Myoinositol D-Chiro

Doç. Dr. Gamze Sinem Çağlar
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi
Kadın Hast. ve Doğum AD.
Sunum planı:
 İnositolfosfoglikanlar
 PCOS-IR, myoinositol
 PCOS’da metabolik/hormonal
parametreler-myoinostol
 PCOS-OI myoinositol
 PCOS-IVF myoinostiol
Inositol
 Vitamin B kompleksine dahil 6 halkalı
polioldur.
 Myoinositol ve D-Chiro-inositol
steroizomerden ikisidir.
MYOİNOSİTOL
epimeraz
D-Chiro-inositol
Berridge MJ. 1987
Downes CP, 1989
9
MYOİNOSİTOL
 D-Chiro-inositol prekürsörü dür.
 Myoinozitol 81 farklı metabolik süreçte rol
oynar.
 Hücre morfogenez ve sitogenezinde, lipid
sentezinde, hücre membran yapısında ve
hücre büyümesinde rol oynar.
Berridge MJ. 1987
Downes CP, 1989
Myoinositol
 Myoinositol ikincil haberci olan fosfatidilinositolün
çekirdeğidir.
HÜCRE
PROTEİNLERİNİN
FOSFORİLASYONU
Fosfolipaz C
aktive olur
Fosfotidilinosi
tol 4,5
bifosfat
İnositol1,4,5 trifosfat
İntracellüler
kalsiyum
artışı
Myoinositol
D-Chiro-inositol
Chiu et al., Hum Reprod, 2002
D-Chiro-inositol/Myo-inositol
oranı : insulin bağımlıdır
 Tip 2 DM ‘de D-Chiro-inositol/Myo-inositol oranı
Kennington AS, et al., 1990
Asplin I, et al., 1993
Sun TH, et al., 2002
Larner J. 2002
 Bu çalışmalar insülin sensitive dokularda kas ve
karaciğerde yapılmış.
resistansı yok .
Ancak
overlerde
insulin
Harwood K., et al., 2007
Matalliotakis I, et al., 2006
Rice S, et al., 2005
IR ve inositolfosfoglikanlar
 İnsülin
etkilerinde inositolfosfoglikanlar
habercidir.
ikincil
LarnerJ, Am J Med, 1983
LarnerJ, Diabetes, 1988
Saltiel AR, Diabetes Care, 1990
 In vivo ortamda myoinositol ve D-Chiro-inositol
fizyolojik insülin reseptör aktivitesi ile serum glukozu
düşer.
Nordio &Proietti, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012
PCOS-IR ve Myoinositol
PCOS’daki IR :
 post reseptör defekt
 anovulasyon ve hiperandrogenismde anahtar
 İnsülin LH ile sinerjik etki ile teka hücrelerinden
androjen üretimini artırır.
Baillargeon & Carpenter , Fertil Steril, 2007
 İnsülin SHBG seviyelerini düşürür, serbest testosteron
artar
Baptiste CG, et al., J Steroid Biochem Mol Biol, 2010
PCOS, IR ve Myoinositol
 İnsulin pathwayde inositolfosfoglikan ikincil
habercilerde defekt olabilir.
 PCOS’da D-Chiro-inositol veya inositol
fosfoglikan mediatörlerinde
=
IR
Baillargeon JP, et al., Diabetes Care, 2006
Baillargeon JP, et al., Human Reprod, 2008
PCOS, IR ve inositol
 PCOS IR patofizyolojisinde: insülin etkilerinde
mediatör olan D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.
 Obez PCOS kadınlarda insülin etkisinde rol
oynayan D-Chiroinositol salınımı bozuktur.
Baillargeon et al., Metab Syndr Relat Disord, 2010
Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006
 İdrarda D-Chiro-inositol
sensitivitesi
atılımı
insülin
 Sonuçlar BMI’den bağımsız.
 D-Chiro-inositol atılımı fazla olan hastalarda
insülin rezistansı testesteron seviyeleri
ile
ilişkilidir.
Baillargeon et al., Diabetes Care, 2006
PCOS, IR ve inositol
 PCOS ‘da D-Chiro-inositol defekti mevcuttur.
2 teori var
Primer defekt:
D-Chiro-inositol
renal klirensi
İnsülin
resistansı
veya
hiperinsülinemi
D-Chiroinositol renal klirensini artırır
Baillergeon et al., Hum Reprod, 2011
PCOS’da BMI ‘den bağımsız insülin ile ilişkili DCI-inositol salınımında bozukluk var.
Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı
 Fizyolojik oranlar her doku için farklı
 Epimeraz aktivitesi insülin rezistansından etkilenir.
 Overdeki Myoinositol/ D-Chiro-inositol oranı ????
Sun et al, Biochem Biophys Res Commun 2002
Larner & Craig . Diabetes Care,1996
PCOS
metabolik/hormonal
parametreler Myoinostol
 İlk olarak 1999’da D-Chiro-inositol obez PCOS
kadınlarda
kullanılmış:
androgenlerde düşüş
%50
ovulasyon,
Larner J.N Engl J Med, 1999
 2002’de
zayıf
bulunmuş.
PCOS’lularda
benzer
etkiler
Iuorno MJ, et al., Endoc Pract , 2002
 D-Chiro-inositol desteği ile glukoz toleransı
ve
insulin
izlenmiştir.
sensitivitesinde
düzelme
Cheang KI, et al., Metabolism, 2008
 PCOS’da metformin ile D-Chiro-inositol
Baillargeon JP, et al., J Clin Endoc Met, 2004
 PCOS
Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012
 BMI>25 kg/ m2
 8 hafta tedavi
 MYO 2 g/gün, folik asit
200 mg/gün
 N=42
 Grup A n=15 (insülin <12
µU/ml)
 Grup B n=27 (insülin >12
µU/ml)
 IR
 BMI
 insülin,
 LH
 LH/FSH oranı
Genazzani et al., Gynecol Endocrinol, 2012
Randomize kontrollü çalışmalar:
 Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008
 Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009
 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007
 Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003
Gezzani et al., Gynecol Endocrinol, 2008
 Randomize kontrollü çalışma
 N=20, BMI=29 kg/m2
 MYO (n=10) vs folik asit
(n=10)
 12 hafta takip süresi
 MYO 2 g, Folik asit 200
mg/gün
LH, PRL, test.
LH/FSH
Oligoamenore tüm hastalarda
düzelmiş.
Anlamlı
azalma
Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009
 Çift-kör randomize






kontrollü çalışma
MYO vs folik asit
12-16 hafta takip
MYO 4 g/gün, folik asit
400 mg/gün
N=42
Tedavi grubu n=23
Plasebo grubu n=19
Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009
Sistolik ve diastolik kan basıncı, trigliserit ve kolesterolde
anlamlı düşüş.
Costantino et al.,Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2009
**
**
**
**
**
MYO ile insülin sens.
Glukoz toleransında düzelme
Serum total ve serbest Test.
**p<0.05
Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007
 Çift-kör randomize kontrollü







Gruplar benzer ort yaş: 29, ort. BMI: 34 kg/ m
çalışma
PCOS (oligoamenore)
MYO vs folik asit
16 hafta takip
MYO 4 g/gün, folik asit 400
mg/gün
N=92
Tedavi grubu n=45
Plasebo grubu n=47
2
Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2007
 Ovulasyonda anlamlı artış
Sonuç olarak, MYO
 Over fonksiyonları
 Antropometrik ölçümler
 Lipid profili üzerinde olumlu
etkili
 BMI




: 14 haftanın
sonunda BMI ort. 35 kg/ m2
WHR fark yok
LDL- kolesteroldeki düşüş
anlamlı
HDL- kolesteroldeki artış
anlamlı
Androgen ve glisemik
indekslerde fark yok
Effects of inositol on ovarian function and
metabolic factors in women with PCOS: a
randomized double blind placebo-controlled
trial.
Gerli et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2003
 Çift kör randomize kontrollü





çalışma
PCOS (oligomenore)
<35 yaş
Inositol 200 mg/gün
N=283
Takip süresi 16 hafta
Sonuçlar:
 Ovulasyon %23 vs %13
(p<0.05)
 Kg kaybı anlamlı
inositol
grubunda
 HDL – kolesterol artışı
inositol grubunda anlamlı
 Glisemik indekslerde 14 hafta
sonunda anlamlı fark yok.
PCOS’da metabolik ve hormonal
problemlerde:
MYOİNOSİTOL ETKİSİ
İNOSİTOLFOSFOGLİKANLAR
İNSÜLİN
BMI
HDL
KLİNİK VE BİOKİMYASAL HİPERANDROGENİSMDE DÜZELME
Nestler et al., 1998, J Clin Endoc Met
İnsülin inositoglikanlar ile over
teka hücrelerinden testosteron
biosentezi indükler.
Zacche et al, Gynecol Endocrinol, 2009
 PCOS
 Hirsutismus/akne
 BMI<30
kg/m2
 6 ay takip süresi
 MYO 4 g/gün, folik asit
400 mg/gün
 N=50
3. ay
Hirsutismus
skorlarında düzelme
3. ay
6.ay
Aknede düzelme
3.ay
6.ay
Unfer et al., RBM Online, 2008
 N=46
 Hirsutismus, PCOS
 6 ay Myo tedavisi
 MYO 4 g/gün, folik asit
400 mg/gün
 Ort . Yaş 24
Unfer et al., RBM Online, 2008
 Serum androgenlerinde
düşüş
 IR
 HDL artışı
 LDL azalması
P<0.05
OC
vs
MYOİNOSİTOL+ OC
Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011
 Prospektif çalışma
 PCOS (Rotterdam )
 <35 yaş
 OC vs OC+MYO
 N=155
 OC: EE 30µg +gestoden 75 µg/gün
 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün
 Süre: 12 ay
Minozzi et al., Gynecol Endocrinol, 2011
OC+MYO alan grupta androgenlerdeki düşme anlamlı fazla ancak her iki gruptada
androgenler düşmüş
SadeceOC+MYO alan grupta IR ve lipid profilinde anlamlı iyileşme var.
MYOİNOSİTOL
vs
MYOİNOSİTOL+ DCHİRO-İNOSİTOL
BMI: 27 kg/m2
Nordio &Proietti, Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2012
3. ay
6. ay
MI group: 2 g/gün myoinositol
MI+DCI group: 550 mg/gün myoinositol+13.8 mg/gün D-Chiro-inositol
3. ay
6. ay
Fizyolojik
plazma
oranı
BMI: 27 kg/m2
Nordio &Proietti, Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2012
3. ay
6. ay
3. ay
6. ay
PCOS –OI
myoinositol
OOGENEZDE İNOSİTOL
 GVBD ve mayotik progresyonda intrasellüler kalsiyum
ossilasyonu önemli
 Oosit maturasyonunda fertilizasyona hazırlıkta
kalsiyum salınımında primer rol oynayan: İnositol
1,4,5 trifosfat
Papaleo et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009
OOGENEZDE İNOSİTOL
 Folikül sıvısında myoinositol oranı ise oosit kalitesi
daha iyi
Chiu et al., Hum Reprod, 2002
 Sıçan oositlerinde myoinositol artışı ile intracellüler
kalsiyum artışı ile mayotik progresyon gelişmiştir.
Burghen GA, et al., J Clin Endoc Met , 1980
Chiu TT, et al., Hum Reprod 2003
Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007
 PCOS (oligoamenore)
 YAŞ 28-38 arası
 MYO 2 gram/gün, folik asit
200 mg/gün
 N=25
 Ort tedavi süresi 6 ay.
Papaleo et al., Gynecol Endocrinol 2007
 Ovulasyon %72
 10 hastada positif βhCG
 9 klinik gebelik
 Hasta başına gebelik oranı:
%40
 Ovulasyonu olan hasta başına
gebelik oranı %55
 Abort oranı %20
Morgante et al., Fertil Steril, 2011
 Prospektif çalışma
 İnsülin ve CC resistant PCOS (n=30)
 Gonadotropin OI (Low dose step-down)
 İnositol (1500 mg/gün)
Morgante et al., Fertil Steril, 2011
MYOİNOSİTOL
vs
METFORMİN
Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010
 Randomize kontrollü çalışma
 PCOS (Rotterdam )
 Anovulatuar
 <35 yaş
 MYO vs metformin
 N=120
 MYO 4 g/gün, folik asit 400
mg/gün
 Metformin 1500 mg/gün
Raffone E, et al., Gynecol Endocrinol, 2010
METFORMİN grubu
*p>0.05
MYO grubu
6 ay
6 ay
Gebelik oranı:
%48.3*
Gebelik oranı:
%36.6*
3 siklus
3 siklus
ANOVULATUAR PCO
KLOMİFEN SİTRAT (CC)
vs
MYOİNOİSTOL
75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS
Tubal faktör yok
Spermiogram normal.
MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün
N=36
MYO resistant
N=11 (%30)
CC 50 mg/gün
N=39
50 mg CC resistant
N=14 (%35)
100 MG CC resistant
N=8
75 İNFERTİL ANOVULATUAR PCOS
MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün
N=36
vs
CC 50 mg/gün
N=39
6 AY SONUNDA
MYO
CC
P
OVULASYON ORANI
%69, 4 (25/36)
%79,5(31/39)
0,31
GEBELİK ORANI
%33.3(12/36)
%28,2(11/39)
0,13
ÇOĞUL GEBELİK ORANI
%0(0/12)
%18,1(2/11)
-
ESHRE 2009
Papaleo et al.
Addition of myo-inositol to CC in PCOS patients
CC-resistant for ovulation induction
 Gözlemsel çalışma
 Anovulatuar CC resistant
 N=12
 ÖNCE (min. 30 gün) MYO 4 gr/gün+ folik asit
 SONRA MYO 4 gr/gün+ folik asit, CC 50mg/gün
 Sonuç: -4/12 CC resistant
-8/12 ovulasyon var (%66)
-3 gebelik
ESHRE 2009
Vincenzo et al.
Preventive BMI reduction increase ovarian response and
pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of
anovulatory obese women
 Prospektif randomize çalışma
 Anovulatuar , obez PCOS
 N=50
 Tubal patoloji yok.
 Spermiogram normal
 Grup A (n=25): MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN
rFSH
 Grup B (n=25): Diet (1350 kcal/gün) ile BMI ≤28
olunca MYO 2 gr/gün, folik asit+150 IU/GÜN rFSH
ESHRE 2009
Vincenzo et al.
Preventive BMI reduction increase ovarian response and
pregnancy rate in myo-inositol and r-FSH in stimulated cycles of
anovulatory obese women
OI: 150 IU/GÜN rFSH
>18 mm folikül
Pik E2
Gebelik oranı
MYO+FOLİK
ASİT
N=25
DİET SONRASI
MYO+FOLİK ASİT
N=25
p
1±0.2
2±0.4
-
135±46
341±61
p<0.05*
%4(1/25)
%28(7/25)
p=0.04*
IVF -MYOİNOSİTOL
Follicular fluid and serum concentrations of
myo-inositol in patients undergoing IVF:
relationship with oocyte quality
Chui et al., Human Reprod, 2002
MYOİNOSİTOL
GRUP A
GRUP B
P
FOLİKÜL SIVISI
N=38
35 µmol/l
N=22
30 µmol/l
<0.005
SERUM
N=32
38µmol/l
N=21
39µmol/l
NS
GRUP A: fertilize oosit olan grup
Grup B: fertilizasyon yok veya immatür oosit olan grup
Randomize kontrollü çalışmalar
 Lisi et al, 2012
 Ciotta et al., 2011
 Unfer et al., 2011
 Papaleo et al., 2009
 Rosalbino & Raffone et al., 2012
Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012
 Prospektif randomize çalışma
 Non-PCOS
 MYO vs folik asit
 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün
 3 ay tedavi takiben long protokol
 N=100
 Yaş<40
 BMI<30 kg/m2
 Başlangıç dozu 150 IU/gün
Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012
Lisi et al., Reprod Biol & Endoc, 2012
 Alınan oosit
 MII oosit
MYO grubunda anlamlı düşük
 2PN
 Embryo/hasta
 Klivaj oranı ve klinik gebelik benzer (%25 vs %29).
Papaleo et al., 2009 Fertil Steril
 Prospektif, randomize
 PCOS
 Long protokol
 GnRH başlandığında
MYO başlanmış
 Myo vs folik asit
 MYO 4 g/gün, folik asit
400 mg/gün
MYO
FOLİK
ASİT
 Toplam oosit
Papaleo et al., 2009 Fertil Steril
 MII oosit
 Fertilizasyon oranı
 Transfer edilen embryo
 Gebelik oranı
P>0.05
 İmplantasyon oranı
 Klinik gebelik oranı
 Abort oranı
MYO grubunda: GV oranı anlamlı az
hCG günü E2 anlamlı düşük
Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011
 Prospektif randomize çift kör çalışma
 PCOS
 MYO vs folik asit
 MYO 4 g/gün, folik asit 400 mg/gün (3 ay önce)
 N=34
 <40 yaş
 3 ay tedavi sonrası IVF
Ciotta et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011
 Toplam oosit
 >15 mm folikül
MYO grubunda daha fazla,
p<0.05
 GV, dejenere oosit
 Total kullanılan FSH dozu
MYO grubunda daha az,
p<0.05
 Fertilizasyon ve gebelik (+hCG) oranı benzer
Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011
 PCOS(Rotterdam)
 Long protokol
 N=84
 Başlangıç dozu 150 IU
 <40 yaş
 Tedavi süresi 8 hafta IVF
 MYO vs D-Chiro-inositol
 MYO 4 g/gün
 D-Chiro-inositol 1200
mg/gün
öncesi
Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011
Unfer et al., Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011
 MYO vs D-CHİRO İNOSİTOL:
 MII oosit
 Grade 1 embryo sayısı
MYO grubunda fazla
p<0.05
 İmmatür oosit oranı : MYO grubunda az, p<0.05
 Biokimyasal ve klinik gebelikler benzer
Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012
 Prospektif randomize
çalışma
 PCOS (Rotterdam)
 <40 yaş
 BMI<30 kg/m2
 HOMA <3.2
 5 grup , plasebo vs D-
Chiroinositol
(300,600,1200,2400
mg/gün)
 8 hafta sonra IVF
 Long protokol
 Başlangıç dozu
150IU/gün
Rosalbino & Raffone, J Ovarian Res, 2012
DCI dozu arttıkça kullanılan rFSH ve immatür oosit artıyor. P<0.05
Plasebo grubunda MII oosit ve grade1 embryo sayısı fazla. P<0.05
Carlomango et al., Fertil Steril , 2011
PCOS tedavisinde IR
azaltmak için D-Chiroinositol yararlı olsada
overde etkisi yoktur.
D-Chiro-inositol paradoks teorisi
 PCOS’da overlerde
MYOİNOSİTOL
D-Chiro-inositol
artmış
konversiyonu ile dokuda myoinositol tükenir .
PCOS oosit kalitesinde bozulma
Carlomagno G, et al, Fertil Steril 2011
Myoinositol
 Ovaryan
dokuda
önemli
 Yüksek
Myoinositol
seviyeleri iyi kalitede
ve matür oositler ile
korele.
 Ekzogen FSH’a verilen
cevabı artırır.
D-Chiro-inositol
 Glikojen
sentezini
indükler.
 Yüksek
D-Chiroinositol
seviyeleri
sadece
glikojen
depolayan organlarda
 Ekzogen FSH’a verilen
cevabı
değiştirmez.
DCI-IPG azalması ile insülin resistansı oluşur.
Prekürsör olan MYO-IPG artar. Ovaryan hiperandrogenism artar.
DCI-IPG verilmesi insülin resistansı düzelir.
MYO-IPG azalır. Hiperandrogenism azalır.
PCOS’da metabolik ve
hormonal problemlerde:
MYOİNOSİTOL ile ,
LH seviyeleri
LH/FSH oranı
Test.
PCOS’da metabolik ve
hormonal problemlerde:
MYOİNOSİTOL ile,
Glukoz yüklemesi sonrası
AUCinsülin
İnsülin
Glukoz/insülin oranı
HOMA index
Çalışma
BMI
(kg/m2)
MYO dozu
(g/gün)
Süre
(hafta)
Genazzani,
2012 (n=42)
>25
2
8
Nordio,
2012 (n=24)
27
2
24
Minozzi,
2011 (n=80)
26
4(+OC)
48
Costantino,
2009 (n=42)
22
4
16
Zacche,
2009 (n=50)
<30
4
24
Unfer, 2008
(n=46)
27
4
24
Genazzani,
2008 (n=20)
>25
2
12
Gerli,
2007(n=92)
34
4
16
Papaleo ,
2007(n=25)
28
2
24
Androgenler
IR
Lipidler
HDL
LDL
KOLES.
HDL
LDL
P<0.05
Sonuç:
PCOS -MYOİNOSİTOL :
 İNSÜLİN SENSİTİVİTESİ DÜZELİR.
 HİRSUTİSMUS /AKNE DÜZELİR.
OI-MYOİNOSİTOL
Çalışma
MYO
(g/gün)
Süre (ay)
Ovulasyon
%
Gebelik
%
Raffone, 2010
(n=56)
4
6
%69
%32
Papaleo,
2009 (n=12)
4
1
%66
%25
Papaleo, 2007
(n=25)
2
6
%72
%40
Papaleo,
2008 (n=36)
4
6
%69
%33
Sonuç:
 Anovulasyonda
4 g/gün MYO ile
ovulasyon,
düzenli
sikluslar
ve
hormonal parametrelerde düzelme
sağlanabilir.
Lisi, 2012
N=100
Ciotta, 2011
N=34
Unfer, 2011
N=84
Papaleo, 2009
N=60
Yaş
33
<40
<40
35
BMI
<30
-
24
26
Süre
3 ay
3 ay
2 ay
Siklusta
Doz(g/gün)
4
4
4
4
Oosit #
*
*
*
NS
MII #
*
GVoosit #
-
*
*
*
2PN #
*
NS
NS
NS
Embryo #
*
FSH dozu
*
*
*
NS
hCG günü E2
NS
*
*
Gebelik %
NS
NS
NS
NS
NS
*P<0.05
NS: p>0.05
IVF’de MYOİNOSİTOL
 OOSİT KALİTESİ
 DAHA AZ GONADOTROPİN
 DAHA DÜŞÜK E2
PCOS’da metabolik ve
hormonal problemlerde:
MYOİNOSİTOL
2-4 g/günde yan etki bildirilmemiş.
4 g/gün ile tüm semptomlarda
düzelme görülmüş.
Teşekkür ederim.........