Gestasyonel trofoblastik hastalıklar

Gestasyonel trofoblastik hastalıklar
Prof.Dr. Yakup Kumtepe
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
GTD tanım
Plasental villöz trofoblastik
dokudan kaynaklanan
hücresel proliferasyondur.
GTD klasifikasyon
WHO klasifikasyon
Trofoblastik malign
neoplazi
Trofoblastik
malignensiye dönüşme
potansiyelli Korionik
villus malformasyonu
Choriocarcinoma
Hydatidiform moles
Placental site
trophoblastic tumor
Komplet
Epiteloid trofoblastik
tümör
Parsiyel
Invasive
Benign oluşumlar
ancak diyer lezyonlarla
karışabilecek durum.
Büyük plasental site
Placental site nodul
Gestasyonel trofoblastik hastalık/İnsidans
İngiltere 1-3/1000/CMF,
3/1000 PMH
Türkiye insidansı:
•
•
•
•
Tokat: 1.22/1000 doğum
Ankara:1.78/1000 doğum
Konya:3.35/1000 doğum
İstanbul: 5.9/1000 doğum
Sivas:6.6/1000 doğum
Van: 8.1/1000 doğum
Urfa: 12.1/1000 doğum
•
•
•
Cakmak B, Incidence of gestationaltrophoblastic disease
in Tokat province, Turkey. J Turk Ger Gynecol Assoc.2014
1;15(1):22-4
Oguz S, Karakoca GA, Aydoğdu T, Gökmen O. Clinical
analysis of 165 gestational trophoblastic disease cases. T
Klin Jinekol Obst 2002; 12: 87-94.
Gezginç K, Görkemli H, Çelik Ç, Acar A, Çolakoğlu C,
Akyürek C. Kliniğimizdeki gestasyonel trofoblastik
hastalıklı vakaların analizi. Türk Jinekolojik Onkoloji
Dergisi 2004; 7: 70-4.
Yumru AE, Dinçgez B, Ondeş B, Bozyiğit A.
Epidemiologic characteristics and management of
subjects who were diagnosed with trophoblastic disease.
Erciyes Med J 2012; 34: 106-10.
Kurdoğlu M, Kurdoğlu Z, Küçükaydın Z, Şahin GHG,
Kamacı M. Gestational trophoblastic diseases: Fourteen
year experience of our clinic. J Turk Soc Obstet Gynecol
2011; 8: 134-9.
Çetin M, Balta Ö, Duran B, Güvenal T, Yanar O. A
retrospective study of molar pregnancy cases submitted
to our clinic. CÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2004; 26: 18-22.
Harma M, Harma M, Yurtseven S, Gungen N. Gestational
trophoblastic disease in Sanliurfa, southeast Anatolia,
Turkey. Eur J Gyneacol Oncol 2005; 26: 306-8.
Türkiyede MH insidansı 0.3-16/1000 gebelik
Hastaların serum folik asit ve bakır seviyeleri düşük, çinko seviyeleri yüksek bulunmuş.
Komplet mol patogenez
Paternal
chromosomlar
Boş ovum
Duplikayon
23X
Diandric diploid
Androgenez
46XX
Komplet mol patogenez
Paternal
kromozomlar
Boş ovum
23X
23X
46XX
23X
23X
Dispermik diploidi
Mol hidatiform
Klinik semptom:
Komplet mol
Vaginal
kanama
şiddetli
anemi
hidropik
villus
atılması
Hydatidiform Mol
Klinik bulgular:
Komplet mol
Belirgin uterus büyümesi
Teka lutein kistleri
Hipertiroidizm
Klinik
Hiperemezis gravidarum
Preeklampsi
Belirgin hCG artışı (100,000 mIU/mL)
Komplet mol hidatiform (2. trimester)
Uterus kavitesi içinde ışığı geçiren, ince
duvarlı, kolay parçalanabilen üzüm benzeri
yapılarla karakterizedir.
Komplet Mol Hidatiform (2. trimester)
Ödemli villusu çepeçevre saran
trofoblast proliferasyonu
Büyük villusda santral sisterna
formasyonu
Parsiyel Mol, Pathogenez
Normal ovum
23Y
23X
Paternal extra set
23X
69XXY
23Y 23X
23X
Dispermic triploidi
Mol hidatiform
Patogenez ve sitogenez
Komplet
Genetik yapı
Diploid
96% boş
ovum 1
spermle
döllenir.
Duplike olur
“Diandric
diploidy”
46XX
Parsiyel
4%
Fertilization
boş ovumun 2
spermle
döllenmesiyle
olur
Patho-genez
“Diandric
dispermy”
46XX
46XY
Karyotip
Triploid/ tetraploid
90%
Normal ovum
2 spermle
döllenir
“Dispermic
triploidy”
69XXX
69YXX
69YYX
10%
Tetraploid
Fertilization
Normal
ovumun 3
sperm ile
fertilizasyonu
“Dispermic
triploidy”
tetraploidi
parsiyel mol
Ödemli, büyük villuslar ile
fibrotik küçük villuslar karışık
halde
Villusların yüzeyinde katlantılar
Multifokal trofoblastik proliferasyon
Stromada trofoblastik psödoinklüzyon
Parsiyel mol?/hidropik abortus?
1. İki farklı villus popülasyonu
2. Hafif derecede, çepeçevre trofoblast hiperplazisi
3. Trofoblastik inklüzyon
4. Villus hattında belirgin içe katlantılar (scalloping)
5. Sisterna formasyonu
yukarıdakilerin en az üç tanesi varsa, PM.
yukarıdakilerin en fazla iki tanesi varsa HA.
Chew SH, Pearlman EJ, Williams R, et al. Hum Pathol 2000 31:914-24
Tekrarlayan mol: genetik epigenetik
RMH: aynı hastada 2 kez mol oluşması,
Literatür: ilk yayın 1930
10 RMH dan bahsediyor. Aynı yayın 1912 yılındaki atıfda 18 RMH
TMH nadirde olsa aynı ailede göülebilir: Familyal TMH
1 mol sonraki mol tekrarlama riski %1-2.
2 mol gebelik sonrası 3. mol riski %15 – %20
ve eş değiştirmekle azalmıyor.
Marck CH Am J Obstet Gynecol. 1930;20:670–8
Tekrarlayan mol: genetik epigenetik
NLRP7
NLRP7, a Nucleotide oligomerization domain
(NOD)-Like Receptor, Pyrin containing 7, maps
to 19q13.4
RMH sebep olduğu ilk tanımlanan mutasyonlu gen
En az 2 kez RHM olan hastaların %48-80 inde
mutasyon pozitif.
Şu ana kadar tanımlanan mutasyon sayısı 47
Mutasyonlar
stop kodon
small delesyon
large delesyon
kompleks rearrangement
missens
Ancak potansiyel etken faktör yapmak için yeterli
veri ve açıklama yok.
.
NLRP7 1037 amino asid protein kodlar
3 ana bölgesi mevcut
PİRİN,
NACHT
LRR (10 leucine-rich tekrar)
NLRP7 apoptoz ve inflamasyondan
sorumlu NLR protein familyasının bir
proteini
NLRP nin overekspresyonu önemli bir
inflamatuar sitokin olan IL-1ß yı downregüle eder.
Sonuçta NLRP7, IL1ß yı azaltır. Bu etkisini
daha çok LRR bölgesi üzerinden yapar
Massead C J Biol
Chem.2011;286(50):43313–23.
RMH da algoritma
GTN
• GTN komplet mol sonrası yaklaşık %15-20
ve parsiyel mol sonrası %1-5 gelişir.
• Sadece hormonal olabilir veya invaziv mol
bulguları ile birlikte olabilir.
– Uterusa sınırlı ise non metastatik GTN
– AC veya vajina, ve/veya beyin, KC, böbrek vb
metastaz saptanırsa metastatik GTN
İnvaziv mol
HM un invazyonu ile oluşur.
Patolojİ:
Myometriumu invaze eder ve uterin
duvarı penetre eder, broad
ligamante ve peritoneal kaviteye
ulaşır.
1-Aşırı trofoblastik proliferasyon, invazyon
½ veya daha fazlası peritoneal
sirkülasyon aracılığı ile
çoğunlukla akciğer olmak üzere
uzak metastaz yapar,
Koryokarsinom arasındaki ayrım:
2-Anaplazi oranı değişkendir.
tam benign
tam malign
tamamen villöz paterne bağlıdır.
villöz yapı yoksa: koryokarsinom
İnvaziv mol/Klinik gidişat
Semptomlar
1-Vaginal kanama
2-Abdominal ağrı
intraabdominal hemoraji
uterus penetrasyonu
3-Metastatik semptomlar
Öksürük, Hemoptizi
X ray bulguları
Vagina ve Cx met.Vagina Cx de mavi nodül
Baş ağrısı, bulantı, kusma, koma
serebral tutulum
Teşhis
1-Hikaye ve klinik bulgular
2-Yüksek hCG
3-Mol boşaltılması sonrası 12 haftaya kadar hCG
titresi persiste eder veya normale dönüp yeniden
yükselirse teşhisde önemli rol oynar.
Tedavi: koryokarsinoma ile aynıdır.
Koryokarsinom:
•
% 50 olguda komplet mol,
% 25 olguda abortus/ektopik gebelik
% 25 normal gebelikten birkaç ay sonra
uterin kanama şeklinde görülür.
•
Genellikle uterus içinde hemorajik,
nekrotik materyal şeklindedir. Canlı
tümör dokusunu bazen bulmak zor
olabilir.
•
Molar hastalıkların aksine uterusta
büyüme saptanmaz***.
Kanda beta-HCG yükselmiştir.
Batı toplumlarında sıklığı 1/30.000
gebelik’tir
•
•
Histoloji
Mikroskopide anaplastik trofoblastik
hücrelerin oluşturduğu kitle
Uterin duvara invazyon vasküler yapı ve kas
hücrelerini yok eder
Yoğun nekroz ve hemoraji mevcut
Villus görülmez
Yayılım sirkülasyonladır
koryokarsinoma
Plasental site nodül
Plasenta ayrıldıktan sonra plasental dokunun küçük
nodülleri myometrium içinde kalır. Zamanla kaybolur.
Nadiren
Plasental site nodul olarak persiste
Nadiren atipik plasental nodüle döner
Bazende nadiren mitoz artar ve PSTT ve ETT ye döner.
Placental Site Trofoblastik Tümör
•
•
•
Plasental implantasyon bölgesinden kaynaklanır.
1/100 bin insidens,tüm GTN lerin %1-2 si, mortalite oranı%25.
Normal gebelik sonrası (%75), amenore/anormal uterin kanama
bulguları ve uterus büyümesi vardır.
• İmplantasyon tipi intermedier trofoblast’lardan köken alır.
• β-HCG hafifçe yükselmiştir.
• Kemoterapiye az duyarlı, Histerektomi önerilir.
Daha az nekroz
Daha az hemoraji
Düşük hCG salgılaması özelliğidir.
İmmünohistokimyada + ekstravillöz trofoblast marker ve hPL +
– Evre-1: Histerektomi+PPLA
– Evre 2-4: Cerrahi+KT
Epitelioid Trofoblastik Tümör
•
•
•
•
•
•
Nadir, 2008 yılına kadar literatürde 52 olgu bildirilmiştir.
İntermediyer trofoblast (koryonik tip) kaynaklıdır.
Gestasyonel olay (doğum, abortus, mol) sonrası (interval?) uterin kanama,
beta-hCG yükselmesi bulguları vardır.
Makro: Daha çok alt uterin segmentte, endomyometriyal yerleşimli, sarıkahverenkte, iyi sınırlı, nekroz bulunan tümör.
Mikro: Keratine çok benzeyen hyalini materyal içinde, kordon ve yuvalar
oluşturan, perivasküler yerleşimli, üniform mononükleer trofoblast üreyişi
tipiktir. İHK: CK+, EMA+, inhibin+, p63+, hCG (fokal +), hPL-. Ki-67(%10-25)
Tedavi: histerektomi Prognoz: Çoğu benign, %25 malign
Mol hidatiform Tedavi Takip
Tedavi
Takip
1- Uterusun boşaltılması
Boşaltma sonrası 2 yıl
dokuyu patolojiye gönder
pulmoner komplikasyona dikkat
Her vizitte
Semptom
2-Histerektomi: yaşlı hastaysa evet
anormal vaginal kanama
3-Teka lutein kisti tedavisi: dokunma
öksürük
4-Kemoterapi: kemoterapiye ihtiyaç yok
selim hastalıktır
hemoptizi
metastaz bulguları
Pelvik muayene
hCG ölçümü
B-ultrasound
Akciğer X-ray film
Post mol GTN
GTN tarama/tanı
Pelvik USG
Ac-XR
Mol dışı gebelik sonrası GTN
>1 cm met
Toraks CT
Met?
Normal
>1cm met
MRI Beyin
CT abdomen
MRI Pelvis
Yeterli
değerlendirme
Pelvik doppler USG
Toraks CT
Abdomen MRI
Beyin MRI
CT PET scan
LP?
GTN: Mol gebelik sonrası evreleme ve tedavi stratejisi
Doppler usg
gebelik varmı
Pelvik vaskülarite
FIGO SCOR
Uterus hacmi
Tedavi sürdürülmesinde dünyada yaygın
olarak FIGO scoring sistem dikkate
alınarak yapılmakta.
hastalığın pelvik yayılımı
pulsatilite indeksi tek ajan mtx e rezistansı
belirlemede bağımsız bir faktör
Toraks-CT
gerekmez çünkü Ac-XR normal ise
mikrometastaz başarıyı etkilemiyor.
Ac-XR de ac lezyonu mevcut ise
beyin MRI
batın CT uygundur.
Beyin Kc met anlaşılmalı
Scoring sistem tek ajana direnç gelişme
potansiyelini belirleyebilir.
Uterin arter pulsatilite indeks, rezistans grupta düşük
Bu durum FIGO skor dan bağımsız.
FIGO Anatomik evre
Stage
I
uterusa sınırlı hastalık
II
uterus dışına yayılım mevcut ancak genital organlara sınırlı, (adneks, vagina, broad ligament).
III
genital organ tutulum olsun/olmasın akciğer yayılımı mevcut.
IV
Tüm diğer metaztatik durum (Uzak metastaz)
Modified WHO Prognostic Scoring System as Adapted by FIGO
Scores
0
1
2
4
Yaş
<40
≥40
–
–
Önceki gebelik durumu
mole
abort
term
–
Son gebelikten sonraki geçen süre (ay)
<4
4–6
7–12
>12
Tedavi öncesi hCG düzeyi(iu/1)
<103
103–104
104–105
>105
En büyük tm çapı ( uterus) dahil
<3
3–4 cm
≥5 cm
–
Metastaz mahali
Akciğer
Dalak, böbrek
gastrointestinal
Kc, Beyin
Metastaz sayısı
–
1–4
5–8
>8
Önceki başarısız KT
–
–
Tek ilaç
≥2 ilaç
0-6 puan: Low risk
7 veya üzeri: High risk
Düşük riskli GTN tanımı
• Non metastatik GTN
• Düşük riskli metastatik GTN (AC met.)
– 4 aydan kısa süre öyküsü olan ve
– hCG düzeyi 40 000 mIU/ml az olgular
• WHO skoru 6 veya az, FIGO evre I, II, III
FIGO Low risk hastaların yönetimi
MH sonrası gelişen GTN hastaların
%95 i low risk.
KT öncesi rezidü endometrial
materyalin boşaltılması tartışmalı
riskler tartışılmalı
enfeksiyon
perforasyon
Çocuk sayısını tamamlamış Evre 1
hastalarda histerektomi
MTX-FA tedavisi nispeten uygun
Mtx:50 mg IM her 48 saatde tekrarlanır toplam 4 doz
Folinic acid: 15 mg oral her Mtx injeksiyonundan 30 saat sonra
Tedavi 2 haftada bir tekrarlanır
Yüksek risk GTN yönetimi
Yüksek risk
FIGO evre I, II, III ve WHO skoru >6 olgular
FIGO evre IV olgular
1-Mtc+FA, Act
Remisyon oranı
2-Mtx+Act+Cyclphosphamide
+Dox+melphalan+hydroxyurea+vincristi
ne: CHAMOCA
MFA: %63.3
3-EMA-CO
EMA-CO:%90.6
MAC:%67.5
CHAMOCA:%76.2
4-MAC
Kim SJ. Int Obstet Gynecol 1998
EMA-CO
İlk hafta
1. gün
272 CC hasta Charing Croos Hospt
Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus
OS: %86.2
Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika
Karaciğer met OS:%27
Methotrexate 300 mg/m2 i.v 12 saat
Beyin met OS:%70
2.Gün
Beyin +Kc Met OS:%10
Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus
Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika
Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat
(Methotrexate 24 saaat sonrası)
2.Hafta
8.Gün
Vincristine 1.4
EMA-CO yan etkisi
alopesi
myelosupreson
GCSF e cevap verir
mg/m2 bolus
(max. 2 mg)
Cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v 30 dakika
Normal hCG sonrası tedavi 6-8 hafta
devam
Myelosüpresyon durumunda 2. gün E/A verilmesi atlanabilir.
Bower M. J Int Oncol 1997
Kemoterapi rezistans yönetimi
Seckl M, Lancet 2010
Relaps GTN TP/TE şeması
%20 hastada tedavi süreci veya
sonrasında rezistans mevcut
Bunların %75-80 i hala salvage
tedavisi ile iyileşme şansına sahip
Rezistans
1-PET yap aktif tm çıkar
2-Salvage tedavi:
-EP/EMA
-TP/TE
GTH kliniko-patolojik bulgular
GTH
Patolojik bulgu
Klinik bulgu
CHM
46 XX çoğunlukla 46XY daha az
Villus hidropik değişim / total
Diffüz trofoblastik hiperplazi
Fetus/embriyo yok
%15-20 trofoblastik aktivite devam
hCG> 100 000
Medikal problem
PHM
69 XXY çoğunlukla, 69XYY, 69 XXX
Villus hidropik değişim /parsiyel
Lokal trofoblastik hiperplazi
Fetus/embriyo var
%1-2 trofoblastik aktivite devam
hCG< 100 000
Nadir medikal problem
İnvaziv mol
Myometrial invazyon
Hidropik villus
Hiperplastik trofoblast
%15-20 akciğer, vagen met
Tanı daha çok klinik/daha az patoloji
ile konur
Choriocarcinoma
Anormal trofoblastik hiperplazi ve anaplazi
Villus yok
Nekroz,
hemoraji
Ac, beyin, Kc vasküler yayılım
Malign hastalık
PSTT
Myometrial tm invazyonu/vasküler-lemfatik
Villus yok, intermediate hücreler
Sınırlı hemoraji ve nekroz
HPL + boyama
Son derece nadir
hCG daha az güvenilir
Rölatif kemorezistans
Cerrahi tedavi önemli
Yüksek risk GTN yönetimi
Gelecekde beklenti
1-GTN yüksek vaskülarizasyon
gösterir
Bevacizumap
2-GTN de EGFR overekspresyonu
Sabrınız için
Erlotinib
Gefitinib
teşekkürler
EP/EMA (EMA/CO dirençli olgular)
1.Hafta 1.Gün (EP)
Etoposide 150 mg/m2 i.v 30 dakika
Cisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat
Cisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat
Cisplatin 25 mg/m2 i.v 4 saat
2.Hafta 1.Gün (EMA)
Etoposide 100 mg/m2 i.v 30 dakika
Methotrexate 300 mg/m2 i.v 24 saat
Actinomycin D 0.5 mg i.v bolus
2.Hafta 2.Gün
Folinic acid 15 mg p.o 4 kez/12 saat (Methotrexate 24 saat sonrası)
HCG nin bu parçalanma ürünleri olan
varyantları ve isimleri aşağıdaki gibidir:
1. nicked CG (hCGn),
2. free α subunit (hCGα),
3 free β subunit (hCGβ),
4. nicked free β subunit (hCGβn),
5. beta core fragment (hCGβcf).
Occurence of the 10 Common Variants of hCGβ
in Serum and Urine Sample
Cole LA, et al. J Reprod Med 2006