docİndir - Fazilet Karakoç
download 
Şikayet Transkript
İndir - Fazilet Karakoç
KĠSTĠK FĠBROZĠSTE PATOGENEZ Dr. Fazilet Karakoç Marmara Üniversitesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Ortalama yaşam 1985’ te 27 yıl 2009’da 35.9 yıl Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: Annual Data Report 2009 36 32 28 24 20 1986-1989 1990-1994 1995-1999 2000-2004 2005-2009 Kistik Fibrozisli Hastaların sayısı Kistik Fibrozisli Hastalar Pediatrik < 18 yaş Erişkin hasta YIL Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry: Annual Data Report 2009 Kistik Fibroziste Genetik GeçiĢ Taşıyıcı baba Etkilenmemiş çocuk Taşıyıcı değil Taşıyıcı anne Etkilenmemiş çocuk Taşıyıcı Kistik Fibrozisli çocuk SĠLYA CFTR KFTR Mutasyonlarının sınıflandırılması I II III IV V Üretim yok ER olgunlaşma süreci bozuk Regülasyon bozuk İleti bozuk Miktar azalmış F508 Kistik Fibrozis Mutasyonlarının sıklığı F508 G542X G551D W1282X N1303K R553X % 66,0 % 2.4 % 1.8 % 1.5 % 1.2 % 0.9 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/resource/Table1.html Ülkemizde KF sıklığı???? 1/ 3000- 1/ 4000 Kayıtlı izlenmekte olan hasta sayısı:1500?? Genotip ve mortalite Genotip hastalığı ve mortaliteyi etkiler EF McKone, Lancet, 2003 Kistik Fibrozis Mutasyonlarının Klinik sonuçları KF Normal CBAVD, KOAH pankreatit, vb. PS PI ġiddet skalası Tipik mutasyonlar Atipik mutasyonlar Mukus dehidrate ve yapıĢkandır H2O- Apikal mebran Cl 2 Na+ H2O 1 X KFTR Fonksiyon Na+ Absorbsiyonunda yapmaz artıĢ H2O Bazal membran mucus Kistik Fibrozis Fenotipini etkileyen faktörler KFTR mutasyonu Temel bozukluk Modifiye eden genler Semptomlar Çevresel faktörler TGF b-1 yüksekliği Kistik Fibrozisli hastalarda Transforming faktör b1 (TGF-b1) •Nötrofilik inflamasyon genetik polimorfizmi KF hastalarda •Azalmış SFT akciğer hastalığı •Hastane yatışı hikayesi şiddetini ile korelediretkiler 14000 12000 Pg/ml p<0.01 10000 8000 6000 4000 2000 0 KF Kontrol WT Harris Pediatr Pulmonol 2009 Kistik Fibrozis Akciğer Hastalığında Patogenez KFTR fonksiyon bozukluğu Elektrolit transport anormallikleri DEĞĠġMĠġ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFEKSĠYON ENFLAMASYON DOKU HASARI Hava yolu lumeni Mukus tabakası 0.5-5m Perisilyer tabaka 7 m Silyer hücreler Sekratuar Hücreler Perisilyer sıvı volümü/ yüksekliği • Mukosilyer klirens açısından çok önemli • Silyer hareketler için düşük yoğunlukta bir çevre oluşturur • Yüksek molekül ağırlıklı müsinlerin birbirlerine ve epitel tabakasına yapışmasını engeller • Kistik Fibrozisli hastalarda ion transport anormallikleri PSS volumunu azaltır ve dehidrate olmasına neden olur Kistik Fibrozisli hastalarda sekresyonlar koyu ve yapışkandır • Degrade olan nötrofillerden gelen DNA, F- Aktin • Enfeksiyon ve enflamasyon ile ilişkili değişiklikler • Müsin moleküllerindeki değişiklikler Normal kiĢilerde -Kistik Fibrozisli hastalarda hava yolları Goblet hücresi Mukus Plazma proteini Kan damarı Submukozal Gland SAĞLIKLI KĠġĠLERDE KÜÇÜK HAVA YOLLARI EKSPĠRYUM ĠNSPĠRYUM Tiddens H, Pediatr Pulmonol 2010 SAĞLIKLI KĠġĠLERDE KÜÇÜK HAVA YOLLARI EKSPĠRYUM ĠNSPĠRYUM Tiddens H, Pediatr Pulmonol 2010 Kistik Fibrozisli Hastalarda patogenez Doğum Normal akciğerler Yaygın Parenkim Hasarı Tekrarlayan enfeksiyonlar Enflamasyon Kistik Fibrozisli Hastalarda patogenez Prenatal remodeling CFTR ile ilişkili?? •Fibrotik •Glandular •Musküler •Vasküler Doğum Normal akciğerler?? Yaygın Parenkim Hasarı •Submukozal glandlarda genişleme •Anormal hava yolu epiteli Tekrarlayan enfeksiyonlar •Enflamasyon Enflamasyon Kistik Fibrozis Akciğer Hastalığında Patogenez KFTR fonksiyon bozukluğu Elektrolit transport anormallikleri DEĞĠġMĠġ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFEKSĠYON ENFLAMASYON DOKU HASARI Kistik Fibrozis enflamasyon KFTR ENFEKSĠYON? NBD2 NBD1 R N KFTR MUTASYONU? Proinflamatuar Sitokinler Antiinflamatuar Sitokinler IL8 IL1 TNFα Mip-2 IL17 IL10 Elizur A, Chest 2008 Nötrofiller tarafından elastaz ve oksidanların salınımı Bakteri Epitel ve hücre duvarı zararı Fagozom Elastaz ve oksidanlar Matrix Metaloproteazların Kistik Fibrozis Akciğer Hastalığındaki yeri nedir? A Gaggar ERJ, 2011 MMP-2 Remodeling İyon transport reg BAL+, Egezezarbasyonda serumda azalır MMP-7 Hasar/ tamir Hava yolu epitelinde + MMP-8 İnflamatuar cevap reg, remodeling Serumda ↑, SFT ile negatif korele MMP-9 İnflamatuar cevap reg, remodeling Alt hava yolu sekresyonlarında↑ SFT ile negatif korele MMP-12 Hava yolu/parenkim remodeling reg Serum ve balgamda + Tiyosiyanat transportu srebest oksijen radikalleri hasarını önler Na+ Apikal mebran Cl H2O X KFTR Fonksiyon yapmaz Bazal membran Tiyosiyanat mucus Kistik Fibrozisli Hastalarda anormal Seramid birikimi •Solunum epiteli hücrelerinin erken ölümü Bakterial adhezyonun artması M.Conese, 2011 Apoptozis Kistik Fibrozis Akciğer Hastalığında rol oynar mı???? 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Kistik Fibrozis BronĢiektazi Kontrol Kistik Fibrozis Akciğer Hastalığında Patogenez KFTR fonksiyon bozukluğu Elektrolit transport anormallikleri DEĞĠġMĠġ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFEKSĠYON ENFLAMASYON DOKU HASARI % Hasta KF’li hastaların solunum sisteminde en sık rastlanan mikroorganizmalar Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry Annual Report, 2009 Kistik Fibrozis ve S.Aureus Hava yolunda artmıĢ mukus sekresyonu ve S.Aureus’un bağlanması Kistik Fibrozis hava yolunda Pseudomonas enfeksiyonu ArtmıĢ enfeksiyon riskinin nedenleri..... • Koyu sekresyonlar ve mukosilyer klirensin azalması • Enflamasyon • İntraselüler pH ‘ın yüksek olması • Hücre içi seramid birikimi • CD 95 aktivitesinde azalma • Caveola vb membran proteinlerindeki yapısal değişiklikler Grassme H, 2010 Kistik Fibrozisli Hastalarda Kronik Pseudomonas Kolonizasyonunun oluşması Kistik Fibrozis Normal pO2 pO2 pO2 pO2 Mukoid psuedomonas P.Auroginosanın mukoid formunun geliĢimi P.AUROGINOSA S.AUREUS AYLAR/YILLAR ALGĠNAT ĠNFLAMATUAR MEDĠATÖRLER H.INFLUENZA Kistik Fibroziste organ tutulumları AKCĠĞER KARACĠĞER PANKREAS BARSAKLAR ÜREME ORGANLARI TER BEZLERĠ Kistik Fibroziste Ter Testi Hipotonik tuz Tuzlu Ter CFTR Na Cl SU SU Normal Na Cl Na Na SU Cl Kistik Fibrozis Kistik Fibroziste Malabsorbsiyon •Anoreksia •GER, kusma •Malabsorbsiyon •Artmış dinlenme metabolik hızı Kistik Fibroziste Pankreas NORMAL •Yüksek akım •Normal protein konsantrasyonu Protein SU KĠSTĠK FĠBROZĠS • DüĢük akım • Yüksek protein konsantrasyonu • Protein tıkaçlar ELEKTROLĠT Protein SU ELEKTROLĠT Kistik Fibroziste Karaciğer Cl- salgılanmasında bozukluk AzalmıĢ safra akımı •DEHĠDRATASYON LOKALĠZE STAZ/OBSTRUKSĠYON Safra asitleri retansiyonu Enflamatuar sitokinlerin üretimi Serbest radikal hasarı FOKAL NEKROZ+ SĠROZ Kollajen sentezinde artıĢ KFTR mutasyonu KFTR disfonksiyonu Anormal iyon transportu Cl sekresyonunda azalma, Na reabsorbsiyonunda artıĢ DEĞĠġMĠġ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFEKSĠYON ENFLAMASYON DOKU HASARI KFTR dıĢında alterne apikal epitelyal klor kanallarının aktive edilmesi H2O H2O Na+ ClEpitelyal Sodyum Kanallarını Bloke eden ilaçlar Amilorid Benzamil KFTR dıĢında apikal epitelyal klor kanallarının aktivasyonu INS 316 MOLI 1901 CIC-2 aktivatörleri KFTR’ın bir çok baĢka fonksiyonu var... • • • • • • ENac ATP kanalları CaCC Bikarnonat kloride değişimi Tiyosiyanat kanalları Seramid birikimi... KFTR mutasyonu GEN TEDAVİSİ KFTR disfonksiyonu Anormal iyon transportu Cl sekresyonunda azalma, Na reabsorbsiyonunda artıĢ DEĞĠġMĠġ HAVA YOLU SEKRESYONLARI ENFEKSĠYON ENFLAMASYON DOKU HASARI KĠSTĠK FĠBROZĠS TEDAVĠSĠNDE ĠLAÇLAR
