Rotavirüs Aşıları

ROTAVİRUS
AŞILARI
Dr. Mehmet Ceyhan
2013
Ulusal Aşı Şeması, 2013
Doğum
1.ay
2.ay
BCG
I
DaBT-IPV-Hib
I
9. ay
4.ay
6.ay
II
III
B
√
√
OPV
MMR (KKK)
Hepatit B
12.ay
18-24 ay
I
I
II
İ.Ö.1
II
III
√
dT
Konj.
pnömokok
X
X
X
X
Boğmaca (dtaPIPV)
X
Varisella
X
HepA
Rota 1-valan
Rota 5-valan
XX
X
X
X
X
X
I-II-III
HPV
Influenza
Meningokok (4
valan, konj)
İ.Ö.8
X
X
Çalısılan ornek
Rotavirus pozitif ornek
60
50
40
30
20
10
0
Temmuz
Eylul
Kasim
Ocak
Ceyhan et al. Turk J Pediatr 1987;29:145-149.
Mart
Mayis
Tek doz RRV-TV aşısından sonra Türk bebeklerinde
serokonversiyon oranları
Tedavi grubu
(n = 212)
% serokonversiyon (% 95 C.I.)
Anne sütü - tampon yok (n= 102)
Anne sütü + tampon
(n= 98)
Mama + tampon
(n= 12)
Ig A
Ig M
62
65
58
34
38
25
Ig A + Ig M
Ig A veya Ig M
31
36
25
65 (56.74)
67 (58.76)
58 (35.86)
Serokonversiyon = Aşı öncesi ve sonrası antikor düzeyinde > 4 kat artma
Ceyhan M , Kanra G, Vesikari T et al. Acta Pediatr 82:223-7,1993
Medya ilgisi
Halk sağlığı açısından önemi
CJ
CJD
SA
D
RS
SSPE
SARS
Ebola
CJD
Şarbon
Deli dana
< 1.000 ölüm
ARI
İshal
Rotavirus
Tbc
Grip
Hepatit
Malarya
> 100.000 ölüm
7749 vaka var hálá temiz diyor .
Basın, 3.12.2006
Rotavirus
11 çift sarmal
RNA segmentleri
Grup antijen
(VP6) (ELISAda
kullanılır)
G-protein (VP7)
immunite
P-protein (VP4)
Rotavirus
A
Reoviridae
B
C
VP6
D, E, F, G
Serotip
VP7
VP4
G
P
(1-14 )
(1-20)
Tip
G1P1A[8] G2P1B[4] G3P1A[8] G4P1A[8] G9P1A[8]
Santos N, et al. Rev Med Virol 2005;15:29–56.
%96
Dünya Genelinde Rotavirus Serotip Dağılımı
Güney Amerika, N= 2950
Kuzey Amerika, N=2892
P2A[6]
Afrika %50 ↑
İzmir, N= 920
Avrupa, N= 17475
Asya N=13126
Avustralya/Okyanusya, N= 6995
In the REVEAL study
Rotavirus gastroentreriti
Hospitalizasyon
• Avrupa’da (REVEAL study), 5 yaş altında AGE nedeniyle hospitalizasyonlar
100
AGE vakaları (%)
80
66
60
58
56
Belgium
France
69
62
61
Sweden
United
Kingdom
53
40
20
0
Germany
Italy
Spain
Avrupa’da 2004-2005’de hospitalize AGE vakalarında rotavirus (+)’lik oranı
Giaquinto C, et al. J Infect Dis. 2007;195(Suppl 1):S26–S35.
REVEAL: a prospective, multicenter, observational study of AGE in children
<5 years of age seeking health care conducted over a 12-month period
(October 2004–September 2005) in selected areas of 7 countries.
The study was designed to determine annual incidence and epidemiologic
profile of AGE and RVGE in children <5 years old in primary care, emergency
room, and hospital settings. A total of 2846 AGE cases were included.
Rotavirus ag positivity with ELISA method in stool samples among
hospitalized children under 5 years of age- February 2005-February 2006
ELISA (%)
Center
-
+
Grand Total
IUTF (Istanbul)
32 (34.0)
62 (66.0)
94
Çukurova (Adana)
57 (61.0)
37 (39.0)
94
Ege (Izmir)
14 (15.0)
32 (85.0)
46
HUTF (Ankara)
34 (33.0)
65 (67.0)
99
Grand total
137 (43.0)
196 (57.0)
333
Ceyhan M, Alhan E, Salman N, Kurugol Z, Yildirim I, Celik U, et al. J Infect Dis. 2009; 200: 234-8.
50
% of subjects
40
30
RV+
RV-
20
10
0
0-5
6-11
12-23
24-35
36-47
Age groups (in months)
48-59
Ju
n0
Ju 5
lAu 05
g0
Se 5
p0
O 5
ct
N 05
ov
D 05
ec
J a 05
nFe 0 6
bM 06
ar
Ap 06
rM 06
ay
-0
Ju 6
n0
Ju 6
l-0
6
%
Number of GE cases
50
100
40
80
30
60
20
40
10
20
0
0
Month_year
Eligible
Tested
% of RV +ve
Hospitalize RV gastroenteritlerinde serotip dağılımı
Overall total
G1VAC
G1wild
G2
G3
G4
G5
G6
G8
G9
G
P4
P6
P8wild
P8VAC
P9
P10
P
G1wild P4
G1wild P6
G1 wild P8wild
G2 P4
G2 P8wild
G3 P4
G3 P8wild
G3 P9
G4 P8wild
G8 P4
G9 P6
G9 P8wild
NEG
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
POS
179
144
23
3
8
0
1
3
9
1
28
4
151
0
1
0
1
13
1
136
23
4
1
1
1
8
3
2
7
100
80.4
12.8
1.7
4.5
0
0.6
1.7
5.0
0.6
15.6
2.2
84.4
0
0.6
0
0.6
7.3
0.6
76.0
12.8
2.2
0.6
0.6
0.6
4.5
1.7
1.1
3.9
Ceyhan M, Alhan E, Salman N, Kurugol Z, Yildirim I, Celik U, et al. J Infect Dis. 2009; 200: 234-8.
RV-epidemiyoloji
• Ilıman iklim kuşağında; Avrupa’da kış
aylarında yaygın
• Tedavi: hidrasyon, spesifik tedavi yok
• Hijyen kurallarına uyumun arttırılması
diğer bakteriyel GE aksine insidansı
azaltmıyor: (gelişmiş ülke x gelişmekte
olan ülke): Demokratik virus
Zerr DM et al. PIDJ 2005; 24:397-403
R.Gastroenterit - Korunma

Anne sütü

Prebiotikler

El yıkama

Hijyen

Oyuncakların dezenfeksiyonu

Hastane enfeksiyonundan
korunma
Kapikian A and Chanock R. Rotaviruses. In: Fields B et al, eds.
Fields Virology, 3rd ed; 1996: p. 1657–1708
ROTAVİRUS AŞILARI
Rotavirus ishali kontrolünde
tek yöntem aşılamadır.
1 Velazquez, et al. N Eng J Med1996; 335: 1022-8;
2 Ward, et al. J Infect Dis 1994; 169: 900-4.
ROTAVİRUSA KARŞI
AŞILAMANIN AMACI
•
•
•
•
Ölümleri önlemek
Komplikasyonları önlemek
İshal sıklığını azaltmak
Ekonomik kayıpları azaltmak
ROTAVİRUS AŞISININ
GELİŞİMİ
1971: Nebraska Calf Diarrhea Virus (NCDV)
Mebus et al. Can Vet J 1971; 12:62-71
1973: Gastroenterit etkeni
Ruth Bishop
1979: NCDV’de insan rotavirusuna karşı
heterolog direnç Wyatt et. al.Science
1979; 203:548-550
RIT 4237 aşısı
1978 hayvan deneyleri
1982 insan deneyleri
A. DELEM ET AL.
Lincoln isolate (NCDV)
Colostrum- deprived calves
Primary FBK cells
10 Strain 14A→ 20 RIT 4256
21 Exp. Batch (US/535)
Primary FBK cells
140 Strain 8-9A
Primary FBK cells
147 RIT 4237
Primary FBK cells
149 Exp. Batch (US/531)
Primary CMK cells
154 Exp. Batch L991
93
RIT 4237 aşısı
Atak sayısı
RIT 4237
(N=86)
Bütün RV
Severe RV
9
2
Koruma oranı
Plasebo
(N=92)
18
18
% 50
% 88
• Rotavirus mevsiminden hemen önce aşılama
• En duyarlı yaş grubu 6-11 ay
• Yüksek titrede virus içeren aşı daha etkili
• Tampon gerekli
• OPV ile interferans olabilir
• Gelişmekte olan ülkelerde etkinlik düşük
p<0.001
WC-3 sığır rotavirus aşısı
Serotip 6 sığır rotavirusu (Clark et al, 1986)
Daha az pasaj (12), RIT 4237’den daha az attenue
Daha immünojen?
Maksimum doz: RIT 4237 108.1-8.3, WC-3 107-7.5
Çalışma
Philadelphia, ABD
Cincinnati, ABD
Shanghai, Çin
Bangui, CRA
Doz sayısı Yaş
1
2
2
2
3 – 12
3 – 12
1–3
4–6
Etkinlik
Bütün RV Ağır RV
76 %
20 %
48 %
0
100 %
40 %
N.D.
35 %
WC-3 sığır rotavirus aşısı
Daha önce virusla karşılaşmış infantlarda
serotip 1 ve serotip 3 insan rotavirus
cevaplarını artırabilir; ancak seronegatif
infantlarda aynı ajanlara karşı antikor artışı
olmaz.
 WC-3'e karşı temel immünolojik cevap
homotipiktir.

RHESUS ROTAVİRUS AŞISI (RRV-1)
İnsanda kullanım için aday aşı (Kapikian et al., 1985)
 Daha az attenue edilmiştir ve insanda daha iyi
çoğalır.
 VP7'si insan serotip 3 rotavirusuna büyük
benzerlik gösterir.

M37 ROTAVİRUS AŞISI
İnsan suşu
 Serotip 1 insan rotavirusu ile VP7 özgüllüğü,
diğer serotipler ile VP4 özgüllüğü

Rotavirus aşısı
1986
• SmithKline RIT 4237 aşısını üretmekten
vazgeçti
• Pasteur Merieux WC-3 aşısını üretmekten
vazgeçti
• İnsan rotavirusunun kültürde
üretilebilirliğini artırma çalışmaları
Reassortant aşılar
“Reassortant” rotavirus aşıları
• Rhesus – insan
reassortantları → Wyeth
• UK – sığır reassortantları
• WC-3 reassortantlar →
Merck
Rhesus-insan Reassortant
Rotavirus Aşısı
•
10 genom segmenti - rhesus RV

1 genom segmenti - insan RV (G-tip 1, 2, 4)

Geniş spektrumlu koruma

RotaShield = RRV-TV = RRV ve G1, G2, G4
reassortant RRV
A. Z. Kapikian NIAID, NIH
RRV-TV aşısının 3 doz
uygulamasından sonra koruma
oranları
Finlandiya
Venezuella
Bütün RV
Hospitalizasyon
Ağırlık (skor > 15/20)
%
68 %
48 %
100 %
70 %
100
88 %
Rotashield vakası
31. Ağustos. 1998: ABD’de lisans
Temmuz 1999
İnvajinasyonla ilişki nedeniyle
uygulamanın durdurulması
Yaşa göre 1. doz Rotashield uygulamasından sonra invajinasyon oranları
1. Doz sırasında yaş
Grup
Gün
< 30
Küçük
30-59
infantlar
60-89
< 90
90-119
120-159
160-189
Büyük
190-209
infantlar
210-239
240-269
270-299
300-359
> 90
Toplam
< 365
İnvajinasyon
0
0
9
9 (%20)
6
17
2
11
0
0
0
0
36 (%80)
45 (%100)
1. Doz sayısı İnsidans
1.935
69.123
197.144
268.202 (%62)
35.441
77.413
15.088
32.534
779
868
2.896
0
165.019 (%38)
433.222(%100)
[0]
0
5
3
17
22
13
34
[0]
[0]
[0]
[0]
22
10
Simonsen et al., JID 2005;192:S36-43
Rotarix™
Insan rotavirus asi susu 89–12 (G1P[8])
Cocuklarda guvenilir ve etkili
Cincinnati
(Bernstein et al, Lancet 1999;354:287–90)
RIX 4414 susu klonlama ve pasajlama ile
89-12’den elde edilmistir
Rotarix™
Rixensart
2 doz 89 – 12 G1P[8] prototip asi ile
serokonversiyon oranlari
%
100
80
60
40
20
0
G1
G2
G3
Bernstein et al, Vaccine 1998;16:381
G4
IgA EIA
Rotarix™
Avrupa’da immunojenisite
(2 dozdan sonra RV IgA serokonversiyonu)
Almanya (2, 3–4 ay) % 82.1% [75.1, 87.7]
● en dusuk
Finlandiya (3, 5 ay) % 94.6 [90.0, 97.5]
● en yuksek
Rotarix®
• Canlı, attenue insan rotavirus suşu
• Serotip G1, /P-homotipik koruma)
• Etkinlik
» Bütün rotavirus GE’lerine karşı: % 70-73
» Ağır rotavirus GE’lerine karşı: % 86-93
• Latin Amerika ve Asya’da 65.000 vakada etkinlik ve
güvenilirlik çalışmaları
Rotarix
Immunojenisite
Birinci doz cok kuvvetli RV IgA cevabi
olusturur
•Ikinci doz immun cevabi artirmaz, ancak maternal antikorlar
sonucu ortaya cikan boslugu doldurur
•Avrupa’da % 82 – 100 etkinlik
•Latin Amerika’da daha dusuk cevap
─ maternal antikorlar
RotaTeq™
Sigir – insan reassortant rotavirusu
Pentavalan (PRV) rotavirus asisi
WC-3 sigir rotavirusu G6 P5 [7]
Reassortant (insan VP7 G 1–4)
Reassortant (insan VP4 P1A=P[8])
= Pentavalan asi)
(5 G – tipi and 2 P – tipi)
HF. Clark
Merck vaccine - Rotateq®
• Canlı, polivalan, sığır-insan “reassortant” aşı
• G tipleri: 1-4 + P8; geniş spektrumlu immünite
• Avrupa, ABD, Latin Amerika ve Asya’da çok sayıda
vakada (>60,000 çocuk) çalışmalar
• Etkinlik:
» ~ % 50-70 bütün rotavirus GE’leri
» ~ % 80-95 ağır rotavirus GE’leri
”G – hipotezi” 1985
G – tip spesifik notralizan antikorlar RV asisi ile
Olusmasi beklenen korunma icin onemli
→ reassortant asi gelistirilmesi
G1 – G4, P[8] ve serum antirotavirus IgA
serokonversiyon oranlari (3. dozdan 42 gun sonra en az
3 kat artis)
Block, SL et al, Pediatrics;119:11-18
RotaTeq
Calisma sonuclari
Ozellikle agir RV gastroenteritine
karsi yuksek koruma
→ G – spesifik immunite sart degil
Rotavirus aşılama
• GSK – Rotarix®
–
–
–
–
Oral
8 (en az 4) hafta ara ile 2 doz
1. doz 6-20 hafta arasında
2. doz 14-24 hafta arasında
• Merck - Rotateq ®
–
–
–
–
Oral
8 (en az 4) hafta ara ile 3 doz
1. doz 6 – 12 hafta
2 - 3. doz: 12 - 32 hafta arasında (4-10 hafta ara ile)
İnvajinasyon
Aşı
Aşıdan sonra
Plasebo
< 42 gün
6
Herhangi bir zaman
(365 days)
12
5
15
2006-2008 EPİDEMİYOLOJİK VERİLER
•
NREVSS Datası : 2000 – 2006 yılları ortalamaları 2007-2008 yılları verileri ile
karşılaştırıldığında ortaya çıkan sonuçlar:
–
–
–
–
RV sezonunda ortalama 15 haftalık gecikme.
RV sezonunda ortalama 12 haftalık kısalma.
RV (+) vaka oranlarında % 57 düşüş.
Toplam laboratuvara gönderilen örneklerde RV (+) sonuçlarda % 67 düşüş.
•
NVSN Datası: RVGE , Ocak-Nisan, 2006 ile 2008 karşılaştırlıdığında:
•
Quest Laboratuvarları :
– RV prevalansında % 88 azalma. (53% vs. 3% RV pozitivite)
– <1 yaş çocuklarda 2003-06 datası 2008 ile karşılaştırıldığında RV prevalansında %76
azalma.
– Aşı olmayan, 2-5 yaş arası tüm çocuklarda RVGE görülme sıklığında azalma.
NREVSS: National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System; NVSN: New Vaccine Surveillance Network; 1. Tate et al. ACIP Atlanta October 22-23,
2008; 2. Cortese (CDC) presentation, Oct 24; 3.Lieberman et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008
REST
Rotavirus (+) vaka
Serotip
Aşı grubu
(N=2834)
% etkinlik
(% 95 CI)
Plasebo grubu
(N=2839)
G1
72
286
74.9 (67.3-80.9)
G2
6
17
63.4 (2.6-88.2)
G3
1
6
82.7 (<0-99.6)
G4
3
6
48.1 (<0-91.6)
G9
1
3
65.4 (<0-99.3)
REST + Finnish Extension Study
Herhangi bir
Rotavirus
Serotipine Karşı
Vaka Sayısı
Aşı
Grubu
Placebo
Azalma Oranı
Hastahaneye
Yatış
57,054
15
248
94% (90,97)
Acil’e Başvuru
57,054
18
298
94% (90,96)
Hastahane + Acil
57,054
33
546
94% (91,96)
(95% CI)
Vesikari et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008
NREVSS verileri: RV (+) Örnek Sayısında
Belirgin Azalma
•
•
CDC’ye 2000 yılından beri haftalık bildirimde bulunan 65 büyük laboratuvarın
ortalaması
RV (+ ) vaka sayısında 2007-08 sezonu ile önceki altı yıl ortalaması 2000 2006) arasında % 67 azalma.
NREVSS: National Respiratory and Enteric Virus Surveillance System; Tate et al. ACIP Atlanta October 22-23, 2008; Parashar et al. 48th
ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008
Finnish
Extension
Study (FES)
N ~70,000 sağlıklı infant
aşılama sonrası 1 yıl boyunca
izlenmiştir.
N ~21,000 sağlıklı infant ise
aşılama sonrası ortalama 3.1
yıl takip edilmiştir.
USA
33,998
Jamaica
1,805
Finland
23,429
Costa Rica
1,641
Finland
Germany
4,661
Mexico
Belgium
1,794
Puerto Rico
640
Sweden
625
Guatemala
350
Taiwan
189
Italy
48
1,121
Vesikari et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008
20,736
Asi etkinligi
%90
100
%79
%96
[84, 100]
[85, 94]
%84
[77, 89]
[73, 84]
Vaccine efficacy (%)
80
60
40
20
0
Any RVGE
Vesikari et al., ESPID 2007
Severe RVGE
RVGE
hospitalization
RVGE m edical
attention
Birinci ve ikinci RV epidemi
sezonlarinda etkinlik
96%
100
Vaccine efficacy (%)
90
[ 90, 99]
87%
[ 80, 99]
86%
[ 76, 92]
72%
[ 61, 80]
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1st Season
Severe RV GE
2nd Season
Any RV GE
ROTAVİRUS AŞI ETKİNLİĞİ
Vesikari et al. NEJM, 2007
Rotavirus aşısı etkinliği
Rotavirus aşısı + infant
(n=33,135)
(7,675 kişi/yıl)
RGE
Herhangi
Sebebe
Bağlı GE
Kontrol grubu
(n=27,954)
İnsidans (% 95 CI)
[/1000 kişi/yıl]
İnsidans (% 95 CI)
[/1000 kişi/yıl]
Aşı etkinliği
(%)
(% 95 CI)
Hastahane
0.0 (0.0–0.4)
3.5 (2.2–5.4)
100 (85–100)
Acil
0.0 (0.0–0.4)
0.2 (0.0–0.9)
100 (<0–100)
Hastahane +
Acil
0.0 (0.0–0.4)
3.7 (2.3–5.5)
100 (86–100)
Doktor Ofisi
0.1 (0.0–0.7)
3.4 (2.1–5.2)
96 (76–100)
Hastahane
2.7 (1.7–4.2)
8.8 (6.7–11.5)
69 (48–82)
Acil
8.6 (6.7–10.9)
16.7 (13.6–20.2)
49 (29–63)
Hastahane +
Acil
11.3 (9.1–14.0)
25.5 (21.7–29.8)
56 (42–66)
Doktor Ofisi
171.6 (162.5–181.1)
230.4 (218.6–242.6)
26 (20–31)
Mast TC et al. 48th ICAAC / 46th IDSA Washington DC October 25-28, 2008
DİĞER AŞILARLA BİRLİKTE
KULLANIM
• Diğer aşılarla aynı anda veya farklı
zamanlarda uygulanabilir
• OPV
Aşı
Klinik araştırma düzeyindeki
rotavirus aşıları
Serotip
İçerik
Firma
(geliştiren)
Evre
UK suşu
G1-4
Polivalan,
Sığır-insan
reasortant
?
(Kapikian)
Faz II
RV3
G3, P[6]
Monovalan
neonatal
suş
BioFarma
(Bishop,
Barnes)
Faz II
I321, 116E
G1
Monovalan
neonatal
suş
Bharat
(çok sayıda)
Faz I
Rotavirus aşı ajandası
Sonuç
RV önemli bir sağlık sorunudur.
Epidemiyolojik bilgiye ihtiyaç vardır.
Hijyen şartlarının arttırılması etkisizdir.
Nozokomiyal enfeksiyon oranı yüksektir.
Küçük çocuklarda morbidite daha fazladır.
Şu anda kullanımda olan iki etkili aşı mevcuttur.
Bu aşılarda invajinasyon problemi
gözlenmemiştir.
• Aşının ilk dozu ilk 20 haftada verilmelidir.
• % 50 koruyucu aşı ile bile 100 binlerce yaşam
kurtarılabilir.
•
•
•
•
•
•
•