Association of MDR1 Gene Polymorphism in Patients With Temporal

J.Neurol.Sci.[Turk]
Journal of Neurological Sciences [Turkish] 30:(1)# 34; 004-011, 2013
http://www.jns.dergisi.org/text.php3?id=631
Araştırma Yazısı
Temporal Lob Epilepsili Hastalarda MDR1 Gen Polimorfizmi İle İlişki
Naci ÇİNE1*, Gülcan SARGIN2*, Nerses BEBEK2,3,4*, Candan GÜRSES2,4, Betül
BAYKAN2,4, Uğur ÖZBEK3, Ayşen GÖKYİĞİT2,4
Kocaeli University, Medical Faculty, Genetics Department, Kocaeli, Türkiye 2Istanbul
University, Istanbul Faculty of Medicine, Department of Neurology, Istanbul, Türkiye
3
Istanbul University, The Research Institute of Experimental Medicine, Genetics Department,
Istanbul, Türkiye 4Istanbul University, Epilepsy Center (EPIMER), Istanbul, Türkiye *Yazının
hazırlanmasında ilk üç yazar tarafından eş derecede katkıda bulunulmuştur.
1
Özet
Amaç: Epilepsi hastalarının %30-40'ı medikal tedaviye dirençlidir. İlaçları intrasellüler
bölgeden ekstrasellüler bölgeye uzaklaştırarak etki eden çoklu ilaç direnci 1 geninin
(multidrug resistans 1: MDR1), ilaç direncinden sorumlu en önemli genetik mekanizma
olduğu düşünülmektedir.
Yöntem: 59'u mezyal temporal skleroz (MTS), 44'ü kriptojenik etiyolojili toplam 103
temporal lob epilepsili hasta ve 174 sağlıklı kontrol örneklerinde polimeraz zincir reaksiyonu
ve restriksiyon fragmanı uzunluk polimorfizmi yöntemi ile MDR1 geni C3435T
polimorfizminin varlığı ve hastalık bulgularının ilişkisi araştırılmıştır.
Bulgular: Tüm hasta grubunda ve MTS olmayan hastalarda CT genotipi, kontrol grubuna
göre anlamlı düzeyde düşük bulunmuştur (p=0,004 ve p=0,008). Her iki hasta grubu
karşılaştırıldığında MTS olmayan grupta CT genotipinin daha düşük olduğu belirlenmiştir
(p=0,0008). Status epileptikus öyküsü olan hastalarda anlamlı olarak TT genotipinin daha sık
olduğu dikkati çekmiştir (p=0,027). Diğer klinik bulgular ile MDR1 genotipi arasında
bağlantı bulunmamıştır.
Sonuç: Hasta ve kontrol grupları arasında heterozigot CT genotipinin sıklığı farklı
bulunmakla birlikte, klinik özellikler açısından bir bağlantı kurulamamıştır. Bu durum
toplumsal farklılıkların yanısıra ilaca direnç mekanizmasında MDR geni dışında başka
faktörlerin de rol oynadığını düşündürmektedir. Mutasyon analizinin çalışılması bu hastalığın
patofizyolojisinin anlaşılmasında önem taşıyacaktır.
Anahtar Kelimeler: MDR1, temporal lob epilepsisi, ilaç direnci, mezyal temporal skleroz
Association of MDR1 Gene Polymorphism in Patients With Temporal Lobe Epilepsy
Abstract
Objective: 30-40% of patients with epilepsy have resistance to medical treatment. The major
genetic mechanism postulated to underlie this resistance known as Multidrug resistance gene
1 (MDR1), transports the drugs from intracellular to extracellular area.
Methods: 103 temporal lobe epilepsy patients' (59 of the patients had mesial temporal
sclerosis and 44 patients had cryptogenic etiology) and 174 healthy controls' samples were
evaluated for MDR1 gene (C3435T) polymorphism by polimerase chain reaction and
restriction fragment length polymorphisms.
4
J.Neurol.Sci.[Turk]
Results: In all patients and TLE patients without MTS, CT genotype was found to be lower
than that of the control group (p=0,004 ve p=0,008). CT genotype was statistically lower in
the group without MTS than the group with MTS (p=0,0008). It is noted that the patients with
a history of status epilepticus had significantly higher MDR1 gene TT genotype (p=0,027).
There was no correlation between other clinical features and MDR1 genotype.
Conclusions: Despite the difference of heterozygote CT genotype frequency in patient and
control populations, no correlation between clinical features and MDR1 genotype was found.
This data may show diverse genetic background of different populations. Studies of mutation
analysis will play an important role to understand the pathophysiology of this disease.
Keywords: MDR1, temporal lobe epilepsy, drug resistance, mesial temporal sclerosis
tuberoskleroz, DNET (disembrioblastik
nöroepitelial
tümör),
ganglioglioma,
Rasmussen
ensefaliti
gibi
hastalık
durumunda astrositlerde, kortikal displastik
dokuda ve epileptik dokuda, damarlarda
arttığı gözlenmiştir(9,13,14,18,28).
GİRİŞ
Mezyal temporal lob epilepsisi (MTLE)
medikal tedaviye dirençli epilepsilerin en
sık görülenidir. Epilepside ilaç direnci
hastaların
yaklaşık
%30'unda
görülmektedir(10). İlaca direnç gelişiminde
genetik olarak çoklu ilaç direnç genlerinin
(Multidrug resistans geni- MDR) önemli
rol oynadığı düşünülmektedir(23).
MDR1'in kodladığı P-glikoprotein (Pgp),
ABCB1 (ATP-bağlayıcı kaset B ailesi, üye
1) ailesinin üyesidir ve 1280 aminoasitten
oluşan, fosforile ve glikolize olmuş bir
transmembran
proteinidir(26).
MDR1
geninin insanlarda 2 (MDR1, MDR3),
farelerde ise 3 alt tipi vardır (MDR1a,
MDR1b, MDR2). İlk defa MDR1 geninin
önemi ve rolü ilaç direnci gelişen kanser
hastalarında fark edilmiş, 26. eksondaki
(C3435T) küçük nükleotit polimorfizminin
farklı protein ekspresiyonuna neden olduğu
gözlenmiştir(19,20). Bununla birlikte etnik
gruplar arasında farklı haplotip dağılımı
olabileceği gösterilmiştir. Örneğin Siyah
Afrikalılarda TT genotipi %65-83 arasında
değişirken, Asyalılarda bu %25 oranında
görülmektedir(1,13,28,31).
P-glikoproteini
hepatositlerin
biliyer
yüzünde, böbrek proksimal tübülünde,
beyin koroid pleksusunda, ince barsak,
plasenta, over, testis gibi birçok normal
dokuda fizyolojik olarak eksprese edilir.
Burada amaç kritik bölgeleri toksinlerden
korumaktır(19,32). Ancak fazla ekspresyon
toksinler gibi ilacın da hedef dokudan
uzaklaştırılmasına
neden
olmakta,
terapötik sınırda olan ilaçların hücre
içindeki yoğunluğunu aktif olarak ilacı dışa
pompalayarak azaltmaktadır(9,15,19,32). Pglikoproteini,
ilaçların
intrasellüler
bölgeden ekstrasellüler bölgeye ATP'ye
bağlı aktif transportunda görev alır(9,19,32).
Hayvan çalışmalarında Pgp'in fenitoin,
fenobarbital, karbamazepin, lamotrijin ve
felbamat transportunda da görev aldığı
bulunmuştur. Bu genin ekspresyonundaki
artış
ilaçların
KBB'den
geçişini
(17,27,29)
azaltmaktadır
.
Birçok çalışmaya konu olmakla birlikte,
MDR1 gen etki mekanizması tam olarak
anlaşılamamıştır. İlaç kan düzeyinin
terapötik sınırlarda olmasına rağmen, bu
hastalarda ilacın kan-beyin bariyeri (KBB)
geçişinde sorun olduğu düşünülmektedir.
Hayvan ve insan doku çalışmalarında,
normalde beyin dokusunda bulunmayan
MDR1
geninin
kodladığı
Pgp
ekspresyonunun,
kortikal
displazi,
Mezyal temporal skleroz (MTS) nedeniyle
cerrahi uygulanan hasta dokularında
immunhistokimya çalışmaları ile Pgp
ekspresyonunun diffüz reaktif gliozisin
olduğu bölgelerdeki astrositlerde ve
damarların endotelinde, glial hücrelerin
endotele
uzanım
gösteren
ayaksı
çıkıntılarında,
CA1
bölgesindeki
hipertrofik
hilar
nöronlarda
arttığı
(2)
gösterilmiştir .
5
J.Neurol.Sci.[Turk]
MDR1 geni 26. eksonunda yer alan
C3435T polimorfizminin gen fonksiyonu
ve ekspresyonu ile ilişkili olduğu
bulunmuştur. Tedaviye dirençli epilepsi
hastalarında ilk MDR1 polimorfizm
çalışmalarında CC genotipinin TT
genotipinden anlamlı olarak fazla olduğu
gösterilmiş(21), ancak takip eden diğer
çalışmalarda çelişkili sonuçlar bildirilmiş,
farklı topluluklarda yapılan çalışmalarda
bu polimorfizmin farklılık gösterebildiği
izlenmiştir(21,24,26).
yapılmış, 10 ml EDTA'lı tüpe periferik
venöz kan alındıktan sonra, kit kullanılarak
DNA izole edilmiştir. Polimeraz zincir
reaksiyonu- restriksiyon fragman uzunluk
polimorfizmi
yöntemi
(PCR+RFLP:
‘'polimerase chain reaction+restriction
fragment lenght polymorphism'') ile MDR1
geninde 3435. nükleotid C->T polimorfizm
bölgesini içine alan MDR-1F (Forward) (5'
TGC TGG TCC TGA AGT TGA TCT
GTG AAC 3') ve MDR-1R (Reverse) (5'
ACA TTA GGC AGT GAC TCG ATG
AAG GCA 3') primerleri kullanılarak PZR
ile amplifikasyon yapılmıştır. Amplifiye
olan örnekler Mbo I restiriksiyon enzimi
ile kesilerek % 2'lik agaroz jel
elektroforezi yöntemi ile görüntülenmiştir.
Enzim kesim sonrası CC alleli için 172, 60,
16 baz çiftlik, CT alleli için 238, 172, 60
baz çiftlik, TT alleli için 238 ve 16 baz
çiftlik bantlar elde edilmiştir.
AMAÇ
Türk Toplumu'nda ilaca dirençli MTS'u
olan ve olmayan TLE hastalarında ilaca
direnç mekanizmalarından sorumlu olduğu
düşünülen
MDR1
polimorfizminin
tedaviye direnç ve olası diğer etkilerinin
değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
GEREÇ VE YÖNTEM
İstatistiksel Yöntemler: Hastaların klinik
özellikleri, SPSS 10.0 Windows programı
kullanılarak
ki-kare
testi
ile
karşılaştırılmıştır. Elde edilen genotip ve
allel sıklıkları yüzde olarak verilip, HardyWeinberg
kuralına
uyumluluğu
saptanmıştır.
Olgular: Çalışmaya İstanbul Tıp Fakültesi
Nöroloji
Anabilim
Dalı
Epilepsi
polikliniğinden takipli olan toplam 103
TLE hastası alınmış, hastalar MTS olan (n:
59) ve olmayan kriptojenik TLE olguları
(n: 44) olarak 2 gruba ayrılmıştır. Tanı
klinik, elektrofizyolojik ve radyolojik
bulgulara göre konmuş, klinik sendrom
sınıflaması ILAE 1989 sınıflamasına göre
yapılmıştır. Hastaların yaşı, cinsi, eğitim
durumu, ilk başvuru yaşı, medeni durumu,
özgeçmişi, aile öyküsü, nöbet sıklığı, şekli
ve başlangıç yaşı, nöbet özellikleri, EEG,
kranyal MR, yapılmış
ise
diğer
görüntüleme bulguları ve tedavileri
değerlendirilmiştir.
Epilepsi
hastalığı
bulunmayan ve herhangi bir tedavi
uygulanmayan 174 sağlıklı kontrol örneği,
İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp
Araştırma
Enstitüsü
Genetik
AD
bankasından alınmıştır.
BULGULAR
Klinik Bulgular: Hastaların klinik
özellikleri gruplara göre Tablo 1'de
gösterilmiştir. Hastaların %57,9'si MTS,
%42,1'i kriptojenik TLE hastasıdır. Nöbet
başlangıç yaşı, MTS grubunda diğer gruba
göre anlamlı olarak daha düşük, febril
nöbet (FN) görülme oranı MTS saptanan
grupta, MTS saptanmayan gruba göre
anlamlı düzeyde yüksek bulunmuştur
(p=0,000). Tüm hastaların %22,6'sında (n:
30) akraba evliliği vardır ve MTS
olgularında akraba evliliği %29.9 iken,
diğer grupta bu oran %12.5 bulunmuştur.
Mezyal temporal skleroz grubunda yer alan
bir hastanın tek yumurta ikizi olan
kardeşinde nöbet olmaması, MTS olmayan
grupta ise benzer yaşta benzer nöbetleri
olup remisyona giren iki kardeşin
bulunması dikkat çekmiştir. Hastaların
%27,2'sine (n: 28) epilepsi cerrahisi
Çalışma İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurulu
tarafından onaylanmış ve tüm hastaların
sözlü ve yazılı bilgilendirilmiş onamları
alınmıştır.
Moleküler genetik yöntem: Moleküler
genetik
incelemeler
Deneysel
Tıp
Araştırmaları Enstitüsü Genetik AD'da
6
J.Neurol.Sci.[Turk]
uygulanmıştır. Hastaların %72.4'ü cerrahi
sonrası nöbetsizdir.
sonrası komplikasyon gelişen ve cerrahi
sonrası nöbetleri devam eden MTS ve
kriptojenik TLE'li hastaların MDR1
genotipleri arasında herhangi bir anlamlı
sonuç bulunmamıştır. Status epileptikus
öyküsü olan hastalarda TT genotipi daha
yüksek bulunmuştur (p=0,027).
Genetik Sonuçlar:
Tüm TLE hastalarında CT genotipinin
kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha
düşük olduğu gözlenmiştir (p=0,00377).
MTS olmayan TLE'li hastalarda CT
genotipinin hem kontrol, hem de MTS
hasta grubuna göre anlamlı olarak daha
düşük olduğu görülmüştür (p=0,008 ve
p=0,0008). MTS hastalarının genotip
dağılımı, kontrol grubu ile karşılaştırıldığı
zaman her iki grup arasında anlamlı fark
bulunmamıştır (p=0,487) (Tablo 2).
Hastaların cinsiyet dağılımı, doğum
öyküsü, mental-motor-gelişim geriliği,
geçirilmiş SSS enfeksiyonu, FN, kafa
travması, sistemik hastalık ve psikiyatrik
hastalık öyküsü, akraba evliliği, ailede
epilepsi ve/veya FN öyküsü ile MDR1
genotipleri arasında anlamlı bir bağlantı
bulunmamıştır. Remisyon, sJK öyküsü
olan, monoterapi veya politerapi alan,
epilepsi cerrahisi uygulanan, cerrahi
Tablo 1: Hastaların klinik özellikleri
MTS olan
TLE
Kriptojenik
TLE
Sağlıklı
kontrol
Kadın/Erkek
29/30 (59)
24/20 (44)
Yaş ortalaması
32+/-12,9
32+/-12,5
98/76 (174)
35+/-14.74
Febril nöbet öyküsü
%64,4 (38)*
%15,9 (7)
Ailede febril nöbet ve epilepsi öyküsü
%37,2 (22)
%31,8 (14)
Ortalama nöbet sıklığı /ay
3-4/ay
1-2/ ay
Epilepsi başlangıç yaşı / yıl
12+/-12,8**
16,2+/-8,2
Status epileptikus öyküsü
%23,7 (14)***
%6,8 (3)
%0
İlaçsız hasta sayısı
%13,6 (6))****
Monoterapi alan hasta sayısı
%33,8 (20)
%65,9 (29)*****
Tedaviye dirençli hasta sayısı
%66,1(39)******
%20,4 (9)
(*p<0,000,**p<0,004,***p<0,022, ****p<0,000, *****p<0,001, ******p<0,000 )
MTS; Mezyal temporal skleroz, TLE; Temporal lob epilepsisi
7
J.Neurol.Sci.[Turk]
Tablo 2: Hasta ve kontrol olguların MDR1 genotip ve allel frekans dağılımı
Genotip
MDR1 (%)
TLE
(103)
MTS
(59)
MTS
olmayan
(44)
Kontrol
(174)
CC
TT
CT
%35.0
(36)
%27.1
(16)
%38.8
(40)
%37.3
(22)
%26.2
(27)
%35.6
(21)
C allel
frekansı
%48
(99)
%45
(53)
%45.5
(20)
%40.9.
(18)
%13.6
(6)
%52
(46)
%48
(42)
%25.9
(45)
%28.2
(49)
%46
(80)
%49
(170)
%51
(178)
T allel frekansı
%52
(107)
%55
(65)
MDR1; çoklu ilaç direnci 1 geni, MTS; Mezyal temporal skleroz, TLE; Temporal lob epilepsisi
olmadığı vurgulanmıştır(25). Bir meta analiz
çalışmasında 2007 yılına kadar yapılmış 11
çalışma değelendirilmiş, toplam 3371 olgu
incelenmiş ve antikonvülzan ilaç direnci ve
MDR1 polimorfizmi arasında bir ilişki
saptanmamıştır(5).
TARTIŞMA
MDR1 geninin epilepside ilaca direnç
mekanizması gelişimindeki rolü tam
anlaşılmış
değildir.
Öne
sürülen
mekanizmalardan biri MDR1 geninin
kodladığı Pgp'nin antiepileptik ilaçların
epileptik dokuya transportunu sınırladığı
yönündedir. Cerrahi doku incelemelerinde
hippokampal sklerozda endotel, astrosit ve
nöronlarda Pgp ekspresyonu artmış olarak
bulunmuş, benzer bir şekilde deneysel
hayvan modellerinde Pgp'nin fazla
eksprese edildiği gösterilmiştir(4,7,13,16,22).
Genetik
yatkınlık
artmış
Pgp
ekspresiyonundan sorumlu tutulmaktadır.
Kronik epilepsisi olan tedaviye dirençli ve
yanıtlı 315 hasta ve 200 sağlıklı kontrol
olgusunda MDR1 C3435T tek nükleotit
polimorfizmi incelenmiş, tedaviye dirençli
hastalarda CC genotipinin TT genotipinden
anlamlı
olarak
fazla
olduğu
(26)
görülmüştür .
Çalışmamızda
elde
edilen
genotip
sonuçları
dört
ana
grupta
değerlendirilmiştir. İlk ana grupta MDR1
geni CT genotip dağılımları, TLE epilepsili
hasta ve kontrol grubu ile karşılaştırılmış,
TLE hasta grubunda CT genotipinin
istatistiki olarak anlamlı bir biçimde düşük
bulunduğu
saptanmıştır.
AyrıcaTLE
grubunda TT genotipinin istatistiksel
anlamlılık
sınırına
oldukça
yakın
(p=0.0572) bir oranda yüksek olduğu
belirlenmiştir. Üçüncü olarak MTS
olmayan TLE hasta grubuna ait MDR1
genotip ve allel dağılımları, sağlıklı kontrol
popülasyonu ile karşılaştırıldığında, MTS
olmayan grupta CT allelinin oldukça
düşük, TT allelinin ise istatistiksel olarak
anlamlı bir biçimde yüksek bulunduğu
belirlenmiştir. Son olarak MTS olan ve
olmayan TLE'li hastalar kendi içinde
değerlendirildiğinde MTS olmayan grupta
CT genotipinin istatistiksel anlamlılık
olmamakla birlikte daha az olduğu
belirlenmiştir.
Daha sonra bu sonucu destekleyen ve
desteklemeyen
çalışmalar
(6,25,30,33,34)
. İki yıldan uzun
bildirilmiştir
süredir karbamazepin alan 210 epilepsili
hastada ABCB1 gen polimorfizmine
bakılmış, C3435T polimorfizminin T alleli
ve TT genotipi, diğer G2677T/A
polimorfizminin TT genotipi anlamlı
düzeyde ilaca dirençli epileptik hastalarda
fazla bulunmuştur. İlaç dozu ile ABCB1
polimorfizmi arasında ise anlamlı sonuç
bulunmamış ve antiepileptik ilaçlara
yanıtın karbamazepin dozuna bağlı
Çalışmamızda status epileptikus öyküsü
anlamlı olarak MTS olan grupta fazla
bulunmuştur. Klinik bulgular ile MDR1
genotipleri
karşılaştırıldığında
status
epileptikus öyküsü olan hastalarda TT
8
J.Neurol.Sci.[Turk]
genotipinin istatiksel olarak anlamlı
düzeyde fazla olduğu izlenmekle birlikte
hasta sayısının az olduğu göz önünde
bulundurulmalıdır.
Status
epileptikus
öyküsü prognozu etkileyen önemli bir
klinik bulgu olmakla birlikte çoğu
çalışmada
MDR1
genotipleri
ile
karşılaştırılmamıştır. Benzer olarak diğer
klinik
parametrelerin
karşılaştırıldığı
çalışmalar
sınırlıdır.
Çalışmamızda
hastaların cinsiyet dağılımı, doğum
öyküsü, mental-motor-gelişim geriliği,
geçirilmiş SSS enfeksiyonu, febril nöbet
öyküsü, kafa travması, kafa travması
sırasında şuur kaybı, sistemik hastalık ve
psikiyatrik hastalık öyküsü, akraba evliliği,
ailede epilepsi ve FN öyküsü ile MDR1
genotipleri arasında anlamlı bir bağlantı
bulunmamıştır.
polimorfizmi açısından incelendiği bir
diğer çalışmada, haplotip dağılımı %27.4
CC, %38.4 CT, %34.2 TT şeklinde
çalışmamızdaki dağılımla son derece
benzer bulunmuş, ancak istatistiksel olarak
anlamlı bir farklılık bulunmamıştır(8).
Periferik kandaki mononükleer hücrelerde
MDR1 ekspresyon düzeyi “flow” sitometri
kullanılarak da araştırılmış ve epilepsi
hastalarının, kontrol olgulara göre daha
yüksek MDR1 bazal seviyesi olduğu
görülmüştür; bu seviyenin kullanılan ilaç
sayısı
ile
arttığının
gösterilmesi
fonksiyonel
açıdan
genin
önemini
vurgulamaktadır(3).
SONUÇ
Bu sonuçlar araştırılan grupta MDR1 geni
için TT allelinin TLE fenotipi ile ilişkili
olabileceğini göstermektedir. Ayrıca TLE
hastalarında CT allelinin topluma oranla
nadir allel olarak, TLE tanısı almış ve
MTS olmayan hastalarda oldukça önemli
bir belirteç olabileceği düşünülebilir. Hasta
grubu içerisinde ilişkili olduğu gösterilen
TT ve CT allellerinin, özellikle MDR1 gen
ürününün fonksiyonundan sorumlu yapısal
mutasyonlarla
bağlantılı
olabileceği
düşünülmüştür. Gen içerisinde yer alan
mutasyonlar tanımlanmamıştır, ancak bu
çalışma TT ve CT genotipi taşıyan
bireylerde
mutasyon
analizleri
ile
çalışmanın genişletilmesinin hastalığın
patofizyolojisi açısından oldukça önem
taşıdığını düşündürmektedir.
Chin-Chuan Hung ve ark. 12'ci eksonun
T1236C, 21'ci eksonun G2677T/A ve 26
eksonun
C3435T
polimorfizmlerinin
birleşik
etkilerinin
epilepsisi
olan
hastalardaki ilaca yanıtlılığı belirlediğini
iddia etmiştir(6).
Tan ve ark. nın çalışmasında ise ABCB1
polimorfizminin ilaca dirençli ve ilaca
yanıtlı hastalarda genotip ve allel
frekansına bakıldığında anlamlı farklılık
bulunmamış ancak hipokampal skleroz
olan hastalarda, olmayan hastalara göre T
allelinin anlamlı olarak fazla olduğunu
gösterilmiştir. Genotip frekansları ile ilaca
dirençli ve yanıtlı grup arasında, febril
nöbet ve status epileptikus öyküsü ile
genotip frekansı arasında anlamlı ilişki
bulunmamıştır(30). Kim ve ark. 63'ü ilaca
dirençli, 108'i ilaca yanıtlı ve 219 sağlıklı
kontrol ile yaptıkları araştırma sonucunda
MDR1 geninin C3435T polimorfizmin
dirençli epilepsi hastalarında anlamlı
olmadığını bulmuşlardır(11,12). Bu sonucun
etnik gruplar arasındaki farklılığın yanısıra,
ilaca dirençli epilepsilerin biyolojik risk
faktörlerinin
ve
ilaç
direnç
mekanizmalarının,
farklılığına
bağlı
olabileceği düşünülmüştür.
İletişim:
Nerses Bebek
E-mail: [email protected]
Gönderilme Tarihi: 28 Aralık 2012
Revizyon Tarihi: 23 Ocak 2013
Kabul Tarihi: 23 Ocak 2013
Türkiye'de 100 sağlıklı ve opere edilen 89
epilepsili hastanın MDR1 geni C3435T
9
J.Neurol.Sci.[Turk]
The Online Journal of Neurological
Sciences (Turkish) 1984-2013
This e-journal is run by Ege University
Faculty of Medicine,
Dept. of Neurological Surgery, Bornova,
Izmir-35100TR
as part of the Ege Neurological Surgery
World Wide Web service.
Comments and feedback:
E-mail: [email protected]
URL: http://www.jns.dergisi.org
Journal of Neurological Sciences (Turkish)
Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk]
ISSNe 1302-1664
9.
10.
11.
12.
13.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
14.
Ameyaw MM, Regateiro F, Li T, Liu X, Tariq M,
Mobarek A, Thornton N, Folayan GO, Githang'a J,
Indalo A, Ofori-Adjei D, Price-Evans DA, McLeod
HL. MDR 1 pharmacogenetics: frequency of the
C3435T mutation in exon 26 is significantly
influenced by ethnicity. Pharmacogenetics 2001; 11:
7-21.
Aronica E, Gorter JA, Jansen GH, van Veelen CW,
van Rijen PC, Leenstra S, Ramkema M, Scheffer GL,
Scheper RJ, Troost D. Expression and cellular
distrtribution of multidrug transporter proteins in
two major causes of medically intractable epilepsy:
focal cortical dysplasia and glioneuronal tumors.
Neuroscience 2003; 118: 417-29.
Ban JJ, Jung KH, Chu K, Lee ST, Jeon D, Park KI,
Moon HJ, Kim H, Kim S, Lee SK, Roh JK. Profiles
of multidrug resistance protein-1 in the peripheral
blood mononuclear cells of patients with refractory
epilepsy. PLoS One. 2012;7(5):e36985.
Bendayan R, Lee G, Bendayan M. Functional
expression and localization of P-glycoprotein at the
blood brain barrier. Microsc Res Tech 2002; 57:
365-80.
Bournissen FG, Moretti ME, Juurlink DN, Koren G,
Walker M, Finkelstein Y. Polymorphism of the
MDR1/ABCB1 C3435T drug-transporter and
resistance to anticonvulsant drugs: a meta-analysis.
Epilepsia 2009; 50(4): 898-903.
Chin-Chuan H, John Jen T, Chun-Jung L, Ming-Jen
L, Horng-Huei L. Complex haplotypic effects of the
ABCB1 gene on epilepsy treatment response.
Pharmacogenomics 2005; 6(4): 411-7.
Demeule M, Regina A, Jodoin J, Laplante A,
Dagenais C, Berthelet F, Moghrabi A, Beliveau R.
Drug transport to the brain: key roles for the effux
pump P-glycoprotein in blood-brain barrier. Vasc
Pharm 2002; 38: 339-48.
Dericioglu N, Babaoglu MO, Yasar U, Bal IB,
Bozkurt A, Saygi S. Multidrug resistance in patients
undergoing resective epilepsy surgery is not
associated with C3435T polymorphism in the
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
10
ABCB1 (MDR1) gene. Epilepsy Res 2008; 80(1):
42-6.
Dombrowski SM, Desai SY, Marroni M, Cucullo L,
Goodrich K, Bingaman W, Mayberg MR, Bengez L,
Janigro D. Overexpression of multipl drug
resistance genes in endotelial cells from patients
whit refrectory epilepsy. Epilepsia 2001; 42(12):
1501-1506.
Hauser Wa, The natural history of drug resistant
epilepsy epidemiologic considerations. Epilepsy
Res1992 Suppl. 5: 25-28.
Kim DW, Kim M, Lee SK, Kang R, Lee SY. Lack of
association between C3435T nucleotide MDR1
genetic polymorphism and multidrug-resistant
epilepsy. Seizure 2006; 15(5): 344-7.
Kim YO, Kim MK, Woo YJ, Lee MC, Kim JH, Park
KW, Kim EY, Roh YI, Kim CJ. Single nucleotide
polymorphisms in the multidrug resistance 1 gene in
Korean epileptics. Seizure 2006; 15(1): 67-72.
Kwan P. and Brodie M.J. Potential role of drug
transporters in the pathogenesis of medically
intractable epilepsy. Epilepsia 2005; 46(2): 224235.
Lazarowski A, Sevlever G, Taratuto A, Massaro M,
Rabinowicz A. Tuberous sclerosis associated with
MDR1 gene expression and drug-resistant epilepsy.
Pediatr Neurol 1999; 21(4): 731-4.
Lazarowski A, Czornyj L. Potential role of multidrug
resistant proteins in refractory epilepsy and
antiepileptic drugs interactions. Drug Metabol Drug
Interact 2011; 26(1): 21-6.
Lee G, Dallas S, Hong M, Bendayan R. Drug
transporters in the central nervous system: brain
barriers and brain parenchyma consideration.
Pharmacol Rev 2001; 53: 569-96.
Leschziner G, Jorgensen AL, Andrew T,
Pirmohamed M, Williamson PR, Marson AG, Coffey
AJ, Middleditch C, Rogers J, Bentley DR, Chadwick
DW, Balding DJ, Johnson MR. Clinical factors and
ABCB1 polymorphisms in prediction of antiepileptic
drug response: a prospective cohort study. Lancet
Neurol 2006; 5(8): 668-76.
Lösher W, Potscka H. Role of multidrug
transporters in pharmocoresistance to antiepileptic
drugs. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: 7-14.
Marzolini C, Paus E, Buclin T, Kim BR.
Perspectives
In
Clinical
Pharmacology
Polymorphisms In Human Mdr1(P-Glycoprotein):
Recent Advances And Clinical Relevance Clin
Pharmacol Ther 2004; 75: 13-33.
Mealey KL. Therapeutic implications of the MDR-1
gene. J vet Pharmacol Therap 2004; 27: 257-264.
Ozgon GO, Bebek N, Gul G, Cine N. Association of
MDR1 (C3435T) polymorphism and resistance to
carbamazepine in epileptic patients from Turkey.
Eur Neurol 2008; 59(1-2): 67-70.
Pardridge WM, Golden PL, Kang YS, Bickel U.
Brain microvascular and astrocyte localization of Pglycoprotein. J. Neurochem 1997; 68: 1278-85
Regesta G, Tanganelli P. Clinical aspects and
biological base of drug-resistant epilepsies. Epilepsy
Res 1999; 34: 109-22.
Schaeffeler E, Eichelbaum M, Brinkmann U, Penger
A, Asante-Poku S, Zanger UM, Schwab M.
Frequency of C3435T polymorphism of MDR 1 gene
in African people. Lancet 2001; 358: 383-4.
J.Neurol.Sci.[Turk]
25. Seo T, Ishitsu T, Ueda N, Nakada N, Yurube K,
Ueda K, Nakagawa K. ABCB1 polymorphisms
influence the response to antiepileptic drugs in
Japanese epilepsy patients. Pharmacogenomics
2006; 7(4): 551-61.
26. Siddiqui A, Kerb R,Weale ME, Brinkmann U, Smith
A, Goldstein DB, Wood NW, Sisodiya SM.
Association of multidrug resistance in epilepsy with
a polymorphism in the drug-transporter gene
ABCB1. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1442-8.
27. Sills G. J, Mohanraj R, Butler E, McCrindle S,
Collier L, Wilson E. A, Brodie M. J. Lack of
association between the C3435T polymorphism in
the human multidrug resistance (MDR1) gene and
response to antiepileptic drug treatment. Epilepsia
2005; 46: 643 –7.
28. Sisodiya SM, Lin WR, Squier MV, Thom M.
Multidrag-resistance protein 1 in fokal cortical
dysplasia. Lancet 2001; 357: 42-3.
29. Sisodiya SM, Thom M. Widesperead upregulation of
drug-resistance proteins in fatal human status
epilepticus. Epilepsia 2003; 44(2): 261-264.
30. Tan NCK, Heron SE, Scheffer IE, Pelekanos JT,
McMahon JM, Vears DF, Mulley JC, Berkovic SF.
Failure to confirm association of a polymorphism in
ABCB1 with multidrug-resistant epilepsy Neurology
2004; 63: 1090-1092.
31. Tang K, Ngoi SM, Gwee PC, Chua JM, Lee EJ,
Chong SS, Lee CG. Distinct haplotype profiles and
strong linkage disequilibrium at the MDR 1
multidrug transporter gene locus in three ethnic
Asian populations. Pharmacogenetics 2002; 12:
437-50.
32. Vaalburg W, Hendrikse NH, Elsinga PH, Bart J, van
Waarde A. P-glycoprotein activity and biological
response. Toxicology and Applied Pharmacology
2005; 207: S257–S260.
33. Vahab SA, Sen S, Ravindran N, Mony S, Mathew A,
Vijayan N, Nayak G, Bhaskaranand N, Banerjee M,
Satyamoorthy K. Analysis of genotype and haplotype
effects of ABCB1 (MDR1) polymorphisms in the risk
of medically refractory epilepsy in an Indian
population. Drug Metab Pharmacokinet 2009;
24(3): 255-60.
34. Zimprich F, Sunder-Plassmann R, Stogmann E,
Gleiss A, Dal-Bianco A, Zimprich A, Plumer S,
Baumgartner C, Mannhalter C. Association of an
ABCB1 gene haplotype with pharmacoresistance in
temporal lobe epilepsy. Neurology 2004; 63: 10871089.
11