Nadir Görülen Multiple Myelom Tipleri IgD, IgE, IgM Myeloma

Nadir Görülen Multiple Myelom Tipleri IgD, IgE, IgM Myeloma

Nadir Görülen Multiple Myelom
Tipleri
IgD, IgE, IgM Myeloma
Dr. Işık Kaygusuz Atagündüz
Marmara Üniversitesi Tıp Fak.
Hematoloji BD
Monoklonal Protein Tipleri
• IgG, IgA ve hafif zincir- %90
- IgG- %52
- IgA- %21
- Hafif zincir- %16
• IgD, IgE, IgM, ve non-sekretuar %10
* Pandey S, Kyle RA. Oncology 2013 Aug;27(8):798-803.
Immunoglobulin D (IgD)
• Serum IgD düzeyi 0-10 mg/dl
• Periferal kanda çok kısa bir biyolojik yarı-ömrü
vardır
• Katabolizma hızı günde %26 ( IgG için; %3-6, IgA;
%10-15
* Pandey S, Kyle RA. Oncology 2013 Aug;27(8):798-803.
* L. Farnault. Ann Hematol (2012) 91:1977–1978
IgD Multiple Myeloma (IgD MM)
• İlk kez Rowe ve Fahey tarafından 1965’de
tanımlanmıştır.
• Prevalans yaklaşık %1-2 olarak bildirilmiş.
• < 40 yaş hastalarda %6
*Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Mayo Clinic Proc. 2003;78:21-33.
*Bladé J, Lust JA, Kyle RA. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
*Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.
*Bladé J, Kyle RA, Greipp PR. Brit J Haematol. 1996;93:345-51.
IgD MM-Klinik Özellikler
Ayırt edici özellikleri:
•
Daha genç hastalarda görülür (medyan yaş: 52-60)
•
Hastaların %65’i 60 yaşından genç
•
Erkeklerde daha sık (3/1)
•
Ekstramedüller tutulum (%19-63)
•
Osteolitik lezyonlar
•
%50’den fazla hastada LAP, HSM
*Bladé J, Lust JA, Kyle RA. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
*Jancelewicz Z, et al. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.
*Morris C, et al. Haematologica. 2010;95:2126-33.
*Reece DE, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.
Semptom ve Bulgular
•
•
•
•
•
•
Güçsüzlük
Halsizlik
Kilo kaybı
Kemik ağrısı > %72(1,2)
Osteolitik lezyonlar %42(1)
Anormal iskelet taraması %77(2)
(1) Bladé J,et al. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
(2) Jancelewicz Z, et al. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.
Semptom ve Bulgular
•
•
•
•
Hepatomegali - %55-13-26
Splenomegali - %55-6-12
Lenfadenopati - %55-9-10
Amiloidoz ilişkili semptomlar - %19
- Karpal tünel sendromu
- Makroglossi
(1) Jancelewicz Z, et al. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.
(2) Bladé J, et al. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
(3) Shimamoto Y, et al. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.
Laboratuar
•
•
•
•
•
•
Elektroforezde M protein spike küçük veya yok
Anemi (Hb < 10 g/dL)(%61)(diğer MM tipleri %47)(1)
Hiperkalsemi (> 11 mg/dL %22 - %30)(2)
Yüksek kreatinin (> 2 mg/dL %33 - %54)(3)
Tanıda idrarda hafif zincir %61-92 hastada mevcut
Sık sitogenetik anomaliler (1q21 amplifikasyonu daha
sık)
• Yüksek LDH, B2M, ve CRP düzeyleri(4)
(1) Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma
undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin
Lymphoma Myeloma Leuk. 2010;10:458-63.
(2) Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma. Review of 133 cases. Arch
Intern Med. 1975;135:87-93.
(3) Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese
patients. Eur J Haematol. 1991;47:262-7.
(4) Nair B, Waheed S, Szymonifka J, et al. Immunoglobulin isotypes in multiple myeloma: laboratory correlates and
prognostic implications in total therapy protocols. Brit J Haematol. 2009;145:134-7
Laboratuar
• λ Hafif zincir ekspresyonu - %60-%90(1,2)
• Ortalama sağ kalımları benzer
• Diğer İmmunglobulin düzeylerinde düşüklük
%84
(1)Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to
therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
(2) Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma. Review of 133 cases. Arch Intern Med.
1975;135:87-93.
Prognostik Faktörler
• 1202 hastalık bir seride GEPs ile yüksek risk MM
tanımlanmış (12 hasta-%1- IgD MM).
• IgD hastalarının %38’i, diğerlerin %10’u
proliferasyon alt grubunda
* Pandey S, Kyle RA. Oncology 2013 Aug;27(8):798-803.
Tanı ve Tedavi
• IgG veya IgA M-proteini saptanmayan, serbest
hafif zincir mevcut tüm MM hastalarında IgD
ve IgE düzeyi taranmalıdır
• Serum IgD ve IgE immunglobulin miktarı çok
düşük olabilir ve elektroforez’de
saptanmayabilir.
Tedavi
• Yeni kemoterapi ajanları ve ASCT
• Bir seride 53 hastada medyan sağ kalım 21 ay,
3-yıl ve 5-yıl genel sağ kalım %36 ve %21
• Kombinasyon KT ile tek ajan alkilleyici ajana göre
sağ kalım daha iyi (medyan 64 vs 20 ay, p=.09)(1)
• 165 Japon hasta medyan sağ kalım 12 ay(2)
• 133 hastalık bir seride 13.7 ay(3)
(1) Bladé J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to
therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol. 1994;12:2398-404.
(2) Shimamoto Y, Anami Y, Yamaguchi M. A new risk grouping for IgD myeloma based on analysis of 165 Japanese patients.
Eur J Haematol. 1991;47:262-7.
(3) Jancelewicz Z, Takatsuki K, Sugai S, Pruzanski W. IgD multiple myeloma. Review of 133 cases. Arch Intern Med. 1975;135:87-93.
Kemoterapi-ASCT
26 hastalık bir çalışmada KT+ASCT’e karşı KT(1)
KT+ASCT (10)
OR(CR+PR)
%100
Medyan PFS
18 ay
Medyan sağ ulaşılamadı
kalım
(>36 ay)
KT(13)
%62
20 ay
16 ay
KT+ASCT (11)
Medyan PFS ulaşılamadı
( 4 yıllık)
Ortalama sağ
5,1 yıl
kalım
KT(14)
1.2 yıl(2)
2 yıl
(1) Maisnar V, Hajek R, Scudla V, et al. High-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation
changes prognosis of IgD multiple myeloma. Bone Marrow Transplant. 2008;41:51-4.
(2) Wechalekar A, Amato D, Chen C, et al. IgD multiple myeloma--a clinical profile and outcome with
chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Ann Hematol. 2005;84:115-7.
EBMT- veri tabanı 1986-2007 yılları arasında OKİT yapılan 22,244 hastanın verileri
retrospektif olarak taranmış.
IgD-MM
(N=379)
Diğer MM
(N=20.804)
Medyan sağ
kalım
Medyan PFS
43.5 ay
62.3 ay (p=0.0001)
23.7 ay
27.4 ay (p=0.017)
OKİT öncesi
yanıt (CR+PR)
% 85.9
% 80.9
OKİT sonrası
yanıt (CR+PR)
% 66
% 61.8
CIBMTR veri tabanı ASCT yapılan 3578 hastada IgD MM
tanısı konulan 36 hasta, IgM MM tanısı konulan 11
hasta saptanmış(1)
Tüm miyelom alt tiplerinde ASCT sonuçları benzer bildirilmiş
IgD MM
IgM MM
IgG MM
IgA MM
(N=36)
(N=11)
(N=1100)
(N=375)
PFS
(3 yıllık)
% 38
% 47
% 49
% 42
OS
(3 yıllık)
% 69
% 68
% 63
% 57
(1)Reece DE, Vesole DH, Shrestha S, et al. Outcome of patients with IgD and IgM multiple myeloma undergoing
autologous hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective CIBMTR study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk.
2010;10:458-63.
Korean Myeloma Registry database 3209 MM hastası taranmış ve IgD-MM tanılı 75 hasta belirlenmiş
26 hastada (%53) çoğu konvansiyonel sitogenetik ile
saptanan kromozomal anomaliler bulunmuş (komplex
Karyotip, hypoploidy ve del(13).) MM hastalarında
anormal karyotip %33 oranında bildirilmiş.
16 hasta (%22) yeni ajanlar 39 hasta VAD almış
ORR
%81
%56
CR
%50
%10
34 hasta ASCT uygulanmış
Medyan sağ kalım 30 ay’a 16.4 ay P = 0.012
• Çin’den yapılan retrospektif bir çalışmada 940
hasta’nın 61’inde (%6,5) IgD-MM saptanmış.
• Bortezomib alan 27 hastada önemli bir OS
avantajı izlenmemiş (eski tedavileri alanlarda
40 ay, bortezomib alanlarda 47 ay p=0.11)
* J Lu, J Lu, W Chen,et al. Clinical features and treatment outcome in newly diagnosed Chinese patients with
multiple myeloma: results of a multicenter analysis. Blood Cancer Journal (2014) 4, e239;
doi:10.1038/bcj.2014.55; published online 15 August 2014
IgD-MM’ da hastalık seyrinin daha kötü olduğu ve medyan yaşam süresinin 13-21 ay arasında
değiştiği bildirilmiştir. Ancak bu veriler 1960-1980 arasındaki küçük retrospektif çalışmalardan
elde edilmiştir.
Yeni ajanlar döneminde tedavi alan IgD MM hastaları ile ilgili veriler eksiktir.
Yunan Miyelom çalışma grubu semptomatik multiple myelom tanısı almış 1239 hastayı
değerlendirmiş. IgD-MM olan 31 hasta (%2,5) saptanmış.
* Flora Zagouri et al. European Journal of Haematology 2014;92: 308–312
Medyan
51.5 ay
50.7 ay
0.850
Sağ kalım
1990-1999 yılları arasında tedavi alan IgD-MM hastaları (N=14)
2000 yılından sonra tedavi alan IgD-MM hastaları (N=31)
OS 44 ay
OS 51.5 ay (p=0.018)
Lambda hafif zincir mevcudiyeti K hafif zincirle karşılaştırıldığında sağ kalımı etkilemiyor
IgE Multiple Myeloma (IgE MM)
• Tüm miyelom hastalarının %0.01’ini oluşturur.
• İlk vaka 1967’de tanımlanmış ve günümüze
kadar 50’den az vaka bildirilmiş(1,2)
• Bir vaka IgE-MGUS 12 yıl sonunda
semptomatik MM geliştirmiş
• İzole vaka sunumları ve küçük seriler mevcut
(1) Johansson SG, Bennich H. Immunological studies of an atypical (myeloma) immunoglobulin.
Immunology. 1967;13:381-94.
(2) Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. A case of IgE-multiple myeloma presenting with a high serum Krebs von
den Lungen-6 level. Leuk Res. 2012;36:e107-9.
Klinik Özellikler
Bir derlemede 29 hastanın özelliklerine göre(1)
• Tanıda ortalama yaş 62
• Hafif erkek eğilimi var (E/K 1.23)
• Klinik özellikler diğer non-IgE MM ile benzer.
Kemik ağrısı, halsizlik, güçsüzlük, kilo kaybı
• Anemi, renal yetmezlik, hiperkalsemi, BJP,
amiloidoz, plazma hücreli lösemi (PHL)
insidansında artış sıklıkla belirlenmiş.
(1) Macro M, André I, Comby E, et al. IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 1999;32:597-603.
Klinik Özellikler
•
•
•
•
•
•
En genç hasta 38 yaşında
Hepatosplenomegali %30
Osteosklerotik ve osteoblastik lezyonlar sık
Osteolitik lezyonlar sık- %80
K/L oranı 2:1 diğer miyelom alt grupları ile aynı
PHL %20 bildirilmiş (Diğer MM %5)
(1) Alexander R, et al. A New Case of lgE Myeloma. Clın. Chem.
1992;38/11:2328-2332
(2)Kaıremo Kj et al. IgE myeloma: a case presentation and a review of the
literature. Scand J Clin Lab Invest 1999;59:451-456
• Prognoz diğer MM tiplerinden daha kötüdür.
• IgG ve IgA MM tiplerine göre daha ciddi ve yaşam süresi
daha kısa
• Yeni ajanlar öncesinde medyan sağ kalım 12.5 ay(1)
• ASCT yapılan hastalarda bile sonuçlar kötüdür(2)
(1) Macro M, et al. IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 1999;32:597–603.
(2) Morris C, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare
myelomas. Haematologica. 2010;95:2126–33.
Tanı ve Tedavi
• Değerlendirme, tanı ve tedavi diğer MM alt tipleri ile
aynıdır.
• Bir vakada serum Krebs von den Lungen-6 (KL-6)
düzeyinde artış bildirilmiş(2)
• Hastalık takibinde KL-6 kullanılabilir
(1) Talamo G, Castellani W, Dolloff NG. Prozone effect of serum IgE levels in a case of plasma cell
leukemia. J Hematol Oncol. 2010;3:32.
(2) Hua J, Hagihara M, Inoue M, Iwaki Y. A case of IgE-multiple myeloma presenting with a high serum Krebs
von den Lungen-6 level. Leuk Res. 2012;36:e107-9.
Tedavi
• Standart bir tedavi geliştirilememiş.
• Yeni ajanlar öncesinde tedavi alan ve az sayıda
vaka içeren serilerde genel sağ kalım 12.5-16
ay
• OKİT verileri çok az sayıda hastada mevcuttur
EBMT- veri tabanı OKİT yapılan 22,244 hastanın verileri retrospektif olarak taranmış.
IgE-MM
(N=13)
Medyan sağ
kalım
Medyan PFS
Diğer MM
(N=20.804)
33.4 ay
62.3 ay (p=0.0001)
27.8 ay
27.4 ay (p=0.017)
OKİT öncesi
yanıt (CR+PR)
% 91.6
% 80.9
OKİT sonrası
yanıt (CR+PR)
% 70
% 61.8
Yeni Ajanlar
•
Bortezomib içeren rejim 6 vakada
•
Lenalidomide içeren rejim 4 vakada
•
Çoğunlukla refrakter vakalarda uygulanmış ve sıklıkla etkinlik kötü
•
Thalidomide uygulanan 7 vakanın 2’sinde uzun dönem etkinlik göstermiş.
•
Birinci basamak bortezomib tedavisi verilen bir hastada ancak kısa süreli yanıt
alınmış.
•
Birinci basamak VMP 1 hastada uygulanmış. 6 kür sonrası CR ve bortezomib
idame tedavisi ile 10 aylık takipde CR ile izlenmekte
Sato H, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone (VMP regimen) as the initial treatment for IgE multiple myeloma: a case study.
Int J Hematol 2014 Jun;99(6):786-9. doi: 10.1007/s12185-014-1571-5. Epub 2014 Mar 28.
IgM Multiple Myeloma (IgM MM)
•
•
Nadir görülen bir MM alt tipidir (%0.5)
IgM monoklonal gammopatilerin yaklaşık %2-3.3’ü IgM MM’dır.
•
MM’un tipik klinikopatolojik özellikleri;
- Litik kemik lezyonları, hiperkalsemi, renal yetmezlik
- IgG ve IgA düzeylerinde azalma
•
Waldenström’s macroglobulinemi (WM) ile ilişkili bulgular;
- Hiperviskozite semptomları, lenfadenopati, ve hepatosplenomegali
•
Klinik özelliklere ek olarak kemik iliği morfolojisi, ve neoplastik hücrelerin
immunofenotipik değerlendirmesi ile bir birinden ayrılabilir.
*T. Dierlamm et al. IgM myeloma: a report of four cases. Ann Hematol (2002) 81:136–139
IgM Multiple Myeloma (IgM MM)
Literatürde bildirilen 56 vakanın derlemesinde;
• E/K= 1/1
• Ortalama yaş 62
• Yorgunluk %95
• Kemik ağrısı %80
• Osteolitik lezyonlar %78
• Hepatomegali ve splenomegali %8-%25
• Lenfadenopati %10
• Hemorajik diatez %35
• Nörolojik tutulum %18
* De Gramont A,et al. IgM myeloma: 6 cases and a review of the literature.
Rev Med Interne 1990;11(1):13-8
IgM Multiple Myeloma (IgM MM)
Başlangıç laboratuar özellikleri:
• Anemi %62
• Kreatinin > 20 mg/l %10
• Hiperkalsemi > 120 mg/l %24
• Ortalama serum IgM düzeyi 33 g/l
• Ortalama medüller plazmasitoz 52%.
• IgM kappa 80% ve IgM lambda %20
• BJP - 65%.
* De Gramont A,et al. IgM myeloma: 6 cases and a review of the literature. Rev Med Interne 1990;11(1):13-8
• Genel sağ kalım 1-yıllık %82, 2-yıllık %62, 3-yıllık %46
• Medyan sağ kalım 30 ay
•
Sitotoksik tedavi; standard melphalan/prednisone, anthracyclineiçeren kombinasyon kemoterapisi, ve ASCT
• IgM MM, hem miyelom hem de WM’un özelliklerini taşıyan B hücre
neoplazisidir.
• İkisi arasındaki ayrım zor olabilir
* De Gramont A,et al. IgM myeloma: 6 cases and a review of the literature. Rev Med Interne 1990;11(1):13-8
IgM MM (N=8)
WM (N=17)
Medyan Yaş
68 (53-85)
67 (56-84)
Hiperkalsemi
3
HSM, LAP
1
6
Yaygın kemik lezyonu
-
-
Kemik lezyonu ≤2
3
-
IgG↓IgA↓
8
-
Hiperviskosite
3
Kİ morfolojisi
PH: %27(11-59)
Lenf, Lenfoplas. Belirgin
artış yok
Lenf: %47 (27-95)
Lenfoplas: %4 (1-21)
PH: hafif artış (%8) 1 hasta
FISH ile 14q32 anomalisi
7
-
t(11;14)(q13;q32)
Herve´ Avet-Loiseau,et al. Semin Oncol 2003;30:153-155.
Sylvia Feyler, et al. British Journal of Haematology, 2008;140:547–551
Myelom plazma hücreleri: CD19, CD27, CD45- CD56(%75), CD117(%30), CD20(%30)(+)
Aberran plazma hücre fenotipi 7/10 hastada gösterilmiş. CD19 (6/10 -), CD45 (4/10 -),
CD20 (1/9 +), CD27 (2/6 -), PAX5 (2/8 +), Cyclin D1 (6/8 +). İlginç bir bulgu CD56 (n=10) ve
CD117 (n=6) tüm vakalarda negatif olmasıdır. Bu antijenler myelomda tipik olarak sırasıyla
%75 ve %30 oranında eksprese edilirler.
Steven P. Treon,et al. N Engl J Med 2012;367:826-33.
WM’da (N=30) %90 oranında MYD88 L265P exon 5 mutasyonu izlenmiş
İnterleukin-1 receptor–associated kinase (IRAK)-mediated nuclear factor
(NF)-KB iletimini tetikler
Willenbacher W et al. British Journal of Haematology, 2013, 161, 884–904
MYD88 L265P exon 5 mutasyonu WM’li 6/7 hastada pozitif,
IgM MM olan 4 hastada negatif
EBMT- Veri tabanı OKİT yapılan 22,244 hastanın verileri retrospektif olarak taranmış.
IgM-MM
(N=72)
Diğer MM
(N=20.804)
Medyan sağ
kalım
Medyan PFS
44.7 ay
62.3 ay (p=0.0001)
22.8 ay
27.4 ay (p=0.017)
OKİT öncesi
yanıt (CR+PR)
% 76.6
% 80.9
OKİT sonrası
yanıt (CR+PR)
% 53.2
% 61.8