İskemi - Reperfüzyon Hasarı Ischemia

İskemi - Reperfüzyon Hasarı
Ischemia-reperfusion Injury
Uzm. Dr. çetin murat songur ANKARA TÜRKİYE YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ANKARA
TÜRKIYE
Makale Özeti
Genel kanı olarak, reperfüzyon hasarı, epikardial büyüme ve antegrat kan akımının normale dönmesiyle ilişkili
infarksiyon sürecinin bir bileşeni olmasına rağmen, kateterizasyon laboratuarında, I/R hasarı sık sık “no reflow”
fenomeni ile eş anlamlı olarak kullanılır. Reperfüzyon sırasında ise, iyon akışında hızlı bir değişim meydana gelir ve
pH’nın normale dönüşü sırasında sitotoksisite oluşur. Na+-H+ ve Na+-HCO3+ transportunu içeren Na+ bağımlı Ph
düzenleme mekanizmaları aktive olur ki bu olay hücre içi Na+ birikimine yol açar. Yüksek Na+ konsantrasyonu Na+Ca+ değişimi ile intraselüler Ca+ konsantrasyonunu artırır. Hücre içinde Ca+2 iyon konsantrasyonunun artışı hücre
için sitotoksiktir. Kardiyak cerrahi sonucu ortaya çıkan İ/R, spontan MI’ya bağlı olan İ/R’den farklıdır. Cerrahi
tamamlandığında kros klemp kaldırılır, kalp birden bire yüksek oranda antikoagulan içeriği olan, kardiyopulmoner
bypas cihazının immünolojik etkilerine maruz kalmış ve yüksek oranda parsiyel oksijen miktarı olan kan ile reperfüze
olur. Sonuç olarak, kardiyak cerrahi sonrası myokard, aşırı iskemi ve reperfüzyona maruz kalır. Klinik olarak ameliyat
sonrası İ/R hasarı; aritmi, myokardiyal stunning, düşük kalp debisi veya ameliyat sonrası MI ile kendini gösterebilir.
Kardiyak cerrahide kalp korunmasında en önemli köşe taşı kardiyoplejik solüsyondur. Bu solüsyon potasyum,
mannitol ve glukoz içerir. Arrest edilmiş ve soğutulmuş kalpte metabolik ihtiyaçlar minimize edilmiş olur. Yıllar içinde
gelişen tecrübeyle birlikte, kardiyoplejik solüsyonların içeriklerinde ufak değişiklikler meydana gelmiştir. Tüm bunlara
rağmen kardiyopleji sonrası İ/R hala gözlemlenmektedir
Anahtar Kelimeler: hasar;iskemi-reperfüzyon
Manuscript Abstract
As widely acknowledged, while reperfusion injury is considered as a component of epicardial growth and
normalisation of antegrade blood flow related infarction period, the I/R injury is frequently used like a synonym of “no
reflow” phenomenon. I/R after cardiac surgery is totally different from I/R after spontaneous MI. . During reperfusion
ion transfer rapidly alters and as pH normalise sitotoxicity occurs. Na+ dependant Ph regulation mechanisms such as,
Na+-H+ and Na+-HCO3+ transport, activates and this induces intracellular Na+ accumulation. Elevated intracellular
Na+ levels increases intracellular Ca+2 concentration by Na+-Ca+2 exchanger. Elevated levels of Ca+2 ion
concentrationis citotoxic for the cell. After completion of the surgical procedure when the cross clamp is released heart
is reperfused with a highly anticoagulated, affected from the immunological effects of the cardiopulmonar bypass
pump and highly oxygenated blood. As a result after cardiac surgery myocardium is exposed to an excessive
ischemia and reperfusion. İnjury that may reveal as arythmia, myocardial stunning, low cardiac output or postoperative
MI. The cornerstone of the myocardial protection during cardiac surgery is cardioplegic solutions.. This solutions
contain potasium, mannitol and glucose. The methabolic requirements are minimized by arresting the myocardium.
The composition of the cardioplegic solutions are altered by the experiences gained. Despite these experiences I/R
injury stil occurs after cardioplegia.
Keywords: injury;ischemia-reperfusion
1
2
3
4
İskemi - Reperfüzyon Hasarı
5
Ç.Murat Songur MD
6
7
Türkiye Yüksek İhtisas Hastanesi -Ankara
8
9
10
11
İletişim:
12
13
14
Op.Dr.Ç.Murat Songur .
Yaşamkent mah.3222/1 sok.Park Armoni sitesi
15
C blok daire:9 Yenimahalle/ Ankara, 06100
16
17
Türkiye.
18
Tel: +90 505 376 21 00
19
20
Fax : +90 312 312 41 20
21
e-mail
: [email protected]
22
23
24
25
26
27
1
28
29
30
31
ÖZET
32
Genel kanı olarak, reperfüzyon hasarı, epikard ial büyüme ve antegrat kan akımının normale dönmesiy le
33
ilişkili infarksiyon sürecinin bir bileşeni olmasına rağ men, kateterizasyon laboratuarında, I/R hasarı sık sık “no
34
reflow” fenomen i ile eş anlamlı olarak kullanılır . Reperfü zyon sırasında ise, iyon akışında hızlı bir değişim meydana
35
gelir ve pH‟n ın normale dönüşü sırasında sitotoksisite oluşur. Na+-H+ ve Na+-HCO3+ transportunu içeren Na +
36
bağımlı Ph düzenleme mekanizmaları aktive olur ki bu olay hücre içi Na + birikimine yol açar. Yü ksek Na +
konsantrasyonu Na +-Ca+ değişimi ile intraselüler Ca + konsantrasyonunu artırır. Hücre içinde Ca +2 iyon
37
konsantrasyonunun artışı hücre için sitotoksiktir. Kard iyak cerrahi sonucu ortaya çıkan İ/R, spontan MI‟ya bağlı
38
olan İ/R‟den farklıdır. Cerrahi tamamlandığ ında kros klemp kaldırılır, kalp birden bire yüksek oranda antikoagulan
39
içeriği o lan, kardiyopulmoner bypas cihazının immünolo jik et kilerine maruz kalmış ve yüksek oranda parsiyel
40
oksijen miktarı olan kan ile reperfüze olu r. Sonuç olarak, kard iyak cerrahi sonrası myokard, aşırı iskemi ve
41
reperfüzyona maruz kalır. Klin ik olarak ameliyat sonrası İ/R hasarı; arit mi, myokardiyal stunning, düşük kalp debisi
42
veya ameliyat sonrası MI ile kendini gösterebilir. Kardiyak cerrahide kalp ko runmasında en önemli köşe taşı
43
kardiyoplejik solüsyondur. Bu solüsyon potasyum, mannitol ve glukoz içerir. Arrest edilmiş ve soğutulmuş kalpte
metabolik ihtiyaçlar min imize edilmiş olur. Yıllar içinde gelişen tecrübeyle birlikte, kard iyoplejik solüsyonların
44
içeriklerinde ufak değişiklikler meydana gelmiştir. Tü m bunlara rağ men kardiyopleji sonrası İ/R hala
45
gözlemlen mektedir
46
47
48
49
Anahtar Kelimeler: Hasar, İskemi- Reperfü zyon
ABSTRACT
As widely acknowledged, while reperfusion injury is considered as a component of epicardial gro wth and
50
normalisation of antegrade blood flow related infarction period, the I/R injury is frequently used like a synonym of
51
“no reflow” phenomenon. I/R after cardiac surgery is totally different from I/ R after spontaneous MI. . During
52
reperfusion ion transfer rapidly alters
53
and as pH normalise sitotoxicity occurs. Na + dependant Ph regulation
mechanis ms such as, Na +-H+ and Na+-HCO3+ transport, activates and this induces intracellular Na + accu mulation.
Elevated intracellular Na + levels increases intracellu lar Ca +2 concentration by Na +-Ca+2 exchanger. Elevated levels
54
of Ca+2 ion concentrationis citotoxic for the cell. After complet ion of the surgical procedure when the cross clamp is
55
2
56
57
58
59
released heart is reperfused with a highly anticoagulated, affected fro m the immunological effects of the
60
cardiopulmonar bypass pump and highly o xygenated blood. As a result after cardiac surgery myocardiu m is exposed
61
to an excessive ischemia and reperfusion. İnjury that may reveal as arythmia, myocardial stunning, low cardiac
62
output or postoperative MI. The cornerstone of the myocardial protection during cardiac surgery is card ioplegic
63
solutions.. This solutions contain potasium, mannitol and glucose. The methabolic requirements are minimized by
64
arresting the myocardiu m. The composition of the cardioplegic solutions are altered by the experiences gained.
Despite these experiences I/R in jury stil occurs after cardioplegia.
65
66
Kay Words: Injury, Ischemia,-Reperfusion
67
68
69
70
1. GİRİŞ
71
Koroner kalp hastalığı (KKH), dünyada birçok ülkede ölü mlerin majör nedenidir ve Dünya Sağlık Örgütü
72
73
verilerine göre her yıl ortalama 3.8 milyon erkeğin, 3.4 milyon kadının bu hastalıktan öldüğü bildirilmiştir. KKH‟ye
neden olan en önemli faktörlerden biri de, akut miyokard in farktüsü (AMI) sonucu miyokardiyal iskemi/reperfü zyon
74
(İ/R) hasarın ın oluşmasıd ır. AMI‟ya bağlı miyo kardiyal infarkt oluşumunun klinik göstergesi sol ventrikül sistolik
75
fonksiyonunda azalmadır (1). Tro mboliz, perkutanöz koroner girişim (PCI) ve yardımcı tedavi stratejileri
76
(antitro mbotik ve antip latelet ajanlar) erken veya zamanında uygulandığında, miyokardiyal İ/R hasarına bağlı infarkt
77
alan oluşumunu azaltmakta ve miyokardiyal disfonksiyonu engelleyebilmektedir (2). Bu nedenle kalpte İ/R hasarına
neden olan hücresel mekan izmaların anlaşılması, halen klinikte ku llan ılan uygulamaların yanı sıra, bu hasarı
78
önlemek için düşünülen mo lekü ler ve farmakolo jik spesifik tedavi protokollerin in geliştirilebilmesi açısından
79
oldukça önemlidir.
80
81
Risk altında kalan iskemik miyokardiyal alanda kan akımının restorasyonu ve reperfüzyonu miyokardiyal
82
hücrelerin ve kardiyak fonksiyonun iskemik hasardan kurtarılabilmesi için ön koşul olmasına rağ men reperfü zyon,
83
iskemiyle indüklenen doku hasarına ilave bir hasar oluşmasına yol açar. Reperfü zyon hasarı miyokardiyal infarktüsün
3
84
85
86
87
tedavisiyle başlar. Böylece tro mbolitik tedavi başlangıcında veya perkütanöz koroner angioplasti sonrası oluşabildiğ i gib i
88
bypass cerrahisi sırasında kalb in kardiyoplejik arrestinden sonraki iyileşme periyodunda da oluşabilir. Reperfü zyon
89
hasarının sonuçları arit miler, reversibl kontrakt il disfonksiyon (miyokardiyal sersemleme (stunning)), yeniden akışın
90
olmaması (no-reflo w) feno menine yol açan endotelyal disfonksiyon ve hücre ölümüdür. Bu nedenle miyokard iyal
91
infarktüsün tedavisi sırasında gelişen reperfüzyon hasarının şiddetinin azaltılması veya sınırla ndırılması oldukça önemlidir
92
93
(3).
İskemi - Reperfüzyon Hasarı
94
Miyokardiyal reperfü zyon hasarı, uzun süreli iskemiy i takip eden reperfüzyon sırasında meydana gelen
95
hasarı ifade et mektedir (4). Reperfü zyon hasarının patofizyolo jisinin anlaşılmasındaki zorluk, iskemik fazda meydana gelen
96
hasarla reperfü zyon fazında oluşan hasarın tam ayrımının yapılmasının güç olmasıdır.
Deneysel çalışmalar 4 t ip reperfüzyon has arının olduğunu göstermiştir (5).
97
98
1.
Ölümcül reperfüzyon hasarı: Reperfüzyondan hemen önce hala yaşıyor olan kardiyak
miyositlerin ko roner kan akımı yeniden sağlandığında reperfüzyona bağlı olarak ö lmesi,
99
2.
Vasküler reperfüzyon hasarı: 'No-reflow' fenomen i ve koroner vazodilatör rezervin azalması
100
ile sonuçlanan ilerley ici mikrovasküler hasar,
101
3.
102
103
104
105
106
Mi yokardiyal stunning: Anormal intraselüler metabolizmanın neden olduğu azalmış enerji
üretimine bağlı o larak, reperfü zyon sırasında meydana gelen geri dönüşümlü mekan ik disfonksiyondur.
4.
Reperfüzyon aritmileri: Reperfü zyonu takip eden saniyelerde ventriküler taşikardi veya
fibrilasyon gelişmesi.
Myokardi yal İ/ R Hasarının Patofizyolojik Mekanizması
İskemi; doku asidozu ile sonuçlanan, intraselüler Na +, H+ , ve Ca+2 iyonların ın birikmesine neden olur.
İskemi süresince meydana gelen anaerobik solunumun sonucu o larak hücre içinde H+ birikir. Reperfü zyon sırasında ise,
107
iyon akışında hızlı bir değişim meydana gelir ve pH‟nın normale dönü şü sırasında sitotoksisite oluşur (6). Na+-H+ ve Na+108
HCO3+ transportunu içeren Na + bağımlı Ph düzenleme mekanizmaları aktive o lur ki bu olay hücre içi Na + birikimine yol
109
110
açar. Yüksek Na+ konsantrasyonu Na +-Ca+2 değişimi ile intraselüler Ca+2 konsantrasyonunu artırır (7). Sarko lemmal L tip i
Ca+2 kanalları ile sitoplazmaya Ca +2 geçişinin artması ve SERCA Ca +2 -AtPaz kanalının yetersiz çalışması sonucu Ca +2 aşırı
111
4
112
113
114
115
yüklen mesi (overload) meydana gelir (8). Hücre içinde Ca +2 iyon konsantrasyonunun artışı hücre iç in sitotoksiktir. Hücre
116
içi kalsiyum artışı mitokondriyal kalsiyu mun da aşırı yüklen mesine neden olur ve ATP üretimi azalır. Bununla birlikte,
117
hücre içi Ca+2 +ATPaz'ların ın aktivasyonu, ATP kullanımın ı arttırır ve sarkolemmal fosfolipid leri akt ive eder. Deterjan
118
özelliğindeki fosfolip id ürünleri ortaya çıkarak hücre memb ranın ın bütünlüğünü bozarlar (9).Sonuçta miyofibriler
119
hiperkontraksiyon, ATP azalması, mitokondri yapısında hasar ve miyokardiyal stunning me ydana gelir (10).
120
Kardiyak miyositler yüksek miktarda enerji tüketirler. Bu ihtiyacı karşılamak için çok sayıda mitokondri
içerirler. Enerji üreten bu organellerde İ/R hasarı ile yakından ilişkili reakt if ara ürünler ve apoptoza neden olan yapılar yer
121
alır. Bunun bir parçası mPTP‟dir. Miyokard iyal memb ran normalde iyon ve proteinlere geçirgen değildir. Membran
122
boyunca elektrik potansiyelin kaybı „geçirgenlik değişimi‟ o larak tanımlanır ve mPTP vasıtasıyla gelişen bir süreç olduğu
123
düşünülür. Porlardaki protein bileşeni bilin memesine rağ men, porun yapısı mitokondri membran ı ve sarkoplazma arasında
124
non-selektif bir kanal görevi görür. Bu porun veya kanalın açılması elektro kimyasal grad ientin kaybına, serbest oksijen
125
radikallerinin ve apoptoza neden olan yapıların salıverilmesine neden olur. mPTP‟n in açılması, Ca+2 aşırı yüklen mesine,
126
pH‟nın h ızlı normalizasyonunave oksidatif strese yol açar(11).
127
İ/R boyunca oksijenin tamamlan mamış redüksiyonu sonucu meydana gelen serbest radikal üretim
mekanizması tanımlan mıştır. Bu oksijen rad ikalleri yüksek reakt if özelliktedir ve hücrenin endojen serbest radikal süpürücü
128
sistemini h ızlı b ir şekilde baskılarlar. Bu radikaller lipid, protein ve nükleik asitlerle reaksiyona girerek hücresel hasarı
129
tetikler. Ksantin oksidaz en zimi, reperfü ze kalpte serbest radikal üretimine önemli ö lçüde katkı sağlar ve substratları olan
130
ksantin ve hipoksantin iskemi boyunca birikir (12). Ayrıca serbest radikallerin nükleer ve sitozolik element lerde meydana
131
getirdiği hasar sonucu mPTP kanalın ın açılışı tetiklenir (13). Bu olay pozitif feedback mekanizması ile mitokondriden daha
132
fazla serbest radikal salıverilmesi ile sonuçlanır (ROS(react ive o xygen species) bağımlı ROS salıverilmesi)(14).
133
İ/R hasarı sadece kardiyo miyositlerde gelişen olaylara bağlı değild ir, endotel de akt if olarak bu olaya
134
katkı sağlar. Endotel NO‟nun başlıca kaynağıdır. Normal şartlarda NO üretimi vazodilatasyona neden olur ki bu olay
135
oksijen tüketimi, platelet agregasyonu, lökosit adhezyonu ve serbest radikal temizlen mesigib i olaylar ü zerinde etki ederek
İ/R boyunca koruyucu etkinlik sağlar(15) . Paradoksal olarak, yüksek konsantrasyonda peroksi nitrit gibi yüksek reaktif
136
ürünlerin oluşumuna katkı sağlayarak ROS bağımlı toksisiteye neden olabilir(15). NO ü zerinden koroner endotel, İ/R
137
süresince çeşitli diğer patofizyolojik roller üstlenir. Bu rollerden bazıları; vazoaktif maddelerin kaynağı olarak çalış ması,
138
139
5
140
141
142
143
144
sitokin, kemo kin ve adhezyon molekülleri vasıtasıyla immün sistemi aktive et mesidir. Son yıllardaki çalış malar İ/ R
patolojisine otofajiy i de karıştırmıştır (16). Bu mekanizmanın kalp hastalıkları üzerinde yararı olup olmad ığı tart ışmalıdır.
145
Endotel akt ivasyonu ve hasarı, vasküler permeab iliteyi artırır. Hasar görmüş endotelden salıverilen
146
hücresel adhezyon molekülleri (ICAM-1, UCAM-1, E-selectin ) inflamatuvar hücrelerin dokuya invazyonuna aracılık eder.
147
Nötrofilleri de içeren bu infiltre hücreler, proteaz salgılan ması, ROS üretimi ve mikrodamarların tıkan masına yol açarak
148
miyokard ü zerinde direkt o larak toks ik etki gösterir (17).
Akut MI’da İskemi Reperfüzyon
149
Genel kanı olarak, reperfü zyon hasarı, epikard ial büyüme ve antegrat kan akımın ın normale dönmesiyle
150
ilişkili infarksiyon sürecinin bir b ileşeni olmasına rağ men, kateterizasyon laboratuarında, I/R hasarı sık sık “no reflow”
151
fenomeni ile eş anlamlı olarak ku llanılır. Bu terim ilk olarak köpeklerde, koroner ligasyonla oluşturulan miyokard iyal
152
iskemide ku llan ılmıştır(18). A kut MI‟ın en ko rku lan ko mp likasyonlarından biri olarak görülen reperfüzyon hasarının ,
153
vakaların %30‟dan fazlasında görüldüğü ve kötü prognozla ilişkili oldu ğu belirt ilmiştir (19). No-reflow‟un vazoaktif
154
birikintiler tarafından tıkan mış mikrodamarlar ile bağlantılı o lduğu düşünülmektedir. No-reflo w feno meni akut MI‟da I/ R
155
hasarının anjiografik bir görüntüsüdür (20).
İnsanlarda I/R‟nin infarkt bölgesine katkıs ını belirlemek hayvanlara göre daha zor olmaktadır. İnsanlarda
156
meydana gelen akut MI genellikle bir ep ikardiyal koroner arterdeki tro mbotik daralma ile bağlantılıdır ve bu protrombotik
157
ve proinflamasyon olaylar cerrahi arter bağlan malarının yapıldığ ı deney sel modellerde yeterince ele alın mamıştır.
158
Lökositlerle ve platelet birikintileriyle mikrodamarın tıkan ması, I/R sürecinde bilhassa önemli bir bileşendir(21). Diğer
159
karmaşık olaylar hastaların eşzamanlı hastalıklarıyla ilgilidir ki bu olaylar İ/R boyunca myokardiyal substratı etkiler. So l
160
ventrikül hipertrofisi , diyabet ve arterin tamamen oklüde olmasından önceki kronik iskemi (örn; tekrarlayan iskemik
161
önkoşullama) gibi faktörler İ/ R hasarına karşı hassasiyeti etkiler. İnsan myokard fenotipindeki heterojenlik deneysel
162
bulgulardan insana yönelik anlam çıkarımın ı sınırlandırır (22)..
163
Akut MI’da İ/R Hasarına Karşı Terapötik Uygulamalar
Deneysel İ/R modellerinde koruyucu etkisi olduğu gösterilen umut verici birçok kard iyoprotektif ajan ın
164
hastalar üzerinde uygulanmasıyla elde edilen klinik sonuçlar büyük hayal kırıklığ ıyla sonuçlanmıştır. Buna rağ men, gerek
165
deneysel olarak gerekse klin ikte İ/ R‟nin patofizyolojisinde rol oynayan mekanizmalar ve bu mekanizmaları hedefleyen
166
ajanlarla yapılan araştırmalar devam et mektedir. Klinik çalış malarda ku llan ılan ajanlar aşağıda kısaca özetlen miştir.
167
6
168
169
170
171
Eritropoetin (EPO), miyokardda EPO reseptörlerin in varlığı keşfedildiğ inden beri akut MI‟ın klin ik
172
çalış malarında kullanılmaktadır(23).
173
kuvvetlendirir (24). Bu ilacın bir veya daha fazla yolak üzerinden pozitif etki gösterdiği düşünülmektedir. Halen klin ikte
174
kullanılan diğer terapötik stratejiler ise; IL-1 reseptör antagonistleri, anakinra (25) ve glu kagon benzeri peptid-1
175
analoglarıd ır(26).
176
EPO, anti-apoptoz aktivitesine sahiptir ve endoteldeki progenitor hücreleri
Sistemik yolla uygulanan birçok farmako lojik müdahaleye rağ men, primer perkütanoz ko roner
revaskülarizasyon, ilacın direkt olarak koroner endotele ve miyokarda uygulan masını mü mkün kılar. Bu yolla uygulanan ve
177
yaygın olarak bu tip çalış malarda yer alan vazodilatör etkili adenozinin, mPTP reseptörlerin in açılmasını inhibe ederek
178
hem ön hem de art-koşullamaya neden olduğu gösterilmiştir (27). İ/ R hasarında, mPTP kanalının ro lü gitgide artan bir
179
öneme sahiptir. Bu yapı, ters akım intrasellüler sinyal kaskatının genel bir efektörü olarak ortaya çıkar ve tedavinin hedefi
180
haline gelir. mPTP‟n in non-spesifik inhibitörü olan intravenöz siklosporin A‟nın (CSA) bir pilot çalış mada ST-yükselmeli
181
MI süresince rolü kaydedilmiştir(28). Küçük bir çalış ma o lmasına rağ men çalışman ın sonuçları u mut verici ve tavsiye edici
182
olduğundan, mPTP‟n in inhibisyonu daha büyük çalışma lar için yararlı olab ilir(29).
183
Kardi yak Cerrahi Süresince İ/R Hasarı
Kardiyak cerrahi sonucu ortaya çıkan İ/R, spontan MI‟ya bağlı olan İ/R‟den farklıd ır. Kard iyak cerrah ide
184
iskemi, aort ik kros klemp konularak o luşturulur. Miyokard koru ma stratejileri bu noktada önemli rol oynar. Kardiyopleji;
185
hiperkalemik ve hipotermik kard iyak arrest sağlar ve glikoz içerikli kardiyoplejik solüsyon (genellikle kanla karıştırılarak)
186
187
aralıklı olarak antegrad olarak aort köküne ve/veya retrograd olarak koroner sinüsten verileb ilir. Bu uygulamalar,
myokardiyal metabolik aktiv iteyi ve oksijen ihtiyacını azaltarak myo kardiyal hassasiyeti azalt ır.
188
Cerrahi tamamlandığında kros klemp kaldırılır, kalp birden bire yüksek oranda antikoagulan içeriği olan,
189
kardiyopulmoner bypas cihazının immüno lojik etkilerine maru z kalmış ve yüksek oranda parsiyel oksijen miktarı olan kan
190
ile reperfü ze o lur. Sonuç olarak, kardiyak cerrah i sonrası myokard, aşırı iskemi ve reperfüzyona maru z kalır. Kard iyak
191
cerrahiye maruz kalan kalp ler o ldukça heterojen gruplard ır. Aortik arkus cerrahisi geçiren hastalar genellikle normal kalp
fonksiyonuna sahiptir. Ancak diğer hastalar kron ik iskemik ve kontraktil d isfonksiyonu olan hastalar olabilir (20).
192
Klinik o larak ameliyat sonrası İ/R hasarı; arit mi, myokardiyal stunning, düşük kalp debisi veya ameliyat
193
sonrası MI ile kendin i gösterebilir. Ko roner bypas cerrahisi sonrası kaybedilen hastaların ancak %25-45‟ine otopsi yapılıp
194
195
7
196
197
198
199
histolojik kesitler elde edilebilmiştir. Dahası myokard hasarına bağlı biyokimyasal bazı veriler (yükselmiş CK-M B ve/veya
200
troponin düzeyi) kalp cerrahisine sonrası advers etkilerin göstergesidir(30).
201
Kardi yoplejik Arrest Sonrası İ/ R Hasarına Müdahale
202
Kardiyak cerrahide kalp korun masında en önemli köşe taşı kardiyoplejik solüsyondur. Bu solüsyon
203
potasyum, mannitol ve g luko z içerir. Arrest edilmiş ve soğutulmuş kalpte metabolik ihtiyaçlar min imize edilmiş olur. Yıllar
204
içinde gelişen tecrübeyle birlikte, kardiyoplejik solüsyonların içeriklerinde ufak değişiklikler meydana gelmiştir. Tü m
bunlara rağ men kardiyopleji sonrası İ/ R hala gözlemlen mektedir (20).
205
Bazı çalış malarda pirüvat(31) ve glutamat/aspartat(32) ın metabolik katkıları desteklenmiştir. Tü m bu
206
207
metabolik bileşenlerin esas amacı; arrest edilmiş myokardda istenen enerji kaynakların ın (yağ asidi o ksidasyonundan
kaçınarak) ku llan ılmasını sağlamaktır. Ancak bu ajanlar tam olarak klinik kullanıma girememiştir.
208
İskemik önkoşullama konsepti kard iyak cerrahi boyunca uygulanmaktadır. Kard iyopulmoner bypası
209
takiben ya da öncesinde, aorta birkaç dakikalığ ına kros klemp konur ve kardiyopleji sağlamak amacıy la kros klemp açılır.
210
Bu tekniğ in bazı çalış malar tarafından yararlı etkileri bildirilmiştir. Post operatif ventrikü ler artimiy i, inotrop ihtiyacını ve
211
yoğun bakım kalış süresini kısalttığı bu çalışmalarda belirtilmiştir(33).
İ/R hasarında immün sistem aktivasyonu, cerrahinin kendisi ve baypas cihazının ekip manlarına maruz
212
kalması ile ilişkilendirilmiştir. Bazı araştırıcılar d ikkatlerin i immün cevap ü zerine yoğunlaştırmıştır. Lökosit filtresi
213
kullanımı, steroitler(34), spesifik uçucu anestezik(35) ajan ların kullanımı birtakım çalışmalarda test edilmiş ancak yararlı
214
sonuçlara ulaşılamamıştır. Anti-C5a antibody ve pexelizu mabla ilg ili ilk veriler, iki tane randomize klin ik çalış ması
215
konusunda harekete geçirmiştir. PRİM O-CA BG çalışması ö lü m ve MI oran larında azaltıcı sonuçlar ortaya koyarken bu
216
sonuçlar devam çalışması o lan PRİM O-CA BG II(36) çalış masında doğrulanamamıştır. Sonuç olarak, bir antifibrinolitik
217
protein olan aprotinin, myokardiyal İ/ R üzerindeki o lu mlu et kileri insan ve hayvan çalışmalarında belgelen miş ancak
218
kullanımı sonucu ortaya çıkan za rarlı etkileri nedeniyle p iyasadan çekilmiştir. (37).
219
Doğal olarak oluşan pridoksin metaboliti ve purinerjik reseptör antagonisti, pridoksal-5-fosfat (MC-1) iki
büyük klin ik CABG çalış masında kullan ılmıştır. M C-1‟in intrasellüler Ca +2 yüklen mesini önlediği ve I/ R hasarını azalt ma
220
bakımında u mut vaad ettiği görülmüştür(38). Aslında bir faz 2 çalış ması olan M END-CA BG 1 çalış ması, operasyon
221
sonrasında daha düşük infakt alanına neden olduğu izlenimi uyandırmıştır(39). Bu bilgiler ışığında, bir faz 3 çalışmasına
222
223
8
224
225
226
227
228
girişilmiş ancak daha büyük bir faz 3 devam çalış ması o lan M END-CA BG 2 çalış ması, infarkt alanı karşılaştırmasında fark
bulamad ığı g ibi M C-1 ile erken mo rtalite oranında çok hafif bir art ış da kaydedilmiştir.(40).
229
Ca+2 yüklen mesini ön lemedeki bir diğer strateji ise sodyum-hid rojen değişimini antagonize et mektir.
230
Kariporid, bu transportun etkin bir antagonistidir. İlk olarak GUA RDİAN çalışmasında ST-segment yükselmesi olmayan
231
akut koroner sendrom hastalarında (NSTE-ACS) veya planlan mış elekt if revaskülarizasyonlarda (PCI yada CA BG)
232
değerlendirilmiştir (41). CABG‟de bir efikasite sinyali kaydedilmiş ve sonrasında ilaç daha büyük CA BG çalışmasına
konu edilmiştir.(42). EXPEDİTİON çalışmasın ın birincil sonlanım noktasına (ölü m ve M İ), kariporid grubunda plasebo
233
grubuna kıyasla daha az rastlan mıştır (20).
234
Cerrahiye bağlı İ/ R‟da belki de en ayrıntılı çalışılmış ilaç akadesindir. Akadesin bir pürin analoğudur ve
235
enerjiden yoksun dokuda adenozin düzeyin i art ırır(43). mPTP kanalın ın açılımı düzenleyerek, I/ R süresince adenozin
236
reseptör stimu lasyonu yoluyla etkili bir kard iyak koruyucu rolü olduğu gösterilmiş tir (44). Akadesin, kardiyoplejik
237
solüsyon içerisine eklenerek birkaç küçük çalış mada(45) ve yaklaşık 2700 hasta içeren bir faz 3 çalış ması olan A kadesin
238
1024 çalışmasında araştırılmıştır. Ancak bu çalış mada periprosedüral MI ile ilg ili sonuçlarında istatitiksel anlamlı farklılık
239
bulunamamıştır. (46).
I/R hasarının patofizyolo jik mekanizmasının aydınlan maya başlaması ile birlikte gerek kardiyak cerrahi
240
gerekse perkütan girişimlerde I/ R hasarından korun mak için b irçok farmako lojik ajan üzerinde çalışma yapılmıştır ve
241
yapılmaya devam edecektir. Derlememizde de vurguladığımız gibi h içbir farmakolo jik ajanının I/ R hasarını önlemede tam
242
243
anlamıy la başarılı olmad ığı çalış malarla ortaya konmuştur. I/R hasarının önlen mesi için patofizyolojik mekan izmalara tam
anlamıy la hakim olup, yapılacak çalışmaların bu doğrultuda yönlendirilmesine ihtiyaç vardır.
244
245
246
247
248
249
250
251
9
252
253
254
255
References
256
1.Weir RA, McMurray JJ, Velazquez Ej, Ep idemio logy of heart failure and left ventricular systolic dysfunction after
257
acute myocardial in farction: prevalence, clin ical characterics, and prognostic importance.Am J Gard iol
258
2006:97:13F-25F
259
260
2.Andersen HR, Nielsen TT, Ras mussen K et al. A comparison at coronary angiop lasty with fibrinolytic therapy in
acute myocardial infarction.N Engl J Med 2003:349:733-742
261
3.Qing-Dong W, John P, Per-Ove S, Lars R. Pharmaco logical possibilit ies for protection against myocardial
262
reperfusion injury. Cardiovascular Research 2002; 55: 25– 37.
263
264
4.Kaplan P, Hendrikx M, Mattheussen M, Mubagwa K, Flameng W. Effect of ischemia and reperfusion on
265
sarcoplasmic ret iculu m calciu m uptake. Circ Res 1992; 71: 1123–1130.
266
267
5.Opie LH: Reperfusion in jury and its pharmaco logic modification. Circ 1989; 80: 104 9-62.
268
6.Bond JM, Herman B, Lemasters JJ. Protection by acidotic pH against anoxia/reo xygenation injury to rat neonatal
269
cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun 1991; 179: 798–803.
270
271
7. Yellon DM, Hausenloy DJ. Myocardial reperfusion injury. N Eng l J Med 2007; 357: 1121-1135.
272
273
8.Krause S, Hess ML. Characterization of cardiac sarcoplasmic ret iculu m dysfunction during shortterm,
274
normothermic, g lobal ischemia. Circ Res 1984; 55: 176–184.
275
276
9.Opie LH: Reperfusion in jury and its pharmaco logic modification. Circ 19 89; 80: 1049-62
277
278
279
10
280
281
282
283
10.Kusuoka H, Porterfield JK, Weis man HF, Weisfeldt M L, Marban E. Pathophysiology and pathogenesis of
284
stunned myocardiu m. Depressed Ca2+ activation of contraction as a consequence of reperfusion -induced cellular
285
calciu m overload in ferret hearts. J Clin Invest 1987; 79: 950–961.
286
287
288
11.Kim JS, Jin Y, Lemasters JJ. Reactive o xygen species, but not Ca2+ overloading, trigger pH- and mitochondrial
permeab ility transition-dependent death of adult rat myocytes after ischemiareperfusion. Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2006; 290: H2024– 2034.
289
290
12.Tho mpson-Gorman SL, Zweier JL. Evaluation of the role of xanthine oxidase in myocardial reperfusion injury. J
291
Biol Chem 1990; 265:6656–6663.
292
293
13.Zorov DB, Juhaszova M, Yaniv Y, Nuss HB, Wang S, Sollott SJ. Regulat ion and pharmacology of the
294
mitochondrial permeab ility transition pore. Card iovasc Res 2009; 83: 213–225.
295
296
297
14.Zorov DB, Filburn CR, Klotz LO, Zweier JL, Sollott SJ. Reactive o xygen species (ROS)-induced ROS release: a
new phenomenon accompanying induction of the mitochondrial permeab ility transition in cardiac myocytes. J Exp
Med 2000; 192: 1001– 1014.
298
299
15.Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA. Apparent hydroxy l rad ical p roduction by
300
301
peroxynit rite: imp lications for endothelial in jury fro m nitric o xide and superoxide. Proc Natl Acad Sci U S A 1990;
87: 1620–1624.
302
303
16.Matsui Y, Takag i H, Qu X, Abdellatif M, Sakoda H, Asano T, Levine B, Sadoshima J. Distinct roles of
304
autophagy in the heart during ischemia and reperfusion: roles of AMP-activated protein kinase and Beclin 1 in
305
med iating autophagy. Circ Res 2007; 100: 914– 922.
306
307
11
308
309
310
311
17. Yang Z, Day YJ, Toufektsian MC, Xu Y, Ramos SI, Marshall MA, French BA, Linden J. Myocardial infarct -
312
sparing effect of adenosine A2A receptor activation is due to its action on CD4+ T ly mphocytes. Circulation 2006;
313
114: 2056–2064.
314
315
316
18. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The “no-reflow” phenomenon after temporary coronary occlusion in the
dog. J Clin Invest 1974; 54: 1496– 1508.
317
19.Brosh D, Assali AR, Mager A, Porter A, Hasdai D , Teplitsky I, Rechavia E, Fuchs S, Battler A, Kornowski R.
318
Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six-month
319
mortality. A m J Cardiol 2007; 99: 442–445.
320
321
20.AT Turer, MD,
322
Therapy. Am J Card iol 2010 August 1; 106(3):360– 368.
AH Joseph. Pathogenesis of Myocardial Ischemia-Reperfusion Inju ry and Rationale for
323
324
325
21.Mizuno K, Niimura S, Tani M, et al. Hypotensive activity of TCV-116, a newly developed angiotensin II
receptor antagonist, in spontaneously hypertensive rats. Life Sci. 1992; 51: PL183– 187.
326
22. Neckar J, Ostadal B, Ko lar F. Myocardial infarct size-limiting effect of chronic hypoxia persists for five weeks
327
of normo xic recovery. Physiol Res 2004;53:621– 628.
328
329
23. Wright GL, Han lon P, A min K, Steenbergen C, Murphy E, Arcasoy MO. Erythropoietin receptor expression in
adult rat cardiomyocytes is associated with an acute cardioprotective effect for recombinant erythropoietin during
330
ischemia -reperfusion injury. FASEB J 2004;18:1031–1033.
331
24. Prunie r F, Pfister O, Hadri L, Liang L, Del Monte F, Liao R, Hajjar RJ. Delayed erythropoietin therapy reduces
332
post-MI cardiac remodeling only at a dose that mobilizes endothelial progenitor cells. A m J Physiol Heart Circ
333
Physiol 2007;292:H522–529.
334
335
12
336
337
338
339
25.Clinical study to examine the effects of erythropoietin on left ventricular function after acute myocardial
340
infarct ion
341
http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00449488.
(HEBEIII)(online).
[Cited
January
5,
2010].
Available
fro m:
URL:
342
343
344
26.Abbate A, Salloum FN, Vecile E, Das A, Hoke NN, Straino S, Biondi-Zoccai GG, Houser JE, Qureshi IZ,
Ownby ED, Gustini E, Biasucci LM, Severino A, Capogrossi MC, Vetrovec GW, Crea F, Baldi A, Kukreja RC,
Dobrina A. Anakinra, a reco mbinant human interleu kin -1 receptor antagonist, inhibits apoptosis in experimental
345
acute myocardial infarction. Circu lation 2008; 117: 2670-2683.
346
347
27.Ki J, McIntosh R, Shen X, Lee S, Chanoit G, Criswell H, Zvara DA, Xu Z. Adenosine A2a and A2b receptors
348
349
work in concert to induce a strong protection against reperfusion injury in rat hearts. J Mol Cell Card iol 2009; 47:
684–690.
350
351
352
28.Piot C, Cro isille P, Staat P, Thibault H, Rioufol G, Mewton N, Elbelghit i R, Cung TT, Bonnefoy E, Angoulvant
D, Macia C, Raczka F, Sportouch C, Gahide G, Finet G, Andre-Fouet X, Revel D, Kirkorian G, Monassier JP,
Deru meau x G, Ovize M. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial in farction. N Eng l J Med
353
2008; 359: 473–481.
354
355
29.Weman SM, Karhunen PJ, Penttila A, Jarvinen AA, Salminen US. Reperfusion injury associated with one-fourth
356
of deaths after coronary artery bypass grafting. Ann Thorac Surg 2000; 70: 807– 812.
357
358
30.Klatte K, Chait man BR, Therou x P, Gavard JA, Stocke K, Boyce S, Bartels C, Keller B, Jessel A. Increased
359
mortality after coronary artery bypass graft surgery is associated with increased levels of postoperative creatine
360
kinase-myocardial band isoenzyme release: results from the GUA RDIAN trial. J A m Coll Card iol 2001; 38: 1070–
361
1077
362
363
13
364
365
366
367
368
31.Olivencia-Yu rvati AH, Blair JL, Baig M, Mallet RT. Pyruvate-enhanced cardioprotection during surgery with
cardiopulmonary bypass. J Card iothorac Vasc Anesth 2003; 17: 715– 720.
369
370
32.Uyar I, Mansuroglu D, Kirali K, Erentug V, Bozbuga NU, Uysal G, Yakut C. Aspartate and glutamate enriched
371
cardioplegia in left ventricular dysfunction. J Card Surg 2005; 20: 337– 344.
372
33.Walsh SR, Tang TY, Kullar P, Jenkins DP, Dutka DP, Gaunt M E. Ischaemic preconditioning during cardiac
373
surgery: systematic rev iew and meta-analysis of perioperative outcomes in randomised clin ical trials. Eur J
374
Card iothorac Surg 2008; 34: 985–994.
375
376
377
34.Fabbri A, Manfredi J, Piccin C, Soffiati G, Carta MR, Gasparotto E, Nardon G. Systemic leukocyte filtrat ion
during cardiopulmonary bypass. Perfusion 2001; 16(Suppl): 11–8.
378
379
35.Liakopoulos OJ, Sch mitto JD, Kazmaier S, Brauer A, Qu intel M, Schoendube FA, Dorge H. Cardiopulmonary
380
and systemic effects of methylprednisolone in patients undergoing cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2007; 84: 110–
381
8.
382
36.Verrier ED, Shernan SK, Tay lor KM, Van de Werf F, Newman MF, Chen JC, Carrier M, Haverich A, Malloy
383
KJ, Adams PX, Todaro TG, Mojcik CF, Rollins SA, Levy JH. Terminal co mplement blockade with pexelizu mab
384
385
during coronary artery bypass graft surgery requiring cardiopulmonary bypass: a randomized trial. JAMA 2004;
291: 2319–2327.
386
387
37.Testa L, Van Gaal WJ, Bh indi R, Biondi-Zoccai GG, Abbate A, Agostoni P, Porto I, Andreotti F, Crea F,
388
Banning AP. Pexelizu mab in ischemic heart disease: a systematic review and meta -analysis on 15,196 patients. J
389
Thorac Card iovasc Surg 2008; 136: 884–893.
390
391
14
392
393
394
395
38.Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke PC, Arellano R,
396
Blajch man MA, Bussieres JS, Cote D, Karski J, Martineau R, Robblee JA, Rodger M, Wells G, Clinch J, Pretorius
397
R. A comparison of aprotinin and lysine analogues in high -risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358: 2319–
398
2331.
399
400
39.Kandzari DE, Dery JP, Armstrong PW, Douglas DA, Zettler M E, Hidinger GK, Friesen AD, Harrington RA.
MC-1 (pyrido xal 5‟-phosphate): novel therapeutic applications to reduce ischaemic injury. Expert Op in Investig
401
Drugs 2005; 14: 1435–1442.
402
403
40.Tard if JC, Carrier M, Kandzari DE, Emery R, Cote R, Heinonen T, Zettler M, Hasselblad V, Guertin M C,
404
405
Harrington RA. Effects of pyrido xal-5‟-phosphate (MC-1) in patients undergoing high-risk coronary artery bypass
surgery: results of the MEND-CABG randomized study. J Thorac Card iovasc Surg 2007; 133: 1604– 1611.
406
407
408
41.Alexander JH, Emery RW Jr, Carrier M, Ellis SJ, Mehta RH, Hasselblad V, Menasche P, Khalil A, Cote R,
Bennett-Guerrero E, Mack MJ, Schuler G, Harrington RA, Tardif JC. Efficacy and safety of pyridoxal 5‟ -phosphate
(MC-1) in high-risk patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: the MEND-CA BG II rando mized
409
clin ical trial. JAMA 2008; 299: 1777–1787.
410
411
42.Mentzer RM Jr. Effects of Na+/H+ exchange inhibition by cariporide on death and nonfatal myocardial
412
413
infarct ion in patients undergoing coronatry artery bypass graft surgery. The Expedition study (Abstract). Circulat ion
2003; 108: 2723.
414
415
43.Mullane K. Acadesine: the prototype adenosine regulating agent for reducing myocardial ischaemic in jury.
416
Card iovasc Res 1993; 27: 43–47.
417
418
419
15
420
421
422
423
44.Forster K, Paul I, Solenkova N, Staudt A, Cohen MV, Do wney JM, Felix SB, Krieg T. NECA at reperfusion
424
limits infarction and inhibits format ion of the mitochondrial permeab ility transition pore by activating p70S6 kinase.
425
Basic Res Cardiol 2006; 101: 319– 326.
426
427
428
45.Leung JM, Stanley T III, Mathew J, Curling P, Barash P, Salmenpera M, Reves JG, Hollenberg M, Mangano DT,
SPI Research Group. An in itial mu lticenter, rando mized controlled trial on the safety and efficacy of acadesine in
patients undergoing coronary artery bypass graft surgery. Anesth Analg 1994; 78: 420–434.
429
430
46.Mangano DT, Miao Y, Tudor IC, Dietzel C. Post-reperfusion myocardial infarction: long-term survival
431
improvement using adenosine regulation with acadesine. J A m Co ll Cardio l 2006; 48: 206–214.
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
16
448