Sülfonilüre - Glinidler

Yorumlar

Transkript

Sülfonilüre - Glinidler
Tip 2 diyabet tedavisinde güncelleme 2013
Farmakolojik ajanların pankreatik ve ekstrapankreatik etkileri
Sulfonilüre- glinidler
(İnsülin sekretogogları)
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi
İç Hastalıkları Anabilim Dalı
Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı
Yaşam tarzı değişikliği+ Medikal tedavi
Tıbbi Beslenme Tedavisi
Egzersiz
İnsülin
OAD
Oral antidiyabetikler
1. AGI
akarboz
2.İnkretin
3.Sekretogog
bazlı tedaviler ilaçlar
GLP-1 analogu
DPP-4 inhibitörü
4.Sensitezer
ilaçlar
Sülfonilüre(SU)
Glinid(MGA) TZD
Tip 2 diyabet tedavisi
METFORMİN
Sekretogogların (SU/ MGA) etki mekanizması,
beta hücresinin besinle indüklendiğinde
oluşan fizyolojik insülin salgınmasına benzer
Erken(1.faz) ve geç-(2.faz) insulin salınımı
Diyabetlide 1.faz kaybolmuş; 2. faz geç ve baskılıdır
Sekretogoglar (SU*/ MGA**) ß-hücresinde;
1.faz insülini (hazır olan) salgılatır
SUR(Sulfonilüre reseptörü)
SUR 1 : pankreas
SUR 2A : kalp ve iskelet kası
SUR 2B: düz kas
Sülfonilüreler/MGA
SUR 1 e
bağlanırlar.
KATP kanalları
kapalı
K+
Ca2
+
Egzositoz ile
Depolarizasyon
İnsülin salınımı
Ca2+ akışı
* Sulfonilüre
** Meglitinid analogu = Glinid
Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919
İdeal “İnsülin sekretogogu”
nasıl olmalı?
• Defektif olan 1.faz insülin sekresyonunu normale
dönüştüren,
• İnsülin direncini yeterince aşabilmek için geç ve
baskılı olan, 2. faz insülin sekresyonunu artıran,
• İnsülin sekresyonunu sadece yükselmiş ya da
yükselen glukoz düzeylerine yanıt olarak uyarabilen,
• Hızlı değişen glukoz düzeylerine verilen sekretuvar
yanıtı gecikmeden gerçekleştiren
Özelliklerde olmalı
A1C düzeyini düşürme etkinlikleri farklı
Nateglinid
Acarbose
Repaglinid
Rosiglitazon
Pioglitazon
Glimepirid
Glipizid GITS
Metformin
0
-0.5
-1.0
-1.5
HbA1c’de azalma (%)
Diabetes Care. 2000;23:202-207; Precose (acarbose) package insert; Drugs. 1995;50:263-288;
J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:280-288; Diabetes Care. 2000;23:1605-1611; Diabetes Care. 1996;
19:849-856; Diabetes Care. 1997;20:597-606; Am J Med. 1997;102:491-497
-2.0
Sekretogogların
klinik etkinliğini belirleyen faktörler
• Biyoyararlanım süresi
• Maksimum konsantrasyonuna ulaşmak için gereken
zaman
• Pankreas ß hücresindeki KATP kanalı ve reseptör ve diğer
bölgelerdeki KATP kanalları ile kinetik etkileşme
• Plazma yarı ömrü
• Metabolizma mekanizması, atılım yolu
• Yan etkiler
SU ‘ler , HbA1c’ye Maksimum Terapötik Etkilidir
Tüm algoritmalarda önerilmektedir
Nateglinid
Acarbose
Repaglinid
Rosiglitazon
Pioglitazon
Glimepirid
Glipizid GITS
Metformin
0
-0.5
-1.0
-1.5
HbA1c’de azalma (%)
Diabetes Care. 2000;23:202-207; Precose (acarbose) package insert; Drugs. 1995;50:263-288;
J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:280-288; Diabetes Care. 2000;23:1605-1611; Diabetes Care. 1996;
19:849-856; Diabetes Care. 1997;20:597-606; Am J Med. 1997;102:491-497
-2.0
Sulfonilüreler
• 1942 de tifonun
sulfonamid tedavisinde
farkedilmiş
• Molekül yapıları
geliştirilmiş
• En sık kullanılan
- USA ‘da % 66
- Ülkemizde:
TURDEP I (1998) % 47
TURDEP II(2010) % 83
1. Kuşak SU’ler
Bir uçta Alifatik zincir;
diğer uçta fenil halka mevcut
2. Kuşak SU’ler
Alifatik bölüm yerine siklohexyl yerleşmiş
İnsülin salgılatıcı ilaçlar(sekretogoglar)
Jenerik adı
Ticari adı
Günlük doz
Alınma zamanı
a. Sulfonilüreler (II. Kuşak SU)
Glipizid
Minidiab 5 mg tb
2.5-40 mg
Günde 2 kez, kahvaltı ve akşam yem.
Glipizid kontrollü
salınımlı formu
Glucotrol XL 2.5, 5, 10 mg tb
5-20 mg
Günde 1 kez, kahvaltıda veya önce
Gliklazid
Diamicron, Betanorm, Oramikron,
Glumikron, Glikron 80 mg tb
80-240 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Gliklazid modifiye
salınımlı formu
Diamicron MR 30, 60 mg tb,
Betanorm MR, Efikas MR, Hipoglis
30 mg tb
30-90 mg
Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya
kahvaltıda
Glibenklamid
(Gliburid)
Gliben, Dianorm 5 mg; Diyaben 3.5
mg tb
1.25-20 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Glimepirid
Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax,
Glirid, Sanprid 1, 2, 3, 4 mg;
Mepiriks 1, 2, 3 mg;
1-8 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Glibornurid
Glutril 25 mg tb
12.5-75 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse
akşam yemeğinde)
Glikuidon
Glurenorm 30 mg tb
15-120 mg
Günde 1-2 kez, kahvaltıda
b. Glinid grubu (GLN):Meglitinid analogları(MGA), kısa etkili sekretogoglar
Repaglinid
Diafree, Novonorm, Novade 0.5, 1, 2
mg tb
0.5-16 mg
Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce
Nateglinid
Dialix, Teglix 120 mg; İncuria,
Starlix, 120, 180; Naglid 60, 120 mg
60-360 mg
Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce
Sulfonilürelerin Etkileri
1. Pankreatik - Akut
- Kronik
2. Ekstrapankreatik
Anlamlı bir etki oluşturduğuna dair klinik
kanıt çok azdır.
Sulfonilürelerin pankreatik etkileri
ß- hücrelerinde stimülasyon, insülin sekresyonu artar
Tedavi dozlarında
ɑ- hücresine:
direkt ya da indirekt hiçbir etki saptanmamıştır.
D hücresinde:
somatostatin salgılatabildiği gösterilmiş
Tolbutamid, Gliclazid SUR 1 e spesifiktir;
kardiyak hücredeki SUR 2 ye bağlanmaz ;
Glibenclamid ve Glinidler, SUR 2 ye kısmen bağlanır
Sulfonilürelerin, vasküler düz kaslardaki
KATP kanallarına afinitesi farklı
Sulfonilürelerin Akut etkileri
• İnvitro perifüze pankreas, izole adacık ve beta hücre
kültürlerinde direkt stimülasyonla insülini artırır.
• Normal ya da diyabetik insan ya da hayvanlarda IV ya
da oral verildiğinde portal ve periferik dolaşımda
plazma insülin ve C-peptid düzeyi artar
• Kısmi klemp teknikleriyle farklı SU preparatların KATP
kanalları inhibe etme potansiyelinin farklı olduğu
gösterilmiştir.
Yaloww RS, Diabetes 1960; 9: 356-62
Kronik SU tedavisinin etkileri
• İnsülin prekürsörlerini artırmaz; tedavi
süresince proinsülin/insülin oranı değişmez
Kronik SU tedavisinin etkinliği
şu faktörlere bağlı olarak değişir
• SU lerin intrensek etkileri
• Sekresyon için gereken stimulus süresince
varolan glukoz düzeyi
• Açlıkta glukoz düzeyi
• Beta hücrelerin fonksiyon kapasitesi
• Taşiflaksi
H.E Lebowitz, Int Textbook of diabetes mellitus, ed R.A De Fronzo, 2004
Klorpropamid:
İlk kuşak
Yarıömrü en
uzun(36st)
Tek doz 100-500 mg/g
Etkinlik en fazla
KC de metabolize olur;
böbrekten atılır
Aktif metaboliti var
Yan etkileri fazla:
- Hipoglisemi
- Uygunsuz ADH
- Flushing
Gliburid (Glibenclamid)
En yaygın kullanılan
Pankreas KATP kanallarına bağlanma
spesifitesi az
(vasküler KATP kanalına eşdeğer
bağlanır.)
Yarı ömrü 10 st,
KC de metabolize, %50 safra ve %50
böbrekten atılır
Zayıf aktif metaboliti var
SU’lere sekonder yetersizlik
gelişmesi fazla (%0.7 daha fazla)
Kilo artışı ve hipoglisemi riski yüksek
Glipizide
Kısa etkili formu ve uzun
salınımlı formu(GITS) mevcut
Hızlı emilim, tam biyoyaralanım
Yarı ömrü 2-4 st
Oksidatif hidroksilasyon ile hızla
metabolize olur, % 80 böbrek, %
20 safra yolu ile atılır
İnaktif metaboliti var
Etkinlik gliburid gibi ; daha az
hipoglisemi
Glimepiride
Bağlanması, ß- hücresi SUR-1e
spesifik
2.5-3 kat fazla hızlı bağlanma;
8-9 kat hızlı ayrılma
Tek doz uygulama
Hızlı emilim, max etki 2-3 st
Yarı ömrü 9 st
KC de metabolize olur, % 60
böbrek, % 40 safra yolu ile atılır
Zayıf aktif metaboliti var
Hipoglisemi riski glipizide eşdeğer,
gliburide göre daha az,
Gliclazide
Kısa etkili formu ve uzun
salınımlı formu(MR) mevcut
Bağlanması, ß- hücresi SUR-1e
spesifik(ins. egzositozunu
etkilemez)
Hızlı emilim, tam biyoyaralanım
Yarı ömrü 10-12 st
KC de metabolize olur, % 5
değişmeden böbrekten atılır
Etkinlik yüksek , hipo riski en az
Glinid ya da Meglitinid analogu
(Repaglinid, Nateglinid)
• Hızlı başlangıç
• Kısa süreli etkinlik
• 1. faz insülin sekresyonunu
iyileştirerek,
• Özellikle karaciğerde efektif
olarak KC glukoz çıkışını da
baskılar
• SU’ler ile kıyaslamalı
çalışmalarda: SU’lerden daha
fizyolojik ve daha az hipoglisemi
riski
Repaglinid
• Açil amino benzoik asid - Glukoz yoksa etkin değil
•
- İnsülin egzositozunu artırmaz
Glibenclamide benzer; ama - lipofilik yapısına rağmen beta-sitotropik değil
- sekretuvar etkisi 5 kez daha güçlü
• SUR 1’e hızlı ve kısa bağlanma spesifiktir (insülin egzositozunu
artırmaz) kardiyak SUR 2 ye bağlanma ?
• Hızlı emilir(15 dk), Cmax 45-50 dk, yarı ömrü 60 dk
• Plazma proteinine bağlanır
• Etkinliği glibenclamide eşdeğer, glipizidden daha etkin
• %98 KC de metabolize olur , safra yolu ile atılır
• CYP3A4 enzim etkileşimine dikkat!
rifampisin, carbamazepin, barbiturat
etkinliğini azaltabilir
• Hipo ve kilo artışı daha az
Nateglinid
• Açil amino D-fenilalanin
• Etki mekanizması repaglinide benzer;
farkı daha hızlı bağlanma-ayrılma
• SUR-1 farklı bağlanma noktası mevcut
• Hızlı emilir, plazma proteinlerine bağlanır, yarı ömrü 1.25 st
• KC de oksidatif sistemle (CYP3A4 ve CYP2C9) elimine edilirse de
klinikte warfarin,diclofenac,digoxin ile etkileşmez
Sekretogoglara ilişkin mitler
• Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık
geliştirerek yetersizliğine sürükler!!
Sekretogoglara sekonder yanıtsızlık
Diyabete ilişkin nedenler
• Beta hücre ve fonksiyonlarında azalma
• İnsülin direncinde artma
Hasta ile ilgili nedenler
•
•
•
•
Düzensiz ve/veya aşırı beslenme ve kilo alma
Fizik aktivite yokluğu
İlaç kullanımında uyumsuzluk
Ek hastalıklar ( miyokard infarktüsü, cerrahi, enfeksiyon..)
Tedavi ile ilgili nedenler
• Hiperglisemi nedeni ile gastro intestinal emilimin yetersizliği
• Doz yetersizliği,
• Diyabetojenik ajanların kullanımı (kortikosteroid, tiazidler, v.d)
Sekonder yanıtsızlık sebepleri
• Hastalığın progresyonu
• Apoptozis
– Neogenez-replikasyon kaybı
– Amylin depolanmaları
• Beta hücre lipo- ve glukotoksisitesi
– Oksidatif stres
– İnflamasyon
• Beta hücre kronik stimülasyonu ve desensitizasyon
UKPDS
• Tanı anında beta hücresinde % 53 kayıp;
• Tedavi süresince 6 yılda % 28 daha azalmış
• Ancak intensif/ konvansiyonel tedavide beta
hücresindeki kayıp hızı aynı
Lancet 1998; 353: 837-853
İnsulinsiz olgu oranı
Sulfonilüre kullanan olgularda
sekonder cevapsızlık gelişimi farklıdır
İlaç başlandıktan sonra geçen süre (yıl)
Satoh J et al. Diab Res Clin Pract 2005; 70:291–297
Gliklazidin insan ß- hücre apoptozisine
etkileri olumlu
İnsan adacıklarında Beta hücre apoptozisi (%)
Düşük
glukoz
Yüksek
glukoz
Yüksek glukoz Yüksek glukoz
+glibenklamid +gliklazid
Grupillo M et al. Diabetologia; EASD 2005: OP 114
Gliklazid beta hücre rejenerasyonunda
yer alan genleri aktive eder
Ki67 Beta hücre
rejenerasyonu ile
ilişkilendirilmiştir
PDX-1 bir Beta hücre
diferansiyasyon
faktörüdür
Del Guerra S et al. Diabetes Metab 2009, 35:293-298
2 haftalık washout periyodundan sonra Glimeprid ile:
11 obez,T2DM de öglisemik ve hipoglisemik klemp tekniği ile 1. ve
faz insülin sekresyonunun iyileştiği fakat insülin duyarlılığının
etkilenmediği gösterilmiştir.
Diabetes Care 25; 1607-1611, 2002
Diyabet progressif;
Sulfonilürelerin
ß- hücresine direkt sitotropik olduğuna
ve tükenmeyi kolaylaştırdığına dair kanıtlar
yeterli değildir.
UKPDS, Diabetes 1995; 44; 1249
International Textbook of Diabetes Albeti KGMM, Paul Zimmet . 2nd ed. 1997: 817
Sulfonilürelere ilişkin mitler
• Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık
geliştirerek yetersizliğine sürükler!
• Kardiyovasküler riski arttırır!!
(Beta hücresi selektivitesi tartışmalıdır.)
Kardiyovasküler risk ve mortaliteye ilişkin
klinik çalışmalar
• UGPD : Tolbutamidin olumsuz etkisi var
Meinart, Diabetes 1970; 19: 787830
• UKPDS : Klorpropamid ve glibenclamidin
makrovasküler komplikasyonları ve mortaliteyi
etkilemediğini göstermiştir Lancet 1998; 353: 837-853
• ADOPT: Glibenclamidin riskinin olmadığını ortaya
koydu
Kahn, N. Engl J Med. 2006, 355; 2427-43
Kardiyovasküler risk ve mortaliteye ilişkin
klinik çalışmalar
• Danish Regional Study: glibenclamid, glipizid,
tolbutamid mortalite ile ilişkili; glimepirid ve gliclazid
ile risk daha düşük
Johansen, Am Ther 2006; 13: 134-140
• Repaglinid v.s glipizid : CIMT azalır
Circulation 2004; 110: 214-19
• Sulfonilüreler farklı; farklılıklar nerede?
- KATP kanallarına bağlanma kapasitesi
- Diğer KV risklere etkinlikleri?
Khalangat, D. Res Clinic Prac. 2009; 86: 247-253
Monami, Diabet Metab Res Rev 2007; 23: 479-84
SU lerin iskemik ön şartlanma(preconditioning)
üzerindeki etkileri
• SUR-1 ve SUR-2 etkilemesi eşit oranda olan SU ler
özel durumlarda KV yanıtı etkileyebilir.
• KATP kanalını kapatan bir ilacın KV yanıta zarar vereceği
durum, geçici ya da uzamış iskemidir.
• Etkiler daha büyük infarktüs alanı olarak ortaya çıkar
• Glibenclamidin(gliburid) max dozunda bu etki belirgin
• Yeni geliştirilen sekretogoglarda(glimeprid ve gliclazid)
bu etki az ya da hiç oluşmamaktadır
SU kullanan olgularda hastane-içi mortalite
N=459
N=263
Zeller M et al. J Clin Endocrinol Metab, 2010.
Kümülatif sağkalım
MF + insulin sekretagogu
kullanan olgularda (n=696) sağkalım
Süre (ay)
Monami M et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477–482.
Tip 2 diyabette MF/farklı insülin sekretagoglarının
mortalite ve KV riske etkisi (n=107 806 Takip: 9 yıl)
Schramm T K et al. Eur Heart J 2011;32:1900-1908
GLİKLAZİD, beta hücresinde SUR1 e spesifiktir.
Ekzositozu artıran epac2A/Rap1 sinyal yolunu etkilemeden,
KATP kanalını kapatarak insülin salgılatır.
SUR1
Kir 6.2
Diğer SU’ler
Ca2+
İnkretinler
(GIP,GLP1)
Epac2A
cAMP
Rap1
PKA
Zhang et al. Science 2009
Seino et al. JDI 2010
Ca2+
Diabetes Obes Metab. 2012 Jan;14 Suppl 1:9-13..
MI geçirmiş olan(6448)ya da olmayan(75354)hastalarda
Total ölüm, KV ölüm ya da sonuç riski gliclazid tedavisinde
MF den farklı değil
UKPDS, ACCORD,ADVANCE,VADT metaanalizi:
KV nedenli ölümde azalma
CONTROL Meta-analysis-Turnbull FM. Diabetologia 2009;52:2288-2298
Sulfonilürelerin
lipid profiline etkileri
İndirekt yoldan
- Kolesterolü azaltır
- Trigliseridlere etkisi nötral
Monami, Adu Ther 2012; 29(9): 763-46
Sulfonilürelere ilişkin mitler
• Etkinlikleri yüksek, beta hücrede duyarsızlık
geliştirerek yetersizliğine sürükler!
• Kardiyovasküler riski arttırır! (Beta hücresi
selektivitesi tartışmalıdır)
• Ekstrapankreatik etkileri yoktur!!!
Oksidatif Stres ve Diyabet
Hiperglisemi
polyol yolağı
glutathion
protein glikozillenmesi
glukoz oto-oksidasyonu
protein kinaz C
aktivasyonu
makrofaj
aktivasyonu
Oksidatif stres
O2/NO oranı
Bozulmuş
koagulasyonun artmış
LDL
aktivasyonu lökosit
oksidasyonu NO-tabanlı
vazodilatasyon/
adezyonu
vazokonstriksiyon
artmış
endotelyal
geçirgenlik
Gliklazidin LDL oksidasyonununa etkisi
O’Brien RC. J Diabetes Complications. 2000;14:201-206.
Gliklazidin serbest radikal bağlayıcı etkileri
-NADPH oksidaz p47 izoform-süperoksid düzeyleri-
(Sprague Dawley
sıçanları-insülinsiz)
Onozato et al. Kidney Int 2004; 65:951-960
Glimepride ekstra pankreatik etkileri
İnvivo
Sıçan diyaframında glimeprid tedavisi ile :
- Lipogenez ve glukogenez stimüle edilir
- Yağ ve kas dokusunda GLUT 4 translokasyonu artar
- Öglisemik klemp tekniği ile insülin duyarlılığını artar
- Hepatositlerde insülin bağımlı glukoz ütilizasyonunu
artırır
- Araşidonik asid metabolizması üzerinden antitrombotik
etkileri olduğu gösterilmiştir.
Drugs Today 1998; 34: 391-400
Glimepride ekstra pankreatik etkileri
Deneysel
Farklı glukoz düzeylerinde Glimeprid tedavisinin
• Sıçan adipositlerinde PI3K/Akt fosforillenmesini artırdığı
• Mandibula osteoblast kültüründe:
- hiperglisemi ile baskılanan osteoblast proliferasyonunun,
ALP aktivitesinin, osteocalcin mRNA sı ve GLUT 3
ekspresyonunun düzeldiği gösterilmiştir.
Ma P, Arch Oral Biol 2011; 56: 307-16
µH2O2/ml/min
U/l
25
240
24
235
230
23
225
22
220
21
215
20
210
19
205
18
Repaglinide
tedavisinden önce
Repaglinide
tedavisinden sonra
Repaglinide tedavisi ile total serum
antioksidan kapasitesindeki değişim
200
Repaglinide
tedavisinden önce
Repaglinide
tedavisinden sonra
Serum süperoksit dismutaz
aktivitesindeki değişim
Repaglinidin oksidatif strese etkisi
Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-1
• Muhtemelen antidiyabetik etkiye bağlananlar:
- Kas ve yağ dokusunda KH transportunu sağlayan
insülin sekresyonunu artırmak
- GLUT translokasyonunu sağlayan insülini artırmak
- Hepatik glikojen sentazı aktive eden insülini
artırarak glikojen sentezini artırmak
- Kaslarda insülin aracılı glikojen sentezini artırmak
Lebowitz HE, In Rıfkin’s Diabetes mellitusTeory and Practise. 4th ed. 1990, 554-75
Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-2
• Antidiyabetik etki nedeniyle mümkün olduğu düşünülen
etkiler:
- Karaciğer üzerinde direkt etkiler
- Früktoz 2,6 bifosfatın artışı
- Glikoliz artışı
- Glukoneogenezin azalması
- Uzun zincirli YA oksidasyonunun azalması
- Kas üzerine direkt etkiler
- Aminoasid transportu artışı
- Früktoz1,6 bifosfat artışı
- İnsülinazların inhibisyonu
Lebowitz HE, In Rıfkin’s Diabetes mellitusTeory and Practise. 4th ed. 1990, 554-75
Sulfonilürelerin ekstrapankreatik etkileri-3
• Antidiyabetik etkiden bağımsız olan etkileri
- Adipoz dokuya direkt etki:
- Glikojen sentezin artışı
- Adenosin 3,5monofosfatdiesteraz aktivasyonu ve lipolizin
inhibisyonu
- Miyokard dokusunda direkt etki
- kontraktilite , oksijen tüketimi, glukojenoliz artar,
sarkolemme Ca –ATPase azalır,
- Glukoz transportu, glikoliz, fosfofrüktokinaz aktivitesi ve
pürivat oksidasyonu artar
- Endotel hücrelerde plazminojen aktivatör sentez ve
sekresyonu artar
Lebowitz HE, In Rıfkin’s Diabetes mellitusTeory and Practise. 4th ed. 1990, 554-75
14 T2DM lide, 12 haftalık gliclazid tedavisinin
metabolik kontrolden bağımsız
trombosit agregasyonunu ve PAI-1 düzeylerini
azalttığı gösterilmiştir.
•Yeni tanı T2DM(n:33)
•12 haftalık gliclazid tedavisi ile
•Vazodilatasyon, EPC’s (endotel progenitor hücre),
malonyl dialdehyde, NO iyileştiği
gösterilmiş
Sonuç olarak: Sekretogoglar
• İnsülin biyosentezini artırmaz
• İnsülin sekresyonu geç fazını taklitte
uyuşmazlık(Geç postprandiyal ve açlık
hipoglisemisi?
• ß-sitotropik olduğu ya da ß-hücre tükenmesini
kolaylaştırdığına dair kanıt yok (UKPDS
konvansiyone/intensif gruplarda kayıp beta hücre hızı aynı)
• Yüksek dozları, KATP kanalları desensitize edip,
etkinliğini azaltır
Sonuç olarak: Sekretogoglar
• İnsanlarda ekstrapankreatik etki olarak yorumlanabilecek
önemli iki etki:
- Diğer dokulardaki KATP kanalları ile etkileşim
- Kalsiyum iyonu aracılıklı ekzositoz üzerine olan direkt etki
• RCT olmamakla birlikte kohort ya da olgu verileri ilacın
güvenirliğine (??) getirmekte.
• Doğan şüpheleri gidermek , moleküle yönelmeyi
ve ilaçların kilo artışı ve hipoglisemi üzerindeki yan
etkilerine yoğunlaşmayı gerektirir.
RCT: Randomize kontrollü çalışma
Büyük işler,
mühim teşebbüsler
ancak müşterek mesai
ile kabil-i temindir.
M. Kemal ATATÜRK

Benzer belgeler

KRD BET 2015-01-21

KRD BET 2015-01-21 İlk Golü Hangi Takım atar

Detaylı