Bildiri ve konuşma özetleri kitabı için tıklayınız.

Transkript

2. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi
14-17 Nisan 2011, WOW Kremlin Palace, Antalya
2. ULUSAL
LENFOMA-MYELOMA KONGRESİ
14-17 Nisan 2011
WOW Kremlin Palace, Antalya
Bildiri & Konuşma Özetleri
1
2
İÇİNDEKİLER
Önsöz..................................................................................... 5
Kurullar................................................................................. 6
Konuşma Özetleri............................................................. 7-98
Poster Bildirileri............................................................ 99-112
İndeks......................................................................... 113-115
3
4
ÖNSÖZ
Değerli Meslektaşlarım,
Lenfoproliferatif hastalıkların hem hematolog hem de onkologlar tarafından tedavi edilmesi
nedeni ile ülkemizde ortak bir platform zemininde bu malignitelerin ele alınıp değerlendirilmesi
gerekmektedir. Lenfoproliferatif hastalıkların multidisipliner bir yaklaşım içerisinde tedavi edilmesi
ve özellikle hematolog ve onkologların bu alanda ciddi bir işbirliği içerisinde olmaları gerektiği
açıktır. Bu nedenle hematolog ve onkologlardan oluşan büyük bir grup tarafından Lenfoma
Myeloma Derneği 2009 yılında kurulmuştur. Bu hastalıkların tedavisinde hem tanı, hem tedavi
hem de takip aşamasında disiplinler arası yakın işbirliği gerekmektedir. Lenfoma, Myeloma ve diğer
lenfoproliferatif hastalıkların tanı ve tedavisinde ortaklaşa multidisipliner anlayış içinde çalışan
hematoloji, tıbbi onkoloji, patoloji, radyasyon onkolojisi ve radyodiagnostik disiplinleri arasındaki
işbirliği ve bilimsel alışverişin geliştirilmesi temel amacımızdır.
İlk kongremiz olan “I. Ulusal Lenfoma-Myeloma Kongresi” 20 - 23 Mayıs 2010 tarihlerinde Mirada
Del Mar Hotel, Kemer, Antalya’ da başarı ile gerçekleştirilmiştir. Kongrede Hodgkin ve non-Hodgkin
lenfomalar, multiple myeloma ve kronik lenfositer lösemilerin tanı ve tedavisindeki multidisipliner
yaklaşıma paralel olarak geniş bir perspektifte ele alınmıştır. Dünyadaki son gelişmelerin ülkemiz
gereksinimlerine göre belirlenen konuları, bu alanda güçlü deneyim ve birikime sahip farklı uzmanlık
alanlarından hekim arkadaşlarımız tarafından tartışılmıştır.
Temel hedefimiz ülkemizde lenfoproliferatif hastalıklar konusunda bilimsel araştırmalara ağırlık
vermek ve bu konuda çalışan arkadaşlarımıza lojistik destek sağlamak olacaktır. Bu nedenle gerek
EBMT gerekse de EORTC gibi büyük gruplarla sağlayacağımız işbirliğinin ülkemizdeki bilimsel
araştırmalara ivme kazandırması ve ülkemizin dünya platformunda dolgun bir şekilde temsili
hedeflenmektedir. Bu kapsamda derneğimiz bünyesinde lenfoma ve myeloma çalışma grupları
oluşturulmuş olup ilk çalıştayımız Ekim 2010’da başarı ile gerçekleştirilmiştir.
Dileğimiz, katılan her meslektaşımızın ilgilendiği konularda bilgilerini diğer disiplinlerden hekimlerle
paylaşabileceği ve düzeyli bir şekilde tartışabileceği üstün nitelikte bilimsel ortamı oluşturmaktı ve
bu coşkuyu yaşamaktı. Bu coşku ve heyecanımıza ortak olmanızdan ötürü teşekkürlerimizi sunarız.
Saygılarımla,
Prof. Dr. Taner DEMİRER
Lenfoma Myeloma Derneği Başkanı
5
Kongre Başkanı
Dr. Taner Demirer
Kongre Sekreteri
Dr. Meltem Aylı
Kongre Düzenleme Kurulu
Dr. Rıdvan Ali
Dr. İbrahim Barışta
Dr. Meral Beksaç
Dr. Harika Çelebi
Dr. Dilek Dinçol
Dr. Burhan Ferhanoğlu
Dr. Gülsüm Özet
Dr. Semra Paydaş
Dr. Gülsan Sucak
Dr. Münci Yağcı
Bilimsel Komite
Dr. Şahika Z. Akı
Dr. Hilmi Alanyalı
Dr. Necati Alkış
Dr. Mustafa Altınbaş
Dr. Fikret Arpacı
Dr. Ferit Avcu
Dr. Adnan Aydıner
Dr. İbrahim Barışta
Dr. Meral Beksaç
Dr. Mustafa Benekli
Dr. Yahya Büyükaşık
Dr. Celalettin Camcı
Dr. A.Türker Çetin
Dr. Simten Dağdaş
Dr. Mehmet Dağlı
Dr. İmdat Dilek
Dr. Burhan Ferhanoğlu
Dr. Erdem Göker
Dr. İbrahim Haznedaroğlu
Dr. Mahmut İlhan
Dr. Sevgi Beşışık Kalayoğlu
Dr. Aziz Karaoğlu
Dr. Mehmet Kitapçı
Dr. Yener Koç
6
Dr. Nahide Konuk
Dr. Özlem Küçük
Dr. Osman Özcebe
Dr. Evren Özdemir
Dr. Ahmet Özet
Dr. Mustafa Pehlivan
Dr. Ayhan G. Sucak
Dr. Salim Başol Tekin
Dr. M. Erkan Topuz
Dr. Tülin Fıratlı Tuğlular
Dr. Mehmet Türk
Dr. Ali Uğur Ural
Dr. Akın Uysal
Dr. Ali Ünal
Dr. Levent Ündar
Dr. Aytuğ Üner
Dr. Mustafa Ünlü
Dr. Münci Yağcı
Dr. Atilla Yalçın
Dr. Mustafa Yaylacı
Dr. Mustafa Yıldız
Dr. Uğur Yılmaz
Dr. Mehmet Yılmaz
Dr. Faruk Zorlu
KONUŞMA ÖZETLERİ
7
MULTİPLE MYELOMA VE BÖBREK
DENİZ AYLI
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nefroloji Kliniği, ANKARA
Multiple myeloma (MM) ve plazma hücre diskrazilerinde en sık karşılaşılan problemlerden biri renal fonksiyon
bozukluğudur.Bu hasarlanmanın oluşumunda birçok değişik faktör rol oynamakla birlikte monoklonal Ig hafif zincirleri
olayın patogenezinde en önemli yeri tutar.(1)
Hastalık survi ile renal hastalığın mevcudiyeti ve şiddeti arasında ciddi bir ilişki vardır. Bir yıllık hasta sağ kalımı
kreatinin 1,5 mg/dl altında olan olgularda hasta sağkalımı %80 üzerinde iken kreatinin 2,3 mg/dl üzerinde olgularda
bu oran %50 nin altına inmektedir. Gene renal yetmezliği iyileşen hastalarda ortalama sağ kalım 28 ayken son dönem
böbrek yetmezliği gelişen olgularda sağ kalımın 4 ay civarında olduğu ifade edilmiştir.(2,3)
Renal hastalığın tipleri hasarın yerine göre sınıflandırılır.(1)
1) Glomerüler;
a) Primer Amiloidosis (AL daha nadir AH)
b) Monoklonal İmmünglobulin depo hastalığı (Hafif zincir depolanma hastalığı, ağır zincir depolanma hastalığı veya
ikisinin birlikte olduğu durumlar)
c) Diğerleri (Monoklonal kryoglobülinemi, monoklonal IgG depolanmasına bağlı Proliferatif glomerulonefrit)
2) Tübüler;
a) Cast Nefropatisi (Myelom Böbreği)
b) Distal tübüler disfonksiyon
c) Proksimal tübül disfonksiyonu yada kazanılmış Fankoni Sendromu
3) İnterstisyel
a) Plazma hücre infilitrasyonu
b) İnterstisyel nefrit
Otopsi ve renal biyopsi çalışmalarında MM’lu ve renal hastalık kliniği olan olguların %40-60 dan fazlasında myelom cast
nefropatisi olduğu tespit edilmiştir.Amiloid yada hafif zincir depo hastalığı oranları %5-10 arasında tespit edilmiştir. (4)
Klinik olarak eğer nefrotik sendrom ve monoklonal gamapati mevcut ise hastalarda amiloidoz yada hafif zincir nefropatisi
akla getirilmelidir. Amiloidozda üriner dipsitckle protein pozitifken cast nefropatisinde sıklıkla üriner dipstick testi
negatiftir.
Gene 24 saatlik idrarda proteinüri ve immünfiksasyon ile monoklonal hafif zincir mevcudiyeti hastalık için tanı
koydurucudur.
MM’da renal hasara yada renal yetmezliğe yol açan diğer nedenler
a) Volüm Eksikliği (cast nefropatisine katkıda bulunur yada akut tübüler nekroza yol açar)
b) Hiperkalsemi
c) Tübülointerstisyel nefrit
d) Böbreğin plazma hücreleri ile innfiltrasyonu
e) Hiperviskozite sendromu
Akut renal yetmezliğine nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar renin-aldesteron sistemi blokerleri (ACE inhibitörleri
anjiotensin II Reseptör blokerleri), radyokontrast madde ile pamidronat kullanımı ile infeksiyonlar yol açabilirler.
Monoklonal hafif zincirlerin ekstrasellüler parankimde depolanması ile hafif zincir nefropatisi gelişir. Glomerüler, tübüler
ve peritübüler kapillerlerde hafif zincirlerin lineer birikimi ile tanı konur.Klinik olarak 2 gr/gün üzerinde proteinüri,
mikroskopik hematüri ve renal yetmezlik sık karşılaşılır.
Myelom böbreği ise glomerüllerden süzülen hafif zincirlerin distal tübüllerden salgılanan tamm horstfall proteinleri
ile birleşerek özellikle henle kulbunun kalın kolunda ve tübül lumeninde silindir oluşturması ile ortaya çıkar. Nadiren
silendirlerin toksik etkisi ile proksimal tüplerde hasarlanmaya yol açarak asidifikasyon ve konsantrasyon defekti ile ortaya
çıkan fankoni sendromu tabloya eşlik edebilir.Renal yetmezlik yada 2 gr/günden az proteinüri ve tübüler fonksiyon
bozuklukları ile klinik tablo ortaya çıkabilir.
Primer amiloidoz kemik iliğindeki plazma hücreleri tarafından üretilen immünglobulin hafif zincirleri veya zincir
parçaları öncü proteinlerdir ve aminoasit rezüdülerinin değişimiyle AL tipi amiloid fibrillerine dönüşerek vücuttaki tüm
organlarda birikime uğrar. Böbrekteki tutulum kendini nefrotik sendrom kliniği ile gösterir.
Tedavi;
Böbrek hastalığının şiddeti ve sıklığı önemli problem olmasına rağmen yaşam süresinin temel belirleyicisi neoplazinin
tek başına kemoterapi veya otolog kemik iliği nakli ile birlikte remisyonu sağlamak ve hafif zincir yükünü azaltmak
olmalıdır.
Renal hastalığın tedavisi öncelikle hastalığı önlemede presipite edici faktörlerin ortadan kaldırılması (Hidrasyon, toksik
8
ilaç kullanımından kaçınılması, hiperkalsemi ve hiperüriseminin önlenmesi, zolandronik asit ibandronat verilmesi,
infeksiyonların önlenmesi ve tedavisi) akut böbrek yetmezlikli olgularda plazmaferez, renal yetmezlik gelişmiş olgularda
renal replasman tedavilerine başlanması (periton yada hemodiyaliz), 1 yıldan uzun süredir ekstrarenal bulgusu olmayan
olgularda kadavradan renal transplantasyon uygulanabilecek tedaviler arasında düşünülmelidir.(4)
KAYNAKLAR
1. Glassock RJ ; Types of renal disease in multiple myeloma UpToDate 2011.
2. Winerals CG,Acute myeloma kidney .Kidney Int 1995 ;48;1347.
3. Hayners RJ, et al.Presentation and survival of patients with severe acute kidney injury and mulple myeloma. Nephrol Dial
Transplant 2010 25(4)419.
4. Ashley BI;Myeloma and kidney,Comprehensive clinical nephrology 4. Edition 2010;761-9.
9
PLAZMA HÜCRE HASTALIKLARINDA FİZİK TEDAVİ VE REHABİLİTASYON
YAKLAŞIMI
A. SİMİN HEPGÜLER
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon ABD, İZMİR
Multiple myeloma(MM), en sık görülen primer maligne kemik tümörüdür. ABD’de yılda 16000 yeni olgu tespit
edilmektedir. MM tanısında yaş ortalaması 70 olup, yaş ilerledikçe hasta sayısı da artmaktadır. Hastalığın yaş-düzeltilmiş
oranı erkeklerde 6.9/100000 ve kadınlarda 4.5/100000 dir. Siyahlarda oran beyaz nüfusun 2 mislidir(1).
Birçok MM hastasında başlangıçta açıklanamayan sırt veya kemik ağrısı olur(%58). Uzun kemikler, kostalar ve pelvis
etkilenir ve mültipl litik iskelet lezyonları gelişir. Hastaların %26-34’ünde patolojik kırık ortaya çıkan ilk semptom
olabilir. Vertebral kompresyon kırığı, alt ekstremitelerde güçsüzlük ve paresteziye neden olabilir. MM’de karpal tünel
sendromu, en sık görülen periferik nöropatidir. Anoreksi, bulantı, somnolens ve polidipsi hiperkalseminin belirtileri
olarak ortaya çıkabilir. Zayıflık ve keyifsizlik(%32) anemiyle birlikte olup, kilo kaybı ¼ olguda gözlenir (1). Hastaların
%80’inin tanısı düz filmle konabilir. Filmde zımba ile delinmiş gibi görülen litik lezyonlar ve hastaların yarısında
vertebrada kompresyon kırığı tespit edilebilir.
MM’nin cerrahi gerektirmeyen kemik tutuluşunda tedavi
Ağrının medikal olarak kontrolu, antiresorbtif bifosfonat kullanımı, fizik tedavi ve rehabilitasyon yapılması
önerilmektedir.
Ağrının kontrolunda renal yan etkileri nedeniyle nonsteroid anti enflamatuar ilaçlar önerilmemekte, opiadlar tercih
edilmektedir.
Bifosfonatlar(BF)(clodronate, pamidronate, ibandronate, zoledronate), osteoklast-aracılı kemik rezorbsiyonunu inhibe
ederler, osteoklast apopitozisine neden olurlar, ek olarak nitrojen içeren BF’ler mevolanat yollu posttranslasyonel protein
modifikasyonunu inhibe ederek osteoklastların olgunlaşmasını ve farklılaşmasını inhibe ederler. Bifosfonatlardan, IV
pamidronate’ın(PMD) 90mg (2 saatten daha uzun sürede) veya IV zoledronik asitin(ZLD) 4mg(15 dakikadan daha
uzun sürede) 3-4 hafta ara ile kullanımı önerilmektedir(2). 2010 Cochrane analizinde, BF’lerin patolojik vertebra kırığını
(RR: 0.74 (%95 CI: 0.62-0.89), p: 0.001), tüm iskeletle ilişkili bulguları(RR:0.80(%95 CI: 0.72-0.89) p<0.0001)
önlemede ve ağrıyı azaltmada (RR: 0.75(%95CI: 0.60-0.95) faydalı olduğu saptanmıştır. İndirekt meta-analizde, bir
BF’nin diğer BF’ye üstünlüğü gösterilememiştir (3). BF’nin, IV uygulamasından sonra, ateş, miyalji, artralji ve kemik
ağrısı gibi influenzaya benzer semptomlar görülebilir. Böbrek emniyeti ve çene osteonekrozu(ÇO), BF tedavisi sırasında
dikkat edilmesi gereken durumlardır. Özellikle IV uygulanan BF’ler için infüzyon süresi ve doz önemli olup, böbrek
fonksiyon bozukluğuna dikkat edilmelidir(4). ÇO ise, IV BF’lerin kanser hastalarında kullanımı sırasında sık olmayan
fakat potansiyel olarak ortaya çıkan ciddi komplikasyondur. ÇO, ilk kez 2003 yılında, nitrojen içeren BF ile tedavi edilen
metastatik kanser ve MM hastalarında görülerek rapor edilmiş, daha sonra da bu konuya ilgi artmıştır(5). Etyolojisi
tam olarak bilinmemekle birlikte ÇO’su olan hastaların daha önce veya birlikte kemoterapi, radyoterapi ve kortizon
kullandıkları ve oral travma veya diş çekimi, infeksiyon gibi periodontal problemlere maruz kaldıkları gözlenmiştir.
Ayrıca, ÇO’nun oluşmasında BF’nin tipi, toplam dozu ve süresi de önemlidir(6). Bir çalışmada 36 ay süreli ZLD
kullanımının, PMD’den daha fazla ÇO yaptığı(%10 & %4 p=0.002) tespit edilmiş, ZLD’nin daha fazla kümülatif riskle
birlikte olduğu gözlenmiştir. Prospektif kohort çalışmada, 12 ayda kümülatif HR: %1’iken, 4 yılda HR:%11’e, başka bir
çalışmada ise 12 ayda kümülatif HR: %1iken, 3 yılda %6 ve 4 yılda %13’e çıktığı görülmüştür. Tüm bunlara bakarak,
kanser hastalarının BF tedavisine başlamadan önce ayrıntılı diş bakısının ve önleyici tedavilerinin yapılması, aktif oral
infeksiyon varsa tedavi edilmesi, yüksek infeksiyon riskinin elimine edilmesi, tedavi sırasında ise, hastaların ağız hijyenine
çok dikkat etmesi ve eğer mümkünse invaziv dental girişimlerden kaçınılması önerilmektedir(2). BF’le il ilgili yapılan
meta-analizde ÇO oranı %0-51 arasında verilmiştir(3).
Günlük oral kalsiyum ve D vitamini verilerek BF’ın yaptığı hipokalsemi önlenebilir.
Diğer antiresorbtif tedavi olan ve RANKL inhibisyonuna neden olan denosumabın etkisinin ZLD ile karşılaştırıldığı
çalışmada, denosumabın metastatik kemik kanseri veya myelomanın iskelete olan etkilerini(patolojik kırık, kemiğe
radyoterapi veya cerrahi veya spinal kord basısı) önleme ve geciktirmede ZLD ile noninferiorite gösterdiği, hipokalseminin
ikisinde de benzer oranda ortaya çıktığı, her iki grupta da ÇO’nun az olarak görüldüğü, denosumabın renal takip ve doz
ayarlamasına gerek olmadığı tespit edilmiştir(7)
Yeni myeloma tedavi ilacı, lenalinomid ve bortezomid de kemik metabolizmasında faydalı ve etkili ilaçlardır.
MM’de destrüktif vertebral lezyonlar, vertebrada yükseklik kaybına, spinal deformiteye, göğüs ve karın organlarının
kısıtlanmasına, mobilitenin azalmasına, özürlülüğe ve sonunda akut ve kronik ağrıya neden olur. Progresif kollaps,
nörolojik kötüleşme, dinmeyen ağrı veya bu üç endikasyonun kombinasyonunda cerrahi tedavi endikasyonu vardır.
Fakat MM, hastalığının sistemik özelliği ve kemik kalitesinin kötü olması, komorbid durumlar ve ortalama yaşam ömrü
nedeniyle major spinal cerrahi nadiren yapılmaktadır(8). Radyasyon tedavisiyle birlikte kemoterapi, BF ve analjesik
tedavi, uygun pozisyonlama prensiplerinin kullanımı ve sedatif rehabilitatif ölçütler yoluyla ağrının azaltılmasına
10
çalışılmaktadır. Epidural hastalık veya kord kompresyonu varsa radyoterapi yapılmalıdır(9). Bununla birlikte radyoterapi,
omuru progresif osteolitik kollapstan korumaz. Kemik rekonstrüksiyonu gecikir(10,11)Ağrının rahatlatılmasında TENS
ve diğer alçak frekanslı fizik ajanlarından da yararlanılabilir. Soğuk paket uygulanabilir. Ambulatuar aktivite esnasında
tam destekli rijit polipropilen korse, bu korseyi kullanamayan hastalara ise, Jewet korse, omuzdan geçme bantları olan
semirijit torakolomber destek cihazı verilebilir.
Son yıllarda ağrılı vertebra MM tedavisinde, ağrının hızlı olarak azalması, vertebral stabilizasyon ve vertebra cismi
deformitesinin ilerlemesinin durdurulmasında vertebroplasti (VP) veya kifoplasti(KP) kullanılmaktadır. VP ve KP,
medikal tedaviye yanıt vermeyen akut ve subakut vertebra kırıklarında, lokal anestezi altında, floroskopik rehber
eşliğinde, akrilik sementin kemik içine enjeksiyonudur. VP’den sonra akrilik sementin dışarıya kaçma oranı %40 olarak
verilmekte, çoğunda sement sızıntısının klinik sorun oluşturmadığı bildirilmektedir (11). VP’den sonra klinik olarak
belirgin komplikasyon riski oranı %1-3 olarak belirtilmekte ve iyi bir teknikle bunun da azalacağı ifade edilmektedir(8).
Kifoplastiyle tedavi edilen MM’li vertebra kırığı olan hastalarda, daha sonra gelişen kompresyon kırık oranı %23 olarak
belirtilmiştir. Bu oran osteoporoza bağlı olarak sonradan gelişen kırık oranından(%12.5) çok fazla olup, MM’de hastalığın
kırığa eğiliminin daha fazla olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir(8, 12)
Ağırlık taşıyan uzun kemiklerin litik lezyonlarında, profilaktik cerrahi fiksasyonla birlikte kemik içi vida veya plaklar
gerekir. Kortikal destrüksiyonunun derecesi, hastanın hareketine etkisi ve ekstremite fonksiyonuna göre karar verilir(9).
MM’ye bağlı nöropatinin tedavisi
MM’li hastalarda hastalığın kendisine, kullanılan tedavi ajanlarına(bortezomib, thalidomide, vincristine) ve metabolik/
beslenme(cobalamin) eksikliğine bağlı olarak periferik nöropati gelişebilir(9). Myeloma ile ilgili nöronal hasar; nöronal
infiltrasyona(amiloid veya hafif zincir depolanma hastalığına), radikülopatiye sebep olan nöronal basıya, hiperviskosite,
kriyoglobulinemi, üremi ve otoimmun patolojiye bağlı olabilir. Bortezomibe bağlı tedaviye bağlı olarak gelişen
nöropati ilaç kesildikten sonra da meydana gelebilir veya daha kötüleşebilir. Bortezomibe bağlı nöropati ağrılıdır, doz
modifikasyonu gerekir ve çoğu hastada tedavi kesilmesini gerektirebilir. Bortezomibe bağlı nöropati ilaç kesildikten 1.9
ay sonra düzelir ve hastaların %60’ının semptomları 5.9 ay sonra ortadan kalkar (13). Talidomide bağlı polinöropati,
ilacın toplam kümülatif dozuna bağlı olup, talidomid tedavisinden 12 ay sonra hastaların yaklaşık %70’inde nöropati
gelişir. Yaş, uygulanan süre, doz yoğunluğu ve kümülatif doz talidomide bağlı nöropati insidansını etkiler. Lelalidomid ise
talidomidden daha güçlü antienflamatuar ve antianjiogenik etkiye sahip, ikinci jenerasyon talidomid analogudur. Yapılan
faz 1,2,3 çalışmalarında önemli nörotoksisiteye neden olmuyor görünmekle birlikte, kombine kullanımın yapıldığı bir
faz 2 çalışmasında özellikle daha önce nörotoksik ilaçları alan kişilerde hafif-orta derece nöropati rapor edilmiştir. Genel
kullanımı arttıktan sonraki sonuçlar daha önemli olacaktır. Şu anda doz rejimi araştırılan carfilzomidle ciddi nörotoksik
etki gözlenmemiş, faz 2 çalışması yapılan pomalidomidde ise 3. derece nörotoksisite kaydedilmemiştir(14).
Nöropatiye bağlı olarak, hastalarda parestezi ve hiperestezi gibi duysal semptomlar, parmaklarda yanıcı ve keskin ağrı,
motor semptomlar ve otonomik disfonksiyon gelişebilir. Nöropati değerlendirmesinde ilk adım, hastayı ayrıntılı muayene
etmek, acil olarak müdahale edildiğinde, potansiyel olarak dönüşümü olan kord basısı gibi nedenleri dışlamak, nöropati
yapan başka neden varsa bunların ilaç tedavisinden sonra daha fazla olacağı göz önüne alınarak bunları saptamak ve MM
ilacına bağlı nöropati gelişmişse erken olarak tespit etmektir. Tedavide, kobalamin seviyesi düşükse eksiği tamamlamak,
MM ilaçlarına bağlı olarak gelişmiş nöropati ise bu ilaçlarda doz ayarlaması yapmak gerekir. Myeloma bağlı nöropati
tedaviyle düzelir veya kendiliğinden düzelebilir. Semptomatik tedavinin esası ise, gabapentin veya pregabalin gibi
antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar, serotonin ve noradrenalin reuptake inhibitörleri, karbamazepin ve opioid tipi
analjesiktir. Kansere bağlı nöropatide, gabapentin kullanımıyla ilgili A düzeyinde bir çalışma ve trisiklik antidepresanlar,
tramadol ile ilgili B düzeyinde çalışma mevcuttur(15). Lokal lidocaine veya mentol içeren analjesik kremler, bortezomibe
bağlı nöropatik ağrıya geçici olarak etki edebilir, kakao yağı da semptom rahatlamasında yardımcıdır. Sinirleri korumak
için önerilen B vitamini, anti-oksidanlar (E vitamini, alpha-lipoic acid, glutathione) ve suplementler(glutamine veya
acetyl-L-carnitine) teorik modellere dayanarak, farklı hastalıklardaki etkilerinden yola çıkarak veya toksik olmadığı
düşünülerek kullanılmaktadır. Bu maddelerin tedavi için kullanılan ilaçları etkileyebileceği unutulmamalıdır. Söz gelimi,
C vitamini, bortezomibin aktivitesine inhibitör etki yapmaktadır(16). Bu tip maddeler kullanılacağı zaman, MM’yi
tedavi eden doktora sorulmalı ve olur alınmalıdır. Nöropatili hastalara, kas gücünün korunması ve dengenin sağlanması
için egzersiz verilmesi, günlük yaşamda ortaya çıkan zorluklarda gerekli yardımcı aletlerin reçete edilmesi gereklidir.
MM’de kas atrofisinin tedavisi
MM’li hastalar, hastalıklarının tanısından önce yakınmaları nedeniyle, tanıdan sonra da kullanılan ilaçların yan etkilerine
bağlı olarak uzun süreli yatak istirahatleri yapmaktadır. Gerek uzun süreli immobilizasyona, gerek kullanılan ilaçların (ör:
glukokortikoid) yan etkilerine, gerekse kök hücre nakli sırasında aktivasyonun azalmasına bağlı olarak kas güçsüzlükleri
artmakta, atrofiler gelişmekte, bu nedenle hastalar daha fazla immobilize olmakta, kısır döngüye girmekte ve yaşam
kaliteleri bozulmaktadır.
11
Glukokortikoid, hızlı kasılan tip II fibrillerinde atrofiye neden olur. Glukokortikoide bağlı kas atrofilerinde endurans
ve güç azalır. Bu hastaların fizik tedavi uzmanı tarafından değerlendirilmesi yapıldıktan sonra, kişiye özel egzersizler
verilerek hastanın kas gücü kazandırılmaya çalışılır(17).
MM hastalarında egzersiz programıyla ilgili çalışmalar son yıllarda artış göstermiştir. Yıllarca hastaların egzersizi tolere
edemeyeceği, yorgunluklarını arttıracağı düşünülürken, 1987’de Aistars, kanser hastalarında egzersize karşı gelişen
fizyolojik ve psikolojik adaptasyonun, aktivite toleransını arttırdığını tespit etmiştir. Daha sonraki çalışmalarda egzersizin,
yorgunluk, kemik kitlesi ve yaşam kalitesi üzerine hem gençlerde hem de yaşlılarda pozitif etkisi olduğu gösterilmiştir(18).
Jones LW ve ark.(19) nın yaptığı retrospektif çalışmada, MM’li 156 hastanın %6.8i aktif dönemde ve %20.4ü tedavi
bitiminde ulusal egzersiz rehberini uygulamış ve yaşam kalitelerinin pozitif olarak etkilendiği ve bu dönemde daha fazla
egzersiz yapanların, yaşam kalitesinin de daha fazla arttığı gözlenmiştir. 2008 yılında MM’li hastalar üzerinde yapılan
bir çalışmada, aerobik ve dirençli egzersiz yapan hastalarla, egzersiz yapmayan hastalara epoetin alfa tedavisi yapılmış ve
egzersiz yapan grupta epoetin alfa tedavisinin eritrosit transfüzyonunu ve kök hücre biriktirme sayısını azalttığı tespit
edilmiştir(20). Kök hücre nakli yapılan hastalarda, hastanede yatarken yapılan çalışmada bisiklet ergometresinde aerobik
endurans çalışması ve günlük yaşam aktivitesi yaptırılan grupta güç, endurans, akciğer fonksiyonu ve yaşam kalitesinde
kontrol grubuna göre belirgin farklılık gözlenmiştir(21) Bu çalışmalarda sonuçlar iyi olmakla birlikte çalışma gruplarının
küçük olması nedeniyle sonuçları genellemek zor olmaktadır. Hollanda’da kök hücre transplantasyonu yapılan MM ve
Hodgkin lenfomalı hastalarda planlanan EXIST çalışması sonucunda, hem yüksek yoğunluklu egzersizlerin bu hastalara
etkileri ve hemde maliyetleri hakkında daha fazla bilgimiz olacaktır(22)
KAYNAKLAR
1. Nau KC, Lewis WD. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2008;78:853-59.
2. Kyle Ra, Yee GC, Somerfield MR, et al. American Society of clinical oncology 2007 clinical practice guidelines update on the role
of bisphosphonates in multiple myeloma. J Clin Oncol. 2007;25:2464-72.
3. Mhaskar R, Redzepovic J, Wheatley K et al. Bisphosphonates in multiple myeloma(Review) Cochrane Library 2010, 3
4. Terpos E, Dimopoulos MA, Berenson J. Estabilished role of bisphosphonate therapy for prevention of skeletal complications from
myeloma bone disease. Critical reviews in Oncology/Hematology 2011; 77S1: 13-23
5. Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic [letter]. J
Oral Maxillofac Surg 2003;61:1115–1117.
6. Guise TA. Bone loss and fracture risk associated with cancer therapy.The Oncologist. 2006;11:1121-31
7. Henry DH, Costa L, GolwasserF et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment
of bone metastases in patients with advanced cancer(excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma. J Clin Oncol
2011;22:DOI: 10.1200/JCO.2010:31:3304
8. Tancioni F, Lorenzetti M, Navarria P, et al. Vertebroplasty for pain relief and spinal stabilization in multiple myeloma. Neurol Sci
2010;31:151-7
9. Hartley-Brown MA, Sullivan DM, Baz R. State-of-the-art management of complications of myeloma and its treatment.Advances
in Hematology 2010;10.1155/2010/343089
10. Lee B, Franklin I, Lewis JS, Coombes RC, Leonard R, Gishen P, Stebbing J The efficacy of percutaneous vertebroplasty for
vertebral metastases associated with solid malignancies. Eur J Cancer 2009 ;45(9):1597–1602
11. Lee MJ, Dumonski M, Cahill P, Stanley T, Park D, Singh KPercutaneous treatment of vertebral compression fractures:a metaanalysis of complications. Spine (Phila Pa 1976) 2009;34(11):1228–1232
12. Harrop JS, Prpa B, Reinhardt MK, Lieberman I. Primary and secondary osteoporosis’ incidence of subsequent vertebral
compression fractures after kyphoplasty. Spine 2004;29:2120–5.
13. J. F. SanMiguel, R. Schlag, N. K. Khuageva, et al., “Bortezomibplus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple
myeloma,” The New England Journal ofMedicine, 2008;359( 9): 906–917.
14. Delforge M, Bladė J, Dimopoulos MA,et al. Treatment-related periphreral neuropathy in multiple myeloma: the challenge
continues.Lancet Oncol. 2010;11:1086-95
15. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpää M et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain:2009
revision European Journal of Neurology. 2010; 10.1111/j.1468-1331.2010.02999
16. Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al. Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 2009; 23:
1679–86.
17. LaPier TK. Glucocorticoid-Induced Muscle Atrophy: The Role of Exercise in Treatment and Prevention. J Cardiopulmonary
Rehab 1997;17(2):76-84
18. Cheng DS, O’Dell MW. Inpatient rehabilitation in persons with multiple myeloma-associated fractures: An analysis of 8
concecutive inpatient admission. Am Academy Physical Med and Rehabil. 2011;3:78-84)
19. Jones LW, Courneya KS, Vallance JK. Association between exercise and quality of life in multiple myeloma cancer survivors.
Support Care Cancer 2004;12:780-788.
20. Coleman Ea, Coon SK, Kennedy RL, et al. Effect of exercise in combination with epoetin alfa during high-dose chemotherapy
and autologous peripheral blood stem cell transplantation for multiple myeloma. Oncol Nurs Forum 2008;35(3):E53-61
21. Baumann FT, Kraut L, Schüle K, et al. A controlled randomized study examining the effects of exercise therapy on patients
undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2010;45:355-62
22. Persoon S, Kertsen MJ, ChinAPaw MJM, et al. Design of the exercise intervention after stem cell transplantation(EXIST) study:
a randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of anindividualized high intensity physical
exercise program on fitness and fatigue in patients with multiple myeloma or (non-) Hodgkin’s lymphoma treated with high
dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation.BMC Cancer 2010; 10:671 http://www.biomedcentral.com/14712407/10/671
12
MULTİPLE MYELOMA ( MM ) - AKCİĞERLER:
GÖKHAN ÇELİK
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları ABD, ANKARA
MM ilişkili enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisi, venöz trombo embolinin önlenmesi, amiloidoz, MM tedavisinde
kullanılan ilaçların akciğer yan etkileri, ekstrameduller plazmositom, myelamatöz akciğer tutulumu, plevra sıvısı,
solunum yetmezliği, pulmoner kalsifikasyon, frenik sinir tutulumu konuları sunulacak.
Enfeksiyon:
MM’lilerin %20’si enfeksiyonlardan kaybedilir. Sık karşılaşılan enfeksiyonlar solunum ve üriner sistem enfeksiyonlarıdır.
MM’de hipoglobulinemiler, ileri hastalık ya da yüksek doz steroid gibi agresif tedavilere bağlı enfeksiyonlara yatkınlık
artmaktadır. İmmün globulin anomalliklerinde gram pozitif koklar streptokok pnömoni, stafilokok aureus, ve gram
negatif H influenza pnömonilerine yatkınlık artmaktadır. MM’daki pnömoniler altta yatan hastalığı olan toplum
kökenli pnömoniler gibi değerlendirilir. Pnömoni toplum kökenli ise ampirik tedavi beta-laktam (+ beta laktamaz
ihhibitörü - DRSP: > 65 yaş, komorbid hastalık, sık antibiyotik kullanımı) / 2.kuşak sefalasporin + makrolid şeklinde
düzenlenmelidir. Pnömoni hastanede gelişmiş ise hastane kökenli pnömoniler için geçerli önerilere uyulur önerilir.
Pnömoni hastane kökenli ise 3. kuşak antipsödomonal sefalasporin(seftazidim- 3x2 g/gün, sefeperazon- 3x1-2g/ gün) ya
da 4. kuşak sefalosporin(Cefepim 2-3x 1-2g/gün) + aminoglikozid(sepsis, şok, psödomonas direnci + ise ) ya da kinolon
verilebilir. Ampirik antibiyotik tedavisinden önce balgam, kan, varsa plevra sıvı kültürleri alınmalıdır. Steroid tedavisi
alanlarda tedaviye makrolid eklenebilir. Kanıtlı lejyonella için tedaviye rifampisin eklenir. Diffüz infiltratlı hastada tedavi
kinolon / makrolid + ko-trimaksazolle yapılır.
Gripten korunmak için yıllık influenza aşısı önerilir. İnfluenza riski fazla olan hastalarda proflaktik Zanamivir ( 2 x 5
mg inhalasyon) ve Oseltamivir( 2x75 mg -5 gün) kullanılabilir. İnfluenzaya etkili amantadin, rimantadin yaygın direnç
nedeniyle kullanılmamalıdır. Grip tedavisinde ilk 48 saatte başlanılan bu ilaçlar 1 gün gibi kısa sürede klinik iyileşme
sağlayabilir, sekonder antibiotik gerektiren bakteriyel enfeksiyonları(başta stafilokok ve diğer bakteriyel pnömoniler)
önleyebilir İnfluenza Pnömokok aşısı ile MM’lulaın yaklaşık % 30’unda yeterli Ak üretimi sağlanabilir. Pnömoninin
önlenmesinde pnömokok aşısı orta derecede etkilidir. Yan etki riski ve maliyeti düşüktür. Antibiyotik direncini önlemede
de etkili bulunmuştur. Pnömoni gelişiminin önlenmesinde önerilmektedir. İmmünglobulin düzeyleri düşük olan
hastalarda enfeksiyonları önleyebilmek için tekrarlayan IVIG infüzyonları önerilmektedir. IVIG hayatı tehdit eden
enfeksiyonlardan korur ve tekrarlayan enfeksiyon riskini azaltır. Bir çalışmada plesoboya( 10 pnömoni ) göre IVIG (0.4g/
kg) grubunda( 0 pnömoni ) pnömoni sıklığı belirgin az bulunmuş. Ayrıca IVIG yapılan hastalarda pnömokok aşısı ile
spesifik IgG Ak üretiminin belirgin arttığı gösterilmiş.
Venöz tromboembolinin(vte):
Kanserde VTE riski normal populasyona göre 6 kat yüksektir. Kanserdeki platelet aktivitesi artışına ek olarak MM’da
hipervizkosite VTE riskini artırmaktadır. MM’da genel olarak prokoagulant Ak üretimi, paraprotein-fibrin etkileşimi,
endotel hasarı, kazanılmış protein C rezistansı( MM’de %7 sıklıkta), kardiomiyopatiye bağlı venöz staz, immobilite,
kemotörapatikler, F8 ve vWF artışı, protein S düşüklüğü tromboz riskini artırmaktadır. Eşlik eden kalıtsal ve/veya akkis
trombofili varsa VTE riski çok artabilir.
Özellikle yeni tanılı MM’da tek ilaç Talidomid ile VTE riski < % 4 (lenalidomid’de % 3)iken, yüksek doz deksametazon
ve eritropoetin, ile kombine tedavide VTE riski çok artmaktadır(%10-50). Lenalidomid + deksametazon kombinasyon
tedavisinde hastalara tromboflaksi verilmediğinde: - yeni tanılı MM’de VTE hastaların % 6-75 oranlarında değişirken,
relaps MM’da VTE protrombik etki azalması nedeniyle VTE riski ( ortalama % 8, % 4 – 15 ) daha düşüktür. Relaps/
refrakter MM’de ise benzer tedavilerde Bortezomib ile lenalidomid kombinasyonunda ise VTE oranları düşüktür. VTE
riskini azaltmak için DMAH, sabit düşük doz( INR ≥ 1.5 olacak şekilde –VTE sıklığını % 26’dan 13’e azaltılmış) ya da
tam doz warfarin( INR : 2 - 3 arası ) ve aspirin kullanılmaktadır.
Hematolojik malignitelerde korumada DMAH tercih edilmektedir. DMAH’nin emniyet profili, laboratuar kontrolünün
yokluğu, değişkenliğinin olmaması( ilaçlar, gıdalar,..) nedeniyle tercih edilmektedir. Hematolojik hastalıklarda yüksek
hemoraji riski varlığında ise doz azaltılma( % 50 ) ya da geçici çözümler önerilir. Trombositopenide kanama riski daha
da artığından; standart doz DMAH kullanılıyorsa sık antiFXa takibi önerilir. AntiFXa 0.5 - 1 IU / ml düzeylerini
sağlayan dozda DMAH verilir. Trombosit sayısı < 50.000 / mm3 ise DMAH dozu yarıya indirilir( 0.4 ml(40mg) / gün),
trombosit sayısı < 20.000 mm3 ise geçici süre DMAH kesilir. ASCO(American Society of Clinical Oncology) önerileri
ise: DMAH ya da düzeltilmiş doz warfarinle ( INR yaklaşık ≥ 1.5 ) proflaksi öneriyor ( RKÇ yok ). En azından ilk birkaç
siklus süresince effektif proflaktik antikoagulasyon kullanılması öneriliyor. Malignitede bilinen artmış platetelet aktivitesi
nedeniyle warfarine ek ya da alternatif antiplatelet verilebilir. VTE riski düşükse aspirin koruyucu olabilir. Jimenez ve
ark. 60 MM’luda yüksek doz deksametazon + talidomid ± aspirin ile kontrollü çalışmada aspirin kolunda VTE sıklığı
% 5 iken plesebo grubunda %17 bulmuşlar( 2006-American Society of Hematology Meeting)
13
Amiloidoz:
MM’da görülen amiloid birikimi AL tip primer amiloidozdur. MM’luların % 10 -15’inde amiloidoz gelişir. AL tip
amiloidoz vakalarını ise % 80’nin nedeni MM’dir. Akciğer amiloidozu sitemik amiloidozun bir tutulumu olabileceği gibi
sadece akciğere sınırlı da olabilir. Genellikle hekime aynı lokalizasyonda tekrarlayan pnömonilerler başvururlar.
Yakınmalar amiloidin bulunduğu alana, yaygınlığa ve depolanma şekline bağlıdır. Sistemik amiloidozda yakınmalar
genellikle eşlik eden restriktif amiloid kardiyomiyopatisine bağlıyken, akciğere sınırlı amiloidde ise bronşiyal ya da
trakeal darlığa bağlı öksürük, sitridor, wheezing, hemoptizi ve tekrarlayan solunum enfeksiyonları şeklinde olur. Solunum
yetmezliği, ARDS gelişebilir. Alveole-interstisyel amiloid ise gaz değişimini bozmayıp hastalığın geç dönemine kadar
nadiren semptom verir.
Trakeobronşiyal amiloid tipinde bronş/bronşiyal obstrüksiyona bağlı enfeksiyon ya da pnömoni gelişebilir. Bu tipte
obstrüktif pnömoni varlığı nedeniyle aldatıcı olarak antibiotiğe yanıt alınır, ancak sonra aynı yerde pnömoni tekrarlar.
Diğer amiloid akciğer tutulum tipleri interstisyel(interlobüler septal çizgiler- bal peteği) kalınlaşma, plevral kalınlaşma ve/
veya sıvı, fokal amiloidoma( nodül, kitle ), hiler ve mediastinal adenopatidir. İnterstisyel kalınlaşma organize pnömoniyle
karışabilir. Amiloid nodülleri nadiren kaviteleşebilir ve kavite sık nedenleri olan kanser, tüberküloz ve mantar enfeksiyonları
ile radyolojik olarak karışabilir. Toraks BT’de bronşektazi ve dallanmış ağaç görünümü izlenebilir. Radyografide infiltrat
ya da kitle şeklinde de olabilir. Trakeobronşiyal amiloidozun radyolojik görünümü relapsing polikondrite benzer.. Diffüz
duvar kalınlaşmasına ek olarak kalsifikasyonlar içerebilir. Üst havayolunda ya da havayolunu basılayan kitle şeklinde ise
obstrüktif semptomlara ( nefes darlığı, stridor, tiraj) neden olabilir.
MM’da antibiotiğe rağmen düzelmeyen infiltratlarda ve yüksek akım oksijen tedavisi gerektiren klinik tabloda amiloidoz
da akla gelmelidir. TANI: Bronş mukoza biyopsisi, transbronşiyal akciğer biyopsisi, video yardımlı göğüs cerrahisi veya
açık akciğer biyopsisi ile konur. Bronş mukozasında, damar duvarında ve interstisyumda amiloid birikimi gösterilir.
Tedavi seçenekleri olarak rijit bronkoskopi ile debulking-debridman-dezobstrüksiyon, balon dilatasyon, Argon plasma
koagulasyon, elektrokoter, laser ablasyon, stent ve eksternal radyoterapi(12 günde 24 Gy-orta dozda + 2 x 06 mg
Kolşisin)dir. Lokal ekzisyonlar geçici etki sağlar; nüksler(nefes darlığı, öksürük, hemoptizi, ses kısıklığı) ve solunum
fonksiyonlarında bozulmalar olur.
Tedavide Kullanılan İlaç Yan Etkileri:
MM tedavisinde organize pnömoni, hipersensitivite pnömonisi, eozinofilik pnömoni, interstisyel akciğer hastalığıfibrozis, nonspesifik interstisyel pnömoni, akut akciğer toksisitesi-ARDS, ödem, hemoraji, plevra sıvısı, vaskülit gelişebilir.
Genellikle neden olduğu düşünülen ilacın kesilip ve /veya steroid tedavisi başlanılmasıyla düzelme olması tanı ve
tedavide sık kullanılan bir yöntemdir. Ateş yokluğu ve antibiyotikle düzelme olmaması ilaç yan etksini akla getirmelidir.
Tedavi öyküsü, radyolojik görünüm, bronkoalveolar lavaj sitolojisi ve histopatoloji ile tanıları konulmaktadır. Mutlak
kullanılması gereken ilaçlarla birlikte steroid kullanımı yan etki riskini azaltabilir. MM’da ilaç toksisiteleriyle amiloidoz,
myolama akciğer infiltrasyonu, kardiyojenik pulmoner ödem ve pnömoniler karışır.
14
AKCİĞER
TOKSİSİTESİ
İLAÇ
KLİNİK
RADYOLOJİ
LABORATUAR
TANI
TEDAVİ
Organize
pnömoniİnterstisyel
akciğer hastalığı
Talidomid /
Lenalidomid
Bortezomib
Melfalan
AKUT/SUBAKUT( 7-30 gün)
Öksürük, dispne, subfebril ateş,
halsizlik, iştahsızlık, kilo kaybı
İnce raller, takipne
Grafi: Periferik
yamalı alveolar(buzlu
cam- konsolidasyon)interstiyel, kitle, altta sık
Nadir:Nodül, kitle
BT: değişken, yamalı
buzlu cam, lineer,
retiküler
DIF-BT-melfalan:
İnterstisyel retiküler
infiltrasyonlar
Hipoksemi
Restriktif tip
bozukluk BAL*:
Nötrofili
Biyopsi:Alveol
kanallarında
mason trikrom
fibrobalstik
tıkaçlar, etrafta
enflemesyom
Melfalan
DİF biyopsi:
interstisyel
fibrozis
İlaç kesilir Steroid
Hipersensitivite
pnömonisi
Bertozomib
Talidomid /
Lenalidomid
AKUT/SUBAKUT/KRONİK
Dispne, öksürük, ateş, halsizlik,
Raller
Başlangıç akut: grip benzeri
tablo
Grafi:Üst –orta zon
milier-interstisyel
BT: Sentrlobüler buzlu
cam nodüller + hava
hapsi-mozaik perfüzyon
KRONİK: fibrozisbronşektazi, hacim kaybı
HipoksemiRestriktip
tip bozukluk
BAL: lenfositoz,
CD4/CD8 < 1.5(T8
alveolit),
Hafif periferik
eozinofili
Biyopsi:
Gevşek oluşmlu
nonkazeifiye
granüloma ±
BOOP
İlaç kesilir steroid
Sıklıkla pnömoni tanısı konur
Eozinofilik
pnömoni
Talidomid
Dispne, öksürük
Grafi-BT: üst zonlarda
yamalı periferik
konsolidasyonlar
HipoksemiRestriktip
tip bozukluk
BAL: Eozinofili
BAL: Eozinofili
İlaç stop +
steroid
NSIP
Talidomid
Kronik progresif dispne,
Öksürük,
Grafi-BT: Buzlu cam
gölgeler
Hipoksemi, restriktif
tip fonksiyonel
bozukluk, CO
difüzyon azlığı
Biyopsi:
Peribronşiyal
inflamasyon,
hafif interstisyel
fibrozis,
makrofaj
alveoliti, bazıları
hemosiderin
yüklümakrofaj
Talidomid
stop, takip,
steroid
ALI/ARDS
Talidomid/
Lenalidomid,
Bortezomib
Ani başlangıçlı dispne, solunum
yetmezliği
Grafi-BT: bilateral peik
diffüz konsolidasyon
Ağır hipoksemik
solunum yetmezliği
P/ F < 200
BAL: Nötrofili
ARDSTanı
kriterleri
İlaç stop.
SteroidMVKoruyucu
ventilatör
stratejileri
Plevra sıvısı
Bortezomib
Ateş, öksürük, dispne
Grafi-BT: sıvı ±
pulmoner infitrat
hipoksemi
Vaskülit –DAH
Bortezomib
Ani dispne
Hipoksemik solunum
yetmezliği
Grafi- BT: Multipl
infiltrat
IL-6, TNFalfa,
CRP, Pauci- immün
pulmonar kapillerit,
Sirküle endotel
hücreleri≠
BAL: eritrosit ve az
sayıda fragmente
lökosit
Biyopsi:
enflamasyon,
damar
harabiyetinekroz
İlaç stop,
yüksek
doz steroid
(1g/ gün, 5
gün) – 1mg/
kg PO
devam
Talidomid
Dipne, halsizlik, göğüs ağrısı,
senkop, ödem
S2(P2), pansistolik TY
üfürümü, ödem
Grafi: Santral pulmoner
arterlerde genişleme
(sağ PA çapı >16,
sol>18 mm), periferik
dallanma azalması,
transhiler mesafede artış
> 0.44, kardiomegali
Sağ kalp
kateterizsyonu:
ortalama pulmoner
arter basıncı ≥ 25
mmHg
EKO-RKK
Otopsi:
primer ht ile
uyumlu: medial
hipertrofi,
intimal
proliferasyonkalınlaşma:
İlaç değişimi
( NFKB
ilişkili? )
Pulmoner
hipertansiyon
(nontrombotik)
Steroid
*İlaç etkili ise nötrofili ,COP ‘de ise lenfositoz bulunur
≠
Küçük damar vasküliti belirtisi
15
Ekstramedullar Plasmasitom (Emp): Kemik iliği dışındaki plasma hücreli tümörlerdir. Mukoza ilişkili lenfoid
dokudan( MALT ) gelişme eylimindedir. Akciğerdeki primer plasmasitomlar oldukça nadirdir. Sklıkla akciğer orta ya da
hiler bölgelerinde kitle / nodül şeklinde görülür ve rezeksiyondan sonra tanı konur. Oldukça seyrek tutulumlar olarak
diffüz interstisyel -alveolar konsolidasyon, plevra ve endobonşiyal plasmasitomlar olabilir. Göğüs duvarında ve ciltte de
gelişebilir. Göğüs duvarı tutulumu komşuluk yoluyla plevraya yayılarak plevra sıvısına neden olabilir. Endobronşiyal
komponeti olanlarda aynı yerde tekrarlayan pnömoniler gelişebilir. Tanısı için kemik iliğinin normal / plasma hücre sayısı
< %5 olduğunun ve kemiklerde osteolitik lezyonların olmadığının gösterilmesi gerekir. Histopataolojik tanı için plasma
hücrelerinin CD138, MUM1 ve CD38 boyanması diğer karışan durumlardan ayırmada önemlidir. Plazmositomaların
%25-50’sinde kanda monoklonal immünoglobulinler saptanabilir. Cinsiyet eşittir, EMP’li hastaların çoğunun yakınması
yoktur. Pnömoni kliniğine benzer şekilde öksürük, hemoptizi, ateş yakınmaları olabilir. Radyolojik olarak nodül ve kitle
görünümü EMP primer ve metastatik akciğer kanseri ile karışır. Plazmositomalılarda takipte % 40’ında MM gelişir.
Tedavisi çoğunlukla rezeksiyondur(%91). Ek tedavi olarak kemo ve /veya radyoterapi ile tedavi edilir.Difffüz tutulumda
kemoterapi tercih edilir. Prognoz iyidir. 10 yıllık survi %70’dir.
Plevra Sıvısı:
MM’da % 6 oranında plevra sıvısı gelişir. Genellikle benign karakterlidir. MM’da plevra sıvısı terminal dönemde gelişir
ve kötü prognoz belirtisidir. Bir çalışmada myelamatöz plevra sıvısı gelişimi sonrası 1 yıl içinde hastaların %90’nın
kaybedildiği bildirilmiştir.İlk ve başlangıç bulgusu olarak nadir gelişir. MM plevra sıvısı gelişme mekanizması göğüs
duvarı iskelet lezyonlarınından veya parankim lezyonlarından, veya mediastinal lenf bezlerinden plevraya yayılım
şeklindedir. Sık karşılaşılan benign sıvı nedenleri parapnömonik sıvı( hipogamaglobulinemi, steroid kullanımı ve KT’ye
bağlı kemik iliği baskılanması nedeniyle ), sepsis, kalp yetmezliği, amiloidoz, pulmoner emboli, tedavide kullanılan
ilaçlar, kronik böbrek yetmezliğidir. Malign tutulum ise myelomatöz ( sıklıkla IgA tipidir, sıvıda yüksek bulunur, daha
az IgG tipi) plevral tutulumdur. Myelematöz tutulum sıklığı %1 civarındadır. Tanısında:1-Protein elektroforezinde
monoklonal protein(tanıda başına yeterli değil) 2-Sitolojide atipik plazma hücrelerinin varlığı 3-Plevra biyopsisinde
plasmasiter infiltrasyon 3 kriterinden 2’sinin olması gerekir.
Ampiyemle karıştırılır. Karıştıran /ortak özellikleri: Nefes darlığı, ateş, pnömonitis, exüdatif sıvı-yüksek protein ve
hücre sayısıdır. Tanıları için plevra sıvı sitolojisi gerekir. Radyolojik görünüm olarak diffüz nodüler plevra kalınlaşması
ve sıvı görünümüyle de plevranın primer tümörü malign mezotelyomayla da karışabilir. Myelamatöz sıvıda binükleer
görünümlü ve mitoz gösteren atipik plazma hücreleri görülür. Yine plevra sıvı protein elektroforezi de tanıda değerlidir.
Palyatif tedavi tercih edilir.
Myelamatöz Akciğer Tutulumu:
Sıklığı çok azdır. Kötü prognoz kriteridir. Akciğer kanserlerinden ve parankimal hastalıklardan ayrımı zordur. Radyolojik
olarak nodül, kitle, lenfadenopati ve infiltrasyon şeklinde görülebilir. Akciğer biyopsisinde ve bronkoalveolar lavajda
plasma hücre infiltrasyonu ile tanı konur. Serum, idrar, plevra sıvısı protein-immünelektroforez ile monoklonal gama
piki ve hafif zincirler gösterilir. MM’in tedavisi ve solunum yetmezliği, ARDS gelişenlerde non-invaziv/ invaziv mekanik
ventilasyon gerekebilir.
Pulmoner Kalsiflaksis ve Metastatik Kalsifikasyon:
Pulmoner parankime diffüz kalsiyum çökmesidir. Radyolojik olarak diffüz parankimal kalsifikasyon, interstisyel
pnömoniye benzer görünümdedir. Hiperkalsemi tedavisinde hipokalsemik ajanlar olan .Na+ sulfat infüzyonu, oral Na+
fosfat ve yüksek kan pH’sı doku kalsifikasyonuna neden olabilir. Kalsiyum depolanması alveolekapiller blok ile ölümle
sonuçlanan akut solunum yetmezliği ve ARDS’ye neden olabilir. Akciğer biyopsi ile tanı konur. Histopatolojide küçük
ve orta boy damarlarda mural kalsifikasyon ± tromboz gösterilir. Kalsiflaksisli hastaları cilt biyopsilerinde tipik kutanöz
arteriolar kalsifikasyonlar izlenir. Kemik iliğinde şiddetli osteoklast hiperplazisi saptanır. Tedavide steroid ve zoledronate
kullanılır.
Mm Frenik Sinir Tutulumu- Kronik Demiyelizan Polinöropati:
Diafram zayıflığı MM’nin nadir bir komplikasyonudur. MM’luda hiperkapnik solunum yetmezliği varlığında diafragma
zayıflığı ve frenik sinir tutulumu düşünülmelidir. Maksimal inspirayuar ve ekspiratuar basınçlar azalır. Mekanik
ventilatördeki hastada negatif inspiratuar basınç ölçümü de diafragma yetersizliğini gösterebilir. Diafragmanın floroskopik
muayenesi ve frenik sinir stimülasyonu da diafragma zayıflığı gösterilebilir. Göğüs radyografisi ve toraks tomografisinde
hacim kaybı ya da atelektazi bulguları izlenir. Tanıda EMG ve sinir ileti çalışmalarıda kullanılmaktadır. Tedavide kombine
radyoterapi, kemoterapi, plasma exchange ve bazı hastalarda IVIG tedavisi başarıyla kullanılmaktadır.
Diğer Tutulumlar:
Vertebra ve kosta litik lezyonları( %28) en iyi direkt grafide / MRG da görülür. Kot kırıkları ve stabil olamayan göğüs
duvarı nedeniyle yelken göğüs, paradoksal solunum, solunum yetmezliği gelişebilir.
Kutanöz tutulum seyrek karşılaşılır. İleri hastalıkta gelişir ve kötü prognoz belirtisidir.
16
MULTİPLE MİYELOMADA KLONAL EVOLÜSYON
MERAL BEKSAÇ
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
Plazma hücre hastalıklarının prototipi olan Multipl Miyeloma genetik ve klinik özellikler yönünden birbirinden çok
farklı subtiplerden oluşur. Mayo Klinik tarafından geliştirilen sMART kriterlerine gore olguların % 25’i yüksek risk,
kalanı ise standart riske sahiptir. Hastalığın prognozunda belirleyici olduğu bilinen bu kriterlerin başında kromozomal
anomaliler gelmektedir ve bunların Multipl Miyelomun öncül dönemi olan Benign Monoklonal gamopati (MGUS)
aşamasında ortaya çıktığı artık genel kabul gören bir gerçektir. Son yıllarda yayınlanan iki geniş kapsamlı epidemiyolojik
araştırma hemen tüm MM ların MGUS dan geliştiğini göstermiştir. MGUS , her yıl % 1 oranında MM ya transforme
olmaktadır. Ancak MM ya transformasyon her zaman semptomatik MM şeklinde olmadığı gibi smoldering (sinsi) MM
da gelişebilmektedir. Smoldering (sinsi) MM un semptomatik MM ya transformasyon riski ilk 5 yılda her yıl için % 10
iken daha sonraki 5 yılda bu risk % 3 e daha sonraki yıllarda ise % 1 e inmektedir. Bugün için MM patogenezi açısından
en önemli sorulardan birine cevap hangi olguların transforme olma riski taşıdığı, burada rol oynayan genetik ve moleküler
değişiklerin anlaşılarak özgün tedavilerin geliştirilmesi olacaktır. Bu amaçla yürütülmekte olan gen ifade profil ve tüm
genom dizilim analizleri henüz sonuçlanmış ve üzerinde uzlaşılmış bir aşamaya gelmiş değildir. Akım sitometrik olarak
klonal plazma hücrelerinin normal plazma hücrelere oranının değerlendirilmesi, serbest hafif zincir /normal hafif zincir
veya ağır zincir oranının saptanması (Freelite veya Hevylite assay) bu konuda belirleyici olarak gösterilen ilk kriterler
olarak karşımıza çıkmaya başlamış bulunmaktadır. MM un Siklin D ifadesine dayanılarak oluşturulan TC sınıflaması 7
alt grubu tanımlıyordu. HOVON-GMM araştırması ise daha çok sayıda alt grubu tanımlamış bulunyor. Bu gen ifade
profilleri, klinik davranış olarak birbirinden farklılıklar gösteren ve standart prognostikler ile ayırt edilemeyen farklı
klonal alt tipleri tanımlamakta. Benzer bir durum da MGUS için söz konusudur. Tüm MGUS veya sinsi MM ların MM
ya transforme olmaması, erkeklerde, serbest haifi zincir oran (normalden artma veya azalma),serum M komponentinin
>1.5 g/dL veya IgA tipinde olanların daha kolay MM ya dönüşebilmesi gözlemleri sonucunda şu farklı MGUS tipleri
ileri sürülmektedir: IgM MGUS, non-IgM MGUS ve hafif zincir –MGUS. Bu tipler arasında en iyi bilinen non_IgM
MGUS olup % 69 u IgG den oluşur ve her yıl MM ya dönüşme oranı % 1 dir. Ig-M MGUS ise genelde Walenström
Makroglobulinemisi veya lenfomaya dönüşürken hafif zincir-MGUS ise hafif zincir MM ya dönüşebilmektedir. Klonal
dönüşüm bu aşamada önceden tahmin edilebilir bir tipe ama önceden tahmin edilmesi daha zor bir zamanlamada
gerçekleşmektedir. Sinsi MM un IgM tipindeki karşılığı sinsi Waldenström Makroglobulinemisi ile hafif zincir MGUS
için ise idiyopatik Bence-Jones proteinürisidir.
2009 yılında PETHEMA grubu kemik iliği plazma hücre yüzdesi, M komponent miktarı ve akım sitometrik olarak
klonal/normal plazma hücre oranına dayanarak yüksek riskli sinsi MM yı tanımladılar. Bu olgularının randomize olarak
tedaviye karşılık gözlem sonucunda tedavinin semptomatik MM gelişimini istatistiksel anlamlı oranda engellediğini
gösterdiler. Bu kriterler takip süresinde tedavi gerektirecek MM olgularının tümünü belirleme gücüne henüz sahip
değil. Bu bulgular yüksek riskli olguların erken tedavisinin gereğini gösterirken daha seçici ve agresif klonları saptayabilen
belirleyicilerin geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir.
Mayo Klinik MGUS ların fenotipik değil ama davranış yönünden iki farklı tipini tanımlamış bulunuyorlar: evolving
(ilerleyen) veya stabil MGUS. İlerleyen MGUS un baştan itibaren MM olduğu ve MGUS un , MM un erken aşaması
olduğu görüşü mevcuttur. Ancak stabil MGUS olarak uzun süre aktivite göstermeyen MGUS un birden davranış
değiştirerek doku hasarı bulguları ile MM ya dönüştüğü de deneyimli merkezlerin gözlemidir. Bu nedenle MGUS
olgularını izlerken serum ve idrar M komponenti stabilken bile kemik, böbrek vb doku hasarı yönünden yakından
izlenmelidir.
MM olgularında kemik iliği ile plasmasitoma dokusundaki plazma hücrelerinin genotipik özellikleri arasında fark
olduğuna dair de bulgular mevcuttur. Örneğin kemik iliğinde t(4;14 ) ve p53 del , paravertebral plazmasitomada sadece
p53 del saptanan bir hastanın kemik iliğinde remisyon elde edilirken tedaviye dirençli plazmasitomaya yol açması
hastalığın farklı klonal değişimlerle seyrettiğini göstermektedir.
MM da ve MM gelişimi öncesi MGUS aşamasında ortak olan genetik anomaliler arasında primer IgH translokasyonları,
hiperploidi, Siklin D deregülasyonu, 13q del ve hatta NRAS mutasyonları ile epigenetik anomaliler bulunmaktadır.
Ancak görülme sıklıkları arasında farklılık olabilmektedir: 13 q del MGUS ta %25 sıklıkta MM da ise % 50 sıklıkta
görülmektedir. Aktif MM aşamasında KRAS ve FGFR3 , NFkB aktive eden mutasyonları, ikincil IgH translokasyonları
ortaya çıkarken daha ileri aşamalarda once myc ifadesinde artış daha sonra myc yeniden düzenlenmeleri ile p18,p53
ve Rb gen inaktivasyonu, 1p ve 1q del veya amplifikasyonu ortaya çıkmaktadır. Bu farklı genetik özellikler hastalığın
ilerleyen aşamalarında daha dirençli, daha az diferansiye ve kemik iliği stromasına gereksinimi azalan kendine yeterli
klonlara dönüşmesine yol açmaktadır. Bu sürecin son aşaması plazma hücreli lösemidir. Plazma hücrelerinde gözlenen
klonal değişimin kemik iliği stromasında ve hatta dolaşan endotelyal öncül hücrelerde de ortaya çıktığına dair kanıtlar
bulunmaktadır.
Tüm bu özellikler MM yı şifa başarısı en zor hastalıklardan biri yapmaktadır. Hastalığın farklı alt tiplerinin ve gelişiminin
anlaşılması tamamlanmadan tedavinin mutlak başarıya ulaşması mümkün olamayacaktır.
17
AMİLOİDOZİS (KLİNİK)
MAHMUT İLKER YILMAZ
Gülhane Askeri Tıp Akademisi , Nefroloji BD, ANKARA
Kongo kırmızısı boyanmasından sonra polarize mikroskopta yeşil birefringes gösteren, ekstrasellüler, solubl olmayan,
fibriler yapıda protein depolanması ile karakterize sistemik bir depo hastalığıdır. Değişik amiloid prekürsörlerinden
karaciğerde sentez edilir. Modern sınıflandırmada 25 insan amiloid fibril proteini tanımlanmıştır.
1. Primer amiloidozis (AL amiloidozisi)
– prekürsörü ağır ve hafif zincirler
2. Sekonder amiloidozis (AA amiloidozisi)
– prekürsörü amiloid A proteini
3. Herediter amiloidozis (AF amiloidozisi)
– prekürsörü transthyretin
4. Diyaliz amiloidozisi (AH amiloidozis)
– prekürsörü β2 mikroglobulin
Primer amiloidozis, kemik iliğinde plazmasitoz, serum ve idrarda monoklonal gamopati ile birlikte olan bir plazma hücre
hastalığıdır. En fazla Multipl Miyelom’un seyrinde görülmektedir.
Sekonder amiloidozis , FMF, romatoid artrit, inflamatuvar barsak hastalıkları, Behçet hastalığı, osteomiyelit, tüberküloz,
bronşektazi, kronik maligniteler gibi kronik inflamatuvar ve infeksiyöz hastalıklardan yıllarca sonra ortaya çıkan bir
durumdur. Renal hücreli karsinom ve Hodgkin lenfomada görülür. Renal tutulum %85 oranında nefrotik sendrom
tablosu ile kendini gösterir.
FMF, otosomal resesif geçişli olup ırk özelliği gösterir (Türk, Ermeni, Yahudi, Arap).
Peryodik gelen akut ataklar ile seyreden akut bir inflamasyondur.
Akut batın tablosu ile karşınıza gelebilir (peritoneal irritasyon). Sıklıkla akut apandisit ve diğer cerrahi akut batın tabloları
ile karışır. Solunum ile artan batıcı yan ağrısı (plevral irritasyon), artrit-artralji, yaygın ekstremite ağrıları ve ateş sıklıkla
görülen bulgularıdır.
Amiloid fibrin oluşumunda, heparan sulfat proteoglikan ve kondroitin sulfat proteoglikan ile glukoz aminoglikanlar,
S.Amiloid A ile etkileşerek AA amiloidogeneziste kritik bir basamak oluşturmaktadır. Hem-oksijenaz (HO-1)
pozitif fibroblastlar, geç dönem amiloid fibril birikimi ile birliktedir. apoE,glukoz aminoglikanlar (özellikle heparin),
proteoglikanlar (özellikle biglikan) Beta 2 mikroglobuline bağlı amiloid fibrillerini stabilize etmektedir.
Sistein proteaz inhibitörü, sistatin-C, vasküler amiloid depolarının başlıca birleşenidir.
Belirtileri
Hangi organın ne oranda tutulduğuna bağlı olarak değişkenlik gösterir.
1. Böbrek- Ödem, böbrek Yetersizliği, Nefrotik Sendrom
2. Kardiyak-restriktif kardiyomiyopati ritim, iletim bozuklukları, Konjestif Kalp Yetmezliği, ani ölüm
3. GİS- malabsorbsiyon, kanamalar, kilo kaybı, gastroparezi, psödoobstrüksiyon, malabsorpsiyon, diyare, assit
4. Tiroid- hipotiroidi
5. Akciğer amiloidozisi, İnterstisiyel Akciğer Hastalığı, Hiler Adenopati, Mediastinal Adenopati
6. Lenforetiküler sistem-Lenfadenopati, splenomegali, hepatomegali
7. Santral ve periferik SS- epilepsi, polinöropati, karpal tünel sendromu
8. Makroglossi
9. Tromboemboli
10. Demans (Alzheimer Hastalığının gelişiminde rol oynayabilir)
Generalize amiloidozisi olanlarda prognoz kötüdür. Myeloma eşlik edenlerde prognoz daha da kötüdür. Sistemik
reaktif amiloidoziste prognoz daha iyidir. Altta yatan hastalığın kontrolüne bağlıdır. Tedavi sonrası biriken amiloidin
rezorbsiyonu çok enderdir.
18
AMİLOİDOZİSTE LABORATUVAR YAKLAŞIMI
YAHYA R. LALELİ
Düzen Laboratuvarlar Grubu, ANKARA
Monomerik formdaki proteinlerin doğal koruyucu yapısının kaybolmasıyla kısa segmentlerinin yapışkan kesimlerine
ait beta bölgelerinin birbirleriyle oluşturdukları bağlar nedeniyle üçüncül yapılarının bozulması; proteinlerin yanlış
katlanmasına, çözünürlük ve fonksiyonlarının kaybına ve bunların amiloid olarak adlandırılan fibriler levhalar halinde,
hücre dışı alanlarda, muhtemel toksik fonksiyonel işlevleri olan yapılar oluşturmalarına sebep olur. Kongo kırmızısıyla
boyanan, polarize ışıkta yeşil çift kırılma (birefringence) veren bu amiloid prekürsör (amiloidojenik) proteinlerin
oluşturduğu bu fibriler yapılara “amiloma” ve oluşan bu hastalığa da “amiloidozis” denmektedir. Amiloidozisin “yaşilişkili” hastalıklarda sık görülmesi ve prekürsör protein ne olursa olsun amiloid birikiminin yapısal olarak aynı olması,
korunmasız duruma çıkan 6 amino asitlik spesifik segmentin “çapraz β-kıvrımı” göstererek fibriller oluşturması,
amiloidozis hastalığının kaçınılmaz, ayrıca birçok proteinin aynı bölgede β-tabakası yapısı alabilmesi ile ailevi formlarda
geçişin dominant olması, proteinlerin aldığı bu “amiloid” formunun kazanılmış bir durum değil, proteinlerin tanımlanmış
bir hali olduğunu düşündürmektedir. Bu nedenle amiloid birikimini proteinlerin yapı ve çevre etkileriyle değişmekle
beraber doğal yaşlanmanın sonucu olarak da kabul edebiliriz.
Amiloidozis tanısı organ veya yağ dokusunda amiloid proteinlerin özgül boyalarla gösterilmesi, immunohistokimyasal
yapısının belirlenmesi ve amiloid proteinin tanımlanmasına dayanır. “Amiloid” Panelinde diğer konuşmacılar amiloid
oluşumunun patolojisini, kliniğini ve tedavisini sunacaklardır. International Society of Amyloidosis, amiloidozise sebep
olan “amiloid fibril protein nomenklatürü”nü yayınlamıştır [1]. Amiloid protein yapısı ve bu proteini oluşturan prekürsör
proteini baz alarak yapılmış olan bu sınıflamada, hastalığın yaygınlığına (sistemik veya lokal) ve ortaya çıkan sendrom
veya ilgili organın tanımına yer verilmiştir (1). Sunumumuzda bu nomenklatürde yer alan 27 fibriler proteinden; insanda
amiloidozise en sık sebep olan prekürsör proteinleri baz alarak oluşturulan aşağıdaki gruplardan, mümkün olduğu kadar
laboratuvar tecrübemizle birleştirdiğimiz örnekleri sizlerle paylaşmak istiyoruz.
Amiloid tanısı doku bazlı olmasına rağmen, klinik biyokimya laboratuvarında prekürsör olan proteinlerin yukarıdaki
sınıflama çerçevesinde irdelenmesi, vücut sıvılarında tiplerinin gösterilmesi, düzeylerinin ölçülmesi, serumda gösterilmesi
ve düzeylerinin takibi, tedavinin etkinliğini ve prognozu belirleme yönünden pratikte uygulama alanı bulmaktadır.
Laboratuvar olarak “Amiloidozis” kapsamını; i. Amiloid protein ve prekürsör, ii. Tutulumun sistemik veya lokal oluşu,
iii. Birincil veya ikincil kökenli oluşu göz önüne alınarak incelediğimizde sunu kapsamı aşağıdaki başlıklar altında
toplanabilir.
a) Plazma hücresi diskrazisi ilişkili amiloidozlar
b) İkincil nedenlerle oluşmuş amiloidozlar
c) Kronik diyaliz nedenli oluşan amiloidozis
d) Kalıtsal (ailevi) amiloidozlar
a. İmmunoglobulinlerin hafif veya ağır zincir proteinin sistemik veya lokal oluşturduğu myeloma ilişkili “AL”
veya “AH” primer amiloidozis:
Tanısı, organ veya yapı dokusundaki amiloid birikiminde biyokimyasal ve immunohistokimyasal olarak monoklonal
hafif zincir proteini üreten plazma hücresinin gösterilmesine dayanır. Daha ziyade ufak, yassı kemik iliği plazma
hücreleri klonlarında üretilen ve dolaşıma salınan monoklonal hafif zincir proteinlerinin fibriler formda böbrek,
kalp, karaciğer ve periferik sinir sisteminde çökmesi bu organlarda ilerleyici şekilde fonksiyon kaybına ve ölüme
sebep olmaktadır. Amiloidojenik proteinlerin serum ve idrarda gösterilmesi ve bunların seviyeleri hastalığın takibi
ve tedaviye cevabı belirlemek için gereklidir. İmmunohistopatolojik yöntemlerle AL amiloidozis tanısı konmuş
vakalarda yapılan geriye dönük araştırmalarda, atılan hafif zincir proteinlerinin düzeyleri ve bu düzeylerin oranları ile
yüksek rezolüsyonlu immünfiksasyon elektroforezi (HR-IFE) bulgularının kombinasyonunun, AL amiloidozunun
belirlenmesinde %100 hassasiyete (sensitiviteye) ulaşmakta olduğu rapor edilmiştir. [2] Laboratuvarımızdan istenen
kan ve idrar HR-IFE ve k-l nicelik isteklerinin nedenleri hakkında maalesef bilgimiz yoktur. Buna rağmen son
16 ay içinde yukarıdaki kapsamda yapılmış 1.450 çalışmadan idrar k/λ oranı >4,5 (n=211) ve <0,75 (n=115)
olan vakalardan elde edilen sonuçlar, serum ve idrar IFE bulguları yönünden değerlendirilmiş ve içlerinden AL
amiloidozis tanısıyla uyumlu olabilecekler gruplanarak, örnekler sunuma hazırlanmıştır.
b. İkincil (sekonder) amiloidozis: Kronik hastalıklara sekonder olarak (Apo)serumAA proteininin sistemik ve lokal
(tenosinovit) AA amiloidozis oluşturması.
Romatoid Artrit, Ailevi Akdeniz Ateşi (FMF), Hodgkin’s lenfoması ve tüberküloz gibi kronik inflamasyonla giden
hastalıklarda oluşan ikincil amiloidozlarda, serum amiloid protein A (SAA)’nın serum düzeyi tutulum şiddeti ve
tedavinin etkinliği, I123 veya Tc99 işaretli formu ise organ dağılımı ve hastalığın yaygınlığı hakkında bilgi oluştururken,
kombinasyonu prognostik belirleyici olarak kullanılabilir. [3] AA protein birikimleri, inflamatuar bir protein olan
SAA’nın N terminal ucundan oluşmakta ve inflamasyona paralel yükselmektedir. SAA’nın izo formu olan SAA1 ise
bu yüzden inflamasyonda HDL’nin yüksek ölçülmesinin sebebini oluşturmaktadır.
19
FMF amiloidozis oluşumunun en önemli etkenlerinden olup SAA1 düzeyi mortaliteyle ilişkilidir. FMF’de
klinik semptomların görülme prevalansı gözlenen mutasyonlarla ilişkili olduğu gibi amiloidozis oluşumu gene
mutasyonlarla ilişkili fakat penetrasyon gücünden farklı ilişki göstermektedir. [4] Sunuda laboratuvarımızda son
3 yılda 1.657 vakadan elde edilen SAA sonuçlarının dağılımı ve FMF polimorfizmi taramalarından (n=773)
elde ettiğimiz neticeler sunulacaktır. Bu sonuçlara göre %40 ve %18 sıklıkla belirlediğimiz M691V ve M6801
mutasyonlarında amiloidozisin yüksek olması ülkemizde FMF tanısının prognostik değerini ve uygulanacak
tedavinin etkinliğini belirlemek için mutasyon tipinin belirlenme gereğini ortaya koymaktadır (yayınlanmamış
verilerimiz).
c. Uzun süreli diyalize bağlı amiloidozis (DRA):
DRA vakalarında gözlenen prekürsör, Aβ2-mikroglobulin (Aβ2m) amiloid proteindir. Böbrek yetmezliği düzeyi ile
kan β2m düzeyi arasında ters ilişki mevcuttur. DRA’nın erken klinik semptomları olan “karpal tünel sendromuCTS”, mafsal ağrıları ve geç oluşan visseral patolojilerle β2m arasında net olarak bir ilişki gösterilememiştir.
[5] β2m N terminal ucu ile kolajen I arasındaki yüksek afinite pH bağımlı olduğundan eklem semptomları da
değişim göstermektedir. Düzen Laboratuvarlar Grubu verilerinden serum β2m isteğinin dağılımına baktığımızda
%78’inin 50 yaş üzerindeki toplumdan, ancak %8’inin ise 20 yaş ve altındaki toplumdan istenildiği görülmektedir.
İleri yaşlarda tedaviyle takip edilen vakalarda kreatinin düzeyi ile β2m düzeyinin farklı seyrettiği gruplar olduğu
belirlenmiştir. Kreatinin düzeyinde etkin değişme beklenmeyen durumlarda, β2m seviyesinin yetmezliğin ve
amiloid birikiminin takibinde kullanıldığı görülmektedir (yayınlanmamış verilerimiz sunulacaktır).
d. Kalıtsal (ailevi) nedenli amiloidozis:
Fibrinojen, transtiretin (prealbümin), Apo A-I ve Apo A-II gibi hepsi karaciğerde sentezlenen amiloidojenik
proteinlerin tek amino asit değişimine yol açan mutasyonlara bağlı olarak otozomal dominant karakterde, geç çıkan
amiloid birikimleridir. Bu müşterek karakter regülasyonun kazanılmış değil, protein regülasyonuna bağlı olduğunu,
aynı moleküler ağırlıklı β-plak teşekkülünün fibriler yapı teşekkülü için önemli olduğunu düşündürmektedir.
Vakalarda klinik semptomlara göre olası varyant formlar, örneğin amiloidotik polinöropatilerin mevcudiyetinde
transtiretin (TTR) proteininin varyant formları, moleküler düzeyde izoelektrik odaklama ve kütle spektrometrisi
kullanarak belirlenebilir. Bilinmeyen bir mutasyonun belirlenmesinde klinik, patolojik ve moleküler (amiloid
protein izolasyonu ve karakterizasyonu, genomik DNA izolasyonu) çalışmaların tümüne ihtiyaç vardır. Bir kısmı
fonksiyonel olan kalıtsal amiloidozisde klinik olarak tedavinin takibi ve prognostik değerlendirmesi fonksiyonel
ürünlerin düzeyinin ölçümü ile yapılabilir.
d.1. AFib, Fibrinojen α-zinciri
AFib fenotipi kökenli amiloidozisin bugün için Avrupa’da en sık rastlanan ailevi kökenli sistemik amiloidozis
olduğu belirlenmiştir. Klinik ve genetik araştırmalara dayanarak, AL tipine nazaran daha yavaş ilerlediği ve
daha ziyade böbreği tuttuğu bildirilmişse de, böbrek tutulumundan önce gözlenen ateroskleroz, kardiyak ve
visseral dokulara ait bulgular, hatta nörolojik veriler AFib’in yalnızca nefropatik olmadığını göstermektedir.[6]
d.2. APro, ACal, AIAPP gibi endokrin ürünlerinin (sırasıyla prolaktin, kalsitonin, islet amiloid polipeptit)
amiloid karakterde hücre dışına yerleşmeleriyle oluşan amiloidozis
APro amiloidozunda fibriler çökme, glukozaminoglikan (GAG) yapısında ön lobda, asiniler yapı ve damar
çevresinde interstisyel mesafede gözlenmektedir. Amiloidojenik olsun veya olmasın bu alanda bazal zarla ilgili
fibronektin, kolajen IV ve laminin kaynaklı amiloid birikimleri gösterilmiştir. ApoE tipi yalnızca amiloidojenik
vakalarda GAG ve bazal zar proteinlerinden oluşmuş olarak inflamasyona bağlı, amiloid-AA veya Alzheimer
hastalığı nedenli amiloid–AB olarak bulunmaktadır. [7]
d.3. Transtiretin (prealbumin) prekürsör proteininin ATTRV mutantının oluşturduğu amiloid protein
ATTR veya ATTRV30M amiloidozis
Kalıtsal nedenli amiloidozisler içinde en sık rastlanan sistemik amiloidozistir. Otonom ve periferik sinir
sisteminin ilerleyici tarzda tutulması nedeniyle his bozukluğu, mide, bağırsak ve mesane fonksiyon bozukluğu,
ortostatik hipotansiyon ve empotansla seyir etmektedir. Kalp tutulumu zamana bağlı daha sonra gelişmekle
beraber tanıya yönelmede araştırma sebebi olmaktadır. İsveç’te yapılan bir çalışma sonucunda, serum TTR
seviyesinin senil sistemik amiloidozis (SSA) hastalarında yaş ve cins eşleştirilmiş kontrol grubuna göre daha
düşük olduğu bulunmuştur. [8] Etnik açıdan daha heterojen katılımcıların dahil edildiği diğer bir çalışmada
ise SSA hastalarında, serum TTR seviyesinin yaş, cins ve etnik açıdan eşleştirilmiş kontrol grubundan ve AL
amiloidozis hastalarından farklı olmadığı bildirilmiştir. Buna rağmen, aynı çalışmadaki alt grupta, AfrikaAmerikalılarda yüksek prevalansda (%3) belirlenmiş olan “Val122Ile” mutasyonunu taşıyan bireyler ile her
iki alelde de mutasyon taşımayan bireyler karşılaştırıldığında, klinik veya anatomik açıdan riskli sayılabilecek
yaşa (60 yaş ve üzeri) ulaşmamış olmalarına rağmen, TTR Val122Ile taşıyıcılarında serum TTR seviyesinin
belirgin olarak düşük olduğu bulunmuştur. [9] Diğer TTR mutasyonu taşıyıcılarında da, klinik olarak
hastalık gözlenmeden çok önce, serum TTR seviyesinin normale göre düşük olduğu bildirilmiştir. [10] Yine
de, TTR karaciğerde protein sentezini yansıtan kısa ömürlü bir protein olduğundan ve rutinde beslenme
bozukluğunun değerlendirilmesi için ölçüldüğünden, serum TTR seviyesinin amiloidozis ilişkisi için yapılacak
klinik değerlendirmesinde ferde ait düşüklüğün beslenme nedenli olmadığının teyidinin gerektiğini, biriken
20
tecrübemize dayanarak belirtmek istiyoruz. Sunumda, beslenme yeterliliği yönünden sürekli prealbumin
ölçümü yapılmış fertler içerisinde gözlenen farklı davranışlara ait verilerimiz sunulacaktır.
KAYNAKLAR
1. Sipe JD, et al. Amyloid fibril protein nomenclature: 2010 recommendations from the nomenclature committee of the International
Society of Amyloidosis. Amyloid 2010 17:101-4.
2. Palladini G, et al. Identification of Amyloidogenic Light Chains Requires the Combination of Serum-Free Light Chain Assay with
Immunofixation of Serum and Urine. Clinical Chemistry 2009 55:499-504.
3. Lachmann HJ, et al. Natural History and Outcome in Systemic AA Amyloidosis. N Engl J Med 2007 356:2361-71.
4. Touitou I. The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF) mutations. European Journal of Human Genetics 2001 9:47383.
5. Yamamoto S, Gejyo F. Historical background and clinical treatment of dialysis-related amyloidosis. Biochimica et Biophysica Acta
2005 1753:4-10.
6. Picken MM. Fibrinogen amyloidosis: the clot thickens! Blood 2010 115:2985-6.
7. Rocken C, et al. Investigation of the Presence of Apotipoprotein E, G lycosaminoglycans, Basement Membrane Proteins, and
Protease inhibitors in Senile interstitial Amyloid of the Pituitary. Endocr Pathol 1997 8(3):205-14.
8. Westermark P, et al. Serum prealbumin and retinol-binding protein in the prealbumin-related senile and familial forms of systemic
amyloidosis. Lab Invest. 1985 52(3):314-8.
9. Buxbaum J, Koziol J, Connors LH. Serum transthyretin levels in senile systemic amyloidosis: effects of age, gender and ethnicity.
Amyloid 2008 15(4):255–61.
10. Benson MD, Dwulet FE. Prealbumin and retinol binding protein serum concentrations in the Indiana type hereditary amyloidosis.
Arthritis Rheum. 1983 26(12):1493-8.
21
AMİLOİDOZDA TRANSPLANTASYON
SALİH AKSU
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
Primer Amiloidoz tedavisinde rutin olarak kök hücre nakli uygulaması yapılıp yapılmaması tartışmalıdır. Özellikle yüksek
doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli yapılan hastalarda, işleme bağlı mortalitenin (değişik serilerde %11 il %43
arasında değişen) yüksek olabilmesi kısıtlayıcı faktör olarak rol oynamaktadır. Amiloidozda organ tutulumu, komplikasyon
gelişme riskini en çok arttıran sebeplerdendir. Bir organ tutulumu olan hastada, iki veya fazla organ tutulumu olan hastaya
göre komplikasyonlar ve mortalite az gözlenmektedir. Mobilizasyon sırasında G-CSF verilmesine bağlı, non kardiyojenik
pulmoner ödem, kardiyak iskemi, ventriküler fibrilasyon ile ölüm gözlenirken, nakil sonrası, gastrointestinal sistem
kanaması, kardiyak ritim bozuklukları ve multiorgan yetmezliği başlıca mortalite sebeplerindendir.
Deneyimli merkezlerde, işleme bağlı mortalite oldukça azalabilmektedir. Özellikle bu hasta grubunda deneyimin
artmasıyla, işleme bağlı mortalite daha da aşağıya inmektedir. Bu sebeple otolog transplantasyon kararı verilen hastaların,
deneyimli merkezlere yönlendirilmesi uygun olacaktır.
Kinlik olarak konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, total bilirubin düzeyi 3 mg/dL olanlarda ve ejeksiyo fraksiyonu
%30’dan az olan hastalarda kesinlikle otolog nakil önerilmemektedir. Serum kreatinin değerinin 2 mg/dL’den yüksek
olması, interventriküler septum kalınlığının 15 mm’den büyük olması, 60 yaştan büyük hasta ve 2’den fazla organ
tutulumu ise relatif kontraindikasyon kabul edilmektedir.
Hazırlama rejimleri genel olarak melfalan ya da melfalan ile birlikte total vücut ışınlaması şeklindedir. 200 mg/m2 dozunda
melfalan ile yüksek toksisite riski olmakla beraber, daha iyi cevaplar elde edilmiştir. Bu sebeple genç, kardiyomiyopatisi
olmayan ve 2 veya daha az organ tutulumu olan hastalarda, standart doz melfalan kullanımı önerilmekt . Yaşı 60’ın
üzerinde, kreatinin klerensi azalmış, kompanse kardiyomiyopatisi oloan ve 2’den fazla organ tutulumu olan hastalarda,
100 veya 100-140 mg/m2 dozunda melfalan kullanımı önerilmektedir.
Fransız çalışmasında kısa izlem süresi (29 ay) gibi sorunları olmakla beraber, konvansiyonel kemoterapi ile 57 ay,
otolog transplantasyon ile 49 aylık yaşam süresi olduğu gösterilmiştir. Otolog transplanta cevap veren hatalarda, cevap
vermeyenlere oranla yaşam süreleri daha uzun olmaktadır.
EBMT verilerine göre 1991-2003 yıllarında yapılan 19 hastada, transplantla ilgili mortalite %40, 1 yıllık sağkalım %60
civarındadır. Uzun süreli sağkalımı olan hastalarım 10’u remisyondadır ve bu hastaların 7 tanesinde tram remisyon
sağlanmıştır. Tam remisyondaki 7 hastanın 5 tanesinde kronik graft versus host hastalığı gelişmiştir.
Sonuç olarak , seçilmiş uygun hastalarda transplantasyon faydalı olabilir. Bunun için deneyimli merkezlerde bile mortalite
oranının yüksek olduğu gözden kaçırılmamalıdır.
KAYNAKLAR
1. Saba N, Sutton D, Ross H, et al: High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell
transplant. Bone Marrow Transplant 1999; 24:853.
2. Gertz MA, Lacy MQ, Gastineau DA, et al: Blood stem cell transplantation as therapy for primary systemic amyloidosis (AL). Bone
Marrow Transplant 2000; 26:963.
3. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al: Stem cell transplantation for the management of primary systemic amyloidosis. Am
J Med 2002; 113:549.
4. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al: Risk-adjusted manipulation of melphalan dose before stem cell transplantation in
patients with amyloidosis is associated with a lower response rate. Bone Marrow Transplant 2004; 34:1025.
5. Dispenzieri A, Kyle RA, Lacy MQ, et al: Superior survival in primary systemic amyloidosis patients undergoing peripheral blood
stem cell transplantation: A case-control study. Blood 2004; 103:3960.Epub 2004 Jan 22.
6. Vesole DH, Perez WS, Akasheh M, for the Plasma Cell Disorders Working Committee of the Center for International Blood
and Marrow Transplant Research , et al: High-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation for patients
with primary systemic amyloidosis: A Center for International Blood and Marrow Transplant Research Study. Mayo Clin
Proc 2006; 81:880.
7. Jaccard A, Moreau P, Lebond V, et al: Autologous stem cell transplantation (ASCT) versus oral melphalan and high-dose
dexamethasone in patients with AL (primary) amyloidosis: Results of the French Multicentric Randomized Trial (MAG and IFM
Intergroup). Blood 2005; 106:142.
8. Worel N, Schulenburg A, Mitterbauer M, et al: Autologous stem-cell transplantation in progressing amyloidosis is associated with
severe transplant-related toxicity. Wien Klin Wochenschr 2006; 118:49.
9. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL
amyloidosis: An 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140:85.
10. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al: High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL
amyloidosis: An 8-year study. Ann Intern Med 2004; 140:85.
11. Schönland SO, Lokhorst H, Buzyn A, Leblond V, et al: Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients
with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2006;
2578-84.
22
AMİLOİDOZİS PATOLOJİSİ
YILDIRIM KARSLIOĞLU
Gülhane Askeri Tıp Akademisi , Patoloji ABD, ANKARA
Amiloidozis, bir çok farklı proteinin yapısında bulunan düşük molekül ağırlıklı subünitlerin, ekstrasellüler ortamda,
fizyolojik eliminasyon mekanizmaları ile ortadan kaldırılamayan fibriler yapılar halinde çökmesi ve birikmesi sonucu
ortaya çıkan hastalık tablosunu tanımlamak amacıyla kullanılan jenerik bir terimdir. Amiloidojenik proteinlerin bir çoğu
plazmanın bileşeni olarak dolaşımda bulunur. Günümüzde, amioid fibrillerinin prekürsörü olan en az 27 farklı protein
molekülü bilinmekte ve hastalık bu moleküllerin biyokimyasal özellikleri temel alınarak sınıflandırılmaktadır (Tablo 1).
Amiloid fibrilleri çoğunlukla 5-25 kD arasında değişen molekül ağırlıklarına sahip polipeptid zincirlerinin genellikle
antiparalel beta tabakaları konfigürasyonunda bir araya gelerek oluşturdukları suda çözünmeyen polimerlerdir. Bu
subünitlerin prekürsörlerinin ise plazma ve ekstrasellüler sıvıda çözünmüş halde bulundukları bilinmektedir. Fibriler
yapıda olmayan bazı oligomerik ara formların, en azından bir kısım amiloidozla ilişkili bozukluklarda doku toksisitesi
ve hastalık patogenezinden sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Prekürsör proteinin asidifikasyonu veya proteolitik
yıkımı sonucunda farklı biçimde katlanması veya konformasyonel değişim göstermesinin fibrilogenez yolağında önemli
olduğu sanılmaktadır. Fibril formasyonunda, başta glikozaminoglikanlar (GAG, özellikle heparan sülfat), serum amiloid
P-komponenti (C-reaktif proteinin de dahil olduğu pentraksin ailesinin bir üyesi) ve spesifik apolipoproteinler gibi
fibriler yapıda olmayan bileşenlerin de birlikte depozisyonunu gereklidir. Çözünür nitelikteki prekürsör proteinlerden,
çözünemeyen amiloid polimerlerine geçişin bir çok basamağında çok çeşitli kofaktörlerin önemli etkileri olduğu,
dolayısıyla amiloidin dokularda depolanması ve muhtemel rezorpsiyonu üzerinde etkili olabilecekleri düşünülmektedir.
Tablo 1’den de anlaşılabileceği gibi, amiloidozisin bir çok tipi herediter özellik göstermektedir. Familyal hastalık
formlarının çoğunda klinik hastalık prekürsör proteini kodlayan gendeki bir “missense” mutasyon ile ilişkilidir. Delesyonlar
veya prematür “stop” kodonu mutasyonları da tanımlanmıştır. Nefropatik, nöropatik ve kardiyopatik heredofamilyal
amiloidozis tiplerinin neredeyse tümü otozomal dominant heterozigot hastalıklar olup, bunlarda biriken amiloid
fibrillerinde hem “wild type”, hem de mutant moleküller bir arada saptanmıştır. Transthyretin (TTR), apolipoprotein
A-I (ApoAI), Alzheimer amiloid prekürsör proteini (APP) ve prion proteini örneklerinde olduğu gibi, bazı durumlarda
“wild type” ve mutant moleküller ayrı ayrı amiloid birikimleri oluşturabilmektedirler (kalp, aorta ve beyinde, yaşlanma
ile ilişkili olarak sırasıyla “wild type” TTR, ApoAI ve Ab birikimlerinin görülmesi gibi).
Amiloidozis Tipleri:
En sık görülen tipler AL (primer) ve AA (sekonder) tip amiloidozis olgularıdır. Aşağıda görece sık görülen amiloidozis
tipleri hakkında kısa bilgi verilmiştir:
AL amiloidozis: İmmünoglobülin hafif zinciri fragmanlarının birikimi. Plazma hücresi diskrazileri ile ilişkili. Olguların
% 80 kadarında monoklonal immünoglobülin piki saptanabilir. Prototip hastalık plazma hücreli myelomadır (multipl
myeloma). Daha az oranda Waldenström makroglobülinemisi ve bazı Hodgkin dışı lenfomalara eşlik edebilir. Hafif
zincir depo hastalığı da benzer patogenetik mekanizmalara dayanır. Ancak AL amiloidozisten farklı olarak biriken hafif
zincir fragmanları fibril oluşturmazlar.
AA amiloidozis: Kronik inflamatuar süreçlerin komplikasyonu (romatoid artrit, spondiloartropatiler, inflamatuar
bağırsak hastalıkları, osteomiyelit gibi kronik enfeksiyonlar). Prekürsör protein, bir akut faz reaktanı olan serum amiloid
A’dır.
Diyalizle ilişkili amiloidozis: Beta-2 mikroglobülin kaynaklı amiloid fibrili birikimi. Uzun süreli diyalizin bir
komplikasyonu. Özellikle osteoartiküler yapıları etkiler.
Kalıtımsal amiloidozisler: Prealbümin olarak da bilinen transthyretin (TTR) kaynaklı amiloid birikimi. Genellikle
nöropatik ve / veya kardiyopatik amiloidozis şeklinde klinik bulgu verirler.
Yaşlılıkla ilişkili (senil) sistemik amiloidozis: Başta miyokard olmak üzere çeşitli organlarda genellikle “wild type”
transthyretin (TTR) kaynaklı amiloid birikimi görülür. Yetmezliğe neden olan böbrek tutulumu daha az oranda
görülür.
Organa özgü amiloidozisler: Başlıca deri, göz, kalp, pankreas ve genitoüriner sistem tutulumları görülür. En önemli
formu Alzheimer hastalığında görülen ve amiloid prekürsör proteinden (APP) beta ve gama sekretazlar aracılığı ile
koparılan 39-43 aminoasit rezidüsü uzunluğundaki beta proteinin (Ab) damar duvarlarında ve beyinde plaklar halinde
çökmesi sonucu ortaya çıkar.
Tanı: Anamnez ve klinik bulgularla amiloidozis tanısına yönelmek mümkün olsa da, kesin tanı için doku biyopsisi
yapılması ve histopatolojik inceleme gereklidir.
Klinik belirtileri araştırmaya yönelik bazı noninvaziv testler fikir verici olabilir (açıklanamayan kalp yetmezliğinde
ekokardiyografi bulguları, multipl myelomadaki litik kemik lezyonları ve diyaliz hastalarındaki kistik kemik lezyonları
gibi).
23
Doku biyopsisi ideal olarak fonksiyonu bozulmuş olan organları örnekleyecek şekilde alınmalıdır. Ancak pratik nedenlerle
sistemik amiloidozisten şüphelenilen durumlarda subkutan yağ dokusu, minör tükürük bezleri ve rektal mukoza gibi kolay
ulaşılan, klinik olarak tutulmamış olan bölgeri hedefleyecek şekilde biyopsi alınır. Ne yazık ki, organa özgü amiloidozis
formlarında, bu tür biyopsiler ile amiloidi saptamak çoğunlukla mümkün olmaz.
Amiloid hematoksilen-eozin ile boyalı kesitlerin rutin ışık mikroskopik incelemesinde homojen eozinofilik birikimler
halinde izlenir. Birikim çoğu zaman damar duvarları, bazal membranlar ve bağ dokusu içinde amorf yapılar halindedir.
Fizikokimyasal etkileşime bağlı olarak, amiloid fibrilleri kristal viyole ile menekşe rengine, kongo kırmızısıyla ise
kiremit rengine boyanır. Kongo kırmızısı ile boyanan amiloid depozitleri polarize ışık mikroskopisinde incelendiğinde,
karakteristik “elma yeşili” reflesi verecek bilimde polarize ışığı çift kırarak parlar. Bu bulgular amiloid birikimi için
spesifik olup tanı koydurucudurlar.
Bunlara ek olarak, amiloid fibrillerinin thioflavin T ile özgül olarak işaretlendikleri ve fluresan mikroskopide kuvvetli
sarı-yeşil floresans verdikleri bilinmektedir.
Morfoloji temelli tanı yaklaşımlarından bir diğeri standart transmisyon elektron mikroskopisidir. Ultrastrüktürel olarak,
amiloid fibrilleri 8-10 nm kalınlığında, dallanmayan fibriller olarak izlenir.
Bazı olgularda immünohistokimya kullanarak amiloidojenik protein subtipini tanımlamak mümkündür (AA ve TTR’de
oldukça yararlı, AL amiloidde sınırlı ölçüde etkin).
Kütle spektroskopisi temelli proteomik yaklaşımlar ve aminoasit sekans çalışmaları, kesin tiplendirme için kullanılan
yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip yöntemlerdir. Ancak bu yöntemler rutin tanı testinden çok araştırma yöntemi olarak
kullanılmaktadır.
Tablo 1: Amiloid prekürsör proteinleri
Protein Sınıfı
Yüksek Dansiteli
Apolipoproteinler
Immünglobülin (Ig)
genleri süperfamilyası
Nöroendokrin
Sitoskeletal
Transport proteini
24
Prekürsör Protein (Kısaltma)
Amiloid Tipi
Klinik Tip
(Apo) Serum AA
AA *
Kronik enfeksiyonlar, inflamatuar
hastalıklar, heredofamilyal ateşli hastalıklar
(FMF gibi)
Apolipoprotein A-I (ApoAI)
AApoAI
Yaşlılıkla ilişkili, bazı herediter nöropatik ve
kardiyopatik amiloidozisler
Apolipoprotein A-II (ApoAII)
AApoAII
Bazı herediter nefropatik amiloidozisler
Ig L /Ig H zincirleri (IgL/IgH)
AL/AH *
Primer ve myelomaya eşlik eden
amiloidozis
Beta-2 microglobulin
Aβ2m *
Diyalizle ilişkili amiloidozis
(Pro)Calcitonin
ACal
C hücreli tiroid tümörleri
Adacık amiloidi
AIAPP
İnsülinoma, Tip II diyabet, yaşlanma ile
ilişkili
Atriyal natriüretik peptid
AANF
Yaşlılığa özgü izole atriyal amiloidozis
Prolaktin/APro
APro
Prolaktinoma / Yaşlanma
İnsülin
AIns
İnsülin pompası kullanımına bağlı lokal
amiloid komplikasyonu
Gelsolin
AGel
Korneal lattice distrofi ve cutis laksa ile
birlikte olan herediter nöropatik amiloid
(Meretoja sendromu)
Keratin
-
Kutanöz amiloid
Keratoepithelin
AKer
Herediter granüler, lattice ve avellino tip
korneal distrofiler
Transthyretin (TTR; prealbumin)
ATTR *
Herediter nöropatik ve/veya kardiyopatik
amiloidler, vitreus amiloidi, leptomeningeal
veya renal amiloid, senil sistemik amiloid
Amyloid precursor protein (APP)
ABeta
Herediter ve sporadik Alzheimer hastalığı,
kongofilik serebral anjiyopati
Prion protein (PRP)
APrPsc
Herediter ve sporadik spongiform
ensefalopatiler
BRI gene product
ABri/ADan
Herediter demanslar (Britanya ve
Danimarka tipi)
Cystatin C (Cys-C)
ACys
Amiloidozla birlikteli gösteren herediter
serebrovasküler hemoraji (İzlanda tipi)
Pıhtılaşma proteini
Fibrinojen alfa zinciri
AFib
Herediter nefropatik amiloidozis
Enzim
Lysozyme
ALys
Herediter nefropatik amiloidozis, karaciğer
dalak ve gastrointestinal tutulumu olabilir
TGFB1 (BIGH3)/keratoepithelin
AKer
Birçok familyal korneal distropatiler
Lactoferrin
ALac
Trikiyazisin eşlik ettiği korneal amiloidozis
FLJ20513 geni ürünü
-
Kalsifiye olan epitelyal odontojenik
tümörler
Semenogelin gene product
-
Senil veziküla seminalis amiloidi
Serebrovasküler /
Nörodejeneratif
Diğer
* Klinik pratikte en sık görülen subtipler
25
NONHODGKİN LENFOMALARDA NÜKLEER TIBBIN YERİ
AYŞE MUDUN
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, İSTANBUL
Flor (F)18 deoksi Glukoz (FDG) ile yapılan Pozitron Emisyon Tomografi (PET), son yıllarda lenfomaların tanısında,
yeniden evreleme, izlem, tedaviye yanıtın ve kemosensitivitenin belirlenmesinde vazgeçilmez bir görüntüleme
yöntemi olarak yerini almıştır. PET kamera pozitif yüklü elektronları algılayan bir cihazdır. Pozitron yayan bir
radyoizotop olan Flor(F)-18 bir glukoz analoğu olan deoksiglukoz ile birleştirilerek hastalara intravenöz (iv)yoldan
enjekte edilir. FDG- PET anatomik görüntülemeden çok vücuttaki biyolojik ve fizyolojik mekanizmaları yansıtır.
Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans (MR) görüntülemede görüntü çözünürlüğü en az 1-2 mm’ye
düşmüşken, PET ile bu en iyi şartlarda 4-5 mm olup pratik uygulamada 10 mm civarındadır. Bu nedenle 1 cm.den
daha küçük lezyonlar PET ile kaçırılabilir.
FDG, Glut1 denilen glukoz taşıyıcılarla hücre içine alınır. Heksokinaz enzimi ile fosforilize olur. Ancak bundan sonra
glukoz gibi metabolize olmaz ve hücre içinde birikir. Kan akımı, serum glukoz seviyesi, hücre yoğunluğu ve artmış Glut1
taşıyıcı aktivitesi glukozun tutulumunu etkileyen faktörlerdir. İnsülin alan hastalarda Glut4 artışından dolayı FDG’nin
kalp ve iskelet kaslarında tutulumu artar. Tokken yüksek insülin seviyesinden dolayı kas dokuda yoğun FDG tutulumu
görülür. Dolayısı ile test için en az 4 saatlik açlık gerekir. Test öncesi oral veya iv hidrasyon sağlanması görüntülerin
kalitesini arttırır.
FDG’nin vücuttaki fizyolojik tutulumlarını azaltmak için çeşitli önlemler alınır. Yoğun egzersiz yapan kişilerde kaslarda
FDG tutulumunu azaltmak için egzersiz en az bir gün öncesinden kesilmelidir. Ayrıca gevşeme yöntemleri, diazepam gibi
kas gevşetici ilaçların verilmesi, larinks bölgesindeki kas tutulumlarını azaltmak için enjeksiyondan sonra konuşmaktan
kaçınmak gibi önlemler alınabilir. Kahverengi yağ tutulumu genellikle adrenerjik stimülasyona bağlı olarak ortaya çıkar.
Diazepam vb ilaçlar ve sempatik sistemi uyaran ilaçların kesilmesi tutulumu azaltırlar. İdrar yollarıyla atılan FDG’nin
idrar aktivitesinin azaltılması amacıyla hastaların hidrasyonu tam olmalıdır. Hastalar sık idrara çıkmalıdır. Gerekirse
diüretik ve sonda kullanılabilir. FDG özellikle çekum, çıkan kolon ve rektosigmoid kolon duvarlarında ve bazen de
lümende birikebilir. Barsak aktivitesini azaltmak için isoosmotik solüsyon veya oral spazm çözücü ilaçlar verilebilir.
PET çekilecek hastalara randevu verirken biopsiden en az 1 hafta, cerrahi girişimlerden 4-6 hafta, kemoterapiden en az
2 hafta ve radyoterapiden ise en az 4-6 ay sonraya randevu verilmelidir. Kemo ve radyoterapiden sonra erken dönemde
çekilen PET’lerde yanlış pozitif ve yanlış negatif sonuçlar görülebilir. Granülosit stimüle edici faktör kullanımı da kemik
iliğinde yoğun tutuluma neden olarak yanlış pozitif sonuç verebilir.
FDG- PET Sayısal Değerlendirme
Standart Uptake Değeri (SUD) : Hastaya enjekte edilen dozun vücut ağırlığı ve yüzey alanına normalize edildikten
sonra ilgili alanda ölçülen tutulum oranıdır (aktivite değeri). Kilolu hastalarda vücut yüzey alanı kullanmak tercih edilir.
SUD : İlgili alandaki aktivite x vücut ağırlığı /enjekte edilen doz (mCi) formülüyle hesaplanır. FDG SUD değerleri
enjeksiyondan sonraki ölçüm zamanı , hastanın kilosu, serum şeker düzeyi, çekimlerde ışınların soğurulma miktarı,
dozun damar dışına kaçması, işlemlemede kullanılan parametrelerle ilgili olarak pek çok faktörden etkilenebilir. Belli
bir eşik SUD değerinin selim ve habis dokuları ayırt edici özelliği maalesef % 100 doğru değildir. Literatürde de bu
konuda kesin veriler yoktur. Genellikle 2.5 ve üstü değerler habis durumlar için kabul edilmiş ancak yapılan çalışmalarda
bu değerin üstünde pek çok selim tutulumlar olması ve yine FDG’yi düşük tutan habis tümörler bulunması nedeniyle
güvenilirliğini yitirmiştir. SUD’i etkileyen pek çok faktör bulunduğundan eşik değer dikkatle yorumlanmalıdır.
FDG fizyolojik dağılımı
FDG iv enjeksiyondan sonra beyin, spinal kord, kalp, tükrük bezleri, yumuşak damak, dil kasları,tonsiller, nazofarenks
ve larenkste fizyolojik olarak tutulur. Memede hormonal değişikliklere paralel olarak tutulabilir. Çocuklarda timus aktif
olması nedeniyle görülür. Erişkinde timik hiperplazide FDG tutulumu olabilir. Miyokard, özefagus, mide, barsak duvarı,
lenfoid doku ve lümende, karaciğer, dalakta hafif diffüz tutulum görülebilir. Genitoüriner sistemde böbrekler , üreter ve
mesanede belirgin tutulum olur.
FDG tutulumu: benign durumlar
İnflamasyon, osteoartrit durumlarında eklemlerde, memede premenapozal dönemde, laktasyonda, akciğerlerde ilaç
toksisitesine ve radyoterapiye bağlı olarak, radyasyon pnömonisinde, özefagusta, gastroözefajiyal reflülerde reflüde,
mide- barsaklarda ülser, polip, divertikülozis, ve inflamatuvar hastalıklarda, akut ve kronik pankreatitte, menstrüel fazda
uterusta ve ovulatuvar fazda overlerde, premenapozal miyomlarda, kemik kırıklarında , Koloni stimüle edici faktör ve
eritropoetin kullanımı ile kemoterapi sonrasında ve kronik anemilerde kemik iliğinde, solunum sıkıntısına bağlı olarak
26
diafragma ve solunum kaslarında, aterosklerotik plaklarda, vasküler trombozda, vasküler greftlerde ve vaskülitlerde,
kahverengi yağ dokusunda FDG tutulumu görülebilir.
PET-BT Hibrid Görüntüleme
PET’in anatomik çözünürlüğünün iyi olmaması nedeniyle elde edilen görüntülerin lokalizasyonunda güçlükler
yaşanmıştır. Bunu azaltmak için 2000’li yılların başlarında birleşik PET-BT cihazları üretilmiştir. Hastaya aynı seansta
hem PET hem de tüm vücut düşük doz iv kontrastsız BT çekilir. Bu cihazlar sayesinde PET’te görülen lezyonların
anatomik lokalizasyonu doğru olarak saptanır. Komşu doku invazyonları görülür. PET-BT fizyolojik aktiviteleri (böbrek
ve idrar ) doğrular. Sınırda kuşkulu lezyonları saptar. Daha çok testin özgüllüğünü arttırır. Yalancı pozitifliği azaltır.
Ancak PET ve BT görüntüleri birleştirilirken bazen PET ve BT arasındaki atenuasyon farkına bağlı olarak yanlış
birleştirilebilir (Misregistrasyon). Solunuma bağlı artefaktlar , baş hareketi, barsak ve idrardan aktivitenin geçişi yine
hatalı görüntüler doğurabilir. Özellikle karaciğer domu ve akciğer bazalindeki lezyonlar solunum hareketi nedeniyle
yanlış yerlerde yorumlanabilir. Barsaklar için kullanılan kontrast maddeye bağlı artefaktlar da yanlış yorumlamalara yol
açabilir.
Nonhodgkin Lenfomalarda Fdg Pet/Bt
PET-BT, lenfomalarda evreleme, yeniden evreleme, ara dönem ve tedavi sonunda tedaviye yanıtın ölçülmesinde başarıyla
kullanılmaktadır. Bu yazıda öncelikle NonHodgkin Lenfomalardan(NHL) bahsedilecektir.
Lenfomada evrelemede ve yeniden evrelemede PET’in BT’ye göre avantajları vardır. BT normal çaplı lenf nodlarındaki
hastalığı göstermezken PET normal boyuttaki lenf nodunda artmış metabolik aktiviteyi gösterir. Lenf nodu normal
boyutta olsa bile PET hastalığın aktivitesi hakkında bilgi verir. PET ile bir seansta tüm vücut görüntülenebilir böylece
diafragma altı ve üstü tutulumları bir seferde gösterilebilir. Fokal kemik iliği tutulumunu ve dalak lezyonlarını göstermede
BT’den daha başarılıdır. Ancak NHL’da diffüz kemik iliği tutulumu eğer lenfoma infiltrasyonu % 10’dan düşükse FDG
ile gösterilemeyebilir. PET’in doğruluk oranı BT’ye göre % 10 -20 daha yüksektir. Genellikle tanı anında hastanın
bilinen evresi PET ile görüntülemeden sonra yükselir. Yapılan çalışmalar FDG PET’in hastaların % 10 ile 40’ında
evre değişikliğine neden olduğunu , bunun da hastaların en az yarısında tedavi yaklaşımında değişikliğe yol açabildiğini
bildirmektedirler. PET sayesinde tedavi sonu değerlendirmelerde tam remisyonlu hastaların sayısı artmış ve BT ile
ispatlanmamış tam remisyonlu hastalar kategorisinde azalma olmuştur.
Histolojik alt tipler ve FDG tutulumu
NHL’da FDG tutulumunun yüksek olduğu tipler Diffüz Büyük B hücreli Lenfoma (DBBHL), Folliküler Lenfoma (FL) ve
diğer yüksek dereceli lenfomalardır. Folliküler Lenfomalar hariç diğer düşük dereceli lenfomalarda FDG tutulumu daha
hafif olabilir. Bu da ilk evreleme sırasında yanlış negatif tanılara yol açabilir. FDG tutulumunun nispeten düşük olduğu
tipler arasında ise Mantle hücreli Lenfoma (duyarlılık :% 74), B hücreli küçük Lenfoma (Duyarlılık : % 50) ve düşük
dereceli MALT sayılabilir. Israil’de geçen sene yapılan 766 hastalık bir çalışmada lenfomaların histopatolojik alt tiplerine
göre FDG tutulum düzeyleri saptanmaya çalışılmıştır. Buna göre hastaların % 6’sında lenfoma saptanan dokularda
FDG tutulumu görülmemiştir. Hodgkin Lenfoma, Burkit Lenfoma, Mantle Hücreli Lenfoma, Nodal marjinal zone, ve
lenfoblastik lenfomalı hastalarının % 100’ündeFDG tutulumu görülürken, DBBHL’da % 97, Folliküler Lenfomada %
95, T-hücreli Lenfomada % 85, Küçük Lenfositik Lenfomada % 83 ve Ekstranodal Marjinal Zon Lenfomada ise % 55
tutulum izlenmiştir.
Tedaviye Yanıt Değerlendirmede PET-BT’NİN Rolü
Lenfomalı hastalarda tedaviden sonra özellikle kitlesel lenf nodları tamamen kaybolmayabilir. Tedavi sonucu kitlede
nekroz veya fibrozis oluştuysa anatomik olarak görülmeye devam eder. Bu aşamada Dünya Sağlık örgütünün 2000 yılında
geliştirdiği ve daha sonra 2009 yılında güncelleştirdiği RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
kriterleri yetersiz kalmaktadır. Bu kriterlere göre anatomik yanıtın kemoterapinin etkisini tanımlamada yetersiz kaldığı
durumlar için klinik tam remisyon veya ispatlanmamış tam remisyon kategorileri oluşmuştur. Geleneksel görüntüleme
yöntemleriyle stabil görünen hastalar aslında tamamen iyileşmiş olabilirler. Tedavi sonrası PET-BT ile metabolik
karekterizasyon değerlendirmesi bu vakalarda tedaviye yön verir. PET canlı dokuyu nekroz veya fibrozisten ayırır. Wahl
ve arkadaşları çeşitli PET-BT çalışmalarını değerlendirerek RECIST kriterleri yerine PET’in de dahil edildiği PERCIST
(PET Response Criteria in Solid Tumors) kriterlerini önermişlerdir. Buna göre PET ile sayısal ve görsel değerlendirme
yaparak tedaviye yanıt araştırmasında kılavuz oluşturmuşlardır. Tedavi ortasında çekilecek PET ile yanıt kriterlerinin
değerlendirilmesi progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalım için kuvvetli prognostik bir faktör oluşturmaktadır. Özellikle
agresif veya refraktör hastalarda erken yanıt tayini kemosensitivitenin belirlenmesi açısından önem taşır. İkinci veya
3. KT den sonra PET yapılır. Tedaviye yanıt varsa aynı ajanlarla tedavi yoluna gidilir. Eğer tedaviye yanıt yoksa erken
dönemde tedavi rejimi değiştirilerek yeni ilaçlar denenebilir.
Tedaviden sonra PET çekimi için dikkat edilecek bazı hususlar vardır. Gerek kemoterapiden gerekse radyoterapiden sonra
erken dönemde inflamatuvar değişiklikler olacağından, buna bağlı olarak yanlış pozitif PET yorumları bildirilmektedir.
27
O nedenle kemoterapiden en erken 2-3 hafta sonra, ve radyoterapiden en erken 3 ay sonra (6 ay da önerilmektedir) PET
çekilmelidir. PET’in çözünürlüğünün az olması nedeniyle tamamen negatif olsa bile bu tüm kanser hücrelerinin öldüğü
anlamına gelmez. Minimal Rezidüel Hastalık ekarte edilemez. Bu nedenle tedavi tamamlansa da takipde PET gerekebilir.
Düşük dereceli Lenfomalarda FDG tutulumu hafif için geride kalan bakiye lenfoma boyutları küçükse gözden kaçırılabilir.
Tedavi sonrası pozitif olan her PET gerçekten hastalığa işaret etmeyebilir. Çeşitli durumlar yanlış pozitif sonuç verirler.
Kas tutulumları, yağ dokusu tutulumları, ikinci primer tümörler, tiroid adenomu, rebound timik hiperplazi, enfeksiyöz
süreçler, toksoplazmosis, tüberküloz, pnömoni, radyoterapye bağlı pnömoni/pnömonitis, inflamatuvar akciğer, plevra
inflamasyonu, granülomatöz lenfadenit, sarkoidoz, eosinofilik granülom, fistül, granülasyon dokusu, pudra granülomu
ve canlı olmayan skar dokusu lenfomada tedaviye yanıt değerlendirmede gösterilmiş yanlış pozitif sonuçlardır.
Tedaviye yanıt için bazal çalışma şart mıdır ? Internasyonel Harmonizasyon Projesi Lenfoma alt komitesine göre bilinen
yüksek düzey FDG tutulumları nedeniyle tedaviden önce PET-BT çekimi şart olmayan NHL tipleri DBBHL, FL,
Mantle hücreli lenfomalardır. Ancak takipte kullanılacaksa bir bazal çalışma yararlı olacaktır. Bunun dışında agresif
NHL (DBBHL hariç) örn. T Hücreli L, İndolan lenfomalar (FL hariç), küçük Lenfositik Lenfoma, MALT, ve diğer
düşük dereceli lenfomalarda başlangıç FDG tutuş düzeyi düşük olduğundan tedavi sonrası değerlendirme için bazal
PET şarttır.
Tedaviye yanıt değerlendirilirken genellikle görsel değerlendirme yeterli olmaktadır. Normal anatomi ve fizyolojiyle
uyumsuz olarak zemin aktivite düzeyinden fazla fokal veya diffüz FDG tutulumlar pozitif olarak kabul edilir. Rezidüel
kitlede referans olarak mediasten kan havuzundan fazla tutulum varsa ise lenfoma pozitif kabul edilir. Az ise lenfoma
negatif olarak yorumlanır ( skar dokusu). Önceki lenfoma kitlelerinde tam yanıt olup, kontrol PET-BT’de akciğerde
yeni izlenen 1.5 cm.den büyük nodüllerde FDG tutulumu varsa inflamasyon kabul edilebilir. Karaciğer veya dalakta 1.5
cm.den büyük rezidüel lezyonlarda karaciğer ve dalaktan daha yoğun FDG tutulumu varsa pozitif , daha düşük tutulum
varsa negatif kabul edilir. Diffüz dalak tutulumu karaciğer aktivitesinden fazla ise yine lenfoma düşünülür. Sitokin
kullanımı da bu görünüme sebep olabilir. Kemik iliğinde multifokal FDG tutulumları lenfoma lehine kabul edilir. Eğer
diffüz tutulum görülürse tedavi sonrası kemik iliği hiperplazisine bağlı oluşmuş olabilir. Kemik iliği negatif görünümde
olsa bile minimal rezidüel hastalık veya hafif kemik iliği tutulumu ekarte edilemez. O nedenle PET negatif durumlarda
klinik şüphe varsa tanı için biyopsi gereklidir. Yapılan bir meta analizde kemik iliğindeki lenfomayı göstermek için PET,
PET-BT ve MRI sonuçları karşılaştırılmıştır. Buna göre duyarlılık, PET, PET-BT ve MRI için sırasıyla % 81.5, 91.6 ve
90.3 ve özgüllük % 87.5, 90.3 ve 75.5 olarak bulunmuştur. İtalya’dan yapılan başka bir çalışmada ise PET ve kemik iliği
biyopsisi için benzer doğruluk oranları gösterilmiştir (% 89).
FDG-PET NHL’ların pek çoğunda tedavi bitiminde değerlendirmede kullanılan standart bir yöntem olmuştur.
Günümüzde FDG PET ile tedavinin erken dönemde monitörize edilmesi risk-adapted lenfoma terapisinde en iyi araç
olarak kabul edilmektedir. Bu yöntem ilk basamak tedaviye iyi yanıt vermeyen ve erken dönemde tedavisi değiştirilecek
hastalarda sonuçları düzeltecektir. Yine bazı hastalarda da gereksiz tedavileri azaltarak toksisiteyi önleyecektir. Bu konuda
yanıtlanmamış pek çok soru vardır. Erken dönemde FDG ile yanıt ölçen pek çok klinik çalışma olmakla beraber, oldukça
heterojen olmaları nedeniyle pek çok soruya net yanıt alınmamışdır. Homojen düzenlenmiş, kanıta dayalı kriterlerlerle
yorumlanan, kontrollü, randomize ve titizce tasarlanmış prospektif çalışmalara gereksinim bulunmaktadır.
Nonhodgkin Lenfoma Tedavisinde Radyoimmünoterapi
İbritumomab ve Tositumomab, ritüksimab gibi CD20 antijenlerine karşı geliştirilmiş monoklonal antikorlar olup
sırasıyla Yitrium-90 (Zevalin) veya Iyod-131 (Bexxar) ile işaretlenerek (Radyoimmunoterapi RIT)nüks veya tedaviye
dirençli indolan NHL ile ritüksimaba dirençli folliküler lenfomalarda güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olarak yerini
almıştır. Ülkemizde bulunabilen ajan Zevalin olduğu için ondan bahsedilecektir. RİT ajanının etkinliği nonspesifik
tutulum, normal dokularda da tutulum olması, tümördeki antijen oranına ve tümör damarlanmasına bağlı olarak
ajanının tümöre yeterince ulaşamaması gibi faktörlere bağlıdır.
Hedefe yönelik monoklonal antikorlar ile doğrudan hedefe gönderilen radyasyonun sitotoksik etkisi ile hasta hücreler
çapraz ateş altında bırakılmış olur. Radyasyonun hedefe yönelik olması ile eksternal ışın tedavisinin normal organlara
verdiği toksisiteden sakınılmış olunur.
Zevalin, kolay, güvenilir, ve ayaktan yapılabilen günlük bir tedavi şeklidir. Kullanılan radyoaktif madde saf beta ışını
yayıcısı olan Yitrium 90’dır. Yumuşak dokularda 5 mm erişim mesafesi gösterir. Bu tedavide çevreye radyasyon yayılmaz.
Yüksek radyasyon enerjisi ve uzun erişimi ile Yitrium 90 İbritumomab tiuxetan küçük tümörlerde, saplı veya kötü
damarlanma gösteren tümörlerde ve heterojen CD20 taşıyan tümörlerde etkili olmaktadır. Tedaviden 7 gün önce bir kez
rituximab kilo başına 1-2.5 mg olacak şekilde verilir. Bu uygulama ile verilen soğuk antikorun dolaşan B hücrelerindeki
açık CD20 reseptör sayısını azaltarak sıcak antikorların tümörde yoğunlaşmasına sebep olur. İndolent B Hücreli NHL’da
genel yanıt oranı %73-83 olup, tam yanıt/doğrulanmamış tam yanıt oranı ise % 15-51 arasında değişmektedir. Zevalinin
verilebilmesi içim yeterli kemik iliği rezervinin olması şarttır. Tedaviden sonra görülen en sık yan etki geçici gecikmiş
kemik iliği süpresyonudur. Kemoterapinin aksine saç dökülmesi, mukozit , ağır bulantı kusma görülmez. Kemik iliği
süpresyonu yaklaşık 6.-7. haftalarda ortaya çıkar. Yapılan bir çalışmada absolüt nötrofil sayımı: 0.8x 109/L, trombositler:
41 x 109/L, ve Hemoglobin: 10.5 g/L olarak bulunmuştur. Kemik iliği süpresyonu lökositler için ortalama 27 gün,
28
trombositler için ortalama 23 gün ve eritrositler için ortalama 15 gün olarak en düşük seviyelerde seyreder. Tedavinin
uygulanmasından Nükleer Tıp Bölümü sorumludur.
Kontrendikasyonlar:
1. Kemik iliğinin %25’ den fazlasında lenfoma olması
2. Periferik kök hücre veya kemik iliği transplantasyonu ile myeloablatif tedavi yapılmış olması
3. Trombositlerin 100000 in altında olması
4. Absolit nötrofil sayısının 1500’ün altında olması
5. Kemik iliğinin hiposelüler olması (Selülaritenin % 15 den az olması)
6. Başarısız kök hücre toplama öyküsü olması
7. Aktif kemik iliğinin % 25’inden fazlasına önceden radyoterapi verilmiş olması
Endikasyonlar
Radyoimmunoterapi (RIT-Zevalin)) nüks veya tedaviye dirençli indolan NHL ile ritüksimaba dirençli folliküler
lenfomalarda güvenli ve etkili bir tedavi yöntemi olarak yerini almıştır. Ayrıca son zamanlarda A.B. D. de yeni tanı
almış folliküler lenfomalarda indüksiyon kemoterapisinden hemen sonra konsolidasyon tedavisi olarak kullanımı da
onaylanmıştır. Ayrıca Amerikada 6 ayrı merkezde folliküler lenfomalarda ilk tedavi olarak kullanılmasına yönelik Faz 2
çalışmaları yapılmıştır. Avrupada da Zevalin ile yapılan Faz 3 çalışmalarda folliküler lenfomalarda indüksiyondan hemen
sonra konsolidasyon tedavisinde zevalin kullanılmış (414 yeni tanılı grade 1 ve 2 FL) ve alınan sonuçların olumlu ve
toksisitenin az olması nedeniyle yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) RIT first line konsolidasyon tedavisi için
onay almıştır.
RIT ile kombine radyasyonu arttıran ajanlar kullanılması , pretargetleme, RIT’in fraksiyone olarak verilmesi, yeni human
antikorların integrasyonu gibi değişik alanlarda çeşitli çalışmalar devam etmekte ve ümit veren sonuçlar alınmaktadır.
Ancak geleneksel çalışmalara üstün olup olmadığının görülebilmesi için kontrollü randomize çalışmalar gereklidir.
KAYNAKLAR
1. Ahmed S, Winter JN, Gordon LI, Evens AM. Radioimmunotherapy for the treatment of non-Hodgkin lymphoma: current status
and future applications. Leuk Lymphoma. 2010;51:1163-77.
2. Cheson BD, Pfistner B, Juweid MA, et al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J Clin Oncol.2007;25:579-586
3. Hutchings M and Barrington SF. PET/CT for Therapy Response in Lymphoma. J Nucl Med 2009;50 (Suppl): 21S-30S
4. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of Positron Emission Tomography for Response Assessment of Lymphoma:
Consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmanization Project in Lymphoma. J Clin Oncol.2007;25:571-578
5. Lin EC and Alavi A. PET and PET/CT. A Clinical Guide. Thieme Medical Publishers.2005 New York
6. Michallet AS, Trotman J and Tychyj-Pinel C. Role of Ealy PET in the Management of Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Curr
Opin Oncol 2010;22:414-418
7. Palanca-Wessels MC, Press OW. Improving the efficacy of radioimmunotherapy for non-Hodgkin lymphomas. Cancer. 2010;116(4
Suppl):1126-33.
8. Pelosi E, Penna D, Douroukas A, et al. Bone Marrow Disease Detection with FDG-PET/CT and Bone Marrow Biopsy Durinf
the Staging of Malignant Lymphoma:Results from a Large Multicentre Study. The Quart J Nucl Med Mol Imag 2010;62:Epub
ahead of print
9. Podoloff DA, Ball DW, Ben-Josef E, et al. NCCN Task Force: Clinical Utility of PET in a Variety of Tumor Types. J Natl Compr
Canc Netw. 2009;7 (Suppl 2):S1-26.
10. Sagie MW, Bushelev O, Epelbaum R.18F-FDG Avidity in Lymphoma Readdressed: A Study of 766 Patients J Nucl Med 2010;
51:25–30
11. Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET Response Criteria in
Solid Tumors. J NUcl Med 2009; 50( Suppl): 122S-150S
12. Weigert O, Illidge T, Hiddemann W, Dreyling M. Recommendations for the Use of Yttrium-90 Ibritumomab Tiuxetan in
Malignant Lymphoma. Cancer 2006;107:686-695
13. Wu LM, Chen FY, Jıang XX, et al. 18F-FDG PET, Combined FDG-PET/CT and MRI for Evaluation of Bone Marrow Infiltration
in Staging of Lymphoma: A systematic review and meta-analysıs. Eur J Radiol 2010, doi:10.1016/j.ejrad2010.11.020
29
HODGKİN LENFOMA VE PET
ÖZLEM KAPUCU
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, ANKARA
Tedavi Öncesi Lenfoma Değerlendirmesi
Internasyonel Prognostik Score (IPS) yeni tanı almış ileri evre Hodkgin Lenfomada (HL) hala en çok kullanılan skorlama
parametresidir. IPS klinik çalışmaları analiz etmekte ve bireysel olarak hastalarda kemoterapi seçimini belirlemede
kullanılmaktadır (1) Erken dönem hastalıkta ise çeşitli çalışma grupları başka bazal parametreleri kullanmaktadır (2).
Bütün bu tedavi öncesi indeksler grup halindeki hastaları planlamak için kullanılır. Hasta bazında çok faydalı olmayabilir.
Statik paramatrelerdir ve tedavi cevabını yeteri kadar iyi öngöremeyebilirler.
Lenfoma tedavisinin erken evresinde çekilecek bir metabolik görüntüleme ise hastaya özgün olarak tedaviye olan cevap
ve prognoz hakkında bilgi verir.
Hodgkin Lenfomada Tedavi Sonrası PET
HL da kemoterapi ve kemoradyasyon sonrası çekilen PET in negatif öngörü değeri
(NPV, negatif PET ve tdv de başarısızlık yok) oldukça yüksek bulunurken, yaklaşık %90 (3), pozitif öngörü değeri ise
( PPV, pozitif PET ve başarısız tdv) düşük ve %26-%74 gibi değişen oranlardadır (4-5). Fakat akılda bulundurulması
gereken bir konuda her zaman negatif bir PET hastalığın tamamen kaybolduğu manasına gelmez.
İnterim PET ve Yeni Tanı Hodgkin Lenfomada Prognoz
İki veya üç kemoterapi sonrası çekilen PET çok önemli prognostik bilgiler verebilir. Erken tedavi cevabı iyi prognozu
öngörürken, interim PET deki patojik FDG tutulumu ise tedavi başarısızlığı öngörür.
Niye interim PET, tedavi sonu çekilen PET e göre daha fazla prognostik bilgi verir?
İki siklus KT sonrası elde edilen negatif bir PET; KT nin tümör hücre öldürme oranının tedavinin sonunda yeterli olacağını
gösteren önemli bir parametredir. Fakat tedavi sonunda yapılan geç PET çalışmasında elde edilen negatif sonuç, dört log
öldürme oranın mı, yoksa 10 veya 11 log öldürme oranının mı kür için yeterli olduğu belirleyemez (6).
İki kür ABVD sonrası yapılan FDG –PET prognozu göstermede IPS ye göre daha üstün olduğu bildirilmektedir.
Gallamini ve ark çok site edilen çalışmasında 260 kötü riskli HL hastasına, 2 kür KT sonrası interim PET yapılmıştır.
İki senelik progresyonsuz sağkalım negatif interim PET sonucu olan hastalarda %95 iken, positif interim PET olanlarda
sağkalım % 13 e düşmektedir (7).
İnterm PET in prognostik önemi araştıran çalışmaların çoğunluğu ileri evre HL da yapılmıştır. Bu hastaların çoğunda
IPS <4 dür. İnterim PET in erken evredeki önemi henüz yeteri kadar çalışılmamıştır. İnterm PET in yüksek NPV ne
karşın, PPV ise değişkendir. Pozitif öngörü değerindeki bu değişikliklerin çeşitli faktörlere bağlı olduğu düşünülmektedir.
Metodolojik farkılıklar özellikle de görsel değerlendirme kriterlerindeki farklıkların buna neden olduğu üzerinde
durulmaktadır. Son zamanlarda sınırda pozitif vakalar “minimal residuel uptake” (8) üzerinde en çok durulan ve
yanlış pozitifliklere neden olan durumlardan biridir. En çok yanlış pozitifliklere neden olanların başında enflamasyon
gelmektedir. Enflamasyona sekonder yanlış pozitiflikler bütün tümörler için geçerli bir neden olmakla beraber, HL nın
kendine özgü histopatolojisi nedeniyle, enflamasyon HL daha da önem kazanmaktadır. NHL nın aksine tümör kitlesinin
%1 den azında malign Hodgkin ve Reed-Strenberg hücreleri vardır. HL da tümör kitleninin geri kalanın malign olmayan
hücrelerden oluşur. Bu durumda HL da pozitif PET tutulumu neyi işaret ediyor, sorusu oluşmaktadır.
Interim PET in prognostik ve öngörü değerleri kullanılan kemoterapi protokolleri; ABVD veya BEACOPP, kemoterapi
veya kombine modalite tedavisi gibi tedavideki farklıkların etkilediği bilinmeketedir. BEACOPP sonarsı çekilen PET
in PPV nin daha düşük olduğu bildirilmiştir (9).
Hodgkin Lenfomada İnterm PET Kullanarak Yeni Tedavi Protokolleri Oluşturmak
Risk Adaptasyonlu Yaklaşımlar
Buradaki amaç radyoterapinin toksik etkilerini en aza indirmektir. Negatif interim PET in sonuçuna göre tedavi dozunu
azaltmak, protokolü değiştirmek, hatta radyoterapinin tamamen kaldırılması şeklindedir. Bulky olmayan limited evrede
HL HD6 trial, 5 yıllık progresyonsuz sağkalımı RT almayanlarda %87, alanlarda ise %93 olarak bulmuşlardır. Erken
evre HL da, üç büyük, çok merkezli randomize araştırmalar, bu radyoterapi kararı üzerine çalışamaktadırlar. Bu üç
trial 2 veya 3 kür ABVD alan PET negatif hastalarda RT nin uygulanmaması durumunu araştırmaktadırlar (10-12).
Çalışmaların cevapları beklenmektedir.
Risk adapted düzenlemelerde, bir başka fikir ise radyasona direnç ve kemoterapiye direnç birlikte olabileceğidir. Gerçek
pozitif bir PET radyoterapiden faydalanacakları belirlediği gibi, RT faydalanmayacakları da belirleyebilir.
30
İleri Evre HL Risk Adaptasyonlu Yaklaşımlar
Amaç metabolik görüntümeleye dayanarak; interim PET i pozitif hastalarda tedavi yoğunluğunu artırarak sağkalımı
uzatmak, interim PET i negatif hastalarda ise toksisiteyi azaltmaktır. Bu konuda çok merkezli devam eden çalışmalar
vardır.
İnterm PET pozitif hastalarda ABVD den BEACOPP a geçmek gibi, negatif PET hastalarında, kemoterapi sikluslarının
sayısını azaltmak, bleomisin kullanmamamak, konsolidatif radyoterapiden vazgeçmek gibi.
Nüks veya Tedaviye Dirençli HL da Metabolik Görüntüleme
Hodgkin lenfomalı hastalarda yüksek doz tedavi ile birlikte Kemik iliği tarsplantasyonu (KİT), relaps veya refraktör
dönem için saklanır. KİT sonrası başarısızlık oranları dirençli nüks hastalarda oldukça fazladır.
KİT öncesi residuel metabolik aktivitenin bulunmasının prognostik bir önemi olduğu gösteren bir çok çalışma
bulunmaktadır. Fakat bu PET çalışmaların çoğu heterojendir; interm, pretransplantasyon olmak üzere, değişik hasta
gruplarında (HL ve NHL karışık, primer refrakter, tekrarlayan relaps vakalar), farklı dizaynlarda retrospektif veya
prospektif karışık çalışmalardır (13-14). Literature göre transplantasyon öncesi residuel PET pozitif olan vakaların
sonuçu kötüdür. Moskowitz ve ark, çalışmalarında KİT sonrası başarıyı öngören en önemli ve tek parametrenin pretransplantasyon sonrası PET olduğu belirtmektedirler (15). Literatürde elde edilen prognostik bulguların hemen hepsi
pretransplantasyon öncesi yapılan PET çalışmalarını içermektedir.
Sucak TG ve ark, çok yeni çalışmasında 43 HL hastasında pretransplantasyon PET ile birlikte otolog stem hücre
transplantasyonu takiben altı hafta içinde post-transplantasyon PET çalışması yapılmıştır (16) . 26 hasta pretransplantasyon
öncesi PET pozitifliği gösterirken, 13 hasta KİT sonrası PET pozitif olmuştur. Pre ve post transplantasyon sonrası
negatif PET’i olan bütün hastalar iyi prognoz göstermişlerdir ve PFS ile bağımsız olarak korrele olmuşlardır. Post
transplantasyon PET ise tek başına survival ile en iyi korrele olan parametre bulunmuştur. Moskowitz ve ark aksine,
Sucak ve ark çalışmasında belli bir oranda hasta yaklaşık %23 , pre-transplantasyon PET’te pozitiflikleri olduğu halde
post-transplantasyon sonrası PET negatif olmuştur ve iyi prognoz göstermişlerdir. Ama post-transplantasyon PET pozitif
olan bütün hastalar ise kötü prognoz göstermişlerdir. Bu çalışma bulguları nedeniyle literatürden ayrılmaktadır ve henüz
pek uygulanmayan hemen transplantasyon sonrası çekilen PET in prognostik önemini göstermesi açısından da çok
değerlidir.
Bu prognostik bilgiler nasıl kullanılabilinir? Bu metabolik görüntüleme bilgileri HL daki klinik skor bilgilerini
tamamlayabilir mi? Son çalışmada görüldüğü gibi pretransplantasyon PET, KİT den fayda görme oranı düşük hastaları
doğru olarak belirleyebilir ama hastanın sonuçu bütün bu durumlardan farklı olabilir. Bütün bu soruların cevapları
devam eden çalışmaların ve uzun takiplerin tamamlanması sonrası ortaya çıkacaktır. Pozitif interim PET li hastada,
kemoterapiye suboptimal cevap veren lenfoma hastasında otolog kemik iliği transplantasyonunun önemli bir tedavi
seçeneğidir.
Hodgkin Lenfomada PET Değerlendirme Kriterlerini
HL nın %100 FDG tuttuğu bilinmektedir. Bazal PET diğer çekilecek PET lerin cavabını değerlendirmek açısından
önemlidir. İnterim PET ve tedavi sonu PET değerlendirmeleri genelliklere görsel değerlendirme ile yapılmaktadır. Neyin
pozitif, neyin negatif deneceği önemlidir. Çünkü buna göre tedavi cevabı değerlendirmesi, prognoz öngörüsü ve tedavi
ayarlamaları yapılacaktır. Tümör tutulumunun karşılaştıracağı referans; çevreyen doku, mediastinal kan havuzu, karaciğer
gibi bölgeler olmaktadır. Fakat özelikle sorun, zemin aktiviteden biraz fazla düşük düzeydeki tümöral tutulumun olduğu
durumlardır. Genellikle malign bir durumu ifade etmez ama kesinlikle olmadığı anlamına da gelmez. Hutching ve ark
%10 kadar HL hastasında erken FDG çalışmasında düşük düzeyde kalıcı reziduel tutulum belirlemişlerdir (17). Buna
“Minimal residuel hastalık veya tutulum” (MRU) denmektedir. MRU kemoterapiye bağlı enflamatuar reaksiyon olarak
değerlendirilmektedir. MRU tanımlanması özellikle yanlış pozitif değerlendirmeleri önlemek için çok önemlidir.
MRU önemi interm PET de, lenfomanın tipine, evresine, uygulanan tedaviye değişir.
Erken evre HL da , ABVD ve alan bazlı radyoterapi sonrası çekilen PET deki MRU düşük olasılıkla hastalığa işaret eder,
ve iyi prognozu öngörür (17). İleri evre NHL da ise tam tersi kötü prognozu öngörmektedir (18).
Standart hale getirilmiş interm PET analiz kriterleri kullanılmalıdır.
“International Harmonization Project” (IHP) tarafından geliştirlen kriterler tedavi sonu değerlendirme için geliştirilmiştir,
interm PET değerlendirmesi için önerilmemektedir. Bu kriterler yüksek oranda interm PET pozititifliğine neden olabilir.
IHP tedavi cevabını araştırırken, interm PET kemosensitiviteyi araştırır.
Bu aşamada “Response Adapted Treatment in Hodgkin Lympoma” (RATHL) ekibinin geliştiridiği 5 aşamalı
değerlendirme “London”kriteri interm PET için en çok önerilendir (19).
31
London Kriterleri:
1. Zemin aktiviten fazla tutulum yok,
2. Tutulum≤ mediasten,
3. Tutulum>mediasten, fakat ≤ normal Karaciğer,
4. Tutulum orta derecede > Karaciğer,
5. Tutulum belirgin>Karaciğer ve/ veya yeni hastalık
Tedavisi azaltılması planlanan lokalize HL da veya tedavisinin yoğunlaştılması planlanan ileri evre HL da daha sensitif
bir skorlama yaparak 3, 4, 5 FDG-PET positif olarak kabul edilir.
Son olarak dinamik görsel değerlendirme ile her hastalık bölgesine göre metabolik değerlendirme yapılmaktadır ve
statik görsel değerlendirmeye göre daha üstün olduğu belirtilmektedir (20).
Sonuç:
HL da interm PET, erken prognoz tayini ve buna göre uygun tedavi planlanmasında potansiyel bir öneme sahiptir.
Prognostik doğruluk özellikle düşük veya orta riskli ileri evre ABVD tedavisi alan HL lar için ortaya konmuşken,
BEACOPP alan yüksek riskli hastalar için belirsizdir. Kemik iliği transplantasyonu yapılacak relaps veya dirençli
Hodgkin lenfoma hastalarında pretransplantasyon ve post transplantasyon PET sonuçları PFS ve overall survival ile
direnk ilişkilidir. Transplantasyondan hemen sonrası çekilen FDG-PET pozitifliği HL da tamamen kötü prognozu
gösterirken, pretransplantasyon PET deki pozitiflik her zaman kötü prognoz manasına gelmeyebilir.
KAYNAKLAR
1. D. Hasenclever and V. Diehl, “A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease,” The New England Journal of Medicine, vol. 339,
no. 21, pp. 1506–1514, 1998.
2. [R. M. Meyer, M. K. Gospodarowicz, J. M. Connors et al.,“Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy
that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group,” Journal of Clinical Oncology, vol. 23, no. 21, pp. 4634–4642,
2005.
3. C. Kobe, M. Dietlein, J. Franklin et al., “Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or
early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma,” Blood, vol.
112, no. 10, pp. 3989–3994, 2008.
4. M. de Wit, K. H. Bohuslavizki, R. Buchert, D. Bumann, M. Clausen, and D. K. Hossfeld, “18FDG-PET following treatment
as valid predictor for disease-free survival in Hodgkin’s lymphoma,” Annals of Oncology, vol. 12, no. 1, pp. 29–37, 2001.
5. M. R. Weihrauch, D. Re, K. Scheidhauer et al., “Thoracic positron emission tomography using 18F-fluorodeoxyglucose for the
evaluation of residual mediastinal Hodgkin disease,” Blood, vol. 98, no. 10, pp. 2930–2934, 2001.
6. Y. L. Kasamon, R. J. Jones, and R. L. Wahl, “Integrating PET and PET/CT into the risk-adapted therapy of lymphoma,” Journal
of Nuclear Medicine, vol. 48, no. 1, pp. 19S–27S, 2007. Annals of Oncology, vol. 16, no. 7, pp. 1160–1168, 2005.
7. A. Gallamini, M. Hutchings, L. Rigacci et al., “Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography
is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint ItalianDanish study,” Journal of Clinical Oncology, vol. 25, no. 24, pp. 3746–3752, 2007.
8. M. Hutchings, A. Loft, M. Hansen et al., “FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progressionfree survival in Hodgkin lymphoma,” Blood, vol. 107, no. 1, pp. 52–59, 2006.
9. J. Markova, C. Kobe, M. Skopalova et al., “FDG-PET for assessment of early treatment response after four cycles of chemotherapy
in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma has a high negative predictive value,” Annals of Oncology, vol. 20, no. 7, pp.
1270–1274, 2009.
10. “PET scan in planning treatment in patients undergoing combination chemotherapy for stage IA or stage IIA Hodgkin lymphoma
(a randomised phase III trial to determine the role of FDG-PET imaging in clinical stages IA/IIA Hodgkin’s disease),” July 2010,
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00943423.
11.“HD16 for early stage Hodgkin lymphoma (HD16 for early stages-treatment optimization trial in the first-line treatment of early
stage Hodgkin lymphoma; treatment stratification by means of FDG-PET),” July 2010, http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT00736320.
12. “Fludeoxyglucose F 18 PET scan-guided therapy or standard therapy in treating patients with previously untreated stage I or stage
II Hodgkin’s lymphoma (the H10 EORTC/GELA/IIL randomized intergroup trial on early FDG-PET scan guided treatment
adaptation versus standard combined modality treatment in patients with supradiaphragmatic stage I/II Hodgkin’s lymphoma),”
July 2010, http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00433433.
13. K. Spaepen, S. Stroobants, P. Dupont et al., “Prognostic value of pretransplantation positron emission tomography using fluorine
18-fluorodeoxyglucose in patients with aggressive lymphoma treated with high-dose chemotherapy and stemcell transplantation,”
Blood, vol. 102, no. 1, pp. 53–59, 2003.
14. B.W. Schot, J.M. Zijlstra, W. J. Sluiter et al., “Early FDG-PET assessment in combinationwith clinical risk scores determines
prognosis in recurring lymphoma,” Blood, vol. 109, no. 2, pp. 486–491, 2007.
15.C. H. Moskowitz, J. Yahalom, A. D. Zelenetz et al., “Highdose chemo-radiotherapy for relapsed or refractory Hodgkin lymphoma
and the significance of pre-transplant functional imaging: research paper,” British Journal of Haematology, vol.148, no. 6, pp.
890–897, 2010.
32
16.Sucak TG, Özyurt NZ, Suyani E, et al. “Early post-transplantation positron emission Tomography in patients with Hodgkin
lymphoma is an independentprognostic factor with an impact on overall survival”, Ann Hematol DOI 10.1007/s00277-0111209-0, 2011-04
17.Hutchings M, Loft A, Hansen M, Pedersen LM, Buhl T, Jurlander J, et al. FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts
treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006;107:52–9.
18.Mikhaeel NG, Hutchings M, Fields PA, O’Doherty MJ, Timothy AR. FDG-PET after two to three cycles of chemotherapy
predicts progression-free and overall survival in high-grade non-Hodgkin ymphoma. Ann Oncol 2005;16:1514–23.
19. S. F. Barrington, W. Qian, E. J. Somer et al. “Concordance between four European centres of PET reporting criteria designed for
use in multicentre trials in Hodgkin lymphoma,” European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, vol. 37, no. 10,
pp. 1824–1833, 2010.
20. EJ Dann, R Bar-Shalom, A Tamir, et al. “ A functional dynamic scoring model to elucidate the significanace of post –induction
interm fluorine-18-fluorodeoxyglucose PET findings in patients with Hodgkin’s lymphoma.Hematologica: 95 (7), pp 1198-1206,
2010.
33
MULTIPLE MYELOMA VE AMİLOİDOZİSTE NÜKLEER TIP
EMEL ÖZTÜRK
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp ABD, ANKARA
Multiple Myeloma
MM, kemik iliği infiltrasyonu ve monoklonal immünglobülinlerin fazla oranda üretimiyle karakterize B hücre
neoplazisidir. Laboratuar parametreleri ve kemik iliği biyopsisi bulgularına göre MM tanısı konulabilmektedir. MM’nın
klinik yönetimindeki birinci basamak tedavi uygulama kararı verilebilmesi için aktif hastalık ile MGUS/smouldering
ayrımının sağlanabilmesidir. Ardından evreleme, prognoz tayini, tedavi yanıtını değerlendirme, progresyon ile yeniden
evreleme sonuçları yönetim biçimini belirler. Biyokimyasal belirteçler, kemik iliğindeki plazma hücre infiltrasyon yüzdesi,
anatomik ve fonksiyonel görüntüleme yöntemleri bu amaçla kullanılan araçlardır. En önemli parametreler osteoporoz
ile osteolitik lezyonların varlığı, lezyonların yaygınlığı ve kemik dışı lezyonların saptanmasıdır. Tedavi kararı genellikle
myelomaya bağlı organ hasarı başladığında verilir ve bu aşamada görüntüleme teknikleri önemli rol oynar (1).
Kemik Sintigrafisi:
Kemik sintigrafinde osteoblastik lezyonlar saptanabildiğinden osteolitik lezyonları saptamakta kemik sintigrafisinin
duyarlığı düşük olup MM’da kemik sintigrafisinin klinik katkısı bulunmamaktadır (2).
F-18 FDG-PET
Florodeoksiglikoz, glikoz analoğu olup F-18 ile işaretlenmektedir. Hücreye aynı glikoz gibi girerek fosforilasyona
uğrar. Ancak daha fazla metabolize olmaz ve hücre içinde kalarak tutulduğu hücrenin görüntülenmesine imkan
sağlamaktadır.
Tümör hücrelerinin metabolizma hızları yüksek olduğundan F-18 FDG tutulumu artmakta ve bu sayede
görüntülenebilmektedir.
F-18 FDG PET’in en önemli avantajı makul bir sürede tüm vücudun taranabilmesidir. MM evrelemesinde, takibinde
ve aktif hastalığı saptamakta F-18 FDG PET’in yararları son dekattaki yapılan çalışmalarla kanıtlanmıştır. F-18 FDG
PETin başlıca kullanım alanları ve yararları şu şekilde sıralanabilir:
Aktif Myeloma ile MGUS/Smouldering ayrımı: F-18 FDG PET’in en önemli avantajlarından biri aktif myeloma ile
MGUS veya smouldering ayrımındaki katkılarıdır. MGUS veya düşük düzey smouldering F-18 FDG-PET ile daima
normal iken aktif myelomada fokal veya diffüz tutulumlar izlenir (3). Erken sinsi hastalıkta MR’da patoloji saptanabilir.
Ancak MR’ı anormal olan her olguya tedavi uygulanması gerekli olamdığından FDG PET tedavi uygulanacak olgu
seçiminde yardımcı olur.
MM Evrelemesinde F-18 FDG-PET Kullanımı: MM tanı ve evrelemesi fazla sayıda litik lezyonu ve osteoporoz nedeniyle
kırıkları olan olgularda kesin bir biçimde gerçekleştirilir. MM’nın tanı ve evrelemesinde da asıl sorun erken evrede
hastalığı olan olgulardır. Bu olgularda hedef erken dönemde litik veya porotik alanları saptamaktır. Doğru evreleme
sayesinde, MGUS veya sinsi hastalıklı olgularda tedaviden kaçınılmış olunur, kemik lezyonları gelişmiş olan olgularda
ise erken tedavi olanağı sağlanır. MM evrelemesinde Durie/Salmon ile ISS olmak üzere başlıca iki evreleme sistemi
kullanılmaktadır. 35 yıldan fazla bir süredir yaygın kullanılan Durie/Salmon evreleme sisteminde, evrelemede kullanılan
parametrelerden biri direk X-ray ile kemiklerde saptanan lezyonlarının sayısı ile genişliğidir (1). Uzun yıllardır bu
sistem kullanılmasına karşın direk x-ray ile tüm vücut kemik taramasında yanlış negatiflik oranı %30-70 gibi yüksek
değerlerdedir. X-ray filimlerinin yorumunun kişiye bağlı olması ve X-ray filmlerinde litik lezyonların ancak %30-50
kemik mineral kaybı olduğunda saptanabilmesi bunun başlıca nedenidir. Ayrıca bu yöntem aktif hastalığı göstermekte,
kemik iliği infiltrasyonu ve ekstramedüller lezyonları saptamakta, osteoporoz ayırıcı tanısında yetersizdir (1,2).
Erken dönemde kemik destrüksiyonu ile ekstramedüller lezyonları saptamakta BT oldukça duyarlı bir yöntemdir. Kırık
riski bulunan bölgeleri saptar. Ancak CT dozu direk x-ray’den çok yüksektir, osteopeni değerlendirilemez ve ancak
şüphenilen alanlar görüntülenir. Son yıllardaki en önemli teknolojik gelişmelerden biri çok kesit BT (ÇKBT) ile hızlı bir
şekilde tüm vücudun taranabilmesidir. ÇKBT ile küçük (<5 mm ) osteolitik lezyonlar saptanabilir. Ancak gerek direk
X-ray ile gerekse BT ile kemik iliği infiltrasyonu saptanamayıp ancak tümör infiltrasyonunun etkileri gözlenebilmektedir.
Dolayısıyla ancak kemik destrüksiyonu saptanabilir ve bu da süreç alır. ÇKBT’nin en ciddi dezavantajı çok yüksek
radyasyon dozudur (4).
Kemik iliği infiltrasyonunu göstermekte MR oldukça yararlıdır. Özellikle aksiyel iskeleti değerlendirmekte oldukça
yardımcı olur. Ancak MR eşlik eden kemik lezyonları olsun olmasın yalnızca kemik iliği infiltrasyonunu yanıstır. Tarama
zamanı uzun (yaklaşık 45 dak.), maliyeti yüksektir. Klostrofobi, metal varlığı gibi nedenlerle her hastaya uygulanamaz.
Ayrıca MR kafatası, kot ve klavikula lezyonlarını saptamakta yetersiz kalır dolayısıyla evreleme hatalarına yol açabilir.
Tüm vücut MR uygulamaları son yıllarda gelişmeye başlamış olmakla birlikte her yerde mevcut değildir. Yaygın ve kabul
gören MR uygulama şekli; tarama amaçlı spine ve pelvisi görüntülemek, diğer alanları ise semptomatik ise görüntülemek
şeklindedir (5).
34
F-18 FDG PET ile hem aktif iskelet sistemindeki hem de extramedüller hastalık saptanır. Bu sayede ilk tanı anında
evrelemede evreyi yükselterek daha agresif tedavilere geçişi sağlar. F-18 FDG PET fokal lezyonları saptamada MIBI
ile MR’dan daha üstün iken, vertebralardaki infiltratif tutulumlar ise MR ile daha iyi saptanır (6). Kot lezyonlarını ve
ekstramedüller tutulumu saptamakta ise F-18 FDG PET MR’dan üstündür (6) .
Klasik MM evrelemesinde kullanılan Durie/Salmon evreleme sistemi 2005 yılında yeniden değerlendirilmiş ve Durie/
Salmon PLUS sistemi geliştirilmiştir (7). Bu yeni sistemin en önemli özelliği anatomik ve fonksiyonel görüntüleme
yöntemlerine yer vermesidir. FDG PET ile saptanan lezyon sayısı D/S PLUS evreleme sisteminin kullanımını sağlar. Bu
sistemin en önemli avantajı ise PET/BT veya MR ile erken evre hastalık ile kesin aktif myeloma ayrımını sağlayabilmesi
diğeri ise evre II ile III hastalığın ayrımının daha iyi sağlanmasıdır (7).
Tedavi Yanıtının Takibi: Anatomik görüntüleme yöntemleri tedavi yanıtını değerlendirmekte yetersizdirler. MM tedavi
edildiği halde mevcut kemik lezyonları iyileşmez ve direk grafi ile BT’de lezyon saptanmaya devam edilir. F-18 FDG
PET tedavi yanıtını takipte oldukça yararlı bilgiler sağlar. Etkin tedavi ile FDG-PET tutulumu hızla azalır. MR’da tedavi
edilmiş kemik iliği ile canlı tümör ayrımı yapılamaz ve tedavi yanıtı ancak 9-12 ay sonra saptanabilir. Tedavi sonrası FDG
pozitifliğinin sürmesi erken rölaps göstergesidir (8). Transplant sonrası süren FDG tutulumu 6 ay içinde rölaps olasılığının
yüksek olduğunun göstergesidir. Bu durum özellikle kemik iliği ve M-komponent negatif olduğunda gözlenir (8).
Prognoz Tayini: F-18 FDG/PET çalışmasında kemik iliği tutulum oranı direk prognostik bir faktördür. Bu açıdan yararı
kanıtlanmış olan MIBI ile yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda FDG için de bu uygulama kanıtlanmıştır (9). Benzer
şekilde tüm vücut MR’da saptanan lezyonların sayısı tedavi yanıtı ve sağ kalım ile ilişkilidir (7). Bu nedenle tüm vücut
MR’da prognostik öneme sahiptir.
PET/BT Kullanımı: Günümüzde artık PET tek başına uygulanmaktan çıkmış, standart uygulama PET/BT şekline
dönmüştür. PET aktif myelom odaklarını BT ise kemik destrüksiyonunu yansıtır. Bu nedenle PET/BT’nin aktif myelom
değerlendirilmesinde günümüzde ideal teknik olduğu düşünülmektedir (7).
Tc-99m MIBI
Tc-99m MIBI hücrede mitokondride tutulan ve tutulum oranı mitokondrial aktiviteyle orantılı olan bir radyofarmasötiktir.
Malign dokular yüksek mitokondrial aktivite gösterdiğinden MIBI tutulumu artmaktadır. MM da kemik iliğinde aktif
hastalığı göstermekte Tc-99m MIBI oldukça yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir (10, 11). MGUS’ta MIBI daima
negatiftir. MIBI kemik olduğu kadar yumuşak doku lezyonlarını da göstermekte oldukça yararlıdır. Diffüz hastalığı
göstermekte F-18 FDG PET’ten üstün iken fokal lezyonlarda PET üstündür. PET olmayan yerler için alternatif olabilir
(12). MR ile karşılaştırıldığında vetebrada kemik iliği infiltrasyonunu göstermekte hastalığın yaygınlığını daha düşük
saptar (6). MIBI prognoz belirlemede önemli bilgiler sağlar. Kötü prognozlu hastalar ile daha stabil hastalığı olanları ayırt
edebilir ve MIBI tutulum oranı plazma hücre infiltrasyon yüzdesi, beta 2 mikroglubulin ve hemoglobin düzeyi ve kötü
prognoz ile korelasyon göstermektedir (9,13). F-18 FDG PET ile Tc-99m MIBI’nin karşılaştırıldığı çalışmalarda sinsi
hastalığı saptamakta bu yönteminde yararlı olduğu saptanmıştır (12).
Sonuç olarak, F-18 FDG PET/BT’nin MM’da klasik direk grafinin yerini tutabileceği, PET uygulama imkanı
olmayan yerlerde Tc-99m MIBI’nin iyi bir alternatif olduğu düşünülmektedir.
Amiloidozis
Günümüzde amiloidoz tanısı için yararlı biyokimyasal bir test ise bulunmamakta ve tanı ancak uygun biyopsi ile
konulabilmektedir. BT,MR, US gibi anatomik yöntemlerin ise duyarlılıkları ve özgüllükleri düşüktür.
Radyonüklidlerle amiloid depositlerini göstermek için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Kemik sintigrafisinde kullanılan
difosfonatların amiloidozisli olgularda yumuşak doku tutulumları azda olsa olguda bildirilmiştir (14).
Amiloidozisi görüntülemek amacıyla yapılan çalışmalarda iki radyofarmasötik ile yapılan yayınlar öne çıkmakta ve umut
verici görünmektedir.123 I- serum amiloid P komponent (SAP) sintigrafisi hem AL hem AA tipi amiloidozis tanısında ve
yayılım alanlarını saptamakta oldukça yüksek duyarlılık (%90) ve özgüllüğe (%93) sahip olduğu bildirilmiştir (15,16).
Diğer bir ajan olan 99mTc-aprotinin ile de benzer şekilde oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir (17,18).
KAYNAKLAR
1. Lütje S, de Rooy JW, et al. Role of radiography, MRI and FDG-PET/CT in diagnosing, staging and therapeutical evaluation of
patients with multiple myeloma..Ann Hematol 2009; 88:1161–1168.
2. Delorme S, Baur-Melnyk A. Imaging in multiple myeloma.Eur J Radiol 2009;70:401-408.
3. Durie BGM, Waxman AD, et al. Whole Body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med 2002;43:1457–63.
4. Horger M, Claussen D, et al. Whole-body low-dose multidetector row-CT in the diagnosis of multiple myeloma: analternative to
conventional radiography. Eur J Radiol 2005; 54:289–297.
5. Gleeson TG, Moriarty J, et al. Accuracy of whole-body low-dose multidetector CT(WBLDCT) versus skeletal survey in the
detection of myelomatous lesions, and correlation of disease distribution with whole-bodyMRI. Skeletal Radiol 2009;38:225–
236
6. Fonti R, Salvatore B, et al. 18F-FDG PET/CT, 99mTc-MIBI, and MRI in evaluation of patients with multiple myeloma. J Nucl
Med 2008;49:195–200
35
7. Durie BGM The role of anatomic and functional staging in myeloma: description of Durie/Salmon plus staging system. Eur J
Cancer 2006 ;42:1539–1543
8. Durie BGM, Waxman AD, et al. Whole Body F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med 2002;43:1457–63.
9. Castellani M, Carletto M, et al. The prognostic value of F-18 fluorodeoxyglucose bone marrow uptake in patients with recent
diagnosis of multiple myeloma: a comparative study with Tc-99m sestamibi. Clin Nucl Med. 2010;35:1-5.
10. Balleari E, Villa G, et al. Technetium-99 m-sestaMIBI scintigraphy in multiple myeloma and related gammopathies: a useful tool
for the identification and follow-up of myeloma bone disease. Haematologica 2001;86:78–84.
11. Tirovola EB, Biassoni L, et al. The use of 99 m-Tc-MIBI scanning in multiple myeloma. Br J Cancer 1996;74:1815–1820
12. Mileshkin L, Blum R, et al. A comparison of fluorine-18 fluoro-deoxyglucose PET and technetium-99m sestamibi in assessing
patients with multiple myeloma. Europ J Haematol 2004;72:32–7.
13. Giovanella L, Taborelli M, et al. 99mTc-sestamibi imaging and bone marrow karyotyping in the assessment of multiple myeloma
and MGUS. Nucl Med Commun. 2008;29:535-41.
14. Evans JC, Murphy M, et al. Extensive soft tissue uptake of 99Tcm methylene diphosphonate in a patient with multiple myeloma.
Br J Radiol. 2000;73:1018-20.
15. Hawkins PN, Lavender JP, et al.. Evaluation of Systemic amyloidosis by scintigraphy with 123I-labeled serum amyloid P
component. N Engl J Med. 1990;323:508-13.
16. Hazenberg BP, van Rijswijk MH, et al. Diagnostic performance of 123 I-labeled serum amyloid P component scintigraphy in
patients with amyloidosis. Am J Med. 2006;119:15-24.
17. Schaadt BK, Hendel HW, et al. 99mTc-aprotinin scintigraphy in amyloidosis. 2003 J Nucl Med.;44:177-83.
18. Han S, Chong V, et al. Preliminary experience of 99mTc-Aprotinin scintigraphy in amyloidosis. Eur J Haematol. 2007:79:494500.
36
KÜR PROGRAMININ TANITIMI
YAHYA BÜYÜKAŞIK
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Ünitesi, ANKARA
Tıbbi bilişim sağlık alanında bilgi toplama, saklama, sorgulama ve kullanma amaçlarına hizmet eden kaynaklar, araçlar
ve metodlarla ilgilenir. Bilgisayar, internet ve intranet teknolojilerinin gelişmesine paralel olarak günümüzde tıbbi bilişim
klinik tıpta çok büyük önem kazanmıştır. Pubmed gibi literatür veritabanları ve MEDULA örneğinde olduğu gibi sosyal
güvenlik veritabanları tıbbi bilişimin hayatımızdaki yerini gösteren örneklerdendir.
Eczacılık hizmeti ve faturalama alanlarındaki çok gelişmiş veritabanlarının klinisyenin hasta kaydı, tanı ve tedavi
süreçlerine hizmet eden benzerleri pek de mevcut değildir. Aslında her klinisyenin ihtiyacına cevap verebilecek veri
tabanları ve klinik karar destek sistemleri geliştirmenin zor olduğunu kabul etmek gerekir. Zira bilgi ve ihtiyaçlar klinik
branşa göre çok değişkendir ve karmaşık klinik karar verme algoritmalarının alanında yetkin klinisyenler dışında bir birey
tarafından geliştirilmesi de mümkün değildir.
Hematoloji alanında hasta kaydı ve bilgi yönetimi konularında klinik ihtiyaçları karşılamak üzere tarafımızca Çekirdek,
Rapor ve Kür bilgisayar programları geliştirilmiştir. Bunlardan Çekirdek hasta kaydına ve tanı ile ilgili önemli bilgilere
ve ilaç protokollerine sistematik olarak hızlıca ulaşmaya olanak sağlamaktadır. Rapor programı kemik iliği raporlamaya,
raporları ve gereğinde resimleri saklayıp sorgulamaya yaramaktadır. Yaklaşık 6 yıldır geliştirmekte olduğumuz Kür
programı ise hematolojik neoplazilerde tedavi ile ilgilidir. Klinik pratikte hekimlerin bilgi kaynağı olarak ulaşabilecekleri
basılı ya da elektronik kitaplar, dergi derlemeleri ve UpToDate gibi taramaya uygun çevrimiçi kapsamlı metinlerden
farklı olarak Kür programı hastaya özel tedavi önerileri verebilmektedir.
Kullanıcı hastanın tanısını ve program’ın istediği diğer bilgileri girmekte ve tedavi önerisi istemektedir (Şekil 1 ve 2).
Program mümkün olan en yalın şekilde tedavi önerisini vermekte ve öneriye kaynak oluşturan önemli klinik çalışmalara
çevrimçi bağlantı olanağı sağlamaktadır (Şekil 3). Kür programı hematolojik neoplazilerin tedavisi ile ilgilenen klinisyenler
için hızlı ve pratik bir başvuru kaynağı olarak 2 yılı aşkın bir süredir 6 ayda bir güncellenmektedir.
Şekil 1. Tanı ve gerekli diğer bilgilerin girilmesi
Şekil 2. Tanı ve gerekli diğer bilgilerin girilmesi
37
Şekil 3. Tedavi önerisi ve çevrimiçi bağlantılar
38
FOLİKÜLER LENFOMA: YENİ TANI VE NÜKS OLGULARDA TEDAVİ PRENSİPLER
BURHAN FERHANOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, İSTANBUL
Giriş
Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) , deri kanserleri dikkate alınmazsa, dünyada en sık rastlanan beşinci kanser türünü
oluşturur. Foliküler lenfoma (FL), NHL sıklığında ikinci sırayı alır. Hastalık son birkaç dekatta yaklaşık yılda %3
artmakta iken, son yıllarda bu yükseliş trendi ortadan kalkmıştır [1].
Foliküler lenfoma, folikül merkezinden köken alan B lenfositlerin (sentrositik ve sentroblastik) en azından kısmen
foliküler yapı oluşturduğu bir lenfoma şeklidir[2]. Foliküler lenfoma, mikroskop büyük büyütmede sentroblastların
0-15 veya >15 oluşuna göre grade 1-2 ve grade 3 olarak ayrıca kendi içinde sınflandırılır. Grade 3 ise, 3a ve 3b olarak
ayrıca kendi içinde ayrılmaktadır. Grade 3a FL hastalarının agresif lenfoma (Difuz Büyük B hücreli Lenfoma) gibi tedavi
edilmesini öneren ekoller olduğu gibi bu farklılığı sadece grade 3b için uygulayan ekoller de vardır.
Foliküler Lenfoma, kür şansı olmayan hastalıklar içinde yer alır. Hastalık; tedavi sonrası yanıt (remisyon), daha sonra
nüksler, giderek tedaviye yanıtsız kalan bir süreç ve hastalık progresyonu ile karakterize bir seyir gösterir. Agresif B
lenfomalara dönüşüm sıkça görülür ve 15 yılda %37 oranına ulaşır[3]. Rituksimab öncesi dönemde, ileri evre hastalıkta
yaşam süresi yaklaşık 10 yıldı. Ancak rituksimab sonrası dönemde yaşam süresinin olumlu etkilendiği bir gerçektir
[4,5].
Prognostik Faktörler
Hastalığın seyrini gösteren parametreler açısından FLIPI (Folicular Lymphoma International Prognostic Index) skoru en
sık kullanılan prognostik skorlama sistemidir. Hemoglobin seviyesinin 12g/dl’nin altında olması, serum LDH düzeyinin
normalin üzerinde olması, Ann-Arbor evre III-IV hastalık, dörtten fazla nodal tutulum bölgesi ve 60 üzeri yaş olmak
üzere risk faktörlerini tanımlayan 5 parametreye göre prognoz öngörülür (Tablo 1) [6].
Son yıllarda 60 üzeri yaş, 12 gr/dl altında hemoglobin seviyesi, yüksek serum beta-2-mikroglobulin düzeyi, kemik
iliği tutulumu, 6 cm’nin üzerinde lenf nodu çapı olmak üzere beş parametreden oluşturulan yeni bir skorlama sistemi
(FLIPI-2) önerilmiştir [7]. Her iki skorlamanın karşılaştırması Tablo 2’de yer almaktadır.
39
Folliküler Lenfomada Tedavi
1. Lokalize Hastalıkta Tedavi
Hastaların yaklaşık %10-15’i erken evrede hekime başvurur (EvreI-II). Bu hastalarda tutulu alan radyoterapisi ile
%40-50 kür şansı vardır [8]. Gerçek erken evre ile servikal veya inguinal tek bir lenf bezinin tutulu olduğu durumlar
algılanmalıdır. Erken evre hastalıkta hastalığın evre I veya II olması radyoterapi etkinliğini etkileyen parametrelerdir
(Tablo 3) [9,10,11,12,13]. Erken evre hastalığı tedavisiz ve semptom ortaya çıkıncaya kadar izleyen (bekle-gör) ekoller
vardır [14].
2. İleri Evre Foliküler Lenfomada Tedavi
Günümüzde modern tedavi seçeneklerinin giderek arttığı bir dönemde FL için planlanan tedavinin uzun bir süre hastalığı
kontrol altına alması, yaşam kalitesini olumsuz etkilememesi, ciddi bir yan etkisinin olmaması gerekir.
Bugüne kadar yapılan çalışmalar, ileri evre hastalarda (Evre III, IV) erken başlanan tedavin hastalığı doğal seyrini
değiştirmeyeceğini desteklemektedir. Erken evre FL’de randomize çalışmalarda dahi [15] hemen tedaviye başlama ile
bekle gör (watch-and-wait) arasında yaşam süresi açısından bir fark oluşmadığı gözlendiğinden semptomatik hastalık
gelişinceye kadar hastanın yakın takibi ve o durumda tedaviye başlanması planlanır. Ancak asemptomatik, bulky hastalığı
olmayan evre II, III, IV FL’de 2010 yılında, ASH’te en iyi altı bildiri olarak sunulan Intergroup Çalışması, erken
rituksimab tedavisi alanlarda, yeni tedavi gereksinimi için geçen sürenin uzadığı, progresyonsuz yaşamı belirgin uzattığı
ve en büyük yararın idame rituksimab alan grupta ortaya çıktığını göstermiştir [16]. Çalışmanın uzun süreli takibinde
erken rituksimab başlamanın yaşam süresini de etkilediği gösterilirse bekle-gör politikasının FL için geçerli bir yöntem
olmayacağı bir gerçektir.
Bugün için halen geçerli yaklaşım, hastanın semptomatik hale gelinceye kadar tedavisiz izlenmesidir. Tedavi başlamak
için geçerli iki farklı ekolun kriterleri (GELF ve BNLI) Tablo 4’te verilmiştir.
40
Foliküler Lenfoma Da İlk Seçenek Tedavi
FL’de standart yaklaşım, semptomatik hastaya kemoterapi ile rituksimab kombinasyonunun uygulanmasıdır. Bu sonuca
varmamızı sağlayan veriler, kemoterapinin Rituksimab+kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığı çalışmalar olup, tüm
bu çalışmalar rituksimab eklemenin avantajını ortaya koymuştur. Bu çalışmalarda CVP ile R-CVP [17], CHOP ile
R-CHOP [18] ,MCP ile R-MCP (mitoxantrone,chlorambusil, prednisolone) [19] , CHVP-IFN ile R-CHVP-IFN
(cyclophosphamide, doxorubisin, vindesine, ve prednisolone) [20] rejimleri karşılaştırılmıştır; kemoterapiye rituksimab’ın
eklenmesinin porgresyonsuz sağkalım, genel yanıt, tam yanıt oranlarını artırdığı ve tedavi başarısızlığına kadar geçen
ortanca süreyi istatistiki anlamlı uzattığı gösterilmiştir. Üç çalışmada ise yaşam süresinde uzama olduğu gösterilmiştir
[17, 18, 19].
FL’de tek ajan olarak rituksimab da kullanılabilir. 375 mg/m2 dozda 4 kürlük uygulamalarda yanıt oranı %73, CR %26
bulunmuştur [21] . Bu tedavi özellikle kemoterapi alma şansı olmayan ileri yaş ve komorbiditesi olan hastalar için iyi bir
seçenektir.
FL’de ilk seçenek kombine tedavi sonrası, konsolidasyon amaçlı radyoimmunoterapinin (RIT) rolünü irdeleyen çalışmalar
(FIT trial) rituksimabsız rejimlerle RIT konsolidasyonu ile devam eden bir çalışma olarak planlanmış olduğundan
rituksimab ile kombine tedavi alanlarda konsolidasyon amaçlı RIT’in etkinliğini araştıran çalışmalara ihtiyaç vardır
[22].
Semptomatik FL’de kemoterapi ile rituksimab kombinasyonunun yanıt oranları ve yanıt süresi Tablo 5’te özetlenmiştir.
Görüldüğü gibi yanıt oranı %81 ile %96 arasında değişirken tam yanıt oranı %17 ile % 50 arasında değişmektedir. Yanıt
süresi 34 ay ile 46 ay arasında değişmektedir [23, 24, 25, 26, 27].
İlk seçenek tedaviler açısından yapılan anketler [28] 75 yaşın üzerindeki hastalarda R-CVP nin R-CHOP a tercih
edildiğini, en sık kullanılan KT rejiminin R-CHOP olduğunu, Rummel‘in ASH sunumu sonrasında Bendamustin in
kullanımının arttığını ortaya koymuştur. Yeni yayınlanan İspanyol FL çalışması R-FC nin etkinliği ve toksisitesi yüksek
bir rejim olduğunu ortaya koymuş ve ilk seçenek olarak tercih edilmemesi gerektiği vurgulanmıştır [29]. Bu çalışmada
siklofosfamid dozunun olağan dozlardan yüksek olması toksisiteyi arttıran nedenlerden biri olarak sayılabilir.
Bendamustin’in rituksimab ile kombinasyonu bir kenara bırakılacak olursa ilk seçenek tedavilerin etkinliğini araştıran
ve FL için çok önemli ipuçları sunması beklenen faz III randomize çalışma olan PRİMA çalışmasında 1217 tedavi
gerektiren FL hastası üç farklı indüksiyon tedavisi aldıktan sonra tam veya kısmi yanıtlı hastalar iki yıl boyunca 8 haftada
bir rituksimab idame alacak şekilde randomize edildi. İndüksiyon rejimi olarak merkezlerin tercihine göre R-CHOP
(881 hasta), R-CVP (268), R-FCM(45) uygulandı. Cox regresyon çoklu değişken analizinde progresyonsuz yaşamın
rituksimab idame alanlar (HR:0.55), yaş 60 ve üstü olanlar (HR:0.68), kadın cinsiyet (HR:0.76), düşük FLIPI skoru ve
R-CHOP ve R-FCM’ye randomize olma (HR:0.39) seçeneklerinde anlamlı uzadığı sonucuna varılmıştır [30]. Çalışma
verileri, şekil 1, 2, 3 ve 4’te detaylandırılmıştır.
41
42
FL’de ilk seçenek tedaviler içinde daha çok kullanılan R-CHOP olmasına rağmen yapılan meta-analizlerde kemoterapi
rejimlerine antrasiklin eklemenin yararı gösterilememiştir[32].
Son yıllarda FL’de dikkati çeken en önemli araştırmalardan biri Faz III randomize çalışma ile R-Bendamustin (R-B)
ile R-CHOP ‘ı karşılaştıran çalışmadır [24]. Bu çalışma da R-B’de (n:260) yanıt oranı %93 iken R-CHOP ta % 91,
tam yanıt oranını ise % 40’a karşı %30 ve ortanca progresyon süresini R-B de 54.9 ay, R-CH0P ta 34.8 ay olarak
gözlenmiştir. Yan etkilerin de R-B kolunda çok daha az olduğu gözlenmiştir. Bu çalışma ile FL’de ilk seçenekte giderek
tercih edilen bir kombinasyon olacağı izlenimi vermiştir (TABLO 6). R-B ve R-CHOP kollarının yan etki profilleri
Tablo 7’de özetlenmiştir.
43
44
Yeni Tanı Folikuler Lenfomada Tedavi Prensipleri :
Yeni tanı olgularda tedavi prensipleri, şekil 5’te özetlenmiştir [33].
Foliküler Lenfoma Da İdame Rituximab
ECOG çalışması CVP sonrası idame rituksimab ın progresyonsuz sağkalımı uzatmasına karşı total sağkalımı etkilemediğini
ortaya koymuştur [34].
Daha önce detaylı anlatılan PRIMA çalışması da progresyonsuz sağkalım avantajını ortaya koymuştur.
Foliküler Lenfomada İlk Seçenek Tedaviyi Takiben Transplantasyon
Septomatik FL’de ilk seçenek R-Kemoterapi kombinasyonunu takiben elde edilen yanıttan hemen sonra uygulanan kök
hücre destekli yüksek doz kemoterapinin yaşam süresini uzatmadığı kanaatine varılmıştır ve denenmemesi gerekir [35].
Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi
Nüks hastada tedavi, hastaya yönelik bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşı, komorbiditesi, hastalığının karakteri ve bir
önceki tedaviye yanıtı dikkate alınmalıdır. Tedaviye başlamadan önce hastalığın transformasyonunu düşündüren bir veri
varsa biyopsi ile konfirme edilmesi uygun olacaktır. Nüks hastalarda genel tedavi prensipleri Şekil 6’da irdelenmiştir.
45
Nüks eden hastaların çoğunluğu daha önce R-CVP, R-CHOP gibi kemoterapileri almış olacağından R-Bendamustin
nüks hastaların tedavisi için uygun bir seçenek olacaktır. Nüks hastalarda 28 günlük intervallerle bendamustin’in 6 kür
ve 90mg/m2x2gün, ve rituksimab’ın standart dozda uygulandığı iki çalışmada genel yanıt oranı %90, tam yanıt oranı
%40-60 bulunmuş ve ortanca progresyon süresi 20-25 ay olarak tespit edilmiştir. Hastaların karşılaştığı en önemli yan
etkiler 3.-4. derece sitopeniler olup %16-36 oranında karşılaşılmıştır. Bu çalışmalar bendamustin’in nüks FL’de iyi bir
seçenek olduğunu ortaya koymuştur [36,37].
Bortezomib’in özellikle rituksimab ile kombinasyonunun orta düzeyde aktivitesi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.
Haftalık 1.6 mg/m2 dozun daha iyi tolere edildiği çalışmalarda yanıt oranı % 49 tam yanıt oranı %10 düzeyinde
bulunmuştur [38].
2009 ASH te sunulan iki ayrı çalışma nüks refrakter FL’de VBR( Bortezomib, Bendamustin, Rituksimab) yanıt oranı %
84 tam yanıt oranı ise % 47 bulunmuştur [39].
Bortezomib-Rituksimab kombinasyonunun Rituksimab ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada (n:676 hasta) hastaların
%44 ü daha önce rituksimab alan ve %33’ ten fazla kemoterapi uygulanmış hasta grubunu oluşturmakta. Genel yanıt
46
oranı B-R grubunda %63 iken R grubunda %49’dur. Tam yanıt oranı %25, progersyonsuz sağkalım %18 (389 gün vs
334 gün) olarak belirlenmiştir. Tedavi gereksinimi olmaksızın geçen süre B-R grubunda 700 gün iken R grubunda 537
gün olmuştur. Tüm bu verilerle Coiffier ve arkadaşlarının çalışması, dikkatleri üzerine çeken en önemli çalışmalardan
biri olmuştur [40].
Tek ajan olarak lenalidomide’in etkinliğinin araştırıldığı çalışmada genel yanıt oranı %23, tam yanıt oranı %7 olarak
rapor edilmiştir [41].
Ofatumumab humanize anti CD20 monoklonal antikor olup nüks/refrakter FL’de fazI/II çalışmalar tamamlanmış ve
genel yanıt oranı %42, tedavi başarısızlığına kadar geçen ortanca süre 267 gün olarak dikkati çekici bir ajan olmuştur
[42]
GA101 (anti CD20) yüksek doz uygulamada nüks FL’de genel yanıt %50, progresyonsuz sağkalım 11.3 ay olarak
belirlenmiştir [43].
Veltuzumab (humanize anti CD20) genel yanıt oranı %43.6, tam yanıt ise %27’dir [44].
Inotuzumab ozogamicin, rituksimaba refrakter FL’de genel yanıt oranı %63, tam yanıt %19, ortanca progresyonsuz
sağkalımın altı ayın üzerinde olduğu tespit edilmiştir [45].
KAYNAKLAR
1. Morton LM, Wang SS, DevesaSS, Hartge P, weisenburger DD, Linet MS. Lymphoma incidens patterns by WHO subtype in the
United States,1992-2001. Blood,2006; 107: 265-276
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of Tumours of Hematopoietic and lymphoid Tissues. International
Agency for research on Cancer, Lyon, France, 220-226 (2008)
3. Montoto S, Davies AJ, Matthews J et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large
B-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2426-2433
4. Fisher RI, Le Blanc M, Press OW, Maloney DG, Unger JM, Miller TP. New treatment options have changed the survival of
patients with folicular lymphoma. J Clin Oncol.2005; 23: 8447-8452
5. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Hoffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of follicular lymphoma
patients in the United States. J Clin Oncol, 2005;23:5019- 5026
6. Solal –Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Folliculr lymphom international prognostic index. Blood.2004;104: 1258-1265
7. Federico M,Bellei M, Marcheslli L, Luminari S, Lopez-Guiermo A. Follicular Lymphoma
1. International Prognostic Index-2.(FLIPI-2). A new prognostic index for follicular lymphom developed by International Follicular
Lymphoma Prognostic Factor Project. J Clin Oncol, 2009; 27: 4555-4562
8. Tsang RW, Gospodarowics MK. Radiation therapy for localised low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Hematol Oncol. 2005;
23: 10-17
9. Gospodarowicz M, Lippuner T, Pintilie M, et al. (1999) Stage I and II Follicular Lymphoma: Long-Term Outcome and Pattern
of Failure Following Treatment with Involved Field radiation Therapy Alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:217a
10. Vaughan Hudson B, Vaughan Hudson G, MacLennan KA, Anderson L, Linch DC (1994) Clinical stage 1 non-Hodgkin’s
lymphoma: long-term follow-up of patients treated by the British National Lymphoma Investigation with radiotherapy alone as
initial therapy. Br J Cancer 69:1088–1093
11. Pendlebury S, el Awadi M, Ashley S, Brada M, Horwich A (1995) Radiotherapy results in early stage low grade nodal nonHodgkin’s lymphoma. Radiother Oncol 36:167–171
12. Mac Manus MP, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicular lymphoma? Results of a long-term
follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol 1996; 14:1282.
13. Wilder RB, Jones D, Tucker SL, et al. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2001; 51:1219.
14. Advani R, Rosenberg SA, Horning SJ. Stage I and II follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term follow up of no initial
therapy. J Clin Oncol.2004; 22:1454- 1459
15. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for
asymptomatic advanced-stage non-hodgkin lymphoma: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:516-22
16. Ardeshna KM, Smith P, Qian W, Warden J, Stevens L, Pocock C FE, Miall F, Cunningham D, Davies J, Walevski J, Ferhanoglu
AB, Bradstock K, Linch D C. An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In patients with
Stage II, III, IV, Asymptomatic ,Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1,2 and 3a). A preliminary analysis. Blood 2010; 116
(suppl.1):Abstract 6.
17. Marcus R, Imrie K, Belch A et al. CVP chemoterapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced
follicular lymphoma. Blood 2005; 105:1417-1423
18. Hiddeman W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,
doxorubicine, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular
lymphoma compared with therapy with CHOP alone : results of a prospective randomised study of the German low-grade
lymphoma study group.Blood 2005; 106:3725-3732
19. Herold M, Haas A, Srock S et al. Rituximab added to first line mitoxantrone, chlorambusil, and prednisolone chemotherapy
followed by interferon maintenance prolongs survival in patients in advanced follicular lymphoma: an East German study group
hematology oncology study. J Clin Oncol 2007; 25: 1986-1992
20. Salles GA, Mounier N,de Guibert S et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma patients:
final analysis of the GELA –GOELAMS FL 2000 study with 5-year follow-up. Blood 2007; 110:792 (abstract)
47
21. Celigny PS, Salles GA, Brousse N et al. Single 4-Dose Rituximab Treatment for Low-Tumor Burden Follicular Lymphoma (FL):
Survival Analyses with a Follow-Up (F/Up) of at Least 5 Years. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2004 104:585
22. Hagenbeek A, Bischof-Delaloye A, Radford JA et al. 90Y-Ibritumomab Tiuxetan (Zevalin) consolidation of first remission in
advanced stage follicular non-Hodgkin’s lymphoma: first results of the international randomised phase 3 first-line indolent trial
(FIT).Blood 2007; 110:643(abstract)
23. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular
lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106:3725.
24. Rummel, MJ, Norbert Niederle, N, Maschmeyer, G, et al. Bendamustine Plus Rituximab Is Superior in Respect of Progression
Free Survival and CR Rate When Compared to CHOP Plus Rituximab as First-Line Treatment of Patients with Advanced
Follicular, Indolent, and Mantle Cell Lymphomas: Final Results of a Randomized Phase III Study of the StiL (Study Group
Indolent Lymphomas, Germany). Blood 2009; 114:168 (abstr 405).
25. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Rituximab added to first-line mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone chemotherapy
followed by interferon maintenance prolongs survival in patients with advanced follicular lymphoma: an East German Study
Group Hematology and Oncology Study. J Clin Oncol 2007; 25:1986.
26. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced
follicular lymphoma. Blood 2005; 105:1417.
27. Salles G, Mounier N, de Guibert S, et al. Rituximab combined with chemotherapy and interferon in follicular lymphoma
patients: results of the GELA-GOELAMS FL2000 study. Blood 2008; 112:4824.
28. Friedberg JW, Taylor MD, Cerhan JR, et al. Follicular lymphoma in the United States: first report of the national LymphoCare
study. J Clin Oncol 2009; 27:1202.
29. Tomás JF, Montalbán C, De Sevilla AF et al. Frontline treatment of follicular lymphoma with fludarabine, cyclophosphamide,
and rituximab followed by rituximab maintenance: toxicities overcome its high antilymphoma effect. Results from a Spanish
Cooperative Trial (LNHF-03). Leuk Lymphoma. 2011 Mar;52(3):355-7.
30. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma
responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011; 377:42.
31. Salles G, Catalano J, Feugier P et al. Updated Results of the PRIMA Study Confirms the Benefit of 2-Years Rituximab
Maintenance In Follicular Lymphoma Patients Responding to Immunochemotherapy. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),
2010; 116:1788.
32. Itchaki G, Gafter-Gvili A, Lahav M et al. Anthracycline-Containing Regimens for Treatment of Follicular Lymphoma In Adults:
Systematic Review and Meta-Analysis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2010; 116:2820.
33. Kenkre P V, Kahl B S. Follicular lymphoma: emerging therapeutic strategies. Expert Rev. Hematol. 3 (4),485-495 (2010)
34. Hochster HS, Weller E, Ryan T et al. Results of E1496: a phase III trial of CVP with or without maintenance rituximab in advanced
indolent lymphoma (NHL).Presented at:40th Annual Amarical Society of Clinical Oncology Meeting. New Orleans,LA,USA,
(5-8 june 2004)
35. Gyan E, Foussard C, Bertrand P et al. High –dose therapy followed by autologous purged stem cell transplantation and doxorubicinbased chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomised multicenter study by the GOELAMS with
final results after median follow-up of 9 years. Blood 2009, 113,995-1001
36. Rummel MJ, Al-Batran SE, Kim SZ et al. Bendamustine plus rituximab is effective and has a favorable toxicity profile in the
treatment of mantle cell and low-grade non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2005 20;23(15):3383-9.
37. Robinson KS, Williams ME, van der Jagt RH et al. Phase II multicenter study of bendamustine plus rituximab in patients with
relapsed indolent B-cell and mantle cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2008, 10;26(2):204-10.
38. de Vos S, Goy A, Dakhil SR et al. Multicenter randomized phase II study of weekly or twice-weekly bortezomib plus rituximab
in patients with relapsed or refractory follicular or marginal-zone B-cell lymphoma. J Clin Oncol. 2009, 20;27(30):5023-30.
Epub 2009 Sep 21
39. Fowler N, Kahl BS, Rosen P et al. Bortezomib, bendamustine, and rituximab in patients with relapsed or refractory follicular
lymphoma: encouraging activity in the Phase 2 VERTICAL study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2009; 114: 933.
40. Coiffier B, Osmanov E, Hong X et al. A Phase 3 Trial Comparing Bortezomib Plus Rituximab with Rituximab Alone In Patients
with Relapsed, Rituximab-Naive or -Sensitive, Follicular Lymphoma Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2010; 116: 857
41. Witzig TE, Wiernik PH, Moore T Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent
non-Hodgkin’s Lymphoma. J Clin Oncol. 2009 Nov 10;27(32):5404-9. Epub 2009 Oct 5.
42. ASH 2010 education book, Novel agents for follicular lymphoma, p:259
43. Salles G, Morschhauser F, Thieblemont C et al. Promising Efficacy with the New Anti-CD20 Antibody GA101 In Heavily
Pre-Treated NHL Patients – Updated Results with Encouraging Progression Free Survival (PFS) Data From a Phase II Study In
Patients with Relapsed/Refractory Indolent NHL (iNHL) Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2010; 116: 2868
44. Morschhauser F, Leonard JP, Fayad L et al. Humanized anti-CD20 antibody, veltuzumab, in refractory/recurrent non-Hodgkin’s
lymphoma: phase I/II results. J Clin Oncol. 2009 Jul 10;27(20):3346-53. Epub 2009 May 18.
45. Goy A, Leach J, Ehmann WC et al. Inotuzumab Ozogamicin (CMC-544) In Patients with Indolent B-Cell NHL That Is
Refractory to Rituximab Alone, Rituximab and Chemotherapy, or Radioimmunotherapy: Preliminary Safety and Efficacy From
a Phase 2 Trial Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010 116: 430
48
FOLLİKÜLER LENFOMALARDA İDAME TEDAVİ
İBRAHİM BARIŞTA
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Medikal Onkoloji BD, ANKARA
Türkiye’de folliküler lenfomalar, tüm lenfomaların yaklaşık %6-8’ini oluşturmaktadır. Bu oran batı ülkelerinde %20’leri
aşabilmektedir. Yavaş seyirli (indolent) lenfomalar kategorisinde yer alan folliküler lenfomalar, daha çok ileri yaşlarda
görülmektedir. Bu grup lenfomalarda küratif tedavinin olmayışı, median yaşam süresinin 6-10 yıl arasında değişmesi
“izle ve bekle” yaklaşımının oluşmasına neden olmuş ve bu hastalarda bazı özel endikasyonlar olmadıkça tedavi
vermeksizin beklenmesinin uygun olabileceği görüşü öne sürülmüştür. Olguların %50’si tedavisiz olarak 1-3 yıl kadar
izlenebilmekte, %20-30 olguda ise hastalık spontan olarak gerileyebilmektedir. Diğer yandan, yavaş seyirli lenfomalar ilk
tanıdan sonraki 10 yıl içinde %40-50 oranında histolojik olarak daha agresif formlara dönüşebilmektedir. Bu dönüşebilme
(transformasyon) oranının yılda %3 civarında olduğu kabul edilmektedir. Folliküler lenfomalar patolojik açıdan 3 (üç)
dereceye ayrılmaktadırlar. Patolojik derecesi (grade) I ve II olan olgular bu histolojiden beklendiği şekilde yavaş seyir
gösterirler. Patolojik derecesi (grade) III olarak değerlendirilen, yani mikroskop ile inceleme sırasında bir büyük büyütme
alanında %15’i aşan oranda santroblast (büyük hücre) izlenen folliküler lenfomaların yavaş seyirli olmadıkları ve diffüz
büyük B-hücreli lenfomalar benzeri agresif bir seyir izledikleri ortaya konmuştur.
Tedaviye başlama kriterleri arasında, ileri evredeki semptomatik hastalık, ilerleyici (progresif ) hastalık, Groupe d’Etude
des Lymphomes Folliculaires (GELF) kriterleri ile yüksek tümör yükü bulunması veya folliküler lenfoma enternasyonal
prognostik indeksi (FLIPI) ile yüksek risk saptanması yer almaktadır. “İzle ve bekle” yaklaşımının alternatifleri
arasında yer alan monoklonal CD20 antikoru rituksimab, hem kemoterapiye göre toksisitesinin çok az olması, hem de
kemoterapi/radyoterapi başlanana kadar geçen süreyi anlamlı olarak uzatması nedeni ile giderek daha yaygın kullanım
alanı bulmaktadır.
Non-Hodgkin lenfoma (NHL)’ların büyük çoğunluğunun B hücreli olması ve lenfoma hücrelerinin sıklıkla CD20
yüzey belirleyicisi taşıması, monoklonal CD20 antikoru rituksimabın öncelikle bu yüzey belirleyicisini taşıyan yavaş
seyirli (özellikle folliküler) lenfomalar ve daha önceki tedavilere yanıtsız veya relaps geliştirmiş agresif lenfomalarda
kullanımına neden olmuştur. Rituksimabın kemoterapiye eklenmesinin, kemoterapi toksisitesini arttırmaksızın, elde
edilen sonuçları tek başına kemoterapiye göre cevap oranı, hastalıksız yaşam ve toplam sağkalım açısından ileriye
götürdüğü saptanmıştır.
Tedavi ile tam veya parsiyel yanıt elde edildikten sonra bu yanıtın korunması ve hastalık tekrarının önlenmesi hematolojikonkolojideki güncel konulardan birisidir. Son 20 yıl içerisinde önce interferon, daha sonraki dönemde monoklonal
CD20 antikoru rituksimab ile idame üzerine çok sayıda çalışma yapılmıştır. Bu açıdan PRIMA çalışması bir referans
noktası oluşturmaktadır (Salles, 2010a; Salles, 2010b). Bu çalışmada, GELF kriterlerine göre yüksek tümör yükü
bulunan folliküler lenfoma olgularında, birinci basamak tedavisi olarak rituksimab ile birlikte kemoterapi alan ve bu
tedaviye tam veya parsiyel yanıt veren olgularda, 2 (iki) yıl süre ile, 2 (iki) aylık aralıklarla yapılan rituksimab idamesinin,
idame yapılmayan olgulara göre belirgin progresyonsuz sağkalım avantajı sağladığı gösterilmiştir. İdame koluna alınan
513 olgu ile sadece gözlem kolundaki 505 olgu karşılaştırıldığında, ikinci yıldaki progresyonsuz sağkalım oranı %82’ye
karşın %66 olarak bulunmuştur (p<0.0001). Bu avantaj, tüm yaş gruplarında, tüm folliküler lenfoma prognostik endeksi
(FLIPI) alt gruplarında, tüm tedavi protokollerinde (R-CHOP, R-CVP, R-FCM) ve tüm yanıt kategorilerinde (tam
yanıt ve parsiyel yanıt) korunmuştur. Böyle olunca, yeni tanı almış folliküler lenfomada, rituksimab içeren kemoterapi
sonrasında 2 (iki) yıl süreli rituksimab idamesinin fayda sağladığı görüşü netlik kazanmıştır. İdame süresini 5 (beş) yıla
dek uzatan çalışmalar ise sürmekte ve sonuçları beklenmektedir (Taverna, 2009).
Geçtiğimiz yıl American Society of Hematology (ASH) kongresinde sunumu yapılan, ülkemizden de katılım bulunan,
prospektif çok merkezli İntergrup çalışmasında, GELF kriterlerine göre düşük tümör yükü bulunan asemptomatik
folliküler lenfoma olgularında “izle ve bekle” yaklaşımına göre, sadece 4 (dört) doz rituksimab verilmesi veya 4 (dört) doz
rituksimab verildikten sonra 2 (iki) yıl süre ile 2 (iki) ayda bir rituksimab idamesi yapılmasının, kemoterapi / radyoterapi
başlanması gerekene kadar geçen süreyi anlamlı olarak uzattığı ortaya konmuştur. 3 Yıllık izlemde tedaviye (kemoterapi /
radyoterapi) gerek duyulmama oranları, “izle ve bekle” kolunda %48, sadece 4 (dört) doz rituksimab verilen kolda %80,
4 (dört) doz rituksimab sonrası 2 (iki) yıl idame yapılan kolda ise %91 olarak bulunmuştur (Ardeshna, 2010).
Rituksimab ile idamenin yararı gösterilmiş olmakla birlikte, tedavi bitiminde hemen idameye geçilmesi ile gerektiğinde
rituksimaba yeniden başlaması arasında fark olup olmadığı tartışma konusu olmuştur. Hainsworth ve arkadaşları yavaş
seyirli lenfomalarda önce 4 (dört) doz rituksimab verip, daha sonra bir grup olguya 6 ayda bir 4 (dört) doz idame vermiş,
diğer grup olguya ise ancak hastalık progresyonu halinde tekrar rituksimab tedavisine başlamışlardır. Beklendiği gibi
idame kolunda tedaviye yanıt oranı yüksek ve progresyona kadar geçen süre uzun bulunmuş, ancak her 2 (iki) grupta
da rituksimab dışında başka bir tedavi başlanması için geçen süre benzer (median, 31 aya karşın 27 ay) bulunmuştur.
(Hainsworth, 2005).
49
B lenfositlerin radyosensitif olduğu bilinmektedir. Radyoizotop bağlanarak monoklonal antikor tedavisinin antitümöral
etkinliğinin arttırılması için, İyot-131 ile CD20 antikoru konjugatı olan tositumomab ve Yttrium-90 ile CD20 antikoru
konjugatı olan ibritumomab tiuksetan geliştirilmiştir. Radyoimmünoterapi yönteminin avantajı, radyoimmünokonjugatın
ulaştığı bölgede bulunan ancak CD20 antijeni eksprese etmeyen tümör hücrelerini de “çapraz ateş” etkisi ile ortadan
kaldırılabilmesidir. Bu yöntemlerden Yttrium-90 ibritumomab tiuksetan ülkemizde folliküler lenfomaların ikinci
basamak tedavisi için ruhsatlıdır. Ayrıca son yıllarda kemoterapi veya kemoimmünoterapi ile elde edilen yanıtı
radyoimmünoterapi ile pekiştirmek (konsolide etmek) bir seçenek olarak belirmiştir (Morschhauser, 2008). Bu tür bir
pekiştirme stratejisinin avantajı 2 (iki) yıl süre ile ortalama 8 (sekiz) doz rituksimab ile yapılan bir idame tedavisine göre
tek defada uygulanmasıdır. Radyoimmünoterapi yönteminin maliyeti ilk bakışta oldukça yüksek görünmekle birlikte, 2
(iki) yıllık idame rituksimab tedavilerinde de toplam maliyet benzer düzeyde olmaktadır.
Rituksimab uygulaması ile ilgili pratikte merak edilen bazı konular bulunmaktadır. İlk konu infüzyon hızıdır. Rituksimabın
ilk verilişi sırasında dozu prospektüsteki şekilde kademeli arttırılır ve infüzyon sırasında ciddi bir reaksiyon izlenmez ise,
ikinci verilişten itibaren rituksimab daha hızlı bir şekilde infüze edilebilir. Önerilen yöntem, toplam dozun %20’sini
30 dakika içerisinde verip, yine bir reaksiyon izlenmez ise geri kalan %80’i 60 dakika içerisinde vermektir (Sehn, 2005;
Foá 2010). Bu şekilde hızlı infüzyon ile ülkemizde de yeterli deneyim bulunmaktadır (Gündoğdu, 2009). Önümüzdeki
dönemde subkütan yolla rituksimab kullanımının mümkün olması ile infüzyon hızının bir sorun olmaktan çıkması
beklenmektedir. İkinci konu, rituksimab tedavi / yükleme dozu verildikten sonra serumda efektif konsantrasyon olan 25
mikrogram/mililitre düzeyinin ne süre ile korunduğudur. Efektif konsantrasyonun farmakokinetik açıdan araştırılması
ve idame stratejisinin buna göre belirlenmesi amacıyla çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bunlar arasında, Gordan (Gordan,
2005) ve Kahl (Kahl, 2007) tarafından yapılan çalışmalar özel önem taşımakta olup, 3-4 aylık bir rituksimab idame
aralığının bu konsantrasyonu sağlamak için yeterli olabileceğine işaret etmektedirler. Ülkemizde Sosyal Güvenlik
Kurumu (SGK) idame amacı ile 8 (sekiz) doza kadar rituksimabı geri ödeme kapsamına almış bulunmaktadır. Böyle
olunca, 3 (üç) ayda bir doz rituksimab vererek, 2 (iki) yıl süre ile idame yapılabilmektedir.
Rituksimab uygulaması sonrasında kısa ve uzun dönemde gelişebilecek sorunlar arasında, bu monoklonal antikor
tarafından B lenfositlerin baskılanması, hipogamaglobulinemi gelişebilmesi ve bazı infeksiyonlar için riskin artabilmesi
yer almaktadır. Rituksimab tedavisi sonlandırıldıktan sonra B lenfositlerin düzey olarak toparlanmasının yaklaşık 6 (altı)
ay sürdüğü bilinmektedir. İdame tedavisi alan olgularda bu toparlanma daha da gecikmekte ve hipogamaglobulinemi
riski artmaktadır (Casulo, 2010). Rituksimabın taşıyıcı olan olgularda hepatit B infeksiyonunu reaktive edebildiği
bilinmektedir. Bu riski en aza indirgemek amacı ile tedavi öncesinde mutlaka hepatit paneli çalışılmalıdır. Ayrıca,
rituksimab kullanımı sonrası progresif multifokal lökoensefalopati (PML) gelişme riskinin 100,000 (yüzbin)’de 3 (üç)
civarında olduğu hesaplanmıştır, bu risk yüksek olmamakla birlikte akılda bulundurulmalı ve rituksimab alacak olgular
fatal olabilen PML gelişme riski konusunda bilgilendirilmelidir. Günümüzde yanıtı net olmayan bir diğer soru da
rituksimab tedavisi veya idamesinin folliküler lenfomada transformasyon riskini azaltıp azaltmadığıdır.
KAYNAKLAR
1. Salles GA, Seymour JF, Feugier P, et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with untreated high tumor burden follicular
lymphoma after response to immunochemotherapy. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15S):sayfa 574s, abstract 8004.
2. Salles GA, Catalano J, Feugier P, et al. Updated results of the PRIMA study confirms the benefit of 2-years rituximab maintenance
in follicular lymphoma patients responding to immunochemotherapy. Blood 2010;116(21): abstract 1788.
3. Taverna CJ, Bassi S, Hitz F, et al. First results of long-term rituximab maintenance treatment in follicular lymphoma: Safety
analysis of the randomized phase III trial SAKK 35/03. J Clin Oncol 2009;27(Suppl 15S):sayfa 442s, abstract 8534.
4. Ardeshna KM, Smith P, Qian W, et al. An intergroup randomised trial of rituximab versus a watch and wait strategy in patients with
stage II, III, IV, asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (grades 1, 2 and 3a). A preliminary analysis. Blood 2010;116(21):
abstract 6.
5. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer DA, et al. Maximizing theraputic benefit of effect rituximab: Maintenance therapy versus retreatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma − A randomized phase II trial of the Minnie Pearl
Cancer Research Network. J Clin Oncol 2005;23:1088-1095.
6. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III trial of consolidation therapy with Yttrium-90-ibritumomab tiuxetan
compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008;26:5156-5164.
7. Sehn L, Donaldson J, Filewich A, et al. Rapid infusion rituximab can be safely administered and has a positive impact on resource
utilization. Ann Oncol 2005;16(Suppl 5):sayfa v69, abstract 107.
8. Foá R, Di Rocco A, van Hazel G, et al. Maintenance rituximab every 2 months for 2 years is effective and well tolerated in patients
with follicular lymphoma with both standard or rapid infusion: Updated results from the phase IIIb MAXIMA study. Blood
2010;116(21): abstract 3945.
9. Gündoğdu F, Akgedik K, Atay S, ve ark. Rituksimab infüzyon hızının arttırılması ile gözlenen sonuçlarımız. XVIII. Ulusal Kanser
Kongresi, 21-26 Nisan 2009, Antalya, sayfa 28-29, sözlü bildiri S71.
10. Gordan LN, Grow WB, Pusateri A, et al. Phase II trial of individualized rituximab dosing for patients with CD20-positive
lymphoproliferative disorders. J Clin Oncol 2005;23:1096-1102.
50
11. Kahl BS, Williams ME, Hong F, et al. Preliminary pharmacokinetic (PK) analysis of Eastern Cooperative Oncology Group
protocol E4402: Rituximab Extended Schedule or Re-Treatment trial (RESORT). Blood 2007;110(11 Part 1):sayfa 1002A,
abstract 3420.
12. Casulo C, Maragulia J, Zelenetz AD. Hypogammaglobulinemia in patients receiving rituximab immunotherapy and the impact
of rituximab maintenance. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15S):sayfa 595s, abstract 8088.
51
FOLLIKÜLER LENFOMALARDA TRANSPLANT: OTOLOG VS ALLO
YENER KOÇ
Medical Park SCT Ünitesi, ANTALYA
Folliküler lenfomalar apoptoza direnç sağlayan bcl-2 ekspresyonu nedeni ike kemoterapi ile kür edilemeyen NHL alt
gruplarından birisini oluşturur.
Düşük grade’li lenfomalarda transplant 2 amaç için planlanır;
1. Uzun süreli hastalıksız yaşam sağlamak (otolog transplant)
2. Küratif amaç ile (allo transplant)
Yüksek relaps riski olan folliküler NHL prognostik hasta alt gruplarını belirlemek ve 5 yıllık yaşam oranlarını tahmin
etmek amacı ile FLIPI indeksi kullanılır (Solal-Celigny et al., 2004).
FLIPI (follicular lymphoma international prognostic index)
Adverse prognostik faktörler
Kategori
1. Age >60 years Düşük risk
2. Ann Arbor Stage III–IV
3. Hemoglobin level <12 g/dL
Orta risk
4. Number of nodal areas >4
5. serum LDH > normal
Yüksek risk
Advers faktör sayısı
<2
2
>2
Yüksek FLIPI skoruna sahip hastaların Rituximab’ın tedaviye eklenmesine rağmen yüksek relaps riskleri vardır1.
Otolog transplant tekrarlayan hastalığa sahip genç bireylerde mükemmel bir tedavi yöntemidir2.
German Lymphoma Study Group (GLSG) transplant kolua randomize olan hastalarda %67 progresyonsuz yaşam
(PFS) rapor etti. Bu çalışmada konvansiyonel kemoterapi ise %33 PFS sağlıyordu3. Randomize GOELAMS çalışması bu
sonucu teyit ederken4, pre-transplant tedavinin zayıf olduğu GELA çalışması farkı gösteremedi.
52
Otolog transplant vs konvansiyonel kemoterapi
Otolog transplantın geliştirilmesi in vivo purging ve rituximab idame tedavisi ile mümkündür.
overall survival (a), disease-free survival (b), progression-free survival (c), and event-free survival (d)
53
Corradini 2004
54
Folliküler lenfomalarda : Allo vs Oto
Progresyonsuz yaşam allojenik transplantlarda daha yüksektir;
Otolog progresyon : %70-80
Allojenik progresyon : %0-20
KocY, Miller KB 1998
55
56
Allojenik transplant mortalitesi nonmyeloablatif rejimler ile %5 in altına düşürülebilir.
EBMT Report
57
KAYNAKLAR
1. Buske C, Hoster E, Dreyling M, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high-risk
from intermediate- or low-risk patients with advanced-stage follicular lymphoma treated front-line with rituximab and the
combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome.
Blood. 2006;108:1504-1508.
2. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular
non-Hodgkin’s lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol. 2003; 21:3918-3927.
3. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radiochemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in
first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: results of a prospective, randomized trial of the German
Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2004;104:2667-2674.
4. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and
doxorubicin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: a randomized multicenter study by GOELAMS.
Blood. 2005;105:3817-3823.
58
FOLLÜKÜLER LENFOMA VE DBBHL’DA MOLEKÜLER PATOGENEZ
AYŞEN TİMURAĞAOĞLU
Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANTALYA
B hücreli lenfomalar B lenfositlerinin hemen her gelişim aşamasından köken alabilmektedir. Gen ekspresyon profilleri
köken aldıkları hücrelerin bazı özelliklerini taşıdıklarını göstermekle birlikte oluşum ve progresyonunu etkileyen pek çok
genetik anormallikler gösterir.
T(14;18) ve BCL2 gen yeniden yapılanması folliküler lenfomalar için tanı koydurucu olmakla beraber sağlıklı kişilerde
de gösterilmiştir. İg H ve BCL2 genini tutan bu translokasyon VDJ rekombinasyonu sırasında oluşan bir bozukluktan
kaynaklanmaktadır (1). T(14;18) lenfoma gelişimini başlatan olay olarak kabul edilmekte olup, artmış BCL 2 ekspresyonu
apoptozu engelleyerek hücrelerin yaşam sürelerinin uzamasına yol açar. Yaşam süresi uzamış bu hücreler de ek genetik
bozuklukların ortaya çıkması ile lenfoma gelişimi tamamlanır. İg hafif zinciri ile alternatif BCL2 translokasyonları
da bulunabilmektedir. Antijenden bağımsız, somatik hipermutasyon ile B hücre reseptörü ile olan sinyal iletiminin
modifikasyonu da folliküler lenfomalarda gösterilmiştir (2).
T(14;18) dışında 1p, 6q, 10q, 17 p kayıpları, 1, 6p, 7, 8, 12q, x kromozom kazanımları görülebilmektedir. Ek bozukluklar
histolojik grade ve transformasyonla artış göstermektedir (3).
DBBH NHL, moleküler patogenezindeki farklara dayanarak morfolojik, immünohistokimyasal ve tüm yaşam süresi
açısından Mikroarray temelli incelemeler ile germinal merkez kökenli ve aktive B hücre kökenli olmak üzere iki ana
gruba ayrılabilir. Bunun yanı sıra lenfoma gelişimi açısından hücresel kökenli ve mikroçevre kökenli olarak etkenleri de
iki farklı grupta toplayabiliriz.
Germinal merkez oluşumu için gerekli olan BCL6, 3q27 de lokalize olup DNA tamir yanıtını ve hücre siklus kontrolünü
eden transcripsiyon faktörlerini etkiler. Plasma hücre diferansiasyonunda temel düzenleyici olarak yer alan faktörü
baskılayarak terminal B hücre farklılaşmasını etkiler. BCL 6 nın düzensiz regülasyonu ve artmış ekspresyonu hücrelere
aberran proliferasyon ve yaşam avantajı sağlayarak ve b hücre farklılaşmasında duraklamaya neden olarak lenfoma
gelişiminde etken olduğu gösterilmiştir (4). Diğer sıklıkla karşılaşılan genetik bozukluklar içinde folliküler lenfomalar
için spesifik kabul edilen t(14;18) ve 8q24 bulunan MYC gen yeniden yapılanmaları sayılabilir. 17 p 13 te lokalize olan
p53 tümör supresör gen kaybı olguların %20 sinde tespit edilebilmektedir. Protoonkogenleri hedef alan aberran somatik
hipermutasyona ise %50 olguda rastlanabilmektedir.
Mikroçevre kökenli bozukluklar ekstraselüler matriks komponentlerini ilgilendiren stromal-1 ve angiogenezi ilgilendiren
stromal-2 gen belirteçler olarak iki gruba ayrılır ki bunlar lenfomagenez sırasında sinerjik etki gösterirler (5).
KAYNAKLAR
1. Mconnel TJ, Korsmeyer SJ. Progression from lymphoid hyperplasia to high grade malign lymphoma in mice transgenic fort he
t(14;18). Nature. 1991;349:254-256.
2. Zhu D, McCarthy H, Ottensmeier CH et al. Acquisation of potential N-glycosylation sites in the immunoglobulin variable
region by somatic mutation is a distinctive feature of follicular lymphoma. Blood 2002; 99: 2562-2568.
3. Sander CA, Yano T, Clark HM et al. P53 mutation is associated with progression in follicular lymphomas. Blood 82; 19942004
4. Shaffer AL, Yu X, He Y et al. BCL6 repressess genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle
control. Immunit 2000; 13: 199-212.
5. Lenz G, Wright G, Dave SS et al. Stromal gene signatures in large-B-cell Lymphomas. N Engl J Med. 2008; 359: 2313-2323.
59
FOLLİKÜLER LENFOMALAR REHBERLİĞİNDE PATOLOG-KLİNİSYEN EKİBİNİN
GERÇEĞE SEYAHATİ
TÜLAY TECİMER
Acıbadem Sağlık Grubu, Merkez Patoloji Laboratuarı, İSTANBUL
Lenfoma olgularının doğru değerlendirilmesi, tedavileri ve yaşam beklentilerini belirlemek için süreçte rol alan biyologlar,
patologlar ve klinisyenler arasında dil birliği gereklidir. Bu konuda ilk girişim 1991 yılında üç patolog tarafından
başlatıldı. Nancy Harris, Peter Isaacson, Herold Stein Uluslararası Lenfoma Çalışma Grubunu (ULSG) kurdu. Bu grup
içinde 19 patolog yer aldı ve çalışmaları ile 1994 yılında “REAL sınıflandırması” oluşturuldu(1). Bu sınıflandırmada
antiteler tanımlandı, grad ya da klinik gruplandırma yapılmadı. Antiteler tanımlanırken morfoloji, immünfenotipik,
genetik ve klinik özellikler ile klinik seyirleri dikkate alındı. Yaklaşık 100 patolog ve klinisyenin yer aldığı ekip hastalık
grupları için 10 komite oluşturdu ve 7 yıl çalıştı. Çalışmalar sonucu 2001 yılında “DSÖ yayını-Hematopoetik ve Lenfoid
Doku Tümörler”yayınlandı(2). Neoplazmların araştırmalarında, tanılarında ve hasta bakımında yer alan araştırmacılar,
klinisyenler ve patologlar aynı dili kullanmaya başladı. Bu sınıflandırma kullanılarak eklenen bilgiler ile 2008 yılında
yeni sınıflandırma yayınlandı(3). Bu sınıflandırmada bilinen antiteler revize edildi, yeni antiteler tanımlandı ya da bilgi
birikimi sağlamak için önerildi.
Folliküler lenfomalarda yenilikler
Folliküler lenfomalar(FL), Follikül merkez hücrelerinden kaynaklanan lenfomalardır. Hodgkin dışı lenfomaların %20
-30’unu oluşturur. Türkiyede bu oran ABD ve batı ülkelerine göre daha düşüktür. Ancak olguların erken dönemde
tanımlanmaları ve germinal merkezi gösteren immünhistokimyasal belirteçlerin (CD21, CD10, BCL-6) rutin ve yaygın
kullanımının bu oranı etkilediği öngörülebilir.
Son yıllarda FL’larla ilgili literatürde yer alan terminolojilerden biri erken/in situ FL’dır. Preneoplastik bir olaymı yoksa
FL’nın erken evresimidir bilinmemektedir. Bu nedenle XV-Hematopatoloji toplantısında (Upsala,2010), in situ FL
benzeri B hücre proliferasyonu kavramı dile getirilmiştir. Morfolojik olarak normal çatısı korunmuş lenf nodunda, en az
bir germinal merkezi tutan, t(14;18)(q32;q21) taşıyan, kuvvetli bcl-2 ekspresyonu gösteren B hücrelerin varlığı olarak
tanımlanır. Bazı FL’lı hastalarda senkron ya da metakron görülebilir. Sıklıkla tesadüfen yakalanır. Varlığı olgunun FL
yönünden incelenmesini gerektirir(4,5).
FL’lar 2008 sınıflandırmasında düşük grad’lı (Grade 1-2) ve yüksek grad’lı (Grad 3a, 3b) olarak ayrılmıştır. Geleneksel
olarak Grad 1 -Sentroblast = ya da<5/bba, Grad 2 –Sentroblast 6-15/bba ve Grad 3a –Sentroblast >15/bba, sentrosit var,
Grad 3b –Sentroblast >15/bba, sentrosit yok. FL olgularının %80-90’ı düşük grad’lıdır. FL grad 3b olguların %60-80’ı
diffüz büyük B hücreli lenfoma olarak tanımlanan diffüz alan içerir. Yüksek grad grubunu oluşturan 3a ve 3b arasında
fark olup olmadığı konusu tartışmalıdır. Grad 3a ve grad 3b olgularında klinik seyrin morfolojye bağlı olmadığı diffüz
alanlar ile ilişkili olduğu ve %50’den fazla diffüz alanın kötü prognozla birlikteliği ileri sürülmektedir(6). Literatürde
FL grad 3b olgularda, onkogenezde bcl-2 rearanjmanı, 3q27 anormallikleri, bunlar dışındaki translokasyonları içeren
3 farklı yolun olduğu ve bu yollardan Bcl-2 rearanjmanı içerenler diğer FL’lar (grad 1-3a) ile aynı grupta yer alırken,
3q27 anormallikleri ve diğer translokasyonları içerenlerin daha çok DBBHL ile ilişkili olduğu belirtilmektedir(7).
Adriamisinli tedavi rejimleri ile grad’lar arasında sağ kalım süreleri bakımından fark kalmamıştır(8). Proliferasyon indeksi
grad ile paralellik gösteren bir parametredir. Literatürde 119 olguluk düşük gradlı FL içinde yüksek proliferatif aktiviteye
(PI>%30) sahip 24 olgu belirlenmiştir. Bu grup, düşük PI göre hastalığa spesifik yaşam süresi bakımından düşük grupta
iken 5 yıllık hastalıksız sağ kalımda daha avantajlıdır ve transformasyon nadirdir (9). FL’da grad prognostik kriterler
içinde yer almakla birlikte yapılan çalışmalarda uzmanlar arası uyum düşük bulunmuştur (10).
Lezyonun farklı alanları sentroblastları farklı yoğunlukta içerebilir. Doğru değerlendirme için yeterli örnekleme
yapılmalıdır. Klinik zorunluluklar ya da tercihler nedeni ile radyolojik görüntüleme eşliğinde alınan iğne biyopsisinin
yeterliliği klinik bilgi ile birlikte yorumlanmalıdır(11). İğne biyopsi materyaline ait tanı ile klinik bulgular arasında
uyumsuzluk var ise materyalin neoplazmı yansıtmadığı düşünülmeli, mümkünse lezyonun/lenf nodunun eksizyonu
mümkün değilse çok sayıda iğne biyopsisi alınmalıdır.
FL’da yüksek grad’a progresyon ve diffüz büyük B hücreli lenfoma, Burkitt lenfoma, lenfoblastik lenfoma ve Hodgkin
lenfoma’ya transformasyon olguların %25-35’inde görülebilir. En sık diffüz büyük B hücreli lenfomaya transforme
olur. FL tanısı ile transforme lenfoma arasındaki süre 6 aydan fazla ise transformasyon olarak kabul edilebileceği
ileri sürülmektedir(12). FL’lı 325 olguyu içeren çalışmada 5, 10, 15 yıllık takipte sırası ile %17, %28, %37 oranında
transformasyon saptanmıştır(13). Amerikan Ulusal Kanser Enstitüsünde (NCI) otopsi yapılan 56 FL’lı vakanın 38’inde
60
transformasyon saptanmıştır. Bu yüksek oran transformasyonun FL ‘nın doğası ile bağlantılı biyolojik bir sonuç olduğunu
düşündürmektedir (14). Transformasyonda farklı genetik moleküler mekanizmalar rol oynar. Transforme FL da saptanan
sekonder sitogenetik-moleküler anormallikler; genetik dengesizlik, c-myc geninde ya da c-myc in regüle ettiği genlerin
ekspresyonunda değişiklikler, p53 ve transloke bcl-2’de somatik mutasyonlar, p16 ve p15’in delesyon, mutasyon ya da
hipermetilasyonla inaktivasyonudur(15-21) .
FL’da evre en önemli prognostik faktörlerden biridir. Evreleme sırasıda ikinci primer tümörler akılda tutulmalı, klinik
uyumsuzluk var ise lezyondan örnekleme yapılmalıdır. Evrelemede kemik iliği biyopsisi önemlidir. Kemik iliği tutulumu
olguların %40-70’inde saptanır. Tutulum paterni sıklıkla paratrabekülerdir. Tutulum olan olguların yaklaşık %90’ında
en az bir paratrabeküler odak vardır. Düşük grad’lı olgularda tutulum daha sıktır. Kemik iliğindeki gradla primer
lezyonun gradı uyumsuz olabilir ve sıklıkla daha düşüktür. Biyopsi ve/veya akım sitometri karşılaştırılmış ve biyopsisiz
aspirasyon+akım sitometri ile olgularda yanlış negatiflik nedeni ile biyopsinin gerekliliği belirtilmiştir(22,23).
FL’da lenf nodu dışı prezentasyonlar sıktır. Gastrointestinal, kutanöz, oküler ve testis FL’ları immünfenotipik, genetik
özellikleri, klinik seyirleri ile ayrı ayrı antitelerdir.
Son yıllarda primer gastrointestinal FL olguları kapsül endoskopi ve çift balon endoskopinin yaygın olarak uygulanması
sonucu artmaktadır. Gİ-FL, primer gastrointestinal lenfomaların %1-3,6’sını oluşturmaktadır. Sıklık sırası ile ileum,
jejenum, duodenum, mide, kalın barsakta görülmektedir. Sıklıkla mukozal düzensizlikler, lenfomatöz polipozis izlenir.
Olguların yarısından çoğunda multipl lezyon saptanır. Lezyonların çoğu düşük derecelidir (%81 grad 1). Fenotipik
olarak CD20+, CD10+, bcl2+, CD5-‘dir. Olguların çoğu erken evredir (%68). Tedavi seçenekleri cerrahi, kemo+/-R, R,
radyoterapi, izlem olabilir. Gİ-FL bağlı ölüm nadirdir(24-27).
FL’da yeni biyolojik prognostik faktörler:
Gen profil çalışmaları FL’da prognozun esas olarak lenfomatöz folliküllerin mikroçevresini oluşturan immün hücrelerin
tipi, sayısı ve aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Makrofajlar, CD4+ T hücreler, T-regs, PD-1 (programed
death-1) hücreleri önemli rol oynadığı belirtilmektedir(28). Tanı anında, tümör mikroçevresini oluşturan folliküler or
perifolliküler FOXP3+ hücreler (Tregs), tümöre karşı rol alan immünsistemde baskılamaya neden olur. FL’da prognozda
ve transformasyonda önemli rol oynadığı ileri sürülmektedir(29).
KAYNAKLAR
1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H, Banks PM, Chan JK, Cleary ML, Delsol G, De Wolf-Peeters C, Falini B, Gatter KC, et al. A revised
European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group.Blood.
1;84(5):1361-92,1994.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Wardiman JW, eds. World Health Organization classification of tumours:Pathology and genetics of
tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon IARC press: 2001.
3. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW. WHO classification of tumours of haematopoietic
and lymphoid tissues. Lyon IARC press: 2008.
4. Cong P, Raffeld M, Teruya-Feldstein J et al. In situ localization of follicular lymphoma: description and analysis by laser capture
microdissection. Blood 99:3376-82,2002.
5. Carbone A, Santoro A.How to diagnose and manage “in situ” lymphoma. Blood 2011 Jan 11 (Epub ahead of print)
6. Hans CP, Weisenburger DD, Vose JM et al.A significant diffuse component predicts for inferior survival in grade 3 follicular
lymphoma, but cytologic subtypes do not predict survival. Blood 101:2363-67,2003.
7. Bosga-Bouver AG, van Imhoff GW, Boonstra R, et al. Follicular lymphoma grade 3B includes 3 cytogenetically defined subgroups
with primary t(14;18), 3q27, or other translocations: t(14;18) and 3q27 are mutually exclusive. Blood 101(3):1149-54.2003.
8. Weisenburger DD, Anderson J, Armitage J, et al. Grading of follicular lymphoma: diagnostic accuracy, reproducibility, and
clinical relevance. Mod Pathol1 1:142,1998.
9. Wang SA, Wang L, Hochberg EP, Muzikansky A, Harris NL, Hasserjian RP. Low histologic grade follicular lymphoma with high
proliferation index: morphologic and clinical features. Am J Surg Pathol 29:1490-6, 2005.
10. Tripodo C, paulli M, Sirotti M, et al. Nationwide interobserver variation in the diagnosis of follicular lymphoma: a report from
the pathologists of GISL (Gruppo Italiano Studi Linfomi) ESMO 2005, P75.
11. VI Pappa, Hussein HK, Reznek RH, et al. Role of image-guided core-needle biopsy in the management of patients with lymphoma.
JCO 14:2427-30, 1996.
12. Bastion y, Sebban C, Berger F, et al. Incidence, predictive factors, and outcome of lymphoma transformation in follicular
lymphoma patients. J Clin Oncol. 15:1587-94;1997.
13. Montoto S, Davies AJ, Matthews J et al. Risk and clinical implications of transformation of follicular lymphoma to diffuse large
B-cell lymphoma. J Clin oncol. 25:2426-33, 2007.
14. Garvin AJ, Simon RM, Osborne CK et al. An autopsy study of histolojik progression in non-Hodgkin’s lymphomas. 192 cases
from the National Cancer Institute. Cancer 52:393-98;1983.
61
15. Berglund M, Enblad G, Thunberg U, et al. Genomic imbalances during transformation from follicular lymphoma to diffuse large
cell lymphoma. Mod Pathol 20:63-75,2007.
16. Yano T, Jaffe ES, Longo DL, et al. MYC rearrangements in histologically progressed follicular lymphomas. Blood 80:758767,1992.
17. Lossos IS, Alizadeh AA, Diehn M, et al. Transformation of follicular lymphoma to diffuse large cell lymphoma: Alternative
patterns with increased or decreased expression of c-myc and its regulated genes. Proc Natl Acad Sci USA 99:8886-91,1998.
18. Matolcsy A, Warnke RA, Knowles DM: Somatic mutations of the translocated bcl2 gene are associated with morphologic
transformation of follicular lymphoma to diffuse large-cell lymphoma. Ann Oncol 8:119-122,1997.
19. La Coco F, Gaidano G, Louie DC, et al. P53 mutations are associated with histologic transformation of follicular lymphoma.
Blood 82:2289-2295,1993.
20. Pinyol M, Cobo F, Bea S, et al. P16(INK4a) gene inactivation by deletions, mutations, and hypermetilation is associated with
transformed and agressive variants of non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 91:2977-2984,1998.
21. Elenitoba-Johnson KS, Gascoyne RD, Lim MS, et al. Homozygous deletion at chromosome 9q21 involving p16 and p15 are
associated with histologic proggession in follicle center lymphoma. Blood 91:4677-4685,1998.
22. Schmidt B,Markus K, Götze K, et al. Bone marrow involvement in follicular lymphoma: Comparison of histology and flow
cytometry as staging procedures. Leuk&Lymphoma 47(9): 1857-1862,2006.
23. Iancu D, Hao S, Lin P, Anderson SK, Jorgensen JL, McLaughlin P, Medeiros LJ. Follicular lymphoma in staging bone marrow
specimens: correlation of histologic findings with the results of flow cytometry immunophenotypic analysis. Arch Pathol Lab
Med. 131(2):282-7, 2007.
24. Shia J, Teruya-Feldstein J, Pan D, Hegde A, Klimstra DS, Chaganti RS, Qin J, Portlock CS, Filippa DA.Primary follicular
lymphoma of the gastrointestinal tract: a clinical and pathologic study of 26 cases. Am J Surg Pathol. 26(2):216-24,2002.
25. Tari A, Asaoku H, Kunihiro M, et al. Clinical Features of Gastrointestinal Follicular Lymphoma: Comparison with Nodal
Follicular Lymphoma and Gastrointestinal MALT Lymphoma. et al. Digestion 83:191-97,2011.
26. Yanai S, Nakamura S, Takeshita M, et al. Translocation t(14;18)/IGH-BCL2 in gastrointestinal follicular lymphoma. Correlation
with clinicopathologic features in 48 patients. Cancer 2011.
27. 27-Yamamato S, Nakase H, Yamashita K, et al. Gastrointestinal follicular lymphoma: review of the literature. J Gastroenterol
45(4):370-88,2010.
28. 28-Solal-Celigny P Cahu X, Cartron G. Follicular lymphoma prognostic factors in the modern era: what is clinically meningful.
Int J Hematol. 92(2):246-54, 2010.
29. 29-Farinha P, Al-Tourah A, Gill K, et al. The architectural pattern of FOXP3-positive T cells in follicular lymphoma is an
independent predictor of survival and histologic transformation. Blood 115(2): 289-295, 2010.
62
SIK GÖRÜLEN DERİ LENFOMALARI
PATOLOJİ
NALAN AKYÜREK
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Patoloji ABD, ANKARA
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) ve European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) tarafindan
2005 yılında yayınlanan WHO-EORTC deri lenfomaları sınıflaması, deri lenfomalarının tanı ve tedavisinde temel
oluşturmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO)-2008 hematopoetik ve lenfoid dokuların sınıflamasında da WHOEORTC deri lenfomaları sınıflamasında bulunan antitelerin büyük bölümü aynı şekilde yer almaktadır.
Primer deri lenfomalari, ikinci en sık görulen ekstranodal non-Hodgkin lenfoma tipidir. Klinik, histolojik ve
immunfenotipik ozellikleri ile geniş bir spektrum gösteren heterojen bir grup lenfoid neoplaziden oluşur. Primer olarak
deride ortaya çıkar, tanı ve evreleme sırasında deri dışında hastalık yoktur. Sekonder deri lenfomalari ise nodal veya
ekstranodal lenfomanın deriye infiltrasyonu ile karakterlidir.
Primer deri lenfomalarının tanısında histolojik, immunfenotipik ve genotipik bulgular, klinik tablo ile örtüşmelidir. Klinik
prezantasyon, inflamatuar deri hastalıklarının üzerinde durulmayacak farklı lenfoma antitelerinden ayırmada yardımcıdır.
Evreleme sırasında sistemik lenfomanın sekonder deri tutulumu dışlanmalıdır. İnsizyonel, travmatik olmayan, bazen çok
sayıda, uygun derinlikteki biyopsiler deri lenfomalarinin büyük kısmının doğru tanısı için gereklidir.
Primer deri lenfomalarının WHO-EORTC-2005 ve WHO-2008 sınıflamaları
WHO-EORTC 2005 Primer Deri Lenfomaları
Sınıflaması
WHO 2008 Sınıflaması
T ve NK Hücreli Deri Lenfomaları
Matür T ve NK Hücreli Neoplaziler
Mikozis Fungoides
Mikozis Fungoides
Sezary Sendromu
Sezary Sendromu
Erişkinlerin T hücreli lösemi/lenfoması
Erişkinlerin T hücreli lösemi/lenfoması
Primer kutanöz CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar
• Lenfomatoid papulozis
• Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma
Primer kutanöz CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar
• Lenfomatoid papulozis
• Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma
Subkutanöz pannikulit benzeri T hücreli lenfoma
Subkutanöz pannikulit benzeri T hücreli lenfoma
Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip
Ekstranodal NK/T hücreli lenfoma, nazal tip
Primer kutanöz periferik T hücreli lenfoma, spesifiye
edilemeyen
• Primer kutanöz agresif epidermotropik CD8(+)
sitotoksik T hücreli lenfoma (geçici antite)
• Kutanöz γ/δ T hücreli lenfoma
• Primer kutanöz CD4(+) küçük/orta boyutlu
pleomorfik T hücreli lenfoma (geçici antite)
Primer kutanöz periferik T hücreli lenfoma
• Primer kutanöz CD8(+) agresif epidermotropik sitotoksik
T hücreli lenfoma (geçici antite)
• Kutanöz γ/δ T hücreli lenfoma
• Primer kutanöz CD4(+) küçük/orta T hücreli lenfoma
(geçici antite)
B Hücreli Deri Lenfomaları
Matür B Hücreli Neoplaziler
Primer kutanöz marjinal zon B hücreli lenfoma
Mukoza ilişkili lenfoid dokunun ekstranodal marjinal zon
lenfoması (MALT lenfoma)
Primer kutanöz follikül merkez hücreli lenfoma
Primer kutanöz follikül merkez hücreli lenfoma
Primer kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma - bacak
tipi
Primer kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma - bacak tipi
Primer kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma, diğer
Diffüz büyük B hücreli lenfoma, NOS
İntravasküler büyük B hücreli lenfoma
İntravasküler büyük B hücreli lenfoma
Prekürsör Hematolojik Neoplazi
Akut Miyeloid Lösemi (AML) ve ilişkili Prekürsör
Neoplaziler
CD4(+)/CD56(+) hematodermik neoplazi (Blastik NK
hücreli lenfoma)
Blastik plazmasitoid dendritik hücreli neoplazi
63
Prımer Kutanöz T Ve Nk Hücreli Lenfomalar
Mikozis Fungoides
Mikozis fungoides (MF), en sık rastlanan kütanöz T hücreli lenfoma formu olup, tüm deri lenfomalarının yaklaşık %4050’sini oluşturur. Çoğunlukla erişkinlerde görülür. Ancak nadiren çocuklarda da ortaya çıkabilir. Tipik prezantasyonu
özellikle kalçalar, gövde gibi güneşe maruz kalınmayan lokalizasyonlarda multipl, inatçı, büyük (5 cm’den büyük),
eritematöz ve pullu yamalar şeklindedir. Tek lezyonlu hastalık da bildirilmiştir. Kabarık, endüre plaklar, yamalar içinde
veya de novo olarak gelişebilir. Sonunda tümörler (1 cm’in üzerinde nodüller) veya seyrek olarak eritrodermi eklenebilir.
Nadiren sekonder Sezay sendromu gelişebilir. İleri evrelerde visseral organlar, lenf nodları ve kemik iliği tutulumu
görülebilir.
MF’in histolojik özellikleri, lezyonun tipiyle değişiklik gösterir ve klinik olarak tanımlanan yama, plak ve tümör evreleri
ile koreledir.
Yama evresi: Yama evresi MF vakalarının çoğunda hafif şiddette, üst dermisde bant benzeri veya yama şeklinde yüzeyel
perivasküler ve interstisyel, esas olarak T lenfositlerden oluşan infiltrasyon ve değişken olarak epidermotropizm gözlenir.
Erken dönemde histolojik olarak spongiotik, psoriasiform ve likenoid inflamatuar dermatozlardan ayırım sıklıkla
güçtür. Özellikle epidermotropizmin değişik paternleri olmak üzere çeşitli yapısal özelliklerin sitolojik atipiye göre daha
ayırıcı olduğu düşünülmektedir. T hücrelerinde atipi - artmış nükleus boyutu, irregularite (konvule-serebriform) ve
hiperkromazi - genellikle hafiftir.
Plak evresi: Plak evresinde atipik serebriform nukleuslu küçük lenfositlerin yoğun, sıklıkla band şeklinde, yüzeyel
infiltrasyonu ile karakterlidir. Epidermotropizm daha belirgindir ve Pautrier mikroabseleri daha sık olarak izlenir. Nukleer
atipi genellikle daha belirgindir.
Tümör evresi: Tümör evresinde daha diffüz dermal lenfositik infiltrasyon bulunur ve subkutan yağ dokuya kadar
yayılabilir. İnfiltrasyon esas olarak neoplastik hücrelerden oluşur. Küçük/orta, büyük serebriform hücreler ve veziküler
nukleuslu ve belirgin nukleollu blastik hücrelerden oluşur. Dermal infiltrasyonun üzerindeki epidermotropizm azalmış
veya kaybolmuştur.
Immünfenotip: MF vakalarının büyük bölümü CD3(+), CD4(+) ve CD8(-) fenotip gösterir. Az sayıda vaka ise,
özellikle hipopigmente ve juvenil varyantlar CD3(+), CD8(+) ve CD4(-) fenotiptedir. Nadiren CD4(-)/CD8(-) çift
negatif ve CD56(+) MF vakaları tanımlanmıştır.
Büyük hücre transformasyonu: Büyük hücre transformasyonu gösteren vakalarda (neoplastik popülasyonun
%25’inden fazlasının büyük hücrelerden oluşması) hücreler CD30 pozifliği gösterir. TIA-1 ve granzim-B gibi sitotoksik
antijenler eksprese edilebilir. Transformasyon riski esas olarak prezantasyon sırasındaki evreye bağlıdır.
T hücre reseptör gen rearranjman çalışmaları: Klonal tipte T hücre reseptörü yeniden düzenlenmesi plak ve tümör
evresi vakalarında genellikle saptanır. Ancak, yama evresi lezyonlarda klonalite yaklaşık %50-60 vakada tespit edilebilir.
MF varyantları: MF varyantları geniş bir spektrum gösterir.
Follikülotropik MF, folliküler çıkıntılı, komedonal ve akneiform eritematoz papüller, plaklar ve alopesi ile karakterlidir.
Lezyonların büyük kısmı yüz ve saçlı deride ortaya çıkar. Klasik MF’den ayırımı prognostik ve tedavi farklılığı nedeniyle
önemlidir. 5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %60-70’dır ve yoğun tedavi gereklidir.
Granulomatöz MF, sarkoid benzeri veya granuloma annulare benzeri infiltrasyonlar ile karakterlidir. Klasik MF ve
granülomatöz gevşek deri’den (GSS) daha kötü prognozludur. 5 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %66’dır. Granülomatöz
MF ve GSS’in ayırımı klinik belirtilere dayalıdır. GSS’nin intertriginoz alanlarda kitlesel deri katlantıları oluşturması ile
ayırım yapılabilir
Granülomatöz gevşek deri, oldukça yavaş seyirlidir.
Pajetoid retikulozis, iyi sınırlı, eritematöz ve pullu, yavaş büyüyen soliter lezyon ile karakterlidir. İyi prognozlu olup,
MF’in tam olarak gelişimi görülmez.
Sezary Sendromu
Nadir bir T- hücreli deri lenfoması formu olup, tüm deri lenfomalarının yaklaşık %3’ünü oluşturur. Karakteristik klinik
prezantasyonu eritrodermi, alopesi, palmoplantar hiperkeratozis ve lenfadenopatilerdir. Atipik, büyük serebriform
lenfositler olan tümör hücrelerinin (Sezary veya Lutzner hücreleri) lösemik yayılımı (periferik kanda Sezary hücresi
>1000/ml) vardır. Deri biyopsilerinde atipik lenfositlerin epidermotropizmi vakaların sadece %40’ında bulunur.
Prognozu kötü olup, ortalama sağkalım 2-4 yıldır.
Primer Kutanöz CD30(+) Lenfoproliferatif Hastalıklar
Primer kutanöz CD30(+) lenfoproliferatif hastalıklar, ikinci en sık T hücreli deri lenfoması formudur. Bu grup hastalıklar
64
spektrumu lenfomatoid papülozis, primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfoma ve borderline vakalardan oluşur ve
tüm primer deri lenfomalarının yaklaşık %10-15’ini oluşturur.
Lenfomatoid Papülozis
Lenfomatoid papülozis, kronik, tekrarlayan, kendiliğinden gerileyen multipl papüller, nodüller ve ülseratif deri lezyonları
ile karakterlidir. Genellikle erişkinlerde, 3.–5. dekatta ortaya çıkar, ancak seyrek olarak çocuklarda da görülebilir. Hastalık
yıllar boyunca sürebilir, ancak çok iyi prognozludur. Bu nedenle agresif tedaviden kaçınılmalıdır. Hastaların %5-25’inde
öncesinde, eş zamanlı olarak veya sonrasında genellikle MF, Hodgkin lenfoma veya anaplastik büyük hücreli lenfoma ile
birliktelik gösterir. Bu nedenle hastalar yaşam boyu takip edilmelidir.
Histolojik olarak hastaların yaklaşık %80’inde Tip A klasik lezyonları bulunur. Dağınık veya gruplar oluşturan CD30(+)
büyük pleomorfik veya anaplastik tümör hücreleri ile zeminde nötrofiller, eozinofiller, küçük lenfositler ve histiyositler
ile karakterlidir. Tip B lezyonlar nadirdir, ancak patolojik olarak MF’i taklit edebilir. Küçük-orta boyutta serebriform
pleomorfik lenfositlerin epidermotropik infiltrasyonu görülür. Tip C lezyonlarda ise koheziv tümör hücre tabakaları ile
az sayıda reaktif hücreler bulunur. İnfiltrasyon, derin dermise uzanır ve subkutan yağ dokuya yayılabilir. Büyük CD30(+)
hücreler tipik olarak CD2, CD3, CD4(+) ve CD8(-) immunfenotipindedir. Sitotoksik moleküller TIA-1 ve granzim-B
eksprese ederler.
Primer Kutanöz Anaplastik Büyük Hücreli Lenfoma
Primer kütanoz anaplastik büyük hücreli lenfoma, sıklıkla genç erişkinlerde ortaya çıkar. Genellikle baş ve ekstremitelerde,
soliter veya bölgesel dağılım gösteren, sıklıkla ülsere tümörler şeklinde görülür. Multifokal hastalık vakaların yaklaşık
%20’sinde ortaya çıkar. Vakaların %10-40’ında spontan komplet veya inkomplet regresyon görülebilir. Prognozu
iyi olup, 5 yıllık sağkalım oranı %95’dir. İyi prognoz işaretleri spontan regresyon ve tanı anında yaşın 60’dan küçük
olmasıdır. Bu hastalarda nodal bir lenfomanın sekonder deri tutulumunun ekarte edilmesi amacıyla, kesin tanıdan önce
tam bir sistemik değerlendirmenin yapılması gereklidir. Primer kutanöz anaplastik büyük hücreli lenfomada, sistemik
anaplastik büyük hücreli lenfomanın aksine t(2;5) translokasyonu ve ALK-1 ekspresyonu yoktur. Soliter ve lokalize
lezyonlarda cerrahi eksizyon, radyoterapi veya ikisinin kombinasyonu şeklinde tedavi yapılabilir. Düşük doz metotreksat
tedavisi multipl veya grup olusturan lezyonlarda etkili olduğu bildirilmektedir. Ekstrakutanöz yayılım olguların yaklaşık
%10’unda ortaya çıkar ve kemoterapi bu hastalara sınırlı tutulmaktadir.
Histopatolojik olarak büyük, anaplastik, CD30 (+) hücre tabakalarının (tümör hücrelerinin %75’den fazlası CD30
eksprese etmelidir.) tüm dermis boyunca ve sıklıkla subkutan yağ dokuya infiltrasyonu görülür. İmmünfenotipik olarak
CD30 pozitif hucreler CD2, CD4, CD5, MUM-1(+) olup, CD15 ve EMA(-)’tir. Granzim-B ve TIA-1 gibi sitotoksik
antijenler eksprese edilebilir.
Primer Kutanöz B Hücreli Lenfomalar
Primer kutanöz B hücreli lenfomalar tum primer deri lenfomalarinin yaklasik %20-25’ini olusturur.
Primer Kutanöz Marjinal Zon B Hücreli Lenfoma
Primer kutanöz marjinal zon B-hücreli lenfoma (MZL), çok iyi prognozlu (5 yıllık sağkalım %90-100) indolen
B hücreli lenfomadır. Genellikle 5.-6. dekatta görülür. Sıklıkla gövde ve ekstremitelerde soliter veya çeşitli kırmızı/
kahverengi papüller, plaklar ve nodüller şeklinde ortaya çıkar. Bazı hastalarda yaygın kutanöz hastalık mevcuttur. Borrelia
burgdorferi başta olmak üzere infeksiyöz ajanların bu lenfomanın gelişiminde rolü olduğu ileri sürülmüştür. Sekonder
deri tutulumunun ekarte edilmesi amacıyla sistemik incelemelerin yapılması gereklidir.
Histopatolojik olarak dermiste yama tarzında, nodüler veya diffüz infiltrasyon vardır. Karakteristik MZL, iyi sınırlı
germinal merkezler içeren lenfoid folliküller çevresinde küçük-orta boyutta neoplastik B hücrelerinin bulunduğu
infiltrasyonlar ile karakterlidir. Lenfoid infiltrasyonda küçük yuvarlak lenfositler, sentrosit benzeri hücreler, monositoid
hücreler, lenfoplazmasitoid hücreler ve plazma hücreleri değişken oranlarda görülür. Dağınık şekilde blastik hucreler de
izlenir. İmmünfenotipik olarak neoplastik hücreler CD20, CD79α, Bcl-2(+), CD5, 10, Bcl-6(-)’tir. Lenfoplazmositoid
ve plazma hücrelerinde monotipik sitoplazmik immunoglobulin hafif zincir ekspresyonu gösterilmesi tanı açısından
önemli bir bulgudur ve %80 vakada gösterilebilir.
Vakaların küçük bir kısmının IGH ve MALT1 bölgelerinde t(14;18), nadir vakaların ise IGH ve BCL2 bölgelerini
ilgilendiren konvansiyonel t(14;18) translokasyonları içerdiği bildirilmektedir. Eksizyon ve radyoterapi ilk tedavi
seçenekleridir. Boreliyozıs yönünde kanıtlar olması halinde antibiyotik tedavisi verilmelidir. Alternatif olarak intralezyonel,
interferon-α ve anti-CD20 tedavisi efektiftir.
65
Primer Kutanöz Follikül Merkez Lenfoması
Primer kutanöz follikül merkez lenfoması, tipik olarak orta yaşlı erişkinlerde soliter veya bazen multipl, lokalize
eritematöz plak veya nodüller ile ortaya çıkar. Histolojik olarak folliküler, folliküler ve diffüz, diffüz paternler izlenebilir.
İmmunfenotipik olarak neoplastik folliküllerde hücreler CD10 ve Bcl-6(+), Bcl-2(-)’dir. Prognoz çok iyi olup, 5 yıllık
sağkalım oranı %90’ın üzerindedir. Buna karşılık vakaların %40’ında rekürrensler izlenir. Ekstrakutanöz yayılım nadirdir.
Prognoz sitolojik grade, büyüme paterni veya kutanöz relaps ile bağlantılı değildir. Ancak bacak lokalizasyonu ve FOX-P1
ekspresyonu olan vakalarda kötü prognoz saptanmış olup, daha agresif tedavi gereklidir.
Primer Kutanöz Diffuz Büyük B Hücreli Lenfoma- Bacak Tipi
Primer kutanöz diffüz büyük B hücreli lenfoma- bacak tipi, tüm kutanöz B hücreli lenfomaların %5-10’unu oluşturur.
Yaşlılarda, soliter, gruplar oluşturan veya yaygın, hızlı gelişen, bazen ülsere kırmızı nodüller veya plaklar şeklinde ortaya
çıkar. Histolojik olarak sentroblastlar ve immunoblastlardan olusan diffüz infiltrasyon görülür. İmmunfenotipik olarak
neoplastik hücreler CD20, CD79a, Bcl-2, MUM-1 ve FOX-P1 pozitif, CD10 negatifdir. Primer kutanöz follikül merkez
lenfomasından daha agresif gidişli olup, sık relapslar, ekstrakutanöz yayılım gosterir. 5 yıllık sağkalım oranı %41’dir.
Agresif tedavi gereklidir.
KAYNAKLAR
1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005;105: 3768-85.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon:
IARC Press, 2008.
3. Cerroni L. Cutaneous lymphoid proliferations: a clinicopathological continuum? Diagnostic Histopathology 2010; 16(9): 417424.
4. Asher RG, Hollowood K. Primary cutaneous lymphoma: An overview based on the WHO-EORTC classification. Diagnostic
Histopathology 2010; 16(4): 168-181.
5. Guitart J, Querfeld C. Cutaneous CD30 lymphoproliferative disorders and similar conditions: a clinical and pathologic prospective
on a complex issue. Seminars in Diagnostic Pathology 2009; 26: 131-140.
6. Kempf W, Sander CA. Classification of cutaneous lymphomas – an update. Histopathology 2010; 56: 57–70.
7. Robson A. Immunocytochemistry and the diagnosis of cutaneous lymphoma Histopathology 2010, 56, 71–90.
8. Willemze R, Dreyling M. Primary cutaneous lymphoma: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and followup. Annals of Oncology 2009; 20 (Supplement 4): iv115–iv118.
66
DERİ LENFOMALARINDA SİSTEMİK YAKLAŞIM
SEMRA PAYDAŞ
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Onkoloji BD, ANKARA
T hücreli deri lenfomalarında sistemik tedavi: IL-2 faz II çalışmalarda değerlendirilmiş ve yanıt oranı %20’nin altında
bulunmuştur. Pralatrexate faz I çalışmada %55 yanıt sağlarken PUVA ile eşzamanlı verilmesi de etkili bulunmuştur. HDAC
inhibitörleri, T hücreli deri lenfomalarnda giderek önem kazanmaktadır ve persistent/progresyon gösteren olgularda
onay almıştır. Vorinostat bu alanda en fazla deneyim olanlardandır. Pan HDAC inhibitörü Romidepsin 135 olgunun
değerlendirildiği 167 olguluk seride %42 yanıt sağlamıştır. Denileukin diftitox, IL-2 ile difteri toksinini kombine eden
bir rekombinan bir protein olup CD25 eksprese eden T hücreli deri lenfomalarında onay almıştır. Randomize faz III
çalışmada plaseboya üstün bulunmuş olup yanıt oranı %50’ye kadar çıkmıştır. Kemoterapetikler genel olarak kısa yanıt
sağlayabildikleri için daha çok diğer seçeneklerden sonra relaps ve/veya rezistan olgularda kullanılmaktadır. Bu amaçla
alkilleyicilerden cyclophosphamide, chlorambucil gibi ilaçlar, anthracyclin antibiyotikler, lipozomal doxorubicine,
etoposide, gemcitabine, pentostatine tek ajan veya kombine edilerek kullanılabilir. Düşük doz methotrexate uzun yıllardır
kullanılıyor olmasına rağmen etkinliği net değildir, bexaroten ile kombine edilebilir. Proteozom inhibitörü bortezomib
tek ya da pralatrexate ile kombine kullanılabilir. Kombinasyon olarak CHOP, EPOCH, CMED/ABV kullanılan
seçeneklerdir. Monoklonal antikorlardan zanolimumab ve alemtuzumab kullanılabilir seçeneklerdir.
Kök hücre nakli sonuçlarına bakıldığında otolog nakiller başarılı bulunmamıştır. Allo nakillerde ise GVL etkisi önemli
bulunmuştur ancak enfeksiyon riski göz önüne alınmalıdır.
B hücreli deri lenfomalarında sistemik tedavi: CD20 ekspresyonu nedeniyle rituximab intralezyonal veya IV yolla
kullanılabilir ve etkili bulunmuştur. Borelia ile ilişkili derinin marjinal zon lenfomasında antibiyotik seçeneği daima
akılda tutulmalıdır. Sefalosporinler, tetrasklinlerden üstün bulunmuştur. Kemoterapetiklerden chlorambucil ve nitrogen
mustard kullanılabilir seçeneklerdir. Kombinasyonlardan CHOP iyi bir seçenektir. Ancak yüksek yanıt oranlarına rağmen
relaps riski de oldukça yüksektir. DBBHL histolojisinde CHOP ±Rituximab ve sınırlı olgularda + IFRT önerilmektedir.
DBBHL bacak tipi, sistemik DBBHL gibi tedavi edilmelidir.
67
MONOKLONAL B LENFOSİTOZ
ZEYNEP ARZU YEĞİN
Konya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği , KONYA
Tanım ve Epidemiyoloji
B-hücreli lenfoproliferatif hastalıklar; B lenfositlerin asemptomatik klonal artışından Hodgkin dışı lenfoma, multipl
myelom (MM) ve kronik lenfositik lösemiye (KLL) kadar geniş bir klinik dağılıma sahiptir (1).
Kronik lenfositik lösemi, batı ülkelerinde en sık görülen erişkin lösemi türüdür. Hematolojik kanserlerin %11’ini,
lösemilerin %30’unu oluşturmaktadır (2-4). Kronik lenfositik lösemide monoklonal B lenfositler immunofenotipik
olarak CD5, CD19 ve CD23 pozitif iken, CD20, CD79b, FMC7 ve yüzey immunglobulini zayıf pozitif veya negatiftir
(5). Günümüzde yeni tanısal tekniklerin geliştirilmesi ile KLL hastalarına erken evrede tanı konabilmektedir. Yapılan
çalışmalarda, KLL gelişim sürecinin başlangıcında öncül bir klinik durum tanımlanmıştır (6,7). Monoklonal B lenfositoz
(MBL) olarak adlandırılan bu klinik durumda; periferik kanda monoklonal B lenfosit sayısı 5000/µL’nin altındadır. Ateş,
gece terlemesi, halsizlik, kilo kaybı, lenfadenopati ve organomegali gibi klinik belirti ve bulguların olmaması tanısaldır
(6,8).
Monoklonal B lenfositoz, toplumda %3-5 oranında gözlenirken, yaşla birlikte görülme sıklığı artmaktadır. Olguların
büyük çoğunluğu immunofenotipik olarak KLL ile benzer özelliklere sahiptir, %1-2’sinde ise CD5- veya CD5+CD23monoklonal B hücre topluluğunun varlığı gösterilmiştir (2,3,6,9-12). Yapılan çalışmalarda kan bankası vericilerinde
yaklaşık 1/1000 oranında tespit edilen MBL, KLL hastalarının birinci derece yakınlarında %15-20 sıklığında rapor
edilmiştir (2,13-15).
Etyopatogenez
Monoklonal B lenfositozun ileri yaşta daha sık görülmesi, etyopatogenezde ‘immun yaşlanma’nın rolü olabileceğini
düşündürmektedir (1,9,16). İlerleyen yaşla birlikte B hücre fonksiyonlarında meydana gelen değişiklikler sonucunda,
azalan özgün antikor yapımına karşın artan çapraz antikorlar ve oto-antikorlar, humoral yanıtta azalmaya ve bozulmaya
neden olmaktadır. Perzistan antijenik uyarım sonucu süregelen poliklonal B hücre aktivasyonu ile B lenfositler önce
poliklonal KLL-benzeri fenotip geliştirmekte, bunların bir kısmı monoklonal özellik kazanabilmektedir. Bu klon zaman
içinde stabil kalabilmekte ya da lenfositozla seyreden klinik MBL’ye dönüşebilmektedir. Monoklonal B lenfositoz
gelişiminde B hücre reseptörünün sinyal yolağındaki değişiklikler önemli rol oynamaktadır. Oluşan humoral immun
yetmezliğe T hücre disfonksiyonu da eşlik etmektedir (9,17).
Tanısal Yaklaşım ve Tiplendirme
Çok renkli akım sitometrik değerlendirme MBL tanı ve tiplendirmesi için altın standart yöntemdir. Monoklonal B
lenfositoz tanısı için en az 3 renkli akım sitometrik yöntem gereklidir, ancak duyarlılığın arttırılabilmesi için önerilen
≥4 renkli ileri tekniklerin kullanılmasıdır (1). Monoklonal B lenfositoz tanı algoritması Tablo 1’de sunulmuştur (2,5).
Ayırıcı tanıda; folliküler lenfoma, mantle hücreli lenfoma, marjinal zon lenfoma, saçlı hücreli lösemi, Waldenström
makroglubulinemisi ve KLL düşünülmelidir (7).
Yapılan çalışmalar çoğunlukla KLL-benzeri MBL üzerinde yoğunlaşmaktadır, ancak MBL’nin farklı alt tipleri de
bulunmaktadır (5,18-20) (Tablo 2). CD5- MBL yaşla birlikte artar ve erkeklerde daha sıktır (11). Primer splenik
marjinal zon lenfoma ile ilişkisi gösterilmiştir (21). Amato ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, 7 CD5- MBL olgusu
incelenmiştir. 4-16 yıllık izlem süresi sonunda, olgularda anormal B hücre topluluğunun sebat ettiği, ancak tedavi
gerektiren ilerleyici hastalık gelişmediği görülmüştür. Altı olguda B hücre klonunun immunglobulin ağır zincir (IGVH)
gen mutasyonu taşıdığı gösterilmiştir, bu durum germinal ya da postgerminal gelişimi desteklemektedir (20).
CD5- ya da CD5+CD23- MBL olgularında kemik iliği ve lenf nodu tutulumunun eşlik ettiği lenfoproliferatif hastalık
gelişme olasılığı KLL-benzeri MBL’ye göre daha yüksektir. Bu nedenle CD5- ve CD5+CD23- MBL olgularına tanı anında
bilgisiyarlı tomografi ile görüntüleme ve kemik iliği biyopsisi yapılması önerilmektedir (2,5,6).
Biyolojik Özellikler
Günümüze kadar yapılan biyolojik çalışmaların çoğunda ağırlıklı olarak KLL-benzeri MBL incelenmiştir. KLL-benzeri
MBL immunofenotipik olarak KLL ile aynı özellikleri taşımaktadır. KLL için prognostik önemi kanıtlanmış kromozomal
anormallikler MBL olgularında incelendiğinde, 13q14 delesyon sıklığının KLL ve KLL-benzeri MBL olgularında benzer
olduğu görülmüştür. KLL-benzeri MBL olgularında kötü prognostik belirteçler olarak bilinen 17p ve 11q delesyonlarının
görülme sıklığı düşüktür. Monoklonal B lenfositoz için tanımlanmış özgün bir prognostik parametre bulunmamaktadır (6).
Monoklonal B lenfositoz olgularının büyük çoğunluğu (%77-90) IGVH gen mutasyonu taşımaktadır ve IGVH dağılım
spektrumu KLL ile benzerlik göstermektedir (2,12). KLL-benzeri MBL olgularının %20-25’inde CD38 ve ZAP-70
ifadelenmesi bulunmaktadır (3).
68
Monoklonal B lenfositoz, B lenfosit klonunun büyüklüğü ve lenfosit sayımı esas alınarak iki alt gruba ayrılmaktadır.
Normal B lenfosit sayısına sahip MBL olguları ‘düşük sayımlı MBL’ olarak adlandırılırken, mutlak B lenfositozunun eşlik
ettiği olgular ‘yüksek sayımlı MBL’ olarak sınıflandırılırlar. Düşük sayımlı MBL’ler fenotipik olarak KLL’ye benzemekle
birlikte, bu olguların büyük çoğunluğunun oligoklonal olduğu gösterilmiştir. Bu durum, MBL-KLL dönüşüm sürecinin
bir basamak teorisi şeklinde geliştiğini düşündürmektedir (12,17,22).
Risk Değerlendirmesi ve Tedavi Gereksinimi
Monoklonal B lenfositoz, spontan gerileyerek kaybolabilir, stabil seyredebilir, KLL veya bir başka lenfoproliferatif
hastalığa dönüşebilir (7). Monoklonal B lenfositoz ile KLL/lenfoproliferatif hastalıklar arasındaki biyolojik ilişkinin,
önemi bilinmeyen monoklonal gamopati/MM veya adenomatöz polip/kolorektal kanser arasındaki ilişkiye benzer
şekilde fizyopatolojik bir dönüşüm sürecini kapsadığı öne sürülmektedir (2).
KLL-benzeri MBL’nin tedavi gerektiren düzeyde ilerleyici hastalığa dönüşme riskini irdeleyen farklı çalışmalar
bulunmaktadır. Fung ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada KLL-benzeri MBL (n=54) ve Rai evre 0 KLL (n=112)
hastaları karşılaştırılmıştır. 2.5 yıllık izlem süresinin sonunda, MBL olgularında ilerleyici hastalık gelişmediği görülmüş
ve toplam sağkalım açısından iki grup açısından farklılık gözlenmemiştir (23).
Leeds grubunun yaptığı bir başka çalışmada, 185 KLL-benzeri MBL olgusu toplam 6.7 yıl süreyle izlenmiştir. İzlem
süresi sonunda 51 olguda (%28) lenfosit sayısı başlangıç değerinin 2 katından fazla artmıştır, bu olguların 31’inde
(%17) lenfosit sayısının 30.000/µL’nin üzerinde olduğu görülmüştür. 28 olguda (%15) ilerleyici KLL (lenfadenopati,
splenomegali, anemi, trombositopeni, lenfosit ikiye katlanma zamanı < 6 ay, sık enfeksiyon , gece terlemesi) gelişmiştir.
13 olguda (%7) kemoterapi gereksinimi olmuştur. Yüksek sayımlı KLL-benzeri MBL olgularında tedavi gerektiren
ilerleyici hastalığa dönüşüm riski %1.1/yıl olarak belirlenmiştir. Tanı anındaki B lenfosit sayısı, ilerleyici hastalık için tek
bağımsız risk faktörü olarak değerlendirilmiştir (19).
Mulligan ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, 220 KLL-benzeri MBL olgusunun ortanca 4.1 yıllık izlem süresi
sonunda, 76 olguda (%35) lenfosit sayısının progresif arttığı ve 18 olguda (%8) 30.000/µL’nin üzerinde olduğu
görülmüştür (24).
Shanafelt ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise, 302 KLL-benzeri MBL ve 313 Rai evre 0 KLL hastası geriye
dönük olarak incelenmiştir. Monoklonal B lenfositoz olguları ve mutlak lenfosit sayısı (MLS)≤10x109/L olan evre 0 KLL
hastaları arasında CD38 ifadelenmesi, IGVH gen mutasyon durumu, ZAP-70 ifadelenmesi ve sitogenetik anormallikler
açısından farklılık gözlenmemiştir. CD38 ifadelenme oranı ve B lenfosit sayısı ‘tedaviye kadar geçen süre’ için belirleyici
parametreler olarak tanımlanmıştır. Bu hasta grubu için ilk 5 yılda tedavi gerektiren ilerleyici KLL’ye dönüşme riski
%1.4/yıl olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada MBL olguları için tanımlanan tedavi endikasyonları; ilerleyici lenfadenopati,
kemik iliği yetmezliği/sitopeni, ilerleyici lenfositoz ve otoimmun hemolitik anemidir. Monoklonal B lenfositoz ve evre
0 KLL grupları arasında toplam sağkalım açısından fark yokken, tedavisiz sağkalımın MBL olgularında anlamlı uzun
olduğu görülmüştür. Bu çalışmada B lenfosit sayısı için eşik değer 11.000/µL olarak tanımlanmıştır. Bu eşik değerin
özellikle tedavisiz sağkalım ve toplam sağkalım için belirleyici olduğu vurgulanmıştır (25).
Rossi ve arkadaşlarının yaptığı 123 MBL olgusu ve 154 Rai evre 0 KLL hastasının karşılaştırıldığı çalışmada ise, MBL
grubunda daha az enfeksiyon görülmüş ve genel klinik seyrin daha iyi olduğu gözlenmiştir. Kronik lenfositik lösemi
dönüşüm riski için belirleyici MLS eşik değerleri 1200/µL ve 3700/µL olarak tanımlanmıştır. Bu çalışmada, 55 aylık
bir izlem süresinin sonunda 56 MBL olgusunun KLL veya küçük lenfositik lenfomaya dönüştüğü görülmüştür. IgVH
gen mutasyonu, CD38 ifadelenmesi, ZAP-70 ifadelenmesi ve kromozomal anormallikler gibi prognostik özelliklerin
tedavisiz sağkalımı etkilediği, özellikle trizomi 12 ve 17p’nin tedavi gereksinimi için bağımsız prognostik faktörler olduğu
gösterilmiştir. İlk 7 yıllık izlemde tedavi gereksinimi için belirlenen risk yüzdesi %4/yıl olarak belirlenmiştir (26).
Bu çalışmaların ışığında, KLL-benzeri MBL olgularının tanıdan itibaren ilk 5 yıllık sürede ilerleyici hastalığa dönüşme
riskinin oldukça düşük olduğu görülmektedir. Kronik lenfositik lösemi için tanımlanan biyolojik belirteçler MBL
olgularında da benzer özellikler sergilemektedir, ancak MBL olguların çoğunluğunun iyi prognostik grupta olduğu
vurgulanmalıdır (6). Monoklonal B lenfositoz olgularında KLL’ye dönüşüm riskini belirleyen farklı MLS değerleri
tanımlanmıştır, ancak henüz standart bir değer bulunmamaktadır (19,21,27).
Monoklonal B lenfositoz, KLL için öncül bir klinik durumu tanımlamaktadır, ancak KLL olgularının tümünün böyle
bir gelişim süreci geçirip geçirmediği tartışmalıdır. Landgren ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, 45 KLL hastasının
tanı öncesi serumları kullanılarak yapılan 6-renkli akım sitometrik inceleme ve IGVH gen analizi sonucunda; 44 hastada
(%98) MBL varlığı gösterilmiştir. Bu çalışma tüm KLL olgularının MBL zemininde geliştiğini desteklemektedir (28).
İzlem
Monoklonal B lenfositoz olgularında KLL gelişme riski genel topluma göre daha yüksektir. Bu nedenle MBL olguları,
belirli sürelerle ilerleyici lenfositoz ve sitopeni gelişimi açısından izlenmelidir. Bu konuda yaygın kabul gören öneri, 6-12
aylık aralarla tam kan sayımı ve fizik muayenenin yapılmasıdır. Mutlak lenfosit sayısının artması durumunda ise akım
sitometrik inceleme tekrarlanmalıdır. Açıklanamayan sitopeni gelişmesi durumunda kemik iliği incelemesi yapılmalıdır.
Kemik iliği biyopsisinde karşılaşılabilecek en sık bulgu nodüler/interstisyel lenfoid infiltrasyondur, ancak bu durum
69
sitopenileri açıklamak için yeterli değildir. KLL-benzeri MBL olgularında en sık görülen sitopeni nedenleri displazi,
kronik hastalık anemisi ve metastatik karsinom gibi MBL ile ilişkisiz nedenlerdir (6,7).
Kronik lenfositik lösemi hastaları için allojeneik kök hücre vericisi olacak kardeşlerin MBL açısından taranmaları
önerilmektedir (5). MBL (+) vericiden yapılan allojeneik kök hücre naklinin ilerde doğurabileceği sonuçlara ilişkin geniş
ve kapsamlı çalışmalar bulunmamaktadır. Bu konuda hasta bazında değerlendirme yapılarak, başka verici veya tedavi
alternatifinin olmadığı özel durumlarda karar hasta ile paylaşılarak verilmelidir (29).
Monoklonal B lenfositoz hakkında doğru ve yeterli kişisel bilgilendirme önem taşımaktadır. Mevcut bilimsel verilerin
hastaya aktarım biçimi bazı etik kaygıları da beraberinde getirmektedir. Monoklonal B lenfositoz olgularının çoğunun
klinik olarak asemptomatik kaldığı gerçeğinden yola çıkılarak, kişilere uygun bilgilendirme yapılmalıdır (2).
Sonuç olarak ; Monoklonal B lenfositoz, çoğunlukla asemptomatik seyreden, ancak malin dönüşüm riski bulunan öncül
bir klinik süreçtir. İlerleyici hastalığa dönüşüm riski ve tedavi gereksinimi önemli parametrelerdir. Risk değerlendirme
protokollerinin oluşturulması ve prognostik belirteçlerin tanımlanması için ileri çalışmalara gereksinim vardır.
Monoklonal B lenfositoz ile ilgili devam eden çalışmalarda ;
Monoklonal B lenfositoz gelişiminde genetik faktörlerin rolü,
Kronik lenfositik lösemi etyopatogenezinde kalıtsal risk faktörü olarak MBL’nin rolü,
‘Düşük sayımlı’ MBL olgularının klinik seyri,
Monoklonal B lenfositoz -KLL dönüşümünde biyolojik özelliklerin rolü,
Monoklonal B lenfositoz-KLL dönüşümünde konağa ait faktörlerin rolü araştırılmaktadır (17).
1. Aşağıdakilerden bir veya daha fazlasının varlığı ile klonal B lenfosit topluluğunun gösterilmesi
a. Kappa/lambda oranı >3:1 veya <0.3:1 veya
B hücrelerinin >%25’inde yüzey immunglobulininin ifadelenmemesi veya zayıf ifadelenmesi
b. Ağır zincir monoklonal IGVH durumu
c. Hastalığa özgün immunofenotip
2. Monoklonal B lenfositoz varlığının 3 ay sonra tekrar test edilerek doğrulanması
3. Dışlama kriterleri
a. Normal fizik inceleme (lenfadenopati/organomegali olmaması)
b. B lenfosit sayısı>5x109/L
c. Eşlik eden otoimmun/infeksiyoz hastalık olmaması
d. Lenfoproliferatif hastalık belirti ve bulgularının olmaması
4. Tiplendirme
CD5+ CD23+: KLL-benzeri
CD5+ CD23-, CD20orta, CD79b+ : Atipik KLL
CD5-: Non-KLL (KLL-benzeri olmayan)
Tablo 1
Monoklonal B Lenfositoz - Tanısal Yaklaşım
MBL alt tipleri
CD5+ CD19+ CD20 zayıf (KLL-benzeri)
İmmunofenotipik Özellikler
CD20zayıf, CD23+, IgDzayıf, IgMzayıf, CD25+/zayıf,
CD38+/-, CD69+/CD20parlak, CD23+/-, IgDorta, IgMorta, CD25+/zayıf,
dışlanması CD38+/-, CD69+/-
CD5+ CD19+ CD20parlak (atipik KLL)
(Mantle hücreli lenfomanın
gerekmektedir)
CD5- CD20+ (non-KLL, KLL-benzeri olmayan)
Tablo 2
70
CD20+, CD23-, IgD+, IgM+, CD27+/zayıf, CD38+,
CD69+
KAYNAKLAR
1. Shim YK, Silver SR, Caporaso NE et al. B cells behaving badly. Br J Haematol 2007;139:658-62.
2. Shanafelt TD, Ghia P, Lanasa MC et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL): biology, natural history and clinical management.
Leukemia 2010;24:512-20.
3. Rawstron AC. Monoclonal B-cell lymphocytosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:430-9.
4. Shanafelt T, Hanson CA. Monoclonal B-cell lymphocytosis: definitions and natural history. Leuk Lymphoma 2009;50(3):4937.
5. Marti GE, Rawstron AC, Ghia P et al. Diagnostic criteria for monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol 2005;130:32532.
6. Rawstron AC, Hillmen P. Clinical and diagnostic implications of monoclonal B-cell lymphocytosis. Best Pract Res Clin Haematol
2010;23:61-9.
7. Marti G, Abbasi F, Raveche E et al. Overview of monoclonal B-cell lymphocytosis. Br J Haematol 2007;139:701-8.
8. Shim YK, Middleton DC, Caporaso NE et al. Prevalence of monoclonal B-cell lymphocytosis: a systematic review. Cytometry B
Clin Cytom 2010;78(Suppl 1):S10-S18.
9. Scarfo L, Dagklis A, Scielzo C et al. CLL-like monoclonal B-cell lymphocytosis: are we all bound to have it? Semin Cancer Biol
2010;20:384-90.
10.Rawstron AC. Occult B-cell lymphoproliferative disorders. Histopathology 2011;58:81-9.
11.Nieto WG, Teodosio C, Lopez A et al. Non CLL-like monoclonal B-cell lymphocytosis in the general population: prevalence and
phenotypic/genetic characteristics. Cytometry B Clin Cytom 2010;78B(Suppl 1):S24-S34.
12.Lanasa MC, Allgood SD, Volkheimer AD et al. Single cell analysis reveals oligoclonality among ‘low count’ monoclonal B-cell
lymphocytosis. Leukemia 2010;24(1):133-40.
13.Marti GE, Carter P, Abbasi F et al. B-cell monoclonal lymphocytosis and B-cell abnormalities in the setting of familial B-cell
chronic lymphocytic leukemia. Cytometry B Clin Cytom 2003;52(1):1-12.
14.Rawstron AC, Yuille MR, Fuller J et al. Inherited predisposition to CLL is detectable as subclinical monoclonal B-lymphocyte
expansion. Blood 2002;100(7):2289-90.
15.De Tute R, Yuille M, Catovsky D et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL) in CLL families: substantial increase in relative
risk for young adults. Leukemia 2006;20(4):728-9.
16.Fazi C, Dagklis A, Cottini F et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis in hepatitis C virus infected individuals. Cytometry B Clin
Cytom 2010;78B(Suppl 1):S61-S68.
17.Lanasa MC, Weinberg JB. Immunologic aspects of monoclonal B-cell lymphocytosis. Immunol Res 2011;49(1-3):269-80.
18.Ghia P, Prato G, Scielzo C et al. Monoclonal CD5+ and CD5- B-lymphocyte expansions are frequent in the peripheral blood of
the elderly. Blood 2004; 103(6):2337-42.
19.Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJ et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Eng J
Med 2008;359(6):575-83.
20.Amato D, Oscier DG, Davis Z et al. Cytogenetic aberrations and immunoglobulin VH gene mutations in clinically benign CD5monoclonal B-cell lymphocytosis. Am J Clin Pathol 2007;128(2):333-8.
21.Shim YK, Vogt RF, Middleton D et al. Prevalence and natural history of monoclonal and polyclonal B-cell lymphocytosis in a
residential adult population. Cytometry B Clin Cytom 2007;72:344-53.
22.Nieto WG, Almeida J, Romero A et al. Increased frequency (12%) of circulating chronic lymphocytic leukemia-like B-cell clones
in healthy subjects using a highly sensitive multicolor flow cytometry approach. Blood 2009;114(1):33-7.
23.Fung SS, Hillier KL, Leger CS et al. Clinical progression and outcome of patients with monoclonal B-cell lymphocytosis. Leuk
lymphoma 2007;48(6):1087-91.
24.Mulligan CS, Thomas ME, Mulligan SP. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med
2008;359(19):2065-6. author reply 2066.
25.Shanafelt TD, Kay NE, Jenkins G et al. B-cell count and survival: differentiating chronic lymphocytic leukemia from monoclonal
B-cell lymphocytosis based on clinical outcome. Blood 2009;113(18):4188-96.
26.Rossi D, Sozzi E, Puma A et al. The prognosis of clinical monoclonal B-cell lymphocytosis differs from prognosis of Rai 0 chronic
lymphocytic leukaemia and is recapitulated by biological risk factors. Br J Haematol 2009;146(1):64-75.
27.Rawstron AC, Shanafelt T, Lanasa MC et al. Different biology and clinical outcome according to the absolute numbers of clonal
B-cells in monoclonal B-cell lymphocytosis (MBL). Cytometry B Clin Cytom 2010;78B (Suppl 1):S19-S23.
28.Landgren O, Albitar M, Ma W et al. B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Eng J Med 2009;360(7):65967.
29.Herishanu Y, Eshel R, Kay S et al. Unexpected detection of monoclonal B-cell lymphocytosis in a HLA-matched sibling donor on
the day of allogeneic stem cell transplantation for a patient with chronic lymphocytic leukaemia:clinical outcome. Br J Haematol
2010;149:896-918.
71
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ: TEDAVİDE SON 1 YILDA NELER DEĞİŞTİ?
GÜLSÜM ÖZET
S.B.Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, ANKARA
Kronik Lenfositer Lösemi (KLL) batıda tüm lösemilerin % 40 ını oluşturan en sık görülen lösemi tipidir.2009 yılında
ABD de 15 490 yeni KLL tanısı konmuştur.Hastaların % 70 i 65 yaş üzerinde olup , % 10 u 55 yaş altındadır.
Hastaların kliniği son derece heterojen olup bazıları yıllarca tedavi gereksinimi olmadan yaşarken bazıları için hızlı
tedavi gerekir.Şimdi en çok araştırılan konular hastalığın klinik seyrini belirleyecek klinik ve biyolojik özelliklerin
tanımlanmasına yöneliktir.(1)
Prognostik Faktörler
KLL’ de kullanılan güncel iki evreleme sistemi bulunmaktadır. (RAI ve BINET) Evre ve sağ kalım süresi arasında
anlamlı bir ilişki vardır ancak eksik tarafları bulunmaktadır. Herhangi bir evrede bulunan hastalar arasından hastalığı
progresif olabilecek hastaların yavaş seyredecek olgulardan ayrımında yararlı olmamaktadırlar. Bu nedenle KLL’ de
hastalık evresinden bağımsız prognozu belirleyen parametreler geliştirilmiştir. Lenfosit ikilenme zamanı (LDT), kemik
iliği tutulum paterni, periferik kandaki atipik lenfosit sayısı, ß2 mikroglobulin, timidin kinaz, sCD23 düzeyi , IgVH
mutasyonu, CD38 ve ZAP-70 bunlardan bazılarıdır. CD38 ile birlikte koeksprese olan CD49d de agresif ve hızlı seyirli
hastalıkla ilişkilidir.(2,3)
CD38+ZAP70+ IgVH mutasyonu olmayan hastalar B hücre reseptor stimulasyonuna daha fazla cevap verir .Bu ise lyn,
syk, erk, NF-KB nin aktive olup KLL hücrelerinin prolifere olmasına yol açmaktadır. Bu yolağı hedefleyen kemoterapötik
ajanlar geliştirildiğinde CD38 pozitifliği ,ZAP70 pozitifliği ve IgVH mutasyonu oldukça önemli parametreler olacaktır.
(2)
KLL’ de sitogenetik değişiklikler de prognoz belirleyici olarak önemlidir. 13qdel en sık görülen sitogenetik anomalidir
(%55) ve tek başına olduğunda iyi prognostiktir, 11qdel: %18 olguda görülür , kötü prognostiktir ve genelde bulky
kitlelerle seyreder . %7 oranında görülen 17pdel veya p53 mutasyonu kötü prognostiktir. Trizomi12 ise %16 vakada
görülür. Bunlara ek olarak IgVH gen mutasyonundan bağımsız olarak birçok çalışmada KLL hücrelerinin Ig değişken
bölgesindeki V3-21 geni de kötü prognozla ilişkili bulunmuştur. (2,3)
Tedavi
Diğer lösemilerin aksine KLL de ancak hastalığa ait bulgular ortaya çıkınca tedavi planlanır.Daha önce yapılan çalışmalarda
erken tedavinin yaşam süresi üzerine etkisi gösterilmemiştir.Ancak bunlar prognostik faktörler belirlenmeden ve alkilleyici
bazlı tedaviler ile yapılan çalışmalardır.
Ferrajoli ve arkadaşları erken evre , ß 2 Mikroglobulin düzeyi 2 mg/dl üzerinde olan hastalara Rituksimab haftada bir 8
hafta 375mg/m2 olarak uygulamışlar ve 8 yıllık OS ( toplam yaşam ) % 74 olarak bulmuşlardır.Ancak bunun hastalığın
mortalite ve morbiditesini azalttığını göstermek için yeni çalışmalara ihtiyaç vardır.(4)
Risk faktörlerinin belirlenmesinden sonra yüksek riskli hastalara kemoimmunoterapi rejimleri ile erken tedavi başlanan
çalışmalar devam etmektedir.Hastalar mutasyona uğramamış VH , genetik anomali (17p- ,11q - , +12q ) ,LDT < 12
ay ve Timidin Kinaz > 10U/l olan risk faktörlerinden 2 ve üzerinde taşıyor ise FCR ile tedavi ve izlem olmak üzere
randomize edilmişlerdir.Bu randomize çalışmalardan sonuç elde etmeden hastalara risk faktörlerine göre tedavi başlamak
için henüz erkendir.(5)
Tek ajan purin analoğu (Fludarabin , Pentostatin , Kladribine ) ile % 20 – 30 tam remisyon elde edilmiştir.İn vitro
Fludarabinin siklofosfamide bağlı DNA hasarının tamirini önlediği gösterildikten sonra kombinasyon (FC) tedavileri
geliştirilmiştir. FC kombinasyonu ile % 35 tam yanıt elde edilmiştir.
Rituksimabın KLL hücrelerini fludarabinin apopitotik etkisine duyarlı hale getirdiğinin gösterilmesi ile kemoimmunoterapi
rejimleri geliştirilmiştir.Bu rejimlerle yapılan çalışmalarda % 40 – 70 tam remisyon elde edilmiştir.( Genç ve performansı
iyi hasta grubunda) (6)
Halek ve ark . yürüttüğü CLL 8 çalışmasında Fludarabin , Siklofosfamid ve Rituksimab (FCR) ve Fludarabin ve
siklofosfamid (FC) yeni tanı hastalara uygulanmış ve FCR kolunda % 52 tam remisyon , PFS de 19 ay uzama saptanmıştır.
Bu çalışma sonunda Rituksimab ve KT rejimi hem Avrupa hen de Amerika ‘da birinci basamakta tedavi endikasyonu
almıştır.(7)
Hem MDACC grubunun Faz II çalışmasında hem de CLL 8 çalışmasında Minimal Rezidüel hastalık ( MRD) akım
sitometri veya PCR ile çalışılmıştır. Tedaviden 2 ay sonra periferik kanda MRD (-) olursa PFS uzun bulunmuş ve
bu FCR kolunda yüksek bulunmuş(%66 -%34).Bu sonuçlar remisyon kalitesinin remisyon süresi üzerindeki etkisini
göstermektedir.
72
Halen KLL tedavisinde çözüm bekleyen sorular:
•
•
•
•
•
Daha az toksik etki ile benzer sonuç alabilir miyiz?
Kür elde edebilir miyiz?
Amaç MRD yi eradike etmek mi?
İdamenin rolü var mı?
Konsolidasyon yapmalı mıyız?
FCR etkin bir tedavi seçeneği olmasına karşın % 52 grade ¾ nötropeni izlenmiştir.
FCR Lite şeması ile F (20) ve C (150) dozu azaltılıp Rituksimab dozu arttırılarak toksite azaltılması amaçlanmış.
Rituksimab ilk doz 375 mg daha sonra 500mg/m2 olmak üzere 14 günde bir 6 kür uygulanmış ve sonrasında 3 ayda
bir 500mg/m2 relapsa kadar devam edilmiş.Daha az toksite ile (%13 grade ¾ nötropeni ) benzer yanıt oranları alınmış.
Ancak maliyet artmış.Prospektif randomize çalışma gerekli.Bu tedaviyi de FCR rejiminde olduğu gibi gençler daha iyi
tolere etmiştir.(8)
CALGB FR ile olan çalışmalarını yayınlamış ve OS ve PFS ın arttığını ve tedaviye bağlı malignite gelişiminin artmadığını
belirtmişlerdir.(9)
FR veya pentostatin , siklofosfamid ve Rituksimab (PCR) ile daha az toksik etki ile benzer sonuçlar alınabileceği
belirtilmektedir.Ancak bunları karşılaştıran çalışma yoktur.US İntergrup yeni bir çalışma başlatmış ve tedavi gereken
hastaları FR , FCR ve FR sonrası lenolidomid ile konsolidasyon olmak üzere 3 kola randomize etmiştir. Çalışma
başlangıcında FİSH yapılmış ve 11q delesyonu olanlar için FCR sonrası lenolidomid tedavisi planlanmıştır.Çünkü
alkilleyici ajanların bu grupta etkili olduğunu gösteren kanıt mevcuttur.(GradeIB) (10)
Bendamustin 2008 de Amerika ‘da KLL tedavisi için onaylanmıştır. GCLLSG Bendamustin ve Rituksimab (BR) ile
sadece Bendamustine göre daha yüksek yanıt elde etmişlerdir.Kombinasyon tedavisi ile %33 tam yanıt ve %89 toplam
yanıt elde edilmiştir.Tam yanıt FCR ye göre düşük olsa da toplam yanıt benzerdir.İtalyan grubu da benzer sonuçlar elde
etmişlerdir.(11).
Halen ilk basamakta FCR ve BR şemalarını karşılaştıran randomize çalışma devam etmektedir.(5).
Alemtuzumab (anti-CD 52) daha önce Fludarabin refrakter hastalarda onaylı iken son dönemde ilk basamakta onay
almıştır.17 p del veya p53 mutasyonu olan hastalarda Alemtuzumab’ın tek başına veya kombine şemalarda etkili olduğu
gösterilmiştir.(1,5)
Sonuç olarak tedavi gereksinimi olan hastalarda kemoimmunoterapi şemaları ilk seçenektir.Ancak 17 p delesyonu veya p
53 mutasyonu olan hastalarda Alemtuzumab ‘ın etkili olduğu , ayrıca 11 q delesyonu olan hastalarda alkilleyici ajanların
mutlaka kombinasyonlarda bulunması gerektiği unutulmamalıdır.
Relaps Hastalarda Tedavi
Kemoimmunoterapi şemaları ile yanıt oranı artsa da KLL de henüz kür sağlanamamıştır.(12)
Relaps hastaların tedavisinde hastanın yaşı , performansı önceki tedavi ve buna yanıt süresi önemlidir. Nitekim NCCN
2010 rehberinde ilk tedaviye yanıt 3yıl üzerinde ise aynı tedaviyi önermektedir.
Alkilleyici şemalardan sonra relapsta alkilleyiciler ile veya fludarabin sonrası relapsta alkilleyiciler ile yeterli yanıt
alınamamaktadır.Faz III REACH çalışmasında relaps olgularda FC ve FCR karşılaştırılmış ve FCR ile PFS da 10 ay
uzama saptanmıştır.(13) Bu çalışma sonunda Rituksimab + KT relaps olgularda da onaylanmıştır.
17 p del ve/veya p 53 mutasyonu olan , kemoimmunoterapi rejimleri sonrası 2 yıldan önce relaps olan ve Fludarabin refrakter
olan hastalar ultra yüksek riskli hastalar olarak tanımlanmışlardır.Bu hastalarda standart rejimlerle yaşam beklentisi 2 -3 yıl
altındadır. Alemtuzumab p53 mutasyonu ve 17p del olan hastalarda etkili olabilirken bulky hastalığı olan hastalarda tek
başına yeterli olamamaktadır. Fludarabin ile Alemtuzumab kombinasyonu ile sonuç alınabilmektedir.(14)
Fludarabin ve Alemtuzumab dirençli hastalar , fludarabin dirençli bulky lenfadenopatisi olan ve Alemtuzumab
uygulanamayan hastalar için yeni tedavi yaklaşımı gereklidir.Ofatumumab humanize antiCD20 olup Rituksimab ‘dan
farklı epitoba bağlanır.FDA tarafından Fludarabin ve Alemtuzumab dirençli hastalar için onaylanmıştır. Daha önce yoğun
tedavi gören hastalarda ofatumumabla %58 toplam yanıt ve ortalama 6 ay PFS elde edilmiştir.(15)Bunun sonucunda
ofatumumab ve kemoterapi kombinasyonu ile çalşmalar başlamıştır.
FCR sonrası 24 aydan kısa süreli yanıt alınırsa ve bu yanıt tam remisyon veya noduler parsiyel yanıt ise FCR ile % 70
yanıt alınabilir.Ancak FCR ye alınan yanıt parsiyel yanıt ise tekrar FCR uygulanması ile ancak % 30 yanıt alınabilir ve
alternatif tedaviler denenmelidir.
P 53 mutasyonu veya 17p del u olan hastalarda DNA hasarından bağımsız tedavi seçenekleri ön plana çıkacaktır.(16)
Flavopiridol siklin bağımlı kinaz inhibitörü olup lösemik hücrelerde p53 den bağımsız apopitozu indükler.Bryd ve
arkadaşları yüksek riskli hastalarda Flavopiridol ile % 45 yanıt ve 12 aylık PFS sağlamışlardır.(17)
KLL tedavisinde pek çok hedef mevcut olup bunlarla ilgili çalışmalar devam etmektedir.Bu hedefler sinyal ileti yolları ,
mikroçevrenin modulasyonu , apopitotik mekanizmalar , mutant p53 , T hücre KLL hücresi ilişkileridir.(Şekil 1)
Amrein ve ark. Faz II çalışmada refrakter hastalarda Dasatinib kullanmışlar ve yanıt almışlardır.(18)
73
Konsolidasyon ve İdame:
Her ne kadar kemoimmunoterapi ile yanıt alınsa da relaps sıktır. Bu nedenle konsolidasyon ve idame tedavileri
denenmektedir. Shanavelt ve ark PCR indüksiyonu sonrası Lenolidomid ile konsolidasyon yapmışlardır. Pentostatin
2 mg/m2, siklofosfamid 600 mg/m2, and rituximab 375 mg/m2 3 haftada bir 6 kür vermişler ve yanıt alınan grupta
Lenolidomid ile konsolidasyona başlamışlardır.Lenolidomid 5 mg ile başlamışlar ve hastalar tolere ettikçe 10 mg a
çıkmışlardır.6 ay sonunda kontrolde MRD (-) olanlarda tedavi kesilmiş (+) olanlarda ise negatifleşene kadar devam
edilmiş.Kay ve arkadaşlarının PCR rejimi ile karşılaştırdıklarında 12 ayda tedavi gerektirmeyen hasta oranını daha yüksek
bulmuşlardır.(%86 ya %95 ).(19)
ASH 2010 da İspanyol grubu ilk basamak FCR sonrası Rituksimab ile idame çalışmasının (FazII) ön bilgilerini
sunmuşlar ve MRD (-) tam yanıt oranının arttığını belirtmişlerdir.Yine Bosch ve ark. R-FCM sonrası Rituksimab ile
idame vermişler ve MRD (-) remisyon oranının arttığını göstermişlerdir.Ancak gerçek etkinliği göstermek için randomize
kontrollu çalışmalar gereklidir.(20-22)
Kök Hücre Nakli:
Otolog kök hücre nakli ile kür elde edilememiştir.Allojenik kök hücre nakli tek küratif tedavidir.KLL ileri yaş hastalığı
olduğu için ablatif rejimlerle kök hücre nakli zordur. Non myeloablatif rejimlerle başarılı sonuçlar alınabilmektedir.
(23)Şimdi en çok tartışılan konu hangi hastalara kök hücre önerileceğidir.EBMT rehberine göre aşağıdaki hastalara
önerilmelidir.
1. Tedavi gereken de novo 17 p del / p53 mut olanlar
2. Kemoimmunoterapi rejimlerine direnç veya parsiyel yanıt
3. Kemoimmunoterapi rejimleri sonrası 2 yıl içinde relaps
4. Fludara veya diğer purin analoglarına direnç,
5. 17 p del olsun olmasın rekürren hastalık,
6. Richter transformasyonu.(16)
Mohamed ve ark. Nonmyeloablatif kök hücre naklinde son 12 ay içinde Alemtuzumab kullanımı ve 5 cm üzerinde
lenfadenopati olmasının kötü pognostik faktör olduğunu tesbit etmişlerdir.(24)
Tedavi Seçimi ve Hastanın Yaşı : KLL ileri yaş hastalığı olup tedavi seçeneğinde yaş tek faktör değildir.Renal fonksiyon ,
performans ve komorbidite tedavi seçeneğini kısıtlayan faktörlerdir.70 yaş üzerinde olup performansı iyi ve komorbiditesi
olmayan hastalarda kemoimmunoterapi kullanılabilir.
GCLLCG CLL 5 çalışmasında Fludarabin ve Klorambusil karşılaştırıldığında PFS ve OS da fark bulunmamıştır.Bu
durumda Klorambusil yoğun tedavi verilemeyecek hastalarda standart tedavidir.Şimdi Klorambusil ‘e Rituksimab veya
Ofatumumab veya GA101 eklenerek Klorambusil ile karşılaştırmalı çalışmalar yapılmaktadır.(5)
Sonuç olarak KLL de yüksek riskli hastalar belirlenmekte ve bu gruba erken tedavi başlanması ile ilgili çalışmalar
devam etmektedir.Halen kemoimmunoterapi (FCR gibi) KLL tedavisinde belirgin bir başarı sağlamış tam yanıt oranını
arttırmıştır ve MRD ın eradikasyonunu gündeme getirmiştir. Ancak relapsı önlemek için konsolidasyon ve idame ile
ilgili çalışmalar devam etmektedir. Tedavi toksitesini azaltmak ve 17 p del gibi kemoimmunoterapi ile yanıt alınamayan
hastalarda başarı oranını arttırmak için pek çok yeni molekül ile çalışmalar devam etmektedir.
Şekil 1:KLL tedavisinde yeni hedefler
74
KAYNAKLAR
1. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115:187–197.
2. Parker TL, Strout MP, Chronic lymphocytic leukemia: prognostic factors and impact on treatment. Discov Med. 2011
Feb;11(57):115-23
3. Richard R. Furman, Prognostic Markers and Stratification of ChronicLymphocytic Leukemia. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2010;77-81.
4. Ferrajoli A, Keating MJ, et al.Experience with rituximab immunotherapy as an early intervention in patients with Rai stage 0 to
II chronic lymphocytic leukemia.Cancer. 2011 Jan 18. doi: 10.1002/cncr.25853. [Epub ahead of print)
5. Gribben JG, O’Brien S.Update on therapy of chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol. 2011 Feb 10;29(5):544-50.
6. Bryan J, Borthakur G. Role of rituximab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia. Ther Clin Risk Manag. 2010
Dec 22;7:1-11.
7. Hallek M, Fingerle-Rowson G, Fink A-M, et al. First-Line Treatment with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab
(R) (FCR) Improves Overall Survival (OS) in Previously Untreated Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia
(CLL): Results of a Randomized Phase III Trial On Behalf of An International Group of Investigators and the German CLL Study
Group Lancet. 2010 Oct 2;376(9747):1164-74.
8. Foon KA, et al . Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously
untreated patients with chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol. 2009 Feb 1;27(4):498-503.
9. Woyach JA, Ruppert AS, et al. Chemoimmunotherapy With Fludarabine and Rituximab Produces Extended Overall Survival
and Progression-Free Survival in Chronic Lymphocytic Leukemia: Long-Term Follow-Up of CALGB Study 9712.J Clin Oncol.
2011 Apr 1;29(10):1349-55.
10. Ding W, Ferrajoli A Evidence-based mini-review: the role of alkylating agents in the initial treatment of chronic lymphocytic
leukemia patients with the 11q deletion.Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:90-2
11. Iannitto E, et al. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukaemia: an Italian
retrospective study.Br J Haematol. 2011 Mar 4. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08597.x. [Epub ahead of print]
12. Badoux XC, Keating MJ, et al.Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment
for relapsed patients with CLL.Blood..2011 Mar 17;117(11):3016-24.
13. Robak T, Dmoszynska A, et al.Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared
with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia.J Clin Oncol. 2010 Apr
1;28(10):1756-65.
14. Stilgenbauer S, Zenz T.Understanding and managing ultra high-risk chronic lymphocytic leukemia.Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2010;2010:481-8.
15. Wierda WG, et al. Phase III Study: Single-Agent Ofatumumab in Patients With Refractory CLL ASH 2010. Abstract 921.
16. Ferrajoli A.Treatment of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2010;2010:82-89.
17. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, et al. Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked
clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2007;109:399–404
18. Amrein PC, Attar EC, et al. Phase II Study of Dasatinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. Clin Cancer
Res. 2011 Mar 14. [Epub ahead of print]Shanafelt T, et al. Toxicity With Lenalidomide Consolidation Following PCR Induction
ASH 2010. Abstract 1379
19. Jose A Garcia-Marco, et al.Rituximab Maintenance Treatment After Combined Fludarabine, Cyclophosphamide and Rituximab
In Previously Untreated Patients with Progressive B-Cell Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Interim Analysis of An Ongoing Phase II Multicenter Trial On Behalf of the Spanish CLL Study Group (GELLC).ASH 2010 Abstract 2448.
20. Bosch F , et al.Rituximab Maintenance In Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Sustains the Response Obtained
After First-Line Treatment with Rituximab Plus Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone (R-FCM) ASH 2010
Abstract 1382.
21. O’Brien S, Kay NE. Maintenance therapy for B-chronic lymphocytic leukemia.Clin Adv Hematol Oncol. 2011 Jan;9(1):22-31.
22. Dreger P, Dohner H, Ritgen M, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic
lymphocytic leukemia: long-term clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood. 2010;116:2438–
2447.
23. Mohamed L. Et al.Impacts of Cytogenetic Abnormalities and Prior Alemtuzumab on Outcomes of Patients (pts) with High-Risk
Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Given Nonmyeloablative Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation (HCT).ASH
2010 Abstract 2364
75
KRONİK LENFOSİTER LÖSEMİ’DE ENFEKSİYON YÖNETİMİ
RIDVAN ALİ
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, BURSA
Son yıllarda kronik lenfositer löseminin (KLL) patogenezinde, biyolojisinde ve tedavisinde ortaya konan gelişmeler, bu
grup hastaların yaşam kalitesi ve yaşam sürelerinde olumlu değişikliklere neden olmuştur. Ancak KLL’de enfeksiyonlar
hala yüksek morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir.
KLL’de enfeksiyonların sebepleri birden fazla nedene dayanmaktadır. Bu nedenlerin başında hastalığın kendisine bağlı
olarak ortaya çıkan immün bozukluk ve tedavilere bağlı olarak oluşan miyelosupresyon ve ek immün yıkım gelmektedir.
Hastalığın kendisine bağlı olarak ortaya çıkan immün bozukluk hipogammaglobulinemi, hümoral ve hücresel immünite
yetersizliği, kompleman aktivitesi yetersizliği ve nötrofil fonksiyon bozukluğunu içermektedir.
Tablo 1. Kronik lenfositer lösemili olgularda immün yetersizlik nedenleri.
I. Hipogammaglobulinemi
II. B lenfosit proliferasyonunun baskılanması
III. Hücresel immünite bozukluğu
- T lenfositlerinde fonksiyonel bozukluk
- CD4/CD8 oranında azalma
- T-suppressor hücrelerin fonksiyonlarında artış ve T-helper
hücrelerin fonksiyonlarında azalma
- T lenfosit hücresinin fonksiyonlarının düzenlenmesinde yetersizlik
- NK hücrelerinde bozukluk
- T lenfosit hücresi koloni oluşturma kapasitesinde azalma
- Antikor ile ilişkili sitotoksisite yetersizliği
- Aşırı duyarlılık cevabında yetersizlik
IV. Kompleman aktivitesinde bozukluk
- Kompleman komponent düzeyinde azalma
- Kompleman aktivasyonunda yetersizlik
V. Nötrofil bozukluğu
- Nötrofil fonksiyonlarında yetersizlik (fagositik, bakterisitik, kemotaksis)
- Mutlak nötrofil sayısında azalma
VI. Monosit fonksiyonlarında bozukluk
VII. Mukozal immün bozukluk
KLL’de uygulanan tedaviler miyelosupresyon yaparak ve yetersiz olan lenfositlere olumsuz etkileri ile de enfeksiyonların
gelişmesine neden olabilmektedir. Tedavilere bağlı olarak ortaya çıkan enfeksiyonlar aşağıdaki şekilde sınıflandırabilinir:
1. Alkilleyici İçeren Tedavilerle Oluşan İnfeksiyonlar
KLL tedavisinde klorambusil’in yalnız başına veya kortikosteroid ile birlikte kullanılması uzun yıllardan beri söz
konusudur. Bu rejim ile oluşan enfeksiyonların büyük bir çoğunluğu bakteriyeldir. Vücudun her hangi bir yerinde
enfeksiyon gelişebilmesi mümkün olabilmekle birlikte solunum sistemi enfeksiyonları en sık görülmektedir. Fungal ve
viral enfeksiyonlar nispeten az oranda görülmektedir. Sıklıkla ileri evre ve derin nötropenisi olan hastalardır. Sıklıkla
saptanan mikroorganizmalar; Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Klepsiella pneumoniae ve Psedomonas aeruginosa’dır.
2. Fludarabin Bazlı Rejimlerle Ortaya Çıkan Enfeksiyonlar
Purin analoglarının (fludarabine, pentostatin, cladribine) ve özellikle bunlardan fludarabin’in KLL hastalarda olumlu
ektisinin gösterilmesi ile son 2 dekadda fludarabin bazlı tedavi protokolleri KLL tedavisinde birinci tercih olmaya başlamıştır.
Ancak bu grup ilaçlar immün yetmezlik yapabilmekte veya mevcut immün yetmezliğe katkıda bulunabilmektedir.
Kalitatif ve kantitatif T lenfosit bozukluğu ön planda olmaktadır. Kortikosteroid kullanılması infeksiyon oranında artışa
neden olmaktadır. Bakteriyal infeksiyonlarla birlikte fırsatçı infeksiyonlar da görülebilmektedir (Listeria, mycobacterial
species, Nocardia, Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis, ve herpesvirus [cytomegalovirus (CMV), varicella
zoster, herpes simplex]). KLL’nin ileri evrede olması ve mükerrer tedaviler görmüş olması, fludarabin bazlı tedavide
infeksiyonlara meyil yönünden risk faktörü olmaktadır. Fludarabin yalnız başına veya kortikosteroid veya klorambusil
ile kullanıldığı rejimlerde Pneumocystis profilaksisine gerek duyulmazken, Fludarabin ve siklofosfamid kombinasyonu (FC
76
tedavisi) ile tedavi edilen olgularda sıklıkla Pneumocystis profilaksisi gereksinimi söz konusu olmaktadır.
Rituksimab’ın (R) geçici B lenfosit hücresi azalmasına neden olduğu bilinmektedir. KLL tedavisinde yalnız başına veya FC
tedavisi ile birlikte (FC-R) veya diğer ajanlarala birlite kullanılması (R-kemo) giderek artmaktadır. Rituksimab’ın yalnız
başına sıklıkla enfeksiyonlara meyil oluşturmadığı ön görülmekle birlikte, kombine kullanımında fırsatçı enfeksiyonlar
saptanmaktadır. Herpesvirüs infeksİyonları ve Pneumocystis pnömonisi ön planda gelmektedir.
3. Diğer Purin Analoğları Kullanım Sonrası Oluşabilen İnfeksiyonlar
Fludarabin’de olduğu gibi 2-klorodeoksi adenozin (kladrin) periferik T hücrelerinde kantitatif bozukluğa neden
olmaktadır. İlacın kesilmesinden birkaç ay sonra CD8 düzeyi normale gelebilmekle birlikte, CD4 düzeyindeki düşüklük
1-2 yıl sürebilmektedir.
Deoksikoformisin (pentostatin) kullanımında da hücresel immünite bozukluğu ortaya çıkmaktadır. Bakteriyel ve fırsatçı
infeksiyonlar söz konusu olabilmektedir (herpes simplex, herpes zoster, Candida, Pneumocystis).
4. Alemtuzumab Kullanımı Sonrasında Oluşabilen İnfeksiyonlar
Alemtuzumab kulanımını kısa bir süre sonrasında nötropeni, B lenfosit,T lenfosit ve NK hücrelerinde azalma ile sellüler
immünite bozukluğu ortaya çıkmakta ve ilacın kesilmesinden itibaren en az 9 ay süre devam edebilmektedir. Oluşan
iimün sistem baskılanmasının alemtuzumab dozu, kümülatif doz ve verilme şekli ile bir ilişkisi yoktur. Pneumocystis,
fungal, herpesvirüs infeksiyonları ve %10-25 oranında CMV reaktivasyonu görülebilmektedir. Bu tablo alemtuzumab
tedavisine yanıtlı hastalardan ziyade tedaviye yanıtsız olgularda söz konusu olmaktadır.
Enfeksiyonlardan Korunma Ve Profilaksi İlkeleri
1. İmmünglobulin Tedavisi
Sık enfeksiyon problemi olan olgularda 3 haftada bir profilaktik intravenöz immünglobulin uygulanması (IVIG; 400
mg/gün birkez 3 haftada bir) yapılabilir.
2. Oral Profilaktik Antimikrobiyal Uygulaması
Fludarabin bazlı rejimlerin tümünde ve alemtuzumab kullanımında anti viral ve Pneumocystis profilaksisi yapılması
önerilmektedir. Alemtuzumab kullanılmasında keza haftada bir PCR ile CMV reaktivasyonu için tarama yapılmasının
iyi olacağı ön görülmektedir.
Nötropeni açısından gerektiğinde koloni stimülan faktör kullanılmasından kaçınılmamalıdır.
3. Bağışılama Yapılması
Pnömokok, influenza, hemofilus, tetanoz, tifo, difteri, kabakulak gibi bağışıklama yapılması araştırılmıştır. KLL’li
olgularda bağışıklanma cevabı yetersiz olası nedeni ile tartışmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Morrison VA. Infectious complications of chronic lymphocytic leukaemia: pathogenesis, spectrum of infection,
preventive approaches. Best Pract Res Clin Haematol. 2010;23(1):145-53.
2. Morrison VA. Management of infectious complications in patients with chronic lymphocytic leukemia. Hematology
Am Soc Hematol Educ Program. 2007:332-8.
3. Elter T, Vehreschild JJ, Gribben J, Cornely OA, Engert A, Hallek M. Management of infections in patients with
chronic lymphocytic leukemia treated with alemtuzumab. Ann Hematol. 2009;88(2):121-32.
4. Hamblin AD, Hamblin TJ. The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull. 2008;87:4962.
5. Foon KA, Hallek MJ. Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.
2010;24(3):500-11.
6. Gribben JG. How I treat CLL up front. Blood. 2010;115(2):187-97.
7. Saba R. Hematoloji ve onkolojide yeni tedaviler ve infeksiyon riski. ANKEM Derg 2007;21(Ek 2):109-11.
77
KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİDE İMMÜN OLAYLARA YAKLAŞIM
HARİKA ÇELEBİ
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği , ANKARA
Kronik lenfosittik lösemi (KLL), malign, olgun, monoklonal B lenfositlerinin kemik iliği, periferik kan ve lenfoid
dokularda birikmesi ile karakterize lenfoproliferatif bir hastalıktır. Erişkin lösemilerinin yaklaşık %30’unu non hodgkin
lenfomaların ise %25’ni oluşturur. Tanı yaşı yaklaşık 70’tir ve <40 yaş tanı alanlar <%10 dur.1
KLL de immün fonksiyonlarda önemli değişiklikler gözlenmektedir. Sellüler ve hümoral immünitede yetersizlik, B
hücrelerinde, NK hücrelerinde, nötrofil ve makrofaj/monositlerde kantitatif ve kalitatif yetersizlik vardır. Tablo 1’de KLL
de görülen immün sistem defektleri özetlenmiştir.2
Tablo 1: KLL de Görülen İmmün Sistem Defektleri
Primer
m B hücre defekti
•
•
Hipogamaglobulinemi
•
•
Kantitatif: Sayıda artış
Aşılamaya kötü yanıt
T hücre defekti
m
Kalitatif
m NK Hücreleri
n
n
n
n
n
CD4/8 oranında azalma
Th2 polarizasyonu
Anormal CD30 yanıtı
Geri dönüşümlü edinsel CD40L defekti
Gen ekspresyon anormallikleri
•
•
Granül eksikliği
•
•
Fagositik ve bakterisidal aktivitede azalma
Öldürücü aktivitede azalma
Nötrofil
m
Migrasyon ve kemotaksiste anormallik
Monosit/makrofaj
m
• Sitotoksitede azalma
Kompleman
m
• Düzeylerinde azalma, aktivasyon ve bağlanmada defekt
Sekonder
m Hastalığın ilerlemesine bağlı kemik iliği yetmezliği
m Tedaviye bağlı toksite
KLL’nin klinik seyri sırasında otoimmün olaylarda sık görülmektedir. Tablo 2’de KLL ile ilişkili otoimmün olaylar
görülmektedir.3-5
78
Tablo 2: KLL ile İlişkili Otoimmün Olaylar
Hematolojik
İmmün hemolitik anemi
İmmün trombositopeni
İmmün granülositopeni
Saf eritroid aplazi (Pure red cell aplasia)
Perinisiyöz anemi
Hematolojik Olmayan
İmmün troiditis
Edinsel anjio ödem
Churg Strauss sendromu
Nefrotik sendrom
Paraneoplastik penfigus
Polinöropati
Sjögren sendromu
Sistemik lupus eritematozus (SLE)
Reyno hastalığı
Romatoid artirit
Ülseratif kolitis
Vaskülit
B-KLL’de otoimmün sitopenler sık görülmektedir; otoimmün hemolitik aneminin (OİHA) görülme sıklığı %10-25 iken
otoimmün trombositopenin ki %1-2 dir. Otoimmün nötropeni ve saf eritroid aplazi ise oldukça nadir görülmektedir.6,7
KLL’de efektif immünglobulin sentezindeki defekte rağmen otoimmün olaylarda artış görülür. KLL’deki maling B hücreleri
sıklıkla polireaktif otoantikor sentezlemekle birlikte KLL’de ki otoimmün olaylara, bu antikorların direkt bir etkisinin
olmadığı gösterilmiştir. KLL ile ilişkili otoimmün olaylar, hemopoetik hücreler (örneğin; eritrosit, trombosit) üzerinde
bulunana antijenler ile reaksiyona giren otoantikorlar, poliklonal olarak normal B hücreleri tarafından sentezlendiği
gösterilmiştir.7,8
KLL’deki otoimmün sitopenilerin patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Yapılan çalışmalarda T hücrelerinde
değişikliklerin olduğu, helper T hücrelerinde azalma, supresör T hücrelerinde artış ile T hücre fonksiyonlarında
bozukluğun patogenezde rol oynadığı ileri sürülmüştür.9,10
Otoimmün sitopenilerin KLL’deki kötü prognostik belirteçlerle ilişkili olduğu saptanmıştır. Tablo 3’de otoimmünite ile
ilişkili kötü prognostik belirteçler görülmektedir.3,5
Tablo 3: Otoimmün Sitopeni ile Prognostik Faktörlerin Korelasyonu
o
o
Klinik prognostik faktörler
İleri evre
İleri yaş
Erkek cins
Yüksek lökosit sayısı
Kısa lenfosit yarılanma zamanı
Biyolojik prognostik faktörler
Yüksek β2 mikroglobulin düzeyi
CD38 ekspresyon artışı
ZAP 70 ekspresyon artışı
Unmutant IGVH geni
79
KLL’de saptanan sitopeniler, otoimmün veya infltratifdir. Yapılan çalışmalarda inflitratif sitopenilerde genel sağ kalım
süreleri kısa iken, otoimmün sitopenisi olan ve olmayan olgular arasında genel sağ kalım süreleri açısından anlamlı bir
faklılık olmadığı gösterilmiştir.3
KLL tedavisinde kullanılan pürin analogları gibi bazı ilaçlar da otoimmün sitopenilere neden olabilir. Bu ajanlar normalde,
B lenfositler tarafından antikor üretimini kontrol eden CD4+ T lenfositleri baskılarlar.11,12 Tedavi ilişkili otoimmun
sitopeni sıklığı fludarabin içeren tedavilerde %4, klorambusil ile tedavide ise %5’dir. Fludarabin+siklofosfamid tedavisi
alanlarda otoimmün hemolitik anemi sıklığı (%5) klorambusil (%12) ve tek başına fludarabin (%11) alanlara göre anlamlı
olarak daha az olduğu görülmüştür. Yine tedavi sonrası direk antiglobulin test (DAT) pozitifliği acısından klorambusil
(%14), fludarabin (%13) ve fludarabin+siklofosfamid (%10) tedavisinde anlamlı bir farklılık saptanmamıştır.2,13
Fludarabin, siklofosfamid ve rituksimab (RFC) tedavisi alan hastalarda OİHA sıklığı %6.5 olarak saptanırken tedaviye
rituksimab eklenmesi OİHA sıklığında artışa neden olmadığı bildirilmiştir.14
Saf eritroid aplazi (pur red cell aplasia, PRCA) retikülosit artışının eşlik etmediği derin anemi ve kemik iliğinde eritroid
öncül hücrelerin yetersizliği ile karakterize bir tablodur. Antikorların direkt eritroid öncül hücrelere karşı oluştuğu
gösterilmiştir. Patolojide eritropoezi düzenleyen T lenfosit fonksiyonlarında defekte bağlı olduğu düşünülmektedir.7
B-KLL hastalarında nadir görülmektedir, görülme sıklığı <%1’dir. Efektif bir tedavisi yoktur, kronik transfüzyon gerekir.
Tedavide immünsüpresif ajanlar kullanılmaktadır. Splenektominin tedavide yeri yoktur. KLL’nin direkt tedavisi ile bazen
PRCA düzelmeye bilir. Tedaviye siklosiporin eklenmesi faydalı olabilir.15
KLL’li bir hastada otoimmün sitopeni tanısı için önce şüphelenmek gereklidir. KLL’de görülen sitopeniler pek çok neden
bağlı olabilir (kemik iliği infltrasyonu, hipersplenizm, kemoterapi, sepsis ve otoimmunite). Sitopeni nedenini saptamak
için DAT, LDH, bilirubin, haptoglobulin, retikülosit düzeyleri, kemik iliği aspirasyon/biyopsisi yapılmalıdır.2,5
Otoimmün hemolitik anemili KLL hastaların çoğunda, anemi ile birlikte DAT pozitifliği, retikülositoz ve biluribin
yüksekliği saptanır. Serum LDH düzeyleri, KLL aktivitesi nedeniyle yüksek olabileceği için ayırıcı tanıda etkinliği
düşüktür. Retikülosit sayısında, kemik iliğinin lösemik hücre infltrasyonu ve/veya kemeoterapiye bağlı olarak artış
görülmeye bilir.5,14
KLL’de immün trombositopeni tanısı özellikle zordur, spesifik bir test yoktur. Splenomegali, infeksiyon ve kemoterapi
olmadan, kemik iliğinde megakaryositlerin yeterli olması durumunda trombosit sayılarında birden ve hızlı bir düşüş
saptanırsa otoimmünite düşünülmelidir. Hastalık infiltrasyonuna bağlı trombositopenilere genellikle anemi de eşlik
etmektedir. 2,5
Tablo 3’de KLL’de ki otoimmün sitopenilerde tedavi yaklaşımı özetlenmiştir.2,7
KLL ile İlişkili Otoimmün Sitopenilerde Tedavi Yaklaşımı
Kortikosteroidler Prednisone 1 mg/kg, oral veya eşit dozda diğer kortikosteroidler, 2–4 hafta, doz
anemi ve trombositopeni kontrol altına alındıktan sonra azaltılmalı
80
İmmün globulin Hızlı yanıta gerektiği durumlarda 0.4 mg/kg/gün, 5 gün veya 1 gr/kg/gün, 2 gün, intravenöz. Etki süresi kısadır.
Kemoterapi
Standart steroid tedavisine ve splenektomiye yanıtsızlık durumunda
Siklosiporin 5-8 mg/kg/gün (serum düzeyi 100-150 ng/mL)
Miklofenolat mefetil (serum düzeyi 1-3.5 mg/L)
Siklofosfamid 100-150 mg/gün, oral
Pulse siklofosfamid
Yüksek doz dekzametazon
Rituximab 375 mg/m2/hafta, 4 hafta
Cerrahi Splenektomi; diğer tedavilere dirençli ve kontrol altına alınamayan ciddi sitopenilerde
KAYNAKLAR
1. Hallek M, Pflug N. Chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 7:vii154-vii164.
2. Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
2008;450-456.
3. Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, Elena M, Filella X, Pereira A, Baumann T, Montserrat E. Autoimmune cytopenia in chronic
lymphocytic leukemia: Prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood. 2010;116:4771–4776.
4. Lischner M, Prokocimer M, Zolberg A, Shaklai M. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukaemia. Postgrad Med J. 1988;64:
590–592.
5. Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity: A systematic review.
Haematologica. 2011 (Epub ahead print)
6. Hamblin TJ, Oscier DG, Young BJ. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukaemia. J Clin Pathol. 1986; 39: 713–716.
7. Ward JH. Autoimmunity in chronic lymphocytic leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2001; 2: 253–257.
8. Kipps TJ, Carson DA. Autoantibodies in chronic lymphocytic leukemia and related systemic autoimmune diseases. Blood. 1993;
81: 2475–2487.
9. Catovsky D, Lauria F, Matutes E, Foa R, Mantovani V, Tura S, Galton DA. Increase in T gamma lymphocytes in B-cell chronic
lymphocytic leukaemia. II. Correlation with clinical stage and findings in B-prolymphocytic leukaemia. Br J Haematol. 1981; 47:
539–544.
10.Foa R, Lauria F. Reduced T lymphocyte colonies in B chronic lymphocytic leukaemia. III. Evidence of a proliferative abnormality
of the T helper cell population. Clin Exp Immunol. 1982; 50: 336–340.
11.Juliusson G. Complications in the treatment of CLL with purine analogues. Hematol Cell Ther. 1997; 39 Suppl 1:S41–44.
12.Weiss RB, Freiman J, Kweder SL, Diehl LF, Byrd JC. Hemolytic anemia after fludarabine therapy for chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol. 1998;16: 1885–1889.
13.Dearden C, Wade R, Else M, Richards S, Milligan D, Hamblin T, Catovsky D; UK National Cancer Research Institute (NCRI);
Haematological Oncology Clinical Studies Group; NCRI CLL Working Group. The prognostic significance of a positive direct
antiglobulin test in chronic lymphocytic leukemia: A beneficial effect of the combination of fludarabine and cyclophosphamide
on the incidence of hemolytic anemia. Blood. 2008;111: 1820–1826.
14.Borthakur G, O’Brien S, Wierda WG, Thomas DA, Cortes JE, Giles FJ, Kantarjian HM, Lerner S, Keating MJ. Immune
anaemias in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with fludarabine, cyclophosphamide and rituximab--incidence
and predictors. Br J Haematol. 2007;136: 800–805.
15.Diehl LF, Ketchum LH. Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: Autoimmune hemolytic anemia, pure red cell
aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol. 1998; 25: 80–97.
81
TİROZİN KİNAZ İNHİBİTÖRLERİNİN LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARIN
TEDAVİSİNDEKİ YERİ?
MÜNCİ YAĞCI
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
Kronik lenfositik lösemi (KLL) tedavisinde alkilleyiciler uzun yıllar tek başına kullanılmıştır. Pürin nükleozid
analogları önce tek başına, daha sonra alkilleyicilerle birlikte, son olarak da pürin analoğu alkilleyici birlikte
kullanımına monoklonal antikor eklenmesiyle yanıt, tam yanıt ve ilerlemesiz sağkalımda ilerleme sağlanmıştır (Tablo
1). Kemoimmünoterapinin KLL’de genel sağkalımı uzatıp uzatmadığı tartışması da FCR’ın genel sağkalımı uzattığının
gösterilmesiyle şimdilik sonuçlanmıştır (6). Ne var ki allo-kök hücre nakli dışında güncel tedavilerle KLL’de şifa henüz
mümkün görünmemektedir.
Tablo 1. Kronik lenfositik lösemide güncel tedavi yanıtları
Klb
F
A
FC
FCR
Yanıt (%)
TY (%)
İS (ay)
Kaynaklar
31-55
63-72
83
94-95
92
0-7
7-20
24
24-38
44
8-20
19-23
15
32-48
43
1,3,4
1,3,5
2
3,5
6
Klb: klorambusil; F: fludarabin; A: alemtuzumab; C: siklofosfamid; R: rituksimab
TY: tam yanıt; İS: ilerlemesiz sağkalım
Yaşlı diffüz büyük B hücreli lenfomada (DBBHL) CHOP ile R-CHOP karşılaştırmalı tedavisinin ortanca 10 yıllık
izlem sonuçları (7) kemoimmünoterapinin kemoterapiye üstünlüğünü göstermiştir (genel sağkalım % 43,5’e % 27,6).
60 yaş altı hastaları da kapsayan bir diğer çalışmayla genç ve erişkinlerde 2 yıllık genel sağkalımın % 69’dan % 87’ye
yükseldiği saptanmıştır (8). Lenfoproliferatif hastalıklarda tek ve kombinasyon kemoterapileriyle yakalanan çıkışlar,
kemoimmünoterapilerle tekrarlandıktan sonra süreç yerini yeni bir duraklama dönemine bırakmıştır.
İmatinib mesilat tirozin kinaz (TK) işlevinin seçici olarak önlenmesine dayalı yeni nesil hedefe yönelik ilaçların ilk başarılı
temsilcisidir. Kronik myelositik lösemi ve Ph (+) akut lenfoblastik lösemi tedavisinde sağladığı ciddi katkının yanında
TK aktivitesinin görece seçici olarak önlenmesinin diğer malin hastalıkların sağaltımında kullanılabileceğini gösteren
model olması nedeniyle de özel bir öneme sahiptir. Lenfoproliferatif hastalıkların tedavisinde duraklama döneminden
çıkışımızı sağlamaya aday ilaçlardan biri de tirozin kinaz önleyicilerdir (TKÖ).
TK’lar protein substratlardaki tirozinlere ATP’den fosforil aktarımını katalizleyen enzimlerdir. İnsan genomunda 90 TK
bulunur; 58’i reseptör tirozin kinaz (RTK), 32’si sitoplazmik tirozin kinazdır (STK). STK ailesi Abl, Ack, Csk, Fak, Fes,
Frk, Jak, Src, Tec, Syk gibi 10 alt aile barındırır. Src, Syk ve Tec ailesi kinazları farklı reseptörlerin alt yolaklarında çalışan
korunmuş bir sinyal birimi oluştururlar. Hücre tipinden bağımsız olarak her kinaz ailesinin üyesi sinyal biriminde benzer
bir rol üstlenir. Src kinazlar reseptöre ligand bağlanmasıyla hücre içi sinyal iletimini başlatır. B hücre reseptöründen
(BHR) aşağı sinyal yolağındaki Lyn, Syk ve Btk; T hücre reseptöründen (THR) aşağı yolakta bu rolü Lck, Fyn, Zap-70
ve Itk üstlenir (9).
Malin dönüşüm sırasında hücrenin çoğalma, farklılaşma, sağkalım ve metabolizmasıyla ilişkili sinyal iletim yolaklarında
değişiklikler görülür. Bu yolakların başlangıç bölgelerinde yer alan TK’lar hücre hücre iletişimi; hücrenin büyüme,
farklılaşma, hareket ve metabolizmasının vazgeçilmez yapılarıdır.
KLL’de TKÖ kullanımı dayanakları:
• Antijenik uyarı ve BHR sinyal iletimi KLL fizyopatolojisinde son derece önemlidir.
• Antijenin BHR’yi uyarmasından sonra Syk ve Lyn TK alt yolaklarından sağkalım ve antiapoptotik sinyaller iletir.
• BHR’den sinyal iletimini düzenleyen Zap-70 ve CD38 güçlü prognoz belirteçleridir.
• Lyn ve Syk kinaz ifadelenmeleri artmıştır ve TKİ geliştirilmesi için olası hedefler olarak öne çıkmaktadırlar.
• İn vitro olarak Syk ve Lyn önlenmesi KLL hücrelerinde apoptozisi uyarır.
• Src ve Abl kinaz leyicisi dasatinib in vivo erişilebilir konsantrasyonda özellikle mutasyonsuz ve/veya Zap-70 (+)
primer KLL hücrelerinde apoptozisi uyarır
• Dasatinib ve imatinib CD40 aracılı antiapoptotik sinyal iletimini, p53 mutasyonu varlığında da önlediği için ilaç
direncini aşmada etkili olabilir (10).
82
•
Mcl-1 KLL’de antiapoptotik etkiden kısmen sorumludur ve c-abl’nin imatinible önlenmesi Mcl-1 ifadelenmesini
baskılamıştır (11)
Olgun B hücreli diğer malin hastalıklarda TKÖ kullanımı dayanakları:
• Belirtisiz mikroorganizmaların antijenleri veya otoantijenlerin uyarıları olgun B hücre malinitelerini başlatabilir
veya ilerlemesine neden olabilir. H. pylori enfeksiyonu ve MALT lenfoma; Sjögren sendromu ve tükrük bezi
lenfomaları klasik örneklerdir.
• Diffüz büyük B hücreli lenfomalı (DBBHL) olguların çoğunda tonik ve ligand bağlanmasıyla BHR’den sinyal
iletimi saptanmıştır ve Syk önlenmesi sinyal iletimini durdurmuştur.
• Multipl myelomlu olgularda IgVH mutasyon durumu ve paraprotein reaktivitesi antijenik uyarının patogenezde
etkin olduğunu düşündürmektedir (12).
Klinikte olgun B hücreli malin hastalıklarda TKİ kullanımına bakış:
Nüks/dirençli 11 hastada imatinib ve klorambusilin birlikte kullanılmasıyla 2 olguda tam yanıt (TY) 3 olguda kısmi
yanıt (KY) geneldeyse % 45 olguda yanıt alınmıştır. Yanıt alınan 2 olgu fludarabin dirençlidir (13). p53 mutasyonlu
KLL olgularında dasatinibin in vitro ve in vivo etkili olabileceğine ilişkin bilgilerimiz giderek artmaktadır (14,15).
Nüks/dirençli 15 hastada dasatinib kullanılmıştır. Ortanca 3 tedavi alan hastaların 5’inde 17p, 6’sında 11q delesyonu
saptanmış. İki olguda KY, diğer 2 olguda da sitopenilerin eşlik ettiği KY elde edilmiştir. Bunun dışında kalan 11
hastadan 6’sında lenf nodu yanıtı (2 TY, 4 KY) alınmıştır (16).
BHR sinyal iletiminin en önemli sonucu Syk aktivasyonudur. Syk hücre sağkalımı için fosfatidilinozitol 3 kinaz ve Akt’ın
da bulunduğu çok sayıda aşağı yolağı harekete geçirir. Faz I/II çalışmada Syk önleyici fostamatinib 68 nüks B hücreli
lenfoma hastasında kullanılmıştır. Nesnel yanıt oranları (TY+KY) DBBHL’da % 22; foliküler lenfomada % 10; SLL/
KLL’de % 55; mantle hücreli lenfomada % 11 olarak bulunmuştur. KLL’de yanıtın Ig ağır zincir mutasyon durumu,
Zap-70 ifadelenmesi ve sitogenetik anormalliklerden bağımsız olduğu gözlenmiştir. Başlangıçta geçici lenfositoz olması
lenf nodu mikroçevresi üzerine de etkisi olabileceğini düşündürmektedir (17).
RTK ailesinden anaplastik lenfoma kinaz (ALK) ilk defa t(2;5) ile anaplastik büyük hücreli lenfomalarda (ABHL) ve
kimi T hücreli Hodgkin dışı lenfomalarda saptanmıştır. ALK (+) ABHL kemoterapiye iyi yanıt vermesine karşın nüksler
görülebilir. ALK TK önleyici crizotinib’le 2 nüks/dirençli ABHL olgusunda hızla ve düşük yan etkiyle 6 aydır süren
tam yanıt bildirilmiştir (18).
T hücreli lenfomaların (PTHL) klasik kemoterapilere yanıt oranı düşüktür. Nüks sıktır ve yeni tedavilere ivedi ihtiyaç
vardır. Normal T hücrelerinde Syk negatifken PTHL’da immünhistokimya ile % 94 olguda Syk pozitif saptanmıştır (19).
T hücreli Hodgkin dışı lenfomada JAK/STAT yolağı sürekli aktiftir. PTHL’da JAK2 fosforilasyonu sık görülür (20). Syk
ve JAK2 PTHL’lar için iyi birer hedef olma potansiyeli taşımaktadır.
Bunların yanı sıra diğer malin T , B ve lenfoplazmositer hücre hastalıklarında da TKÖ’lerin in vitro ve in vivo
olarak etkinliği enerjik olarak araştırılmaktadır. Görülebildiği kadarıyla TKÖ özellikle klinik öncesi çalışmalarda T ,
B ve lenfoplazmositer hücre hastalıklarında etkindir. ALK(+) ABHL’de crizotinibin etkinliğine ilişkin ilk sonuçlar
lenfoproliferatif hastalıkların sağaltımında heyecanlı günlerin bizleri beklediğinin işaretidir.
KAYNAKLAR
1. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med. 2000;343:1750–1757.
2. Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic
leukemia. J Clin Oncol. 2007;25:5616–5623
3. Catovsky D, Richards S, Matutes E ve ark. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic
leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370:230–239.
4. Eichhorst BF, Busch R, Stauch M ve ark. No significant clinical benefit of first line therapy with fludarabine (F) in comparison to
chlorambucil (Clb) in elderly patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): results of a phase III study of the
German CLL Study Group (GCLLSG) [abstract]. Blood. 2007;110:629.
5. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G ve ark. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of
younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2006;107:885–891.
6. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G ve ark. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with
chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164–1174.
7. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E ve ark. Blood. 2010 ;116:2040-5Long-term outcome of patients in the LNH-98.5
trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by
the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte.
8. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M ve ark. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved
outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23:5027–33.
9. Bradshaw JM. The Src, Syk and Tec family kinases: Distinct types of molecular switches. Cellular signaling 2010; 22:1175-84
10.Pleyer L, Egle A, Hartmann TN, Greil R. Molecular and cellular mechanisms of CLL: novel therapeutic approaches. Nat Rev Clin
Oncol. 2009;6:405-18.
83
11.Allen JC, Talab F, Zuzel M, Lin K, Slupsky JR. c-Abl regulates Mcl-1 gene expression in chronic lymphocytic leukemia cells.
Blood. 2011;117:2414-22.
12.Burger JA, Ghia P, Rosenwald A, Caligaris-Cappio F. The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new
treatment strategies. Blood. 2009; 114:3367-75.
13.Hebb J, Assouline S, Rousseau C, Desjardins P, Caplan S, Egorin MJ, Amrein L, Aloyz R, Panasci L. A phase I study of imatinib
mesylate in combination with chlorambucil in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients. Cancer Chemother
Pharmacol. 2010 (baskıda)
14.Amrein L, Panasci L, Gibson SB, Johnston JB, Soulières D, Aloyz R. Primary del 17 chronic lymphocytic leukaemia lymphocytes
are hypersensitive to dasatinib in vitro. Br J Haematol. 2009 Nov;147(3):396-8.
15.Pitini V, Arrigo C, Altavilla G. Dasatinib induces a response in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009 Jan 8;113(2):498.
16.Amrein PC, Attar E, Takvorian T, Hochberg E, Ballen KK,Leahy KM, Neuberg D, Brown JR. Dasatinib Has Activity in Relapsed/
Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL/SLL), a Phase II Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2008; 112:
3162.
17.Friedberg JW, Sharman J, Sweetenham J, Johnston PB, Vose JM, Lacasce A, Schaefer-Cutillo J, De Vos S, Sinha R, Leonard JP,
Cripe LD, Gregory SA, Sterba MP, Lowe AM, Levy R, Shipp MA. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant
clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 2010;115:2578-2585.
18.Gambacorti-Passerini C, Messa C, Pogliani EM. Crizotinib in anaplastic large-cell lymphoma. N Engl J Med. 2011;364:775-6.
19.Feldman AL, Sun DX, Law ME, Novak AJ, Attygalle AD, Thorland EC, Fink SR, Vrana JA, Caron BL, Morice WG, Remstein ED,
Grogg KL, Kurtin PJ, Macon WR, Dogan A. Overexpression of Syk tyrosine kinase in peripheral T-cell lymphomas. Leukemia.
2008;22:1139-43.
20.Zhao WL. Targeted therapy in T-cell malignancies: dysregulation of the cellular signaling pathways. Leukemia. 2010;24:13-21.
84
KRONİK MİYELOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA YENİ TEDAVİLER
İSMET AYDOĞDU
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, KONYA
Farklılaşma ve olgunlaşma kusuru olmaksızın çoğalma kusuru gösteren hematopoietik kök hücre hastalıklarıdır.
Multipotent hematopoietik progenitör hücre etkilenir. Tanımlanabilen bir uyarı olmaksızın bir veya daha fazla kanın
şekilli elemanları üretilir. Ortak özellikleri olmasına rağmen, bazı bulgular hastalıklara özeldir. Örneğin; lökositoz (Kronik
miyelositer lösemi), trombositoz (Esansiyel trombositoz), eritrositoz (Primer eritrositoz) ve fibrozis (Miyelofibrozis)
hastalıklarla birlikte bulunur.
Miyeloproliferatif hastalıklar genellikle orta ve ileri yaşların hastalıklarıdır. Hastalıklar birbirlerine dönüşebilir, en önemlisi
akut lösemiye dönüşmeleridir. Neoplastik klon başka hücrelere de dönüşebildiği için hastalarda tüm hücre serilerinde
artış olabilir. Hastalıkların ortak klinik ve laboratuar bulguları;
Lökositoz
Eritrositoz
Trombositoz
Splenomegali
Hepatomegali
Kemik iliğinde fibrozis
Kemik iliği hiperselülerdir.
Megakaryositlerde hiperplazi ve displazi vardır.
Başlıca kromozom 1, 8, 9, 13 ve 20’de anormallikler vardır.
Ektsrameduller hematopoezis mevcuttur.
Akut lösemiye dönüşüm olabilir veya miyelofibrozis gelişebilir.
Klasik Tedaviler
İdiopatik Miyelofibrozis (agnojenik miyeloid metaplazi)
Kemik iliğinde fibrozis, periferik yaymada lökoeritroblastik kan tablosu, gözyaşı şeklinde eritrositler ve splenomegali ile
karakterizedir. Miyelofibrozis diğer miyeloproliferatif hastalıklara dönüşebilir. Bazen de akut lösemiye dönüşüm olur
(%10–20). Ortalama yaşam süresi 3–10 yıl arasında değişir. Hastaların yaklaşık %60’ı 5 yıl yaşayabilir.
Henüz kesin tedavisi yoktur. Amaç palyatif yaklaşımla destek tedavisidir. Semptomu olmayan hastalar izlenir. Lökosit,
trombosit sayısını ve dalak büyüklüğünü azaltmak için Hidroksiürea ve busulfan gibi sitostatik ilaçlar kullanılabilir.
Anemiye bağlı eritrosit süspansiyonu transfüzyonunu azaltmak için androjenik anabolizanlar, semptomatik ekstrameduller
alanlar için radyoterapi, vitamin D analogları ve kolşisin denenmektedir ama sonuçlar iyi değildir. Hastalar genellikle
akut lösemiye dönüşüme, enfeksiyonlara, kanama ve trombozlara bağlı ölmektedir. Genç hastalarda allojenik kök hücre
nakli yapılabilir. Ancak mortalitesi yüksektir.
Polisitemia Vera (Prv)
Kanda eritrosit kitlesinin artışına bağlı semptomlarla kendini gösteren miyeloproliferatif hastalıktır. Yaşlılarda sık görülür.
Kemik iliğinin panmiyelozu ile karakterize kök hücre hastalığıdır.
PRV’ da küratif tedavi yoktur. Tedavi edilmeyen hastalarda sağkalım süresi ortalama 6–18 ay iken tedavi ile bu
süre ortalama 10 yıla uzar. Hastaların ölüm nedenleri; tromboembolik olaylar, akut lösemiye veya diğer kanserlere
dönüşüm, kanamalar ve miyelofibrozisdir. En sık miyelofibrozise dönüşür. Tedavide amaç malin klonu baskılamak ve
komplikasyonları önlemektir. Polisitemia verada tercih edilen tedavi flebotomidir. Yaşlı hastalarda miyelosupressif tedavi
ve radyoaktif P32 kullanılabilir. İnterferon denenebilir.
Flebotomi: Polisitemia verada ilk kullanılan tedavi yöntemi flebotomidir. Burada amaç eritrosit kitlesini azaltmaktır.
Hematokrit %42–45 arasında tutulur. Flebotomi ile eritrosit sayısını azaltmak mümkün iken lökosit ve trombosit sayısı
kontrol edilemez.
Miyelosupresif tedavi: Hastalığın semptomları flebotomi ile kontrol edilemezse ve tromboembolik komplikasyon mevcut
ise miyelosupresif tedavi yapılmalıdır. Miyelosupresif ilaç olarak busulfan ve hidroksiüre kullanılmaktadır.
İnterferon-alfa: Antiproliferatif etkisi nedeniyle kullanılmaktadır. İnterferon-a flebotomi ve/veya hidroksiüre ile kontrol
altına alınamayan lökositoz, trombositoz ve eritrositozu kontrol altına almak için kullanılabilir. Hastalarda ateş, artralji,
miyalji, halsizlik ve grip benzeri yan etkilere neden olur.
Düşük doz aspirin: Trombozu önlemek için kullanılır. Aspirin 80 mg/gün dozunda kullanılır. Daha yüksek dozlarda
85
aspirin kanama riski nedeniyle önerilmemektedir.
Radyoaktif p32: Flebotomiye refrakter veya tolere edemeyen yaşlı hastalarda eritrositozu kontrol altına almak için
verilebilir.
Esansiyel Trombositoz
Kemik iliğinde megakaryositer serinin anormal proliferasyonu ve periferik kanda trombositozla karakterize kronik
miyeloproliferatif hastalıktır. Hastaların klinik ve laboratuar bulguları buna bağlıdır. Esansiyel trombositoz tanısı için
reaktif trombositoz yapan nedenlerin dışlanması gerekir.
Asemptomatik hastalıkta tedavi gerekmez. Trombosit değeri 1500000/ml üzerinde olan hastalarda hidroksiüre, anegralid,
busulfan ve interferon kullanılabilir. Anegralid esansiyel trombositozda kullanılan özgün bir ilaçtır. Aneglarid su tutar,
kalp yetmezliğine neden olur. Son yıllarda lökosit sayısı yüksek olan hastalarda da tromboz sık görülmektedir. En sık
görülen komplikasyon kanama ve trombozdur. Trombosit sayısı çok yüksek olan hastalara megakaryosit olgunlaşmasını
önleyici anagrelid verilebilir. Anagrelide sadece trombosit sayısını düşürür.
Miyeloproliferatif Hastalıklarda Yeni Tedaviler
Kronik miyelositer lösemi dışındaki miyeloproliferatif hastalıklarda güncel tedavi yöntemleri ile yeterli, kalıcı sonuçlar
alınamamakta ve hastaların prognozu değişmemektedir.
Miyeloproliferatif hastalıklarda bulunan mutasyonlar; JAK2 (exon 14 ve
exon 12), MPL (exon 10), TET2, ASXL1, IDH1, IDH2,16 CBL, IKZF1, LNK,19 ve
EZH2 olarak bulunmaktadır. Bu mutasyonlardan özellikle JAK2 inhibitörleri olan ilaçlarla ilgili çalışmalar bulunmaktadır.
Ayrıca pomalidomid gibi bağışıklığı düzenleyen ilaçta halen denenmektedir.
TG101348 isimli seçici JAK2 inhibitörü 59 miyelofibrozis hastasında denemiştir. Hastalar 680 m/gün dozunu tolere
etmişlerdir. Hastaların yarısından fazlasında gece terlemeleri, erken doyma, kaşıntı ve yorgunluk şikâyetleri düzelmiştir.
Altı kür sonunda %39, oniki kür sonunda ise hastaların %47’sinde dalak boyutlarında küçülme olmuştur. Lökositozu ve
trombositozu olan hastaların kan değerleri normale dönmüştür. JAK2 V617F mutasyonunda azalma gözlenmiştir. Yan
etki olarak bulantı, kusma, daire anemi ve trombositopeni gözlenmiştir. Sonuç olarak ilaç hem tolere edilebilir, hem de
klinik olarak yararlı bulunmuştur (J Clin Oncol 29.789–796, 2011).
INCB018424 isimli JAK1 ve JAK2 baskılayıcısı olan ilaç de nova ve polisitemi ve trombositemi sonrası miyelofibrozis
olan 153 hastada denenmiştir.
Ortalama 15 aya yakın süreyle 153 hasta tedavi almıştır. Hastalarda kabul edilebilir yan etkiyle sonuçların başarılı olduğu
bildirilmektedir. Hastalarda hızlı ve kalıcı olarak klinik şikâyetlerin azaldığı, dalağın küçüldüğü bildirilmiştir. Günde iki
defa alınan 15 mg dozlarının en etkili olduğu gösterilmiştir. Şimdi Faz 3 çalışması devam etmektedir (N Engl J Med
2010;363:1117–27).
Pomaldomide ile yapılan faz II çalışmalarda anemili hastaların %25’nde şikâyetleri düzelmiştir. Steroidle kombine
edilerek 0,5–2 mg/gün olarak uygulanmıştır. Cevap süresi bir yıldan uzun bulunmuştur. İlaç düşük dozlarda nöropati
veya miyelosupresyon yapmamıştır. Dalak büyüklüğünü küçültmede faydalı olduğu gösterilememiştir.
Halen diğer kinaz baskılayıcılarından CYT387, CEP–701, AZD1480, SB1518, histon deasetilaz inhibitörlerinden
ITF2357, MK–0683, panobinostat ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Özellikle CYT387 ile ilgili hastaların
şikayetlerinde, anemi ve dalak büyüklüklerinde anlamlı düzelme görülmüştür (http://jco.ascopubs.org/cgi/doi/10.1200/
JCO.2010.29.8711).
Kısa süre sonra bu ilaçlar özellikle de nova miyelofibrozis veya primer eritrositoz ve trombositoz sonrası gelişen
miyelofibrozislerde kullanılacağa benzemektedir.
86
LENFOPROLİFERATİF HASTALIKLARDA YENİ İLAÇLAR
MELTEM AYLI
Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
Lenfoma hücrelerinin büyümesi, çoğalması, yaşaması ve yaşamaları için mikroçevre desteğinin moleküler biyolojik
temellerinin anlaşılması tedavi için yeni, potansiyel hedefler tanımlanmasını sağlamaktadır. Çalışmalar lenfoma
hücrelerinin antijenik yapıları, onkojenik yolaklarda tanımlanan driver moleküller defektler ve sinyal ileti molekülleri
üzerinde yoğunlaşmakta ve terapötik hedefler oluşturulmaktadır.
Ancak Lenfomalar 40’dan fazla farklı histolojik subtipi olan, farklı biyolojik davranışa sahip, farklı moleküler defektleri
olan,farklı kür oranları elde edilen son derece heterojen bir grup hastalıktan oluşmaktadır. Farklı histolojilere sahip
lenfomaların patogenezinde rol oynayan moleküler biyolojilerindeki farklılıkların tanımlanmaları ile yeni potansiyel
terapötik ajanlar üretilmekte ve FDA tarafından onaylanmaktadır.Ancak lenfoma tedavisinde FDA tarafından kullanımı
onaylanan ilaç sayısı oldukça az olmaktadır. 2005-2007 yılları arasında FDA’ya 39’u hematoloji/onkoloji alanında olmak
üzere toplam 53 ilaç ruhsatı için başvuru yapılmış bunlardan sadece 2’si (Bortezomib ve Varinostat) NHL tedavisinde
kullanılmak üzere onaylanmıştır. 2007- Şubat 2011 arasında ise 3 ilaç ( Bendamustin, Pralatrexate,Romidepsin) relaps
NHL tedavisi için FDA tarafından onaylanmıştır.
Yeni Monoklonal Antikorlar (MoAb):
1997 yılında Relaps CD20+ NHL’da ilk ankonjuge anti- CD20 monoklonal antikor olan Rituksimab kullanımı FDA
tarafından onaylanmıştır.Rituksimab farklı mekanizmalarla hücre ölümünü sağlamaktadır. Oluşan Ag-Ab komplekleri
ve Fc- Fc gama reseptör kompleksleri CD20 antijenlerine bağlanarak Bcl-2 protein ailesinden olan apopitotik kaspaz
aktivasyonunun intrensek yolunu ve mitokondriyal dış membran geçirgenliğini tetikleyerek proğramlı hücre ölümünü
indüklemektedir. İkinci olarak Rituksimab effektör hücrelerin Fc gama reseptörlerine bağlanarak bu hücrelerin hedef
hücre ölümünü sağlayan pre-forming proteinleri ve proteazlarının salınımını tetikleyerek ADCC (antikor bağımlı
hücre aracılı sitotoksisite) oluşturmaktadır. Diğer yandan rituksimabın monosit/ makrofajların Fcgama reseptörlerine
bağlanması sonucunda antikor kaplı tümör hücrelerinin (ADCP ) antikor bağımlı hücre fagositozu indüklenmektedir.
Son olarak Rituksimab kompleman sistemini ve membran –atak kompleksi oluşumunu aktive ederek kompleman
bağımlı hücresel toksisite (CDC) oluşturmaktadır.(1-2).
Ritüksimabın bu etkilerinin ve tedavi başarılarının görülmesi lenfoma tedavisinde yeni monoklonal antikor arayışlarını
beraberinde getirmiştir. Yeni jenerasyon anti-CD20 moleküllerinde hedef etkinliği artırmak, immünojeniteyi ve yan
etkileri azaltmaktır. İkinci jenerasyon anti CD20 monoklonal antikorlar Ofatumomab, Ocrelizumab ve Veltuzumab’dır.
Ofatumumab (Arzerra) CD20 antijenine farklı bir epitop aracılığı ile bağlanan ve CDC etkisi Rituksimaba göre 10 kat
yüksek , hatta rituksimab dirençli hücre dizilerinde de CDC etkinliği olan bir molekül olarak tanımlanmıştır ve FDA
tarafından Ofatumumab (Arzerra) KLL tedavisi için 2009 yılında ABD’de kullanım onayı almıştır. (3-5)
Diğer ikinci nesil anti- CD20 monoklonal antikor olan Veltuzumab’ın CDC etkinliği Ritüksimab’a göre daha
fazla ve toksik yan etkileri azdır. Toplam 12 haftalık izlem sonucu Relaps B hücreli NHLolgularındaki Faz 1 / 2
çalışmada % 53 toplam yanıt bildirilmiştir(6). NHL, İTP, KLL olgularında subkutan uygulama ile Faz 2 çalışması
halen yürümektedir.(7)
İkinci nesil son anti- CD20 monoklonal antikor olan Ocrelizumab Ritüksimab ile aynı CD 20 epitopunu kullanmakta
olup daha yüksek ADCC aktivitesine daha düşük CDC aktivitesine sahip bir molekül olup onkoloji dışı endikasyonlar
geliştirilmiştir.(8 )
Üçüncü nesil anti- CD20 monoklonal antikorlar AME133v, Pro13192 (v114), GA101 , R603/EMAB-6 ve TRU-015
olarak adlandırılan moleküller olup TRU-015 dışındakiler ile NHL ve KLL’ de faz 2 çalışmalar halen yürümektedir.
(9-11)
CD 20 antijenleri monoklonal antikor üretimi için uygun bir hedef oluşturmakta ve son bir dekattan daha uzun süredir
Rituksimab mAb tedavisindeki yerini korumakla birlikte lenfoma hücresi üzerindeki farklı antijenlere yönelik mAb
geliştirme çabaları da devam etmektedir.
CD22 ve CD 23 antijenleri B lenfositler üzerinde sınırlı olup yeni terapötik hedefler oluşturmaktadırlar.Ancak antiCD 22 mAb olan Epratuzumab B hücreli NHL tedavisinde Rituksimaba göre daha az etkin bulunmuştur. (12) AntiCD23 mAb olan Lumiliksimab ise relaps KLL olgularında yanıtsız bulunmuş olup bu ilaç ile NHL deneyimi henüz
rapor edilmemiştir.(13)
CD 19 antijenik yapıya karşı oluşturulan anti –CD 19 mAb olan blinamumomab aynı zamanda anti- CD3 aktiviteside
bulunan bispesifik bir moleküldür, Aktive olan sitotoksik CD3+ T lenfositlerinin malign CD 19+ B lenfositleri öldürme
stratejisi amaçlanarak geliştirilmiş olan bu ajanın küçük molekül yapısı sayesinde tümöral doku içine penetrasyonunun
yüksek olacağı öngörülmektedir.Bu ajan ile yürüyen Faz I ve II çalışmalarda relaps B hücreli follüküler ve mantle hücreli
lenfomalarda ümit verici , yüksek klinik yanıt oranlarının ön sonuçları bildirilmektedir. (14)
87
CD40 TNF reseptor ailesi uyelerinden biridir. CD40 B hucresinin her gelisme asamasinda, monosit, makrofaj,
trombosit, folukuler dentritik hucrelerinde, ,eozinofillerde, aktif CD8 pozitif T hucrelerinde ekspres olur. Dacetuzumab
(SGN40 ) humanized antikor karakterine sahip olup, hem in vitro hem in vivo calismalarinda B lenfoma hucrelerine
karsi antitumoral etkisini gostermistir... Dacetuzumab (SGN-40) ile nüks diffüz büyük B hücreli lenfoma tedavisinde
%10 civarında toplam yanıt oranları bildirilmiştir. (15)
TNF reseptor ailesi uyelerinden bir diğeri ise TRAIL-R (TNF related apoptosis –inducing ligand death receptors) karşı
oluşturulan Mapatumumab’dır. Ancak bu ajan ile Relaps indolent lenfomalarda elde edilen % 12’lik toplam yanıt
oranları hayal kırıklığı yaratmıştır.(16)
TNF süper ailesinin bir diğer üyesi olan CD30 antijeni normal kosullarda sadece aktive olmus B ve T hücrelerinde,
NK hücrelerinde ve azda olsa aktive olmuş monosit ve eozinofillerde eksprese olmaktadır. CD30 antijeninin immun
hücreler dışında ekspresyonu görülmemistir. Bu yüzden antikor hedefi olarak iyi bir antijen ozelliği tasir. CD30 antijeni
ilk Hodgkin tipi lenfomalardaki Reed-Sternberg hücreleri üzerinde görülmüştür ayrıca anaplastik büyük hücreli
lenfomalarda (ALCL), bazı Hodgkin dışı lenfomalarda, embriyonal karsinoma ve seminomada da bulunmaktadır.
Birinci jenerasyon anti- CD 30 MoAb olan SGN-35 ile relaps Hodgkin lenfomalarda yapılan faz I ve II çalışmalar
hayal kırıklığı yaratmıştır.(17) Ancak yeni nesil, kimerik ,daha potent bir molekül olan cAc10 ( SGN-30) ile yürüyen
FazI çalışmanın Hodgkin lenfoma ve Anaplastik büyük hücreli lenfomalardaki öncül sonuçları daha ümit verici
görünmektedir.(18)
Antikor- İlaç Konjugatları:
Normal antikorların çalıştığı mekanizmadan farklı olarak çalışması amaçlanan antikor-toksik ilaç konjugatlarındaki
amaç toksik maddenin malign hücre içine internalize edilmesidir. Bu amaç için en uygun olan antijenler olarak CD22,
CD19 ve CD30 kullanılabilmektedir Örnek olarak anti-CD22 güçlü bir antitümör antibiyotik olan calicheamicin
ile konjuge edilerek elde edilen Inotuzumab ozogamisin (CMA-544) direkt DNA’ya bağlanmaktadır. Bu ilaç ile
folliküler lenfomalarda % 68, DLBL’da % 15 toplam yanıt bildirilmektedir.(19) Bu konjugatın Rituksimab ile kombine
kullanılması ile de yanıt oranları % 84 ve % 80 ‘lere ulaştığı bildirilmiştir. (20)
Anti-CD 19 molekülünü güçlü bir tubilin inhibitörü ile konjuge eden SAR3419 ve anti- CD30’u monometil
auristatin ile konjuge eden Brentuksimab vedotin ile faz I çalışmalar yürümektedir. (21-22)
Onkojenik Yolakları Hedef Alan Moleküler:
Tümör biyolojisindeki gelişmeler sayesinde bir dizi onkojenik yolakların tanımlanması kanser tedavisi için yeni
potansiyel hedefler oluşturmaktadır.Lenfoma hücrelerinin survivine katkıda bulunan aktifleşmiş sinyal ileti molekülleri,
bunları hedef alan selektif küçük moleküller ile inhibe edilmeye çalışılmaktadır. Sinyal iletiminin inhibisyonuna yönelik
tedavide en büyük sorun, özgünlük ve seçicilik gibi durmaktadır. Diğer önemli bir nokta da, bu hedeflerin her birinin,
çoksıkı bir şekilde birbirine bağlı ve etkileşen, yer yer çakışan bir ağın parçaları olmasıdır. Spesifik onkogen aktivasyonu
neticesinde, sinyal ileti sisteminin spesifik noktalarında ortaya çıkan aktivasyon, aslında bir anlamda gerekli olan
seçiciliğive özgünlüğü sağlamaktadır.Lenfoma tedavisinde ön plana çıkan yolaklar ve bu yolaklardaki hedef moleküllein
başlıcaları:
PI3K /Akt/ mTOR yolağı ve mTOR inhibitörleri : PI3K (Fosfoinozitid-3 kinaz ) ailesi büyüme ve yaşama sinyallerinin
iletiminden sorumlu proteinlerdir. PI3K reseptörü uyarılınca protein kinaz B aktive (PKB = Akt ) olur . PKB uyarısı ise
hücre içinde kinaz aktivitesine sahip bir protein olan “mammalian target of rapamycin” (mTOR)’i uyarır. Sonuç olarak
PI3K yolaklarının aşırı aktivasyonuyla anormal hücre proliferasyonunun ortaya çıktığı bildirilmiştir ve PI3K sinyal
yolu aracılı karsinogenezde mTOR’un temel bir rolü vardır . Bu nedenle mTOR’u hedef alan solubl rapamisin deriveleri
antiproliferatif etkinlik göstermekle birlikte antianjiyogenetik ve immünregulatuar fonksiyon da göstermektedirler. 1.
jenerasyon mTOR inhibitörleri olan Temsirolimus ve Everolimus renal hücreli karsinom tedavisi için ruhsatlandırılmışlar,
2. jenerasyon ajan olan Ridaforolimus’un ise halen klinik faz III çalışması yürümektedir.
Temsirolimusun relaps MCL tanılı 34 olguda tek ajan olarak kullanımı ile % 38 toplam yanıt rapor edilmiştir (23) ancak
tek merkezli bu çalışmanın ümit veren sonuçları halen çok merkezli bir çalışma ile konfirme edilmemiştir. Temsirolimus
ile relaps follüküler lenfomalarda % 56,DLBCL’da % 35 ve küçük hücreli lenfositik lenfomalarda % 10 toplam yanıt
bildirilmiştir. (24)
Everolimus ise tek ajan olarak kullanıldığı relaps follüküler lenfoma olgularında % 50, DLBCL’da % 30, SLL’da % 18,
Hodgkin lenfomalarda % 53 , periferal T hücreli lenfomalarda da % 63 toplam yanıt oranları ile ümit verici bir ajan
olarak görülmektedir.(25)
Direkt PI3K inhibitörü olarak üretilen CAL-101 ise oral bir ajan olup NHL ve AML olgularını içeren 57 hastalık faz-I
yeni çalışması tamamlanmıştır. (26)
Bu yolaktaki bir diğer inhibitör molekül ise Akt (Protein kinaz B) aktivasyonu bloke eden, MK-2206 ( Perifosine ) oral
bir sentetik alkilfosfolipid bileşiğidir. Bu ajan ile relaps,refrakter Waldenström makroglobulinemili 36 hastada % 35
toplam yanıt elde edildiği bildirilmiştir. ( 28)
NF kB modulasyonu ve proteozom inhibitörleri:
88
Sadece myelom hücreleri için değil, lenfoma ve bir dizi kanser hücreleri için de transkripsiyon faktörü olan NF kB,
proteozom inhibitörü olan Bortezomib tarafından modüle edilerek antitümöral etki elde edilebilmektedir. Multiple
Myeloma tedavisinde standart tedavi seçenekleri arasına giren bortezomib relaps MCL olgularında da FDA tarafından
onaylanmıştır.(28)
Yeni nesil proteozom inhibitörü olan Carfilzomib ile fazI ve FazII çalışmalar yürümektedir. Oral proteozom inhibitörü
geliştirilmesi henüz erken safhadadır. Dana Farber Kanser Enstitüsünde in vivo bir çalışmada Carfilzomib ile Waldenström
ve IgM sekrete eden hücre dizilerinde apoptoz indüklenmiş ve Bortezomib ile kombine kullanımda sinerjik etki elde
edilmiştir. (29)
Histon Deasetilaz inhibitörleri (HDAC inh.)
Promotor DNA hipermetilasyonu ve histonların deasetilasyonu ile tümör baskılayıcı genlerin aberran olarak susturulması
kanser patogenezinde önemli rol oynamaktadır. Bu epigenetik anomalilerin potansiyel olarak geri döndürülebilir
olması, DNA metilasyon ve histon asetilasyon inhibitörlerinin kanser tedavisinde kullanımını ümit vermektedir. Histon
deasetilazların inhibe edilmesi muhtelif gen ekspresyonlarını ve sellüler fonksiyonları modifiye eder.Bu biyokimyasal ve
gen ekspresyon profilleri modifikasyonları hücre siklusunun regülasyonu, apoptozis,anjiyogenezis ve hücre proliferasyon
yolakları regülasyonununda etkili olur.
HDAC inhibitörlerinin kanser hücreleri üzerindeki etkileri:
1.Hücre siklusunun regülasyonu ve kontrolü: HDAC inhibitörleri tümör hücresinin hücre siklusunu G1 veya G2/M
fazında durdurarak hücrenin proliferasyonunu bloke ederler.
2. Apoptozisin tetiklenmesi: internal ve eksternal apopitotik yolakları indükleyerek hücre ölümünü sağlarlar.
3. Anjiyogenezisin inhibisyonu: antianjiyogenetik moleküllerin upregülasyonu, vaskülogenezisi sağlayan moleküllerin
downregülasyonu ile antianjiyogenetik etki gösterirler.(30)
Halen tanımlanmış 18 farklı HDAC mevcut olup bunlar 4 grup altında klasifiye edilmiştir.Küçük moleküllü HDAC
inhibitörleri pan-HDAC inhibitörleri olarak bilinen Vorinostat, Romidepsin ve Panobinostat olup Class I olanlar
Mocetinostat ve Entinostat ‘dır.
Vorinostat (Zolinza ) ile 74 relaps Kutanöz T hücreli lenfoma olgusunda % 30 toplam yanıt, Romidepsin (Depsipeptide)
ile de aynı tanıya sahip 71 olguda % 34 toplam yanıt elde edildiği bildirilmiştir.( 31) Ve Vorinostat ile Romidepsin
Kutanöz T hücreli lenfomalar için FDA tarafından ruhsatlandırılmıştır.
HDAC inhibitörleri relaps Hodgkin lenfomalarda da umut vermektedir. Panobinostat (LBH589) oral bir HDAC
inhibitörü olup, daha önce multipl kemoterapiler almış relaps Hodgkin lenfomalı olgularda bu ajan ile % 18 toplam
yanıt bildirilmiştir. (32). MGD0103 yeni bir oral HDAC inhibitörü olup relaps/refrakter HL olgularında faz-II
çalışması yeni sonuçlanmıştır ve bu çalışma sonucunda % 35 hastada tam ve kısmi yanıt elde edilmiştir. (33)
Vorinostat relaps/refrakter folliküler ve mantle hücreli lenfomalarda da Kirschbaum ve arkadaşları tarafından kullanılmış
ve toplam yanıt % 29 olarak bildirilmiştir.(34 )
B hücre reseptörü (BCR) aracılı sinyal ileti molekülleri ve tedavide kullanımları:
B hücre reseptörleri sitoplazmik domainleri bulunan, B hücreli lenfomalarda hücre survivi için gerekli olan ve bu grup
lenfomalarda ekspresyonları artmış transmembran proteinleridir. BCR’nin Hücre içi sinyal iletisi için Spleen tyrosine
kinase (SYK) aktivasyonu gereklidir. SYK aktivasyonu sonucu PI3K, Akt, MAPK,RAS ve mTOR yolakları aktive olarak
lenfoma hücrelerinin survivini sağlamaktadır.
Fostamatinib SYK inhibisyonu yaparak BCR downregülasyonunu sağlayan ve DBBH lenfoma hücre dizilerinde
apoptozisi sağlayan oral bir ajandır. Daha önce çoklu kemoterapiler almış olan DBBH ve KLL olgularında sırasıyla %
22 ve % 55 yanıt oluşturduğu bildirilmiştir. (35)
BCR sinyali için gerekli olan diğer bir sitoplamik trozin kinaz Bruton tirozin kinaz (Btk ) olup B hücre maturasyonunda
kilit rol oynar ve B hücreli malinitelerde aşırı eksprese edilir. Btk aktivasyonu NFKB ve Protein Kinaz C yolakları
aracılığı ile regüle edilir. PCI-32765 olarak adlandırılmış olan molekül Btk aktivitesini inhibe ederek antineoplastik etki
gösteren bir ajan olarak geliştirilmiştir. Farklı histolojilerde 29 B hücreli NHL olgusunda PCI-32765 8.3 mg/kg / gün
dozunda kullanılarak % 42 toplam yanıt elde edilmiştir. (36)
Janus Kinase 2/ STAT yolağı ve tedavide kullanımı:
Janus Kinase (JAK) ve Signal transducer and activator of transcription (STAT) yolağı hematolojik malinitelerin
patogenezinde önemli rol oynar.Jak-2 gen mutasyonları myeloproliferatif hastalıklarda sıklıkla bulunmasına rağmen HL
ve NHL’larda çok nadir olarak saptanmaktadır.Ancak STAT yolu lenfomalarda aktive olmaktadır ve bu yol SB1518 gibi
küçük moleküllü inhibitörler ile suprese olmaktadır.SB1518 JAK-STAT yolunu bloke ederek kaspaz aracılı apoptozisi
indüklemektedir.Diğer taraftan sitokin yapımında major rolü olan bu yolağın bloke olması tümör mikroçevresini
etkileyerek tümör hücre büyümesini durdurmaktadır.
SB1518’in relaps lenfoma hastalarında oral yolla kullanıldığı faz-1 çalışmada 18 hastadan 3’ünde yanıt elde
edilmiştir. (37)
89
Ras yolağı inhibitörleri:
Ras/ Raf/mitogen activated kinase ( MEK/ MAPK) yolu kanserde sıklıkla disregüle olan bir sinyal ileti yolağıdır.Ras/
MAPK yolağını hedef alan küçük moleküllü inhibitörlerden olan farnesyl transferase inhibitörü ( Tipifarnib) ve Raf-1
inhibitörü olan Sorafenib ile NHL olgularında Faz-I,II çalışmalar tamamlanmıştır. Tipifarnib ile relaps DBBH lenfoma
tanılı 38 hastada % 18 parsiyel yanıt elde edilmiştir. ( 38)
İmmünmodulatuar İlaçlar: ( IMiDs)
Tümör mikroçevresinin modulasyonu,antiproliferatif etki , anjiyogenez inhibisyonu ve immün hücre fonksiyonlarının
indüksiyonu gibi çoklu mekanizmalar aracılığı ile antitümöral etki gösteren bu ajanlar asıl multiple myeloma ve
myelodisplastik sendrom tedavisinde kullanılmaktadırlar.Talidomid ve deriveleri olan lenalidomid ve pomalidomid, bu
grup ilaçlar başlığı altında yer almaktadırlar
Lenalidomidin çeşitli relaps/refrakter NHL tiplerinde etkinliği muhtelif faz-II çalışmalar ile ortaya konmuştur.Lenalidomidin
ayda bir 21 gün süreyle 25mg/gün dozunda kullanılması ile relaps/refrakter follükülerlenfoma,DBBHL,MCL ve T
hücreli lenfoma olgularında sırasıyla %27; %28, %42, %55 oranlarında toplam yanıt bildirilmiştir. (39-41).
Lenalidomid ile relaps Hodgkin lenfoma olgularında da %18 toplam yanıt alınmasına rağmen %50 hastada
miyelosüpresyon nedeniyle doz redüksiyonu gerekmiştir.(42)
DNA sentezini bozan ajanlar:
Bu grup altında yer alan Bendamustine oldukça eski bir ilaç olmasına rağmen son yapılan çalışmalar ile lenfoproliferatif
hastalıkların tedavisinde önemli bir yer edinmiştir. 40 yıl önce Doğu Almanya’da üretilen bu alkilleyici ajanın ABD’de
KLL ve ritüksimab tabanlı tedavilere dirençli veya 6 ay içinde relaps olan indolent NHL’da kullanımı onaylanmıştır.
Avrupa’da da NHL, HL, MM ve KLL’de kullanımı onaylanmıştır.Tamamlanan faz-2 çalışması ile ritüksimaba dirençli/
intoleransı olan veya transformasyon gösteren lenfomalı olgularda toplam % 77 yanıt elde edilmiştir. Kahl ve arkadaşları
tarafından aynı hasta gruplarında aynı doz ve süre ile yapılan 2. çalışmada da % 84 toplam yanıt bildirilmiştir.(43-44)
Pralatreksat ise folat metabolizmasını bozarak DNA sentezini etkileyen bir antifolat ajandır.Metotreksata oranla daha
etkin ve yan etki profili daha dar bulunmuştur. Eylül 2009’da relaps/refrakter T hücreli lenfomalarda FDA onayı
almıştır.
Denileukin diftitox ise difteri toksini ile IL-2 kompleksi olup CD25+ relaps/ refrakter kutanöz T hücreli lenfomalarda
Ekim 2008’de FDA onayı almıştır.
KAYNAKLAR
1. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Williams ME, et al. Rituximab chimeric Anti-CD20
monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: Half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin
Oncol 1998; 16:2825-33.
2. Oflazoglu E , Audoly LP.Evolution of anti-CD20 monoclonal antibody therapeutics in oncology. mAbs January/February 2010;
2:1, 14-19.
3. Teeling JL, French RR, Cragg MS, van den Brakel J, Pluyter M, Huang H, et al. Characterization of new human CD20 monoclonal
antibodies with potent cytolytic activity against non-Hodgkin lymphomas. Blood 2004; 104:1793-800.
4. Hagenbeek A, Plesner T, Johnson P, Pedersen L, Walewski J, Hellmann A, et al. HuMax-CD20, a novel fully human anti-CD20
monoclonal antibody: Results of a phase I/II trial in relapsed or refractory follicular non-Hodgkins’s lymphoma. Blood 2005;
106:270.
5. Coiffier B, Tilly H, Pederson LM, Plesner T, Frederiksen H, van Oears MHJ, et al. HuMax-CD20, a novel human monoclonal
antibody in chronic lymphocytic leukemia:early results from an ongoingPhase I/II clinical trial. Blood 2005; 106:448.
6. Morschhauser F, Leonard JP, Fayad L, Coiffier B, Petillon MO, Coleman M, et al. Humanized Anti-CD20 Antibody, Veltuzumab,
in Refractory/Recurrent Non-Hodgkin’s Lymphoma: Phase I/II Results. J Clin Oncol 2009; 27:3346-53.
7. Milani C, Castillo J. Veltuzumab, an anti-CD20 mAb for the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma, chronic lymphocytic
leukemia and immune thrombocytopenic purpura. Curr Opin Mol Ther 2009; 11:200-7.
8. Genovese MC, Kaine JL, Lowenstein MB, Del Giudice J, Baldassare A, Schechtman J, et al. Ocrelizumab, a humanized antiCD20 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis—A phase I/II randomized, blinded, placebocontrolled, dose-ranging study. Arthritis Rheum 2008; 58:2652-61.
9. Barone D, Burge DJ, Baum P, Ledbetter J, Hayden-Ledbetter M, Mohler K. Prolonged depletion of circulaiting B cells in
cynomolgus monkeys after a single dose of TRU-015, a novel CD20 directed therapeutic. Ann Rheum Dis 2005; 64:159-60.
10.Barone D, Nilsson C, Ledbetter J, Hayden-Ledbetter M, Mohler K. TRU-015, a novel CD20-directed biologic therapy,
demonstrates significant anti-tumor activity in human tumor xenograft models. J Clin Oncol 2005; 23:178.
11.Hayden-Ledbetter MS, Cerveny CG, Espling E, Brady WA, Grosmaire LS, Tan P, et al. CD20-Directed Small Modular
Immunopharmaceutical, TRU-015, Depletes Normal and Malignant B Cells. Clin Can Res 2009; 15:2739-46.
90
12.Leonard, J. P. et al. Phase I/II trial of epratuzumab (humanized anti-CD22 antibody) in indolent non-Hodgkin’s lymphoma. J.
Clin. Oncol. 2003; 21: 3051–3059
13.Byrd, J. C. et al. Phase 1 study of lumiliximab with detailed pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements in patients
with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin.Cancer Res. 2007; 13, 4448–4455
14.Nagorsen, D. et al. Confirmation of safety, efficacy and response duration in Non-Hodgkin lymphoma patients treated with 60
μg/m2/d of BiTe(R) antibody blinatumomab. Blood (ASH Annual Meeting 2009 ;Abstracts: 114, 2723
15.Advani, R. et al. Phase i study of the humanized anti-CD40 monoclonal antibody dacetuzumab in refractory or recurrent nonHodgkin’s lymphoma.J. Clin. Oncol. 2009 ; 27: 4371–4377.
16.Wang, S. The promise of cancer therapeutics targeting the TNF-related apoptosis-inducing ligand and TRAIL receptor pathway.
Oncogene, 2008; 27: 6207–6215.
17.Ansell, S. M. et al. Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic
large-cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2007; 25, 2764–2769
18.Blum, K. A. et al. Phase i study of an anti-CD30 Fc engineered humanized monoclonal antibody in Hodgkin lymphoma (HL) or
anaplastic large cell lymphoma (ALCL) patients: Safety, pharmacokinetics (PK), immunogenicity, and efficacy. J. Clin. Oncol.
ASCO Meeting Abstracts. 2009 ; 27 (Suppl.), 8531
19.Advani, A. et al. Safety, pharmacokinetics, and preliminary clinical activity of inotuzumab ozogamicin, a novel immunoconjugate
for the treatment of B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: results of a phase i study. J. Clin. Oncol.2010; 28 : 2085–2093 .
20.Dang, N. H. et al. Anti-CD22 immunoconjugate inotuzumab ozogamicin (CMC-544) + rituximab: clinical activity including
survival in patients with recurrent/refractory follicular or ‘aggressive’ lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts)
2009;114, 584 .
21.Younes, A. et al. Phase i multi-dose escalation study of the anti-CD19 maytansinoid immunoconjugate SAR3419 administered by
intravenous (iv) infusion every 3 weeks to patients with relapsed/ refractory B-cell nonhodgkin’s lymphoma (NHL). Blood (ASH
Annual Meeting Abstracts) 2009; 114, 585.
22.Oflazoglu, e., Kissler, K. M., Sievers, e. L.,Grewal, i. S. & Gerber, H. P. Combination of the anti-CD30-auristatin-e antibodydrug conjugate (SGN-35) with chemotherapy improves antitumour activity in Hodgkin lymphoma. Br. J. Haematol.2008; 142,
69–73.
23.Witzig, T. e. et al. Phase ii trial of single-agent temsirolimus (CCi-779) for relapsed mantle cell lymphoma. J. Clin. Oncol. 2005;
23, 5347–5356
24.Smith, S. M. et al. Activity of single agent temsirolimus (CCi-779) in non-mantle cell non- Hodgkin lymphoma subtypes. J. Clin.
Oncol.2008; ASCO Meeting Abstracts 26 (Suppl.), 8514.
25.Reeder, C. B. et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus (RAD001) in relapsed aggressive non-Hodgkin
lymphoma (NHL). Blood 2007 ;ASH Annual Meeting Abstracts: 110, 121
26.Flinn IW. et al. Evidence of clinical activity in a phase 1 study of CAL-101, an oral P110{delta} isoform-selective inhibitor of
phosphatidylinositol 3-kinase, in patients with relapsed or refractory B-cell malignancies. Blood ASH Annual Meeting Abstracts
2009; 114, 922
27.Ghobrial IM, Roccaro A, Hong, F et al. Clinical and translational studies of a phase II trial of the novel oral Akt inhibitor
perifosine in relapsed or relapsed/refractory waldenstrom’s macroglobulinemia. Clin Cancer Res. 2010;16(3):1033-1041.
28.Goy A, Younes A, McLaughlin P, et al. Phase II study of proteasome inhibitor bortezomib in relapsed or refractory B-cell nonHodgkin’s lymphoma.J Clin Oncol. 2005;23:667-675.
29.Sacco A, Aujay M, Morgan B,et al. Carfilzomib-dependent selective inhibition of the chymotrypsin-like activity of the proteasome
leads to anti-tumor activity in Waldesntrom’s macroglobulinemia. Abstract. Clin Cancer Res. 2011 Feb 25.[Epub ahead of
print]
30.Xu, W. S., Parmigiani, R. B. & Marks, P. A.Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action. Oncogene .
2007;26,5541–5552
31.Piekarz, R. L. et al. Phase II multi-institutional trial of the histone deacetylase inhibitor romidepsin as monotherapy for patients
with cutaneous T-cell lymphoma. J. Clin. Oncol.2009; 27,5410–5417.
32.Ottmann OG, Spencer A, Prince HM, et al. Phase IA/II study of oral panobinostat (LBH589), a novel pan- deacetylase inhibitor
(DACi) demonstrating efficacy in patients with advanced hematologic malignancies [abstract]. Blood. 2008;112:958.
33.Bociek RG, Kuruvilla JB, Pro B, et al. Isotypeselective histone deacetylase (HDAC) inhibitor MGCD0103 demonstrates
clinical activity and safety in patients with relapsed/refractory classical Hodgkin Lymphoma (HL) [abstract]. J Clin Oncol.
2008;26:8507
34.Kirschbaum M, Popplewell L, Nademanee AP, et al. A Phase 2 study of vorinostat (suberoylanilide hydroxamic acid, SAHA)
in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin’s lymphoma. A California Cancer Consortium Study [abstract]. Blood.
2008;112:1564.
35.Friedberg J, Sharman J, Sweetenham J, et al.Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in nonHodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2010;115(13):2578-2585.
91
36.Advani R, Sharman JP, Smith SM, et al. Effect of Btk inhibitor PCI-32765 monotherapy on responses in patients with relapsed
aggressive NHL: evidence of antitumor activity from a phase I study [abstract]. J Clin Oncol. 2010;28(suppl): Abstract 8012.
37.Younes A, Fanale M, McLaughlin P, et al. Phase-I study of the novel oral JAK-2 inhibitor SB1518 in patients with relapsed
lymphoma: evidence of clinical and biologic activity. Blood. 2009;114:588.
38.Rolland D, Ribrag V, Haioun C, et al. Phase II trial and prediction of response of single agent tipifarnib in patients with
relapsed/refractory mantle cell lymphoma: a Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte trial. Cancer Chemother Pharmacol.
2009;65(4):781-790.
39.Witzig, T. e. et al. Lenalidomide oral monotherapy produces durable responses in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin’s
lymphoma.J. Clin. Oncol.2009; 27, 5404–5409.
40.Witzig, T. e. et al. Durable responses after lenalidomide oral monotherapy in patients with relapsed or refractory (R/R) aggressive
non-Hodgkin’s lymphoma (a-NHL): results from an international phase 2 study.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;
114, 1676.
41.Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al. Lenalidomide monotherapy in relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol. 2008;26:4952-4957.
42.Fehniger, T. A. et al. A phase ii multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood
(ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114, 3693.
43.Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine in patients with rituximab-refractory indolent and transformed nonHodgkin’s lymphoma: results from a phase ii multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26:204-210.
44.Kahl B, Bartlett NL, Leonard JP, et al. Bendamustine is safe and effective in patients with rituximab-refractory, indolent b-cell
non-Hodgkin lymphoma[abstract] Blood.2007;110:1351.
92
TARİH BOYUNCA HASTA ve HEKİM…
MUSTAFA ÇETİNER
Amerikan Hastanesi, Hematoloji Kliniği, İSTANBUL
Gözlerini gözlerime dikti, “sizinle özel konuşmak istiyorum” dedi güçlükle. Son günlerindeydi, dirençli bir akut lösemi
ile bir yıla yakın bir süredir boğuşuyordu. Eşi ve çocukları onu hiç yalnız bırakmıyor, olanaksız bir iyileşme için gözlerinin
içine bakıyorlardı…
Yalnız bir zamanında odasına girdim, gülümsedi. Yanına oturmamı işaret etti. Nötropenik idi, ateşler içindeydi. Eliyle
yüzümdeki maskeyi çıkarmamı istedi, dediğini yaptım.
“Biliyorum” dedi, ”umut yok, yakın bir zamanda öleceğim, ne olur beni yorma, eşim, çocuklarım her şeyin yapılmasını
isteyeceklerdir, boş ver, beni uğraştırma.” Ellerini tuttum, “onlara bir şey anlatma” dedi, “bu konuşmayı bilmesinler”.
“Siz” dedim, “inanılmaz bir kadınsınız”. “Hayır” dedi, ”ben, çok sıradan bir kadınım”…
İzleyen süreçte şuurunu kaybetti, çevreyi tanımadı, çığlıklarla uyandı geceleri. Ailesi son güne kadar hep yanındaydı. Her
sabah vizitinde gözümün içine bakıyor, “yeter artık” diyordu, ya da bana öyle geliyordu.
Ben bir hekimim ve son ana kadar bir hekim ne yapmalıysa onu yaptım, tıbbi desteği kesmedim tabii, ama gözlerinin
içine de bakamadım hiç. Sonraki günlerde onu kaybettik.
Sevgili Hocam Prof. Dr. Akif Berki, “her kaybettiğim hastamla benim de bir yanım ölür” derdi, haklıydı… Her hekimin
kaybettiği hastası öldüğünde onun da bir tarafı ölür gerçekten.
Ben elbette “hasta hekim ilişkileri” konusunda meslektaşlarıma nasihat vermeye kalkacak kadar kendimi kaybetmedim.
Bu konuşmada amacım “hasta hekim ilişkileri” konusunda bir farkındalık yaratmak.
Toplantıda hastalarla “yandaşlık” değil ama “duygudaşlık” kurmak gerektiğini konuşacağım, “zor hasta” ile başa çıkmanın,
hastalarla iyi iletişim kurabilmenin yollarını tartışacağım. Ben bildiklerimi anlatacağım, katılımcılar bildiklerini anlatacak,
toplantı sonucunda hep beraber uğraştığımızın “insan” olduğunu bir kez daha hatırlayacağız.
Toplantıda “Süreyya Tahsin Aygün”, “Hasan Reşad Sığındım”, “Safiye Ali”, “Türkan Saylan”, “Dr Hikmet Bey”, “Dr
Reşit Galip” gibi hekimleri anlatacağım, sayıları giderek azalan mesleki “rol model” eksikliğine duyulan özlemi dile
getireceğim. Tıp tarihinden örnekler sunacağım.
Bu meslek bana şunu öğretti;
Sağlık sektöründe gerçekten “var” olanlar emeğiyle yaşayan sağlık çalışanlarıdır sadece, bizim övünülecek yüzümüz sadece
mesleğimize verdiğimiz değer ve hastalarımız için harcadığımız emeğimizdir.
Görüyorum ki; mesleki zorluklarımız, ekonomik anlamda emeğimizin giderek daha değersiz bir hal almaya
başlaması, mesleğimizi yaparken karşılaştığımız olanaksızlıklar hasta ile olan ilişkilerimize neredeyse hiç yansımıyor.
Tüm olumsuzluklara rağmen halen birçoğumuz için en öncelikli kaygı hastalarımızın sağlığı. Bu saptama beni çok
gururlandırıyor. Mensubu olduğum mesleğime ve meslektaşlarıma bağlılığım katlanarak büyüyor.
Ancak bir yanda da gündelik meslek pratiğimizde farkında olmadan fazla tıplaşıyoruz, tomografileşiyoruz,
ultrasonografileşiyoruz, tahlil kâğıtlarındaki değerlere hapsediyoruz hastalarla ilişkilerimizi. Oysa hastaların hekimlerin
“insan” yanlarına da gereksinimleri var. Sağlıklarına ne olduğunu, neler olabileceğini anlamaya gereksinimleri var. Oysa
bizler kimi zaman ve farkında olmadan Kaf dağının ardında bekliyoruz onları. Bilginin doğrusuna, yararlı olanına sahip
olmak, doğru ilaç vermek yeter sanıyoruz.
Birçoğumuz farkında değil, insanların ruhlarına da dokunabiliriz, karaciğer veya dalaklarına dokunulabildiğimiz
kadar…
Hepinizi tarih boyunca hasta hekim ilişkilerini konuşacağımız toplantıya bekliyorum. Umarım bu çağrım sizlerden
karşılık bulur…
93
YENİ İKU KLAVUZUNUN GETİRDİKLERİ VE PRATİKTEKİ SORUNLAR
HİLAL İLBARS
Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü , ANKARA
Ülkemizde yürütülmesi planlanan klinik araştırmalara yönelik yasal düzenlemeler oldukça eski olup, seksen yıllık
bir geçmişe sahiptir. İnsanlar üzerinde yapılması planlanan klinik araştırmalarda, kişinin rızası ve yetkili makamların
izninin alınması zorunluluğunu belirten Türk Ceza Kanunu” nun 90. Maddesi de bu konudaki yasal düzenlemelerden
biridir. 23 Aralık 2008 tarihli ve 27089 sayılı Resmi Gazete’de yayımlanan “Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelik’in
Danıştay kararı ile iptal edilmesinden sonra 1987 tarihli “Sağlık Hizmetleri Temel Kanunu” nun 3. Maddesi (k) bendi
gereğince alınan “Makam oluru” ile “İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu “ yayımlanmıştır. Ülkemizde yapılması planlanan
ilaç araştırmaları, tıbbi cihaz araştırmaları ve kök hücre ile ilgili yapılacak olan araştırmalarda “Etik Kurul” onayının
alınmasından sonra “Sağlık Bakanlığı” iznininde alınması şarttır.
94
HOODGKİN LENFOMA
“BULKY HASTALIKTA RADYOTERAPİ”
DİCLEHAN KILIÇ
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi ABD, ANKARA
Hodgkin lenfoma (HL) onkoloji alanında ilerlemenin en fazla kaydedildiği hastalıklardan biridir ve günümüzde ileri
ever olarak anılan evre III-IV hastalıkta bile tamamen iyileştirme olasılığı vardır. İleri evre HL tedavisinde kombinasyon
kemoterapisi ile hastaların %60-90’ında tam yanıt elde edilmektedir. Bu hastaların yaklaşık üçte birinde yineleme
görülmektedir. Yinelemelerin %80’i ilk 3 yıl içinde gerçekleşmekte ve yineleme gösteren hastaların %40-50’sinde uzun
sureli sağkalım elde edilebilmektedir.
Başlangıçta “bulky” hastalık varlığında KT sonrası RT eklenmediğinde nodal yineleme oranının %50’ye yaklaştığı
bilinmektedir. KMT ile özellikle “bulky” mediastinal hastalıkta tek başına KT ya da tek başına RT’ye gore hastalıksız
sağkalımı artırdığı bilinmektedir.
GHSG HD 12 adlı randomize çalışmada bir kolda BEACOPP KT’si verilirken diğer kolda aynı rejimden sonra 5
cm’den büyük kitlesel hastalığa veya KT sonrası rezidüye 30 Gy RT eklenmektedir (21). Bu çalışmada BEACOPP da
kendi içinde 8 kür yükseltilmiş doz KT’ye karşılık 4 kür yükseltilmiş doz KT +4 kür normal doz KT şeklinde randomize
edilmiştir. Medyan izlemi 24 ay olan ve 1597 hastayı içeren bu çalışmada KT’ye RT eklenmesiyle tedavi başarısızlığına
dek geçen süre ve sağkalımda anlamlı fark saptanmamıştır. Ancak bu çalışmadaki en önemli sorun RT eklenen koldaki
hastaların yalnızca %68’inin RT alabilmesi, öte yandan RT eklenmeyen koldaki hastaların ise %13’ünün RT almasıdır.
Bu durum çalışmanın sonuçlarını tartışılır hale getirmektedir.
SWOG 7808 çalışmasında “bulky” hastalığa sahip ileri evre hastalarda KT’ye tam yanıt veren hastalarda 20 Gy tutulu
alan RT eklenmesiyle hastalıksız sağkalımda artış gözlenmiş ancak düşük hasta sayılı bu çalışmada artış genel sağkalıma
yansımamıştır. Ayrıca ileri evre HL’da yeni KT rejimlerini araştıran randomize çalışmalarda elde edilen %89 ve üzerindeki
5 yıllık genel sağkalım oranları “bulky” hastalık ve rezidü durumunda mutlaka RT’nin eklenmesiyle başarılabilmiştir.
Sonuç olarak, başlangıçta “bulky” hastalık varlığında genel sağkalım yararı gösteren randomize bir çalışma bulunmamakla
beraber KT’ye tutulu alan RT eklenmesi hastalıksız sağkalımı belirgin olarak artırmaktadır. Kollarındaki hastaların
yüksek oranda gerçekte randomize edildiği tedaviyi aldığı yüksek hasta sayı sağlıklı prospektif randomize çalışmalarla RT
eklenmesinin genel sağklaımda artışa yol açmadığı saptanana dek bu endikasyon RT önerilir.
95
HODGKİN LENFOMADA ALLOJENEİK KÖK HÜCRE NAKLİNİN YERİ
GÜLSAN TÜRKÖZ SUCAK
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
Çoklu kemoterapi ve/veya tutulu alan ışınlaması ile erken evre Hodgkin Lenfomalı (HL) hastalarda % 90, ileri evre
hastalarda ise % 70 civarında şifa bildirilmektedir. Bu iyimser sonuçlara karşın, HL’ lı hastaların % 20 si başlangıç tedavisine
dirençlidir (primer direnç). İleri evre olgulardan % 20–30 unda ise hastalık yinelemesi beklenir. Dirençli ve yinelemiş
hastalıkta bugün için kabul görmüş tedavi şekli- ki iki adet ileriye dönük karşılaştırmalı kontrollü faz III çalışmanın
sonuçları bu yöndedir- kurtarma tedavisini takip eden yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli (OKHN) dir
(1,2). Söz konusu çalışmalarda kemoterapi ile hastalıksız sağ-kalım avantajı sağlanmakla beraber genel sağ-kalımda bir
farklılık saptanmamıştır. OKHN ile standart indüksiyon tedavisi sonrası hastalığı yineleyen olguların yaklaşık %50 sinde
şifa sağlamak mümkündür (3). OKHN sonrasında olguların yaklaşık % 15–20 sinde hastalık bir kez daha yinelenir ve bu
aşamada hastalık prognozu son derece kötü olup, ortanca sağ-kalım 8–36 ay arasında değişmektedir (4). OKHN sonrası
hastalığı yineleyen olgularda allojeneik kök hücre nakli önemli bir tedavi seçeneğidir. 2011 yılında allojeneik KHN adayı
olan hastaların prognozu son derece kötü olan bir hastalık alt grubundan oluştuğunu vurgulamakta fayda vardır. Buna ve
HL tedavisinde kullanılabilecek yeni tedavi ajanlarının varlığına karşın AKHN, dirençli ve yineleyen HL olgularda şifa
sağlayabilen tek tedavi seçeneği olma özelliğini sürdürmektedir.
Allojeneik kök hücre nakli ile HL’lı olgularda şifa sağlanabildiği 1980 li yıllarda az sayıda olgu ile yapılan çalışmalar ile
görülmüştür(4). Hastalığı yinelemiş HL’lı olgularda otolog kök hücre naklini allojeneik kök hücre nakli ile karşılaştıran
ileriye dönük kontrollü çalışma yoktur. Uygun verici varlığına göre biyolojik rastgellenme ile yapılan ileriye dönük ilk
çalışmada yinelemiş veya dirençli Hodgkin hastalarından 21 ine HLA uyumlu kardeşinden 28 ine ise otolog kök hücre
desteği ve Bu/Cy veya TBI/Cy hazırlık rejimi ile kök hücre nakli yapılmıştır. Bu çalışmada benzer olaysız sağ-kalım oranları
bulunurken, hastalık yineleme oranları AKHN de daha düşük (% 17 ye karşılık % 34) bulunmuştur kemoterapi duyarlı
hastalardan oluşan alt grupta ise bu oran ( % 18 e karşılık % 46) dır ve bu durum graft versus lenfoma(GVL) etkisinin
varlığını dolaylı olarak düşündürmüştür (5). GVL etkisi verici kök hücrelerinden kaynaklanan T ve NK lenfositlerinin
sağladığı immunolojik bir tümör karşıtı etkidir. Bu etki tümör hücrelerinde bulunan verici hücrelerinde ise bulunmayan
tümör ilişkili antijenlerin varlığını gerektirir. HL patogenezinde de önemli rol oynayan Ebstein Barr Virüsü (EBV) ile
ilişkili proteinlerin bu immunolojik tepkimenin oluşmasında rolü olabileceği öne sürülmektedir. GVL etkisinin bir
diğer göstergesi de AKHN sonrası gerçekleştirilen donör lenfosit infüzyon (DLI) uygulamalarıdır. Kemoterapinin eşlik
ettiği veya tek başına DL ile tedavi edilen AKHN sonrası hastalık yinelemesinde % 30- % 55 arasında hastalığın kontrol
edilebildiği gösterilmiştir (4). GVL etkisinin bir diğer göstergesi ise GVHH gelişmesi ile hastalığın remisyona girmesi ile
aynı şekilde AKHN sonrası olgularda gözlenmiştir. Bu konuda destekleyen ve desteklemeyen çalışmalar olmakla beraber
(4) son olarak İtalyan araştırmacılar kronik GVHH hastalığı gelişen olgularda hastalıksız ve genel sağ-kalım üstünlüğü
sağlandığını göstermişlerdir (6).
Myeloablatif hazırlık rejimi ile yapılan allojeneik kök hücre nakillerinde % 50 nin üzerinde nakil ilişkili ölüm(NİM)
oranları azaltılmış yoğunluklu tedavi programlarının gündeme gelmesine neden olmuştur (1–6). Sureda ve arkadaşlarının
geriye dönük myeloablatif ve azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimlerini karşılaştırdıkları çalışmada -ki iki koldan
myeloablatif olanında öncesinde OKHN bulunmayışı, kemik iliği kaynaklı kök hücreler ve 1999dan önce yapılmış
olmaları gibi farklılıklar bulunmaktadır- myeloablatif hazırlık rejimi yineleme dışı ölüm (NRM) açısından bağımsız
olumsuz prognostik faktör olarak saptanmıştır(7). Azaltılmış yoğunluklu hazırlık rejimleri ile beklendiği şekilde NİM
azaltılmakla beraber, 2 yıllık hastalıksız sağ-kalım oranları beklenenin aksine % 25–30 genel sağ-kalım oranları ise %
35–60 larda seyretmiştir (4). Ancak sağ kalım eğrilerinde platoya ulaşılmış olması ve özellikle Campath-in in vivo T
hücre ayıklanması- daha sonra DLI yapmak üzere- hazırlık rejimlerine konulması ile geleceğe dönük ümitler artmıştır.
Azaltılmış yoğunluklu rejimlerde akraba dışı verici ve öncesinde OKHN varlığının sonuçlara olumsuz bir etkisinin
olmayışı da önemli bir avantaj gibi görünmektedir. Ancak nakile tam remisyonda ve/veya kemoterapiye duyarlı hastalıkla
giren HL lı olguların sonuçlarının daha iyi olması AKHN öncesi bir şekilde hastalığın daha iyi kontrol edilmesi yönünde
çalışmaların arttırılması gerektiğini düşündürmektedir.
İspanyol lenfoma çalışma grubu ve Avrupa kemik iliği birliği (EBMT)’nin ortak çalışmasında 78 hasta Fludarabin 150
mg /m2 ve Melfalan 140 mg /m2 den oluşan azaltılmış yoğunluklu hazırlık rejimi ile allojeneik kök hücre nakli yapılarak
ileriye dönük izlenmiştir. Otuz sekiz ay ortanca takip süresinde %59 hastalık yinelemesi, % 25 ilerlemesiz sağ kalım ve %
96
43 lük genel sağ-kalım oranları saptanmıştır (8). Bu çalışmada yüksek hastalık yinelemesi ve önemli sayılabilecek toksisite
saptanmıştır. Kardeş verici ve akraba dışı vericiler arasında bir farklılık saptanmazken nakil öncesinde kemoterapiye
dirençli hastalığı olanların 1 yıllık hastalıksız sağ-kalım sonuçları daha olumsuzdur (% 25e karşılık % 64).
KİT sonrası yineleyen HL’lı hastalarda kemoterapi ve azaltılmış yoğunluklu rejimler ile AKHNi karşılaştıran ileriye
dönük karşılaştırmalı kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Bu nedenle genellikle historik kontroller ile ve az sayıda
olgu ile karşılaştırma yapılmaktadır (9,10). Bahsi geçen geriye dönük raporlardan birisi olan Thomson ve arkadaşlarının
çalışmasında OKHN sonrası yineleyen HL’ lı olgular AKHN ve kemo-radyoterapi kolunda olan hastaların karşılaştırılması
ile gerçekleştirilmiştir. Genel sağ-kalımın 10. yılda AKHN kolunda % 48 e karşılık kemoradyoterapi kolunda %15
olarak bulunmuştur. Bu çok anlamlı gibi görünen farklılıklar çalışmanın her iki kolda az sayıda olgu ile gerçekleştirilmesi,
kemoradyoterapi koluna alınan hastalardan yanıt veren olguların değerlendirmeye alınması gibi bazı zayıf noktaları göz
önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Aynı şekilde Sarina ve arkadaşlarının gerçekleştirdiği çalışma da vericisi
olan ve olmayan OKHN sonrası yinelemiş HL lı olguların karşılaştırılması ile gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada 2 yıllık
sağ-kalım vericisi olan grupta % 66 iken olmayan grupta % 42 olarak bulunmuştur. Hastalıksız sağ-kalımda da aynı
avantaj sürmektedir ( % 39.3 e karşılık % 14.2) (6).
Akraba dışı vericiden yapılan azaltılmış yoğunluklu AKHN verilerinin değerlendirildiği çalışmalarında Davetten ve ark
ilk 100 gün ve 2. yıl nakil ilişkili ölüm oranlarını %15 ve %33 olarak bulmuşlardır. Bu sonuçlar kardeş verici AKHN
sonuçlarına benzerdir. Akut GVHH (gradeII-IV) ve kronik GVHH oranları ilk 100 günde %60 ve 2 yılda % 68 olarak
bildirilmiştir. Çok değişkenli incelemede % 90 nın altında Karnofsky skoru ve ekstranodal hastalık hastalıksız ve genel
sağ kalımı etkileyen olumsuz prognostik ölçütler olarak belirlenmiştir. Kardeş verici nakillerinden farklı olarak AKHN
öncesi kemoterapiye dirençli hastalı olumsuz bir ölçüt olarak bulunmamıştır (11).
Allojeneik kök hücre nakli gerektirebilecek hastaların önceden belirlenmesi ve AKHN kadar olan uzamış tedavilerin
ve hatta OKHNin yol açabileceği performans düşüklüğü ve yeni gelişen komorbiditelerin engellenmesi ve AKHN e
olabildiğince erken başlanması dirençli ve yineleyen HL lı hastaların tedavisinde önemli bir yaklaşım olacaktır. PET/CT
nin yeri bu anlamda daha derinlemesine irdelenmeli ve başlangıç ve/veya takip SUV değerlerinin bu açıdan bir katkı
sağlayabileceği geriye dönük çalışmalarda gösterilmiş olmakla beraber(12) ileriye dönük çalışmalarda benzer bulgular
olup olmadığ araştırılmalıdır. Bu risk faktörlerin erken belirlenmesi ve aile içi vericisi olmayan hastalarda akraba dışı
verici aranmasına erken başlanması makul bir yaklaşım gibi görünmektedir. Bunun dışında tam remisyonda nakil olan
olguların daha iyi sonuçlar vermesi yeni kurtarma rejimlerinin (13) araştırılmasını zorunlu kılmaktadır. İdeal bir hazırlık
rejiminin oluşturulması da sonuçlar üerinde olumlu rol oynayabilir bu açıdan da Campath ve rutin DLI nun rolü ileriye
dönük karşılaştırmalı kontrollü çalışmalar ile araştırılmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Linch DC ve ark. Dose intensification with autologous bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease:
results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 34: 1051–1054.
2. Schmitz N ve ark. Aggresive conventional chemotherapy compared with high dose chemotherapy with autologous hematopoietic
stem cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065–2071
3. Corradini P ve ark. Allogeneic transplantation for Hodgkin’s lymphoma British Journal of Haematology 2010; 152: 261–272
4. Corradini P ve ark. Allogeneic transplantation for Hodgkin’s Lymphoma Br J Haematol 2011; 152: 261–272
5. Jones RJ ve ark. Evidence of a graft versus lymphoma effect associated with allogeneic bone marrow transplantation Blood 1991;
77:649-653
6. Sarina ve ark. Allogeneic transplantaion improves the overall and progression free survival of Hodgkin Lymphoma patients
relapsing after autologous transplantation: a retrospective study based on the time of HLA typing and donor availablity. Blood
2010; 115: 3671–3677
7. Sureda A ve ark reduced intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem cell transplantation in relapsed or
refractory Hodgkin’s lymphoma : an analysis from the lymphoma working party of the European Group for blood and Marrow
Transplantaion J Clin Oncol 2008
8. Sureda A ve ark Allogeneic Stem Cell Transplantation AfterReduced Intensity Conditioning (RIC-allo) in Patients with Relapsed
or Refractory Hodgkin’s Lymphoma (HL). Final Analysis of the HDR-Allo Protocol - A Prospective Clinical Trial by the Grupo
Espanol de Linfomas / Trasplante de Medula Osea (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party (LWP) of the European
Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). ASH Annual Meeting Abstracts 2009;114(22):658
9. Thomson KJ, Peggs KS, Smith P, et al. Improved Outcome Following Reduced Intensity Allogeneic Transplantation in Hodgkin’s
Lymphoma Relapsing Post-Autologous Transplantation Blood. 2005;106:abstract 657
10.Castagna L, Sarina B, Todisco E, et al. Allogeneic stem cell transplantation compared with chemotherapy for poor-risk Hodgkin
lymphoma. Biol Blood MarrowTransplant. 2009;15(4):432–438
97
11.Davetten ve ark Unrelated donor reduced intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for relapsed and refractory
Hodgkin Lymphoma Biol Blood Bone Marrow Trans 2009; 15: 109–117
12.Sucak G ve ark. Early post-transplantation positron emission tomography in patients with Hodgkin lymphoma is an independent
prognostic factor with an impact on overall survival. Ann Hematol. 2011 Mar 25. [Epub ahead of print]
13.Suyanı E ve ark. Gemcitabine and vinorelbine combination is effective in both as a salvage and mobilization regimen in relapsed
or refractory Hodgkin lymphoma prior to ASCT. Ann Hematol. 2010 Nov 12. [Epub ahead of print]
98
POSTER BİLDİRİLERİ
99
P01 KEMOTERAPİ ALAN HODGKİN LENFOMALI OLGUDA İMMUN
TROMBOSİTOPENİK PURPURA
Mustafa Tahtacı, Oğuzhan Oğuz, Cenk Sunu, Funda Ceran, Simten Dağdaş, Gülsüm Özet
S.B.Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Hematoloji Kliniği, ANKARA
AMAÇ:Akut immün trombositopenik purpura (İTP), trombositopeni, kısalmış trombosit ömrü, plazmada trombositlere
karşı otoantikorlar ve kemik iliğinde megakaryositlerin artışı ile karakterize bir hastalıktır. Hodgkin lenfoma seyrinde
tedavi öncesi ve sonrası otoimmün durumlar görülebilir (1). Literatürde bildirilen hodgkin lenfomalılarda İTP, olgular
tanı anında veya remisyon durumundayken izlenmiştir (2,3 ). Literatürde tedavi altında, İTP görülen Hodgkin Lenfomalı
olgu bulunmamaktadır. Biz ABVD (Doxorubisin,bleomisin,vinkristin, dakarbazin) kemoterapi protokolü alan Hodgkin
Lenfomalı olguda gelişen İTP’yi sunmayı amaçladık.
YÖNTEMLER:Miks selüler tip Evre IIIB Hodgkin Hastalığı tanılı 26 yaşında kadın hasta ABVD 2.kür 2.ayak öncesi
başvurduğu Hematoloji Polikliniğimizde trombosit sayısı (4x103 /μl) bulunması üzerine hasta servisimize yatırıldı.
Hastaya yapılan kemik iliği aspirasyonu incelemesinde myeloganülositer seri aktivasyonu belirgin artmış, eritroit seri
baskılanmış, megakaryositler yeterli olarak izlendi. Atipik hücre infiltrasyonu izlenmedi. Trombositopenisi devam eden
hastaya 3 gün 1 gr metil prednizolon uygulandı. Prednizolon sonrası trombositlerinin normal sınırlarda (212x103 /μl)
olduğu görüldü. İdame steroid tedavisi verilen ve trombositopenisi düzelen hastaya ABVD kemoterapisi 2. kür 2. ayak
tedavisi başlandı. Kemoterapi sırası ve sonrasın da ek problemler gözlenmedi.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:Hodgkin Lenfoma ilişkili İTP insidansı %1.5 olarak bildirilmektedir (4).Literatürde bildirilen Hodgkin
Lenfomalı İTP olguları, ya tanı anında yada remisyon durumundadır. Bizim olgumuzda ABVD tedavisi devam ederken
İTP izlenmiştir. İlaclara bağlı gelişen trombositopeninin klinik tanısı ise, şüpheli ilacın kesilmesi ile trombositopeninin
düzelmesi ve takiplerde trombositopeni gelişmemesi ile konulmaktadır (5). Ancak bizim olgumuzda en son 15 gün
önce ilaç kullanması ve yakın zamanda ilaç kullanım öyküsü bulunmaması nedeniyle ilaclara bağlı trombositopeni
düşünülmedi. Hodgkin Lenfomalı olgularda kemoterapi esnasında izlenen trombositopeni, kullanılan kemoterapi
rejimine bağlı olabileceği gibi immun kaynaklıda olabilir. Bu nedenle kemoterapi esnasında görülen trombositopeni
durumunda, olgulara kemik iliği aspirasyonu yapılması gerektiği kanaatindeyiz.
KAYNAKLAR
1 Kedar A, Khan AB, Mattern JQ, et al. Autoimmune disorders complicating adolescent Hodgkin’s disease Cancer
1979; 44:112-6.
2 Immune thrombocytopenic purpura at the diagnosis of Hodgkin disease. Dahlqvist C, Betomvuko P, Verdebout JM,
Mineur P. Acta Clin Belg. 2010;65:41-3.
3 Corticosteroid responsive immune thrombocytopenia in Hodgkin’s disease. Sonnenblick M, Kramer R, Hershko C.
Oncology. 1986;43:349-53.
4 Jones SE. Autoimmune disorders and malignant lymphoma. Cancer 1973; 31:1092-8.
5 George JN, Raskob GE, Shah SR et al. Drug-induced thrombocytopenia, A systematic review of published case
Reports. Ann Intern Med 1998;886-90.
Anahtar Kelimeler: Hodgkin Lenfoma, İTP
100
P02 NADİR GÖRÜLEN BİR OLGU: PLEVRAL PLAZMOSİTOM
Semra Paydaş1, Aykut Bahçeci2
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Tıbbi Onkoloji BD, ADANA
2
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, ADANA
1
AMAÇ: Multiple Myelomda (MM) plevral efüzyon nispeten nadir ve myelomatöz plevral efüzyon çok nadir görülür.
Myelomatöz efüzyon ile ilişkili MM çok kötü bir prognoza sahiptir. Efüzyonun, MM’un doğal seyrinin geç bir belirtisi
veya hastalığın agresif davranışının bir göstergesi olduğu düşünülür. Bu olguyu, MM’da myelomatöz efüzyonun nadir
görülmesi nedeniyle literatür eşliğinde sunmaktayız.
YÖNTEMLER: OLGU: 57 yaşında erkek hastaya; sırt ağrısı, halsizlik ve kilo kaybı şikayetleri ile başvurduğu hastanede
yapılan tetkiklerde MM tanısı konulmuş. Çekilen kemik sintigrafisinde T11-12 vertebralarda tutulum gözlenmiş.
Bunun üzerine hastaya 3 kür VAD KT’si verilmiş ve T11-12 vertebralara RT uygulanmış. 3 kür KT’den sonra Kİ’inde
infiltrasyonu devam eden hasta, hastanemize yönlendirilmiş. Hastaya 4 kür DCEP KT’si verildi. DCEP ile remisyona
giren hastaya otolog kök hücre nakli yapıldı. Nakil sonrası hastanın tedavisine aylık zoledronik asit ile devam edilmesi
planlandı. KİT sonrası efor dispnesi gelişen hastanın yapılan tetkiklerinde solda masif plevral efüzyon, hiperglobulinemi,
hipoalbuminemi (T. Prot/Alb 9,2/2,7), M-piki ve β2 mikroglobulin yüksekliği (8,37 (N=0,66-2,74)) saptandı. Plevral
efüzyon nedeniyle yapılan incelemelerde infeksiyon deliline rastlanmadı, ADA aktivitesi yüksek değildi. Plevral mayi
sitolojisi ve plevral biyopsi alındı. Sitolojik incelemede plazma hücreleri saptandı. Plevra biyopsisinde plazmosit
infiltrasyonu saptandı. Yapılan özel incelemelerden sitokeratin ve lambda negatif, kappa pozitif olarak yorumlandı. Masif
plevral efüzyonun eşlik ettiği relaps nedeniyle hastaya bortezomib içeren KT başlandı.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA: Plazma hücre neoplazileri, tipik olarak monoklonal bir immünglobulinin (veya hafif zincirin) anormal ve aşırı
bir şekilde üretilmesiyle karakterizedir. MM plazma hücrelerinin genellikle kemik iliğini tutan malign proliferasyonudur.
Plazma hücre neoplazileri tek bir lezyon (soliter plazmositom) veya multiple lezyonlarla (MM) prezente olabilirler. Soliter
plazmositomlar en sık kemiklerde ortaya çıkarlar, ancak kemik dışında yumuşak dokularda da ortaya çıkabilirler (ekstramedüller
plazmositom). MM ile ilişkili ekstramedüller plazmositom, tanı anında olguların %15-20’sinde görülürken hastalığın seyri
boyunca da ek olarak olguların %15’inde tabloya eklendiği rapor edilmiştir. MM seyrinde lenf nodları, cilt, karaciğer, Gİ
kanal, böbrek ve meninkslerde ekstramedüller plazmositom gözlenmiştir. Bu hastalar, agresif tedaviyle bile genellikle kötü
prognoza sahiptir. MM seyrinde toraks yapılarında da tutulum saptanabilir ki; akciğer parankimi veya plevra tutulumu
olabilir ve plevral efüzyon saptanabilmektedir. Plevral efüzyon benign veya malign nedenlere bağlı olarak gelişebilmektedir.
Sonuç olarak; plevral efüzyonu olan MM’lu veya toraksta kitlesi olan hastalarda myelomatöz plevral efüzyon olabileceği
düşünülmeli ve mutlaka sitoloji gönderilmelidir.
Anahtar Kelimeler: Multiple Myelom, Myelomatöz Plevral Efüzyon
101
P03 KEMOTERAPİ ALAN HASTALARDA ENERJİ İÇECEKLERİ TOKSİSİTEYİ
ARTTIRABİLİR Mİ?
Yusuf Sonay1, Semra Paydaş2, Melek Ergin3, Evren Tümkaya4
1
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, ADANA
2
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Onkoloji BD, ADANA
3
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji ABD, ADANA
4
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp BD, ADANA
AMAÇ:Tümör yükü fazla olan olgularda kemoterapi sırasında dışarıdan kullanılan enerji içeceklerinin ilaçların toksisitesi
üzerine etkileri
YÖNTEMLER:Gözlemsel çalışma
SONUÇLAR:Ü.G.G. 19 yaşında Kadın Eylül 2009 tarihinde öksürük, nefes darlığı yakınmaları ile başvurdu. Radyolojik
incelemeler sonucunda mediastende yer kaplayan lezyon, plevral ve perikardiyal effüzyon tespit edildi. Bilgisayarlı
tomografi eşliğinde trucut biyopsi sonucu Non Hodgkin lenfoma Burkit lenfoma olarak yorumlandı. CD 20(+), Kİ
67 100(+), PAX 5(+), TdT (-), CD3 (-) olarak raporlandı. Çekilen PET CT de mediastende, karaciğer hilusunda, sol
paraaortik alanda, sternumda, skapula ve sakrumda artmış tutulum saptandı. CODOX- M ve ardından IVAC kemoterapi
protokolleri uygulandı. İlk 2 siklusta ciddi problem olmayan olgunun 3 siklus kemoterapi sonrası 3. gününde nötropeni
saptandı. Bu dönemde olgunun genel durumu hızla kötüleşti. Daha sonraki incelemede olgunun günde 400-600 ml
enerji içecekleri kullandığı öğrenildi. Takiplerinde septik şok tablosu gelişen olguda kardiyak arrest gelişti. Yapılan
müdahaleye yanıt vermeyen olgu kaybedildi.
TARTIŞMA:Enerji içecekleri olarak bilinen maddeler çok çeşitli amaçlarla sıklıkla tüketilmektedir. Enerji içeceği olarak
satılan bir örnekte yapılan incelemede 200 ml’de 80 mg Taurin, 15 mg kafein, 192 mg energy, 10 mg inositol, 8 mg
niasin, 2 mg B6, 2 pg B12, 2 mg glukoronolakton bulunmaktadır. Son yıllarda giderek artan kullanım oranlarına
karşılık içerdikleri katkı maddelerinin insan vücuduna gösterdikleri etki hakkında yeterli çalışma bulunmamaktadır
ve insan sağlığı üzerine etkileri bilinmemektedir. Fazla miktarda kafein özellikle kalp yetersizliği ve ritm
bozukluklarına yol açabilmektedir. Ayrıca bu içeceklerin bazı antibyotiklerle birlikte kullanımlarının ilaç toksisitesini
arttırdığı belirtilmiştir. Bizim olgumuzda olduğu gibi enerji içeceklerinin özellikle ağır sitotoksik ilaçlarla birlikte
kullanımlarının ağır sağlık sorunlarına yol açabileceklerini düşünmekteyiz. Özellikle kemikiliği tutulumlu yüksek
tümör yükü olan olgularda ilk kemoterapi sonrası en ağır toksisite gelişmekte sonraki sikluslar daha az komplikasyonlu
olmaktadır. Oysa ki daha önce yoğun tümör yükü ve perikard tamponadı gibi yaşamı tehdit eden problemleri varken
kemoterapi toksisitesi ciddi olmayan olgumuzda 3. siklusta toksisitenin çok ağır olması dikkatimizi çekmiştir. Ardından
yapılan incelemelerde hastanın yüksek miktarda enerji içeceği kullanmış olması bu içeceğin hastada ortaya çıkan
komplikasyonda katkısı olabileceği olasılığını akla getirdi. Direk sebep sonuç ilişkisi gösterilememiş olmakla birlikte bu
gözlemi paylaşmak istedik. Daha kapsamlı çalışma ve verinin olması bu konudaki soru işaretlerine ışık tutacaktır.
Anahtar Kelimeler: Burkitt Lenfoma, enerji içecekleri, non hodgkin lenfoma
102
P04 PRİMER SANTRAL SİNİR SİSTEMİ LENFOMASI: OLGU SUNUMU
İlhan Hacıbekiroğlu, Dilşen Çolak, Doğan Yazılıtaş, Berkant Sönmez, Arzu Akşahin, Uğur Ersoy, Semiha Urvay,
Mustafa Altınbaş
Dışkapı Yıldırım Beyazıt Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği, ANKARA
AMAÇ:GİRİŞ: Primer santral sinir sistemi (SSS) lenfomaları oldukça nadirdir ve tüm SSS lenfomalarının %1’ini
oluşturur. Non-Hodgkin lenfoma (NHL) grubuna dahildir ve genellikle B lenfosit kökenlidir.Sporadik görülebildiği gibi
daha çok immün sistem bozuklukları ile birlikte görülür.Burada immün sistemi bozulmamış bir hastamızda saptanan
primer SSS lenfoma olgusu sunuldu.
OLGU: Kalp yetmezliği ve hipertansiyon nedenli medikal tedavi altında izlenen 76 yaşında erkek hasta, konuşma
bozukluğu ve yürüyememe şikayetleri ile nöroloji polikliniğine başvurmuş. Sistemik fizik muayene bulguları normal
saptanan hastanın,nörolojik muayenesinde motor afazik, sağ üst ve alt extremitelerde 4/5 kuvvet kaybı saptanmış.
Hastadan tanıya yönelik istenen kraniyal manyetik rezonans(MR) tetkikinde sol temporal, bazal ganglionlar, talamus
ve beyin sapında, multipl sayıda çapı 1cm’i bulan lezyon izlenen hasta, malignite tetkik amaçlı onkoloji ünitemize
yönlendirilmiş. Lezyonların radyolojik özellikleri nedeniyle öncelikle metastaz düşünülen hastada primer lezyona
yönelik istenen toraks bilgisayarlı tomografi (BT), tüm abdomen BT sonuçları normaldi. Hastaya nöroşirurji tarafından
stereotaktik beyin biopsisi uygulandı ve biopsi sonucu high grade diffüz büyük B Hücreli NHL olarak rapor edildi.
Oftalmolojik muayenesi normal olarak saptanan ve anti HIV sonucu negatif saptanan hastaya, sonuçta beyinde lokalize
primer lenfoma tanısı konuldu. Kraniyal MR da leptomeningeal tutulum izlenmedi. Hastaya başlanan steroid tedavisi
sonrası dramatik yanıt alındı. Motor afazi ve sağ üst ve alt extremitelerdeki güçsüzlük şikayetleri büyük ölçüde düzelen
hastaya, komorbit hastalıkları, yaşı ve performans durumu göz önüne alınarak intratekal ve sistemik kemoterapötikler
verilmedi. Steroid tedavisi altında genel durumu stabil seyreden hastaya, radyasyon onkolojisi ile de konsülte edilerek
kraniyal radyoterapi planlandı.
TARTIŞMA: Beyinde lenfatik sistem yokken lenfoma gelişmesi ilginçtir. SSS’ de lenfoma sistemik lenfomanın intrakranial
yayılımı ya da primer SSS lenfoması olarak görülebilir. Primer SSS lenfomasında en çok beyin tutulur,daha az sıklıkla ise
meninksler,göz ve omurilik tutulabilir. İmmün sistemi baskılayan hastalıklar ve immünsüpresif ilaç kullanımının artması
sebebiyle primer SSS lenfoması görülme sıklıkları artmaktadır. Bizim hastamızda immün sistem bozukluğu olmamasına
rağmen primer SSS lenfoması görüldü. Bu vaka,bağışıklık sistemi normal olgularda da primer SSS lenfoması görülmesi
açısından dikkat çekici bulunmuş olup, steroid tedavisi ve kraniyal radyoterapinin, yaşlı, performans statüsü düşük
ve komorbit hastalıkları bulunan hastalarda intratekal ve sistemik kemoterapotik ajanlara alternatif oluşturabileceği
düşünülerek sunulmuştur.
Anahtar Kelimeler: NHL, SSS
103
P05 ANTALYA İLİ LENFOMA EPİDEMİYOLOJİSİ
Mustafa Yıldırım1, Erdal Kurtoğlu2, Mustafa Yıldız1, Hülya Karakılınç3, Utku Dönem Dilli1, Sevil Göktaş1, Burak
Deveci2
1
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Kliniği , ANTALYA
2
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Hematoloji Kliniği, ANTALYA
3
Antalya Sağlık Müdürlüğü Kanser Kayıt Merkezi, ANTALYA
AMAÇ: Lenfomalar, immün sistemin önemli bir bileşeni olan lenfositlerin farklılaşımlarının çeşitli aşamalarında durması
ve klonal proliferasyonu ile karakterize bir hastalık gurubudur. Farklılaşma aşamasına göre morfolojik, immünolojik ve
klinik tablo oluşturlar. Lenfoma sıklığı yaş, cinsiyet, EBV gibi viral etkenlerle maruz kalma ve coğrafi farklılıklara göre
değişmektedir.T hücreli lenfomalar asyada batıdan daha sık görülürken, foliküler lenfomalarda batıda daha sık görülmektedir.
Bu yazımızda Antalya ili kanser kayıt merkezinin nüfus tabanlı 1995-2010 lenfoma verileri eşliğinde Antalya ili lenfoma
epidemiyolojisi tartışılacaktır.
YÖNTEMLER:Antalya ili kanser kayıt merkezinin nüfus tabanlı 1995-2010 lenfoma verileri analizi yapıldı.
SONUÇLAR:1995-2010 yılları arasında lenfoma tansı almış 1829 hasta değerlendirildi. Hastaların 1098 (%60)’ i erkek,
731 (%40)’ı kadındı. Hastaların ortalama yaşı 49,63±30,4 ve median yaş 53 olarak tespit edildi. Hastalar yaş gruplarına
ayrılarak değerlendirildi. 10 yaş altı hastalar tüm gurubun %5,2 sini oluşturmaktaydı. 20-65 yaş arası erişkin gurup
hastaların %61,7 sini oluşturuyordu. Yaş gurupları arasında kadın erkek oranı farklı değildi. Histolojik alt tip olarak en
sık Non-Hodking Lenfoma diffüz büyük B hücreli tip tespit edildi.
TARTIŞMA:Lenfomalar sık görülen malingnitelerdendir. Non-Hodking Lenfoma dünyada 10. sıklıkta tespit edilirken
Türkiyede 8. Sıradadır. Antalya ili 2008 verilerine göre 9. Sırada gözlenmektedir. Hastalarımızın ortalama yaşı 53
olarak tespit edildi. Ülkemizin doğusunda bulanan illerin verilerine göre Antalyada daha ileri yaşlarda lenfoma tanısı
konmaktadır. En sık ekstranodal tutulum yeri %7,4 ile midedir. İlimizde sık olarak görülen bu hastalık gurubunun
etyolojisi ve patogenezi ile ilgili daha fazla çalışma yapılmalıdır.
Anahtar Kelimeler: Lenfoma, epidemiyoloji, antalya
104
P06 BORTEZOMİB TEDAVİSİNE BAĞLI HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE
MOBİLİZASYONU SIRASINDA HERPES ZOSTER VİRÜS İNFEKSİYONU GELİŞEN
MULTİPLE MYELOM OLGUSU
Cenk Sunu, Oğuzhan Oğuz, Mustafa Tahtacı, Funda Ceran, Simten Dağdaş, Gülsüm Özet, Mesude Falay
AMAÇ:Bortezomib iyi tolere edilebilen, hafif ve orta düzeyde yan etkileri olan refrakter/relaps multiple myelomlu
hastalarda kombine veya tek başına kullanılan selektif proteazom inhibitörüdür (1). En çok bildirilen yan etkisi
periferal nöropati ve trombositopenidir. Litaretürde bortezomib tedavisi süresince refrakter/relaps mutiple myelomlu
hastalarda zona zoster infeksiyonu gelişimi tanımlanmıştır (2). Periferal hematopoetik kök hücre mobilizasyonunda viral
enfeksiyonun etkisini bildiren çalışmaların sayısı azdır (3). Olgumuzda bortezomib tedavisi sonrası herpes zoster gelişen
hastada yeterli sayıda kök hücre toplanmasını sunmayı amaçladık.
YÖNTEMLER:IgG lambda evre IIIA multiple myelom tanılı 52 yaşında erkek hasta, 5 kür VAD, palyatif radyoterapi,
iki kür bortezomib-sklofosfamit-deksametazon tedavisi sonrasında otolog kök hücre mobilizasyonu için kliniğimize
yatırıldı. Hastaya siklofosfomid 4 gr (1 gün) uygulandı. Takiplerinde sağ göğüs kafesi lokalizasyonunda dermatoma uyar
bölgede zona zoster gelişti. İnfeksiyon hastalıkları ve Dermatoloji Kliniği değerlendirmesi sonrasında 3 x 750 mg/gün
asiviral iv başlandı. Filgrastim 45 MİU dozunda büyüme faktörü ile toplama prosedürü uygulandı. 8. Günde yeterli
sayıya ulaşılması üzerine kök hücre toplandı.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:Bortezomibin major biyolojik etkisi, tümor hücrelerinin gelişiminin inhibisyonu, apoptozisin
indüksiyonu, anjiogenezisin selüler adhezyonun inhibisyonu ile NFKB(Nükleer Transkripsiyon Faktör Kappa
B)’nin inhibisyonudur. NFKB inhibiyonu ile ilişkili tedavi latent zona zoster infeksiyonunun reaktivasyonuna
bortezomib tedavisi süresince sebep olabilir (4). Yapılan bir çalışmada deksametazon ile kombine bortezomib ile
tedavi edilen 15 relaps/refrakter hastanın 2(%14)’ sinde herpes zoster infeksiyonu >grade 2 olarak bildirilmiştir (5).
Periferik hematopoetik kök hücre mobilizasyonunun etkinliği başarılı otolog kök hücre nakli için önemlidir ve nötropenik fazı
süresince yaygın kutanöz herpes zoster infeksiyonu görülen relaps diffüz büyük hücreli lenfomalı olgu bildirilmiştir. Bu olguda
ancak herpes zoster infeksiyonu tedavi edildikten sonra yeterli sayıda kök hücre toplanmıştır. Kök hücre moblizasyonunun yeterli
olmamasında bir çok faktör belirtilmesine rağmen birincil faktör herpes zoster virüsünün reaktivasyonuna bağlanmıştır (3).
Bizim olgumuzda herpes zoster infeksiyonu gelişmesine rağmen yeterli sayıda kök hücre mobilizasyonu sağlanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Kök Hücre Mobilizasyonu, Herpes Zoster Enfeksiyonu
105
P07 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİLİ HASTADA VERTEBRA TUTULUMU ŞEKLİNDE
ORTAYA ÇIKAN RİCHTER TRANSFORMASYON OLGUSU
Oğuzhan Oğuz, Mustafa Tahtacı, Cenk Sunu, Simten Dağdaş, Funda Ceran, Mesude Falay, Gülsüm Özet
AMAÇ:Kronik lenfositik lösemi (KLL) olgun görünen malign monoklonal B hücrelerin kemik iliği, periferik kan ya da
lenf nodunda akümülasyonu ile oluşan monoklonal bir hastalıktır. Klinik olarak değişken gidiş göstermektedir. Olguların
1/3 kadarı 20 yıldan fazla tedavi gereksinimi olmadan yaşarken, %3-10 kadarında agresif seyirli Richter transformasyonu
(RT) gelişmektedir (1). Literatürde Hodgkin ve Non-Hodgkin lenfoma şeklinde değişik bölgelerde RT bildirilmektedir.
Biz bu bildiride, nadir görülen bir tutulum bölgesi olan torakal ve sakral vertebranın Diffüz Büyük B-Hücreli Lenfoma
(DBBHL) ile tutulumunu sunmayı amaçladık.
YÖNTEMLER:2004 yılında KLL tanısı konulan 68 yaşında bayan hasta 4 yıldır Evre 0 olarak tedavisiz takip
edilirken lenfosit ikiye katlanma zamanının kısalması ve B semptomlarının başlaması üzerine 2008 Ocak ayında 6 kür
siklofosfamid, vincristin, prednisolon tedavisi başlandı. Takibinde hastalığında progresyon olması üzerine Eylül 2010’da
3 kür fludarabin, siklofosfamid tedavisi verildi. Aralık 2010’da hastanın bel ağrısı şikayetleri olması üzerine, Lomber
Spinal MR planlandı. Yapılan Lomber Spinal MR görüntülemede torakal 12 vertebra korpus sağ yarısında paravertebral
devamlılık gösteren ve sakral 2 vertebra sağ lateralinde kitle tespit edildi. Torakal 12 vertebradan yapılan eksizyonel
biyopsinin patolojik değerlendirilmesi sonucu KLL’nin ALK(+) DBBHL transformasyonu olarak yorumlandı. Bunun
üzerine hastaya rituximab, siklofosfamid, vincristin, doxorubucin, prednisolon tedavisi başlandı.
SONUÇLAR:
TARTIŞMA:Yüksek grade’li herhangi bir lenfomaya dönüşümü tanımlamak için kullanılan RT’dan şüphenilmesi gereken
durumlar progresif büyüyen lenfadenopati, yeni ortaya çıkan splenomegali, B semptomlarının ortaya çıkışı, artmış laktat
dehidrogenaz seviyesi ve ekstranodal olay gelişmesidir (2). Literatürde bildirilen RT olguları genellikle lenf nodları,
kemik iliği ve nadiren ekstranodal alanda ortaya çıkar. Ekstranodal alanlar arasında gastrointestinal sistem, göz, testis,
santral sinir sistemi, akciğer, deri tutulumları bildirilmiştir (3). Bizim olgumuzda RT’nun nadir bir tutulum bölgesi olan
torakal ve sakral vertebra tutulumunu saptadık. Hastanın bel ağrısının devam etmesi sonucunda yapılan ileri tetkiklerle
sonuca ulaşılmıştır. Nadirde olsa KLL hastalarında ekstranodal alanlarda RT ortaya çıkabilir. Bu bildiri nadir tutulumlara
dikkat çekmek amaçlı sunulmuştur.
1. Tsimberidou, A.M.; Keating, M.J. Richter syndrome: Biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer 2005,
103 (2), 216–228.
2. Robertson, L.E.; Pugh, W.; O’Brien, S.; et al. Richter’s syndrome: A report on 39 patients. J Clin Oncol 1993, 11
(10), 1985–1989.
3. Mika L. Yamazaki, BA,a Christopher A. Lum, MD,b and Allan K. Izumi, MDc Honolulu, Hawaii. Primary cutaneous
Richter syndrome: Prognostic implications and review of the literature. J Am Acad Dermatol 2009;60:157-161.
Anahtar Kelimeler: Richter Transformasyonu, Vertebra Tutulumu
106
P08 MULTİSENTRİK CASTLEMAN HASTALIKLI OLGUDA PET/CT BULGULARI
Evren Tümkaya1, Özoğul Sargın1, Melek Ergin2
1
Çukurova Üniversitesi Tıp fakültesi,Nükleer Tıp ABD, ADANA
2
Çukurova Üniversitesi Tıp fakültesi,Patoloji ABD, ADANA
AMAÇ:Castleman hastalığı (CH)lenfoid dokunun nadir rastlanan bir hastalığıdır. Angiofolliküler lenf nodu hiperplazisi
veya dev lenf nodu hiperplazisi olarak da adlandırılır.FdgPET CT nin hastalığın ayırıcı tanısındaki değeri tartışılmıştır.
YÖNTEMLER:13.90 mCİ F-18 FDG enjeksiyonu sonrası sakin bir ortamda hastanın konuşma ve çiğneme yapmadan
istirahat etmesi sağlanmıştır.Enjeksiyonu takiben ortalama 60 dk sonra tüm vücut PET/BT görüntülemesi yapılmıştır.
Elde edilen görüntülerin BT ile atenüasyon düzeltilmesi yapıldıktan sonra transaksiyal,koronalve sagital düzlem
görüntüleri yanı sıra MIP(Maximum Intensity Projection)görüntüleri değerlendirilmiştir.
SONUÇLAR:Bizim vakamızda bilateral aksiller retroperitoneal pelvik lenf nodalarında orta hafif düzeyde ve inguinal lenf
nodlarında ise daha yüksek düzeyde F18-FDG akümülasyonu izlenmiş,inguinal bölgeden yapılan biyopside Castleman
hastalığı tanısı konmuştur.
TARTIŞMA:Castleman hastalığının radyolojik görünümü nonspesifiktir.Ayırıcı tanıda granulomatöz hastalıklar
inflamatuar lenfadenopatiler,lenfoma ve metastatik tümörler gibi malign lezyonlar göz önünde bulundurulmalıdır.FDG
PET/CT ayırıcı tanıda ve biyopsi yerinin belirlenmesinde yol gösterici olabilir.
Anahtar Kelimeler: pet ct castleman hastalığı
107
P09 GEMSİTABİN TEDAVİSİ ALTINDA GELİŞEN AKUT KORONER İSKEMİ
Ümit Akyıldız1, Özlem Şahin Balçık2, Senem Severcan1, Abdullah Güven3, Esra Atıcı1, Sonay Güven1, Esen Saba
Sağırkaya1, Huriye Ferligül1, Ali Koşar2
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, ANKARA
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD, ANKARA
3
Fatih Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji ABD, ANKARA
1
2
AMAÇ:Başta antrasiklin türevleri olmak üzere kanser kemoterapisinde kullanılan ilaçların bir kısmı kardiyotoksiktir.
Bu nedenle bir çok kemoterapi protokolü öncesi kardiyak fonksiyonları değerlendirmek için hastaların öykü ve fizik
muayeneye ek olarak elektrokardiyogram ve ekokardiyografi ile değerlendirilmesi gereklidir. Gemsitabin hücre siklusunun
S fazına özgül bir sentetik primidin analoğudur. Gemsitabin alan olgularda dispne ve bronkospazm bildirilmiştir.
Supraventriküler taşikardi ve akut kononer sendrom gibi kardiyak komplikasyonlar gemsitabin tedavisinin nadir yan
etkilerindendir.
YÖNTEMLER:OLGU: Tedavi öncesi kardiyak fonksiyonları normal olan 49 yaşında erkek olguya evre 2BX (mediastinal
kitle) Hodgkin lenfoma tanısı ile altı kür ABVD kemoterapisi ardından mediastinal radyoterapi (RT) uygulanmış. Olgu
RT ardından 2 ay sonra akut miyokard enfarktüsü (AMI) geçirmiş. Merkezimize bu aşamadan sonraki takipleri için
başvuran olguda ileri derecede mitral yetmezliği, sol kalp yetmezliği ve atriyal fibrilasyon geliştiği gözlendi. RT ardından
6 ay sonra nüks tespit edilen hastaya vinorelbin–gemsitabin kemoterapisi verildi. Üçüncü kür tedavisini almak üzere
yatırıldı. Kemoterapi öncesi hemogram ve biyokimyasal ve vital bulguları normal sınırlar içerisindeydi. Elli mg vinorelbin
10 dakikada serum fizyolojik içinde infüzyonla verildi. Vital bulgularında değişiklik olmayan hastada 1800 mg gemsitabin
tedavisine geçildi. Serum fizyolojik içerisinde bir saatte tamamlanması planlanan tedavinin 50. dakikasında hastanın
solunum sıkıntısı oldu. Oksijen saturasyonunda ani düşüş (SaO2:%90), hipotansiyon (KB: 80/50mmHg) ve taşikardi
(nabız:136/dak.) gelişmesi üzerine hastaya alerjik reaksiyon öntanısıyla 60 mg metil prednisolon ve 45 mg feniramin
intravenöz uygulandı. Hastanın 2-3 dakika içinde genel durumu düzeldi. Koroner arter hastalığı ve AMI öyküsü olan
hastanın elektrokardiyogramında kemoterapi öncesinde gözlenmeyen ST depresyonu saptandı. Akut koroner sendrom
ön tanısıyla klopidogrel 75 mg tb 1x4 po, metoprolol ampul 1x5 mg intravenöz, asetil salisilik asit 300mg 1x1 po verildi.
Kardiyak enzimleri CK: 287 U/l, CKMB: 26 U/l, Troponin-I: 0.028 ng/ml olarak geldi. Hastaya Non-ST MI tanısıyla
kardiyoloji tarafından heparin infüzyonu başlandı. Hastanın istememesi nedeniyle koroner anjiografi yapılamadı. Dört
saat sonraki kardiyak enzimlerinde artış olmadı. İki gün boyunca heparin infüzyonu ve anti-iskemik tedaviyle takip edilen,
takiplerinde semptomu ve kardiyak enzim artışı olmayan, vital bulguları stabil olan hasta bir hafta sonra kardiyoloji
poliklinik kontrolü önerilerek taburcu edildi. Hastaya uygulanan gemsitabin-vinorelbin tedavisi sonlandırıldı.
SONUÇLAR:Gemsitabin tedavisi altta yatan koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği ve aritmisi olan olgularda kar zarar
ilişkisi göze alınarak verilmelidir. Koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği ve aritmisi olan olgularda gemsitabin tedavisi
esnasında yakın kardiyak monitorizasyon planlanmalıdır.
TARTIŞMA:
Anahtar Kelimeler: Gemsitabin, kardiyotoksisite, akut koroner sendrom
108
P10 OSTEOMYELİT ZEMİNİNDE GELİŞEN NON HODGKİN LENFOMA
Veysel Haksöyler, Semra Paydaş
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, Medikal Onkoloji BD, ADANA
AMAÇ: Bilindiği gibi osteomyelit kemik ve/veya kemik iliğinin enflamasyonudur. Sitemik veya lokal; akut,
subakut veya kronik seyredebilir. En sık neden Staphylococcus Aureus’tur. En korkulan komplikasyonu
malignensi gelişimidir. Malignensilerden en sık Squamoz Hücreli Karsinom ardından Fibrosarkom gelir.
Lenfoma, Myeloma, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, Malign Hemangioendotelyoma ise çok nadir olarak gelişir.
Merkezimizde takip ettiğimiz osteomyelit zemininde gelişen Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma olgusu takdim
edilmiştir.
YÖNTEMLER:2003 yılında araç içi trafik kazası sonrası bilateral alt extremitede(bilateral fibula ve tibia distalinde)
multiple fraktürler gelişen 47 yaşındaki erkek hastanın sol alt extremitesine external fiksatör,sağ alt extremitesine platin
takılmış,2009 yılına kadar herhangi bir problemi olmayan hastanın 2009 yılında sol alt extermitede eski operasyon
bölgesinde akıntılı bir yara oluşmuş,klinik ve radyolojik olarak(alt extremite CT ve MR) osteomyelit olarak düşünülen
ve ortopedi tarafından abse drenajı yapılan hastanın gönderilen biyopsi materyali sonucu CD 20 pozitif Diffüz Büyük
B Hücreli Lenfoma olarak raporlanmış.
SONUÇLAR:O dönem yapılan PET CT de sol alt extremitede,sol inguinalde ve sağ pektoralde tutulum saptandı.
Evre III-A olarak değerlendirildi.Bunun üzerine hastaya altı kür R-CHOP kemoterapisi verildi.KT sonrası Mart 2010
da yapılan PET CT de inguinal bölgedeki lenf nodlarında anlamlı değişiklik olmadığı,ancak sol bacaktaki lezyonların
çoğunun kaybolduğu,sol ayak bileğine yakın lezyonun boyutunun değişmediği ancak metabolizmasının arttığı
saptandı. Mart 2010 ve Haziran 2010 arasında hastaya dört kür R-DHAP KT si verildi.Aynı dönem 21 gün küratif
RT verilen hastanın KT sonrası çekilen PET CT de sol bacaktaki lezyonların boyut ve metabolizmasının belirgin
regresyon gösterdiği,inguinal lenfnodlarının relatif regresyon gösterdiği,sağ pektoral bölgedeki lezyonun ise progresyon
gösterdiği saptandı.Bunun üzerine hastaya CODOX-M KT si verildi.Hasta kemoterapi sonrası altıncı günü akut böbrek
yetmezliği,akciğer enfeksiyonu ve hipernatremi tablosuyla kaybedildi.
TARTIŞMA:Kronik osteomyelit zemininde malignensi gelişimi korkulan bir komplikasyondur.%0.25-2 oran ile en sık
squamöz hücreli karsinom gelişir.Kronik osteomyelit zemininde Lenfoma gelişimi ile ilgili literatür tarandığında yazılmış
olan altı vaka saptandı.Osteomyelit zemininde lenfoma gelişim riski çok çok nadir olmasına rağmen görülebilecek bir
komplikasyondur.
Anahtar Kelimeler: Osteomyelit,Lenfoma,Osteomyelit zemininde Lenfoma,Osteomyelit zemininde Non Hodgkin
Lenfoma,Osteomyelit zemininde Diffüz Büyük B Hücreli Lenfoma
109
P11 PLAZMABLASTİK MULTİPL MYELOM (MM): BİR OLGU
Kadir Eser, Semra Paydaş, Aykut Bahçeci
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları ABD, ADANA
AMAÇ:Plazmablastik MM, mutad dışı klinik ile kendini gösteren ve agresif seyirli bir MM tipidir.Klasik olarak MM
lenf nodunu nadir olarak tutar ve az oranda nonsekretuardır.Pazmablastik MM, morfolojik ve immünfenotipik olarak
Plazmablastik Lenfoma ile karışabilir ve ayırt etmek için detaylı moleküler çalışmalar gerekebilir.Bu konuyu vurgulamak
amacıyla bu vakayı literatür eşliğinde sunmaktayız.
YÖNTEMLER:OLGU: 51 yaşında erkek hasta Ekim 2008’de sağ diz altında ağrı yakınması ile incelenmiş.Yedi ay
sonra sağ dizdeki ağrılı ve şiş olan yerden biyopsi alınmış. Biyopsi malign tümör olarak yorumlanmış.CD38 plazma
hücrelerinde(+) LCA(+) saptanmış.Kemik İliği Biopsisinde infiltrasyon saptanmamış.Başvurduğu ÇÜTF Onkoloji
BD’nda sağ aksilla Lenf nodu Biyopsisi yapıldı.
SONUÇLAR:Biyopsi örneğinde lenf düğümü kapsülü kalın olarak saptandı ve lenfatikleri doldurarak lenfoid parankim
içine yayılan, lenfoid doku alanlarını çevrede az miktarda bırakan büyük hücrelerden oluşan infiltrasyon saptandı.
Hücreler yuvarlak çekirdekli büyük santral nükleoluslu, geniş stoplazmalı olup genelde immünoblastlara benzemekte idi
ve bazılarında çekirdek eksantrik yerleşimli olup, plazmablastik farklılaşma vardı.Tümöral hücreler lambda hafif zinciri
için boyanma gösterdi,Kappa zinciri için boyanma yoktu.CD138(+) Lambda(+) Kappa(-) LCA bazı hücrelerde(+)
CD38 nadir plazma hücrelerinde(+),CD20(-),CD2(-),CD5(-), CD7(-),CD3(-),Bcl-2(-),EMA(-),Keratin(-) olarak
yorumlandı.Bu verilerle, plazmablastik myelom ile uyumlu bulundu.Hastaya önce VAD+Zoledronik asit verildi.B2
mikroglobulin ve LDH yüksek olan hastaya VAD sonrası Bortezomib-Siklofosfamid-Dekort-Zoledronik asid verildi.
Yanıt değerledirmede stabil hastalık saptanması üzerine Etoposid-Cisplatin-cyclophosphamide-Deksametazon ve
Zoledronik asid verildi.Ardından hastaya kök hücre desteğinde yüksek doz kemoterapi yapıldı.Yanıtı pekiştirmek amaçlı
mimi-allo transplantasyon planlandı.Ancak hasta tarafından reddedildi.Takibinde relaps gelişmesi üzerine ThalidomidEtoposid-Cisplatin-Siklofosfamid-Zoledronik asid-deksametazon verildi.Hasta halen izlenmektedir.
TARTIŞMA:MM,plazma hücreli neoplazilerden biridir.Plazmablastik myelom nadir görülen ve mutad dışı
semptomlarla karkterize olan,agresif seyirli bir entitedir.Plazmablastik lenfoma ve plazmablastik myeloma morfolojik
ve immünfenotipik olarak karışabilir.Plazmablastik lenfoma Diffüz Büyük B-hücreli Lenfoma’nın varyantı olarak
kabul edilir.Bu olgularda immün yetmezlik zemininde, oral kavite,GİS ve lenf nodu tutulumu ön plandadır.
Olguların çoğunda EBV (+)’tir(1,2). Plazmablastik MM’da ise kemik tutulumu ön planda,immün yetmezlik
olmadan gelişme ihtimali yüksek ve EBV(-)’tir.Bu bulgularla ayırıcı tanı yapılabilir. Bizim olgumuzda da immün
yetmezlik zemini olmadığı,EBV(-) ve kemik tutulumu ön planda olduğu için Plazmablastik MM düşünüldü.
MM histopatolojik olarak matür, intermediate, immatür, plazmoblastik olarak sınıflandırılır. Plazmoblastik Myelom’un
ortalama sağkalımı diğerlerine göre daha düşüktür(3).
Anahtar Kelimeler: Multiple Myelom, Plazmablastik Myeloma
110
P12 NON-HODGKİN LENFOMA HASTALARINDA TEDAVİYE YANITI FDG PET/BT İLE
DEĞERLENDİRME’DE DENEYİMLERİMİZ
Ebru Yılmaz1, Bengül Seraslan2, Hasan Dermenci3, Mustafa Nuri Yenerel4, Meliha Nalçacı4, Fulya Ağaoğlu5, Ayşe
Mudun1
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Nükleer Tıp ABD, İSTANBUL
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi BD, İSTANBUL
3
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, İSTANBUL
4
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Hematoloji BD, İSTANBUL
5
İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Radyasyon Onkolojisi BD, İSTANBUL
1
2
AMAÇ:Bir çok lenfoma tipi tedavi edilebilir olmakla birlikte uygulanan tedavilerin kısa ve uzun dönemde ciddi
toksisiteleri bulunmaktadır. Tedavi bitiminden sonra remisyonun doğru şekilde değerlendirilmesi, tam yanıttan daha
az cevap veren hastaların prognozunu iyileştirmek ve tam yanıt veren hastaların tedaviye bağlı gereksiz toksisiteyi ve
uzun dönem morbiditesini önlemek için gereklidir. Bizde non hodgkin lenfoma tanısıyla takip edilen ve tedavi alan
hastaların tedaviye yanıtlarını değerlendirmek amacıyla kliniğimizde yapılan FDG PET/BT bulgularını değerlendirmeyi
amaçladık.
YÖNTEMLER:Çalışmaya Mayıs 2009 ile Şubat 2011 tarihleri arasında Non-Hodgkin lenfoma tanısı alan ve tedavi
uygulanan 147 hasta dahil edildi. Ortalama yaşları 46,2±18,83 (3-77) olan 68 kadın ve 79 erkek hasta mevcuttu. Hastaların
100’ ü diffüz büyük B hücreli lenfoma, diğerleri ise sırasıyla 18- folliküler, 14 -burkitt, 8- T hücreli, 6- mantle, 1-malt
lenfoma tanılıydı. Bulgular retrospektif olarak klinik takip ve radyolojik bulgularla korele edilerek değerlendirildi.
SONUÇLAR:PET/BT ile tedavi sonrası değerlendirmede hastaların % 85.1’inde net sonuçlar alınmıştır. Altmış yedi
hastada(% 45.5) PET-BT ile tam yanıt, 9’ unda(% 6.1) stabil hastalık, diğer 49 (% 33.3) hasta da ise kısmi metabolik
yanıt tanımlandı. Kalan 22(% 14.9) hastada kısmi ve/veya tam metabolik metabolik yanıtın yanında lenfoma tutulumu
açısından şüpheli lezyonlar saptandı. Hastaların 4’ü kaybedildiği için takibe alınamadı. Hastalardan 5 ‘inde ( %22.7)
FDG (+) bulunan alanlarda diğer tetkiklerle patoloji saptanmadı. Beş (% 22.7) hastada ise lezyonlar konfirme edildi.
Diğer 6 (%27.2) hastada ise kuşkulu FDG tutulumu olan alanlar için klinik olarak ek tetkike gerek duyulmadan rutin
yaklaşım devam edildi (Takip veya tedavi). Halen iki hastamızda biyopsi ve USG sonucu beklenmektedir.
TARTIŞMA:FDG-PET, lenfomalarda tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde değerli bir araç olup, tedavi sonrası
karşılaşılan güçlükleri çözmede yararlı olabilir. Özellikle normal varyasyonlar ile yalancı pozitif ve negatif durumların
bilinmesi hastalığa yaklaşımda yorumları anlamlı kılacaktır.
Anahtar Kelimeler: FDG, PET, lenfoma,tedaviye yanıt
111
112
İNDEKS
113
A
AĞAOĞLU, F.
AKSU, S.
AKŞAHİN, A.
AKYILDIZ, Ü.
AKYÜREK, N.
ALİ, R.
ALTINBAŞ, M.
ATICI, E.
AYDOĞDU, İ.
AYLI, D.
AYLI, M.
B
BAHÇECİ, A.
BALÇIK, Ş. Ö.
BARIŞTA, İ.
BEKSAÇ, M.
BÜYÜKAŞIK, Y.
101, 110
108
49
17
37
C,Ç
CERAN, F.
ÇELEBİ, H.
ÇELİK, G.
ÇETİNER, M.
ÇOLAK, D.
100, 105, 106
78
13
93
103
D
DAĞDAŞ, S
DERMENCİ, H.
DEVECİ, B.
DİLLİ, D. U.
100, 105, 106
111
104
104
E,F
ERGİN, M.
ERSOY, U.
ESERİ K.
FALAY, M.
FERHANOĞLU, B.
FERLİGÜL, H.
G
GÖKTAŞ, S.
GÜVEN, A.
GÜVEN, S.
H
HACIBEKİROĞLU, İ.
HAKSÖYLER, V.
HEPGÜLER, S.
İ
İLBARS, H.
114
111
22
103
108
63
76
103
108
85
8
87
102
103
110
106
39
108
104
108
108
103
109
10
94
K
KAPUCU, Ö.
KARAKILINÇ, H.
KARSLIOĞLU, Y.
KILIÇ, D.
KOÇ, Y.
KOŞAR, A.
KURTOĞLU, E.
30
104
23
95
52
108
104
L
LALELİ, R. Y.
19
M,N
MUDUN, A.
NALÇACI, M.
26
111
O,Ö
OĞUZ, O.
ÖZET, G.
ÖZTÜRK, E.
P
PAYDAŞ, S.
100, 105, 106
72, 100, 105, 106
34
67, 101, 102, 109, 110
S
SAĞIRKAYA, S. E.
SARGIN, Ö.
SERASLAN, B.
SEVERCAN, S.
SONAY, Y.
SÖNMEZ, B.
SUCAK, G.
SUNU, C.
108
107
111
108
102
103
96
100, 105, 106
T
TAHTACI, M.
TECİMER, T.
TİMURAĞAOĞLU, A.
TÜMKAYA, E.
100, 105, 106
60
59
102, 107
U
URVAY, S.
103
Y
YAĞCI, M.
YAZILITAŞ, D.
YEĞİN, A. Z.
YENEREL, N. M.
YILDIRIM, M.
YILDIZ, M.
YILMAZ, E.
YILMAZ, İ.M.
82
103
68
111
104
104
111
18
115
116

Bildiri ve konuşma özetleri kitabı için tıklayınız.

Transkript

Benzer belgeler

EBUS TBİA ile Tanı Konan Non

Pankreatik Non-Hodgkin Lenfoma Vakas

Lenfoproliferatif Hastalıklarda Yeni İlaçlar

Hodgkin Hastalığı Tedavisinde Yeni Ajanlar

Nodüler Lenfosit Baskın Hodgkin Lenfoma Tedavisi

Kongre ve Toplantı Salonları