ALL-ph+ NCCN-2013

Ph (+) ALL:
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
•
Öykü‐ FM
–
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
RİSK SINIFLANDIRMASI
Testis muayenesi (T‐ALL)
CBC, PY, biokimya
DIK paneli
TLS paneli
Beyin BT/MRI (nöro+)
Göğüs BT (T‐ALL)
KİA ve biyopsisi
KİA/PK: akım sitometri
KİA: sitokimya (PAS; MPO; SBB) KİA: karyotip analizi
KİA: FISH ile t(9;22); RT‐PCR ile bcr/abl
Antrasiklin alacak hastalarda EKO
Gebelik potansiyeli bayanlarda β‐HCG
HLA tipleme (AKHN uygun hastalar)
–
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
Yüksek riskli ve kardeş donöre sahip olmayan hastalarda alternatif donör araması
Ph+ ALL (AYA)
Bkz. Tedavi (ALL-3)
Ph+ ALL (Yetişkin)
Bkz. Tedavi (ALL-4)
Ph- ALL (AYA)
Bkz. Tedavi (ALL-5)
Ph- ALL (Yetişkin)
Bkz. Tedavi (ALL-6)
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013 Akut Lenfoblastik Lösemi
• SINIFLANDIRMA
– İyi risk: • Hiperdiploidi (51‐65 kromozomlar ve/veya DNA dizini >1.16); 4,10, ve 17 kromozon trizomileri en iyi sonuçlara sahip olduğu görülüyor; • t(12;21)(p13;q22): TEL‐AML1
– Yüksek risk: • Hipodiploidi (<44 kromozomlar ve/veya DNA dizini <0.81); t(v;11q23): • MLL yeniden düzenlenmiş; t(9;22)(q34;q11.2): • BCR‐ABL; • Kompleks karyotip (5 veya daha fazla kromozom anormallik).
ALL
Erişkin Sitogenetik Alt Gruplar
Sitogenetik
Erişkin (%)
t(9;22)
20‐25
t(v;11)
7
t(1;19)
3
t(12;21)
2‐3
Hiperdiploid
5‐10
Random
25‐30
Normal
15‐34
Ph+ ALL
Yaşın Etkisi
Yaş
Tahmini Sıklık
Erişkin ALL’de tedavi sonuçları
.
ALL’de KT ile yaşa göre genel sağkalım
Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
Ph+ ALL
TEDAVİ ALGORİTMASI
M
S
S
P
R
O
F
İ
L
A
K
S
İ
S
İ
İNDÜKSİYON
KONSOLİDASYON
İNTENSİFİKASYON
Vinkristin
Steroid
Antrasiklin
Siklofosfamid
TKİ
AKHN
TKİ
Modifiye indüksiyon
Dönüşümlü konsolidasyon
(MTX±ARA-C)
İDAME
(2-3 yıl)
Vinkristin
Prednizon
6-MP
Metotreksat
TKİ
+
Ph ALL
Tedavi
şeması
TEDAVİ ALGORİTMASI
Donör (+)
Donör (-)
İndüksiyon
İndüksiyon
Allojeneik KHN
Myeloablatif Nonmyeloablatif
Post transplantasyon TKİ idamesi
Konsolidasyon
İdame
.
Ph+ ALL
KT ile Genel Sağkalım
•
Konvansiyonel tedavi ile TR = % 60‐
90
•
TR süreleri = 6‐12 ay
•
5 yıllık yaşam= KT alan hastalarda %0‐10
•
Relaps sonrası tedavilerin OS etkisi oldukça sınırlı
Kantarjian H M et al. JCO 2000;18:547-547
İmatinib + Hiper-CVAD vs HiperCVAD:
Sağkalım
Hasta sayısı Başarısızlık sayısı
Hiper-CVAD+imatinib* 20
50
42
VAD
31
30
Sağkalım olasılığı
Hiper-CVAD
p=0.001
*Not: Allojenik KHT’ye kadar ortalama süre= 3.5 ay (n=10)
Aylar
Thomas DA et al. Blood. 2004;103:4396-4407.
5
Ph+ ALL
YENİ TANI: KT+TKİ Yanıt
Ph+ ALL
TKİ + KT vs KT
AKHT geçirmeyen hastalarda EFS ve OS
Yanada, M. et al. J Clin Oncol; 24:460-466 2006
ALL 202= İmatinib ile kombine rejim kullanılan hastalar (ALL202, n = 31)
ALL 93= Sadece KT ile tedavi edilen tarihsel kontrol hastaları (ALL93, n = 22)
Ph+ ALL
TKİ + KT vs KT
Olaysız
Sağkalım
Toplam
Sağkalım
AKHN olanlar (n=39)
Yanada M et al. JCO 2006;24:460-466
Ph+ ALL
HiperCVAD+Dasatinib
Dasatinib+KT yanıtlar
Tam Hematolojik Yanıt
Tam Sitogenetik yanıt
Tam moleküler yanıt
2‐yıllık OS
N=35
%94
%77
%20
%64
Ravandi F, Blood 2010;116:2070-2077
Ph+ ALL
Dasatinib 1x140 mg vs 2x70 mg
• Hematolojik yanıt – HTY: %50 vs %38 • Sitogenetik yanıt – TSY: %50 vs %39 – MaSY: %70 vs %52
• DFS – 4.0 ay vs 3.1 ay (p:0.73) • OS – 6.5 ay vs 9.1 ay (p:0.33)
DASATİNİB 140 mg/gün vs 70 mgx 2/gün kadar etkili, ve güvenli
Lilly MB, Am J Hematol 2010;85:164-170
HiperCVAD + Dasatinib
Ph+ALL‐dasatinib
•
Ravandi ve ark (Blood 2008, 112: 1005)
– n:28; yaş: 52 (21‐79)
– HyperCVAD+ dasatinib 100 mg/gün D1‐14 (her siklus)
– TR: %93; MTR: %50; – IND mortalitesi: %7; – relaps: %18
– OS (10 ay): %75
•
Rousselot ve ark (Blood 2008; 112: 1004)
– n:22; yaş: 71 (61‐83)
– EWALL yaşlı protokolü
– IND: dasatinib 140 mg/gün+KT (eşzamanlı)
– PostIND: dasatinib 100 mg/gün/KT alterne – TR: %95; MTR: %28; – IND mortalitesi: %4.5; – relaps: %4.5 • Foa ve ark (Blood 2008;112:305)
• n:48; yaş: 54 (24-76)
• Steroid ön faz sonrası; 12 hafta dasatinib 70 mg BID
• PostIND tedavi belirtilmemiş
• TR: %100;
• IND mortalitesi: %0;
• relaps: %27
• OS (10 ay): %81
HiperCVAD + Dasatinib vs HiperCVAD + İmatinib
İmatinib vs Dasatinib
Erişkin: KHT veya no‐KHT
Ph+ ALL
1.TR‐ AKHN
ÇALIŞMA
Endpoint
KT
OKHN
AKHN
P
CIBMTR vs
German studies
LFS
32%
--
34%
NS
JALSG 93
OS
40%
--
46%
NS
LALA 87
OS
35%
48%
NS
LALA 87 SR
OS
45%
51%
NS
LALA 87 HR
OS
20%
44%
Allo
LALA 94 HR
OS
35%
44%
51%
Allo
GOELAL02 HR
OS
--
40%
75%
Allo
İmatinib + KHT: “Daha genç” erişkin
UKALL XII/ECOG 2993 çalışması:
3 imatinib kohortunda sağkalım
Ph+ALL: AKHN City of Hope Deneyimi
• City of Hope/Stanford
–
–
–
–
–
79 Ph+ALL/AKHN
20 yıllık deneyim
3‐yıllık DFS: %55; nüks: %18 TR1‐AKHN > geç AKHN (p=0.0114)
Blood 2008; 112: 903-9
Ph+ALL: AKHN
IM sonrası AKHN
• Lee ve ark
– Ph (+) 29 ALL: imatinib + KT → AKHN
– OS: %78.1 tarihsel kontrol (% 38.7) p< 0.001
Lee ve ark. Blood 2005; 105: 3449-57
Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı?
- Almasın ama AKHN sonrası relaps olursa
alsın ?
- Nakil sonrası Relapsta TKI ile birçok hastada
tam moleküler yanıt sağlanabiliyor (Kantarjian, Blood
2002)
- Nakil sonrası MRD varlığında sırasıyla TKI ve
DLI başarıyla uygulanabiliyor (Champlin, CLM 2009)
Başarılı bir KIT gerçekleşirse ardından TKI alsın mı?
- Nakil sonrası ilk 100 gün proflaktik alsın ?
- TKI proflaktik kullanımı güvenli
(Anderlini BBMT 2004; Carpenter Blood 2007, Olavarria Blood 2007)
Ph+ALL‐Posttransplant IM
•
•
•
•
•
Prospektif, çok merkezli çalışma, n:27
Postransplant bcr/abl (+) → preemptif IM
%52: PCR ile (‐)
İlk 3 ayda MMR+ (n: 14) → 3 nüks
İlk 3 ayda MMR‐ (n:13) → 12 nüks
Blood 2005; 106: 458‐63 Ph+ALL‐MRH
• n:36; AKHN
AKHN sırasında: TR (n:19); relaps (n:17)
23 hasta: posttransplant ≥ 1 PCR+ → 10 relaps
13 hasta: posttransplant PCR (‐) → 2 relaps
PCR (+): relaps riski 5.7 kat↑
Blood 1997; 89: 2602‐9
• MRH+ : DLI yerine preemptif IM Blood 2007; 109: 2791‐3
MRH Temelli Risk Sınıflaması
• İlk 4 haftada bcr/abl düzeyinde 3 log↓: Nüks↓; DFS↑
Cancer 2009; 115: 561‐70
• MRH temelli risk sınıflaması prognozu belirler
(LALA‐94; n: 154) Blood 2002; 100: 2357‐66
(n: 45) Leukemia 2005; 19: 628‐35
Ph+ALL‐MRH
• JALSG çalışması (Br J Haematol 2008; 143: 503‐10)
– Ph+ 100 erişkin ALL
– Prospektif MRH izlemi
– Nüks ve RFS ile ilişkisiz
Ph+ALL‐MRH
•
•
•
•
•
•
Zamanlama
Bcr/abl düzeyi
KT protokolü
Metod
Standardizasyon
Kalite kontrolü sorunları çözülmeli
İdame tedavisi
•
AKHN şansı olmayanlarda en etkin idame tedavisi belirsiz
•
TR1 sonrası tek başına IM (n:7) ile DFS(2) % 75
Haematologica 2005; 90: 1275‐77
•
MDACC: agresif idame (2 yıl)
IM800 + aylık VCR/PRD + 2 intensifikasyon (HyperCVAD)
Sonrasında süresiz IM Blood 2008; 112: 1008a
MSS Proflaksisi
• IM BOS düzeyi: serum düzeyinin %1‐2’si
• Proflaktik tedavi şart
• Dasatinib: MSS geçişi↑
• Gelecekte Dasatinib temelli MSS proflaksisi konvansiyonel tedavilerin alternatifi? ASH Education Book 2009; 371-81
Ph+ ALL
Yaşlı Hastalar: TKİ + Steroid Yanıt
• GIMEMA
D1‐45 IM800+PRD → IM (sürdürme)
TR: %100; Medyan TR süresi/OS: 8/20 ay
Vignetti M. Blood 2007; 109: 3676‐78
• GMALL
prospektif/randomize
IM+KT+konsolidasyon/IM600
IM: %96 TR; OS(2) %42 (farksız)
Cancer 2007; 109: 2068‐76 Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ph+ AKHN Deneyimi‐2010‐2012
• YANIT ORANI = YANIT ORANI % 62,5 (10/16)
• Ph+ ALL = Ph+ ALL %56 Sağ(9/16) Philadelphia‐positive Acute Lymphoblastic Leukemia in Daily Practice: A Multicenter Experience
Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014
Altuntas F ve ark. J Clin Oncol 2013;31(15):e18014
Ph+ ALL
Demografik veriler
• 2005-2012
• 7 Merkez
Demografik Bilgiler, (N=41)
Yaş, ortanca (min ‐ max)
42 (19 ‐ 70) Cinsiyet, (%)
Kadın
21 (%51,2)
Erkek
20 (%48,8)
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph+ ALL
Tedavi protokolleri
Uygulanan Tedaviler, n=41, (%)
Kemoterapi + TKI
30 (%73)
Kemoterapi
10 (%24)
TKI
1 (%3)
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph+ ALL
İndüksiyon Tedavisine Yanıt
İnduksiyon Tedavisi, (%)
Tam hematolojik Yanıt
%77
CRI
%10
*8 hastada nüks/direnç gözlenmiştir ve bu hastalar
kurtarma tedavisi almışlardır.
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph+ ALL
AKHN Konsolidasyonu
Transplantasyon (n = 16)
(%)
Tam remisyon
12 (%75)
Diğer
4 (%25)
•Hastaların 16’sına
transplantasyon yapılmıştır.
Bunların 12’si ilk tam remisyon
sırasında operasyona girmiştir.
Nakil
(%)
Kardeş
14 (%88)
Diğer
2 (%12)
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
Ph+ ALL
Sağkalım
Takip sırasında 15 hasta hayatını kaybetmiştir.
•Ortalama OS=12 ay
•12 aylık OS= %69,3
•24 aylık OS = %49,1
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
RİSK
SINIFLANDIRMASI
KONSOLİDASYON TEDAVİSİ
TEDAVİYE BAŞLAMAl
AKHN (verici
Ph+ ALL
TR
(AYA)
Klinik deneme
veya
(15-39 yaş)
KT + TKI
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
MRH izlemi
mevcutsa)
göz önünde
veya
bulundurun
Verici yoksa
Post KHN
TKİ göz
önünde
bulundurun
İdame
tedavisi+ TKI
KT+ TKI ile
devam
<TR
Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt
Vermeyen Hastalık (ALL-7)
Bkz. Gözetim
(ALL-7)
Bkz. Gözetim
(ALL-7)
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
RİSK
SINIFLANDIRMASI
KONSOLİDASYON TEDAVİSİ
TEDAVİYE BAŞLAMA
AKHN (verici
65 yaş altı
veya ciddi ek
hastalıklar
ı olmayan
hastalar
Klinik deneme
veya
KT + TKİ
TR
MRH
izleme göz
önünde
bulundurun
mevcutsa)
veya
Verici yoksa KT+
<TR
İdame tedavisi+
TKI
Bkz. Gözetim
(ALL-7)
Bkz. Gözetim
(ALL-7)
Bkz. Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt
Vermeyen Hastalık ALL-7
TKİ + steroid
Klinik deneme
veya
TKİ +steroid
veya
TKI+ KT
TR
devam
İdame tedavisi+
TKI
VEYA
TKI + KT
<TR
j
Post KHN
TKİ göz önünde
bulundurun
TKI ile devam
Ph+ALL
(Yetişkin)
(yaş > 40)
65 yaş ve
üzeri veya
ciddi ek
hastalıklar
ı olan
hastalar
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
Bkz.
Tekrarlayan/Tedaviye Yanıt
devam
Vermeyen Hastalık ALL-7
Bkz. Gözetim
(ALL-7)
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
GÖZETİMw
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
TEKRARLAYAN/TEDAVİYE YANIT VERMEYEN HASTALIK
1. Yıl (her 1-2 ay):
Klinik deneme,
• FM, her ay CBC/PY
• Normal değerler alana dek her 2 ayda bir
KCFT
• Belirtildiği gibi Kİ asp, LP ve EKO
Kİ aspirasyonu yapılmış ise: Sitogenetik,
FISH, Sitometri ile hücre sayımı ve
moleküler testler
Ph+ ALL
(AYA &
Yetişkin)
nBu
ABL gen
mutasyonu
testini göz
önünde
bulundurun
TKIn I+ KTzyi
veya
TKIn+ KS
ya da
Yanıt
vermeme
Allojenik KHNaa'i
2. Yıl:
•Testis muayenesi dahil FM, her 3 ayda bir
CBC/PY
3. + Yıl:
•Testis muayenesi dahil FM, her 6 ayda bir
ya da belirtildiği şekilde CBC/PY
TEDAVİ
göz önünde bulundurun.
Ph- ALL
(AYA &
Yetişkin)
Klinik deneme ya da Allojenik
HSCTaa'yi VEYA Kemoterapiz,bb'yi
göz önünde bulundurun
durumda farklı TKI'lerin kullan
tavsiyeleri; idame tedavisi de dahil olmak üzere KT tamamlanmasının ardından uygulanır.
xİzole ekstramedüller tekrarlama; Kİ’inde tekrarlamayı önlemek için sistemik tedavi gerektirir.
zKemoterapinin Esasları ;Nelarabin (tekrarlayan T-ALL ), Klorafabin (<21 yaş tekrarlayan pre-B-ALL),
Vincristine sülfat liposom enjeksiyonu (hastalığın 2. ya da daha fazla kez tekrarlama).
aaHastalığı tekrarlayan hastalar için; AKHN sonrasında ikinci bir AKHN ve/veya DLI göz önünde
bulundurulmalıdır.
bbGeç tekrarlama olan AYA hastalarında (ilk tanıdan >3 yıl sonra), aynı indüksiyon rejimiyle tedaviyi göz
önünde bulundurun.
wGözetim
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
KEMOTERAPİNİN ESASLARI (1 / 4)
Ph Pozitif ALL için İndüksiyon Tedavileria
40 yaş ve üzeri yetişkin hastalar:
•TKI (imatinib veya dasatinib )+ hyper-CVAD
•TKI + ajan temelli KT: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid
•TKI (imatinib veya dasatinib) + kortikosteroidler
•TKI+ vincristine + deksametazon
•Dasatinib
15-39 yaşları arası AYA (Ergen ve Genç Yetişkin) hastalar için Protokoller:
•COG AALL-0031 rejimi: vincristine, prednizon (veya dxm), ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; veya
prednizon (veya dxm) ve daunomisinli veya daunomisinsiz peg-asparajinaz; konsolidasyon süresince eklenmiş imatinib
•TKI + hyper-CVAD: imatinib veya dasatinib; ve sırasıyla yüksek dozda metotreksat ve starabinle birlikte fraksiyon sayısı
artırılmış siklofosfamid, vincristine, doksurubisin ve deksametazon
•TKI+ ajan temelli kemoterapi: imatinib; ve daunorubisin, vincristine, prednizon ve siklofosfamid
İdame rejimleri:
•TKI ekleyin (imatinib veya dasatinib)
•Aylık vincristine/prednizon pulsları (2-3 yıl için). Haftalık metotreksat + günlük 6-merkaptopürin (6-MP)b,c
a
Tüm rejimler, SSS profilaksiyle sistemik terapi (örnek; metotreksat, starabin, 6-merkaptopürin) ve/veya IT terapisi (örnek; IT metotreksat, IT starabin;
metotreksat, starabin ve kortikosteroidler ile üçlü IT terapisi) içerir.
B 6-MP
tedavisi gören hastalar için, TPMT gen polimorfizm testini göz önünde bulundurun, özellikle de 6-MP tedavisine başladıktan sonra ciddi oranda nötropeni
geliştiren hastalar için.
C Miyelosüpresyon
ve/veya hepatotoksisite ortamında antimetabolit dozun azaltması/kullanılmaması gerekebilir.
NCCN Kılavuzları Sürüm 1.2013
Akut Lenfoblastik Lösemi
BCR-ABL KİNAZ ALAN MUTASYON DURUMUNA DAYALI TEDAVİ SEÇENEKLERİ1
Mutasyon
Tedavi Önerisi
T315I
Ponatinib2 veya AKHN veya klinik
deneme
V299L, T315A, F317L/V/I/C
Dasatinibten ziyade ponatinib veya
nilotinibi göz önünde bulundurun
Y253H, E255K/V, F359V/C/I
Nilotinibten ziyade dasatinib veya
ponatinibi göz önünde bulundurun
Diğer mutasyon tipleri
Yüksek dozda imatinib3, dasatinib,
nilotinib veya ponatinibi göz önünde
bulundurun
NCCN Kılavuzları Dizini
ALL İçindekiler
Tartışma
Ph+ ALL
Sağkalım
18
• OS
•AKHN= 17 ay
•Diğer= 2 ay
(p=0.014).
16
14
12
10
(p=0.014).
8
6
4
2
0
Altuntas F et al. Abstract. ASCO 2013
AKHN
Diğer
Ph+ ALL
SONUÇ
• PH+ ALL tek başına kemoterapi ile yanıt oranları düşük, yanıt süreleri kısa
• Tek başına TKI ile yanıt mümkün ancak yanıt süreleri kısa
• TKI + steroid yanıt oranlarını artırıyor, ancak yanıt süreleri yine de kısa
• Kemoterapiye TKI eklenmesi ile yanıt oranları %90’ın üzerine çıkmakta ve yanıt sürelerini uzamakta
– Ph+ ALL olgularında TKİ kemoterapi ile kombine edilmelidir (kanıt düzeyi: 1C)
• Kemoterapi + TKI + AKHN ve TKI idamesi en uygun tedavi seçeneği olarak görülmektedir.
• Standart kemoterapi alamayacak yaşlı hastalarda tek başına TKİ
ile tedavi seçeneği değerlendirilmelidir (kanıt düzeyi: 2C)