Refraktör Çölyak Hastalığı

GLUTENSİZ DİYETE YANITSIZ ÇÖLYAK HASTALIĞI
REFRAKTÖR ÇÖLYAK HASTALIĞI
Prof. Dr. Sema AYDOĞDU
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı - İZMİR
Çölyak hastalığı, genetik yatkınlık zemininde gelişen, organ spesifik, otoimmun bir ince bağırsak
hastalığıdır. Çevresel tetikleyici ve otoantijeni bilinen tek otoimmun hastalıktır. Çevresel etmen buğday,
arpa, çavdar ve az bir miktarda yulafta bulunan bitkisel protein glutendir. Otoantijen ise ince bağırsak
epitel hücresi enterosite ait doku transglutaminaz (tTG) enzimidir. Diğer otoimmun hastalıklardan farklı
olarak tetikleyicinin (gluten) ortadan kaldırılmasıyla tam düzelme sağlanır.
İnce bağırsak mukozasında oluşan immun yanıt inflamasyon, villöz atrofi ve kript hiperplazisi ile
karakterizedir. Sıklıkla proksimal ince bağırsakta ve yama tarzında tutulum görülür. Klinik bulgular
tutulan bağırsak segmentine ve uzunluğuna göre değişkendir. Temel sorun ince bağırsaklarda olmasına
karşın tüm sistemler etkilenebilir. Bu nedenlerle çok yüzlü ve tanı alma sorunları yaşanan bir hastalıktır.
Resim-1. Çölyak Hastalığında Marsh Sınıflaması ve Histopatolojik Özellikler
1
2
Normal
MARSH SINIFLAMASI
3
4
Çölyak lehine
5
IgA/IgG tipi anti-dokutransglutaminaz (anti-tTG), anti-endomisium (EMA) antikorları serolojik
belirteçlerdir. Genetik yatkınlığı işaret eden HLA-DQ2, DQ8 doku tipleri tanıyı destekleyicidir. Tanıda
altın standart ince bağırsak biyopsi bulgularıdır. Marsh III ve daha ileri histopatolojik değişiklikler kesin
tanı koydurur (Resim-1).
Çölyak hastalığının günümüzde tek tedavi yöntemi ömür boyu ve tavizsiz glutensiz diyet uygulanmasıdır.
Hastaların yaklaşık %90’ında, diyetin ilk 2 haftasında semptomların dramatik düzeldiği görülür. Ancak
ince bağırsak mukozasının histolojik düzelmesi 2 yıla kadar uzayabilir. Geri kalan %10’luk grupta ise sıkı
glutensiz diyete rağmen istenen düzelme sağlanamaz (Tablo-1). Bu noktada öncelikle bilerek veya
bilmeyerek yapılan diyet hataları düşünülmelidir. Pek çok gıda ve ilaçlar gluten tuzağı
oluşturabilmektedir. Glutensiz diyete yanıtsızlıkta %35-50 oranı ile en önemli nedeni oluşturmaktadır.
Emilimi diğer şekerlere oranla daha güç olan laktoz veya früktoz intoleransları da düzelmeye engel
olabilir. Gıda alerjileri tanısal karmaşa ve glutensiz diyete yanıtsızlığa yol açabilir. Çölyak hastalığına bağlı
ince bağırsaklarda bakteriyel aşırı çoğalma (bacterial overgrowth) veya pankreatik enzim yetersizliği de
dramatik düzelmeye engel oluşturabilir.
Glutensiz diyete yanıtsızlık durumunda, lamina propriada kollejen depozitleri ile giden ve çölyak benzeri
klinik tablo oluşturan Kollejen Sprue’da anımsanmalıdır (Resim-2). Bu sorun izole veya çölyak hastalığı ile
birlikte olabilir ve diyetsel sorunlara neden olabilir.
Resim-2. Kollejen Sprue’de Hematoksilen Eosin (a,c,e)
ve Trikrom Boyama (b,d,f) ile Subepitelial Fibrozis Oluşumu
Glutensiz diyete direnç oluşturan diğer bir durum çölyak hastalığına eşlik eden mikroskopik kolittir.
Kolonoskopik görünümün normal olmasına karşın histopatolojik inflamasyon ile karakterizedir. Antienterosit, anti-goblet hücre antikor pozitifliği gösteren ve çok ender rastlanan otoimmun enteropati de
çölyak benzeri kliniği ile tanısal karmaşaya ve glutensiz diyete dirence neden olabilir. Tüm bu durumlar
dışlandıktan sonra glutensiz diyete rağmen semptomlar düzelmiyor veya düzelip nüks ediyorsa bu klinik
tablo Refraktör Çölyak Hastalığı (Refraktör Sprue) olarak adlandırılmaktadır.
Tablo-1. Glutensiz Diyete Yanıtsızlık Oluşturan Durumlar
Diyetsel hatalar
Karbonhidrat malabsorpsiyonları
Gıda Alerjileri
Bakteriyel aşırı çoğalma (Çölyak hastalığına sekonder)
Pankreas enzim yetersizliği (Çölyak hastalığına sekonder)
Çölyak hastalığı ile birlikte inflamatuvar bağırsak hastalığı
Hipertroidi
Kollejen Sprue
Mikroskopik kolit
Otoimmun Enteropati
Fonksiyonel bağırsak hastalığı
Refraktör Çölyak Hastalığı
Refraktör Çölyak Hastalığı; 6-12 ay sıkı glutensiz diyete rağmen semptomlar ve ince bağırsak
inflamasyonunun devam ettiği özel bir durumdur. Prevalans %2-5 dolayındadır. Erişkin yaş grubunda,
özellikle 50 yaş üstünde ve kadınlarda görülür. Erkeklere göre, kadınlarda 2-3 kat daha fazla rastlanır.
Çocukluk yaş grubunda ise hemen hemen hiç görülmez. HLA-DQ2/DQ8 zemininde gelişir ve tTG ve/veya
EMA pozitiftir (Resim-3).
Resim-3. Çölyak Hastalığı (CD) ve Refraktör Çölyak Hastalığının (RCD)Doku Grupları ile İlişkisi
Glutensiz diyet altında ishal, malabsorpsiyon, kilo kaybı ve seropozitivite devam eder. Bir yıl içinde 2.
endoskopik kontrol gereklidir. Yıllar sonra nüks gösteren hastalar da vardır. Ülseratif jejunoileitis, 1
cm’den büyük ülserler, ülsere nodüler mukoza, tıkayıcı kitleler, striktürlerle karakterizedir (Resim-4).
Hastaların %50’sinde artmış bağırsak duvar kalınlığı, mezenter lenfadenopati gibi nonspesifik bulgulara
rastlanır. Mezenter lenf nodlarında kavitasyon, kistik değişiklikler, dalak atrofisi gelişebilir. Klasik
endoskopinin yanısıra enteroskopi, video kapsül endoskopi, abdominal tomografi, PET scan, MRG
enterografi gerekebilir. En önemli komplikasyonu malign süreçlerin gelişimidir.
Resim-4. Refraktör Çölyak Hastalığında Gelişen Ülseratif Jejunoileitis
İnce bağırsak biyopsisinde lenfositlerin flowsitometrik analizine göre 2 tipi vardır. Tip-I’de mukozada
poliklonal, α/β reseptör (+) normal T hücre popülasyonu egemendir, steroid (prednisolon, budesonid)
ve/veya azatiopirine yanıtlıdır ve iyi gidiş gösterir. Tip-II’de ise monoklonal gama reseptör (+) anormal T
hücre popülasyonu saptanır, steroide yanıtsızdır. Parenteral beslenme gerekebilir ve lenfoma riski
yüksektir (Enteropathy-associated T-cell lymphoma-EATL). Tip-II’li olguların %50-60’nı etkileyen bu riske
karşı anti-TNF-alfa antikoru-infliximab, siklosporin, diğer kemoterapik ajanlar veya kök hücre nakli
gündeme gelir. Yıllarca, immunojenik olmayan, elemental diyet uygulanmaları da gerekebilir. EATL
gelişimi ince bağırsaklarla sınırlı kalmayıp, özellikle kutanöz tutulum da gösterebilir. Tip-II’de 5 yıllık sağ
kalım %40-60 dolayındadır.
Sonuç olarak; kuralına uygun glutensiz diyete rağmen klinik bulguların düzelmemesi veya yıllar içinde
nüks olması durumunda öncelikle çölyak tanısı ve diyete uyum durumu değerlendirilmelidir. Ardından
diyete direnç oluşturacak ek hastalıklar ve benzer klinik tablo oluşturan durumlar gözden geçirilmeli
ve refraktör çölyak hastalığı akla getirilmelidir. Klasik endoskopinin yanı sıra ileri teknolojik
incelemelere başvurulmalı ve lenfoma gibi malign süreçlerin varlığı araştırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
Dewar DH, Donnelly SC, McLaughlin SD, Johnson MW, Ellis HJ, Ciclitira PJ. Celiac disease: management of
persistent symptoms in patients on a gluten-free diet. World J Gastroenterol. 2012;18(12):1348-56.
2.
Freeman HJ, Chopra A, Clandinin MT, Thomson AB. Recent advances in celiac disease. World J
Gastroenterol. 2011;17(18):2259-72.
Tjon JM, van Bergen J, Koning F. Celiac disease: how complicated can it get? Immunogenetics.
2010;62(10):641-51.
3.
4.
Rubio-Tapia A, Murray JA. Classification and Management of Refractory Celiac Disease. Gut. 2010; 59(4):
547–557.
5.
Rubio-Tapia A, Kelly DG, Lahr BD, Dogan A, Wu TT, Murray JA. Clinical staging and survival in refractory
celiac disease: a single center experience. Gastroenterology. 2009 ;136(1):99-107;
6.
Krauss N, Schuppan D. Monitoring nonresponsive patients who have celiac disease. Gastrointest Endosc
Clin N Am. 2006 ;16(2):317-27.
7.
Al-toma A, Verbeek WH, Mulder CJ. The management of complicated celiac disease. Dig Dis.
2007;25(3):230-6.
8.
Al-Toma A, Verbeek WH, Mulder CJ. Update on the management of refractory coeliac disease. J
Gastrointestin Liver Dis. 2007;16(1):57-63.
9.
Verbeek WH, von Blomberg BM, Coupe VM, Daum S, Mulder CJ, Schreurs MW. Aberrant T-lymphocytes in
refractory coeliac disease are not strictly confined to a small intestinal intraepithelial localization.
Cytometry B Clin Cytom. 2009 ;76(6):367-74.
10. Mulder CJ, Wahab PJ, Moshaver B, Meijer JW. Refractory coeliac disease: a window between coeliac
disease and enteropathy associated T cell lymphoma. Scand J Gastroenterol Suppl. 2000;(232):32-7.