CD5 - Ankara Romatoloji Sempozyumu

Yorumlar

Transkript

CD5 - Ankara Romatoloji Sempozyumu
A CASE FOR B CELLS IN THE
PATHOGENESIS OF
AUTOIMMUNE DISEASES
Pierre Youinou
Brest University Medical School, France
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Diabetus mellitus
Hashimoto thyroiditis
Lupus glomerulonephritis
Sjögren syndrome
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Anti-glomerulus
ANCA
Anti-CIC
Anti-basal membrane
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
B hücrelerinin sahneye konuşu
B hücrelerinin değişik fonksiyonları
B hücreler ve otoimmün hastalıklar
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
ONTOGENESIS OF
B LYMPHOCYTES
CXCL13
GC
Higher BCR signal
BT1
BT2
Lower BCR signal
MZB
Mutations
without AID
Sphingosine 1P
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
THE GERMINAL CENTER
Follicular mantle
PC
Light zone
Bm5
Bm4
Bm4
Bm4
Bm3Bm3
Bm3Bm3
Bm3Bm3Bm3
CD38
PC
Bm2’
Bm3/4
Bm2’
eBm5
Bm2
Bm5
Bm1
Bm2
Bm1
IgD
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
CD5
B1
B2
FITC-CD19 TRITC-CD5
ANA
CD19
CLL
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
CD5 EXPRESSION IS TIGHTLY REGULATED
• Membrane density ~30-fold lower in B than in T cells
• Higher density on mature T cells than on thymocytes
• B1a cells predominate at birth, but decline thereafter
• B cells reduce their CD5 expression in the presence of IL-4
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
5’ UTR
leader peptide
1 2
Cytoplasmic
domain
Extracellular
domain
TM
3
4
5
6
7
3’ UTR
8
9
10
11
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
-8.2
LTR
+1
LTR
1A
12.4
2.8
2
3
4
5
Gag Pol Env
mRNA
exon 1B
5’
Adap
tor
universal
primer
cDNA
exon 1A
Renaudineau et al Blood 2005
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
B cells
PMA
αIgM
- + - - +
5
E2
FM
4
E2
3
E1A
2
E1B
E1A
1
E1B
E1A
GC
0
10
20
30
40
50
E1B
E1B
T cells
PMA
αCD3
- +
- -
+
6
E2
5
E2
E1A
E1A
4
E1A
3
2
E1B
G
C
1
E1B
0
10
20
30
40
50
E1B
FM
E1A
New world
monkeys
Mouse chr 19
Apes
CD6
Old world
monkeys
E
1
-2 1.4
2
8.5
3
3.6
Gr
aq
ue
s
ler
ow
dh
Re
ey
nk
mo
on
bo
ac
Ba
M
ie n
la
r il
ap
Go
s
mo
ee n
Ho
Renaudineau et al Genes Immun 2005
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
ATG-1
1A
2
3
90
CD5-E1B+GFP
52
34
ATG-2
1A
1B
GFP
28
αGFP
2
3
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
CD5 1B EGFP
697
Isotype control
Anti-CD5
Jurkat
EGFP
Isotype control
Anti-CD5
saponin
697
saponin
Jurkat
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
RECOMBINATION ACTIVATING GENES
Pro-B
Large
pre-B
Small
pre-B
Memory
B
Immature
B
Autoreactivity
Edition
Mature B
Reduction of
affinity
Plasma
cell
Revision
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
•CD5
•CD22
•CD19
•CD72
Phosphatases
Kinases
Negative
signals
Positive
signals
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Day 0
IN VITRO RAG INDUCTION
IN PRE-GC B CELLS
CD5-
CD5+
CD5+ B cells (%)
25
20
15
10
5
0
Day 1
Day 4
Day 5
CD5-
RAG1
RAG2
GAPDH
Hillion et al J Immunol 2005
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
T
B
B
T
B
T
T
T
T
T
T
T
T
B
T
B
T
B
MRL lpr/lpr
MRL lpr JH -/-
MRL/ Mpj-Fas lpr
Lupus : yes
Lupus : no
Lupus : yes
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
ANTIGEN-PRESENTING
B LYMPHOCYTE
B
RF ACTIVITY OF MEMBRANE
POLYSPECIFIC ANTIBODY
T
B #1
MHC
peptide
T
CD3-TCR-CD4
B#2
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Be1
Th1
+
B
Th2
B cell
cytokines
Be2
Th1
Be1
+
Be2
Restimulation
T
Restimulation
T cell
cytokines
Th2
Harris et al Nat Immunol 2000
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
x100
x100
x400
x200
Diverticulosis
Rheumatoid arthritis
x100
x60
Sjögren’s syndrome
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Circulating B cells overexpress RAGs in
lupus
80
Patients
Controls
% of cells
60
40
20
0
RAG1
RAG2
+
-
+
-
+
+
Girschick et al J Immunol 2001
Hillion et al Immunology 2007
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
CATABOLISM OF RAG2
UBIQUITINDEPENDENT
DEGRADATION
OF RAG2
RAG2
P
CDK2
INHIBITION
PROTEASOME
p27Kip1
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
p27 overexpression in lupus B cells
p27Kip1/actin
% positive B cells
100
3
80
p < 0.03
2
60
p=0.003
40
1
20
0
0
Patients
Controls
Patients
Controls
Hillion et al J Immunol 2007
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
IL-6-INDUCED OVEREXPRESSION OF RAG2
p27Kip1 protein
IL-6 (pg/106 B
cells)
1400
1.4
Resting
Anti-IgM
1
1000
Anti-IgM +
Anti-IL6R
p<0.01
0.6
600
0.2
200
SLE 2
SLE 11 SLE 12
Patients Controls
Hillion et al J Immunol 2007
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
B LYMPHOCYTES PRODUCE BAFF
IN THE SALIVARY GLANDS
BAFF antisens
CK 18
SINGLE-CELL RT-PCR
LT1
CD3
LT2
LT3
LT4
LT5
LT6
LT7
LT8
BAFF
CD3
CD79b
LB1 LB2 LB3 LB4 LB5 LB6 LB7 LB8
CD20
BAFF
CD3
CD79b
Daridon et al Arthritis Rheum 2007
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Rochas et al J Immunol in press 2008
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
CD5-E1A-RFP+
pLPcmv
CD5-E1B-GFP+
pLPcmv
CD5-E1A-RFP+
CD5-E1B-GFP
Garaud et al J Immunol 2008
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
A ROLE FOR METHYLATION ?
B1a
90
CD5+++
B1a
CD5+B1b
CD5B2
DNMT
0.8
E1B
20
5
B1b
B2
19
11
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
E1A/E1B transcripts for CD5
100
CLL patients
10
Reintroduction of serum
1
0h
PcA
0.1
6h 12h 24h 30h
DNMT1
PD98
5-aza
0.01
CD5-E1B
GAPDH
PD98
no
PD98
yes
DNMT1
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
Ab production
Anergy
CD79a/
CD79b
CD79a/
CD79b
SHP-1
P
P
SHP-1
Leader
peptide
Tr-CD5
Fl-CD5
Conventional exon 1
Alternative exon 1
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
TO SUM IT UP…
1. A number of functions have been recently
assigned to B lymphocytes
2. Any of them may be faulty and trigger the
development of autoimmunity
3. This is the rationale for B cell-targeted
therapies in RA, SLE and SS
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara
ANKARA ROMATOLOJİ SEMPOZYUMU “Sağlıkta ve Romatizmal Hastalıklarda B Hücreleri”
25 Nisan 2008 Ambassadore Otel , Ankara

Benzer belgeler

erzurumt i caretborsası 2 0 1 3 yılıfaal i yetraporu 1

erzurumt i caretborsası 2 0 1 3 yılıfaal i yetraporu 1 H-İnternet Sitemiz......... ........................................................................................ I)-2006 – 2013 Yıllarında Borsamıza En Fazla Tescil Ücreti Ödeyenler ………..

Detaylı