Lenfoplazmasitik lenfoma / Waldenstrom makroglobulinemi klinik

WALDENSTROM
MAKROGLOBULİNEMİ
Dr Semra Paydaş
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Onkoloji BD
4 Mayıs 2013
WM kökeni ve risk faktörleri
• 1944: Jan Gosta Waldenström
(2 olgu: LAP-
oronazal kanama-A-Trpeni-yüksek ESR ve viskozite-Kİ inf)
• Malign klonun kökeni: germinal merkezde somatik
hipermutasyondan sonra PH’ne diferensiyasyondan
önce B hücre arresti
– IgM MGUS (46 kat artmış risk)–
– Ailesel hastalık (%20 WM beya B hücre hast)
– İmmunolojik faktörler
Sıklık
• Nadir: HN’lerin %1-2
• Yaşa göre ins ABD: E 3.4 K
1.7/1.000.000
• Avrupa 7.3/4.2
• Ort yaş: 63-68
Genetik
• Karakteristik sitogenetik : del6q
(%40-55 konv%9 FISH%34)-
– kötü prog fak: yüksek B2M-paraprot Ahipoalb
– Ancak RR, DFS-OS kötü değil
• NFKB yolağında TNFAIP-TRAF3
biallelik inaktivasyon: %80
n: 172
•
•
•
•
•
•
•
•
6q del %30
Trizomi 18: %15
Del 13q: %13
Del 17p: %8
Trizomi 4 %8
11q del (ATM) %7
Kötü parametreler: del6q-11q,trizomi 4
P53 del: kısa PFS, DFS
Genetik
Genetik
• En sık upregüle edilen genler: IL-6
MAPK sinyalleşmesi
• Diğerleri: +4, +5, monozomi 8, del 20p
• BLIMP-1, 6q21’de aday TSG: matür B
hücre-PH geçişi
• MYD88 L265P
88): %60-100
(myeloid diff primary response gene
WM-MYD88 L265P somatik mutasyonu
• Konvansiyonel ve allel spes PCR
• WM ve IgM MGUS’da eksprese olur
• Tanı ve yanıt değerlendirmede önemli
– NFKB aktivitesini stimule eder
– AS PCR: WM 97/104 (%93) IgM MGUS
13/24 (MZL-KLL-MM)
•Erken onkojenik olay
WM-MYD88L265P
L265Psomatik
somatikmutasyonu
mutasyonu
WM-MYD88
• TLR’de ve IL-1R sinyalleşmesinde
adaptör molekül
• TLR ve IL-1R stimulasyonu: IL-1R
ilişkili kinazlarla kompleks: IRAK1 ve
2’yi aktive eder
• TNFR ilişkili faktör 6, IRAK-1 ile
aktive edilir: NFKB aktivasyonu
• MYD88 inhibisyonu: NFKB blokajı
WM-MYD88
L265P
klinik
WM-MYD88 L265P
somatikve
mutasyonu
•
•
•
•
Kİ tutulumu ile korelasyon (%60 x 15)
Daha yüksek IgM (3000 X 1130mg/dl)
Tedaviye yanıtta belirleyici
MYD88 hedeflenmesi yeni yaklaşım olabilir
miRNA
• ↑: 363*/206/494/155/184/542-3p
• ↓ miRNA 9*
• miRNA 155 tümör proliferasyonu ve hücre
büyümesinde kritik regülatör
• Artmış miRNA 206 ve azalmış miRNA
9* histon asetilasyonunda önemli
KLİNİK
• Genellikle MGUS
öncelik eder
– M prot ˂30 g/L
– Kİ inf ˂ 10%
– End organ hasarı
yok
– Asemptomatik
>3gr/dl ve olguda
>%10 klonal hücre
yıllık progresyon hızı
%11
• Pentad
– M protein
– İF: İgM
– Kİ: LPL
– Hiperviskozite
sendromu
– Anemi (NN)
KLİNİK
KLİNİK
 HCT,  PLT,  BK
Hiperviskozite send:
BK, HA,
Görme bozukluğu
> 4.0 cp
Adenopati,
SM ≤%15
IgM nöropati (~ %20)
Kryoglobulinemi (< %10)
Halsizlik, konstitusyonel sx, Soğuk agglutinemi (< %5)
sitokinemi?
Amiloid birikimi ilişkili semtpom/bulgu
Ak ilişkili bozukluklar: nöropati-HA-Schnitzler sendromu
Nadiren AC-SSS tutulumu: Bing Neel sendrom
Kİ tutulumu ile Serum IgM düzeyleri
arasında ilişki yok
14,000
12,000
IgM (mg/dL)
10,000
8000
6000
4000
2000
0
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Nasıl tanırız?
• IgM monoklonal gamopati
• Küçük lenfosit, plazmositoid hücreler ve PH
ile infiltrasyon (LPL)
• Kİ: Diffüz-interstisyel-nodüler infiltrasyon
• CD19, CD20, CD22, CD79a sIgM pozitif
• CD5, CD10, CD23 ekspresyonu -%10-20
Tetkiklerimiz?
TKS
Biyokimya
IgM-IF (15-45 g/l)
Soğuk aglutininler, cryoglobulinler
FLC rutin değil-yönetimde önemi
B2M –Albumin(prognostik)
SPEP-Ig düzeyleri
Serum viskozitesi (he zaman klinikle korele değil)
Fundoskopi
PNP: Anti-miyelin ilişkili gp, anti-gangliosid M1,
antisulfatid Ig M Ak
• US : OM
PET: Transformasyon kuşkusu dışında
yeri yok
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
RİSK BELİRLEME
Ek prognostik faktörler
Klinik
• Kötü PS (>1)
• Hepatomegali
/splenomegali
• Erkek cinsiyet
• Konstitusyonel semptom
varlığı
Biyolojik
• 2-3 sitopeni
• Kriyoglobulinemi
• İdrar monoklonal
komponent
• CRP>1mg/L
• Kİ diffüz tutulumu
• Yüksek FLC
• p53 – 6q varlığı
• 6 miRNA azalması
• Yüksek VEGF
Tedavi başlamak için konsensus
panel önerileri
•
•
•
•
•
Hb ≤ 10 g/dL
PLT < 100,000/mm3
Semptomatik hiperviskozite (> 4.0 cp)
Orta-ciddi PNP
Semptomatik kryoglobulinemi, soğuk
aglutinemia, amiloidoz veya otoimmun
olaylar
Tedavi başlamada çelişkiler
• IgM 7 gr’a yükselmeden prognostik olarak
önemli değil
• IgM >5 g/dl ise tedavi başlama gereği
• IgM düzeyi tedavi başlamak için kriter değildir
Yanıt değerlendirilmesi
• TR: Bütün semptom/bulguların düzelmesi, IF ile
IgM normalizasyonu, Kİ tutulumu yok,
• VGPR: sIgM %90’dan fazla azalma, LAP/OM yok,
yeni semptom yok
• PR: sIgM %50’den fazla azalma, LAP/OM yok, yeni
semptom yok
• MR: sIgM %50’den az %25’ten çok azalma,
LAP/OM yok, sitopenide artış, yeni semptom yok
• SD: sIgM %25’den az azalma ve %25’ten fazla
artma LAP/OM yok, yeni semptom yok
TTP-yanıt ilişkisi(N = 159)
yanıt
TTP, AY
TR
> 90.0
VGPR
> 75.0
PR
42.8
MR
30.8
NR/SD
10.6
1.00
0.75
CR
VGPR
PR
MR
NR
0.50
0.25
Progresyonsuz (%)
Progresyonsuz (%)
1.00
0.75
MR/PR
0.50
0.25
P = .03
P < .0001
0
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90 100
Tedavide dikkat!!!!!
• Beklenen yaşam süresi: 7-12 yıl
• *İndolen seyirli bir hastalıkta tedavi ilişkili
morbidite akılda tutulmalı
• *Gecikmiş yanıtlar (gerçek yanıt oranı?)
• Yanıt belirlemenin önemi
Tedavide temel ilkeler
• Ort yaş: 65 Ort yaşam: 60-77 ay
• 15 yılda %10 yaşıyor
•
•
•
•
En azından %25 asemptomatik%50’si 3 yılda
%10’u 10 yılda tedavi gerektirmiyorted gereğinin doğru belirlenmesinin önemi
• İlişkisiz ölüm sıklığı nedeniyle DSS önemli
parametre: risk stratifikasyonu önemli
Yaş-yaşam süresi
(1555 olgu)
Tedavide temel ilkeler
• Ilımlı gidişli bu hastalıkta, yaşlıda TR
elde etmek için tedaviyi intensifiye
etmek yararlı bir strateji değil
• PR ile minör yanıtta RFS ve OS çok
farklı değil: Minör yanıtta Hb
yükselmesi- tümör yükü azalması kabul
edilebilir sonlanımdır-tedavi değişikliği
için hekim kendini zorlamamalı
Tedavi seçenekleri
• *Alkilleyiciler
• *Nukleosid analogları
• *Bortezomib
• *Rituximab
EN UYGUN TEDAVİ: R-KT
Klorambusil
• Özellikle eve bağımlı-komorbiditesi olan hastalar
• 46 olgu ort yaş: 65
– Yanıt oranı devamlı x pals tedavi %68 x 88
– Ort yaşam: 65 ay
4 olguda MDS
– Maksimal yanıta kadar geçen süre: 19 ay
– Objektif yanıta kadar geçen süre: 6.8 ay
– Yanıt oranı: %74
– Yanıt süresi: 30 ay
• 5 çalışma
• Yanıt oranı: %31-82
• Yanıt süresi: 26-66 ay
Fludarabin
• Ort yaşam süresi: 6.8 yıl
• EFS: 3 yıl
• 8 yıllık yaşam
– Low-intermediate grupta %61
– Yüksek riskli grupta %31
Fludarabin x Chlorambucil
(n: 339)
İkinci neoplaziler
NA kullanımı ve hastalık transformasyonu
Study
Population
N
Median
Follow-up,
Mos
Outcome, %
Leleu et al, JCO
2009[1]
Previously treated with
NA vs non-NA or
untreated
439
60
Histological
transformation: 5
MDS/AML: 2
Tamburini et al,
Leukemia 2005[2]
First line with
fludarabine/
cyclophosphamide
49
25
Histological
transformation: 10
Leblond et al, JCO
1998[3]
Previously treated;
fludarabine therapy
71
34
Histological
transformation: 10
Rakkhit et al, ASH
2008[4]
Untreated; 2-CdAbased therapy
111
NA
Histological
transformation: 9
Rituximab
• Tek ajan kullanılabilir. ANCAK
En geniş
çalışmada objektif+minör yanıt: %55 klorambusilden düşük
40% to 50%
•VAL/PHE
Flare
reaksiyonu
PHE/PHE 35% to 40%
to 15%
•VAL/VAL
Hızlı10%
yanıtta
kombinasyon
• Genotip ve yanıt
Rituximab sonrası Serum IgM düzeyleri
14,000
P
12,000
Serum IgM (mg/dL)
WM 1
WM 2
WM 3
WM 4
WM 5
WM 6
WM 7
WM 8
WM 9
WM 10
WM 11
10,000
P
8000
P
P
P
P
4
6
6000
4000
P
2000
0
0
2
8
10
12
14
Rituximab-KT
• RCHOP x CHOP (n:48): YO %91x 60 TR :
TTP: 63 X 22 ay
• RCHOP oldukça aktif ve tolere edilebilir
• Ancak daha az toksik seçenek
• nonrandomize kıyaslama RCVP X RCP-etkin
• Dimopoulos (DRC n: 72)
– Dex 20 mg x1 IV
– Ritux 375 mg/m2 x1
– Cyclo 100mg/m2 2X1 PO 1-5
•
YO: %83 TR:%7 PR: %67 TTR: 4 ay 2 yıl
PFS: %67-YANITLIDA %80 Gr III-IV
nötropeni: %9
Rituximab içeren seçenekler
Rituximab±KT
Rituximab±KT
Regimen, %
ORR
CR
Rituximab x 4[1]
25-30
0
Rituximab x 8[2,3]
40-45
0
Rituximab/cyclophosphamide (ie, CHOP-R, CVP-R,
CPR, RCD)[4,5]
70-80
8-10
Rituximab/nucleoside analogues (ie, FR, FCR, CdA-R)[6-
70-90
5-10
70
5
70-90
10-25
90
30
9]
Rituximab/thalidomide[10]
Rituximab/bortezomib (ie, BDR, VR)[11,12]
Rituximab/bendamustine[13]
Bendamustin
•
•
•
•
•
•
Oldukça aktif
LG NHL Faz III R CHOP X RB
Yanıt oranı: %95
MPFS: 42 ay x ulaşılmadı
Relaps 11(%58) x 4 (%18)
BR oldukça aktif
BR x R-CHOP: PFS
1.0
0.9
Bendamustine-R
Probability
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
CHOP-R
0.1
0
0
12
24
36
48
60
72
İmmunmodulator
• R-Talidomid: özellikle sitopenililerde
• T: 200mg (50-100 mg tol) 9R: 8 doz
– n:25 ORR: %72 majör yanıt: %64
– Latent PNP varsa önemli
R-Lenalidomid: Anemiyi agreve edebilir
Çalışma dışında kullanım?
ORR: %50 majör yanıt: %25
Everolimus –R/R WM
• n = 50 (DFCI ve Mayo)
• 10 mg /gün (yan etkide 5mg)
• Önceki tedaviler: 3
• Ort IgM: 3320 mg/dL
• ORR: %70
• Yanıt süresi: NR (1-18+ mos)
• Grade ≥ 3 tr peni-pnömoni, mukozit,
hiperglisemi
NF KB inhibitörü
• Standart şema-27 tedavi almış olgu: %77
(parsiyel+minör)
• TTP: 16.3 ay
• Hızlı yanıt: 2 ay
• Olguların 2/3’ünde Hb artışı
• Duyusal nöropati: 20/27
• Sonuç: yüksek tek ajan aktivitesi
Bortezomib kombinasyonu
• İlk sıra
– BDR: ORR %96; TR/nCR %22 TTP>30ay
%30 grade 3 PN
– BR (haftalık): ORR %89; TR/Ncr%8 PFS:
%79 grade 3 PN yok
• Kurtarma
– Bortezomib: BR ORR %81 CR/nCR %5 TTP
16.4 ay; %5 grade 3 PN
Migrasyon ve adezyon hedefleyenler
İDAME VERİLMELİ Mİ?
PFS: Gözlem-idame
100
Progresyonsuz yaşam (%)
N = 248
İDAME
Tedavisiz-gözlem
Tedavili-idame
Tedavili-gözlem
Tedavili-iame
75
İDAME YOK
50
25
0
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Gözlem
İdame
p
Teadvisiz (median PFS), ay
28.6
56.3
.0001
Tedavili (median PFS), ay
25.6
56.7
.0001
Otolog KHN
EBMT: n: 158 TR:34 VGPR:77 PR: 23
5 yılda RFS: %40 OS: %69 4.3 yıl
TRM: %3.8
5 yılda Sek neoplazi: %8.4
5 yılda relaps %52
Yanıt belirleyicisi: önceki tedavi, E, >50
yaş, KT sayısı/kemorefrakterlik• Oto Tx yararsız ama emin
•
•
•
•
•
•
ALLO KHN
• Allo Tx: deneysel ve çalışma bazında
– EBMT: 37 olgu 7TR 14 VGPR 7 PR
– RIC: 49 olgu ort yaş: 46– 8TR 19VGPR 10PR
– 3 yıllık TRM:%23 5 yıllık RFS: %49 os:
%64
ÖZELLİKLİ DURUMLAR
Hiperviskozite
• Ostwald tüp: suya göre 1.4-1.8
HVS’da >4 IgM
katkısı
• WM’de %10-30 - bazan başlangıç bulgusu
• En sık: Cilt/mukoza kanaması
• Bulanık görme, başağrısı, vertigo, halsizlik, nistagmus,
sağırlık, ataksi
• Konfüzyon, demans, strok, koma
• KY ve diğer KV semptomlar daha az
• HT: Genişlemiş plazma volumu, artmış kan volumu:
dilusyonel anemi Protein artışı ile rulo –plt fonk boz
• Göz bulgusu: tedavi başlama gereği
Hiperviskozite
Hiperviskozite
• PLAZMAFEREZ: Önce hergün sonra aralıklı
–
–
–
–
Amaç viskoziteyi azaltmak: her seans %20-30 azaltır
Kesin sınır yok: her hasta için sx veren viskozite
23 yılda 400 kadar
Özellikle anti MAG Ak (+) ise 2.5 altına
– Rituximab ile flare %30-70- Viskozite >3.5 cp
veya IgM >5G/dl aferez gereği
– Flare önleme: KT ile eşzamanlı veya 1-2.
kürlerde R kullanmamak
• EŞ ZAMANLI KT
Soğuk aglutinin hastalığı
• Genellikle ekstravasküler
• C3b opsonize hücrelerin RES’de öz KC
de yıkımı
• Steroid ve splenektomi etkisiz
• Rituximab veya kombinasyonu
ÖZET
Primer tedavi
KH toksik olmayan
•
•
•
•
•
•
•
B±R
B+D
B+D+R
CHOP-R
CPR
CDR
Talidomid±R
KH toksik ve/veya
transformasyon riski
•
•
•
•
•
Benda±R
Cladribin±R
Chlorambucil
Fludarabin±R
FCR
Kurtarma tedavi
KH toksik olmayan
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Alemtuzumab
B±R
B+D
B+D+R
CHOP-R
Everolimus
Ofatumumab
CDR
Talidomid±R
KH toksik ve/veya
transformasyon riski
•
•
•
•
•
Benda±R
Cladribin±R
Chlorambucil
Fludarabin±R
FCR
TEŞEKKÜRLER