kolistin nebulize

ÇOĞUL DİRENÇLİ
PSEUDOMONAS TÜRLERİNDE
TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
DR. FÜGEN ÇOKÇA
Ankara Ünivrsitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim
Dalı
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ
Antipsödomonal
penisilin ve
sefalosporinler:
Piperasilin, Piperasilin/tazobaktam
Tikarsilin, Tikarsilin/klavulanat
Seftazidim, Sefepim, Sefoperazon
Karbapenemler:
İmipenem, Meropenem
Aminoglikozidler: Gentamisin, Tobramisin, Amikasin
Florokinolon:
Siprofloksasin
≥ 3 ANTİBİYOTİĞE DİRENÇ
PSEUDOMONAS AERUGİNOSA NEDEN SORUNLU
BİR MİKROORGANİZMA ??
Birçok antibiyotik sınıfına doğal dirençli
Mutasyonlarla tüm tedavi seçeneklerine dirençli hale gelebilir
Hastane içi salgınlar oluşturabilir
Ciddi infeksiyonlarda etkendir
Direnç (%)
Amikasin
Gentamisin
Piperasilin
İmipenem
Seftazidim
Siprofloksasin
PSEUDOMONAS AERUGİNOSA’NIN
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ MEKANİZMALARI
(I)
MUTASYONEL DİRENÇ
ü Topoizomeraz II ve IV enzimlerindeki mutasyon
ü Kromozomal AmpC beta laktamazların derepresyonu
ü Eflux pompa aktivasyonu
ü Aminoglikozid transportunun azalması
ü OprD kaybı
ü Membran değişiklikleri
Mekanizma
FQ
Karb./Tik. Pip./Azl. CAZ/ATM CPM/CPR IMP MER AG PM
Afinite Azalması
Topoizomeraz II
r/R
Topoizomeraz IV
r/R
AmpC Derepresyonu
R
R
R
r/R
Eflux Pompa
Mex AB-OprM
R
R
r/R
r/R
r/R
-
r
Mex CD-OprJ
r/R
r/R
r/R
r/R
R
-
r
Mex EF-OprN
r/R
r/R
r/R
r/R
r/R
r
r
Mex XY-OprM
r/R
r/R
r/R
r/R
r/R
-
r
AG.transportunda azalma
OprD kaybı
Membran değişiklikleri
r/R
r/R
R
r
R
Livermoore DM. CID 2002; 34: 634
PSEUDOMONAS AERUGİNOSA’NIN
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ MEKANİZMALARI
(II)
KAZANILAN GENLERLE DİRENÇ
ü PSE-1, PSE-4
ü Geniş spektrumlu metallo beta-laktamazlar
PER-1 (Türkiye, İtalya, Fransa, Belçika)
OXA-11, 14, 16 (Türkiye) 19, 28 (Fransa)
OXA-15 (Türkiye)
IMP-1, 8 (Japonya, Kanada)
VIM-1 (İtalya) VIM-2 (Fransa, Yunanistan, Kore), VIM-8 (Tayvan)
Vahaboglu et al. Antimic Agent Chemother 1997; 41(10): 2265
Livermoore DM. CID 2002; 34: 634
GENİŞ SPEKTRUMLU BETA LAKTAMAZLAR
Pip./Azl. CAZ CPM/CPR ATM İmi./Mero.
Enzim
Karb./Tik.
PER-1
R
r
R
R
R
S
OXA
-11,-14,-16,-19,-28
R
R
R
R
R
S
OXA-15
R
R
R
R
R
S
IMP-1/-8
R
R
R
R
S
r/R
VIM
-1, -2, -8
R
R
R
R
S
r/R
MEKANİZMA
DİRENÇ
Eflux pompa
florokinolon, beta laktam
+
OprD kaybı
imipenem
+
Aminoglikozid
geçirgenliğinde azalma
aminoglikozid
+
POLİMİKSİN DIŞINDA TÜM
ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇLİ
PSEUDOMONAS AERUGİNOSA
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ
FARKLI MUTASYONLARIN BAKTERİ
HÜCRESİNDEKİ BİRİKİMİNİ YANSITIR
NE KULLANALIM?!!
ü Duyarlı P. aeruginosa suşları için, diğer beta-laktamların
yerine MEROPENEM’in tercih edilmesi görüşü kuvvetlidir
ANCAK!!!!
ü Antipsödomonal penisilinlere, sefalosporinlere ve meropeneme
eflux aracılıklı direnç gösteren suşlar İMİPENEM’e duyarlı
kalabilirler
J Antimic Chemother 2001; 47: 247
KOMBİNE TEDAVİ ?!! / MONOTERAPİ ?!!
MONOTERAPİ
ü Komplike olmayan üriner sistem infeksiyonları
KOMBİNE TEDAVİ
Ciddi infeksiyonlar
ü Pnömoni
ü Endokardit
ü Bakteriyemi
Clin Microbiol Infect 2005; 11; 17
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ GÖSTEREN
P. AERUGİNOSA SUŞLARI
ü Polimiksinler (kolistin, polimiksin B)
ü Dirençli olduğu bilinen antibiyotiklerin
in vitro sinerjistik kombinasyonları
Pharmacotherapy 2005; 25(10): 1353
POLİMİKSİNLER
ü Polimiksin E (kolistin) sistemik kullanımda
polimiksin B’den daha az toksiktir
ü Parenteral kullanım için polimiksin E’nin
‘’Kolistin Sulfometat Sodyum’’ tuzu kullanılır
ü Kolistin sulfometat sodyum, öncü ilaçtır. İn vivo
koşullarda kolistin’e dönüşerek etkili olur
ü Özellikle kritik hastalarda farmakokinetik ve
farmakodinamik özelliklerine ait veriler yetersizdir
ü MİK tayini için kolistin sulfometat sodyum
yerine, kolistin ile test edilmesini önerenler vardır
PSEUDOMONAS AERUGİNOSA
İNFEKSİYONLARINDA KOLİSTİN VE POLİMİKSİN B
Çalışma
Doz /Süre
Sonuç
Yan etki
Levin et al.
21 P. aeruginosa
39 A. baumannii
Kolistin
60-300 mg/gün
2-34 gün
Kanıtlanmış infeksiyonda %67 Bazali normal
Muhtemel infeksiyonda %39 olanlarda renal fonk.
iyiye gidiş
bozukluğu; %27
Pnömonide yanıt en kötü, %25 Bazali yüksek
olanlarda renal fonk.
bozukluğu; %58
Linden et al.
23 P. aeruginosa
Kolistin
Doz ?
7-36 gün
İyiye gidiş %61
Markou et al.
20 P. aeruginosa
6 A. Baumannii
Kolistin
225 mg/gün
4-24 gün
İyiye gidiş %73
Bakteriyemide %64
VAP’de %73
Vakaların %91’ine
başlangıçta renal
destek veriliyordu
3 hastada renal fonk.
bozukluğu
Ouderkirk et al.
2 P. aeruginosa
46 A. baumannii
Polimiksin B
Tascini et al.
4 P. aeruginosa
Kolistin + Rifampin
110 mg/gün
1-56 gün
Kolistin 2x75mg/gün
Rifampin 600 mg/gün
İyiye gidiş %88
Persistan infeksiyonu
olanların %80’i
pulmoner infeksiyon
%12’sinde renal
yetmezlik
İyileşme ve kültür
negatfliği %100
Yan etki görülmedi
Clin Infect Dis 1999; 28: 1008
Clin Infect Dis 2003; 37: 154
Crit Care 2003; 7: 78
Antimic Agent Chemother 2003; 47: 2659
J Chemother 2004; 16: 282
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ OLAN P. AERUGİNOSA
SUŞLAR İÇİN ANTİBİYOTİK KOMBİNASYONLARI
CHECKERBOARD İLE SİNERJİ
Beta laktam + Beta laktam..................................% 0-25
Beta laktam + Florokinolon................................% 0-30
Beta laktam + Aminoglikozid............................ % 0-17
Florokinolon + Aminoglikozid.......................... % 0-33
Beta laktam + Beta laktam + Aminoglikozid....%43-100
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ OLAN P. AERUGİNOSA
SUŞLAR İÇİN ANTİBİYOTİK KOMBİNASYONLARI
ZAMANA KARŞI ÖLDÜRME EĞRİSİ
(TİME KİLL CURVE) İLE SİNERJİ
Aminoglikozid + Florokinolon.......................... %0-27
Beta laktam + Aminoglikozid........................... %14-50
Beta laktam + Florokinolon............................... %0-50
Seftazidim+Aztreonam+Amikasin....................%43
Kolistin + Rifampin ( 2. saatte...........................%23
4. saatte..........................%35
6.saatte...........................%41 )
ÇOKLU İLAÇ DİRENCİ OLAN P. AERUGİNOSA
SUŞLARINDA KOLİSTİN İLE AZİTROMİSİN,
DOKSİSİKLİN VEYA RİFAMPİN SİNERJİSİ
5 P. aeruginosa suşu
Kolistin + Rifampin...... 4 Sinerjistik, 1 Aditif
Kolistin + Meropenem.. 3 Indiferent, 2 Aditif
Kolistin + Doksisiklin... 4 Kısmi sinerji, 1 Aditif
Kolistin + Azitromisin...2 Kısmi sinerji, 1 İndif., 1 Aditif
Int J Antimic Agents 2006: 27: 224
İN VİTRO SİNERJİ TESTLERİNİN KLİNİK İLE
KORELASYONU
Fransa’da bir hastane salgını
Çoklu ilaca dirençli P. aeruginosa ile infekte 67 hasta
Suşlar kolistin dışında tüm antibiyotiklere dirençli
In vitro sinerji test sonucu SEFEPİM + AMİKASİN sinerjik
Tedavi: Sefepim 6 gr/gün + Amikasin 15mg/kg/gün
İyileşme 44/67
Mortalite %31
J Clin Microbiol 2001; 39: 2072
ÇOKLU İLACA DİRENÇLİ PSEUDOMONAS
AERUGİNOSA SUŞU İLE İNFEKTE 5 HASTA
Kolistin: MİK 4 mcg/ml
Rifampin: Dirençli
In vitro sinerji test: Kolistin + Rifampin (Sinerjistik)
Tedavi: Kolistin 2 x 75 mg/gün iv. (+ Nebulize Kolistin) +
Rifampin 600 mg/gün
Sonuç: Klinik iyileşme ve mikrobiyolojik eradikasyon
J Chemother 2004; 16: 282
KOLİSTİN ( POLİMİKSİN E )
ü Kolistin sülfat (oral)
ü Kolistimetat sodyum (iv, im, inhalasyon)
Kolistin için;
MİK sınırları ≤ 2 mcg/ml - ≥ 8 mcg/ml
Disk difüzyon ≥ 11mm - ≤ 10 mm
CLSI , 2007
Kolistimeat Sodyum (KMS)
1.000.000 IU KMS = 80 mg KMS = 33.33 mg kolistin
iv. uygulama dozu: 2.5-5 mg/kg
2-4 bölünmüş dozda
İnhalasyon dozu : 2-3 x 500.000 IU
İntratekal dozu : 10-20 mg /gün
ÖNÜMÜZDEKİ DÖNEMDE NE YAPALIM?!!
ü KOLİSTİN + DİĞER ANTİMİKROBİYAL İLAÇLARIN
potansiyel risk ve yararlarını ?!!!
ü NEBULİZE KOLİSTİN’in çoklu ilaç direnci gösteren gram
negatif bakterilerin neden olduğu pnömonilerde etkinlik ve
güvenirliği?!!!!
ü Daha iyi /geliştirilmiş kolistin formülasyonları
ü Kolistin’in optimum kullanım stratejileri
- total günlük doz
- uygulama yolu
- doz aralığı
Clin Infect Dis 2005; 40: 1337
Çoklu ilaç direnci gösteren P. aeruginosa
suşları klonal yayılım göstermektedir
İNFEKSİYON KONTROL
ÖNLEMLERİ