Karşıdan Yükle

Antrasiklin ve Taksan Dirençli
Meme Kanseri Tedavisinde
Güncel Seçenekler
Dr. Sercan Aksoy
Hacettepe Üniversitesi
Kanser Enstitüsü Medikal Onkoloji Bilim Dalı
Ankara
12 Mayıs 2016- Antalya
Standart Birinci Basamak Tedavi Ajanı Var mı?
 Antrasiklin ve taksan sıklıkla birinci basamak standart tedavi
olarak kabul görür
 Ancak bu ajanlar artan oranda adjuvant dönemde
kullanılmakta.
 Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam
kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur.
 Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir.
 NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi
önerisinden sakınmaktadır.
 Tedavi kararları hastaya özeldir
Hormon Reseptörü (+) veya TN Meme
Kanserinde Kemoterapi
HR + Hastalık
TN Hastalık
HR Tx
HR Refrakter
Hastalık
Kemoterapi
Tek vs Kombinasyon Rejimleri

Kombinasyon rejimlerinin tek ajan ardışık kullanımına üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt
yoktur.
Tek Ajan
Kombinasyon Rejimleri


CAF/FAC (cyclophosphamide/
doxorubicin/fluorouracil)

FEC
(fluorouracil/epirubicin/cyclophosphamide)

AC (doxorubicin/cyclophosphamide)

EC (epirubicin/cyclophosphamide)

CMF
(cyclophosphamide/methotrexate/fluorouracil)
– Capecitabine, gemcitabine

GT (gemcitabine/paclitaxel)
Nontaxane microtubule agents

Docetaxel/capecitabine

Gemcitabine/carboplatin

Paclitaxel/bevacizumab
Anthracyclines
– Doxorubicin, pegylated
liposomal doxorubicin

Taxanes
– Paclitaxel


Antimetabolites
– Vinorelbine, eribulin, ixibepilone
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: breast cancer. v.1.2015.
Metastatik Meme Kanserinde Aktif Ajanlar
 Antrasiklin ve Benzerleri
 Antimetobolitler
 Doksorubisin
 Mtx
 Epirubiisin
 5-FU
 Doksil
 Kapesitabine
 Epirubicine
 Gemsitabine
 Taksanlar
 Paklitaksel
 Nab-Pakllitaksel
 Vinka Alkoloidleri
 CPT-11
 Alkilleyici Ajanlar
 Siklofosfamid
 Thiotepa
 Vinorelbine
 Platin analogları
 Vinblastine
 Epotilonlar
 Ixabepilone
Kombinasyon vs Tek Ajan
Yükse RR
Uzun TTP
Sağkalım
Yaşam Kalitesi
Uygulaması Kolay
Az Toksisite
Kombinasyon
✔
✔
✔
✔
Tek Ajan
✔
✔
✔
✔
Hangi Hastalara Kombinasyon Tedavisi?
 Hızlı klinik progresyon varlığında
 Hayatı Tehdit eden viseral metastaz varlığında
 Hızlı semptom veya hastalık kontrolü gerektiğinde
J Natl Cancer Institute, 2009;101
Metastatik Meme Kanserinde
Yeni Tedavilerin Sağkalıma Etkisi
1.0
.8
1995-2000
1990-1994
.6
1985-1989
.4
1980-1984
.2
1974-1979
0.0
0
12
24
36
48
60
Months
Giordano S et al, Cancer 100:44-52, 2004
Kapesitabine Monoterapi Tedavisi
 Dahil Edilme Kriterleri
 Progresif lokal ileri –metastatik ≥ 2 komoterapi
rejimi (paclitaxel veya docetaxel almış)
 Intervention
 Kapesitabine 1250 mg/m2 PO BID 1-14 gün/3 hf
Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57.
Kapesitabine Monoterapi:
Etkinlik ve Güvenlik
 Efficacy (N = 349)
 ORR: 34.7%
 CR: 2.9%
 PR: 31.8%
 Safety
 Adverse events grade ≥ 3:
 Hand–foot syndrome
(7.6%)
 Diarrhea (9.0%)
 Nausea (1.7%)
 Median TTP: 6.6 mos
 Median OS: 10.0 mos
Venturini M, et al. Oncology. 2007;72:51-57.
 Vomiting (2.7%)
 Mucositis (1.9%)
Kapesitabine- Hacettepe Deneyimi
 N=103 hasta
 2001-2005 yılları arası
 Kapesitabine 2500 mg/m2/ gün 14 gün/ 3 hf
 Ortanca Kapesitabine Kür Sayısı 6 (range 1-24 cycles)
 ORR 48.6% (4% CR 44.7% PR).
 SD 28.2% ve PD 23.3%
 Ortanca PFS 6.4 ay
 Ortanca OS 17.1
Kurt & Guler, UHOD, 2009
MMK de Tek Ajan Gemsitabin Çalışmaları
Doz
Carmichael et al
n
Yanıt Oranı
mg/m2
%
Medyan
TTP
Medyan
Sağkalım
1,8,15
(CR)
(ay)
(ay)
800
40
25 (3)
NR
11.5
1250
19
42 (2)
NR
NR
1200
35
37 (2)
5.1
21.1
1200
41
29 (4)
8.1
18.6
1250
25
2sıra : 22
3sıra : 13(1)
5.1
3.5
2sıra: 12.6
3sıra: 7.5
J Clin Oncol 1995
Gerson et al
Anti Cancer Drugs 2000
Blackstein et al
Oncology 2002
Spielmann et al
Oncology 2001
Brodowicz et al
Breast 2000
Gemsitabin + Cisplatin
Kombinasyonunun Rasyoneli
Gemsitabin Sisplatinin yaptığı DNA hasarını artırır
DNA çapraz bağ oluşumunu artırır
Oluşan DNA çapraz bağ tamirini azaltır
Moufarji ve ark. 2003
MMK de Gemsitabin + Cisplatin
Haftalık Cisplatin Uygulaması ile
Araştırmacı
Doz
Basamak
n
Nagourney
Cevap Oranı
G 750 (1,8)
C 30 (1.,8) q21
2-6
39
%50
Heinemann
G 750 (1,8)
C 30 (1,8) q21
3-6
38
%35
Chaudry
G 1000 (1,8,15)
C 25 (1,8,15) q28
3
28
%39
Burch
G 1000 (1,8,15)
C 25 (1,8,15)q28
2-3
36
%29
MMK de Gemsitabin + Cisplatin
Birinci gün Cisplatin Uygulaması ile
Araştırmacı
Doz
Basamak
n
Cevap Oranı
Ruiz
G 1200 (1,8)
C 75 (1) q21
1
31
%81
Shaharyar
G 1250 (1,8)
C 75 (2) q21
2
21
%62
Galvez
G 1200 (1,8,15)
C 50 (1) q28
2
41
%49
Xu
G 1200 (1,8)
C 30 (1)q21
2
43
%44
Metastatik Meme Kanserininin Tedavisinde
Gemsitabin+ Cisplatin Kombinasyonları
25 faz II çalışma; yaklaşık 1000 hasta
Etkin ; hem relaps görülen hastalarda hem de
hiç tedavi görmemiş hastalarda
Diğer rejim ve ajanlara karşı çapraz direnç yok
Toksisite, sisplatin dozuna ve tedavinin
sırasına bağlı olarak değişmekte
Metastatik Meme Kanseri
Tedavisinde Gemsitabin
Sonuç
Etkin-Özellikle birinci veya ikinci basamakta
Kombinasyon tedavisi ya da ardışık tedavi
için uygun
Tolere edilebilen toksisite profili
Dizdar & Altundag. Expert Opinion on Emerging Drugs 2008
Vinorelbin
Çalışma
Livingston RB, et al. J
Clin Oncol. 1997
(Antrasiklin rezistan)
Martin M, et al.
(GEICAM trial) Lancet
Oncol. 2007
Estevez LG, Clin
Breast Cancer. 2008
Doz şeması
Dose-intensive vinorelbine
(30–35 mg/m2 IV weekly)
supported by granulocyte
colony stimulating factor
Gemcitabine (1200 mg/m2
IV) plus vinorelbine (30
mg/m2 IV) on days 1 and 8 of a
21-day cycle vs a similar
regimen of single-agent
vinorelbine
Vinorelbine 25 mg/m2 IV
on days 1 and 8 of a 3-week
cycle) and capecitabine (2000
mg/m2 daily on days 1–14)
Hasta
sayısı
Tedavi
cevabı
Median
sağkalım
TTP 3.1 ay
OS 8.1 ay
40
25%
252
36% vs.
26%
49%
31
18
PFS; 6 ay vs. 4 ay
P < 0.003),
OS 16.4 ay vs. 15.9
ay
TTP 7.6 ay ve
OS 27.2 ay
Yeni Kemoterapötikler
 Formülasyon Değişikliği ile elde edilen Ajanlar
 Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation
 Pegile / Lipozomal Doksorubisin
 Lipoplatin vb…
 Klasik Hedeflerin Farklı Bölgelerine Bağlanarak Etki
Eden Ajanlar
 Ixabepilon
 Eribulin
 Yeni Hedefler
 HDAC İnhibitörleri
 HP90 hedefli Ajanlar gibi
Nab-Paklitaksel (Abraxane®)
ABI-007 (Abraxane®)
 Albumin-bağlı paklitaksel,
 Nanopartikül formülasyonu,
 Solventsiz (polietile kastor yağı toksisitesinden
kaçmak için)
 Premedikasyona ihtiyaç ↓
 Steroidsiz veya G-CSF profilaksisiz iyi tolere
ediliyor
Blum JL et al., Proc Am Soc Clin Oncol. 2004. Abstract 543
Nab-Paklitaksel-MMK
 Nanopartikül, albümine bağlı paklitaksel
 Kremoforsuz formül
 Premedikasyon gerektirmiyor.
 MMK’da paklitaksel’den daha etkili
 Taksan dirençli hastalıkta da etkili (%15 yanıt)
 Standart dozlar:
 3 haftada bir
infüzyon)
260-300 mg/m2 (30 dakika IV
 Haftalık doz
100-150 mg/m2 (4 haftada 3 hafta)
Faz III Çalışma
ABI-007(Abraxane) vs Taxol
ABI-007 260 mg/m2 paklitaksel
30 dakika IV infüzyon, 3 haftada bir
Premedikasyon yok
Randomizasyon (1:1)
N = 460
Taxol® 175 mg/m2 paklitaksel
3 haftada bir 3 saat IV infüzyon
Standart premedikasyonla
O'Shaughnessy, et al., SABCS 2003. Abstract #44
Faz III Genel Yanıt Oranı:
ABI-007 vs Taxol
Tüm Hastalar
1.Basamak Hastalar
ABI-007
n=229
Taxol
n=225
ABI-007
n=97
Taxol
n=89
TY+KY
33%
19%
42%
27%
95% CI
27-39%
14-24%
32-52%
18-36%
p-değeri*
p<0.001
*Cochran-Mantel-Haenszel test.
O’Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44.
p=0.029
Metastatik Meme Kanserinde
AB-paclitaxel (Abraxane) vs. Paclitaxel
Paclitaxel
AB-Paclitaxel
(175 mg/m2)
(260 mg/m2)
RR
%11.1
%21.5
p=0.003
TTP
17 hafta
23 hafta
p=0.006
Nötropeni
%53
%34
p<0.001
Feb nötropeni
<1%
%<1
Sens Nöropati
%2
%10
Sonuçlar
Toksisite (grad 3,4)
p<0.001
Gradishar W et al, J Clin Oncol 23, 2005
Faz III:
Time to Disease Progression (Tüm Hastalar)
Proportion not progressed
1.00
ABRAXANETM (n=229)
TAXOL® (n=225)
0.75
0.50
Median = 23.0 weeks
(95% CI = 19.4 -26.1)
0.25
Median = 16.6 weeks
(95% CI = 15.1 – 20.1)
P=value=0.002
HR = 0.726 (95% CI 0.589 – 0.895)
0
0
8
16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120
Week
O’Shaughnessy, et al., SABCS. 2003; Abstract #44.
Faz III Randomize Çalışma:
Sağkalım (Tüm Hastalar)
1.00
Probability of survival
ABRAXANETM (n=229)
TAXOL® (n=225)
0.75
P = 0.322
HR = 0.899 (95% CI 0.728 – 1.110)
Median = 65.0 weeks
(53.4 – 76.9)
0.50
Median = 55.3 weeks
(48.0 – 66.4)
0.25
0
0
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120128136 144
Week
Note: P-value from log-rank test.
American BioScience, Inc., Data on file,
2005.
Ixabepilone (IXEMRA ®)
Ixabepilone (BMS-247550)
 Epothilon B myksobakteri Sorangium cellulosum
tarafından üretilen doğal bir makrolid
 Beta-tübüline bağlanarak, paklitakselden 2-10 kat güçlü
tübülin polimerizasyonu, G2/M arrest ve apoptozise
gidiş, MDR dirençli tm.lerde etkin
 Ixabepilone epothilon B nin semisentetik analoğudur
(aza-epothilone B)
Epothilon B
Ixabepilone
Ixabepilone (BMS-247550)
 Epothilon B semi-sentetik analoğu (antitübülin etkili)
 Taksan-dirençli modellerde etkin
 Trastuzumab, bevasizumab, kapesitabin ile in vivo sinerjizm
 Steroid premedikasyonuna gereksinim yok, N/V hafif
 Doz kısıtlayıcı yan etki; nöropati, nötropeni
 Geniş faz II aktivite (lipozomal dokso, trastuz kombine)
 Anthrasiklin/taksan-dirençli meme kanserinde ileri klinik
çalışmalar
Roche H, et al. ASCO 2003 ve Low JA, et al. ASCO 2004
Lee FY et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005. Abstract 561
Low JA et al. J Clin Oncol. 2005;23:2726-2734
Galsky MD et al. J Clin Oncol. 2005;23:1439-1446.
Metastatik Meme Kanserinde Faz II
Ixabepilone Çalışmalarının Özeti
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda
Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III
Antrasiklinli tedavi
almış, taksan resistan
MMK
(n: 752)
Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf
+
Kapesitabin 2000 mg/m2
1-14, q3hf (n = 375)
Primer
sonlanım
: PFS
Kapesitabin 2000 mg/m2
1-14, q3hf (n = 377)
*Viseral metastaz, önceki tx, antrasiklinR, taksan R, merkeze göre stratifikasyon
Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006
Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda
Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III
 Sonuçlar:
 RR artışı
 % 42 vs 23 (p=0.0001)
 PFS artışı
 4.2 vs 5.8 ay (p= 0.0003) (%25 risk azalması)
 Ixabepilonlu kombinasyon kolunda, istatistiki
anlamlı nötropeni ve periferik duyu nöropati
Vahdat LT, et al. ASCO 2007, abstr 1006
Thomas ES, et al. JCO 2007; 25: 5210
Yoğun Tedavi Almış MMK Hastalarda
Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin: Faz III
 Toplam sağkalım sonuçları:
 Ortanca sağkalımda fark yok
 12.9 vs 11.1 ay
 Karnofsky PS 70-80 olanlarda, kombinasyonla OS daha
iyi
Hortobagyi GN, et al. (MD Anderson) Breast Cancer Res Treat 2010 Temmuz; 122:
Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin
Antrasiklin ve taksanlı
tedavi almış MMK
(n: 1221)
Ixabepilon 40 mg/m2 IV 3 saatte q3hf
+
Kapesitabin 2000 mg/m2
1-14, q3hf (n = 375)
Primer
sonlanım
: OS
Kapesitabin 2500 mg/m2
1-14, q3hf (n = 377)
*
Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256
Faz III: Ixabepilon+Kapesitabin vs Kapesitabin
 Primer sonlanım OS: fark yok
 16.4 vs 15.6 (p=0.11)
 PFS 6.2 vs 4.2 ay (p: 0.0005)
 RR: %43 vs 29 (p< 0.0001)
 Gr ¾ nöropati kombinasyonla %24 (reversibl)
Sparano JA, et al. JCO Temmuz 2010; 28: 3256
Erıbulın (Halaven ®)
Eribulin
 Halikondrin B analoğudur.
 Daha önce yoğun tedavi almış MMK’de etkili
bulunmuştur.
 Yan etkiler:
 Hematolojik toksisite;
 %5,5 grade 3 nöropati .
 Faz III çalışmaları (eribulin vs kapesitabin) ve doz
bulma çalışmaları devam ediyor.
 Doz:1,4 mg/m2 ;1. ve 8. Günler; 21 günde bir IV
Clin Breast Cancer;2010, NCCN v.2.2015
EMBRACE: Randomize, Açık Etiketli,
Faz III Çalışma (Primer Sonlanım OS)
Randomize 2:1; coğrafi bölge, önceden
kapesitabin tedavisi, HER2/neu
durumuna göre stratifiye
Yoğun tedavi almış
lokal ileri veya
metastatik meme
kanseri hastaları
(N = 762)
Eribulin Mesylate
1.4 mg/m2 2-5 dak IV 1 ve 8. günler
q3w
(n = 508)
Doktorun Seçimine Bağlı (DSB)
Kanser tedavisnde onaylanmış herhangi bir monoterapi
(kemoterapi, hormonal, veya biyolojik ajan),*
veya sadece destek tedavisi†
(n = 254)

DSB kolundaki hastaların %96’sı kemoterapi aldı
*FDA kanser tedavisini onayladı †Lokal uygulamalara göre palyatif tedavi veya radyoterapi
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: OS ve PFS (ITT)
Ortanca OS (bağımsız değerlendirme), aylar
Eribulin
(n = 508)
Doktorun Seçimi
(n = 254)
13.12
10.65
 HR (95% CI)
0.81 (0.66-0.99)
 P değeri
.041
1-yıllık sağkalım, %
53.9
43.7
Ortanca PFS (bağımsız değerlendirme),
aylar
3.7
2.2
 HR (95% CI)
0.87 (0.71-1.05)
 P değeri
Ortanca PFS (araştırıcı değerlendirme),aylar
 HR (95% CI)
 P değeri
.14
3.6
2.2
0.76 (0.64-0.90)
.002
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: Grade 3/4 Yan Etkiler
Yan Etki, %
Doktorun Seçimi
(n = 247)
Eribulin
(n = 503)
Grade 3
Grade 4
Grade 3
Grade 4
 Nötropeni
21.1
24.1
14.2
6.9
 Lökopeni
11.7
2.2
4.9
0.8
 Febril nötropeni
3.0
1.2
0.8
0.4
 Anemi
1.8
0.2
3.2
0.4
 Asteni/yorgunluk
8.2
0.6
10.1
0
 Periferik nöropati
7.8
0.4
2.0
0
 Bulantı
1.2
0
2.4
0
 Dispne
3.6
0
2.4
0.4
Hematolojik
Hematoloji-dışı
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
EMBRACE: Sonuçlar
 Önceden antrasiklin ve taksanla tedavi edilmiş lokal nüks
veya metastatik meme kanserinde tek ajan tedavi olarak
mikrotübül inhibitörü olan eribulin mesylate, doktor
tercihine göre tedaviyle karşılaştırıldığında anlamlı OS
artışı sağlamış
 Ortanca OS 2.5 ay daha iyi
 PFS ve RR yararı
 Eribulin ile grade 3/4 hematolojik toksisite, periferal
nöropati insidansı daha yüksek bulunmuş
Twelves C, et al. ASCO 2010. Abstract CRA1004.
Eribulin- Hacettepe Deneyimi
 2013 – 2015
 66 Yoğun Tedavi Edilmiş MMK
 Eribulin Öncesi Ortanca Kemoterapi
 4 (2-7)
 Ortanca Yaş
50 (28-67)
 4. ve 5. Basamak Tedavi Olarak (%33.3 ve %27.3).
 Beyin Metastazı 19 (%28.8).
Eribulin- Hacettepe Deneyimi
 Tedaviye Yanıt:
 15 (%22.7) Parsiyel Yanıt
 36 (%54) Stabil Hastalık.
 Ortanca PFS
5 ay (%95 GA; 4.1-5.8)
 Ortanca OS
8 ay (%95 GA; 6-9.9)
Eribulin- Hacettepe Deneyimi
 Hipersensitivite reaksiyonu YOK
 Toksik Ölüm YOK.
 3 (%5) hasta Grade 4 nörotoksisite
 Grade 3-4 Nötropeni gelişen hastada 14 (21.5%) G-CSF
kullanıldı.
Etirinotecan Pegol (NKTR-102)
 Polymer conjugate of irinotecan with biodegradable spacer[1]
– More active than irinotecan against MCF-7 xenograft[2]
– Better tolerated than irinotecan[2,3]
1. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225. 2. Hoch U, et al. Cancer Chemother Pharmacol.
2014;74:1125-1137. 3. Jameson GS, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:268-278.
Etirinotecan Pegol: Ölçülen Maksimum
Tümor Küçülmesi*[1]
100
Change in tumor size (%)
80
Phase II study
60
40
20
0
30%
decrease
(RECIST)
-20
-40
-60
-80
-100
7/21 (33%) ORR in TNBC Pts[2]
100%
resolution
of target
lesions
*Includes both dose cohorts.
1. Awada A, et al. IMPAKT 2012. Abstract 101P. 2. Awada A, et al. Lancet Oncol. 2013;14:1216-1225.
BEACON: Phase III Trial of Etirinotecan
Pegol (NKTR-102) in HER2-Negative MBC
HER2-Negative MBC
≥ 2 cytotoxic regimens
Prior anthracyclines,
taxanes, and capecitabine
ClinicalTrials.gov. NCT01492101.
NKTR-102 IV
every 21 days
R
Treatment of
physician’s choice
Özet:
 Tedavi sıralamasının genel sağkalım ve genel yaşam
kalitesine katkı konusunda yeterli kanıt yoktur.
 Tedavi yanıt oranları sıklıkla tedavi sıralamasından etkilenir.
 NCCN meme paneli spesifik birinci basamak tedavi
önerisinden sakınmaktadır.
 Tedavi kararları hastaya özeldir
Teşekkürler….