Geliştirilmekte Olan Aşılar Pediatrist Gözüyle Bakış Hasan Tezer

Geliştirilmekte Olan Aşılar Pediatrist Gözüyle Bakış
Hasan Tezer, Belgin Gülhan
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilimdalı, Ankara
Dünya genelinde çocuklarda enfeksiyon hastalıkları halen mortalite ve morbiditenin önemli
bir nedenidir. Tahmini olarak 2011’de 5 yaş altındaki çocuklarda ishale sebebiyle 700.000,
pnömoniye sebebiyle ise 1.3 milyon ölümün gerçekleştiği tahmin edilmektedir. İshale bağlı
ölümlerin % 72’si, pnömoniye bağlı ölümlerin ise % 81’i 2 yaş altındaki çocuklarda
gerçekleşmektedir (1). Bu enfeksiyonların büyük bir kısmından aşı ile korunulabilmesi
nedeniyle, çocuk ölümlerini azaltmada aşılamanın etkisi tartışılamaz düzeyde önem
arzetmektedir. Bu nedenle çocuk hekimleri için yeni aşıların üretilmesi umut vaad etmektedir.
Aşı; bir mikroorganizmanın kendisi, yapısal bir kısmı, proteini, geni veya toksoidi gibi
mikroorganizmaya benzer moleküller kullanılarak biyoteknolojik veya genetik yöntemlerle
elde edilen biyolojik üründür. Aşı sayesinde hastalığı geçirmeden, hastalığı geçirmiş gibi
olma sağlanır ve hastalığın neden olacağı mortalite ve morbiditenin önüne geçilmiş olur. İlk
kez çiçek aşısı ile başlayan aşılama serüveni poliomiyelit, tüberküloz, hepatit B, kızamık,
kızamıkçık, kabakulak, su çiçeği, pnömokok, hemophilus influenza tip B, hepatit A, difteri,
boğmaca, tetanoz, kuduz, meningokok, rotavirüs, HPV ve influenza aşıları olarak artarak
ilerlemektedir. Aşı ile sadece o kişi hastalıktan korunmakla kalmayıp, hastalığın o toplumda
kontrol altına alınması ve hatta ortadan kaldırılması sağlanabilmektedir. Aşısı geliştirilmiş
hastalıklar
olduğu
gibi, henüz
aşısı geliştirilememiş (HIV, grup
A
streptokok,
sitomegalovirus) veya geliştirilmiş aşının istenilen düzeyde etkin olmadığı hastalıklar
(tüberküloz, sıtma, meningokok B) bulunmaktadır. Bu yazıda geliştirilmekte olan önemli
aşıların bir kısmından bahsedilecektir.
Streptococcus pyogenes aşı çalışmaları
Streptococcus pyogenes (grup A streptokok, GAS) en sık rastlanan ve en önemli
patojenlerden biridir. Grup A streptokoklar tonsillofarenjitten, yaşamı tehdit eden nekrotizan
fasiite kadar birçok hastalığa neden olurlar. Akut romatizmal ateş, glomerulonefrit gibi
postenfeksiyöz sekellere yol açabilir (2). Böyle bir hastalık yüküne neden olan GAS için uzun
süredir aşı çalışmaları sürmektedir. Aşı özellikle bakterinin anti-fagositik M proteinine karşı
geliştirilmeye çalışılmaktadır. M proteini özel bir virülans faktörüdür. Bilindiği üzere
Streptococcus pyogenes’e karşı oluşan antikorlar romatizmal ateşi tetikleyecek otoimmun
reaksiyonlara neden olabilmektedir. Özellikle M proteinine karşı oluşan antikorlar
otoimmuniteyi ve korunmayı tetiklemektedir. Özellikle HLA sınıf II antijenlerinin romatizmal
ateş patogenezinde önemli olduğu bilinmektedir (3).
Şu anda uygulanan bir aşı bulunmamakla birlikte M proteininin N-terminal bölgesi kaynaklı
aşı çalışmaları sürmektedir. M protein bazlı aşıların geliştirilmesinde bazı sorunlar vardır. M
proteinlerinin değişkenliği ve M proteini ile doku antijenleri arasındaki moleküler
benzerlikten kaynaklanabilecek otoimmunite potansiyeli, aşıların geliştirilmesinin önündeki
engellerdir. Bu nedenle, M protein bazlı aşılarla bir yandan koruyuculuk sağlanırken, öte
yandan otoimmünitenin tetiklenmesi riski vardır (4). Kotloff ve ark 28 gönüllü erişkinde 1, 3,
5, 6, 19 ve 24 serotiplerinin N-terminal M protein fragmanlarını içeren aşı uygulaması
yapmışlardır. Takiplerinde aşının iyi tolere edildiği ve birçok serotipe karşı konak dokusu ile
çapraz reaksiyona neden olmayan antikor oluşumuna neden olduğu görülmüştür (5). Mc Nail
ve ark. ise protektif epitop içeren ancak çapraz reaksiyona neden olmayan ve % 80-90
oranında farenjit ve enfeksiyon etkenini içeren 26 valanlı yeni bir aşı uygulamışlardır. Bu aşı
N-terminal peptitleri ve M proteinini içeren, rekombinant aşı 30 erişkin gönüllüye uygulanmış
ve intramüsküler olarak uygulanan aşıya bağlı herhangi bir romatojenite veya nefritojeniteye
rastlanmamış olup aşının etkin olduğunu görmüşlerdir. Ancak uygulanan kişi sayısının az
olması ileri çalışmaları gerektirmektedir (6).
Guerino ve ark. M proteininin C-terminal bölgesinin 55 aminoasid rezidüsünü içeren epitop
aşısını (StreptlnCor) HLA sınıf II transgenik farelere uygulamışlar ve herhangi bir organda
yan etki oluşturmaksızın uzun süren immun cevap oluşturduğunu ve güvenli olduğunu rapor
etmişlerdir (7). Son zamanlarda da semisentetik lipid adjuvanlı nanopartiküller içeren aşılar
farelerde denenmeye başlanmıştır (8).
Yeni Tüberküloz aşı çalışmaları
Toplum sağlığını tehdit eden ve dünya nüfusunun 1/3’ünün enfekte olduğu düşünülen
tüberküloz hastalığı için BCG aşısı 1920’li yılların başından beri uygulanmaktadır. Miliyer ve
meningeal tüberküloz için koruyuculuğu iyi olan (% 86) aşının primer akciğer tüberkülozu
için koruyuculuğu maalesef sınırlı kalmaktadır. Ancak günümüzde BCG aşısı halen kullanılan
tek tüberküloz aşısıdır. Özellikle primer akciğer tüberkülozundan korumaması, PPD
değerlendirmesinde karışıklığa neden olması, rapel dozlarının etkinliğinin gösterilmemiş
olması nedeniyle yeni aşıya gereksinim olduğu yıllardır bilinmektedir. Yeni bir aşı
geliştirmeksizin tüberkülozun kontrol altına alınamayacağı açıktır. Ancak şu ana kadar henüz
tüberküloz için yeni bir aşı bulunamamıştır (9, 10).
Üretilecek yeni aşı profilaktik veya terapotik bir aşı olabilir. Tasarlanan aşı çeşidinden biri
subünit aşılardır. Bu aşılar poxvirüs ve adenovirüs gibi rekombinant viral vektörler veya
adjuvanlar kullanarak immunodominant mikobakteriyel antijenleri immun sisteme sunmayı
amaçlamaktadır. Bu aşı BCG aşısının etkinliğini artırmak için booster aşı olarak
düşünülmektedir (11). MVA85A viral vektör olarak modifiye aşı virüsü Ankara (MVA,
modifiye çiçek aşısı virüsü) kullanan ve antijen olarak 85A’yı eksprese eden bir subünit
aşıdır. Farelerde bu aşı CD4+ ve CD8+ T hücre yanıtını arttırdığı gösterilmiştir. BCG’den ne
kadar süre sonra yapılacağı araştırılmaktadır. Tüberküloz’un endemik olduğu Güney
Afrika’da faz IIb çalışmaları devam etmektedir (12, 13). AREAS-402/Crucell Ad35 aşısı
nonreplike olan adenovirüs (Ad) tip 35’i kullanan mikobakteriyel 85A ve 85B’yi içeren bir
aşıdır. İntramusküler ve intranazal olarak farelere uygulanmış ve CD4+ T hücreleri ve
interferon gama üreten CD8+ T hücrelerde artış 85A, 85B ve TB10,4 ile sağlanmıştır (14).
Aşı çalışmaları HIV enfekte ve enfekte olmayan bireylerde Güney Afrika’da devam
etmektedir. Protein bazlı subünit aşılar güçlü ve uzun sürebilen immünite nedeniyle
araştırılmaktadır. Adjuvan olarak alüminyum bazlı adjuvan ve emilsiyonlar kullanılmıştır.
M72, Hybrid 1, HyVac4 adjuvan aşılara örnektir. Hybrid 1 aşısında 85B ve ESAT-6
antijenleri immunodominant olarak kullanılmaktadır. ESAT-6 ve 85B immunodominant
antijenlerine dayanan protein füzyonu güçlü bir adjuvan ile farelere verildiğinde, füzyon
proteinlerine karşı doza bağlı güçlü bir immun yanıt elde edilmiştir (15). Subunit aşılar
özellikle BCG aşısı yapılanlara rapel doz olarak yapıldığında çok iyi yanıtlar alınmaktadır. Şu
an tüberküloz aşılarının çoğu Faz IIb çalışma düzeyindedir. Etkin bir aşı için zamana ihtiyaç
bulunmaktadır.
Sitomegalovirus aşı çalışmaları
Human sitomegalovirüs (CMV) tüm popülasyonlarda sık görülen, gelişmiş ülkelerde % 0,5-2
oranında konjenital viral enfeksiyona en sık neden olan ajandır. CMV ile ilgili aşı çalışmaları
2005 yılından itibaren yapılmaya başlanmıştır. Aşılamadaki amaç konjenital CMV
enfeksiyonunu önleyebilmektir (16).
CMV geçiren tüm kişilerde glikoprotein B (gB)’ye karşı antikorlar saptanmıştır. Bu
glikoprotein viral infektivitede önemlidir. Serumda CMV’yi nötralize etmek için temel olarak
gB epitopuna spesifik antikorlar oluşmaktadır. Yeni yapılan bir faz II randomize kontrollü çift
kör plasebo kontrollü aşı çalışmasında gB proteini MF59 adjjuvanı ile birleştirilip
uygulanmıştır. Bu aşı seronegatif anne bebeklerine 0., 1., 6. aylarda uygulanmış ve plasebo
grubunda % 14 (216’da 31) olan CMV enfeksiyonu, aşı grubunda % 8 (225’de 18) olarak
bulunmuştur (efikasi % 50 ve % 95 CI: % 7-73) (16). CMV gB ve fosfoprotein 65 (pp65 veya
ppUL83)’i içeren alfa virüs replikon partikül aşısı, özellikle pp65’in CD8+ T hücre cevabını
uyardığının bilinmesi nedeniyle denenmiştir. Bu aşı ile T hücre cevabı sağlanarak immunite
geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu aşı faz 1 çift kör randomize bir çalışmada erişkin gönüllü
seronegatif bayanlara uygulanmıştır. Aşı iyi tolere edilmiş, aşı yapılan yerde hafif-orta
düzeyde reaksiyon gelişmiş ve eritem, indurasyon 7 güne kadar sürdüğü görülmüştür. Bu
sonuçlar ile aşının güvenli olduğu ve kullanılabilmesi için ileri çalışmalar gerektiği
görülmüştür. (18,19)
Bivalan CMV DNA ve canlı attenüe CMV aşısı gibi birçok aşı çalışması yapılmaktadır.
Ancak optimal CMV aşısının keşfedilmesi henüz beklemektedir. İdeal CMV aşısı hümoral ve
hücresel immuniteyi, latent CMV enfeksiyon riski oluşturmadan veya canlı viral vektör riski
yaratmadan uyarmalı ve yeterli immüniteyi sağlayacak güçte olmalıdır. Bu ideal aşı hem
çocuk doğurma yaşındaki immunkompetan bayanlara hem de organ transplantasyonu
yapılacak immunyetmezliği olan kişilere uygulanabilmelidir. Sitomegalovirüsün biyolojisi
anlaşıldıkça GH, GL, UL128, UL130, UL131 proteinleri gibi epitel ve endotel içine girmeyi
sağlayan subünitlerin öğrenilmesi yeni aşı dizaynları için ilham olacaktır (16).
Ebstein Barr virus aşı çalışmaları
Ebstein Barr virus (EBV) enfeksiyoz mononükleoz (EM) etkenidir ve birçok kanserle ilişkisi
olduğu bilinen bir virüstür. Amerika’da her yıl 125000 yeni EM vakasına rastlanmakta ve tüm
dünyada yaklaşık 200000 EBV ile ilişkili malignite geliştiği tahmin edilmektedir. Burkitt
lenfoma, Hodgkin lenfoma, non-Hodgkin lenfoma, nazofaringeal karsinom en sık görülen
EBV ile ilişkili malignitelerdir. Bu nedenle EBV aşısı geliştirmek toplum sağlığı ve ekonomik
etkileri açısından çok önemli hale gelmektedir. Birer kanser etkeni olan hepatit B ve insan
papilloma virüs için aşı geliştirilmiş olsa da EBV için henüz bir aşı geliştirilememiştir (20).
EBV aşısının geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar, genellikle EBV glikoprotein gp350 üzerinde
odaklanmaktadır. Şu ana kadar yapılan en büyük EBV aşısı insan çalışması faz 2 plasebo
kontrollü randomize klinik çalışma olan 181 seronegatif genç erişkinin rekombinant gp350 ile
aşılanmasıdır. Aşı EBV enfeksiyonuna karşı korumamış ancak EM gelişme riskini % 78’e
düşürmüştür. Bu nedenle gp350 aşı çalışması askıya alınmıştır. EBV ile ilgili kanser
hastalarında kullanılmak üzere terapotik aşılar da geliştirilmeye çalışılmaktadır. Hayvanlarda
enfeksiyon etkeni olmaması aşı çalışmalarını kısıtlamaktadır (21).
Leishmaniasis aşı çalışmaları
Leishmaniasis aşının geliştirilmesi zor gibi görünmektedir. Parazitin patogenezi ve immun
sistemin kompleks cevabı ile ilgili bilgiler net olmadığı için aşı çalışmaları oldukça zor
olmaktadır. Leishmania aşısının tek antijene dayalı bir aşı olmayacağı açıktır. Çoklu
antijenlerle (Leish-111f, MPL-SE ve Montanide ISA 720 gibi) oluşturulan kombine aşı ve iyi
dizayn edilmiş adjuvanlarla aşı başarılı olabilir (22).
Sonuç
Yazıda bahsedilen aşıların çoğu faz II çalışma düzeyinde olup, aşıların kullanıma girebilmesi
için daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır. Diğer aşı çalışmaları HIV/AIDS, Kırım
Kongo kanamalı ateşi, shigella gibi enfeksiyon hastalıkları için de sürmektedir. Özellikle HIV
için aşıdan başka koruyucu bir yöntem olmadığı açıktır. Bu nedenle sağlık hizmeti veren biz
çocuk hekimleri, koruyucu hekimlik adına yeni aşıları umutla beklemekteyiz.
Kaynaklar
1. Walker CL, Rudan I, Liu L, Nair H et al. Global burden of childhood pneumonia and
diarrhoea. Lancet 2013: Apr 11. pii: S0140-6736(13)60222-6. doi: 10.1016/S01406736(13)60222-6. [Epub ahead of print)
2. Bronze MS, Dale JB. The reemergence of serious group A streptococcal infections
and acute rheumatic fever. Am J Med Sci. 1996; 311: 41-54
3. Carlquist JF, Ward RH, Meyer KJ, Huseybee D et al. Immune response factors in
rheumatic heart disease: meta-analysis of HLA-DR associations and evaluation of
additional class II alleles. J Am Coll Cardiol. 1995; 26: 452-457.
4. Massell BF, Honikman LH, Amezcua J. Rheumatic fever following streptococcal
vaccination. Report of three cases. JAMA. 1969; 207: 1115-9.
5. Kotloff KL, Corretti M, Palmer K, Campbell JD et al. Safety and immunogenicity of a
recombinant multivalent group a streptococcal vaccine in healthy adults: Phase 1 trial.
JAMA. 2004; 292: 709–715.
6. McNeil SA, Halperin SA, Langley JM, Smith B et al. Safety and immunogenicity of
26-valent group a streptococcus vaccine in healthy adult volunteers. Clin Infect Dis.
2005; 41: 1114–1122.
7. Guerino MT, Postol E, Demarchi LM, Martins CO et al. HLA class II transgenic mice
develop a safe and long lasting immune response against StreptInCor, an anti-group A
streptococcus vaccine candidate. Vaccine. 2011; 26; 29: 8250-8256.
8. Moyle PM, Hartas J, Henningham A, Batzloff MR et al. An efficient, chemicallydefined semisynthetic lipid-adjuvanted nanoparticulate vaccine development system.
Nanomedicine. 2013 Feb 18. pii: S1549-9634(13)00015-4. doi: 10.1016/j. nano. 2013.
01. 009. [Epub ahead of print]
9. Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, et al. Effect of BCG revaccination on incidence
of tuberculosis in school-aged children in Brazil: the BCG-REVAC clusterrandomised trial. Lancet. 2005; 366; 1290–1295.
10. Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention
of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA. 1994; 271: 698–702.
11. Rowland R, McShane H. Tuberculosis vaccines in clinical trials. Expert Rev Vaccines.
2011; 10: 645-658.
12. McShane H, Pathan AA, Sander CR, et al. Boosting BCG with MVA85A: the first
candidate subunit vaccine for tuberculosis in clinical trials. Tuberculosis. 2005; 85:
47-52.
13. Pahtan AA, Sander CR, Fletcher HA, et al. Boosting BCG with recombinant modified
vaccinia ankara expressing antigen 85A: different boosting intervals and implications
for efficacy trials.
14. Abel B, Tameris M, Mansoor N, et al. The novel tuberculosis vaccine, AERAS-402,
induces robust and polyfunctional CD4+ and CD8+ T cells in adults. Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 2010; 181: 1407–1417.
15. Ibanga HB, Brookes RH, Hill PC, et al. Early clinical trials with a new tuberculosis
vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues in study design. Lancet
Infect Dis. 2006; 6: 522-8.
16. Sung H, Schleiss MR. Update on the cuurent status of cytomegalovirus vaccines.
Expert Rev Vaccines. 2010; 9: 1303-1314.
17. Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus
infection. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1191–1199.
18. Schleiss MR. Cytomegalovirus vaccine development. Curr. Top. Microbiol. Immunol.
2008; 325: 361–382.
19. Slezak SL, Bettinotti M, Selleri S, Adams S, Marincola FM, Stroncek DF. CMV pp65
and IE-1 T cell epitopes recognized by healthy subjects. J. Transl. Med. 2007; 5: 17.
20. Cohen JI, Fauci AS, Varmus H, Nabel GJ. Epstein-Barr Virus: An important vaccine
target for cancer prevention. Sci Transl Med. 2011; 3: 107fs7.
21. Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Moutschen M et al. Recombinant
gp350 vaccine for infectious mononucleosis: A phase 2,randomized, double-blind,
placebocontrolled trial to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an
Epstein-Barr virus vaccine in healthy young adults. J. Infect. Dis. 2007; 196:1749–
1753.
22. Mutiso JM, Macharia JC, Kiio MN, Ichagichu JM et al. Development of Leishmania
vaccines: predicting the future from past and present experience. J Biomed Res. 2013;
27: 85–102.