Full Text

Ajans 2014; 2(1): 1-13
REVIEW
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis
S. Sen, 1M. Terzi
1
Summary
Multiple sclerosis (MS), inflammatory central nervous system is a degenerative disease. In the use of
disease-modifying therapy in recent years has been the development of quite high. Used for many
years to Glatiramer acetate and interferon β therapy were added new drugs. Oral MS treatment options, both in terms of impact, both are seen as advantageous in terms of ease of use compared to
conventional drugs. Monoclonal antibodies are present and in terms of side effects, as noticed in the
future will continue to be suggesting that the effects. Growth of new treatment options, treatment side
effects, although MS strengthen the hands of doctors and patients who are forced to be more careful
in terms of follow-up.
Keywords: Multiple sclerosis, disease-modifying treatments, treatment algorithm
Özet
Multipl skleroz (MS) santral sinir sisteminin inflamatuar, dejeneratif hastalığıdır. Hastalığı modifiye
edici tedavilerin kullanımında son yıllarda oldukça fazle gelişme olmuştur. Uzun yıllardır kullanılan
interferon β ve galatiramer asetat tedavilerine yeni ilaçlar eklenmiştir. Oral MS tedavi seçenekleri hem
etki bakımından, hem de kullanım kolaylığı açısından klasik ilaçlara göre avantajlı olarak görülmektedir. Monoklonal antikorlar günümüzde ve gelecekte etkileri ile dikkati çektiği kadar yan etkileri
açısından da düşündürmeye devam edecektir. Yeni tedavi seçeneklerinin artışı, MS tedavisi yapan
hekimlerin elini güçlendirmekle birlikte yan etkiler ve hasta takibi açısından daha dikkatli olmaya
zorlamaktadır.
Anahtar Kelimeler: Multipl skleroz, hastalık modifiye edici tedaviler, tedavi algoritması
Ondokuz Mayis Universty Medical Faculty,
Department of Neurology, Samsun
e-mail: [email protected]
1
Giriş
Multipl skleroz (MS) santral sinir sisteminin
kronik, inflamatuar ve dejeneratif hastalığıdır.
Sıklıkla kadınlar olmak üzere, genç yetişkinlerde
1
Ajans 2014; 2(1): 1-13
daha fazla görülmektedir. Hastalığın patogenezinde inflamasyon, miyelin kaybı, aksonal hasar ve
gliozis vardır [1,2].
Hastalık genellikle relaps ve remisyonlarla seyreden form şeklinde başlar. Hastalık süresi arttıkça
hastalar sekonder progresif faza geçebilmektedir
[3]. Daha az hastada başlangıçtan itibaren progresif bir hastalık seyri görüebilir [4].
S.Sen et. M. Terzi
Bu tedaviler dışında klinik çalışması sonuçlanan l
aquinimod (Nerventra) EMA ve FDA tarafından
onay beklemekte, ocrelizumab ve daclizumab’ında klinik çalışmaları devam etmektedir. Mitoksatron gibi onaylı immunsupresif tedavinin yanında siklofosfamid, azathiopürin ve methotreksat
da immunsupresif ajan olarak kullanılmaktadır.
İnterferon Beta-1b (Betaferon)
Günümüzde primer progresif multipl skleroz
(PPMS) hastalarında etkinliği gösterilmiş bir immün tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Relapsing remitting multipl skleroz (RRMS) hastalarında hastalık modifiye edici tedaviler atak sıklığı,
FDA tarafından Amerika’da onaylanan ilk ilaçtır.
Uygulama şekli günaşırı subkutan enjeksiyon
şeklindedir. Faz 3 çalışmasında; toplamda 372
hastadan oluşan çalışma grubuna üçte bir oranında plasebo, 1.6 mIU IFN-β 1b, 8 mIU IFN-β 1b
progresyon ve magnetik rezonans görüntüleme
(MRG) aktivitesini azaltmak açısından yıllardır
kullanılmaktadır. Birkaç yıl öncesine kadar interferon-β (IFN- β), glatiramer asetat ve natalizumab
gibi az sayıda tedavi seçeneği varken günümüzde
Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) ve Avrupa
ilaç Ajansı (EMA) tarafından onaylanmış hastalık
modifiye edici tedavi seçeneği artmıştır [5].
verilmiştir. İki yıllık çalışmanın sonucunda 8
mIU IFN-β 1b alan hastalarda plaseboya göre
yıllık atak oranı %33.9 azalmıştır. Atak sayısındaki azalma şiddetli atak geçiren hastalarda %50
oranında olmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi altında ilk atağa kadar geçen sürenin
yaklaşık iki kat uzadığı görülmüştür. Hastalarda
MR aktivitesinin %80 oranında plaseboya göre
azaldığı tespit edilmiştir [6].
Relapsing Remitting Multipl Skleroz Tedavisi
Hastalık modifiye edici tedavi olarak ilk kullanılmaya başlayan molekül IFN- β’dır (Avonex,
Betaferon, Rebif). 1993 yılından bu yana birinci
basamak tedavide kullanılmaktadır. Birinci basamak tedavide kullanılan diğer bir ajan glatiramer
asetatdır (Copaxone). Son yıllarda teriflunamid
(Aubagio) ve dimetil fumarat (Tecfidera) oral tedavi seçeneği olarak birinci basamakta FDA ve
EMA’ nın onayını almıştır. Natalizumab (Tysabri), fingolimod (Gilenya), alemtuzumab (Lemtrada) ve Mitoksantron birinci basamak tedaviye
yanıt vermeyen hastalarda ikinci basamak tedavi
olarak kullanılmaktadır. Natalizumab, alemtuzumab ve fingolimod çok aktif MS hastalarında
birinci basamak tedavide de kullanılabilirler [5].
2
Uzun dönem izlem sonuçlarına göre yeterli ve
uzun süre tedavi alan hastalarda nüks oranının
yaklaşık %40 azaldığı, hastalık progresyonun
yavaşlağı görülmüştür [7]. Ancak çalışmaya
alınan hasta sayısının az olması ve çalışmaya devam eden hastaların iyi hastalık seyri gösterme
eğiliminde olan hastalardan oluşma olasılığı verilerin güvenirliğini azaltmaktadır.
İnterferon Beta-1a (Avonex)
IFN-β 1a’ nın kullanımda olan iki preparatından biridir. Haftada bir kez intramusküler olarak
uygulanır. Etkinliğin araştırıldığı çalışmada 158
hastaya İFN-β 1a 6 mIU haftada bir kez, 143
hastaya plasebo verilmiştir. 6 ay içinde engellilik
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
skalası değerlerinde en az bir puanlık kötüleşme
ilaç alan hastalarda%22 iken, plasebo grubunda %35 olarak bulunmuştur. Hastalık progresyonu üzerine %37 oranında bir etkinliği olduğu
görülmüştür [8].
Ajans 2014; 2(1): 1-13
azaltmak için non-steroid antiinflamatuar ilaçlar
enjeksiyon öncesinde ve sonrasında kullanılabilir. Enjeksiyon yeri ve tekniği ile ilgili hastalar bilgilendirilmelidir.
Glatiramer Asetat (Copaxone)
Klinik izole sendromlu hastalarda yapılan bir başka çalışmada toplam 383 hasta dahil edilmiştir. 3
yıllık gözlem süresinde hastaların ikinci bir atak
ya da kesin MS’e dönüşmeleri değerlendirilmiştir. Plasebo alan hastaların %50’si ikinci atağı
geçirirken, bu oran tedavi alan hastalarda %35
olmuştur [9].
İnterferon Beta-1a (Rebif)
INF-β 1a’nın subkutan, haftada 3 defa uygulanan, 6 mIU (22μg) ve 12 mIU (44 μg) formudur.
Etkinlik çalışması 1998 yılında yayınlanmıştır.
Bu çalışmada 560 hasta plasebo, 6 mIU ve 12
mIU dozlarında 2 yıl süre ile tedavi almıştır. Bu
çalışmada nüks oranı plaseboya göre sırası ile %27
ve %33 oranında azalmıştır. Ataksız hasta oranı,
ilk atağa kadar geçen süre, şiddetli atak sayısı,
plaseboya göre her iki grupta da anlamlı derecede
farklılık göstermiştir [10]. Etkinlik çalışmasının
4 yılllık sonuçlarına bakıldığında uzun dönemde ilacın etkisinin devam ettiği ve başlangıçtan
itibaren plasebo almayan hastalarda bu etkinin
daha belirgin olduğu görülmüştür [11].
Sekonder progresif MS (SPMS) hastaları ile
yapılan çalışmada 618 hasta değerlendirilmiştir.
Ataklarla giden ve daha fazla nüks olan SPMS
hastalarının tedaviden daha fazla yarar gördüğü
sonucuna varılmıştır [12].
MS’da kullanılan IFN tedavilerinin ortak yan etkisi ateş titreme, baş ağrısı, kas ağrısı ve grip benzeri yan etiklerdir. Enjeksiyon sonrası oluşan bu
etkiler genellikle 24 saatten az sürer. Bu yan etkiyi
Her gün subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanır.
Glatiramer asetat 4 aminoasitten oluşan bir polipeptitdir. Antijen sunumunun inhibe edilmesi,
antijen spesifik supresör T hücre indüksiyonu ve
CD4-T hücrelerinin Th1’den Th2’ye dönüşümünü
sağlamak gibi etkileri vardır[13,14,15]. 1995
yılında yayınlanan etkinlik çalışmasında 251
hasta 2 yıl süre ile plasebo ya da 20 mg glatiramer asetat ile değerlendirilmiştir. 2 yılın sonunda
nüks sıklığında plaseboya göre %29 azalma tespit
edilmiştir [16]. MR aktivitesini değerlendirmek
için 239 en az bir aktif lezyonu olan hasta ile
yapılan 9 aylık çalışmada aktif lezyon oluşumu ve
lezyon yükü artışını azalttığı tespit edilmiştir [17].
PPMS hastalarında etkinliğin belirlenmesi
için yapılan plasebo kontrollü çalışmada ilacın
hastalık ilerlemesini durdurma üzerine etkisi
olmadığı görülmüştür [18]. Glatiramer asetatın
oral kullanımını test etmek için yapılan plasebo
kontrollu çalışmada; anlamlı etkinlik saptanmamış ve ilacın oral kullanıma uygun olmadığı
vurgulanmıştır [19].
Teriflunamid (Aubagio)
Primidin sentez yolunda anahtar enzim olan
dihidro-orotat dehidrojenaz enzimini inhibe eder. Leflunomid aktif metabolitidir. 1998
yılından buyana anti -romatizmal olarak kullanılmaktadır [20]. Aktive lenfosit proliferasyonu inhibe ederek immunmodulatör etki
gösterir [21]. FDA ve EMA tarafından RRMS’
de birinci basamak tedavi olarak onaylıdır.
3
Ajans 2014; 2(1): 1-13
İlacın etkinliğini gösteren iki adet faz 3 çalışma vardır. Plasebo kontrollü olarak 7 ve 14 mg
dozlarında değerlendirme yapılmıştır. Teriflunamid 14 mg günlük tedavinin plaseboya göre ilk
çalışmada %31i ikinci çalışmada %36 oranında
yıllık atak oranını düşürdüğü saptanmıştır [22,
23]. MR’da hastalık aktivitesinin 14 mg teriflunamid alan hastalarda önemli ölçüde azaldığı
görülmüştür. Beyin atrofisini önleme açısından
plasebo alan hastalar ile teriflunamid alanlar
arasında farklılık saptanmamıştır [22, 23].
Mide bulantısı, ishal ve geri dönüşümlü saç
dökülmesi şeklinde yan etkileri olabilir [22]. Teriflunamid sitokrom P-450 enzimlerini aktive eder.
Bu nedenle warfarin, antiepileptik ve antibiyotiklerle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır.
Teriflunamid’in hayvan çalışmalarında teratojen
etkisi görülmüştür. Tedavi verilen hastalar hamile
kalmamaları konusunda uyarılmalıdır. İlaç kesilmesinden sonra arınma süresi yaklaşık 8 aydır. Bu
süre kolestiramin kullanımı ile kısaltılabilir [24].
S.Sen et. M. Terzi
En sık gözlenen yan etkiler yüzde kızarma,
ishal, mide bulantısı ve karın ağrısıdır [27, 28].
Psöriazis tedavisinde 196000 hasta yılı deneyim oluşmuştur. Bu dönemde 5 hastada progresif multifokal lökoensefalopati (PML) gözlenmiştir [29]. MS hastalarında yaklaşık 65000
hasta yılı olan kullanım süresinde bir hastada
PML gelişmiştir. Kan lenfosit seviyesi uzun yıllar düşük olan bu hastanın PML - ilaç ilişkisi tam
olarak netleşmemiştir [29]. Hastaların lenfosit
seviyelerinin takibi önem arz etmektedir. Hayvan
çalışmalarında teratojen etki gösteren dimetil fumarat gebelik döneminde kullanılmamalıdır [24].
Natalizumab (Tysabri)
Natalizumab lenfosit adezyon molekülü olan
alfa4-beta1 integrini hedef alan bir monoklonal antikordur. Lenfositlerin merkezi sinir
sistemine geçişini engeller [30]. T hücre aktivasyonunu ve B hücre proliferasyonu bozması
etkilerinin de olabileceği öne sürülmektedir [30, 31]. Ayda bir kez, 300 mg dozunda, intravenöz (İV) olarak uygulanmaktadır.
Dimetil Fumarat (Tecfidera)
Dimetil fumarat immunmodulatör ve nöroprotektif etkileri olan fumarik asit esteridir. Etki
mekanizması net değildir [25]. Psöriazis tedavisinde uzun yıllardır kullanılmaktadır [26]. Faz
3 çalışmasında günde 2 defa, oral, 240 mg doz
ilacın plaseboya göre yıllık atak oranını %53,
hastalık progresyonu %38 azalttığı görülmüştür
[27]. Karşılaştırmalı olarak yapılan ikinci faz
3 çalışmada aynı dozda ilacın atak oranı üzerine etkisi %44 oranında anlamlı bulunurken
hastalık progresyonu açısından farklılık saptanmamıştır [28]. Her iki çalışmada da MR da
hastalık aktivitesi üzerine anlamlı etkiler olduğu görülmüştür [27, 28]. Çalışmalarda beyin
atrofisi ile ilgili değerlendirme yapılmamıştır.
4
Faz 3 etkinlik çalışmasında plaseboya göre yılık
atak oranı üzerine %68, hastalık progresyonu
üzerine %42 oranında etkili olduğu gösterilmiştir [32]. MR aktivitesi üzerine %92 oranında etkinliği olduğu gösterilmiştir [33]. Kasım 2004’de
FDA tarafından RRMS tedavisinde onay almıştır.
Onay sonrasında natalizumab ile beraber haftada bir IFN alan iki olguda PML gelişmesi üzerine Şubat 2005’de geri çekilmiştir. Yapılan klinik
değerlendirmeler sonucunda diğer tedavileri tolere edemeyen ya da yeterli yanıt vermeyen RRMS
hastalarında monoterapi olarak Haziran 2006’da
tekrar onay almıştır. Avrupa’da yeterli sürede immunmodulatör tedaviye rağmen yüksek hastalık
aktivitesi gösteren yada başlangıçtan itibaren
yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda mono
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
terapi olarak kullanılmaktadır.
Ajans 2014; 2(1): 1-13
Anti-natalizumab antikor varlığı tedavide kısıtlamaya neden olabilen başka bir faktördür [32].
Natalizumab alan hastalarda %9 oranında antikor geliştiği ve antikorların üçte bir oranında
geçici olduğu, üçte iki oranında kalıcı olduğu
Fingolimod kullanan hastalarda herpes enfeksiyon ve cilt kanserlerinin sıklığı, karaciğer fonksiyon testi yüksekliği ve maküler ödem daha fazla görülebilir [39,40]. Hastalara tedavi öncesi
varisella antikor tayini yapılması ve gerekli ise
aşı yapılması önerilmektedir. Sifingozin-1 fosfat
reseptörü kardiyovasküler sitemde dahil olmak
üzere birçok dokuda bulunmaktadır [41]. Fingolimod atriyal miyositler üzerine sifingozin-1 fosfat 1 ve 3 reseptörleri ile etki eder ve ilk doz bradikardisine sebep olur. Nadir olarak 1 ve 2. derece
atrioventriküler bloklara sebep olabilir [39,40].
İlk doz ilaç alımı sırasında 6 saatlik yakın klinik
takip ve kardiyak monitorizasyon önerilmektedir [42, 43]. Kan lenfosit sayısındaki düşme
ve tedaviye yanıtsızlık oluşturduğu bildirilmiştir
[35]. Yapılan hayvan çalışmaları sonucunda natalizumabın teratojen etkisi görülmüştür. Gebelikte kullanılmamalıdır. Gebelikten 3 ay önce kesilmesi önerilmektedir [36].
belirli aralıklarla takip edilmeli, 200/ml2nin altına düşen değerlerde tedaviye ara verilmelidir.
Maküler ödem tedavinin başlangıç dönemlerinde
görülebilen nadir (%0.4) bir yan et kidir [39,40].
Tedavi kesildikten sonra düzelme gösterir.
Fingolimod (Gilenya)
Hayvan çalışmalarında fingolimodun teratojen
etkisi görülmüştür. Bu nedenle hastalara fingolimod kullanımı sırasında hamile kalmamaları ve
gebelik öncesi 3 aylık arınma dönemi uygulamaları önerilir [24].
PML gelişme riski; natalizumab tedavi süresi,
JC virüs seropozitifliği ve önceki immunsupresif
tedaviler ile ilişkilidir. Anti JC virüs titresi yüksek (indeks>1.5) olan hastalarda 24 aylık tedavi
sonrasında PML gelişme riski %0.8 iken, düşük
(indeks<0.9) olan hastalarda %00.3 olarak saptanmıştır [34].
Fingolimod
sifingosin-1
fosfat
reseptör
modülatörüdür. Lenfositlerin lenf nodundan
çıkışını önler [37,38]. EMA tarafından 2011
yılında ikinci basamak tedavi ve aktif MS hastalarında başlangıç tedavi seçeneği olarak onaylanmıştır. İlk oral MS ilacıdır. 0.5 mg kapsül, günde
bir defa, oral olarak kullanılmaktadır.
Faz 3 çalışmasında 0.5 mg fingolimod’un plaseboya göre yıllık atak oranını %55 azalttığı,
hastalık progresyonunu %28 oranında yavaşlattığı gösterilmiştir [39]. Haftada bir intramusküler
IFN ile karşılaştırıldığında atak oranını IFN’ye
göre anlamlı derecede azalttığı ancak hastalık
progresyonu üzerine anlamlı farklılıkları olmadığı görülmüştür [40]. Fingolimod kullanan
hastalarda 24 aylık takipte plasebo ve IFN’ye
göre beyin hacmi kaybı daha az olmaktadır [40].
Alemtuzumab (Lemtrada)
Aletuzumab CD 52’yi hedef alan monoklonal bir antikordur. T ve B lenfositleri üzerinde
baskılayıcı etkisi bir yıl kadar devam eder [44].
Tedavi şekli; 5 gün boyunca 12 mg/gün, bir yıl
sonra 3 gün boyunca 12mg/gün şeklindedir.
2013 yılında EMA tarafından RRMS tedavisi için
onay almıştır. FDA tarafından henüz onayı yoktur. Alemtuzumab’ın INF-β 1a subkutan haftada 3 defa ile karşılaştırmalı iki faz 3 çalışması
mevcuttur. Bu çalışmaların sonucunda yıllık atak
oranı üzerinde %55 ve %48 oranında etkisi olduğu görülmüştür. Hastalık progresyonu üzerine
5
Ajans 2014; 2(1): 1-13
etkisi bir çalışmada %42 olarak anlamlı derecede
görülürken diğer çalışmada anlamlı bir etki saptanmamıştır [45, 46].
Yeni ve aktif T2 lezyon oluşumu üzerine her iki
çalışmada da etkili olduğu görülmüştür. Beyin
hacim kaybı alemtuzumab ile tedavi edilen hastalarda plasebo ve IFN’ye göre anlamlı derecede az
olarak bulunmuştur [45, 46].
İnfüzyon esnasında ateş, halsizlik, baş ağrısı, deri
döküntüsü gibi yan etkiler gözle nebilir [45]. Faz
3 çalışmalar esnasında bazı hastalarda otoimmun troidit, idiyopatik trombositopeni, [45, 46]
ve goodpasture sedromu [47] gibi otoimmun
hastalıkların sık olarak geliştiği görülmüştür. Bu
etkinin Th1 ve Th2 hücrelerinin bağışıklık sistemindeki dengesinin bozulmasına bağl ı ortaya
çıktığı düşünülmektedir. Üst solunum yolu, idrar
yolu, herpes labialis ve lokalize mantar enfeksiyonları gibi bazı enfeksiyonların alemtuzumab
alan hastalarda daha sık olduğu görülmüştür [45,
46].
Alemtuzumab tedavisi çok agresif seyirli MS
hastalarında bir seçenek olarak kullanılabilir [48].
Laquinimod (Nerventra)
Laquinimod kinolon-3-karboksamid türevi, immunmodulatör etkili küçük bir moleküldür [49].
Günde bir kez 0.6 mg oral olarak kullanılır. Etki
mekanizması net olmamakla birlikte merkezi
sinir sistemi üzerinde hem antiinflamatuar, hemde nöroprotektif [49,50] etkisi vardır. Ocak 2014
de hayvan çalışmalarında görülen potansiyel riskler nedeni ile olumsuz bir değerlendirme almıştır.
FDA tarafından değerlendirmesi sürmektedir.
Yıllık atak oranı üzerine etkisi %23 düzeyindedir. Hastalık progresyonu üzerine etkisi %36-49
olarak bulunmuştur. Beyin MR’da yeni ve aktif
6
S.Sen et. M. Terzi
lezyon gelişimini %60-70 oranında azaltırken, beyin hacim kaybını %43 oranında azaltmaktadır [51].
Faz 2 ve faz 3 çalışmalarda hiçbir advers olay
rapor edilmemiştir [51,52,53].
Mitoksantron
MS hastalarında TNF α, IL-2, IL-10 ve IFN-γ
düzeyini azaltarak immunsüpresif etki oluşturan
bir ajandır [54]. 1980 yılından bu yana MS tedavisinde kullanılmaktadır. FDA tarafından SPMS
hastalarının tedavisinde onaylanmıştır. Hızlı ilerleyen RRMS, SPMS ve relapsing progresif MS
hastalarında kullanımı önerilmektedir.
Mitoksantrone toplan dozu 120 mg/m2 aşmayacak şekilde; 12 mg/m2 dozunda 6 ay süre ile
ayda bir indüksiyon şeklinde, 2 yıl süre ile 3 aylık
aralıklarla veya ilk 6 ay 6 haftada bir sonrasında
2 aylık aralarla toplam 4 kez şeklinde uygulanır
[55].
Progresif MS hastalarında, plasebo kontrollü
olarak yapılan etkinlik çalışmasında 124 hastaya 12 mg/m2 dozunda, 3 ayda bir uygulanmıştır.
Yıllık atak oranı üzerine %66, hastalık progresyonu üzerine %64 oranında etkisi olduğu
görülmüştür [56].
Mitoksantrone tedavisi altındaki hastalarda bir
takım ciddi yan etkiler gözlenebilir. Özellikle
kardiyak toksisite ve akut lösemi gelişimi açısından dikkatli olunmalıdır [55]. Hastaların kardiyak fonksiyonları ve kan sayımı değerlerin belli
aralıklarla yapılmalıdır. İlacın potansiyel yan
etkileri göz önünde bulundurularak tedaviye
yanıtsız RRMS hastalarında, relapsing progresif MS ve agresif gidişatlı SPMS hastalarında tek
başına veya ek tedavi olarak kullanılması önerilmektedir [57].
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
Diğer İmmunsüpresif Ajanlar
Azathioprine; tedavisinin RRMS ve SPMS hastalarında yıllık atak oranını azalttığı bilinmekle
beraber progresyon üzerine net bir etkisi gösterilememiştir [58]. 150-200 mg/gün oral olarak kullanılmaktadır. Hepatotoksisite ve kümülatif dozun
üzerine çıkıldığında malignite gelişmesi kullanımını en fazla kısıtlayan yan etkilerdendir [59].
Ajans 2014; 2(1): 1-13
plasebo ile 150 ve 300 mg daclizumab, aylık subkutan enjeksiyon karşılaştırılmıştır. Bir yılsonunda plaseboya göre yıllık atak oranını %54 ve %50
oranında azalttığı tespit edilmiştir [66]. İlacın etkinlik ve güvenilirlik durumu halen devam eden
faz 3 çalışma ile değerlendirilmektedir. MS tedavisinde faz 3 çalışma sonuçları tablo 1. de gösterilmiştir.
Tedavi Algoritması
Methotreksate; dihidrofolat redüktaz inhibitörü
olan bir immunsüpresiftir. SPMS ve tedaviye
yanıtsız RRMS hastalarında hastalık seyri üzerine olumlu etkileri olduğunu gösteren çalışmalar
mevcuttur [60,61]. Haftalık, oral 7.5-15 mg dozlarında kullanılır. Uzun süreli kull anımda pulmoner fibrozis ve hepatik yan etkiler görülebilir.
Siklofosfamid; nitrojen mustard türevi, alkilleştirici
bir
immunsüpresiftir.
Tedaviye yanıtsız RRMS ve SPMS hastalarında etkinliği olduğunu gösteren yayınlar olsa da
[62,63], plasebo kontrollü çalışmalarda etkin
olmadığı yönünde sonuçlar mevcuttur [64].
Ocralizumab
Ocralizumab CD 20 pozitif B hücrelerini tüketen
anti CD 20 monoklonal antikorudur. Faz 2
çalışmada plasebo, düşük doz (600 mg), yüksek
doz (2000 mg) ve IFN tedavisi alan 220 hasta
karşılaştırılmıştır. 1 ve 15. günlerde iki doz İV
olarak verilen ocralizumab daha sonra 24 haftada
bir tekrar edilmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında yıllık atak oranında düşük doz ocralizumab
da %73, yüksek dozda %80 azalma saptanmıştır.
İlacın faz 3 çalışması halen devam etmektedir [65].
Daclizumab
Daclizumab IL-2 alfa alt birimini (CD 25) bloke
eden monoklonal antikordur. Faz 2 çalışmada
RRMS tedavisi için hastalık modifiye edici ilaçlar
son yıllarda sayı olarak artış göstermiştir. Uzun
yılardır kullanılan IFN ve glatiramer asetat tedavisine 2006 yılında natalizumab eklenmiştir.
PML vakalarının ortaya çıkması ile natalizumabın tedavideki yeri aktif MS hastaları ve ikinci
basamak olarak değişmiştir [68].
Fingolimod 2011 yılında ilk oral tedavi seçeneği
olarak yerini almıştır. Bunu 2013 yılında dimetil
fumarat ve teriflunamid izle miştir. Alemtuzumab 2013 yılında EMA tarafından onaylansa da ilk
basamakta ki yeri henüz tartışmalıdır. MS tedavisinde kullanılan ilaçlar ve konumları şekil 1.’de
gösterilmiştir [5].
Hastaların tedavilerini planlarken bazı parametreler göz önüne alınmalı ve buna göre değerlendirme yapılmalıdır. Multifaktöriyal karar
modeli bu parametreleri nüks, hastalık progresyonu, MR görüntüleme bulgusu ve nöropsikolojik bulgular olarak belirlemiştir [69]. Buna
göre 4 parametrede de hastalık stabil seyirli ise
tedavi değişikliği yapılmadan devam edilmeli.
Hastada yalnızca nüks var diğer parametreler
stabil ise minör tedavi değişimi yada sık takip
önerilmektedir. Hastanın nüks ve MR aktivitesi
var ya da diğer bulgular olmadan sadece progresyon mevcutsa tedavi değişikliği önerilmektedir.
(Şekil 2)
7
Ajans 2014; 2(1): 1-13
S.Sen et. M. Terzi
Tablo 1. MS tedavisinde faz 3 etkinlik çalışmaları
Aktif İlaç
Ticari İsim
Çalışma Adı
Tedavi
Dozu
Yıllık
Atak
Oranı
(%)
Hasta
Sayısı
P
Hastalık
Progresyonu
(%)
P
MSSG [6]
8 mIU
1.6 MIU
plasebo
124
125
123
33,9
7.8
=0.0001 28.6
=0.01
0
=0.161
IFN-β 1a,
Avonex
İntramuskuler, haftada 1
MSCRG [8]
30 μg
plasebo
158
143
18.3
=0.04
37.2
=0.02
IFN-β 1a,
subkutan, haftada 3
Rebif
PRISMS [10]
44 μg
22 μg
plasebo
184
189
187
32.4
28.9
<0.005
<0.005
30
22
=0.03
=0.07
Glatiramer asetat,
subkutan, her gün
Copaxone
CMSSG [16]
20 mg
plasebo
125
126
29.2
=0.007
12
>0.05
Teriflunamid,
oral, günlük
Aubagio
TEMSO [22]
14 mg
7 mg
plasebo
358
365
363
31.5
31.2
<0.001
<0.001
29.8
23.7
=0.03
=0.08
Teriflunamid,
oral, günlük
Aubagio
TOWER [23]
14 mg
7 mg
plasebo
370
407
388
36.3
22.3
<0.001
=0.18
32.5
4.5
=0.044
=0.0762
Dimetil fumarat,
oral, günde 2
Tecfidera
DEFİNE [27]
240 mg
plasebo
410
408
52.7
<0.001
38
=0.005
Dimetil fumarat,
oral, günde 2
Tecfidera
CONFIRM [28]
240 mg
plasebo
359
363
44
<0.001
21
=0.25
Natalizumab, İV, 4
haftada
Tysabri
AFFIRM [32]
300 mg
plasebo
627
315
68.5
<0.001
42
<0.001
Fingolimod, oral,
günde 1
Gilenya
FREDOMS [39]
1.25 mg
0.5 mg
plasebo
429
425
418
60.0
55.0
<0.001
<0.001
32
28
=0.02
=0.02
Fingolimod, oral,
günde 1
Gilenya
1.25 mg
FREDOMS 2 [67] 0.5 mg
plasebo
370
358
355
50.0
47.5
<0.001
<0.001
25.2
12.4
>0.05
>0.05
Laquinimod, oral,
günde 1
Nerventra
ALLERGO [51]
0.6 mg
plasebo
550
556
23.0
=0.002
49
=0.01
IFN-β 1b,
subkutan, gün aşırı
Betaferon
Şekil 1. MS tedavileri
Birinci basamak tedavi
İkinci basamak tedavi
Dimetil Fumarat
Teriflunamid
Natalizumab
Yan etki
INF - Glatiramer asetat
Alemtuzumab
Natalizumab
JCV Ab +
Fingolimod
Alemtuzumab
8
Yan etki
Rituksimab
Fingolimod
Agresif MS Hastası
JCV Ab -
Deneysel tedaviler
JCV Ab JCV Ab +
Üçüncü basamak tedavi
Mitoksantron
Yan etki
Yetersiz
etki
Yetersiz
etki
Yoğun immünsüpresyon
Kök hücre nakli
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
Hastaların tedavi değişimi yapılırken bazı faktörlerde göz önünde tutulmalıdır [68].
· İlk yıl içinde nüks (tedaviye başlandıktan sonra
ilk üç ay dahil edilmemeli)
· Ataklarda kortikosteroide yetersiz yanıt olması
· MR’da yeni ve/veya aktif iki ya da daha fazla
lezyon oluşması
· Tedaviyi tolere edememek
· Progresyon mevcut fakat kalıcı değil
MS tedavisinde hastalık modifiye edici tedaviler alanında var olan mevcut tedavilerle ilgili
çalışmalar arttıkça bu ilaçların hastalık seyrine
göre kullanımı daha da netleşecektir. Özellikle
relapsing remitting klinik forma sahip MS hastalarında kullanılan bu tedavilerin primer progresif ve sekonder progresif klinik formlarda kullanımı ile ilgili çalışmalara halen ihtiyaç vardı.
Gelecekte oral immunmodülatör tedaviler ve
monoklonal tedavilerle ilgili gelişmeler hastalık
seyrinde immunmodülatör tedavi kullanım algoritmasının şekillenmesine yardımcı olacaktır.
Şekil 2. Multifaktöriyal karar modeli
Nüks
Progresyon
Nöropsikoloji
MRI
Değişiklik yok/
etkili tedavi: İlaç
değişimi yok
Küçük değişiklik/ tedavi
+/- etkili: Yakın
takip
Önemli
değişiklik/tedavi
etkili değil: İlaç
değişimi yap
Önemli
değişiklik/tedvi
etkili değil: İlaç
değişimi yap
Ajans 2014; 2(1): 1-13
Kaynaklar
1. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis.
Lancet 2008;372:1502‑17.
2. Ogura H, Arima Y, Kamimura D, Murakami M. The gateway theory: How regional neural
activation creates a gateway for immune
cells via an inflammation amplifier. Biomed J
2013;36:269‑73.
3. Stys PK, Zamponi GW, van Minnen J,
Geurts JJ. Will the real multiple sclerosis please
stand up? Nat Rev Neurosci 2012;13:507‑14.
4. Evangelou N. The only way to manage
neurodegeneration in MS is to prevent it with
effective anti‑inflammatory therapy: Yes. Mult.
Scler 2012;18:1680‑1.
5. Sorensen PS. New management algorithms in multiple sclerosis. Curr Opin Neurol.
2014 Jun;27(3):246-59.
6. Duquette P, Girard M, Despault L, et al.
Interferon beta-1b is effective in relapsing–remitting multiple-sclerosis – clinical-results of a
multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993; 43: 655–661.
7. Ebers GC, Reder AT, Traboulsee A, et
al. Investigators of the 16-Year Long-Term Follow-Up Study. Long-term follow-up of the original interferon-beta1b trial in multiple sclerosis:
design and lessons from a 16-year observational
study. Clin Ther. 2009 Aug;31(8):1724-36.
8. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et
al. Intramuscular interferon beta-1a for disease
progression in relapsing multiple sclerosis. The
Multiple Sclerosis Collaborative Resea rch Group
(MSCRG). Ann Neurol 1996; 39:285–294.
9. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated
during a first demyelinating event in multiple
sclerosis. CHAMPS Stusy Group. N Engl J Med
2000; 343:898-904.
9
Ajans 2014; 2(1): 1-13
S.Sen et. M. Terzi
10. PRISMS (Prevention of Relapses, Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon
beta- 1a in relapsing/remitting multiple sclerosis.
Lancet 1998; 352:1498–1504.
11. PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group.
PRISMS- 4: Long-term efficacy of interferon-beta-1a in relapsing MS. Neurology. 2001 Jun 26;
56(12):1628-36.
12. SPECTRIMS Study Group. Randomized
controlled trial of interferon beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology
2001; 56:1496-504.
18. Wolinsky JS, Narayana PA, O'Connor P,
et al. PROMiSe Trial Study Group. Glatiramer
acetate in primary progressive multiple sclerosis:
results of a multinational, multicenter, doubleblind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007;
19:369-76.
19. Filippi M, Wolinsky JS, Comi G, CORAL
Study Group. Effects of oral glatiramer acetate on
clinical and MRI-monitored disease activity in
patients with relapsing multiple sclerosis: a multicenter, double-blind, randomized, placebo controlled study. Lancet Neurol 2006; 5:213- 20.
20. Cherwinski HM, Byars N, Ballaron SJ,
Nakano GM, Young JM, Ransom JT. Leflunomide interferes with pyrimidine nucleotide bio-
13. Tremlett H, Oger J. Hepatic injury, liver
monitoring and the beta-interferons for multiple
sclerosis. J Neurol. 2004; 251:1297-303.
14. Teitelbaum D, Aharoni R, Sela M, Arnon
R. Cross-reactions and specifities of monoclonal antibodies against myelin basic protein and
against the synthetic copolymer-1. Proc Natl
Acad Sci USA 1991, 88:9528-32.
15. Neuhaus O, Farina C, Wekerle H, Hohlfeld R. Mechanisms of action of glatiramer acetate
in multiple sclerosis. Neurology 2001; 56:702-8.
16. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, et al.
Copolymer 1 reduces relapse rate and improves
disability in relapsing–remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, doubleblind placebo-controlled trial. The Copolymer 1
Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 1995;
45: 1268–1276.
17. Comi G, Filippi M, Wollinsky JS. European Canadian multicenter doubleblind, randomized, placebo-controlled study of the effects
of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging-measured disease activity and burden in
patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer acetate Study Group.
Ann Neurol 2001; 49:290-7.
synthesis. Inflamm Res. 1995; 44(8):317–22.
21. Papadopoulou A, Kappos L, Sprenger T.
Teriflunomide for oral therapy in multiple sclerosis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2012; 5(6):617–28.
22. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C,
et al. Randomized trial of oral teriflunomide for
relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;
365(14):1293–303.
23. Confavreux C, O'Connor P, Comi G, et
al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised,
double -blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Neurol. 2014 Mar;13(3):247-56
24. Lu E, Wang BW, Guimond C, et al. Safety
of disease-modifying drugs for multiple sclerosis
in pregnancy: current challenges and future considerations for effective pharmacovigilance. Expert Rev Neurother. 2013;13(3):251–60.
25. Fox RJ, Kita M, Cohan SL, et al. BG-12
(dimethyl fumarate): a review of mechanism of
action, efficacy, and safety. Curr Med Res Opin.
2014 Feb;30(2):251-62
26. Meissner M, Valesky EM, Kippenberger S, Kaufmann R. Dimethyl fumarate – only
an anti- psoriatic medication? J Dtsch Dermatol
Ges. 2012; 10(11):793–801
10
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
Ajans 2014; 2(1): 1-13
27. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for
relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;
367(12):1098–107.
28. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or
glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med.
2012; 367(12):1087–97.
29. Sheremata W, Brown AD, Rammohan
KW. Dimethyl fumarate for treating relapsing
multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf. 2015
Jan; 14(1):161-70.
30. Niino M, Bodner C, Simard ML, et al. Natalizumab effects on immune cell responses in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2006; 59(5):748–54.
37. Brinkmann, V, Davis MD, Heise CE, et al.
The immune modulator FTY720 targets sphingosine 1–phosphate receptors. J Biol Chem. 2002;
277(24):21453–7.
38. Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al.
Lymphocyte egress from thymus and peripheral
lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1.
Nature. 2004; 427(6972):355–60.
39. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al.
A placebo-controlled trial of oral fingolimod in
relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;
362(5):387–401.
40. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral
fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;
31. Stuve O, Marra CM, Jerome KR, et al. Immune surveillance in multiple sclerosis patients
treated with natalizumab. Ann Neurol 2006;
59:743-7.
32. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E,
et al. A randomized, placebo-controlled trial of
natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N
Engl J Med.2006; 354(9):899–910.
33. Miller DH, Soon D, Fernando KT, et
al. MRI outcomes in a placebo‑controlled trial of natalizumab in relapsing MS. Neurology
2007;68:1390‑401.
34. Plavina T, Subramanyam M, Bloomgren
G, et al. Anti-JC virus antibody levels in serum or
plasma further define risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy.
Ann Neurol. 2014 Dec; 76(6):802-12.
35. Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux
C, et al. The incidence and significance of antinatalizumab nantibodies: results from AFFIRM
and SENTINEL. Neurology. 2007; 69(14):1391–
403.
36. Houtchens MK, Kolb CM, Multiple sclerosis and pregnancy: therapeutic considerations. J
Neurol. 2013; 260(5):1202–14.
62(5):402–15.
41. Means CK, Brown JH. Sphingosine-1–
phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc Res. 2009; 82(2):193–200.
42. EMA.2012. Available from: http://www.
emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/04/ WC500125689.
pdf EEMAqaaotroGdrnEEHCA. [Last accessed
on 2013 Nov 10].
43. Available from: http://www.fda.gov/
Drugs/DrugSafety/ucm303192. htm FFdscrrfcmauomsdGfF. [Last accessed on 2013 Nov 10].
44. Freedman MS, Kaplan JM, Markovic-Plese S. Insights into the Mechanisms of the
Therapeutic Efficacy of Alemtuzumab in Multiple Sclerosis. J Clin Cell Immunol. 2013; 4(4).
45. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al.
Alemtuzumab versus interferon beta 1a as firstline treatment for patients with relapsing–remitting multiple sclerosis: a randomised controlled
phase 3 trial. Lancet 2012; 380: 1819–1828.
46. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al.
Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: a
randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2012;
380: 1829–1839.
11
Ajans 2014; 2(1): 1-13
S.Sen et. M. Terzi
47. Cossburn M, Pace AA, Jones J, et al. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment
for multiple sclerosis in a multicenter cohort.
Neurology. 2011; 77(6):573–9.
48. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al.
Alemtuzumab versus interferon beta1a as firstline treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled
phase 3 trial. Lancet. 2012; 380:1819–1828.
49. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P, et
al. Guidelines on use of antiinterferon-beta antibody measurements in multiple sclerosis – report
of an EFNS task force on IFN-beta antibodies in
multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005; 12:817–827.
50. Tur C. Oral laquinimod for multiple scle-
57. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK,
Frohman EM, Paty DW. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American
Academy of Neurology. The use of mitoxantrone
(Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology
Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology. 2003; 61:1332-8.
58. Fernández O, Fernández V, De Ramón E.
Azathioprine and methotrexate in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004; 223:29-34.
59. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database
Syst Rev. 2007; (4):CD003982.
60. Goodkin DE, Rudick RA, VanderBrug
rosis: beyond the anti -inflammatory effect. J
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013.
51. Comi G, Jeffery D, Kappos L, et al. Placebo-controlled trial of oral laquinimod for multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 366:1000–1009.
52. Vollmer TL, Sorensen PS, Selmaj K, et al.
A randomized placebo-controlled phase III trial
of oral laquinimod for multiple sclerosis. J Neurol. 2014; 261(4):773–83.
53. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M, et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease
activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIb study.
Lancet. 2008;371(9630):2085–92.
54. Khoury SJ, Bharanidharan P, Bourcier K,
et al. Immunologic effects of mitoxantrone therapy in patients with multiple sclerosis. Neurology
2002; 59(Suppl . 3):A245-6.
55. Uludüz D, Saip S, Siva A. Long-term
Treatment in Multiple Sclerosis. Archives of Neuropsychiatry 2008; 45 Supplement: 26-36
56. Hartung HP, Gonsette R, Konig N, et al.
Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis:
a placebo-controlled, double-blind, randomised,
multicentre trial. Lancet 2002; 360:2018– 2025.
Medendorp S, Daughtry MM, Van Dyke C. Low
-dose oral methotrexate in chronic progressive
multiple sclerosis: analyses of serial MRIs. Neurology 1996; 47:1153-7.
61. Calabresi PA, Wilterdink JL, Rogg JM,
Mills P, Webb A, Whartenby KA. An open -label trial of combination therapy with interferon
beta-1a and oral methotrexate in MS. Neurology.
2002; 58:314-7.
62. Zephir H, de Seze J, Duhamel A, et al.
Treatment of progressive forms of multiple sclerosis by cyclophosphamide: a cohort study of 490
patients. J Neurol Sci 2004; 218:73-7.
63. Perini P, Gallo P. Cyclophosphamide is
effective in stabilizing rapidly deteriorating secondary progressive multiple sclerosis. J Neurol.
2003; 250:834-8.
64. Weiner HL. Immunosuppressive treatment
in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004; 223:1-11.
65. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis:
a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011; 378(9805):1779–87.
66. Gold R, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Daclizumab high-yield process in relapsing-remitting multiple sclerosis (SELECT): a randomised,
12
Multipl Skleroz’da Hastalık Modifiye Edici Tedaviler
Ajans 2014; 2(1): 1-13
double-blind, placebocontrolled trial. Lancet.
2013; 381(9884):2167–75.
67. Peter C, Ernst-Wilhelm R, Douglas G,
et al. Efficacy and safety of fingolimod in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis
(RRMS): results from an additional 24-month
double- blind, placebo-controlled study (FREEDOMS II study). Neurology 2012; 79:E90–E91.
68. Limmroth V. Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Current and Future
Algorithms. Eur Neurol 2014; 72(suppl 1):35–38.
69. Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, Lukas C, Kieseier BC, Gold R: Multiple Sclerosis
Decision Model (MSDM): Akt Neurol 2013; 40:
486–493.
13