünde moleküler genetik etiyoloji
Robertsonian Translocation olarak adlandırdığımız bir kromozomal
translokasyon (yer değiştirme) dir. Bu olgularda 21. (yirmi birinci) kromozomun
yanısıra bir ikinci otozomal kromozomda, genelliıkle 14. (on dördüncü)
kromozomda, kırıklar oluşur ve 21. kromozomun bir kısmı fazladan bu bölgeye
eklenir. Mayoz bölünme sonucu bu patolojik kromozomun yanısıra normal bir 21.
kromozomu taşıyan gametin döllenmesi Down sendromuna yol açar. Bu tip kısmi
translokasyonlarda kromozom sayısı aynı kalmakla beraber bebeğin genomuna
21. kromozoma dair genlerin büyük bir kısmı için fazladan bir üçüncü kopya
eklenmiş olur. Ancak unutulmamalıdır ki eğer dengeli bir translokasyonu taşıyan
her iki patolojik kromozom aynı gemete taşınır ise bu dengeli gametin döllenmesi
sonucu hasta değil ancak Down Sendromu için taşıyıcı bir birey oluşur. Bu
sebeple atipik Down sendromu aile öyküsü veren veya hasta bireyde
Robertsonian translokasyonun saptandığı tüm olgularda ebeveynler taşıyıcılık
yönünden taranmalıdır.
Down sendromunda asemptomatik taşıyıcılar dışında dikey geçiş nadiren
görülür. Zira erkek hastalar tipik olarak infertildir (ancak literatürde rapor edilmiş
en azından iki istisna olgu mevcuttur). Kadın hastalar aslında fertil olmalarına
rağmen yaşam süresinin kısıtlılığı ve sosyo-kültürel sebeplerle genellikle çocuk
sahibi olamadan kaybedilir.
Down sendromunun görülme ensidansı yaklaşık 800 ila 1000 canlı
doğumda bir (ortalama ensidans 1:950) olarak kabul edilmektedir. Ancak
unutulmamalıdır ki ileri anne yaşı gibi geri dönüşümü olmayan risk faktörlerinin
ensidansa etkisinden dolayı Down sendromu hastası çocuk sahibi çiftlerin
mükerrer gebeliklerinde bu ensidans 1:100 (en az 10 kat daha fazla) ve
taşıyıcı bireyler için ise %50 dir.
Down sendromu ve diğer tüm trizomi grubu genetik anomalilerin kesin
moleküler tanısı tanı bir sitogenetik test yöntemi olan FISH (Fluorescent in-situ
hybridization) tekniği ile taranan kromozoma ait özgün bölgenin fazladan
üçüncü bir kopyasının bulunduğunun gösterilmesiyle konur. FISH testinin klasik
karyotiplemeye nazaran en büyük avantajı interfaz hücrelerde uygulanır
olmasıdır.
Down sendromu için diagnostik olmamakla beraber hamilelikte bir ön
tarama testi olarak düşük ve orta risk grupları için (şüpheli aile öyküsü veya 35
yaşından sonraki tüm gebeliklerde) biyokimyasal “Üçlü test = Triple Test“
önerilebilir. Üçlü testte annenin AFP (alpha-fetoprotein), uE3 (unconjugated
estriol) ve hCG-β (human chorionic gonadotropin - beta subunit) değerleri tesbit
edilir ve her üç testin popülasyon ortalamasına göre kaç kat arttığı MoM (=
Multiples of Median) cinsinden rapor edilir. Üçlü testin yüksek riski işaret ettiği
olgularda kesin tanı için moleküler genetik testlere başvurulmalıdır. Ne var ki,
1:250 ve üzeri ensidansı işaret eden hasta gruplarında (atipik aile öyküsü veya
daha önce Down sendromu tanısı konmuş bir çocuk sahibi olunması gibi)
biyokimyasal testlerin yalancı negatif sonuçların çokluğundan dolayı bir anlamı
yoktur. Bu olgularda tercih edilmesi gereken tanı ve tarama yöntemi amniosentez
yoluyla prenatal FISH testidir.
Diğer Trizomi / Aneuploidi Sendromları:
Trizomi (her hangi bir kromozomun fazladan bir üçüncü kopyasının
olması) insan ebbryolarında en sık görülen genetik anomalidir. Giriş bölümünde
de belirttiğimiz gibi, çoğunlukla genetik anomaliler sebebiyle normal çiftlerde
döllenen yumurtaların yaklaşık %30 ila %40’ı rahim içine dahi yerleşmeden gizli
düşük halinde kaybedilmektedir. Bu olgular da eğer ensidansa katılırsa Trizomi
olgusunun tüm gebelıklerin en azından %5’inde var olduğu görülür. Ancak klinik
olarak canlı doğanlarda en sık görilen Trizomi Down senromu (Trizomi 21) dir.
Aşağıda yeni doğanlarda görülmesi olası ve genetik tanı yöntemleri konusunda
firmamızın yardımcı olabileceği bazı Trizomi/Aneuploidi sendromlarını yanlızca
sendrom adı, yaklaşık görülme ensidansı ve hastalığa yol açan krozomun
sayısına göre sıralıyoruz.
Karyotip
Trizomi 13 (47,XY,+13)
Trizomi 18 (47,XY,+18)
Monozomi X (45,X)
Trizomi X (47,XXX)
Karyotip (47,XXY)
Karyotip (47,XYY)
Ensidans
1:10,000
1:6,000
1:3,000 ♀
1:1,000 ♀
1:1,000 ♂
1:1,000 ♂
Sendrom
Patau Sendromu
Edwards Sendromu
Turner Sendromu
Klinefelter Sendromu
Ancak unutulmamalıdır ki bazı trizomiler sub-klinik olarak seyredebilmekte
ve belki hiç bir zaman tanı almamaktadır. Örneğin 47,XYY karyotipte hastalığın
tek belirtisi bu erkeklerin biraz daha uzun boylu olmaları ve ortalama IQ zeka
düzeyinin yaklaşık 10-15 puan altında hafif bir zeka geriliği sergilemeleridir.
Ancak ilginç olan husus bu sendromun canlı doğan erkek bebeklerde yaklaşık
1:1000 gibi bir ensidansla görülmesine nazaran sendromun görilme ensidansının
ABD’de tutuklu erkekler arasında 1:30 gibi çok, çok yüksek olmasıdır. Ne yazıkki
Türkiye’de bu sendromun ve diğer birçok genetik anomalinin ne genel
popülasyonda nede alt popülasyonlarda ensidansı hakkında kapsamlı ve
güvenilir veriler mevcut değildir.
Not: Yukarıda yer almayan diğer aneuploidi sendromları hakkında bilgi
almak veya moleküler tanı uygulamaları hakkında bilgi edinmek için GökayBIOTECH’e başvurunuz. Down sendromu da dahil olmak üzere tüm otozomal
trizomiler XY karyotip olarak gösterilmiştir. Doğal olarak bu sendromlara XX
karyotip olarak da rastlamak mümküdür.