2. ekmud platformu

Grafik & Tasarım
BİLİMSEL TIP YAYINEVİ
Bükreş Sokak No: 3/20 Kavaklıdere-ANKARA
Tel: +90 312 426 47 47 • Faks: +90 312 426 93 93
e-posta: [email protected] • www.bilimseltipyayinevi.com
Baskı: Korza Yayıncılık Basım San. ve Tic. Ltd. Şti.
Büyük Sanayi 1. Cadde No: 95/11 İskitler-Ankara • Tel: 0312 3841967 • Faks: 0312 3411427
Baskı Tarihi: 05 Mart 2009
Genel Koordinatör: Ecz. İbrahim ÇEVİK
Tel: +90 532 622 13 23 • e-posta: [email protected]
Düzenleme Kurulu
TÜRKİYE ENFEKSİYON HASTALIKLARI ve
Platform Başkanı
KLİNİK MİKROBİYOLOJİ UZMANLIK DERNEĞİ
Gaye USLUER
Başkan Yardımcısı
Hakan LEBLEBİCİOĞLU
Genel Sekreter
Canan AĞALAR
Sayman
Başkan:
Gaye USLUER
Başkan Yardımcısı:
Sercan ULUSOY
Genel Sekreter:
Canan AĞALAR
Sayman:
Dilek ARMAN
Üyeler:
İftihar KÖKSAL
Halil KURT
Hürrem BODUR
Yeşim TAŞOVA
Hasan Salih Zeki AKSU
Zekaver ODABAŞI
Mehmet PARLAK
BİLİMSEL SEKRETERYA
ORGANİZASYON SEKRETERYASI
Canan AĞALAR
Valör Kongre Organizasyonları
Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi
Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı
KIRIKKALE
Turan Güneş Bulvarı 571. Cadde
576. Sokak No: 28w
06550 Oran-ANKARA
Tel
Faks
e-posta
web
Tel
Faks
e- posta
web
:
:
:
:
+90 (312) 467 67 45
+90 (312) 467 67 46
[email protected]
www.ekmud.org
:
:
:
:
+90 (312) 491 88 88
+90 (312) 491 99 89
[email protected]
www.valor.com.tr
Kongre Merkezi
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi
Bilkent 1. Cadde 06800 Bilkent-ANKARA
Tel: +90 (312) 266 46 86 • Faks: +90 (312) 266 46 79
Kongre Tarihi
11-14 Mart 2009
Kredilendirme
Platform, Türk Tabipleri Birliği Sürekli Tıp Eğitimi Kredilendirme Kurulu tarafından kredilendirilmiştir.
De¤erli Meslektafllar›m›z,
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformuna Hoflgeldiniz.
Bu defa platformda “Antimikrobiyal Direnç” konusunu birlikte tart›flmay› ve bilgilerimizi yenilemeyi hedefledik.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformunun konu bafll›klar›n› sizlerden gelen önerileri dikkate alarak seçtik. Ülkemizde ve dünyadaki önceliklere ve de¤iflimlere yer
vermeye çal›flt›k. Haz›rl›k aflamas›ndaki destekleriniz ve katk›lar›n›z için teflekkür
ediyoruz. Sizlerden gelen önerileri de dikkate alarak son derece titizlikle seçilen konu bafll›klar›n› çok de¤erli hocalar›m›zdan birlikte dinleyece¤iz, birlikte tart›flaca¤›z.
“Söz uçar yaz› kal›r, kifliler gider eserleri kal›r” misali konuflma metinlerini bu
kitapta bir araya getirdik. Kongre kitab›n›n oluflturulmas›nda eme¤i geçen herkese
teflekkür ediyoruz.
Türkiye EKMUD Yönetim Kurulu olarak yararl› olmas› dile¤iyle sayg›lar sunuyoruz.
Prof. Dr. Gaye USLUER
Türkiye EKMUD Baflkan›
KARŞILIKSIZ DESTEKLERİ İÇİN İLAÇ ENDÜSTRİSİ TEMSİLCİLERİNE
TEŞEKKÜR EDERİZ.
EKMUD YÖNETİM KURULU
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc.
Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.
Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Wyeth®
Roche Müstahzarları San. A.Ş.
Schering-Plough Tıbbi Ürünler Tic. A.Ş.
Bayer Türk Kimya San. Ltd. Şti.
Novartis Sağlık, Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Abdi İbrahim İlaç Paz. A.Ş.
AstraZeneca İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
sanofi aventis İlaçları Ltd. Şti.
İ. E. Ulagay-Menarini Group
Janssen-Cilag Türkiye
11-14 Mart 2009
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
11 Mart 2009, Çarflamba
13.00-13.30
AÇILIfi
13.30-14.15
AÇILIfi KONFERANSI
Yüzy›l› Tehdit Eden Sorun: Antimikrobiyal Direnç
Baflkan: S›rr› K›l›ç
Konuflmac›: Haluk Vahabo¤lu
14.15-14.45
KAHVE ARASI
14.45-16.15
PANEL
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi
Baflkanlar: Emin Tekeli, Dilek K›l›ç
Pnömoni
Kenan H›zel
Deri Yumuflak Doku Enfeksiyonlar›
Kemalettin Özden
Üriner Sistem Enfeksiyonlar›
Nazif Elald›
16.15-17.15
L‹TERATÜRDE SON B‹R YIL
Antimikrobiyal Direnç
Baflkan: fiükran Köse
Konuflmac›lar: fiebnem Erdinç, O¤uz Karabay
19.30-21.30
AÇILIfi KOKTEYL‹
12 Mart 2009, Perflembe
08.30-09.15
‹NTERAKT‹F OLGU SUNULARI
Kronik Hepatit B
Elif Doyuk Kartal
09.15-10.00
KONFERANS
Beta-Laktamaz Direncinin Üstesinden Nas›l Gelebiliriz?
Baflkan: ‹ftihar Köksal
Konuflmac›: Javier Garau
10.00-10.30
KAHVE ARASI
10.30-12.00
PANEL
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE)
Baflkanlar: Hande Arslan, Mustafa Sünbül
Direnç Mekanizmalar›
Semra Tunçbilek
Tedavi Yaklafl›mlar›
Özlem Kandemir
Direncin Önlenmesi ve Kontrol
Tansu Yamazhan
12.00-13.30
UYDU SEMPOZYUMU (Bristol-Myers Squibb ‹laçlar› Inc.)
13.30-14.15
KONFERANS
Ço¤ul Dirençli Asinetobakter ve Psödomonas Enfeksiyonlar›
Baflkan: Sercan Ulusoy
Konuflmac›: Jordi Vila
14.15-14.45
KAHVE ARASI
14.45-16.15
PANEL
Zor Enfeksiyonlar›n Tedavisinde Yeni Seçenekler
Baflkanlar: Ali Kaya, Yaflar Bay›nd›r
Kolistin
Cafer Ero¤lu
Seftobiprole
Serpil Erol
Sulbaktam
Mustafa Nam›duru
16.15-17.30
UYDU SEMPOZYUMU (Pfizer ‹laçlar› Ltd. fiti.)
13 Mart 2009, Cuma
08.30-09.15
‹NTERAKT‹F OLGU SUNULARI
Nedeni Bilinmeyen Atefl
Ali Mert
09.15-10.00
KONFERANS
Dirençli Kandida Enfeksiyonlar›nda Tedavi: Rehberler Ne Diyor?
Baflkan: Halil Kurt
Konuflmac›: Yeflim Taflova
10.00-10.30
KAHVE ARASI
10.30-12.00
PANEL
Çoklu Dirençli Tüberküloz
Baflkanlar: Ayhan Akbulut, Nail Özgünefl
Türkiye ve Dünyadaki Direnç
Nefise Öztoprak
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tan›
R›za Durmaz
Tedavide Yol Haritas›
fieref Özkara
12.00-13.30
UYDU SEMPOZYUMU (Merck Sharp Dohme ‹laçlar› Ltd. fiti.)
13.30-14.15
KONFERANS
Sorun Stafilokok Enfeksiyonlar›: MRSA, GRSA, GISA
Baflkan: Serhat Ünal
Konuflmac›: ‹lhan Özgünefl
14.15-14.45
KAHVE ARASI
14.45-16.15
PANEL
Viral Enfeksiyonlarda Direnç
Baflkanlar: Baflak Dokuzo¤uz, Fatma S›rmatel
HIV
Gülden Y›lmaz
HBV
Reflat Özaras
‹nfluenza
Bülent Beflirbellio¤lu
16.15-17.30
UYDU SEMPOZYUMU (Gilead Sciences ‹laç Tic. Ltd. fiti.)
19.30-24.00
GALA YEME⁄‹
14 Mart 2009, Cumartesi
09.00-09.45
KONFERANS
Hastane Enfeksiyonlar›: “0 Enfeksiyon”
Baflkan: Can Polat Eyigün
Konuflmac›: Mehmet Do¤anay
09.45-10.15
KAHVE ARASI
10.15-11.45
PANEL
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler
Baflkanlar: ‹lyas Dökmetafl, Mehmet Taflyaran
Endokardit
Serap Gencer
S›tma
Yusuf Önlen
HIV Temas Sonras› Profilaksi
Behice Kurtaran
11.45-12.15
KAPANIfi
11-14 Mart 2009
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
‹Ç‹NDEK‹LER
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi
Pnömoni...................................................................................................................1
Dr. Kenan H›zel
Deri Yumuflak Doku Enfeksiyonlar› .............................................................................7
Dr. Kemalettin Özden
Üriner Sistem Enfeksiyonlar› ....................................................................................17
Dr. Nazif Elald›
Literatürde Son Bir Yıl
Antimikrobiyal Direnç...............................................................................................27
Dr. F. fiebnem Erdinç
Antimikrobiyal Direnç...............................................................................................33
Dr. O¤uz Karabay
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE)
Direnç Mekanizmalar›..............................................................................................37
Dr. Semra Tunçbilek
Tedavi Yaklafl›mlar› .................................................................................................41
Dr. Özlem Kandemir
Direncin Önlenmesi ve Kontrol .................................................................................49
Dr. Tansu Yamazhan
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler
Kolistin ..................................................................................................................53
Dr. Cafer Ero¤lu
Seftobiprol .............................................................................................................57
Dr. Serpil Erol
Sulbaktam..............................................................................................................61
Dr. Mustafa Nam›duru
Dirençli Kandida Enfeksiyonlar›nda Tedavi: Rehberler Ne Diyor? .....................................65
Dr. Yeflim Taflova
Çoklu Dirençli Tüberküloz
Türkiye ve Dünyadaki Direnç ....................................................................................69
Dr. Nefise Öztoprak
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tan› ...............................................................73
Dr. R›za Durmaz
Tedavide Yol Haritas› ..............................................................................................83
Dr. fieref Özkara
Viral Enfeksiyonlarda Direnç
HIV ........................................................................................................................89
Dr. Gülden Y›lmaz
HBV .......................................................................................................................93
Dr. Reflat Özaras
‹nfluenza ................................................................................................................97
Dr. Bülent A. Beflirbellio¤lu
Hastane Enfeksiyonlar›: “0 Enfeksiyon” ......................................................................103
Dr. Mehmet Do¤anay
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler
Endokardit............................................................................................................107
Dr. Serap Gençer
S›tma...................................................................................................................113
Dr. Yusuf Önlen
HIV Temas Sonras› Profilaksi.................................................................................121
Dr. Behice Kurtaran
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Pnömoni
Dr. Kenan H›zel
Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Ankara
1
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Pnömoni
H
astaneye yatış hikayesi olmayan ve öksürük, balgam, solunum sıkıntısı gibi akut alt
solunum yolu enfeksiyonu belirti ve bulgularının başka bir nedene bağlanamadığı olgularda
yeni bir radyolojik bulgunun da olaya eşlik etmesi toplum kökenli pnömoni (TKP) olarak tanımlanır. Radyolojik bulgu olmaması durumunda tanının duyarlılığı belirgin olarak düşmektedir (1).
ETKENLER
Hastaların TKP’ye neden olan patojenlere
karşı duyarlılığını belirleyen başlıca faktörler;
yaş, immün durum, coğrafik bölge, hastanede
yatış öyküsü ve yerel duyarlılık durumudur. Bazı çalışmalarda olguların %50’sinde etkenin izole
edildiği belirtilse de mikrobiyolojik tanı pratikte
%10-20’yi geçmemektedir (2). Bu zorluk çeşitli
tanısal yöntemlerin bir arada kullanılmasıyla
aşılmaya çalışılmakta ve TKP’ye neden olan etkenlerin kesin (definite), yüksek olası (probable) ve düşük olası (possible) şeklinde gruplandırılması önerilmektedir (3). Ülkemiz de dahil olmak üzere dünyada en sık görülen bakteriyel etkenler; Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae ve Moraxella catarrhalis’tir. Atipik
pnömoni etkenleri olarak değerlendirilen
Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae
ve solunum yolu virüsleri ise 21 Avrupa ülkesinin katıldığı bir çalışmada %22 oranında bulunmuştur (4).
Toplum kökenli metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) özellikle cilt ve yumuşak
doku enfeksiyonlarına neden olurken, TKP’nin
seyrek bir etkenidir. Bu etkenin neden olduğu
hastalık, çoğu suşta bulunan Panton-Valentin lökosidin toksini nedeniyle nekrotizan pnömoni
şeklinde gelişir. Özellikle influenza sonrası görülür. Bunun dışında son dönem böbrek yetmezliği, damar içi uyuşturucu bağımlılığı ve özellikle
kinolonlar olmak üzere antibiyotik kullanım öyküsü MRSA pnömonisine neden olabilir.
Aspirasyon pnömonileri TKP’ler arasında zaman zaman görülmekte olup, son zamanlarda
yapılan çalışmalarda gram-negatif bakterilerin
anaeroplardan daha sıklıkla saptandığı ve bu nedenle tedavinin gram-negatif bakterileri de kapsayacak şekilde planlanması gerektiği vurgulanmaktadır. Bu bakteriler dışında zaman zaman
akut solunum yetmezliğine kadar giden tablola-
2
ra neden olan SARS, kuş gribi gibi viral etkenler
görülebilmektedir.
DİRENÇ SORUNU
Günümüzde artan sıklıkta görülen pnömokoklardaki direnç TKP’lerin tedavisinde karşılaşılan önemli bir sorundur. Dirençli pnömokoklarla enfeksiyon riskini artıran durumlar; > 65
yaş, son 3 ayda beta-laktam ya da kinolon kullanımı, alkolizm ve immünyetmezliktir. Pnömokok aşısının ise antibiyotiklere dirençli pnömokoksik pnömoni insidansını düşürdüğü saptanmıştır. Avrupa antibiyotik direnç izleme sisteminin 1999-2004 yılları arasındaki kayıtlarına göre
penisiline duyarsız pnömokok suş oranları pnömokok aşılama programının uygulandığı ülkelerde düşmüştür (5). Örneğin; İngiltere’de 2000
yılında %6.7 olan penisilin duyarsızlığı sonraki
yıllarda 2 yaş altındaki tüm çocuklara rutin pnömokok aşısı uygulanmasıyla %3 oranlarına düşmüş ve ileriki yıllarda değişmeden kalmıştır.
Makrolidlere direnç tüm Avrupa’da giderek
artmaktadır. Benzer şekilde Amerika Birleşik
Devletleri (ABD)’nde yapılan çok merkezli bir
çalışmada yıllar içinde pnömokoklarda penisilin
direncinin (%18’i yüksek düzeyde olmak üzere
yaklaşık %35 oranlarında) pek değişmeden kaldığı, ancak makrolid direncinde belirgin artış olduğu bildirilmektedir. Literatürde kinolon direncinin %1’in altında olmasına karşın ilk basamak
mutasyonunun (parC) %21 oranında saptandığını (bu durumda ilaç hâlâ etkindir), ancak ikinci
basamak mutasyon (gyrA) gerçekleşirse hızla direnç gelişeceğini bildiren çalışmalar vardır (6).
Doğu Akdeniz ülkelerinin katıldığı bir çalışmada, dirençli pnömokok suşlarının Türkiye’de
de giderek arttığı saptanmıştır (7). 2004-2005
yılları arasında 6 şehrimizdeki merkezlerin katıldığı araştırmada penisilin ve makrolidlere direnç
yaklaşık sırasıyla %8 ve %16 olarak bulunmuştur
(8). Daha yakın tarihli bir araştırmada ülkemizdeki okul çocuklarında S. pneumoniae suşlarında
penisilin ve eritromisin direncinin sırasıyla yaklaşık %25 ve %42 olduğu rapor edilmiştir (9).
Ülkemizden yapılan diğer iki çalışmada penisiline orta direncin %38-38.9, yüksek direncin
%0.7-10.4 olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalarda
makrolid direnci %16.1-37.6 olarak bildirilmiş
olup, levofloksasine direnç gözlenmemiştir
(10,11). 2008 yılında Türkiye’deki pnömokok
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kenan Hızel
izolatlarındaki direnç durumunun kümülatif
olarak değerlendirildiği bir çalışmada ise penisiline %35, sefotaksime %2, seftriaksona %1,
trimetoprim-sülfametoksazole (TMP/SMZ) %39,
tetrasikline %19, eritromisine %18, azitromisine
%18, klaritromisine %10, ofloksasine %13, klindamisine %9, kloramfenikole %5, rifampisine
%2 ve levofloksasine %2 direnç olduğu; moksifloksasin, gemifloksasin, telitromisin ve vankomisine direnç görülmediği bildirilmiştir (12).
Ülkemizde komplike olmayan TKP hastalarında yüksek doz penisilinin hâlâ ilk seçenek
olabileceği, kullanılamadığı durumlarda 3. kuşak
sefalosporin ve yeni kinolonların diğer seçenekler olması gerektiği belirtilmiştir (13,14). TMPSMZ ile tetrasiklinlerin ise yüksek direnç oranları nedeniyle ampirik tedavide kullanılmaması gerektiği vurgulanmıştır.
YENİ ANTİBİYOTİKLER
Yeni bazı antibiyotikler de TKP tedavisinde
yer almaya başlamıştır. Örneğin; yarısentetik
streptogramin derivesi olan kinupristin-dalfopristin penisiline dirençli S. pneumoniae suşları da
dahil olmak üzere gram-pozitif patojenlere etkilidir, ancak MRSA suşlarına etkisinin zayıf olduğu akılda tutulmalıdır. Bir lipopeptid olan daptomisin akciğerlerdeki sürfaktanla inhibe olduğundan hematojen yayılımlı S. aureus pnömonisi dışında kullanılmamalıdır. Linezolidin çoklu direnç gösteren S. pneumoniae’ya bağlı pnömonilerde başarı oranının %73 olduğu gösterilmiştir.
Telitromisinin TKP etkenlerine etkili olmasına
karşın karaciğer toksisitesi, bilinç ve görme bozuklukları gibi yan etkileri nedeniyle ABD’de
kullanımı kısıtlanmıştır. En yeni solunum yolu
kinolonlarından olan gemifloksasin penisilin,
makrolid ve siprofloksasine dirençli suşlar da dahil olmak üzere S. pneumoniae’ya etkili bulunmuştur. Bazı çalışmalarda levofloksasine üstünlüğü gösterilen tigesiklinin geniş spektrumu nedeniyle ağır olguların ampirik tedavisinde kullanılabileceği belirtilmektedir.
ANTİBİYOTİK SEÇİMİ
TKP’lerde etkenin saptanması güç olduğundan tedavi sıklıkla ampirik başlanmaktadır. Bu
durumda hastalığın ağırlığı önem kazanır. İngiltere Göğüs Hastalıkları Derneği (BTS) CURB-65
(konfüzyon, üre, solunum sayısı, kan basıncı ve
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
> 65 yaş) temelinde, Amerikan Göğüs Hastalıkları Derneği (ATS) ise benzer şekilde ancak 20
parametre üzerinden yapılan bir puanlama sistemi (Pneumonia severity index, PSI) sonucunda
hastanın ağırlığını belirlemeye çalışmakta ve çıkan sonuca göre ayaktan tedavi, hastaneye ya da
yoğun bakıma yatırılarak tedavi edilmesi gerektiğine karar vermektedir. ATS’nin skorlama sistemi daha zor hesaplanmasına karşın altta yatan
durumlar da dahil olmak üzere daha fazla parametre göz önüne aldığından 30 günlük mortaliteyi önceden belirlemede daha başarılı bulunmuştur. PSI’daki sorun ise özellikle yaş ve komorbid durumları göz önüne aldığından genç ve
ek hastalığı olmayanlarda yetersiz kalmaktadır.
İngiltere Göğüs Hastalıkları Derneğinin hazırladığı rehber TKP tedavisinde ilk seçenek olarak amoksisilin ve makrolidi, ATS ek patolojisi
olmayanlarda makrolidleri, başka hastalığı olanlarda florokinolonları önermektedir. Türk Toraks Derneğinin 2002 yılında hazırlanan rehberine göre ise olgular risk ve ağırlaştırıcı faktör olup
olmamasına göre gruplandırılarak öncelikle bir
beta-laktam ve/veya makrolid verilmesini önermektedir (15).
2009 yılına ait Cochrane derlemesinde tedaviye atipik spektrum eklenmesinin mortalite ve
klinik etkinlik üzerine etkisinin olmadığı sonucuna varılmıştır (16). Son yayınlarda hafif olgularda tek başına beta-laktam antibiyotiklerin yetebileceği, ancak hastaneye yatış gerektiren olgularda Legionella pneumoniae’yi de kavraması açısından atipik etkenlere karşı bir antibiyotiğin eklenmesi önerilmektedir (17). Bu durumu destekleyen bir derleme de ağır olgularda makrolidlerin
immünmodülatör etkisinden faydalanıbileceği
belirtilmektedir (18).
MRSA düşünülen olgularda ATS rehberleri linezolid ya da vankomisinin de eklenmesi gerektiğini belirtmektedir (19). Bir çalışmada tek başına vankomisinin yetmeyebileceği ve yanına klindamisin eklenmesi ya da linezolid ile tedavi edilmesi gerektiği belirtilmektedir (20).
Hastadan izole edilen pnömokok penisilin ya
da makrolide dirençli olsa bile klinik yanıtın
alındığı, menenjit gibi ağır olgular dışında penisiline duyarsız gözüken pnömokok enfeksiyonlarında da beta-laktamların kullanılabileceği belirtilmektedir (21). Bunun nedeni olarak direnç-
3
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Pnömoni
li suşların virülansının daha az olduğu düşünülmektedir. Ancak yine de TKP tedavisinde özellikle son 3 ayda kullandığı antibiyotikler sorgulanmalı ve bölgesel direnç verileri de göz önüne
alınarak farklı bir grup antibiyotik seçilmesi önerilmektedir.
pnömokoklar olmak üzere TKP etkenlerinde penisilin ve makrolidlere dirençli suşlar giderek
artmaktadır; henüz yüksek direnç oranlarına
ulaşmamış 3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlar
dikkatli kullanılmalıdır.
ANTİBİYOTİĞE BAŞLAMA ZAMANI
TKP düşünülen hastada antibiyotiğe başlama
zamanı önemlidir. Tedaviye erken başlanmasının
hastalığın süre ve ağırlığını azalttığı bilinmektedir. Ancak ampirik olarak çok erken başlanan tedavi aynı zamanda kesin tanı konulmasını engellemektedir. Çeşitli çalışmalarda antibiyotiğe 4
saatten geç başlanmasının hastanede kalış süresini uzattığı ve mortalite riskini artırdığı bildirilmesine karşın hastaya ait komorbid durumların
en az tedaviye başlama süresi kadar mortalite
üzerine etkili olduğu düşünülmektedir (22). Erken başlanan tedavinin getirdiği diğer bir sorun
pnömoni tanısının yanlış olmasıdır.
ANTİBİYOTİK TEDAVİ SÜRESİ
Ağır olmayan TKP’de ATS en az 5, BTS 7 gün
tedavi önermektedir. Türk Toraks Derneği önerilerine göre tedavi süreleri çabuk yanıt veren pnömokoksik pnömonide 7-10 gün, Mycoplasma ve
Chlamydia pnömonisinde 10-14 gün, Legionella
pnömonisinde 14-21 gün olmalıdır. Etkeni saptanamayan ağır pnömonilerde ise tedavi süresinin 2-3 haftadan az olmaması gerektiği belirtilmektedir. Kısa süreli antibiyotik kullanımının
değerlendirildiği bir meta-analizde hafif-orta
ağırlıktaki TKP olgularında 7 ya da daha az süreli antibiyotik tedavisinin yeterli olabileceği, tedavinin 3. gününde oral antibiyotiğe geçilebileceği
belirtilmektedir (23). Hafif olgularda tek doz 2 g
azitromisinin yeterli olduğunu gösteren çalışmalar da vardır (24). Benzer şekilde levofloksasinin
5 gün 750 mg kullanımının 10 gün 500 mg levofloksasin ile eş etkinlikte olduğu bildirilmektedir (25). Tüm bu kısa süreli tedavilerin yeterli
olabileceğini gösteren çalışmalara karşın tedavi
süresinin hastanın yanıtına ve klinik durumuna
bağlı olduğu unutulmamalıdır.
Sonuç olarak; TKP olgularında antibiyotik seçimi bölgesel olarak yapılmalıdır. Prevalansı
yüksek patojenler ve bu etkenlerin antibiyotik
direnç durumları belirlenmeli, elde edilen veriler
sürekli güncel tutulmalıdır. Ülkemiz için başta
4
KAYNAKLAR
1. Niederman MS. Recent advances in community-acquired pneumonia. Chest 2007;131:1205-15.
2. Lode HM. Managing community-acquired pneumonia:
A European perspective. Respir Med 2007;101:1864-73.
3. Stralin K. Usefulness of aetiological tests for guiding antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Int
J Antimicro Agents 2008;31:3-11.
4. Arnold FW, Summersgill JT, LaJoie AS, et al. A worldwide
perspective of atypical pathogens in community acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med
2007;175:1086-93.
5. Bruinsma N, Kristinsson KG, Bronzwaer S. Trends of penicilin and erythromycin resistance among invasive
Streptococcus pneumoniae in Europe. J Antimicrob Chemother 2004;54:1045-50.
6. Doern GV, Richter SS, Miller A, et al. Antimicrobial resistance among Streptococcus pneumoniae in the United
States: Have we begun to turn the corner on resistance
to certain antimicrobial classes? Clin Infect Dis 2005;
41:139-48.
7. Borg MA, Tiemersma E. Prevalence of penicillin and
erythromycin resistance among invasive Streptococcus
pneumoniae isolates reported by laboratories in the southern and eastern mediterranean region. Clin
Microbiol
Infect
2009;doi:10.1111/j.14690691.2008.02651.x
8. Sener B, Tunckanat F, et al. A survey of antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae and Haemophilus
influenzae in Turkey, 2004-2005. J Antimicrob Chemother 2007;60:587-93.
9. Torun MM, Namal N, Demirci M, Bahar H. Nasopharyngeal carriage and antibiotic resistance of Haemophilus
influenzae, Streptococcus pneumoniae and Moraxella catarrhalis in healthy school children in Turkey. Ind J Med
Microb 2009:27:87-8.
10. Zarakoglu P, Soyletir G, Gur D, Unal S. Antimicrobial resistance patterns of respiratory pathogens. A local report
from Turkey. Clin Microbiol Infect 2003:9:1257-8.
11.
Uncu H, Colakoğlu S, Turunç T, Demiroğlu YZ, Arslan H. In vitro resistance rates of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae clinical isolates to the
antibiotics used in therapy. Mikrobiol Bul
2007;41:441-6.
12. Erdem H. An update on invasive pneumococcal antibiotic resistance in Turkey, 2008. J Chemother
2008;20:697-701.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kenan Hızel
13. Oncu S, Erdem H, Pahsa A. Therapeutic options for Pneumococcal pneumonia in Turkey. Clinical Therapeutics
2005;27:674-83.
14. Erdem H, Pahsa A. Antibiotic resistance in pathogenic
Streptococcus pneumoniae isolates in Turkey. J Chemother 2005;17:25-30.
15. Arseven O, Özlü T, ve ark. Erişkinlerde toplum kökenli
pnömoni tanı ve tedavi rehberi. Toraks Dergisi 2002;
3(Ek 3):3-15.
16. Robenshtok E, Shefet D, Gafter-Gvili A, Paul M, Vidal L,
Leibovici L. Empiric antibiotic coverage of atypical pathogens for community acquired pneumonia in hospitalized adults (Review). Cochrane Library 2009.
17. Mills DG, Oehley MR, Arrol B. Effectiveness of beta-lactam antibiotics compared with antibiotics active against
atypical pathogens in nonsevere community acquired
pneumonia: Meta-analysis. BMJ 2005;330:456-62.
18. Luján M, Gallego M, Rello J. Optimal therapy for severe
pneumococcal community-acquired pneumonia. Intensive Care Med 2006;32:971-80.
19. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, et al. Infectious
Diseases Society of America/American Thoracic Society
consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis
2007;44:27-72.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
20. Micek ST, Dunne M, Kollef MH. Pleuropulmonary complications of Panton-Valentine leukocidin-positive communityacquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus: Importance of treatment with antimicrobials inhibiting exotoxin production. Chest 2005;128:2732-8.
21. Yu VL, Chiou CC, Fledman C. An international prospective study of pneumococcal bacteremia: Correlation
with in vitro resistance, antibiotics administered, and clinical outcome. Clin Infect Dis 2003;37:230-7.
22. Durrington HJ, Summers C. Recent changes in the management of community acquired pneumoniae in
adults. BMJ 2008;336:1429-33.
23. Li JZ, Winston LG, Moore DH, Bent S. Efficacy of shortcourse antibiotic regimens for community-acquired
pneumonia: A meta-analysis. Am J Med 2007;120:78390.
24. Blasi F, Tarsia P. Value of short-course antimicrobial therapy in community-acquired pneumonia. Int J Antimicrob Agents 2005;26:148-55.
25. Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. High-dose,
short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: A new treatment paradigm. Clin Infect Dis
2003;37:752-60.
5
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuflak Doku Enfeksiyonlar›
Dr. Kemalettin Özden
Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Erzurum
7
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuşak Doku Enfeksiyonları
D
eri insan vücudunun en büyük organıdır. İç
organlar ile dış çevre arasında bir bariyer işlevi görür. Dış ortamda bulunan birçok mikroorganizma ve toksinle sürekli ilişki durumundadır.
Deri epidermis, dermis ve cilt altı yağ dokusundan oluşur. Epidermis 1 mm’den daha ince bir
tabaka şeklinde cildin yüzeyinde bulunur. Avasküler bir yapıdır ve keratinositler, Merkel hücreleri, dendritik hücreler gibi birçok hücre içerir.
Epidermisin altında yer alan dermis, önemli işlevlere sahip çok sayıda aktivite gösterir. Dermis,
kan damarları, lenfatikler, fibroblastlar, ekrin ter
bezleri, sebase bezleri ve kıl follikülleri açısından
zengindir. Cilt altı yağ dokusu dışarıdan gelen
darbelere karşı tampon görevi dışında enerji deposu olarak da rol oynar. Subkütan dokunun altında fasiya bulunur ve kas dokusu ile cilt altı
dokuyu birbirinden ayırır.
Deri dış etkenlere karşı bariyer işlevi görmesinin yanı sıra, immünolojik birçok fonksiyonu
da beraberinde taşımaktadır. Dış ortamla zorunlu etkileşim sonucu cilt yüzeyinde, kalıcı ve geçici birçok mikroorganizma yaşamını sürdürmektedir. Kalıcı deri florası Tablo 1’de toplu olarak gösterilmektedir.
PİYODERMİLER: YÜZEYEL DERİ
ENFEKSİYONLARI
Piyodermiler primer yüzeyel deri enfeksiyonları için kullanılan genel bir tanımdır. PiyoderTablo 1. Kalıcı (normal) deri florası
Gram-pozitif koklar
Staphylococcus aureus
Koagülaz-negatif stafilokoklar
Micrococcus sedentarius
Gram-pozitif basiller
Corynebacterium spp.
C. minutissimum
Brevibacterium spp.
Propionibacterium spp.
P. acnes
Gram-negatif basiller
Acinetobacter spp.
Funguslar
Pityrosporum orbiculare
Pityrosporum ovale
8
miler görece normal deri üzerinde meydana gelen bakteriyel enfeksiyonlardır. Daha önce mevcut deri lezyonları üzerine gelişen enfeksiyonlar
sekonder enfeksiyon olarak tanımlanır. Piyodermilerin en sık nedeni beta-hemolitik streptokoklar ve Staphylococcus aureus’tur. Beta-hemolitik
streptokoklar içinde ise en sık A grubu streptokoklara rastlanır. Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarına sıklıkla neden olan mikroorganizmalar
Tablo 2’de bir arada sunulmuştur.
İMPETİGO
İmpetigo tüm dünyada yaygın olarak görülen
bir deri enfeksiyonudur ve etkenler sıklıkla beta-hemolitik streptokoklar ile S. aureus’tur. Enfeksiyon sosyoekonomik düzeyi düşük, tropikal
ve subtropikal ülkelerde yaygındır. Kuzey yarımkürede yaz aylarında pik yapar. En sık 2-5
yaş arasındaki çocukları etkilemekle birlikte,
erişkinler dahil olmak üzere tüm yaş gruplarında görülebilir.
İmpetigo, dış ortama en çok maruz kalan yüz
ve ekstremite gibi vücut bölgelerinde daha sık
görülür. Büllöz ve nonbüllöz olmak üzere iki klinik formu vardır.
Nonbüllöz impetigo geçici bir vezikül ya da
püstülle başlar. Daha sonra hızla bal rengi bir
kurutla kaplanır ve lezyon 2 cm’den daha büyüktür. Tedavi edilmeyen olgularda yeni lezyonlar oluşur ve yayılmaya başlar; birkaç hafta
devam edebilir. Büllöz impetigo genellikle S.
aureus tarafından salınan eksfolyatif toksin A
tarafından oluşturulur. Büller sağlam deri yüzeyinde oluşur, gevşek karakterdedir. Bül başlangıçta berrak sarı renkte bir sıvı ile doludur, daha sonra bulanık bir görünüm kazanır. Büller
yüzeyeldir ve 1-2 gün içinde rüptüre olarak
kurutlanır.
Enfeksiyon çoğunlukla S. aureus ve A grubu
streptokoklar ile oluşur. Bazen ikisi kombine
olarak da enfeksiyona neden olur. A grubu streptokoklar dışında daha az olmak üzere C ve G
grubu streptokoklar da hastalıkta rol oynar.
Hafif olgularda mupirosin pomad ya da fusidik asit kullanılabilir. Kurutun kaldırılması ve
temizliği yeterli olur. Mupirosin ile oral sistemik antibiyotikler eşit etkinlikte bulunmuştur.
Büllöz ya da yaygın enfeksiyon durumunda penisilinaza dirençli penisilinler veya 1. kuşak se-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kemalettin Özden
Tablo 2. Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarının etyolojisi
Enfeksiyon tipi
Yaygın nedenler
Nadir nedenler
İmpetigo
Staphylococcus aureus,
GAS
Erizipel
GAS
Grup B, C ve G streptokoklar,
S. aureus
Follikülit
S. aureus
Pseudomonas aeruginosa
Fronkül-karbonkül
S. aureus
Mycobacterium furunculosis,
Mycobacterium fortuitum
Paronişi
S. aureus, GAS
P. aeruginosa
Selülit
S. aureus, GAS
Grup B, C ve G streptokoklar,
pnömokoklar, Haemophilus
influenzae (çocuklarda),
Escherichia coli, Proteus,
Corynebacterium jejuni, Bacillus
anthracis, Aeromonas
hydrophila, Vibrio vulnificus
Su teması ile ilişkili selülit
Erysipelothrix rhusiopathiae
(erizipeloid)
A. hydrophila, V. vulnificus,
Mycobacterium marinum,
M. fortuitum
Streptokokal gangren
GAS
Grup B, C ve G streptokoklar
Nonstreptokokal
nekrotizan fasiyit
Mikst enfeksiyon. Anaerop
(Bacteroides, peptostreptokoklar)
ve Enterobacteriaceae
Fournier gangreni
Nonstreptokokal nekrotizan
fasiyite benzer
Gangrenöz selülitler ve fasiyitler
Nekrotizan fasiyit
Klostridiyal yumuşak
doku enfeksiyonları
Anaerobik miyonekroz
(gazlı gangren)
Clostridium perfringens
Spontan, nontravmatik
anaerobik miyonekroz
Clostridium septicum (bakteremi)
Nonklostridiyal anaerobik selülitler
Bacteroides spp., peptostreptokoklar,
peptokoklar
Progresif bakteriyel sinerjistik
gangren (meleney gangreni)
Mikst bakteriyel enfeksiyon
İmmünsüprese bireylerde
gangrenöz selülit
P. aeruginosa (ektima
gangrenozum), Mucor, Rhizopus,
Aspergillus
Diğer klostridiyal türler
Bacillus spp., diğer bakteriyel ve
fungal etkenler
GAS: Grup A streptokoklar.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
9
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuşak Doku Enfeksiyonları
falosporinler tedavide tercih edilmelidir. Antibakteriyel tedavi ile poststreptokokal glomerülonefritin önlendiğine dair kesin bilgiler bulunmamaktadır.
FOLLİKÜLİT
Kıl follikülünün bakteriyel enfeksiyonudur.
Yaygın olarak S. aureus tarafından oluşturulmakla beraber, gram-negatif basiller, mantarlar ve virüsler de hastalığa neden olur. Yaklaşık 2-5 mm
çapında eritematöz bir lezyon şeklinde kıl follikülünü çevreler. Sistemik bulgular nadiren görülür. Lezyonlar kendiliğinden drene olup skar bırakmadan düzelebilir. Follikülitler yüzeyel ve
derin olmak üzere ikiye ayrılır.
Yüzeyel follikülit, kıl follikülünün ağzında
frajil, kubbe şeklinde küçük bir püstül ile karakterlidir. Çocuklarda genellikle skalpda görülürken, erişkin yaşlarda daha çok aksilla, sakal bölgesi, ekstremiteler ve kalçada rastlanır.
Derin follikülit sycosis barbae olarak da bilinir. Sakal bölgesinde görülen perifolliküler inflamasyondur. Tedavi edilmezse yayılır ve kronikleşir. Mupirosin ya da klindamisin lokal uygulamaları ile kontrol altına alınabilir. Çok yaygın
enfeksiyon durumunda sistemik antibiyotikler
kullanılabilir.
Dermatofitik follikülitler funguslar tarafından oluşturulur. S. aureus follikülitinden farklı
olarak kıllarda dökülme görülür. Püstülden çok
süpürasyon ve granülomatöz lezyon ile karakterizedir. Ayrıca, lezyon bölgesinde kılların koparılması ağrısızdır.
Hot tub follikülit, Pseudomonas aeruginosa’nın neden olduğu bir kliniktir. Bu hasta grubunda yüzme havuzunda yüzme ve jakuzide kalma öyküsü bulunur. Nem oranının artmış olduğu bölgelerde sık görülür. Dış kulak yolu, areola
ve ayaklar sıklıkla enfeksiyona maruz kalır. Kaşıntı ve ağrı görülebilir. Hastalık kendi kendini
sınırlar. Selülit gelişmemişse sistemik antibiyotiklerin yeri yoktur. İmmünkompromize hastalarda tedavi edilmezse bakteremi olmaksızın ektima gangrenozuma ilerleyebilir.
DERİ APSELERİ
Deri apseleri, dermis ve daha derin deri dokularının içinde pürülan sıvı toplanması ile oluşur.
Ağrılı, hassas ve fluktuasyon veren kırmızı renkte nodüller üzerinde ortaya çıkan püstül ve ke10
narlarını kuşatan eritemli şişlik ile karakterizedir.
Deri apseleri tipik olarak polimikrobiyaldir ve
normal deri florası ile komşu mukoz membranlarda bulunan bakterileri de içerir. Olguların yaklaşık %25’inde S. aureus tek patojendir.
Apselerin etkin tedavisi insizyon ve toplanmış olan pürülan materyalin drenajıdır. Boşaltılan apse boşluğuna bir dren konulması gerekebilir. Bazı olgularda yaralı kısmın cerrahi olarak
kapatılması ya da sütüre edilmesi gerekebilirse
de, genellikle basit cerrahi sargılarla kapamak ve
etkili yara bakımı yeterli olur. Gram boyama,
kültür ve sistemik antibiyotikler nadiren gerekli
olur. Çoklu lezyon varlığı, deri gangreni, bozulmuş konakçı yanıtı ya da sistemik enfeksiyon belirtileri mevcutsa bu yollara başvurulmalıdır.
FRONKÜL ve KARBONKÜL
Fronkül kıl follikülünün enfeksiyonudur ve
mevcut follikülitin dermisten subkütan dokulara
doğru uzanması ile karakterli küçük apse formasyonları oluşturur. Vücudun kıl bulunan ve
özellikle sürtünme ile terlemenin fazla olduğu
herhangi bir yerinde oluşabilir. Ense, yüz, aksilla ve kalça en sık görüldüğü yerler olarak karşımıza çıkar. Her lezyon, inflamatuvar bir nodül
ile başlar ve giderek fluktuasyon veren bir püstüle dönüşür. Fronkül özellikle deri yaralanması
olan sporcularda salgınlara neden olabilir. Cilt
hasarı olmaksızın da, fronküllü bireylerle temas
sonucu bulaş riski artmaktadır. Aile içinde de
salgınlar gelişebilmektedir.
Karbonkül birden fazla fronkülün yayılması
sonucu oluşur. Karbonkül daha büyük, ağrılı ve
çok ciddi inflamatuvar lezyonlarla karakterizedir. Fronkül ve karbonkülde etken hemen daima
S. aureus’tur. En sık etken S. aureus olmakla birlikte Mycobacterium furunculosis’e bağlı salgınlar
bildirilmiştir. Mycobacterium fortuitum ve
Mycobacterium mageritense’de hastalardan izole
edilmektedir. Predispozan faktörler obezite, kortikosteroid kullanımı, nötrofil fonksiyon bozuklukları ve diyabettir. Geniş fronkül ve tüm karbonküllerde ateş ve lökositoz mevcuttur.
Fronkülde sıcak kompreslerle birçok olguda
spontan drenaj meydana gelir. Daha geniş fronküllerde ve tüm karbonküllerde insizyon ve drenaj gereklidir. Fronküllerde genellikle sistemik
semptomlar bulunmaz. Sistemik tedavi tüm kar-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kemalettin Özden
bonküllerde ve ateşin eşlik ettiği fronküllerde
tercih edilmelidir. Fronkül ve karbonkülde majör sorunlar; bakteremi ve rekürren enfeksiyonlardır. Dudak ve burundaki enfeksiyonlar kavernöz sinüse yayılabilir. Osteomiyelit, endokardit
ve beyin apsesi gibi metastatik enfeksiyonlar
meydana gelebilir. Tekrarlayan enfeksiyonlar
yıllarca sürebilir. Tekrarlayan enfeksiyonlarda
stafilokok taşıyıcılığı araştırılmalı ve mevcutsa
eradike edilmeye çalışılmalıdır. Bunun için her
ayın ilk 5 günü günde 2 kez topikal mupirosin
uygulanması rekürrensi %50 oranında azaltabilir. Üç ay boyunca günde tek doz oral 150 mg
klindamisin uygulaması ise %80’lik bir azalmaya neden olur.
SELÜLİT ve ERİZİPEL
Erizipel, üst dermis ile yüzeyel lenfatikleri etkiler. Selülit ise derin dermisi hatta subkütan yağ
dokusunu bile etkileyebilir. Klinik pratikte ise
selülit ile erizipelin ayırımı oldukça güçtür. Erizipeli diğer deri enfeksiyonlarından ayıran 2
önemli fark vardır:
1. Lezyonlar çevredeki sağlam deriden daha
kabarıktır.
2. Tutulan ve sağlam dokuları ayıran belirgin
bir demarkasyon hattı gözlenir.
Selülit lezyonları tipik olarak eritematöz, sıcak, şiş ve hassastır. Lezyonun sınırı genellikle
sağlam deriden ayırt edilemez. Ateş, üşüme-titreme ve bölgesel lenfadenopati sıklıkla enfeksiyona eşlik eder.
Eğer tedavi edilmezse lokal apse ve cilt nekrozu gelişebilir.
Tipik bir erizipel ya da selülit olgusu streptokoklara karşı etkin antibiyotiklerle tedavi edilebilir. Altta yatan bir apse ya da deri bütünlüğünü
bozan bir travma varsa, S. aureus’un da etken olabileceği akılda tutularak tedaviye başlanmalıdır.
Hastaların büyük çoğunluğunda tedaviye oral
olarak başlanabilir. Toplumda streptokok ve stafilokoklara karşı bir direnç gelişimi tespit edilmemişse dikloksasilin, 1. kuşak sefalosporinler,
klindamisin ve eritromisin tedavi için uygun seçimlerdir. Eğer toplum kökenli MRSA enfeksiyonu mevcutsa trimetoprim-sülfametoksazol ve
doksisiklin tercih edilebilir.
Çoğu hastada selülit tedavisi için antibiyotikler yeterlidir. Bununla birlikte altta yatan kronik
venöz yetmezlik, diyabet gibi immüniteyi etkileyen faktörlere sahip hastalarda tedaviye yanıt daha yavaş olabilir.
Erizipel bebekler, çocuklar ve yaşlılarda sık
görülür. Hemen hemen tüm olgulara beta-hemolitik streptokoklar (A grubu) sebep olursa da, nadiren B, C ve G grubu streptokoklar ile S. aureus’ta etken olabilir.
Etkilenen alanın elevasyonu çok önemlidir ve
göz ardı edilmemelidir. Ödemin çözülmesi ve
inflamasyonun iyileşmesi açısından kritik öneme
sahiptir. Ayrıca, hastalığa predispozisyon oluşturan tinea pedis, travma ve venöz yetmezlik gibi
tabloların da tedavisi gereklidir.
Yüzde kelebek tarzı tutulum ile alt ekstremiteler en sık etkilenen yerlerdir.
NEKROTİZAN DERİ ve YUMUŞAK DOKU
ENFEKSİYONLARI
Selülit deri ve deri altı dokunun difüz, nonsüpüratif enfeksiyonudur. Risk faktörleri olarak
deri bariyerinin bozulması (ülser, travmatik yaralar, tinea pedis), venöz yetmezlik, obezite, safenektomi, tibial kırıklar, gebelik ve daha önce
selülit geçirme öyküsü sayılabilir. Selülitin en sık
etkenleri S. aureus ve beta-hemolitik streptokoklardır. Toplum kökenli metisiline dirençli S.
aureus (MRSA) olgularında önemli bir artış söz
konusudur. Bu etkenler dışında P. aeruginosa, Aeromonas hydrophila, Vibrio vulnificus da selülite
neden olabilir. Hayvan teması sonrası, özellikle
kedi, köpek ısırığı sonrası Pasteurella multocida
ve Erysipelothrix gibi mikroorganizmalarla oluşan selülitlere de rastlanır.
Nekrotizan deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, hem klinik tutulum, hem sistemik belirtiler, hem de tedavi açısından yüzeyel enfeksiyonlardan farklıdır. Bu enfeksiyonlar, derin tutulumun yanı sıra fasiyaları ve kas kompartımanlarını da tutabildiği için yıkıcı ve kalıcı hasar bırakabilen enfeksiyonlardır. Hatta erken tanı ve uygun tedavi yapılmazsa fatal seyreder.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Bu enfeksiyonlar genelde sekonder enfeksiyon grubundadır. Bir primer enfeksiyonun yayılması veya tedavisiz bırakılması ya da travma ve
cerrahi girişim sonrası ortaya çıkar. Monomikrobiyal (streptokoksik ve nadiren stafilokoksik) ya
da polimikrobiyal (karışık aerop-anaerop floradan köken alan) olabilirler.
11
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuşak Doku Enfeksiyonları
Deri ve deri yapılarının nekrotizan enfeksiyonlarının birkaç klinik özelliği vardır:
1. Ciddi ve sürekli ağrı,
2. Derin kan damarlarının oklüzyonuna bağlı
büller,
3. Deri nekrozu ya da ekimotik görünüm,
4. Palpasyonla ya da görüntüleme yöntemleri
ile tespit edilebilen gaz oluşumu,
5. Eritemli alanla çevrili ödem,
6. Kütanöz anestezi,
7. Sistemik toksisite belirtileri (ateş, lökositoz vs.),
8. Antibiyotik tedavisine rağmen hızlı yayılım.
NEKROTİZAN FASİYİT
3. İlaç bağımlılarında enjeksiyon bölgesi,
4. Bartolin apsesi ya da vulvo vajinal enfeksiyon.
Tip II NF: Streptokokal gangren olarak da bilinir ve monomikrobiyal bir enfeksiyondur. Etken hemen daima A grubu streptokoklardır.
Monomikrobiyal formda, Streptococcus pyogenes, S. aureus, V. vulnificus, A. hydrophila ve
anaerop streptokoklar (peptostreptokok türleri)
etkendir. Çoğu enfeksiyon toplum kaynaklıdır;
ekstremitelerde ve özellikle de alt ekstremitelerde yerleşir. Son yıllarda toplum kökenli MRSA
enfeksiyonlarında da artış bildirilmektedir. Diyabet, arteriyosklerotik vasküler problemler, venöz yetmezlik gibi altta yatan bir sebep çoğu kez
bulunur.
Nekrotizan fasiyit (NF), nadir bir subkütan
enfeksiyondur. Olguların %80’i primer bir deri
lezyonundan köken alır. Başlangıç lezyonu minör travma, böcek ısırığı, enjeksiyon alanı, fronkül gibi önemsiz bir lezyon olabilir. Diğer %20
olguda ise görünür bir deri lezyonu yoktur.
Hastanın ilk muayenesinde tanı genelde
güçtür.
Hastalık tablosu, yüksek ateş, disoryantasyon, selülit, ödem, deri renginde değişiklik veya
gangren ile tutulan derinin anestezisi gibi belirti
ve bulgularla hızlı seyir gösterir. Subkütan dokuların tahta sertliğinde hissedilmesi ayırıcı klinik
bulgudur.
2. Deri tutulumu olan bölgenin altında uzanan subkütan dokunun tahta sertliğinde olması,
Nekrotizan fasiyit etkene göre 2 gruba ayrılır:
Tip I NF: Polimikrobiyal bir enfeksiyondur.
Gram-pozitif, gram-negatif aerop bakteriler ve
anaerop mikroorganizmaların birlikteliği söz konusudur. Streptokoklar, enterokoklar, anaerop
streptokoklar, stafilokoklar, Bacteroides spp., E.
coli gibi birçok etkenin bir araya gelmesiyle oluşur. Bağırsak perforasyonu, travma, parenteral
ilaç kullanımı, diyabet ve malnütrisyon durumlarında daha sık görülür.
Şu klinik durumlar tanı konusunda yönlendiricidir:
1. Antibiyotik tedavisinden yanıt alamama,
3. Sistemik toksisite bulguları ve değişken
mental durum,
4. Büllöz lezyonlar,
5. Deri nekrozu ya da ekimoz.
Tanıda görüntüleme yöntemlerinin yanı sıra
biyopsi ya da aspirasyon gibi invaziv yöntemlerin de yeri vardır.
NF tedavisinde cerrahi girişim majör tedavi
uygulamasıdır.
Belirli durumlar ortaya çıktığında agresif cerrahi girişim gereklidir:
1. Antibiyotik tedavisine uygun yanıt alınamaması,
Tip I NF en sık ekstremitelerde, karın duvarında, perineumda ve cerrahi yara çevresinde görülür.
2. Antibiyotik tedavisi esnasında gelişen toksik tablo ya da deri ve yumuşak dokulardaki enfeksiyonun ilerlemesi,
Polimikrobiyal nekrotizan enfeksiyonlar 4
klinik durumla ilişkilidir:
3. Lokal yaranın deri nekrozu göstermeksizin
kolayca fasiya ile disseke edilebildiği durumlarda
insizyon ve drenaj gereklidir,
1. Kalın bağırsak ameliyatları ya da delici abdominal travmalar,
2. Perianal apse ya da dekübitis ülseri,
12
4. Yumuşak doku enfeksiyonu ile birlikte gaz
oluşumu (doku nekrozunu gösterir) cerrahi drenaj ve debridman gerektirir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kemalettin Özden
Başlangıç cerrahi debridman uygulaması ile
tüm nekrotik dokular ortadan kaldırılamazsa,
hastalık yine ilerlemeye devam edebilir. Bu nedenle sıklıkla yeniden debridman gerekir. Antibiyotik tedavi direkt patojene yönelik ve uygun
dozda olmalıdır. Klinik düzelme ve ateşin düşmesinin ardından 48-72 saat daha sürdürülmelidir. Hem aerop hem de anaeroplar üzerine etkin
olan ilaçlar tercih edilmelidir. Tip I NF’de ampisilin-sulbaktam ya da piperasilin-tazobaktama
klindamisin eklenmelidir. Bunun dışında imipenem-silastatin, meropenem ya da ertapenem de
kullanılabilir. Tip II NF’de ise, penisilin ve klindamisin kombinasyonu uygun seçenektir.
FOURNİER GANGRENİ
Nekrotizan yumuşak doku enfeksiyonlarının
perineal bölgede görülen varyantıdır. Hastalık
perineumda farklı nekroz alanlarıyla yavaşça
başlar ve 1-2 gün içinde hızla deri nekrozuna
ilerler. Aerop ve anaerop etkenlerin mikst enfeksiyonudur. Hastalık ani başlayan ağrı ile karakterizedir. Enfeksiyon hızlı bir şekilde ön karın duvarına, gluteal kaslara ve erkeklerde skrotum ile
penise yayılır. Tedavi yaklaşımı NF’li hastalardaki gibidir.
PROGRESİF BAKTERİYEL SİNERJİSTİK
GANGREN (Meleney Gangreni)
Tipik olarak ameliyat sonrasında dikiş ve
dren yerinde meydana gelir. Genellikle batın
ameliyatlarını takiben gelişmesine karşın, toraks
operasyonlarına ikincil de ortaya çıkabilir. Enfeksiyon çok düzensiz ağrılı bir ülserle karakterizedir. S. aureus ve anaerop streptokoklar en sık
etkenlerdir.
SİNERJİSTİK NEKROTİZAN SELÜLİT
(Nekrotizan Kütanöz Miyozit)
Yumuşak doku ve kasları etkileyen ağrılı, ilerleyici, mortalitesi yüksek polimikrobiyal bir enfeksiyondur. Hastalık düşkün, yaşlı, obez ve diyabetik bireylerde daha ağır seyreder. Hastalık
yavaş olarak başlar, 7-10 gün içinde ağrı başta olmak üzere semptomlar ortaya çıkar, ateş genellikle yoktur. Lezyon küçük bir nekrotik alan ya
da kırmızı-kahverengi bir vezikül ile yüzeyel olarak başlar. Daha sonra derin dokulara doğru ilerleyici bir karakter kazanır. Nekrotik yağ içeren
“bulaşık suyu” görünümünde kötü kokulu bir
akıntı mevcuttur. Drene olan materyalden gram-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaları göstermek mümkündür; ancak nötrofil yoktur ya da
çok azdır. Gaz hastaların yaklaşık dörtte birinde
palpe edilebilir. Sıklıkla anaerop (streptokoklar,
Bacteroides) etkenler izole edilir. Bunun dışında
E. coli, Proteus, Klebsiella ve koagülaz-negatif stafilokoklar da izole edilmektedir.
Olguların yaklaşık yarısı perinede oluşur.
Ana predispozan faktörler, perirektal ya da iskiorektal apselerdir.
Etkili ve hızlı cerrahi/medikal tedaviye rağmen mortalite %40-50 civarındadır.
GAZLI GANGREN
(Klostridiyal Miyonekroz)
Gazlı gangren hızlı ilerleyen, kasları etkileyen,
ölümcül seyredebilen toksemik bir hastalıktır.
Kas yaralanması, travmatik kirli yaralar, kas içi
enjeksiyon ya da safra kesesi ve bağırsak ameliyatlarına sekonder olarak ortaya çıkar. Hastalığa
neden olan ana etken Clostridium perfringens’tir.
Clostridium novyi, Clostridium histolyticum,
Clostridium septicum da etken olabilir. C. perfringens insan ve hayvanların normal bağırsak floralarında bulunur. İnkübasyon süresi 1-4 gündür.
Gaz krepitasyon olarak palpe edilebilir ya da görüntüleme yöntemleri ile gösterilebilir. İlk semptom genellikle şiddetli lokal ağrıdır. Bunu taşikardi, ateş, terleme, şok ve organ yetmezlikleri takip eder. Deri koyu sarı ya da bronz zemin üzerinde, içinde koyu kahverengi sıvı bulunan büllerle kaplanır. Büllöz lezyon ya da yaradan aspire
edilen materyalin incelenmesi ile bol gram-pozitif basiller görülürken çok az lökosite rastlanır.
Gazlı gangrende cerrahi debridman gereklidir.
Buna ek olarak hasta çok yakın takip altında olmalıdır. C. perfringens’in %5 kadarı klindamisine
dirençlidir. Buna rağmen tedavide penisilin ile
birlikte klindamisin önerilmektedir. Hiperbarik
oksijen tedavisi ise hâlâ tartışmalı bir konudur.
Nekrotizan yumuşak doku enfeksiyonlarında
görülen bulgular Tablo 3’te birlikte verilmiştir.
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında etkene yönelik tedavi önerileri Tablo 4 ve 5’te gösterilmiştir.
TOPLUM KÖKENLİ DERİ ve YUMUŞAK
DOKU ENFEKSİYONLARINDA DİRENÇ
Deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında
streptokoklar ve özellikle S. aureus çok önemli
13
14
Değişken
Gaz varlığı
GAS: Grup A streptokoklar.
Yok
Belirgin
Lokal ağrı
Anestezi
Hızlı
Hastalığın seyri
Orta düzeyde
Mikst aerop-anaerop
Etken
Ateş
Diyabet, başlangıç
lokal lezyon,
perirektal lezyon
Predispozan faktörler
Sinerjistik
nekrotizan
selülit
Yok
Orta, yüksek
Genellikle mevcut
Belirgin
Çok hızlı
Clostridium perfringens
Travma/cerrahi yara
Gazlı gangren
Tablo 3. Nekrotizan yumuşak doku enfeksiyonlarında bulgular
Yok
Minimal
Yok
Belirgin
Yavaş
Streptokoklar,
Staphylococcus aureus
Cerrahi
Progresif
bakteriyel
sinerjistik
Oluşabilir
Yüksek
Yok
Belirgin
Çok hızlı
GAS
Diyabet, Travma/cerrahi
Streptokokal
gangren
Oluşabilir
Fungal enfeksiyonlarda
düşük,
Pseudomonas’da yüksek
Yok
Orta
Hızlı
Rhizopus, Mucor,
Pseudomonas aeruginosa
Diyabet, kortikosteroid
kullanımı, yanık
İmmünsüpresif
hastalarda nekrotizan
enfeksiyon
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuşak Doku Enfeksiyonları
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Kemalettin Özden
Tablo 4. Nekrotizan deri ve yumuşak doku
enfeksiyonlarında önerilen antibiyotikler
Tablo 5. Toplum kökenli deri ve yumuşak doku
enfeksiyonlarında önerilen antibiyotikler
Tanı
Tanı
Erişkin dozu
Erişkin dozu
Yüzeyel deri enfeksiyonları
Mikst enfeksiyon
Ampisilin-sulbaktam 3-4 x 2-3 g, IV
ya da
Piperasilin-tazobaktam 3-4 x 2.25-4.5 g, IV
+ klindamisin
3 x 600-900 mg, IV
Mupirosin pomat 3 x 1 kez/gün, topikal
İmipenem-silastatin
4 x 500 mg, IV
Meropenem
3 x 1 g, IV
4 x 500 mg/gün, PO
Eritromisin
4 x 250-500 mg/gün, PO
Klindamisin
3 x 300 mg/gün, PO
Amoksisilin-
2-3 x 1 g, PO
klavulanik asit
Ertapenem
1 x 1 g, IV
Sefotaksim
+ metronidazol
ya da klindamisin
4 x 2 g, IV
4 x 500 mg, IV
3 x 600-900 mg, IV
Yumuşak doku enfeksiyonları
MSSA
Streptokok enfeksiyonu
Kristalize penisilin
+ klindamisin
Sefaleksin
4-6 x 2-4 MU, IV
3 x 600-900 mg, IV
Staphylococcus aureus enfeksiyonu
Sefazolin
3 x 1 g, IV
Klindamisin
3 x 600-900 mg, IV
Sefazolin
3 x 1 g, IV/IM
Klindamisin
3 x 600-900 mg, PO/IV
Sefaleksin
4 x 500 mg/gün, PO
Doksisiklin
2 x 100 mg/gün, PO
TMP-SMZ
1-2 x 960 mg/gün, PO
MRSA
MRSA
Vankomisin
2 x 15 mg/kg/gün, IV
2 x 600 mg/gün PO/IV
Vankomisin
2 x 15 mg/kg/gün, IV
Linezolid
Teikoplanin
1 x 400 mg, IV
Teikoplanin
1 x 400 mg/gün, IV/IM
Linezolid
2 x 600 mg, IV/PO
Tigesiklin
100 mg yükleme dozu,
sonra 2 x 50 mg/gün, IV
Klostridiyum enfeksiyonu
Klindamisin
+ kristalize penisilin
3 x 600-900 mg, IV
4-6 x 2-4 MU, IV
IV: İntravenöz, PO: Peroral,
MRSA: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus.
MSSA: Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus,
MRSA: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus,
TMP-SMZ: Trimetoprim-sülfametoksazol, PO: Peroral,
IV: İntravenöz, IM: İntramusküler.
Tablo 6. Toplum ve hastane kökenli MRSA’ların moleküler karşılaştırması
Hastane kökenli MRSA
Toplum kökenli MRSA
SCCmec tipi
I, II ve III
IV ve V
PVL gen
Nadir
Yaygın
Antimikrobiyal duyarlılık
Yüksek direnç
Beta-laktam dışı antibiyotiklere
düşük direnç
Toksin
Klasik MRSA toksinleri
18 ilave toksin
Klinik görünüm
Klasik klinik hastalıklar
Deri ve yumuşak doku
enfeksiyonları (sık), nekrotizan
fasiyit (nadir)
PVL: Panton-Valentin lökosidin, MRSA: Metisiline dirençli Staphylococcus aureus.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
15
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Deri Yumuşak Doku Enfeksiyonları
bir yer tutmaktadır. Hastane kökenli MRSA suşları uzun zamandır tedavideki güçlükler nedeniyle sorun olmaya devam etmektedir. 1990
yılından beri toplumda hızla yayılan MRSA suşları özellikle deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarına neden olmaktadır. Toplum kökenli suşlar
beta-laktam antibiyotiklere dirençli olmakla birlikte birçok antibakteriyele karşı düşük direnç
göstermektedir. Sık görülen S. aureus enfeksiyonlarının tedavisinde bu durum göz önünde
bulundurulmalıdır. Hastane kökenli ve toplum
kökenli MRSA suşlarının epidemiyolojik ve moleküler çalışmalar sonucunda oldukça büyük
farklılıklar gösterdiği ortaya konulmuştur. Bu
kökenlerin özellikleri ve toplum kökenli MRSA
risk faktörleri Tablo 6’da gösterilmiştir.
KAYNAKLAR
1. Baba T, Takeuchi F, Kuroda M, et al. Genome and virulence determinants of high virulence community-acquired MRSA. Lancet 2002;359:1819-27.
2. Chambers HF. Management of skin and soft-tissue infection. N Engl J Med 2008;359:1063-7.
3. Craft N, Lee PK, Zipoli MT, et al. Superficial cutaneous
infection and pyodermas. In: Wolff K, Goldsmith LA,
Katz SI (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th ed. McGraw-Hill, 2008:1694-709.
4. Demidovich CW, Wittler RR, Ruff ME, Bass JW, Browning
WC. Impetigo: Current etiology and comparison of penicillin, erythromycin, and cephalexin therapies. Am J
Dis Child 1990;144:1313-5.
5. Dietrich DW, Auld DB, Mermel LA. Community-acquired
MRSA in Southern New England children. Pediatrics
2004;113:347-52.
6. Eke N. Fournier’s gangrene: A review of 1726 cases. Br J
Surg 2000;87:718-28.
7. Farley JE. Epidemiology, clinical manifestations, and treatment options for skin and soft tissue infection caused
by community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Am Acad Nurse Pract 2008;20:85-92.
8. File TM, Stevens DL. Methicillin-resistant Staphylococcus
aureus (MRSA) infections. Skin and Soft-Tissue Infections. 2nd ed. Pennsylvania: Handbooks in Health Care
Company, 2008:17-27.
9. File TM, Stevens DL. Necrotizing soft-tissue infections.
Skin and Soft-Tissue Infections. 2nd ed. Pennsylvania:
Handbooks in Health Care Company, 2008:117-35.
16
10. Hammond SP, Baden LR. Management of skin and softtissue infection-polling results. N Engl J Med
2008;359:20.
11. Hirschmann JV. Impetigo: Etiology and therapy. Curr
Clin Top Infect Dis 2002;22:42-51.
12. Ito T, Katayama Y, Asada K, et al. Structural comparison
of three types of staphylococcal cassette chromosome
mec integrated in the chromosome in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:1323-36.
13. Lew DP, Southwick FS. Skin and soft tissue infection. In:
Southwick FS (ed). Infectious Diseases A Clinical Short
Course. 2nd ed. McGraw-Hill, 2007:256-72.
14. Lewis RT. Necrotizing soft-tissue infections. Infect Dis
Clin North Am 1992;6:693-703.
15. Lipsky BA, Pecoraro RE, Ahroni JH, Peugeot RL. Immediate and longterm efficacy of systemic antibiotics for eradicating nasal colonization with Staphylococcus aureus.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:43-7.
16. Naimi TS, LeDell KH, Como-Sabetti K, et al. Comparison
of community-and health care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003;
290:2976-84.
17. Noskin GA. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
Antimicrobial-Resistant Bacteria. 2nd ed. Pennsylvania:
Handbooks in Health Care Company, 2008:68-100.
18. Pasternak MS, Swartz MN. Cellulitis and subcutaneous
tissue infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R
(eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and
Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia:
Chirchill Livingstone, 2005.
19. Saavedra A, Weinberg AN, Swartz MN, Johnson RA.
Soft-tissue infections: Erysipelas, cellulitis, gangrenous
cellulitis and myonecrosis. In: Wolff K, Goldsmith LA,
Katz SI (eds). Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th ed. McGraw-Hill, 2008:1720-31.
20. Sosin DM, Gunn RA, Ford WL, Skaggs JW. An outbreak
of furunculosis among high school athletes. Am J Sports
Med 1989;17:828-32.
21. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and
Soft-Tissue Infections. Clin Infect Dis 2005;41:1373406.
22. Vandenesch F, Naimi T, Enright MC, et al. Community
acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine leukocidin genes: Worldwilde
emergence. Emerg Infect Dis 2003;9:978-84.
23. Zimakoff J, Rosdahl VT, Petersen W, Scheibel J. Recurrent
staphylococcal furunculosis in families. Scand J Infect Dis
1988;20:403-5.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonlar›
Dr. Nazif Elald›
Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Sivas
17
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonları
ÜRİNER SİSTEM ENFEKSİYONLARINDA
TANIMLAR, EPİDEMİYOLOJİ ve
ETYOLOJİ
Üriner sistem enfeksiyonu (ÜSE), üriner sistemde bakterilerin neden olduğu bir grup klinik
tabloyu tanımlamaktadır. Toplum kökenli ÜSE
(TK-ÜSE)’ler akut piyelonefrit, akut sistit,
asemptomatik bakteriüri ve yineleyen ÜSE başlıkları altında incelenebilir. Akut piyelonefritli
hastalarda enfeksiyon odağı böbreklerdir ve ateş
ile akut faz yanıtını içeren sistemik tutulum vardır. Akut sistitli hastalarda enfeksiyon mesane ile
sınırlı kalır ve hastalarda lokal belirtiler ile inflamatuvar belirtiler hakimdir. Asemptomatik bakteriürili hastalar üriner sistemde inflamasyonun
farklı belirtilerine sahip olabilir, fakat belirtilere
neden olacak yeterli yoğunlukta bir konak yanıtı
geliştirmez. Yineleyen ÜSE relaps ve reinfeksiyon
olmak üzere iki kategori halinde incelenebilir.
TK-ÜSE, poliklinik hastaları arasında ilk sırada görülen enfeksiyon hastalığıdır. Dünyada her
yıl 150 milyon kişiye ÜSE tanısı konmakta ve bu
nedenle dünya ekonomisine 6 milyar Amerikan
doları ek yük gelmektedir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde her yıl 7 milyon akut sistit
oluştuğu ve tedavisinde 1 milyar Amerikan doları harcandığı bildirilmektedir. Yine aynı ülkede
yılda 100.000’den fazla hasta ÜSE nedeniyle hastaneye yatmaktadır. ÜSE’ler yenidoğan döneminden başlayarak bütün yaş gruplarında görülebilirse de bütün yaş grupları göz önüne alındığında kadınlarda daha fazla görülür. İnfantlardaki
sıklığı %1-2 civarında ve ilk 3 aylık dönemde erkek çocuklarda, daha sonra ise kızlarda daha sıklıkla görülür. Okul öncesi dönemde kızlarda erkek çocuklara göre daha sıktır. Kadınların %1020’si hayatlarında en az bir kez ÜSE geçirmektedir. Erkeklerde yaş ilerledikçe başta prostat hipertrofisi ve prostat salgısındaki azalmaya bağlı
olarak bakteriüri prevalansı artar. Diyabetik hastalarda 3-4 kat daha fazla görülür. Renal transplantlılarda ve HIV pozitif olgularda ÜSE sıklığı
artmaktadır.
Gram-negatif bakteri türleri hem toplum,
hem de hastane kökenli enfeksiyonların önemli
etkenleridir. TK-ÜSE’lerin büyük çoğunluğu
gram-negatif mikroorganizmalar tarafından oluşturulur. Olguların %95’inden fazlasında etken
tektir ve akut olgulardan en sık izole edilen et-
18
ken Escherichia coli’dir. İngiltere’de yapılan çok
merkezli bir araştırmada TK-ÜSE’lerde en sık sorumlu etkenin %56.3-77.3 arasında E. coli olduğu bildirilmiştir. Kanada’da 1998 yılında yaşları
3 ay ile 97 yıl arasında değişen %82’si kadın
%18’i erkek 2000 poliklinik hastasının idrar kültüründen E. coli 1681 (%84.1), Klebsiella pneumoniae 75 (%3.8), Enterococcus spp. 56 (%2.8)
ve Proteus mirabilis 51 (%2.6) ile en sık izole edilen bakterilerdir. Tekrarlayan ÜSE’lerde, özellikle obstrüktif üropati, konjenital anomali, nörojenik mesane ve fistül varlığında Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Staphylococcus aureus ve enterokokların
sıklığı göreceli olarak artmaktadır. Seksüel yönden aktif genç kadınlarda Staphylococcus saprophyticus sistitlerin %5-15’inde etkendir.
TK-ÜSE VE ANTİMIKROBİYAL DİRENÇ
TK-ÜSE tedavisinde, örneğin; akut piyelonefritte etken mikroorganizmalara ait antibiyotik
duyarlılığı 48 saat sonra alınacağından ya da
akut sistit tanısında kültür ve antibiyogram yapılmadığından bu hastaların önemli bir kısmına
antibiyotikler varsa o bölgede önceden bilinen
bilgiler (etken mikroorganizmalar ve antibiyotik
duyarlılıkları) eşliğinde ampirik olarak başlanmaktadır. ÜSE etkeni mikroorganizmalara ait
duyarlılık paternlerinin bir bölgede yıldan yıla,
bölgeden-bölgeye ve ülkeden-ülkeye değişebildiği bilinmektedir. Daha da ileri olarak son yıllarda gerek toplumdan gelişen, gerekse de hastane
kökenli enfeksiyonlarda etkenler antibiyotiklere
geçmiş yıllara oranla daha fazla dirençli olmakta,
toplumdan gelişen enfeksiyonlarda özellikle
Streptococcus pneumoniae, E. coli ve Salmonella
spp. gibi etkenlerde artan direnç sorunu ayrıca
önem taşımaktadır. Gram-negatif bakteriler dış
membranın yapısı nedeniyle gram-pozitiflere kıyasla antibiyotiklere daha dirençli, ayrıca genetik
madde aktarımı ve/veya antibiyotiklerin seçici
baskısı ile çoklu direnç özelliği de kazanmaktadır. Bu mikroorganizmalar başlıca aktif pompa
sisteminin aktivasyonu, dış membran geçirgenliğinin azalması, ilaç inaktivasyonu yapan enzim
üretimi, ilacın hedefinde değişiklik ve ribozomal
korunma gibi mekanizmalar ile birçok antibiyotiğe direnç kazanabilmektedir. Sıklıkla TK-ÜSE
etkeni 2 mikroorganizma E. coli ve K. pneumoniae geniş spektrumlu sefalosporinler ve mono-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Nazif Elaldı
baktamlara genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) ve ampC tipi plazmid kökenli enzimler, beta-laktam/beta-laktamaz inhibitör kom
binasyonlarına inhibitör dirençli TEM ve SHV
enzimleri ile kinolon türevlerine gyrA geninde
mutasyonlarla direnç geliştirebilmektedir.
Gerek ülkemizdeki çalışmalarda, gerekse de
yurt dışında yapılan çalışmalarda E. coli’lerde son
yıllarda önemli oranda ampisilin direnci bildirilmektedir. Örneğin; İsveç’te 1990-2001 yılları arasında hem pediatrik, hem de erişkin yaş grubu
hastaların idrar kültürlerinden izole edilen E. coli’lerde zaman içinde trimetoprim direnci %5’lerden %10-15’lere, ampisilin direnci %10-15’ten
%20-30’lara, kinolon direnci de %0’dan %3’lere
çıkmış, fakat aynı yıllarda nitrofurantoin, pivmesilinam ve sefadroksil direnci %2’lerin altında kalmış ve her iki yaş grubundaki alt ÜSE’lerde bu
ilaçların kullanılması gerektiği bildirilmiştir. Bazı
Avrupa ülkelerinde ampisilin ve trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) direnci %25-50’lere
ulaşmaktadır. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda, E. coli suşları içinde ampisiline %55.4-72.7,
ampisilin-sulbaktama %36-73 ve TMP-SMZ’ye
%23-67.5 oranında direnç bildirimleri yapılmıştır.
Türkiye’de son 15 yılda değişik merkezlerde yapılan çalışmalarda toplum kökenli E. coli suşlarında
kinolon direnci %2-27 arasında bildirilmiştir. Yine ülkemiz genelinde 2001-2004 yılları arasında
TK-ÜSE’lerden izole edilen E coli’lerin antibiyotik
duyarlılıklarının incelendiği bir çalışmada %4973 arasında ampisilin, %7-37 arasında siprofloksasin %26-68 arasında TMP-SMZ, %11-58 arasında amoksisilin-klavulanik asit, %3-30 arasında
nitrofurantoin ve %5-21 arasında sefotaksim direnci saptanırken, imipenem ve meropenem direnci gösterilememiştir. Ülkemizde 2003-2006
yılları arasında çeşitli merkezlerden elde edilen
üropatojen E. coli’lerin direncinin irdelendiği bir
kongre sunumuna göre TMP-SMZ’ye %26-72,
siprofloksasine %3-40, ofloksasine %5-38, seftriaksona %1-23 arasında direnç gözlenmiş, ayrıca
çok yüksek oranlarda ampisilin ve çok düşük
oranlarda fosfomisin direnci de belirlenmiştir.
TK-ÜSE ETKENİ MİKROORGANİZMALAR
ARASINDA ANTİMİKROBİYAL
DİRENCİN NEDENLERİ
Antibiyotiklerin enfeksiyon hastalıklarının
tedavisinde kullanılmaya başlanmasından kısa
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
bir süre sonra direnç ile tanışılmaya başlanmıştır.
Toplumlarda antibiyotik kullanımı ile bakteriyel
direnç arasındaki bağlantı iyi bilinmektedir. Antibiyotiklerin gereksiz ve uygunsuz kullanımı gereksiz tedavi masraflarına ve direnç gelişimine
yol açmaktadır. Avrupa Birliği ülkelerinde gereksiz antibiyotik kullanımının önüne geçilebilmesi
için ilk kez 18 Kasım 2008 tarihinde Avrupa
Hastalık Korunma ve Kontrol Merkezi (ECDC)
tarafından “Avrupa Antibiyotik Farkındalık Günü” etkinlikleri düzenlenmiş ve bundan sonra da
her yıl aynı günde tekrarlanması planlanmıştır.
Örneğin; Avrupa’da 14 ülkede farklı 2 yılda
(1997 ve 2000) hastane dışı antibiyotik tüketimi
aynı ülkelerde farklı 2 yılda (1999 ve 2000) erişkin yaş grubu TK-ÜSE’li kadın hastaların idrar
kültürlerinden izole edilen E. coli’lerin antibiyotik duyarlılığı karşılaştırılmıştır. Antibiyotik tüketimi ile E. coli’lerde amoksisilin-klavulanik
asit, sefadroksil, fosfomisin, pivmesilinam ve
TMP-SMZ direnci arasında önemli bir bağlantı
görülemezken, geniş spektrumlu penisilin ve kinolon tüketimi ile siprofloksasin ve nalidiksik
asit direnci arasında önemli bağlantı bulunmuştur. Aynı çalışmada çoklu antibiyotik (4 ve daha
fazla) dirençli E. coli suşlarının yüksek oranda
antibiyotik tüketimi olan ülkelerde diğer ülkelere göre önemli oranda daha fazla görüldüğü de
bildirilmektedir. TK-ÜSE’lerde etken mikroorganizmalar yaşlılarda genç hastalara göre daha fazla dirençli olmaya eğilimlidir. Çünkü yaşlılara
üriner kateterler ve antibiyotikler daha fazla uygulanmakta ve diğer komplike edici faktörler
yaşlı hastalarda gençlere oranla daha fazla bulunmaktadır.
TK-ÜSE’lerde dikkat çeken diğer bir nokta da
giderek artan siprofloksasin direncidir. Günümüzde kinolonların yaygın kullanımı ile bakterilerde kinolon direncinin arttığına ilişkin çalışmalar iyi bilinmektedir. Almanya’da E. coli izolatları arasında 1994 yılında %4 olan kinolon direnci 6 yıl sonra 2000 yılında önemli oranda artarak %10’lara, bu arada TMP-SMZ direnci de
%15’ten %25’e çıkmıştır. Türkiye’de 1990’lı yılların başında %10’un altında olan kinolon direnç
oranları, 2000’li yıllarda %40’lara kadar yükselmiştir. Gram-negatif enterik basillerdeki kinolon
direnci için önceden kinolon kullanımı risk faktörüdür. Ülkemizde Adana’da hastaneye başvuran ve son 1 ay içinde hastaneye yatış öyküsü ol-
19
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonları
mayan hastaların dışkı kültürlerinden izole edilen 126 enterik basilin 33 (%26)’ünde kinolon
direnci gözlenmiştir. Ülkemizde son birkaç yıl
içinde çeşitli merkezlerden bildirilen E. coli ile
Klebsiella izolatlarına ait antibiyotik direnç oranları ve GSBL Tablo 1 ve 2’de gösterilmiştir.
TK-ÜSE’LERDE GSBL’LER ve ÖNEMİ
TK-ÜSE’lerin tedavisinde zorluk yaratan başka bir sorun da gram-negatif enterik basillerdeki
GSBL enzimleridir. Gram-negatif bakterilerde
beta-laktam antibiyotiklere karşı direnç gelişiminde en önemli mekanizma beta-laktamaz üretimidir. Günümüze kadar 650 civarında betalaktamaz tanımlanmıştır. Antibiyotik kullanımı
ve bakteriyel direnç gelişmesi arasındaki en iyi
örnek 1980’li yıllarda klinik kullanıma giren geniş spektrumlu sefalosporinlere (sefotaksim,
seftriakson, seftazidim) ve aztreonama karşı
özellikle hastane kökenli gram-negatif basillerin
etkili enzimlerle yıkılmasını sağlayarak direnç
geliştirmesidir. Bu antibiyotiklerin etki spektrumlarının geniş olması ve enzimlerin de bunları yıkması nedeniyle bu enzimlere GSBL adı verilmiştir. Yapısal özellikler açısından GSBL’ler
birçok farklı gruba ayrılmıştır: TEM, SHV, OXA,
CTX-M, CMY, IMP, VIM, KPC, GES, PER, VEB
ve SME tipi GSBL’ler. Enterik basillerdeki
GSBL’ler çoğunlukla plazmid kökenli olan TEM1, TEM-2 ve SHV-1’den köken almaktadır. GSBL
tip ve sayılarına ilişkin bilgiler “http://www.lahey.org/Studies/” adresinde sık sık güncellenmektedir.
Genel olarak Türkiye’de hastane enfeksiyonu
etkeni E. coli ve Klebsiella’larda GSBL pozitiflik
oranı %30 dolayında, bazı hastane yoğun bakım
ünitelerinde %50-60’lara çıkmaktadır. Son yıllarda dünyada ve ülkemizde toplumdan gelişen enfeksiyonlarda GSBL üreten mikroorganizmalar
ile oluşan infeksiyonlarda önemli artışların gözlendiği, mikroorganizmaların toplumda hızla yayılmaya başladığı bildirilmektedir. Toplumda
GSBL dağılım ve yayılımı 500.000 nüfuslu bir İspanya şehri olan Sevilla’da araştırılmıştır. Bu şehirde 1995-1998 yılları arasında sadece 14 toplum kökenli GSBL pozitif E. coli infeksiyonu
gözlenirken, 2000 yılında aniden bu sayının
53’e, 2001 ve 2002 yıllarında ise sırasıyla 106 ve
114’e çıktığı bildirilmiştir. E. coli’ler arasındaki
GSBL oranı 1995 yılında %0.3’ten 2003 yılında
20
%4.8’e çıkmıştır. E. coli’deki GSBL’ler önceleri
daha çok TEM ve SHV kökenli iken son yıllarda
CTX-M tipi GSBL’lerin artış gösterdiği bildirilmiştir. CTX-M (sefotaksimazlar) tipi GSBL’ler
son yıllarda daha çok gözlenmekte, özellikle sefotaksimi, ikincil olarak da diğer 3. kuşak sefalosporinleri hidrolizlemektedir. Ülkemizde
2003-2004 yılları arasında değişik merkezlerden
bildirilen TK-ÜSE etkeni E. coli’lerin %2-8’inin,
K. pneumoniae’ların %5-18’inin GSBL ürettiği bildirilmektedir. Daha sonraki yıllarda bildirilen
farklı çalışmalarda da E. coli suşları arasında
%2.1-16, Klebsiella suşları arasında da %15.4
olarak bildirilmektedir. Ulaşılabildiği kadarıyla
Türkiye’de son birkaç yıl içinde dergilerde yayınlanmış makale ve kongrelerde sunulan bildirilere göre TK-ÜSE etkeni E. coli suşları arasında
GSBL pozitiflik oranı %3-18, Klebsiella suşları
arasında da %15-30 arasında bildirilmektedir
(Tablo 1 ve 2). Bildirilen GSBL pozitif E. coli
oranlarında hafif, Klebsiella’larda ise belirgin artış gözlenmektedir.
Toplumlarda GSBL pozitif enterik bakteri kolonizasyonu tam olarak bilinmemekte ise de İspanya’da poliklinik seviyesinde yapılan bir araştırmada 2001 yılındaki %2.1’lik orandan 2002
yılında %7.5’e hızla yükselmiştir. Sağlıklı gönüllülerde 2003 yılında yapılan araştırmalarda İngiltere’de %3.7 (hepsi CTX-M), Hindistan’da %7,
İsrail’de %11 gibi yüksek oranlarda bulunurken,
Bolivya ve Peru’da sağlıklı çocuklarda %0.1 civarındadır. Türkiye’de Adana’da yakın zamanda yapılan bir çalışmada dışkı kültürlerinden izole
edilen 111 E. coli ve Klebsiella türlerinden 21
(%19)’inde GSBL pozitifliği saptanmıştır.
GSBL pozitif bakterilerle TK-ÜSE için risk
faktörleri daha önce araştırılmıştır. Bazı çalışmalarda GSBL pozitif bakterilerin seçilmesini sağlayan kinolon ve sefalosporinlerin kullanımı risk
faktörü iken, bazılarında önceden hastanede yatma risk faktörü olarak bulunmuştur. Diyabet,
tekrarlayan ÜSE, erkek hastada ileri yaş, önceden hastanede yatma kolonizasyonun hastanede
yatılan süre içinde kazanıldığını göstermekte,
CTX-M pozitif E. coli kolonizasyonu için hastanede yatmanın risk faktörü olmadığı, dolayısıyla
toplumdan kazanıldığı ileri sürülmektedir. İsrail’de hastaneye başvuran 241 hasta arasında yapılan bir çalışmada, halihazırda antibiyotik kulla-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
39
-
66
11
-
-
-
-
-
41
48
Aydemir ve ark. (7),
2004-7, Zonguldak, 145
Dündar ve ark. (15),
2006, Kocaeli, 1000
Kayman ve ark. (24),
2006, Kayseri, 125
Gazi ve ark. (20),
2004-6, Manisa, 593
Yılmaz ve ark. (45),
2007, İzmir, 874
Köken ve ark. (26),
2008, Afyon, 169
Güdücüoğlu ve ark.
(18), 2005-6, Van, 420
Delialioğlu ve ark. (12),
2004, Mersin, 259
Koçoğlu ve ark. (27),
2003-5, Bolu, 267
Öztürk ve ark. (33),
2007, Düzce, 174
Yalçı ve ark. (44),
2003-5, Ankara, 23
35
29
-
-
-
35
43
-
33
28
8
34
-
17
-
-
-
43
-
-
-
-
39
OFX
4
1
2
-
-
-
9
-
8
13
3
32
AMK
48
21
10
-
-
-
31
18
26
20
8
47
GEN
61
36
30
-
-
58
51
38
52
44
55
47
9
14
-
-
-
-
22
12
35
16
10
27
CRO
-
14
-
-
-
-
20
-
26
-
4
13
CFP
26
-
-
-
-
-
-
16
35
30
-
-
CXM
0
-
-
-
-
-
11
-
26
17
-
-
PTZ
0
6
-
-
-
-
-
-
8
-
-
SS
0
1
-
-
-
-
0
0
0
0
0
3
IMP
-
-
-
-
-
-
0
-
-
-
-
1
MEM
-
-
-
-
-
-
-
17
-
12
-
-
NF
-
-
3
8
18
-
12
10
11
-
10
3
GSBL
ÜSE: Üriner sistem enfeksiyonu, AMC: Amoksisilin-klavulanik asit, CIP: Siprofloksasin, OFX: Ofloksasin, AMK: Amikasin, GEN: Gentamisin, TMP-SMZ: Trimetoprim-sülfametoksazol,
CRO: Seftriakson, CFP: Sefepim, CXM: Sefuroksim, PTZ: Piperasilin-tazobaktam, SS: Sefoperazon-sulbaktam, IMP: İmipenem, MEM: Meropenem, NF: Nitrofurantoin, GSBL:
Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz.
37
CIP
SMZ
AMC
Yıl, İl, Sayı
Çetin ve ark. (11),
2004-5, Antakya, 103
TMP-
Araştırıcı (kaynak),
Tablo 1. Türkiye’de son birkaç yılda toplum kökenli ÜSE etkeni olan Escherichia coli izolatlarının çeşitli antibiyotiklere direnci (%)
Nazif Elaldı
21
22
ÜSE: Üriner sistem enfeksiyonu, AMC: Amoksisilin-klavulanik asit, CIP: Siprofloksasin, OFX: Ofloksasin, AMK: Amikasin, GEN: Gentamisin, TMP-SMZ: Trimetoprim-sülfametoksazol,
CRO: Seftriakson, CFP: Sefepim, CXM: Sefuroksim, PTZ: Piperasilin-tazobaktam, SS: Sefoperazon-sulbaktam, IMP: İmipenem, MEM: Meropenem, NF: Nitrofurantoin, GSBL:
Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz.
15
Delialioğlu ve ark. (12),
2004, Mersin, 52
-
-
-
-
-
-
30
Güdücüoğlu ve ark.
(18), 2005-6, Van, 67
-
-
-
-
-
-
19
19
0
10
20
Gazi ve ark. (20),
2004-6, Manisa, 79
-
-
-
28
20
25
26
76
0
25
35
14
Dündar ve ark. (15),
2006, Kocaeli, 189
8
-
23
25
36
51
17
31
3
14
20
63
Aydemir C ve ark. (7),
2004-7, Zonguldak, 35
3
-
6
34
26
-
IMP
SS
PTZ
CFP
CRO
CXM
TMP-
SMZ
GEN
AMK
OFX
CIP
AMC
Yıl, İl, Sayı
Araştırıcı (kaynak),
Tablo 2. Türkiye’de son birkaç yılda toplum kökenli ÜSE etkeni olan Klebsiella izolatlarının çeşitli antibiyotiklere direnci (%)
MEM
NF
GSBL
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonları
nımı, kronik böbrek yetmezliği, karaciğer hastalığı ve H2-reseptör blokeri kullanımının GSBL
pozitif mikroorganizma kolonizasyonu için bağımsız risk faktörleri olduğu belirlenmiştir.
CTX-M tipi GSBL üreten E. coli için özgül risk
faktörleri tam olarak tanımlanmamışsa da İspanya’da yapılan bir çalışmada kinolon kullanımı,
yaş ve şiddetli kronik alt hastalık bağımsız risk
faktörleri olarak bulunmuştur. Yakın zamanda
İspanya’nın Sevilla kentinde toplum kökenli
GSBL pozitif (25/37’si CTX-M) E. coli bakteremileri için risk faktörleri de araştırılmış ve önceden
poliklinik seviyesinde takip edilme, üriner kateterizasyon, önceden oksiimino-beta-laktam veya
kinolon grubu antibiyotik kullanımı, başka bir
araştırmada ise antibiyotik kullanımı, yaş ve üriner sistemde yapısal bozukluk bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuştur. Ülkemizde Bursa’da
yakın zamanda yapılan bir çalışmada yaş (65 yıl
ve üzeri), cinsiyet, mesane kanseri, benign prostat hipertrofisi (BPH), prostat kanseri, üriner taş,
üretral kateter, ürolojik operasyon, diyabet ve
son 3 ayda antibiyotik kullanımı veya hastaneye
yatma toplum kökenli GSBL pozitif E. coli ve K.
pneumoniae etkenli ÜSE için risk faktörleri olarak belirlenmiştir.
Klinik mikrobiyoloji laboratuvar pratiğinde
TK-ÜSE etkenleri arasında rutinde GSBL bakılması tartışmalı olmakla birlikte laboratuvar sorumlusuna bırakılmaktadır. Fakat büyük merkezlerde kullanılan otomatize sistemlerde GSBL
bakılmaktadır.
ÜSE TEDAVİSİNDE GENEL PRENSİPLER
TK-ÜSE’ler polikliniklerde antibiyotiklerin
reçetelendiği en önemli enfeksiyon olma özelliğindedir. Ülkemizde ÜSE nedeniyle yılda 5 milyon reçete yazıldığı tahmin edilmektedir. Çocuklarda asemptomatik bakteriüri tedavi edilmelidir.
Erişkin yaşlarda nadir durumlarda önerilmekle
birlikte gebeler mutlaka tedavi edilmelidir. Tedavi gereken asemptomatik bakteriürili hastalarda
antimikrobiyal ilaç başlamak için acele edilmemeli, iki kez kültür alınıp bakteriüri varlığı teyit
edildikten ve üreyen bakteriye ait direnç profili
görüldükten sonra tedavi başlanmalıdır.
Basit sistitte genellikle 3 günlük antibiyotik
tedavisi yeterli olmasına rağmen erkek hastalar,
semptomları 7 günden fazla sürenler ve dirençli
bakterilerle infeksiyon öyküsü olanlarda 7 gün-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Nazif Elaldı
lük tedavi uygulanmalıdır. Tek doz tedavide oral
pefloksasin, rufloksasin ve fosfomisin verilebilir.
ABD Enfeksiyon Hastalıkları Derneği (IDSA),
basit sistit tedavisinde toplumda TMP-SMZ direnci eğer %10’un altında ise ilk seçenek olarak
3 günlük oral TMP-SMZ, %10-20’nin üstündeyse yine 3 gün florokinolonlar, fosfomisin veya
nitrofurantoin tedavisini önermektedir. Basit sistit tedavisi aminopenisilin veya sefalosporin ile
yapılıyorsa tedavi süresi 7 gün olmalıdır. Hafiforta derecede kliniği olan akut piyelonefritler
ayaktan 7-14 gün süreyle antibiyotiklerle tedavi
edilebilir. Şiddetli kliniği olanlarda parenteral
ampisilin ve aminoglikozid, florokinolonlar, 3.
kuşak sefalosporinler ve aminoglikozid tedavilerinden biri ile başlanıp ateş düştükten sonra kültür-antibiyogram sonucuna göre uygun bir oral
antibiyotik ile tedavi 14 güne tamamlanmalıdır.
Burada son yıllarda toplum kökenli üropatojen
E. coli’ler arasında %70-80’lere varan ampisilin
direnci nedeniyle ampisilin kullanımı daha geri
plana bırakılabilir. Yineleyen ÜSE’lerde uzun süreli düşük doz profilaksi, cinsel ilişki sonrası
profilaksi ve kendi kendini tedavi uygulamalarından biri tercih edilebilir. Uzun süreli düşük
doz profilakside gece yatarken 6-12 ay süreyle
TMP-SMZ (80/400 mg/gün), TMP (100
mg/gün), nitrofurantoin (50 mg/gün) ve norfloksasin (200 mg/haftada 3 kez) uygulanabilir. Yineleyen ataklar cinsel ilişkiyi takip ediyorsa ilişki
sonrası TMP (100 mg), nitrofurantoin (50 mg),
norfloksasin (200 mg), sefaleksin (250 mg) veya
siprofloksasin (250 mg) tercih edilebilir. Diğer
bir yöntem de eğer kişi kendi kendine uygulayabilecekse tanılarını kendileri koyup 3 günlük tedavi başlamalarıdır.
TK-ÜSE’lerde tanı ve tedavi maliyetini azaltmak ve hastaların tedaviye uyumunu artırmak
için tüm dünyada standart rehberler kullanılmaktadır. Bu rehberlerde toplum kökenli basit
sistitte klinik bulgu ve tam idrar analizinde piyürinin varlığı ile tanı konmaktadır. Etkenlerin neler olduğunun daha önceden bilinmesi, tedavinin yönlendirilmesi açısından avantaj olsa bile
artık son yıllarda bildirilen yüksek orandaki direnç nedeniyle hem tedavi seçenekleri, hem de
rehberlerin geçerliliği azalmaktadır. Sıklıkla üropatojen mikroorganizmaların bölgesel antibiyotik duyarlılık paternlerinin bilinmesi TK-ÜSE tedavisinde önemli hale gelmiştir. Tablo 1 incelen-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
diğinde artık ÜSE’lerin ampirik tedavisinde sık
kullanılan TMP-SMZ’ye karşı yüksek oranda direnç geliştiği (%38-61), kinolonların da yakın bir
gelecekte kullanılamayabileceği sonucu çıkarılabilir. TK-ÜSE etkeni bakteriler arasında TMPSMZ direnci ile son 6 ay içinde antibiyotik kullanımı arasında bir bağlantı vardır. Neredeyse 20
yıldan beri TK-ÜSE’lerde ilk seçenek antibiyotik
olan TMP-SMZ artık ilk seçenek olmaktan çıkmış durumdadır.
GSBL OLUŞTURAN ENTERİK
BAKTERİLERLE OLUŞAN
TK-ÜSE’LERDE TEDAVİ
GSBL pozitif mikroorganizmalarla oluşan
TK-ÜSE’lerde sepsis ve septik şok gelişme olasılığı bulunduğundan bu hastalarda uygun ampirik tedavi başlanması önemlidir. Bir araştırmada
GSBL pozitif bakteri etkenli sepsislerde hastaların yalnızca %64’ünde ampirik tedavi uygun olarak bulunmuş, hastalardaki mortalite ise %18
olarak belirlenmiştir. Etken mikroorganizmanın
GSBL pozitif olması durumunda tedavide kural
olarak 1., 2., 3. ve 4. kuşak sefalosporinlerin,
tüm penisilinlerin ve aztreonamın kullanımı
kontrendikedir. Karbapenem grubu antibiyotikler (imipenem-silastatin, meropenem) en güvenilir tedavi seçeneğini oluşturur. Esasen bu grup
antibiyotikler dirençli bakterilerle oluşan ciddi
seyirli enfeksiyonların tedavisinde önemli antibiyotiklerdir. Aynı zamanda oldukça pahalı grup
antibiyotiklerdir. Ertapenem de bu grup içinde
tedavide kullanılmaya aday bir antibiyotiktir. Ertapenem, yarı ömrünün uzun olmasından dolayı
günde tek doz kullanılabilen, gram- pozitif,
gram-negatif ve anaerop bakterilere etkili, yeni
bir karbapenem antibiyotiktir. Hastane ve toplum kökenli gram-negatif mikroorganizmalar
üzerine etkisi araştırılmış ve bir hastanede izole
edilen 124 E. coli suşundan sadece %2.4’ünün
ertapeneme dirençli olduğu rapor edilmiştir.
Karbapenemlerin yaygın kullanımına bağlı olarak porin değişikliği ile direnç gelişimi K. pneumoniae suşlarında artmaktadır.
Ciddi seyirli olmayan enfeksiyonlarda betalaktamaz inhibitörlü kombinasyonlar (amoksisilin-klavulanik asit) kullanılabilir. Ciddi
ÜSE’lerde sefalosporin ve kinolon kullanılan olgulardaki mortalite, beta-laktam/beta-laktamaz
inhibitör kombinasyonu veya karbapenem kulla-
23
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonları
nılan olgulardaki mortaliteden fazladır. CTX-M
üreten E. coli’ler arasında aminoglikozid (özellikle amikasin) direnci oldukça düşük olduğundan ÜSE kaynaklı sepsis olgularının tedavisinde
eğer böbrek yetmezliği gelişmesinde düşük risk
varsa antibiyogram sonuçları alınıncaya kadar
(genellikle 48-72 saat) ampirik tedaviye eklenmesi yararlı olabilir.
GSBL üreten mikroorganizmalar sadece penisilin ve sefalosporinlere dirençli olmayıp, aynı
zamanda florokinolon ve TMP-SMZ’ye de sıklıkla dirençli olabilmektedir. CTX-M pozitif bakteri infeksiyonlarında diğer beta-laktamaz inhibitörlerine göre tazobaktam kombinasyonlarının
daha başarılı sonuç verdiği bildirilmektedir. Bu
bakterilerin oluşturduğu infeksiyonların tedavisinde farklı antibiyotiklerin etkinliğinin araştırıldığı çalışmalar henüz yoktur. Komplike olmayan ÜSE’lerde fosfomisin kullanılabilir. Fosfomisin trometamin ülkemizde de piyasada bulunan, enol pirüvat transferaz enzim inhibisyonu
ile hedef mikroorganizmalarda hücre duvarı
sentezini bozan fosfonik asit derivesi bir antimikrobiyaldir. İlaç in vitro GSBL pozitif ve negatif enterik basiller üzerine etkilidir. Ülkemizde
Pullukçu ve arkadaşları, 2004-2006 yılları arasında toplam 52 GSBL pozitif bakteri etkenli
komplike olmamış alt ÜSE’li hastaya gün aşırı 1
kez 3 g toplam 3 doz fosfomisin trometamin oral
yolla uygulamışlar ve tedavinin klinik etkinliğini %94.3, mikrobiyolojik etkinliğini ise %78.5
olarak bulmuşlardır. Relaps ve reinfeksiyon
oranları ise %0 ve %11 olarak bulunmuştur. Başka bir araştırmada da fosfomisin ile basit sistit
tedavisine klinik yanıt %93 olarak bulunmuştur.
E. coli suşları arasında ilaca karşı duyarlılık oldukça yüksek olup dünyada %0-1 arasında direnç bildirilmektedir. Başka bir araştırmada da
tedavi maliyetinin karbapenem grubu antibiyotiklere göre daha ucuz olması, başarı oranlarının
da benzer olması nedeniyle GSBL pozitif bakterilerle oluşan alt ÜSE tedavisinde karbapenem
grubuna alternatif olabilir. Gebelerde kullanılabilmesi de ayrı bir avantajdır.
Bu tür mikroorganizmaların oluşturduğu TKÜSE tedavisinde başka bir alternatif nitrofurantoindir. İlacın etki mekanizması tam olarak bilinmese de TK-ÜSE etkeni birçok E. coli suşunun in
vitro nitrofurantoine duyarlı olduğu rapor edil-
24
mekte ve tedavide ilk sıra ilaç olmaya aday gibi
gözükmekle birlikte üst ÜSE tedavisi ile P. mirabilis’in etken olduğu ÜSE’lerde etkisiz olması nedeniyle kullanılamaz. GSBL pozitif suşlar ilaca
%70 civarında duyarlı bulunmuştur. Yaşlı bakımevlerinde yaşayan hastalarda ve ileri yaş grubu
hastalarda TK-ÜSE vankomisine dirençli enterokok ile oluşabilir. Basit sistitli hastalarda tedavide nitrofurantoin kullanılabilir. Aynı grup hastalarda metisiline dirençli S. aureus (MRSA) ile gelişmiş üst ÜSE tedavisinde vankomisin ilk sıra
ilaçtır. Bu mikroorganizmalar tetrasiklin ve
TMP-SMZ’ye de duyarlı olabileceğinden bu iki
ilaç oral tedavi için değerlendirilebilir. MRSA ile
oluşan ÜSE’lerde aminoglikozidler de parenteral
tedavide kullanılabilir.
Bir tikarsilin derivesi olan temosilin ve tetrasiklin derivesi olan tigesiklin de GSBL üreten E.
coli’ler üzerine in vitro etkili olmasına rağmen
yeterli klinik çalışma yoktur. Kolistin, uzun yıllardır kullanımda olan, ancak nefrotoksisitesi
nedeniyle sık tercih edilmeyen bir ajandır. Kolistinin GSBL üreten E. coli ve K. pneumoniae’ya
%100 etkili olduğu gösterilmiştir.
Sonuç olarak; son yıllarda dünyada ve ülkemizde özellikle CTX-M olmak üzere GSBL pozitif E. coli’lerce olan TK-ÜSE’ler artmakta, ilk seçenek tedavilerde yer alan TMP-SMZ ve kinolonlara daha fazla direnç geliştiği gözlenmektedir.
Tedavide başarısızlık durumunda GSBL akla gelmelidir. Bu tür enfeksiyonlarda tedavi alternatifleri fazla olmadığından GSBL oluşturan mikroorganizmaların lokal sürveyansının bilinmesi özellikle bu etkenlerle olan ciddi ÜSE’lerin tedavisinde ampirik tedavinin uygunluğunu artırabilir.
KAYNAKLAR
1. Abelson Storby K, Osterlund A, Kahlmeter G. Antimicrobial resistance in Escherichia coli in urine samples from
children and adults: A 12 year analysis. Acta Paediatr
2004;93:487-91.
2. Ağalar C. Toplum kökenli enfeksiyonların tedavisi: Üriner
sistem enfeksiyonları. EKMUD Bilimsel Platformu Kitabı.
Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara, 5-8 Ekim
2006:91-4.
3. Akata F. Üriner sistem infeksiyonlarında uygun antibiyotik kullanımı. Klimik Derg 2001;14:114-23.
4. Akova M. Genişlemiş spektrumlu beta-laktamazlar ve klinik önemi. Ulusoy S, Leblebicioğlu H, Arman D (editör-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Nazif Elaldı
ler). Önemli ve Sorunlu Gram-Negatif Bakteri İnfeksiyonları. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004:85-94.
5. Arslan H, Azap OK, Ergonul O, et al. Risk factors for ciprofloxacin resistance among Escherichia coli strains isolated from community-acquired urinary tract infections in
Turkey. J Antimicrob Chemother 2005;56:914-8.
6. Arslan H. Toplum kökenli infeksiyonların sağaltımına akılcı yaklaşımlar: Üriner sistem infeksiyonları. XIII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi,
2007, Antalya, S: 86-90.
7. Aydemir C, Aydemir H, Polat R, ve ark. Pediyatrik yaş
grubunda üriner sistem infeksiyonlarına sebep olan üropatojenlerin dağılımının ve antimikrobiyal dirençlerinin
değerlendirilmesi. Klimik Derg 2008;21:118-21.
19. Gülay Z. Gram-negatif çomaklarda antibiyotik direnci.
2003-2004 Türkiye Haritası. Ankem Derg 2005;19(Ek
2):66-77.
20. Hörü G, Sürücüoğlu S, Kurutepe S. İdrar kültürlerinden
izole edilen gram negatif bakterilerde antibiyotiklere direnç. ANKEM Derg 2007;21:19-22.
21. Hüner M, Akıncı E, Öngürü P, Bayazıt FM ve ark. Üriner
sistem enfeksiyonu olan hospitalize hastalardan izole
edilen E. coli suşlarında siprofloksasin direnci risk faktörleri. 2. EKMUD Kongresi 2008 Kongre Özet Kitabı. Poster No: 91 s: 228.
22. Jacoby G, Bush K. Amino acid sequences for TEM, SHV
and OXA extended-spectrum and inhibitor resistant ßlactamases. http://www.lahey.org/Studies/
8. Ben-Ami R, Schwaber MJ, Navon-Venezia S, et al. Influx
of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in to the hospital. Clin Infect Dis
2006;42:925-34.
23. Kahlmeter G, Menday P, Cars O. Non-hospital antimicrobial usage and resistance in community-acquired Escherichia coli urinary tract infection. J Antimicrob Chemother 2003;52:1005-10.
9. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), formerly NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial
Susceptibility Testing; Fifteenth Informational Supplement. CLSI/NCCLS document M100-S15. Wayne, PA:
CLSI, 2005.
24. Kayman T, Ayangil D. Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesinde izole edilen Enterobacteriaceae izolatlarının antibiyotik duyarlılıkları. ANKEM Derg 2007;21:203-7.
10. Colodner R, Keness Y, Chazan B, Raz R. Antimicrobial susceptibility of community-acquired uropathogens in northern Israel. Int J Antimicrob Agents 2001;18:189-92.
11. Çetin M, Ocak S, Görür S, Avunduk G. Semptomatik üriner sistem infeksiyonlarında üropatojenler ve Escherichia
coli suşlarının antibiyotik duyarlılığı. ANKEM Derg
2006;20:169-72.
12. Delialioğlu N, Öcal ND, Emekdaş G. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Escherichia coli ve Klebsiella türlerinde
genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz oranları. ANKEM
Derg 2005;19:84-7.
13. Deveci Ö, Kılıç K, Kaygusuz S, Duruyürek N, Karabıçak
Ç, Ağalar C. Stafilokok ve E. coli suşlarında ertapenem etkinliğinin araştırılması. 2. EKMUD Kongresi 2008, Kongre Özet Kitabı. Poster No: 101, s: 233.
14. Dökmetaş İ. Toplum kökenli infeksiyonlarda gram-negatif bakterilerin rolü ve epidemiyolojisi. Ulusoy S, Leblebicioğlu H, Arman D (editörler). Önemli ve Sorunlu GramNegatif Bakteri İnfeksiyonları. Ankara: Bilimsel Tıp Yayınevi, 2004:149-82.
25. Koçoğlu E, Karabay O, Koç İnce N, Özkardeş F, Yıldırım
R. Toplum kaynaklı üriner sistem infeksiyonlarından izole edilen Escherichia coli suşlarında genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz ve bazı antibiyotiklere direnç sıklığının
araştırılması. ANKEM Derg 2007;21:5-9.
26. Köken G, Aşık G, Çitfci İ, Çetinkaya Z, Aktepe OC, Yılmazer M. Komplike olmayan üriner sistem infeksiyonu etkeni Escherichia coli suşlarında fosfomisin trometamol etkinliği. 23. ANKEM Antibiyotik ve Kemoterapi Kongresi
2008, Kongre Özet Kitabı. Poster No: 2, s: 10.
27. Kunin CM. Urinary tract infections in females. Clin Infect
Dis 1994;18:1-12.
28. Kurtaran B, Candevir A, Akyıldız Ö ve ark. Toplumda dirençli mikroorganizmalar ile kolonizasyon: Nazal ve anal
kültür sürveyans sonuçları. 2. EKMUD Kongresi 2008
Kongre Özet Kitabı. Poster No: 68, s: 215.
29. McNulty CA, Johnson AP. The European Antibiotic Awareness Day. J Antimicrob Chemother 2008;62:853-4.
30. Metlay JP, Strom BL, Asch DA. Prior antimicrobial drug
exposure: A risk factor for trimethoprim-sulfamethoxazole-resistant urinary tract infections. J Antimicrob Chemother 2003;51:963-70.
15. Dündar D, Willke A, Sönmez Tamer G. İdrar yolu infeksiyonu etkenleri ve antimikrobiyal duyarlılıkları. Klimik
Derg 2008;21:7-11.
31. Mirelis B, Navarro F, Miró E, Mesa RJ, Coll P, Prats G.
Community transmission of extended-spectrum betalactamase. Emerg Infect Dis 2003;9:1024-5.
16. Esen Ş. GSBL ve İBL yapan enterik bakteriler: Klinik önemi, tedavi. ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):28-35.
32. Nicolle LE. Resistant pathogens in urinary tract infections. JAGS 2002;50:230-5.
17. Farrell DJ, Morrissey I, De Rubies D, et al. A UK multicentre study of the antimicrobial susceptibility of bacterial pathogens causing urinary tract infection. J Infect
2003;46:94-100.
33. Öztürk CE, Kaya AD, Göçmen Ş, Aslan E. Toplum kaynaklı idrar yolu infeksiyonu etkeni olan Escherichia coli
izolatlarının fosfomisin ile idrar yolu infeksiyonlarında sık
kullanılan antibiyotiklere duyarlılıkları. ANKEM Derg
2008;22:81-4.
18. Güdücüoğlu H, Baykal S, İzci H, Berktaş M. Genişlemiş
spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli
ve Klebsiella pneumoniae suşlarının antibiyotiklere direnci. ANKEM Derg 2007;21:155-60.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
34. Pullukcu H, Tasbakan M, Sipahi OR, Yamazhan T, Aydemir S, Ulusoy S. Fosfomycin in the treatment of extended spectrum beta-lactamase-producing Escherichia co-
25
Toplum Kökenli Enfeksiyonlarda Direnç ve Tedavi:
Üriner Sistem Enfeksiyonları
li-related lower urinary tract infections. Int J Antimicrob
Agents 2007;29:62-5.
41. Stamm WE, Hooton TM. The management of urinary
tract infection. N Engl J Med 1993;329:1328-34.
35. Rodríguez-Baño J, Alcalá JC, Cisneros JM, et al. Community infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Arch Intern Med.
2008;168:1897-902.
42. Wagenlehner FME, Niemetz A, Dalhoff A, Naber KG.
Spectrum and antibiotic resistance of uropathogens
from hospitalized patients with urinary tract infections:
1994-2000. Int J Antimicrob Agents 2002;19:557-64.
36. Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L, et al. Epidemiology and clinical features of infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia
coli in nonhospitalized patients. J Clin Microbiol
2004;42:1089-94.
43. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ,
Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of
uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Clin Infect Dis 1999;29:745-58.
37. Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L, et al. Riskfactors for emerging bloodstream infections caused by
extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli. Clin Microbiol Infect 2008;14:180-3.
38. Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L, et al. Community-acquired bacteraemia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: An emerging clinical challenge. Clin Microbiol Infect
2005;11(Suppl 2):72-3.
39. Romero L, López L, Rodríguez-Baño J, Ramón Hernández J, Martínez-Martínez L, Pascual A. Long-term study
of the frequency of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae isolates producing extended-spectrum betalactamases. Clin Microbiol Infect 2005;11:625-31.
40. Sobel JD, Kaye D. Urinary tract infections. In: Mandell
GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of
Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elseiver Inc,
2005:875-905.
26
44. Yalçı A, Aydemir H, Pişkin N, Türkyılmaz R. Semptomatik üriner sistem infeksiyonu olan hastalardaki üropatojenler ve antibiyotik duyarlılık oranları. KLİMİK Derg
2008;21:112-7.
45. Yılmaz N, Ağuş N, Öner Ö, Akgüre N. Yatan ve ayaktan
hastalardan izole edilen üropatojen Escherichia coli kökenlerinin antibiyotik direnç oranları. 2. EKMUD Kongresi 2008 Kongre Özet Kitabı. Poster No: 49, s: 205.
46. Yilmaz E, Akalin H, Ozbey S, et al. Risk factors in community-acquired/onset urinary tract infections due to
extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. J Chemother
2008;20:581-5.
47. Zhanel GG, Karlowsky JA, Harding GKM, et al. A Canadian national surveillance study of urinary tract isolates
from outpatients: Comparison of the activities of trimethoprim sulfamethoxazole, ampicillin, mecillinam, nitrofurantoin, and ciprofloxacin. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1089-92.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Literatürde Son Bir Yıl:
Antimikrobiyal Direnç
Dr. F. fiebnem Erdinç
SB Ankara E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i
Ankara
27
Literatürde Son Bir Yıl:
Antimikrobiyal Direnç
Antibiyotik Direncine Karşı Bir Doz Ortak
Antigen?
Woodford N, Wareham DW, on behalf of the UK Antibacterial Antisense Study Group. Tackling antibiotic
resistance: A dose of common antisense? Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2009;63:225-9.
A
ntibiyotiklere karşı gelişen direnç bakteriyel
infeksiyonların tedavisinde olumsuz etkiler
yaratmaktadır. Bu durum kamuoyunun da ilgisini çekmekte, kişisel sağlık ve sağlık alt yapısı
maliyeti üzerine etki göstermektedir. Kullanımda olan tüm antibakteriyel ilaçlara karşı direnç
gelişmekte olup, henüz kullanımda olmayan ve
geliştirilme aşamasında olan ilaçlara da direnç
görülebilmektedir. Yeni ilaç çalışmalarında uygulanan geleneksel yaklaşım, var olan ilaçların modifikasyonu veya sentetik türevlerini hedeflemektedir. Bu yaklaşım gelecekten beklenen gereklilikleri karşılayacak nitelikte bir yeni ilaç türü sağlayacak gibi görünmemektedir. Çoğu şirket yeni hedef arayışı içinde olmasına rağmen,
antimikrobiyal tasarım ve direncin engellenmesine yönelik acilen daha radikal yaklaşımlara gereksinim vardır. Bu yazıda, direnç mekanizmalarını genetik düzeyde engellemeye yönelik “antisense” veya “antigen” stratejisi tartışılmıştır.
Böyle bir yaklaşım genel bir soruna yönelik yeniliksel bir girişim olmakta ve klinik etkisi kanıtlanmış olan ilaçların etkililiğinin korunmasında
yardımcı olacağı düşünülmektedir. Bunun da
ötesinde bu tür bir strateji sadece “superbug”
olarak nitelendirilen kritik direnç sorunlarını
yenmeye yönelik bir çözüm olmayacak, aynı zamanda tüm dirençli bakteri türlerinde de etkili
olacaktır.
Genel bir halk sağlığı sorunu olan antibiyotik
direnci kullanımda olan tüm antibakteriyel ilaçların yararı üzerinde değişen oranlarda etkiye sahiptir. Direnç gelişimi tedavi seçeneklerini sınırlamakta ve klinisyenleri daha yeni ve pahalı ilaçları kullanmaya yöneltmektedir. Bazı durumlarda ise çoklu direnç nedeniyle tedavi seçeneği
kalmamaktadır. Sürekli yeni antibiyotiklerin geliştirilmesi ve kullanıma sunulması direnç sorununu çözmeye yönelik bir yol oluşturmaktadır.
Ancak yeni ilaçların hazırlık aşaması ilaç endüstrisini zorlamakta, yeni antibakteriyel ilaçlara yönelik yatırım yapan şirket sayısı gün geçtikçe
28
azalmaktadır. Bunun nedeni kısmen şirketlerin
birleşmesi ve harcanan maliyet olup, daha öncelikli olarak da diğer sınıf tedavi ilaçlarını geliştirmeye yönelik yatırımlardır. Antibiyotiklere dirençli bakterilere bağlı mortalite ve morbiditeyi
azaltmak için yeni alternatif stratejilerin geliştirilmesi ve değerlendirilmesi gerekmektedir.
“Antisense” veya “antigen” stratejisi direnç
mekanizmasını nükleik asit düzeyinde engellemeyi hedeflemektedir. Antigen oligonükleotidleri, translasyonu engellemek için mRNA’ya veya
gen transkripsiyonunu engellemek için DNA’ya
bağlanmaktadır. Direnç genlerinin sunumundaki
bu kesilme, ilgili antibiyotiğe karşı duyarlılığı
koruyabilecek ve ilaç, antigen bileşiği ile birlikte
uygulanabilecektir. Bu durum var olan antibiyotiklerin kullanımda olma süresini uzatacak, klinik olarak kanıtlanmış tedavinin daha ucuz, daha etkili ve daha az toksik olmasını sağlayacaktır. Tamamlayıcı (komplementer) mRNA’ya bağlanan antigen molekülü, memelilerde gen sunumunun değiştirilmesine yönelik uygulamaların
iyi bilinen bir ürünüdür. Antigen stratejisi, insanlarda bazı klinik araştırmalarda musküler
distrofi ve ailesel hiperkolesterolemi gibi genetik
hastalıklarda veya viral hastalıklarda kullanılmıştır. Klinik kullanımda ise az sayıda ruhsatlı
ilaç bulunmaktadır. Ayrıca, antigen stratejisi az
sayıda araştırmacı tarafından ve genellikle temel
genleri hedefleyen bakterisidal antibakteriyel
ajanlar olarak düşünülmüştür. Antigen ajanlarla
direncin değişimine yönelik kısıtlı sayıda kanıt
mevcuttur. Bu yaklaşım in vitro olarak enterekoklarda glikopeptid direncini, Escherichia coli’de amikasin direncini tersine çevirmekte başarıyla uygulanmıştır.
Direnç inhibitörlerinin geliştirilmesi anlamlı
ve kanıtlanmış bir stratejidir. Örneğin; klavulanik asit, tazobaktam ve sulbaktam gibi beta-laktamaz inhibitörleri bakterinin birlikte uygulanan
ilaca karşı duyarlılığını korumak amaçlı kullanılmaktadır. Antigen ilaçların bakteriyel direnci değiştirmeye yönelik kullanımı ilkesi yaygın olarak
uygulanabilecek ve her tür patojende direnci
yenmek için kullanılabilecektir. Bunun da ötesinde temel genleri hedefleyen ilaçlara kıyasla
yalnızca antibiyotiğe dirençli bakterileri hedefleyecek ve özellikle dar spektrumlu bir ilaçla birlikte uygulandığında normal floranın zarar gör-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
F. Şebnem Erdinç
mesi engellenecektir. Antibiyotik direnç genleri
insan genleriyle benzerlik göstermediğinden ve
insanlar sürekli bakteriyel nükleik asitlere maruz
kaldığından toksisitenin minimum olması öngörülmektedir.
Prokaryotik protein sentezinin antigen molekülü ile engellenmesi çoğu hücre içi nükleazın
etkinliğine dayanan farklı mekanizmalarla gerçekleşebilir. RNA:mRNA çiftinin dsRNA spesifik
RNAaz ile degradasyonu E. coli’de membran
transportunun kontrolüne, Staphylococcus aureus’da virülansa yönelik transkripsiyonel düzenlemenin iyi bir örneğidir. Antigen RNA, transfekte
plazmid vektörlerle yapay olarak oluşturulduğunda da gen sunumunun kısa süreli engellendiği görülmüştür.
Her ne kadar kavramsal olarak basit görülse
de antigen yaklaşımının tedavide kullanılabilecek ilaçlara dönüştürülebilmesi iki aşılması güç
engelle karşı karşıyadır. İlki en uygun antigen
molekülünün nasıl tanımlanacağı, ikincisi ise
hastanın infeksiyon bölgesine ve bakteri içindeki
etki yerine nasıl ulaştırılacağıdır. Klinik olarak
kullanılacak antigen ilaçlar için in vitro çalışmalardaki etkilerinin kanıtlanmasının ötesinde çok
sayıda araştırmaya gerek vardır. Bir başka potansiyel engel, denetim otoritelerinin bu ilaçları nasıl ele alacağı olabilir. Bu tür bir yaklaşım arayışında olan kesimi cesaretlendirmeye yönelik bir
ön değerlendirme, söz konusu sorunu çözmeye
yardımcı olabilir.
Antigen oligonükleotidinin düzenlenmesi
kritik basamak olmakla birlikte ökaryotlarda yapılan çalışmalara rağmen bakteriyel genlerin engellenmesi için oligonükleotid düzenlenen çok
az çalışma söz konusudur. Antigen molekülleri
dayanıklı DNA:RNA çifti oluşturmak için hedef
mRNA’da erişilebilir bölgelere bağlanmak zorundadır. Tanımlamanın ardından aday dizilerinin
bakteri hücrelerine ulaşımı aşaması gelmektedir.
Farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerin
ötesinde, molekül hücre membranını geçmeli ve
etki gösterebilmesi için hüçre içi endonükleazlarca parçalanmaya dirençli olmalıdır. Farklı
nükleik asit kullanılarak dayanıklılığı sağlanabilecekse de bu kez pasif difüzyon ile hücre içine
geçemeyecek kadar büyük bir molekül olacaktır.
Bakteri hücresi içine girişinin hücreye geçebilen
bir peptid taşıyıcısına tutturularak kolaylaştırıla-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
bileceği düşünülmektedir. Antigen moleküllerinin bakteriyofaj içinde uygulanması ise henüz
yaygın olarak değerlendirilmemiş durumdadır.
Ancak peptid taşıyıcısı ile kıyaslandığında sadece bakteriye temas nedeniyle kavramsal bir üstünlük göstermektedir. Bu tür bir özgüllük rastlantısal olarak hedef direnç genini taşıyan kommensal türlere etkiyi azaltacaktır. Tür spesifik olmayan seçici baskıyı azaltarak direnç gelişme hızını düşürecektir. Lipozomlar da taşıyıcı araç
olarak kullanılabilir.
Önemli bir bakteriyi hedef alan ve bir veya
birden fazla direnç genini hedefleyen sinerjik etkili antigen moleküller oluşturulabilir. Gelecekte, klinisyenlerin antibiyotik dirençli bir bakterinin neden olduğu bir infeksiyonun tedavisinde,
ilgili antibiyotik ile birlikte kritik direnç geni inhibitörü kullanabileceğini düşünmek heyecan
verici görünmektedir. Örneğin; metisiline dirençli S. aureus için mecA inhibitörü + flukloksasilin.
Bu tür bir yaklaşım hastalara ve sağlık sistemine çok büyük yarar sağlayacaktır. Kavram,
uzun zamandır kullanılmayan jenerik ilaçların
veya ruhsat aşamasında olan ancak direnç nedeniyle risk altında olan ilaçların yeniden yer edinebilmesi için ilaç endüstrisinin finansman ve
gelişimsel gücüne gereksinim göstermektedir.
Güney ve Doğu Akdeniz Hastanelerinde
Antibiyotik Kullanımı: ARMed Projesi
Sonuçları
Borg MA, Zarb P, Ferech M, Goossens H, on behalf of
the ARMed Project Group. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 2008;62:830-6. Antibiotic consumption
in southern and eastern Mediterranean hospitals: Results from the ARMed project.
A
ntibiyotik kullanımı ve direnç arasındaki
ilişki kanıtlanmış durumdadır. Antibiyotik
direncinin yüksek olduğu çoğu hastanede antibiyotik kullanımı da yüksek olarak gösterilmiştir.
Son zamanlarda hastanelerde antibiyotik kullanım sürveyansı yapılması ve kıyaslanması ile
yanlış veya gereksiz antibiyotik kullanımının düzeltilmesini özendirmek amacıyla çok sayıda gi-
29
Literatürde Son Bir Yıl:
Antimikrobiyal Direnç
rişim olmuştur. Akdeniz bölgesi çoklu dirençli
hastane etkenleri için hiperendemik bir alan olarak tanımlanmaktadır. Bu, özellikle metisiline
dirençli S. aureus’da hem Avrupa hem de Avrupa
dışı ülkeler için geçerlidir. Son yıllarda hastanelerde antibiyotik kullanımını değerlendirmeye
yönelik tüm Avrupa’yı kapsayan çoğu girişim
Kuzey Akdeniz ülkelerinin verilerini içermektedir. Diğer taraftan bu bölgenin güney ve doğu kısımlarına ait bilgi bulunmamakta ya da az sayıda
bulunmaktadır. Bu boşluğun “Akdeniz Bölgesinde Antibiyotik Direnç Sürveyansı ve Kontrolü
Projesi (ARMed Project)” ile doldurulması hedeflenmiştir. Proje 2003 yılı Ocak ayında başlamış, 4 yıllık dönemde ilgili bölgede izole edilen
belirli etkenlere yönelik antibiyotik direnç prevalansı belirlenmiştir. Ayrıca, antibiyotik kullanımı ve enfeksiyon kontrolü gibi potansiyel etki
faktörleri araştırılmıştır. Bu yazıda söz konusu
ülkelerde projeye katılan hastanelerde antibiyotik kullanım modelleri üzerindeki sürveyans girişimi yer almaktadır.
Yöntem
Projeye katılan hastaneler 2004-2005 yılları
arasındaki 24 aylık dönemde özellikle hastanede
yatan hastalarda kullanılan sistemik ilaçları içerik bazında değerlendirerek, hastanede antibiyotik kullanımı verilerini toplamıştır. Veriler “Anatomic Therapeutic Chemical (ATC)” sınıflandırmasına uygun olarak toplanmış ve tanımlanmış
günlük doz (TGD) olarak ifade edilmiştir. Dünya Sağlık Örgütünün hastanelerde yapılan çalışmalar için önerdiği şekilde paydada hasta günü
yer almıştır. Antibiyotik kullanımı 8 temel antibiyotik grubuna ayrılmıştır: Penisilinler; sefalosporinler, karbapenemler ve monobaktamlar; tetrasiklinler; makrolidler + streptograminler + linkozamidler; kinolonlar; sülfonamidler; aminoglikozidler; amfenikol, fusidik asit, parenteral nitroimidazol türevleri ve glikopeptidleri içeren
“diğerleri” grubu. Penisilinler 4 alt gruba ayrılmıştır: Dar spektrumlu penisilinler, ampisilin ve
amoksisilin gibi geniş spektrumlu penisilinler,
beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonları ve beta-laktamaza dirençli penisilinler. Sefalosporinler 4 alt gruba ayrılmıştır; 1. kuşak, 2. kuşak, 3.
kuşak ve 4. kuşak. Ayrıca, çalışmada hastaneye
özel antibiyotikler olarak araştırılmak üzere
ayaktan tedavide kullanımı değerlendirmek
30
amacıyla 3. kuşak sefalosporinler, karbapenemler, aminoglikozidler ve glikopeptidler de değerlendirilmiştir.
Yedi Akdeniz ülkesinden toplam 25 tane hastane projede yer almıştır: Kıbrıs (5), Mısır (8),
Ürdün (1), Lübnan (1), Malta (1), Tunus (3) ve
Türkiye (6). Hasta günü verileri her hastanenin
kendi veri yönetim sisteminden elde edilmiş, antibiyotik kullanımı TGD/100 hasta günü olarak
raporlanmıştır. İstatistiksel analiz Medcalc,
9.2.1.0 sürümü kullanılarak yapılmıştır.
Sonuçlar
Toplam 25 hastanenin ortalama büyüklüğü
550 yatak olarak saptanmıştır. Genel antibiyotik
kullanımı 45 ile 836 TGD/100 hasta günü olarak
bulunmuştur. Türkiye’deki bir hastane toplam
antibiyotik kullanımını < 50 TGD/100 hasta günü olarak bildirmiştir. Dokuz hastane 50 ve 100
TGD/100 hasta günü arasında toplam kullanım
bildirirken, diğer 5 hastane 100 ve 200 TGD/100
hasta günü arasında kullanım rapor etmiştir. Sekiz hastane 200’den fazla TGD/100 hasta günü
kullanımı bildirmiş olup, Kıbrıs’ın tüm hastaneleri bu grupta yer almıştır.
Her hastane için en sık kullanılan antibiyotik
grubu da değerlendirilmiştir. Beta-laktamaz ile
birlikte veya tek olarak geniş spektrumlu penisilinler ile birlikte 1. kuşak sefalosporinler 25 hastanenin 15’inde toplam kullanımın en az üçte birini oluşturmuştur. İlginç olarak hastanelerin
9’unda 3. kuşak sefalosporinler “en yüksek 5 antibiyotik” sınıfında yer almıştır (Mısır’da 4, Türkiye’de 3 ve Tunus’ta 2).
Beta-laktam ilaçların kullanımı: Hastanelerin beta-laktam antibiyotik kullanımı ortalaması
tüm antibiyotiklerin yaklaşık yarısından fazla
bulunmuştur. Tüm hastanelerde dar spektrumlu
penisilin kullanımı son derece düşüktür. Kullanılan beta-laktamların büyük bir kısmı beta-laktamaz inhibitörü veya tek olarak geniş spektrumlu penisilinleri içermektedir. Penisilin kombinasyonu kullanımı yükseldiğinde geniş spektrumlu eş değerlerinin kullanımı azalmıştır. Hastanelerde bu iki alt grubun biri daha fazla kullanılmıştır. Kıbrıs ve Tunus’taki hastanelerde geniş
spektrumlu penisilinler tercih edilirken, Türkiye’de penisilin kombinasyonlarının ön planda
olduğu saptanmıştır.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
F. Şebnem Erdinç
Sefalosporin kullanımı 4 hastane hariç penisilin kullanımının gerisinde bulunmuştur (Mısır’da 1, Lübnan’da 1 ve Türkiye’de 2). Dikkat
çekici bir başka sonuç 2. kuşak ve 3. kuşak sefalosporinler arasındaki fark olmuştur.
Hastaneye özel antibiyotikler: Üçüncü kuşak sefalosporinlerin çok miktarda kullanıldığı
ve en az 10 hastanede, kullanılan antibiyotiklerin yarısından fazlasını oluşturduğu saptanmıştır. Glikopeptidler ve aminoglikozidler tüm hastanelerde benzer şekilde nadiren %5’i geçen
oranlarda kullanılmıştır. Üçüncü kuşak sefalosporinlerin kullanımının yüksek olduğu hastanelerde karbapenem kullanımının da yüksek olduğu görülmüştür.
Diğer antibiyotikler: Makrolidlerin kullanımı nispeten az olup, belirgin olarak fazla miktarda kinolon kullanımı saptanmıştır. Tetrasiklinler
ve kloramfenikolün nadiren kullanıldığı görülmüştür.
Tartışma
Standart bir yöntem kullanarak Güney ve Doğu Akdeniz ülkelerindeki hastanelerde antibiyotik kullanımının değerlendirildiği ilk girişim ARMed projesi ile gerçekleşmiştir. Benzeri olmadığı
için tam olarak kıyaslamak mümkün olmamakla
birlikte çok merkezli diğer çalışmalara göre bu
çalışmanın sonuçları oldukça yüksek bulunmuştur. Ancak sonuçlar ilgili bölgede metisiline
dirençli S. aureus ve kinolonlar ile 3. kuşak sefalosporinlere dirençli E. coli için tanımlanan belir-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
gin direnç düzeylerini açıklıyor görünmemektedir. ARMed verileri projeye katılan hastanelerde
özellikle 3. kuşak sefalosporinler ve kinolonlardan oluşan geniş spektrumlu ilaçların yaygın
kullanımını ortaya çıkarmıştır. Yine 3. kuşak sefalosporinler ve karbapenemler arasındaki korelasyon da saptanan bir başka husustur. Her iki
grubun benzer şekilde yüksek oranda kullanılması çoklu dirençli gram-negatif etkenlerin prevalansının bir sonucu olarak yorumlanabilir. Ancak ortalamanın üzerinde kullanım oranı olan
hastaneleri, yüksek direnç oranları belirlenen
hastaneler oluşturmamaktadır. Bu durum ampirik tedavide daha dar spektrumlu ilaçların uygun
olmasına rağmen bu ilaçların tercih edildiğini
göstermektedir.
Bazı hastanelerde hastane eczanesi olmasına
karşın antibiyotik kullanımının belgelenmesinde
sorunlar yaşanmıştır. İlaçların hastalar tarafından hastaneye yatıştan önce temin edilmesi veya
hasta yakınlarının ilaçları hastane dışından temin etmesi nedeniyle verilere ulaşımda sıkıntı
yaşanmıştır. Bir başka ilginç sorun ilaçların tek
seferde ihale ile alınması olmuştur.
Her sentinal sürveyans çalışmasında olduğu
gibi katılan hastanelerin temsiliyeti ile sınırlı
olunması da ayrı bir sorun oluşturmuştur.
Sonuç olarak; diğer pek çok hastanede olduğu gibi bu bölgedeki hastanelerde de acilen akılcı antibiyotik kullanım programlarına gereksinim bulunmaktadır.
31
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Literatürde Son Bir Yıl:
Antimikrobiyal Direnç
Dr. O¤uz Karabay
SB Sakarya E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i
Sakarya
33
Literatürde Son Bir Yıl:
Antimikrobiyal Direnç
G
eçtiğimiz yıl antimikrobiyal dirence ilişkin
birçok çalışma yapılmıştır. Bu sunuda antimikrobiyal dirence ilişkin makaleler arasından
seçilen iki tanesi kısaca özetlenmeye çalışılmıştır. Bunlardan ilki Guggenheim ve arkadaşları tarafından Almanya’da bir üniversite hastanesinin
yanık ünitesinde, 20 yıllık (1986-2005) bir dönemde izole edilen mikroorganizmalar ve bunların antibiyotiklere direnç özellikleri geriye dönük bir çalışmada izlenmiştir (1). Araştırmada,
mikrobiyolojik sonuçlar değerlendirilmiş, ancak
hastalara ait klinik bilgiler dahil edilmemiştir. En
sık izole edilen bakteriler; Staphylococcus aureus
(%20.8), Escherichia coli (%13.9), Pseudomonas
aeruginosa (%11.8), koagülaz-negatif stafilokoklar (%10.9), enterokoklar (%9.7), Enterobacter
cloacae (%5.6), Klebsiella pneumoniae (%5), Acinetobacter spp. (%3.2), Proteus mirabilis (%2) ve
Stenotrophomonas maltophilia (%1.4) idi. Yıllar
içinde stafilokok kökenlerinde penisilinaza dirençli penisilinlere ve siprofloksasine duyarlılığın azaldığı saptanmıştır. Yanıklı hastaların yaralarında ilk 48 saatte başlıca gram-pozitif bakteriler saptanırken, 5. günden sonra gram-negatif
bakterilerin hakim olduğu gözlenmiştir. Yirmi
yıllık süre içinde stafilokoklarda vankomisin direnci saptanmamıştır. İlk yıllarda metisiline dirençli S. aureus (MRSA) sıklığı %3 iken, ilerleyen
yıllarda bu oran %16’ya ulaşmıştır. P. aeruginosa
kökenlerinde, başta seftazidim olmak üzere çeşitli antibiyotiklere direnç saptanırken, karbapenemler genellikle etkin bulunmuştur. S. maltophilia kökenlerinde belirgin trimotüprüm-sülfametoksazol direnci saptanmıştır. Acinetobacter
kökenlerinin yıllar içinde hem sıklığının hem de
antibiyotiklere direnç sıklığının arttığı saptanmıştır. İmipenem ve meropenem, izole edilen
gram-negatif fermentatif basillerin birçoğuna etkili bulunmuştur. Bu yanık ünitesinde vankomisine dirençli enterokok saptanmamıştır. E. coli ve
K. pneumoniae kökenlerindeki direnç oranları
Amerika Birleşik Devletleri ve birçok Avrupa çalışmasından düşük bulunmuştur. Bu çalışmanın
önemli özelliklerinden birisi yanık olgularında
20 yıllık bir dönemi incelemesidir. Yanıktan
ölümlerin %75’i enfeksiyon nedenlidir. Bu nedenle yanıklı hastalarda etkenlerin dağılımının
ve antibiyotiklere direnç özelliklerinin bilinmesi
önemlidir. Topikal ve parenteral antibiyotik tedavisi ve erken yapılan geniş cerrahi müdahalelere
34
rağmen, bakteriyel enfeksiyonlar yanıklı hastalar
için ölümcül nedenlerden biridir. Yanık etkenleri, coğrafyaya, yanığın zamanına, yaşa, yara yerinin büyüklüğüne, yaranın olduğu yer ve derinliği gibi birçok etmene bağlı olarak değişmektedir.
Ancak 20 yıllık döneme dikkatle bakıldığında
bakterilerin hem antibiyotiklere direnç özelliklerinin, hem de etken bakterilerin sıklığının
değiştiği görülmektedir. Dolayısıyla “yanık merkezleri yerel direnç özelliklerini ve etken dağılımlarını izlemeli, kendilerine ait verileri toparlamalı ve tedavi kararlarını bu verilerin ışığında şekillendirmelidir” yorumu yapılmıştır.
Burada sunulacak ikinci çalışma ise Avrupa’da farklı ülkelerin yoğun bakımlarına ait direnç sıklığını, antibiyotik tüketimini ve enfeksiyon kontrol önlemlerini inceleyen çok merkezli
bir araştırmadır. Çalışmada Avrupa’da 2005 yılında farklı Avrupa ülkelerinden (Hırvatistan,
Malta, Çek Cumhuriyeti, İsveç, Türkiye, Estonya, Romanya, Macaristan) 35 yoğun bakım ünitesine ait (21 üniversite hastanesi, 13 eğitim hastanesi ve bir genel bakım hastanesi ) veriler incelenmiştir (2). Birçok ülkede klinisyenler, bölgelerindeki yoğun bakım ünitelerine ait bakterilerin direnç paternini ve antibiyotik tüketim verilerini bilmez. İsveç’te STRAMA programı çerçevesinde web tabanlı antibiyotik kısıtlama programı oluşturulmuş ve bu program sayesinde ulusal
düzeyde sürveyans verileri elde edilmiştir
(http://www4.smittskyddsinstitutet.se/careicu).
Üstelik yakın zamanda bu program, diğer Avrupa ülkelerinin de kullanabileceği şekilde geliştirilmiştir. Çalışma ile 8 ülkeden 35 yoğun bakım
ünitesine ait 2005 yılı verileri elde edilmiştir. Çalışma sonucunda ortalama antibiyotik tüketim
düzeyi 1254 DDD/1000 (348-4992) olarak bulunmuştur. Çalışmaya alınan yoğun bakımlarda
MRSA sıklığı %11.6 iken, genişlemiş spektrumlu
beta-laktamaz (GSBL) üreten E. coli (%3.9),
GSBL üreten K. pneumoniae (%14.3) ve karbapeneme dirençli P. aeruginosa sıklığı %22.5 olarak
saptanmıştır. Çalışma kapsamındaki yoğun bakımların çoğunda riskli patojenlere karşı
herhangi bir tarama işlemi yapılmadığı gözlenmiştir. Bu ünitelerin birçoğu, kolonize ya da enfekte hastayı ayırabilecek izolasyon odasına sahip değilmiş. Bu yoğun bakımlarda üretilen bakterilerin antibiyotik direnci oldukça yüksekmiş.
P. aeruginosa kökenlerinde tedavi alternatifi kısıt-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Oğuz Karabay
lıymış. Düşük sıklıkta antibiyotik tükettiği halde
yüksek düzeyde dirençli Pseudomonas ve MRSA
sıklığı (%29) gösteren yoğun bakımlar saptanmıştır. Antibiyotik tüketimi fazlalığıyla antibiyotik direnci arasında ilişki saptanamamıştır. Yazarlar sonuçlarına göre; yoğun bakımlarda antibiyotik tüketimi kontrol edilmesi gerektiğini, dirençle mücadele için hijyenik önlemler gözden
geçirilmesi gerekliliğini ve antibiyotik kullanma
kılavuzları hazırlanması gerektiği bildirmişlerdir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
KAYNAKLAR
1. Guggenheim M, Zbinden R, Handschin A, Gohritz A, Altintas MA, Giovanoli P. Changes in bacterial isolates
from burn wounds and their antibiograms: A 20-year
study (1986-2005). Burns 2009. DOI 10.1016
2. Hanberger H, Arman D, Gill H, Jindrák V, Kalenic S, Kurcz
A, Licker M, Naaber P, Scicluna EA, Vanis V, Walther SM.
Surveillance of microbial resistance in European Intensive Care Units: A first report from the Care-ICU programme for improved infection control. Intensive Care Med
2009;35:91-100.
35
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direnç Mekanizmalar›
Dr. Semra Tunçbilek
Ufuk Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Ankara
37
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direnç Mekanizmaları
nterococcus faecalis ve Enterococcus faecium
gastrointestinal sistemin doğal konakları ve
özellikle yoğun bakım ünitelerinin ciddi fırsatçı
patojenleridir. Vankomisine dirençli klinik enterokok izolatı ilk olarak 1986 yılında Avrupa’dan
bildirilmiştir. Benzer suşlar daha sonra Amerika
Birleşik Devletleri (ABD)’nden de bildirilmiş ve
o zamandan bu yana vankomisine dirençli enterokok (VRE) beklenmeyen bir hızla yayılmıştır.
Örneğin; 2000 yılında elde edilen 2500’den fazla
yoğun bakım izolatının %26’sı vankomisine dirençli olarak bulunmuştur. Her ne kadar E. faecium izolatları daha az sıklıkla izole ediliyorsa da
VRE izolatlarının çoğunluğu bunlardır. Günümüzde birçok ülkede hastanelerde enfeksiyon etkeni olarak VRE suşları görülmektedir.
E
Bakteriyel hücre duvarı oluşumunda peptidoglikan sentezi birçok basamağa ihtiyaç duyar.
Glikopeptid antibiyotikler (vankomisin ve teikoplanin) sitoplazmik membranda bulunan
pentapeptid peptidoglikan prekürsör molekülüne bağlanarak hücre duvar sentezini inhibe etmektedir. Bu bağlanma normal sağlam bir hücre
duvarı için gereken peptidoglikan prekürsörlerinin çapraz bağlanmasını (transpeptidasyon) engellemektedir. Vankomisinin bağlandığı özgül
bölüm pentapeptidin ucundaki D-alanin-D-alanin’dir.
Enterokokal glikopeptid direnci genotipik ve
fenotipik özelliklerine göre 6 tipe ayrılmıştır (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG). Bunlardan
5 tipi (VanA, B, D, E, G) benzer olarak edinilmiş
direnç iken, VanC Enterococcus gallinarum ve
Enterococcus caseliflavus-Enterococcus flavescens’de intrensek direnç şeklindedir.
Klinik önemi olan dirençler VanA ve
VanB’dir. Direncin ekspresyonu için 3 gen gerekmektedir (VanH, VanA ve VanX). Diğer iki gen
(VanY ve VanZ) direnci artırmada rol oynar, ancak direncin ekspresyonunda gerekli değildir,
VanS ve VanR üç esas genin transkipsiyonunu
düzenlemektedir. Dirence neden olan genlerin
esas amacı pentapeptid prekürsörünü D-alanin-
38
D-alanin yerine D-alanin-D-laktat veya D-alaninD-serin olarak değiştirmek, böylece vankomisinin hedefine olan afinitesini azaltmaktır. VanA
tipi suşlarda yüksek düzey indüklenebilir direnç
hem vankomisine hem de teikoplanine karşıdır,
halbuki VanB tip suşlarda değişen seviyede indüklenebilir direnç sadece vankomisinde vardır.
VanD tipi suşlarda indüklenmeyen direnç vardır,
her iki glikopeptide karşı orta düzeyde direnç
vardır. VanC, VanE ve VanG tipinde düşük seviyede vankomisin direnci varken, teikoplanine
duyarlıdır. Her ne kadar 6 tip direnç benzer enzimatik fonksiyonları içeriyorsa da, benzer genlerin lokalizasyonuna göre ayrılır. Gen ekspresyon regülasyon durumuna göre VanA ve VanB
operonları plazmidde veya kromozomda yerleşirken, VanD, C, E ve G operonları sadece kromozomda taşınır.
Direnç tiplerine ait diğer özellikler Tablo 1’de
görülmektedir.
Vankomisine direnç determinantlarının kaynağı bilinmemektedir, ancak yapılan çalışmalar
sonucu enterokoklarda oluşmadıkları belirlenmiştir. Memeli gastrointestinal sistemlerine verilen yoğun glikopeptidin bunda rolü olabileceği
düşünülmektedir. Direnç Avrupa’da besi hayvanlarına, üreme artırıcı olarak verilen avoparsin glikopeptidinin sonucu oluşmuştur. Günümüzde
hayvan suşlarının besin zinciri yoluyla Avrupa’daki insanlara geçişi ile ilgili deliller bulunmaktadır. ABD’de ise glikopeptidlerin hayvan
yemlerine katılmadığı bilinmektedir. Bu ülkede
geçiş muhtemelen Clostridium difficile ile ilişkili
enterokolit şüphesi veya tanısı nedeniyle oral
vankomisin alan, yatmakta olan hastaların sindirim sistemlerinde oluşmuştur. Kaynaklarının değişik olması nedeniyle, toplumda kolonizasyonun çok olduğu Avrupa hastanelerinde vankomisine dirençli suşlarla gelişen enfeksiyonlar nadir iken, toplumda kolonizasyonun olmadığı
ABD’de ise hastanede gelişen enfeksiyonların
%25’inden fazlasını vankomisine dirençli suşlar
oluşturmaktadır.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
D-Ala-D-Lak
Hepsi
Değişen hedef
Mikroorganizma
MİK: Minimuminhibitör konsantrasyonu.
Plazmid, kromozom
Tn1546
Hareketli eleman
Lokalizasyon
Pozitif
Konjugasyon
+/+
16-> 500
Teikoplanin
MİK (µg/mL)
İndüklenme
Van/Tei
VanA
Yüksek
64-> 500
Türlerin
özellikleri
Vankomisin
MİK (µg/mL)
E. faecalis
E. faecium
E. gallinarum
E. flavescens
D-Ala-D-Lak
Plazmid, kromozom
Tn1547 veya
Tn1549
+/-
Pozitif
0.5-2
VanB
Değişken
4-> 500
Tablo 1. Enterokoklarda vankomisine direnç tipleri ve özellikleri
E. faecium
D-Ala-D-Lak
Kromozom
-
____
Negatif
4-64
VanD
Orta
64-128
E. faecalis
D-Ala-D-Ser
Kromozom
+
____
Pozitif
0.5
VanG
Düşük
16
E. faecalis
D-Ala-D-Ser
Kromozom
+
____
Negatif
0.5
VanE
Düşük
16
E. gallinarum
E. flavescens
D-Ala-D-Ser
Kromozom
+/-
____
Negatif
0.5-2
VanC1/C2/C3
İntrensek Düşük
2-32
Semra Tunçbilek
39
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direnç Mekanizmaları
KAYNAKLAR
1. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of
glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob
Agents Chemother 1993;37:1563-71.
2. Courvalin P. Vancomycin resistance in gram-positive
cocci. Clin Infect Dis 2006;42:25-34.
3. Klare I, Konstabel C, Badstübner D, Werner G, Witte W.
Occurrence and spread of antibiotics resistance in Enterococcus faecium. Int J Food Microbiol 2003;88:269-90.
40
4. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid-mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988;319:157-61.
5. Opal SM, Medeiros AA. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in bacteria. In: Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone,
2005:253-70.
6. Uttley AHC, Collins CH, Naido J, George RC. Vancomycin resistant enterococci. Lancet 1988;1:57-8.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Tedavi Yaklafl›mlar›
Dr. Özlem Kandemir
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi
Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
‹çel
41
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Tedavi Yaklaşımları
E
nterokoklar uzun yıllar bağırsak florasının
masum, enfeksiyon potansiyeli yüksek olmayan üyeleri olarak kabul edilmiştir. Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE) ortaya çıkıncaya kadar bu bakteri ile oluşan enfeksiyonlar üzerinde pek durulmamıştır. Gastrointestinal sistem
(GİS) florasında olmanın yanı sıra ağız boşluğu,
vajen, hepatobiliyer sistem ve yumuşak dokuda
hastalığa yol açmadan kolonize olabilir.
Bulaş hastadan hastaya direkt olarak, personelin elleri, kontamine hasta bakım ekipmanları
ve çevreden indirekt olarak olabileceği gibi, avoparsin gibi glikopeptid antibiyotik içeren yemlerle beslenen hayvanlardan elde edilen tüm besin maddeleri VRE rezervuarı olarak önem taşır.
Genellikle immünitesi zayıflamış kişilerin endojen floralarından kaynaklanan intraabdominal
veya pelvik enfeksiyonlar, deri ve yumuşak doku
enfeksiyonları, endokardit, üriner sistem enfeksiyonları, bakteremi veya yenidoğan sepsisi yapar. 1970’li yıllarda enterokokların hastane enfeksiyonu etkenleri arasındaki yeri ve önemi artmıştır. Bu artışın en önemli nedeni; enterokokların hastanelerde sıklıkla kullanılan 3. kuşak sefalosporinler gibi birçok antibiyotiğe intrensek
olarak dirençli olması ve kullanılabilen tüm antibiyotiklere karşı direnç geliştirebilme (mutasyon
veya plazmid/transpozon aracılığıyla genetik materyal transferi aracılığıyla) özelliğine sahip olmasıdır. Ayrıca, GİS’de kolonize olup sefalosporinlere duyarlı diğer grup bakterilerin buralara
yerleşmiş olmaları enterokokların kolonizasyonuna engel olur (kolonizasyon direnci). İntrensek olarak sefalosporinlere dirençli ve potansiyel
patojen olan enterokoklar sefalosporin tedavisi
sonrasında duyarlı bakterilerin eradikasyonu sonucunda kolaylıkla kolonize olabilmekte ve daha sonra bu durum mukozal invazyon ve lenf
nodlarına translokasyonla sonuçlanabilmektedir.
Enterokok enfeksiyonları içinde Enterrococcus
faecalis ile oluşan enfeksiyonların oranı diğer
türlere göre 10 kat fazladır. Ancak son yıllarda
VRE’lerin ortaya çıkması ile bu oran gittikçe düşmüş ve Enterococcus faecium izolatları ön plana
çıkmaya
başlamıştır.
Bugün
“National
Nosocomial Infections Surveillance (NNIS)” sonuçlarına göre Amerika Birleşik Devletleri
(ABD)’nde enfeksiyon etkeni olarak izole edilen
enterokoklar içerisinde VRE’lerin oranı %20’leri
bulmuştur. Enterokoklarda beta- laktam antibi-
42
yotiklere ve aminoglikozidlere 1980’li yıllarda
direncin çıkması üzerine vankomisin uzun yıllar
tek etkili antibiyotik olarak kullanılmıştır.
VRE’ler ilk kez 1988 yılında Uttly ve arkadaşları tarafından İngiltere’den, Leclerq ve arkadaşları tarafından Fransa’dan bildirilmiş, bunu
diğer Avrupa ülkeleri ve ABD’den olgular ve VRE
epidemileri izlemiştir. Genellikle daha önceleri
bu tip enfeksiyonların tedavisinde kullanılan
aminoglikozidler, ampisilin ve vankomisine dirençli olabildikleri için günümüzde VRE tedavisinde kullanılabilecek bakterisidal etkili antibiyotik seçenekleri kısıtlıdır. ABD ve Avrupa’da
VRE epidemiyolojisi önemli bazı farklar içermektedir. ABD’de hastane dışında VRE kolonizasyonunun sık görülmediği ve bunun daha çok
nozokomiyal bir sorun olduğu anlaşılmıştır. Avrupa ülkelerinde ise çeşitli hayvan kaynakları ve
lağımlardan VRE izolasyonu oldukça sıktır. Bunun bu ülkelerde kullanılan glikopeptid içeren
hayvan yemleri ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Vankomisine ve teikoplanine dirençli enterokoklarda bulunan plazmid kaynaklı ve yüksek
düzey vankomisin direncinden sorumlu vanA
geninin 1992 yılında in vitro koşullarda
Staphylococcus aureus dahil olmak üzere birçok
gram-pozitif mikroorganizmaya transfer edilebileceği gösterilmiştir. Bundan 10 yıl sonra
MMWR’de enterokok kaynaklı vanA geninin bir
klinik metisiline dirençli S. aureus (MRSA) suşunda saptandığı yayınlanmıştır.
VRE’nin infeksiyon ve kolonizasyonunda risk
faktörleri başlıca 3 kategoride incelenebilir:
• Demografik risk faktörleri: Hastanede yatış
süresi, VRE ile kolonize/enfekte hastanın yakınında olma ve hastaya bakım veren bir hemşireden bakım alma, enteral tüple beslenme, yoğun
bakım, transplantasyon ünitesi veya hematolojionkoloji ünitesinde yatma.
• Altta yatan hastalıklar ile ilgili risk faktörleri: Yüksek “Acute Physiologic Assessment and
Chronic Health Evaluation (APACHE)” skoru,
böbrek yetmezliği, Clostridium difficile koliti, hepatobiliyer hastalık, immünosüprese ve organ
alıcısı, batın içi cerrahi girişim.
• Antimikrobiyallerle ilgili risk faktörleri: Daha önce vankomisin, 3. kuşak sefalosporin kullanımı, siprofloksasin, metronidazol almış olma ve
bunların kullanılan doz ve süreleri.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Özlem Kandemir
Birçok hastada enterokoklar polimikrobiyal
enfeksiyonun bir parçasıdır ve tek başlarına
mortalite ve morbiditeye etkilerini kestirmek
oldukça zordur. Enterokoklar klasik virülans
faktörlerine sahip olmasa da çoklu antibiyotik
dirençleri onlara antibiyotik tedavisi altında yaşama ve çoğalma olanağı sağlamaktadır. Bu nedenle genellikle süperenfeksiyon etkeni olarak
görülür.
KOLONİZASYON ve GERÇEK
ENFEKSİYON
Klinisyenler için bu ayırımı yapmak oldukça
önemlidir. Genellikle solunum yolu örnekleri ve
cilt mukoza yüzeylerinden üreme hemen her zaman kolonizasyondur. İdrar sondasından alınan
nonpiyürik idrar sıklıkla asemptomatik bakteriüriyi gösterir. Yara ve intraabdominal drenler enterokokları da kapsayan cilt florası ile kolonizedir, ancak drenaj sıvısının karakteri pürülansa
önem kazanır. Lokal veya sistemik enfeksiyon
bulgusu olmayan, çıkarılan intravenöz (IV) kateterlerde üreme kolonizasyondur. Enterokoklar
kan kültür kontaminantı olabilir ama 2 veya daha fazla kan kültüründe üremesi veya diğer steril
alan örneklerinde üreme varsa, materyal uygun
alınmış ve klinik varsa sonuç doğru kabul edilmelidir. Bazı daha az ciddi VRE enfeksiyonları
VRE etkili antibiyotik kullanılmaksızın konservatif tedaviye cevap verebilir (kateter çıkarılması, drenaj gibi). Bu tip antibiyotiksiz tedavi şartlarını yapmamak VRE için yeni kabul görmüş
antibiyotiklere (kinupristin/dalfopristin (Q/D),
linezolid gibi) direnç gelişimine yol açar.
ENTEROKOKLARDA VANKOMİSİN
DİRENCİ
Hücre duvarından geçen vankomisin pentapeptidin D-ala-D-ala terminal ucuna bağlanır ve
hücre duvar sentezini inhibe eder. VRE ise ligaz
enzimi ile D-ala-D-ala yapısını değiştirir ve D-ala-D-ala-laktat veya D-ala-D-ala-serin meydana
gelir. Bu uca vankomisinin bağlanma yeteneği
çok azdır. Böylece hücre duvarı sentezi ve üreme
devam eder. Enterokoklarda 2 tip direnç mevcuttur. Birincisi vankomisine düşük direnç (intrensek direnç), diğeri ise edinsel dirençtir. Direncin
sınıflandırması önceleri minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerlerine göre yapılmakta
iken, bugün spesifik ligaz genlerinin varlığına
göre yapılmaktadır. Van A, B, D tipi direnç D-ala-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
D-ala laktat, Van C ve E ise D-ala-D-ala-serin
üretimiyle ilişkilidir. Laktat ve serin sentezi için
gerekli enzimlerin sentezinin yanında dirençli
mikroorganizmalar vankomisin direncinde rol
alan farklı genleri de içerir.
Glikopeptid direnci genetik olarak karmaşıktır. Bir seri enzim tarafından vankomisin ve teikoplanine afinitesi azalmış olan modifiye prekürsörlerin sentezlenmesi sonucu ortaya çıkar.
Enterokoklarda vankomisin direnci, yüksek düzey penisilin ve aminoglikozid direnci ile de yakından ilişkilidir.
GLİKOPEPTİDLERE DİRENÇLİ
ENTEROKOK
ENFEKSIYONLARININ TEDAVİSİ
Van A, B, C, E fenotipleri ile oluşturulan deneysel endokardit modellerinde; vanA tipi dirençli E. faecium endokarditinde tek başına vankomisin yetersizdir. Bu durumda vankomisin,
gentamisin sinerjisi de bozulmaktadır. Benzer
şeyler teikoplanin için de geçerlidir. Bu nedenle
bu tip dirençte tek başına glikopeptid veya gentamisin kombinasyonu kullanılmamalıdır. VanB
tipi dirençte vankomisin duyarlılığında azalma,
gentamisin sinerjisinde kaybolma, streptomisin
sinerjisinde azalma olmuştur. Teikoplanin tek
başına VanB direnci taşıyanlara etkili bulunmuş
ama bu tedavi teikoplanine dirençli suşların seleksiyonuna neden olmuştur. Teikoplanin gentamisin kombinasyonunun ise dirençli mutant gelişimini engellediği belirlenmiştir. Buna göre
VanB tipi dirençli enterokokal enfeksiyonlarda
teikoplanin aminoglikozid kombine kullanımı
tercih edilmelidir. Vankomisine düşük dirençli
VanC tipi dirençli Enterococcus gallinarum ve
VanE tipi dirençli E. faecalis suşlarında yüksek
doz vankomisin (günde 3 kez 15 mg/kg serum
düzeyi) etkili bulunmuştur.
Penisilin + vankomisin + gentamisin ve seftriakson + vankomisin + gentamisin deneysel endokardit modellerinde başarılı bulunmuştur. Ayrıca, VRE bakteremisinde başarılı tedavi doksisiklin, tetrasiklin ve rifampin + gentamisin +
siprofloksasin kombinasyonları ile bildirilmiştir.
İn vitro sinerjizm vankomisin + siprofloksasin ve
vankomisin + ampisilin ile saptanmıştır. Ancak
bu kombinasyonlar ile klinik çalışmalar ya anektodal ya da yayınlanmamış durumdadır.
43
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Tedavi Yaklaşımları
KLİNİK ÇALIŞMALAR
Konvansiyonel Onaylanmış
Antimikrobiyaller: Ampisilin
Konvansiyonel günlük dozda (8-12 g)
vankomisine dirençli E. faecalis’in neden (MİK
0.5-2 µg/mL) olduğu enfeksiyonlarda sıklıkla
kullanılır. Dahası bu suşlar eğer aminoglikozide
duyarlı ise gentamisin eklenmesi sinerjik bakterisidal aktiviteyi sağlayacaktır. Endokardit gibi
ciddi vankomisine dirençli E. faecalis (MİK 3264 µg/mL olan) enfeksiyonları için yüksek parenteral dozda (18-24 g/gün) başarı ile kullanılmıştır. Vankomisine dirençli E. faecium suşları
ise ampisiline yüksek direnç göstermektedir.
Kloramfenikol VRE’lere bakteriyostatik etkilidir. Kullanımı ile ilgili az sayıda olgu ve retrospektif çalışma vardır. VRE alt üriner sistem enfeksiyonları fosfomisin veya nitrofurantoinle tedavi edilebilir. Bunlar idrarda yüksek seviyelere
ulaşır, VRE’ye in vitro mükemmel aktivitelidir.
Kinolon kullanımı enterokok enfeksiyonlarında
kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak bildirilmiştir. Amoksisilin ile kombinasyonda kinolona duyarlı enterokoklarla gelişmiş endovasküler enfeksiyona karşı uzun süreli süpresif tedavide kullanılabilir.
Artan oranda dirençli enterokoklarla enfeksiyon veya alışılmış antimikrobiyal ajanlarla başarısızlık gözlendiği için klinisyenler yeni antimikrobiyallerin rolleri üzerinde yoğunlaşmaktadır.
Bu ajanların birçoğu in vitro çalışmalarda efektif
gözlense de klinik kullanım için onay almamış
olanları vardır.
“Food and Drug Administration (FDA)” tarafından vankomisine dirençli E. faecium enfeksiyonları tedavisinde Q/D ve linezolid onaylıdır.
VRE’ye in vitro aktivitesi olan ama VRE enfeksiyonu tedavisinde onaylanmamış 2 ilaç ise daptomisin ve tigesiklindir. Oritavansin, dalbavansin
ve telavansin üzerinde çalışılan yeni glikopeptid
antibiyotiklerdir.
Streptograminler
Kinupristin/dalfopristin (Q/D): Streptomyces pristinaspiralis’ten türemiş semisentetik parenteral kullanılan bir antibiyotiktir. Bileşik
30/70 oranında kinupristin ve dalfopristin içerir.
Ribozomun farklı bölgelerine etki ederek konformasyonel değişiklik yapar, protein sentezini
44
bozar. Q/D E. faecium (MİK90 1-2 µg/mL) ve E.
faecalis (MİK90 8-16 µg /mL) in vitro duyarlılıkta belirgin ayırımı olan tek antienterokok ajandır. Bu fark değişen ribozomal bağlanma bölgesi
veya aktif pompa sisteminin varlığı nedeniyledir.
1999 yılında FDA tarafından vankomisine dirençli E. faecium bakteremisi tedavisinde onaylı
ve E. faecium’a bakteriyostatik etkilidir.
Serum yarı ömrü 2 komponentin de kısa olduğundan 8 saatte bir verilir. %75 GİS’den elimine olur. Hepatik yemezlikte doz ayarlanmalıdır;
renal yetmezlikte buna gerek yoktur. Klinik endikasyonları enterokokların neden olduğu intraabdominal enfeksiyonlar, bakteremi, üriner sistem enfeksiyonu ve cilt ve yumuşak doku enfeksiyonudur. Vankomisine dirençli E. faecium’da
klinik başarı %74, klinik ve bakteriyolojik başarı
%66 olarak saptanmıştır. Parenteral kullanımı
mevcuttur. Q/D direnci E. faecium’da nadirdir.
Birçok in vitro test Q/D ile kombinasyonun additif veya değişmeyen etkide olduğunu göstermiştir. Ancak sinerjistik sidal etki (24 saatte ≥ 2
log10 inokülum azalması) Q/D + doksisiklin,
Q/D + ampisilin-sulbakatam ile gözlenmiştir.
Periferik IV kullanımı yüksek oranda filebit
oluşumuna neden olur (%34). Bu santral venöz
uygulamayı gerektirir. Miyalji ve artralji (inflamatuvar işaretleri olmayan) olguların %7-10’unda gözlenmiş ve geri dönüşümlüdür. Bulantı ve
konjuge bilirubin yükselmesi, döküntü, baş ağrısı ve kaşıntı gözlenebilir. Sitokrom p450 tarafından metabolize edilir ve aynı metabolik yolu kullanan ilaçlarla önemli etkileşimler olabilir.
Oksazolidinonlar
Linezolid: Duyarlı mikroorganizmalarla gelişen alt solunum yolu ve cilt ve yumuşak doku
enfeksiyonları ile vankomisine dirençli E. faecium bakteremisi için 2000 yılında kabul edilmiştir.
50S ribozomal subünitinin 23S ribozomal
RNA’sına bağlanarak 70S başlangıç kompleksinin
oluşumunu önleyerek protein sentezini erken
dönemde inhibe eder.
Çalışmalar linezolid ile ikinci bir antimikrobiyal kombinasyonun additif/inefektif olduğunu
enterokoklara karşı sinerjistik etkisi olmadığını
göstermiştir. Biyoyararlanımı hem IV hem de
oral yoldan %100’dür. Sitokrom p450 enzimatik
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Özlem Kandemir
sistemi ilacı etkilemez. Renal ve hepatik yetmezlikte (childs class A-B) doz ayarlanmalıdır. Diyaliz sonrası ek doz gerekir, önemli diyalitik klerensi vardır. Diğer ilaçlarla çapraz direnç nadir
gözlenir. Enterokok için MİK90 ≤ 2 µg/mL duyarlı, 4 µg/mL orta duyarlı, 8 µg/mL dirençli kabul edilir. E. faecium ve E. faecalis’e bakteriyostatik etkilidir. İn vitro vankomisine dirençli E. faecalis etkili görünse de sadece vankomisine
dirençli E. faecium için onaylıdır. VRE bakteremisinde (2 x 600 mg/gün) kür oranı %59, idrar
yolu enfeksiyonunda %63 olarak saptanmıştır.
Onaylanmış karşılaştırılabilecek ajan olmadığı
için VRE enfeksiyonlarında sadece parenteral
doz karşılaştırmalı bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada 66 olgu 2 x 200 mg/gün, 79 olgu 2 x 600
mg/gün linezolid almıştır. Yüksek doz verilenlerde %67, düşük doz verilenlerde %52 oranında tedaviye cevap alınmıştır. Endokardit ve diğer ciddi enfeksiyonların tedavisinde sonuçlar literatürde çelişkilidir. Linezolid bakteriyostatik etkili ve
diğer ajanlarla sinerji göstermediğinden endokarditte etkinliği tartışmalıdır. Ancak geniş randomize çalışma mevcut değildir. “American Heart Association (AHA)” beta-laktam, glikopeptid
ve aminoglikozidlere dirençli E. faecium ile meydana gelen endokarditler için ilk basamak tedavide linezolid veya Q/D önerir. Bununla beraber
genelde önerilen VRE endokarditinin tedavisinde linezolidin dikkatlice kullanılması, sadece beta-laktam + aminoglikozidler, yüksek doz daptomisin veya daptomisin + aminoglikozid kombinasyonu kullanılamıyorsa bu ilacın kullanılması
gerektiğidir. Enterokoklarda linezolid direnci
artmaktadır. Direnç 23S bakteri ribozomunun
bağlanma alanındaki bir veya daha fazla baz çiftinde mutasyon ile olur.
Uzamış tedavi süresi ve VRE enfeksiyonu için
fokus olması (apse, yabancı cisim gibi) direnç
için majör risk faktörü olarak saptanmıştır. Bildirilen direnç oranı %1.8’dir. En sık bildirilen yan
etki GİS şikayetleridir. Geri dönüşümlü miyelosüpresyon (trombopeni, lökopeni veya anemi) 2
haftadan uzun linezolid tedavisinin kullanımı
sonrası olur. Linezolid MAO’nun zayıf yarışmalı
reversible inhibitörüdür. Adrenerjik ve serotoninerjiklerle alınırsa hipertansiyon yapabilir. MAO
inhibitörleri ile kullanılmamalıdır. Diğer nadir
yan etkileri, optik-periferik nöropati (28 günden
fazla kullanımda) ve laktik asidozdur.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Lipopeptidler
Daptomisin: Streptomyches roseosporus suşunun fermentasyonundan türemiştir. FDA 2003
yılında komplike vankomisine duyarlı E. faecalis
dahil cilt ve yumuşak doku enfeksiyonlarında ve
2006 yılında MRSA bakteremisi ve sağ kapak endokarditinde onaylamıştır. E. faecium veya VRE
onaylı değildir. Aktivite mekanizması iyi bilinmemektedir. Kalsiyum bağlı bir yolla hücre
membranına girip, membran potansiyelinde değişiklikler yaptığı ve potasyum birikimini artırıp,
bakteri hücresini öldürdüğü düşünülür. İn vitro
konsantrasyona bağlı sidal etki gösterir. Albumine yüksek bağlanma afinitesi (%90-94), in vivo
aktivitesini etkiler. Sadece IV kullanılır; yarı ömrü uzundur (8-9 saat); günde tek doz kullanılır.
Optimal doz bilinmemekte, ama 6 mg/kg/gün
böbrek yetmezliği yoksa en çok önerilen dozdur.
Kreatinin klenensi < 30 mL/dakika’da doz azaltılır veya uygulama aralığı uzatılır. Hepatik bozuklukta doz ayarlamak gerekmez. Vankomisine
dirençli E. faecium ve vankomisine dirençli E.
faecalis’e karşı benzer aktivite gösterir (MİK90 24 µg/mL). Linezolide veya Q/D’ye dirençli VRE
suşlarının daptomisine duyarlı olduğu gözlenmiştir. Vankomisine dirençli veya duyarlı E. faecium için break point henüz saptanmamıştır.
Ciddi VRE enfeksiyonu için daptomisinle klinik
deneyimler sınırlıdır. Faz III çalışmalarda deri ve
yumuşak doku enfeksiyonunda başarı oranı %71
olarak saptanmıştır. Endovasküler enterokok enfeksiyonu tedavisinde bağlanmamış ilaç miktarı
önemlidir. Bu nedenle yüksek dozun (8-10
mg/kg/gün) faydalı olabileceği söylenir. Diğer
antibiyotiklerin daptomisine eklenmesi bazı klinik durumlarda gerekebilir (daptomisin + gentamisin, daptomisin + ampisilin, daptomisin + rifampin + gentamisin ve daptomisin + rifampin).
Bu kombinasyonlarla ilgili klinik veriler yeterli
değildir.
İn vitro direnç nadirdir, mekanizması bilinmemektedir. CPK artışı en sık bildirilen yan etkisidir (%2.8). Diğer sık yan etkileri GİS şikayetleri, enjeksiyon yeri reaksiyonu ve baş ağrısıdır. Nadir fakat ciddi bir diğer yan etkisi, nöropatidir.
Glisilsiklin
Tigesiklin: Geniş aktivite spektrumlu, sentetik bir minosiklin derivesidir. Bakterinin 30S ri-
45
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Tedavi Yaklaşımları
bozomal subünitine bağlanır. Protein sentezini
inhibe eder. Ribozoma daha sıkı bağlanır ve efluks proteinlerinden etkilenmez. Deri ve yumuşak doku ve komplike intraabdominal enfeksiyonlarda (vankomisine duyarlı E. faecalis dahil)
onaylıdır. E. faecium veya VRE tedavisi için onaylanmış endikasyonu yoktur. Tigesiklinin E. faecium ve E. faecalis klinik suşlarına MİK90 değeri
0.012 µg/mL’dir. VRE’ye bakteriyostatik etkilidir.
Uzun yarılanma ömrü vardır ve parenteral kullanılır. Çalışmalar vankomisine duyarlı enterokoklara karşı tigesiklinin klinik olarak etkili olduğunu desteklemiştir. Uzamış yarı ömrü, postantibiyotik etkisi ve kardiyak vejetasyona homojen difüzyonu ile enterokoklara karşı bu bileşiğin in
vivo aktivitesini artırabilmiş olduğu iddia edilebilir. Ancak enterokok endokarditinde veya diğer endovasküler enfeksiyonlarda tigesiklin kullanımını destekleyen klinik veri yoktur. Tedavi
sırasında enterokoklarda tigesiklin direncinin
ortaya çıktığı bildirilmiştir. Etkilenmiş hastaların
GİS’de gram-negatif bakterilerde direncin ortaya
çıkmasına neden olabilir. Ayrıca, VRE’ye sidal olmaması ciddi enfeksiyonlarda kullanımını kısıtlayabilir.
Varfarin eliminasyonunu azaltır; ilacın kan
düzeyini artırır. Renal yetmezlikte doz ayarlaması gerekmez. Ciddi hepatik yetmezlikli olgularda (Child Pugh C) düşük doz kullanılmalıdır.
Gebelerde ve 8 yaş altında kontrendikedir. En sık
bulantı, kusma (tedavinin ilk 2 gününde) ve enjeksiyon yerinde ağrı, şişme, irritasyon gözlenir.
Tetrasiklinlere benzediğinden onların yan etkilerine benzer yan etkiler görülebilir. Doz başlangıçta 100 mg sonra 12 saatte bir 50 mg olmalıdır.
Yeni Glikopeptidler
Oritavansin: Semisentetik bir glikopeptiddir.
Peptidoglikan sentezinde transglikolizasyon basamağını inhibe ederek etki gösterir. VRE’ye doza bağlı bakterisidal etki gösterir. MİK90 1-2
µg/mL’dir. Alkil yan zinciri ile duyarlı bakteri
sitoplazmik membranına vankomisinden daha
güçlü bağlanır. Vankomisine dirençli E. faecium’a
yüksek etkinliktedir. VanA, B, C ve aminoglikozid direncinden etkilenmez. Ampisilinle in vitro
sinerjistik etki gösterir.
İnsanlardaki enfeksiyonlarda oritavansinin
başlangıç klinik çalışmaları tamamlanmıştır. İki
Faz III ve bir Faz II çalışması komplike deri ve
46
yumuşak doku enfeksiyonu tedavisi için, iki faz
II çalışması gram-pozitif bakteremi tedavisi için
tamamlanmıştır. Klinik çalışmaların ilk sonuçları oritavansinin güvenilir olduğunu, farmakolojik çalışmalar iyi tolere edildiğini göstermiştir.
Dalbavansin: Semisentetik lipoglikopeptid
bileşiği, teikoplaninden türemiştir. Hücre duvar
peptidoglikan çarpraz bağlarının inhibisyonu ile
etki eder. Hidrofobik yan zinciri sayesinde bakteri membranına artmış bağlanma kapasitesi vardır.
VanA içeren E. faecium’a etkisiz, VanB ve VanC
(D-ala D-serin ile sonlanan peptidoglikan prekürsörleri üreten) tip vankomisin direncini inhibe
edebilme yetisindedir. Dalbavansin MİK90 değeri
vankomisine duyarlı E. faecalis ve E. faecium için
0.06 ve 0.12 µg/mL’dir. Yarı ömrü 7-10 gündür
(1000 mg IV, 1 hafta sonra 500 mg IV kullanılır).
Dalbavansin vankomisine duyarlı enterokok
(VSE), deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında
önerilebilir; fakat bundan VRE enfeksiyonları için
bir alternatif sunacağı anlamı çıkarılmamalıdır.
Televansin: Diğer semisentetik lipoglikopeptid, sidal etkilidir. Peptidoglikan sentezini inhibe
ederek etkisini gösterir. Ayrıca, membran potansiyelini bozar ve membran permeabilitesini artırır. Televansin glikopeptide dirençli enterokoklara sınırlı etkili bulunmuştur. Vankomisine dirençli E. faecalis ve E. faecium için MİK 90 değeri 4-6 µg/mL ve 2-16 µg/mL’dir. VSE’lerin neden
olduğu deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında
faydalı olabilir. VRE için klinik veri yoktur.
VRE KOLONİZASYONUNUN
ERADİKASYONU ve SÜPRESYONU
VRE’nin GİS’de uzun süreli kolonize olabileceği unutulmamalıdır. Bu deri kolonizasyonu için
kaynaktır. Bu nedenle GİS’de VRE inokülumunu
azaltma/elimine etme stratejileri duyarlı konakta
ciddi VRE süperenfeksiyonu sıklığında azalma
yapabilir. Dekolonizasyon ciddi VRE enfeksiyonu
gelişim riski yüksek olan (hematolojik maligniteli,
hemotopoietik kök transplantasyonu hastaları gibi)
gruplarda özellikle yüksek riskli dönem iyi belirlenip yapılmalıdır (maligniteli olgularda nötropenik dönem, karaciğer transplantasyonu için,
transplantasyon sonrası ilk 60 gün).
DEKOLONİZASYON REJİMLERİ
Basitrasin, gentamisin, doksisiklin, novobiyosin, rifampisin ve ramoplanin (hücre duvar sente-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Özlem Kandemir
zini N asetil glukozamin transferazın inhibisyonu
ile inhibe eden glikolipodepsipeptidaz) bu amaçla
kullanılmıştır. Genellikle 14 günlük rejim sonrası VRE eradikasyonu dışkıda saptansa da daha
sonraki izlemlerde tekrar izole edilebilmiştir.
Sonuç olarak; artan oranları, ortamda uzun
süre yaşama kapasitesi, enfeksiyon kontrol önlemlerinin üstesinden gelebilmesi, MRSA’ya direncini aktarabilmesi ve birçok antibiyotiğe intrensek direnci nedeniyle, VRE, mücadele etmesi
güç bir mikroorganizmadır.
Bu, mikroorganizma ile oluşan ciddi enfeksiyonların tedavisini çok zorlaştırmakta ve seçeneklerini sınırlamaktadır. Enterokok enfeksiyonlarının tedavisinde yeni terapötik ajanların gelişmesine ihtiyaç devam ediyor görünse de yeni bileşiklere hızlı direnç gelişimi sorundur. Bu nedenle antibiyotiklerin doğru kullanımı, sıkı enfeksiyon kontrol önlemleri ve hastane çalışanlarının eğitimi bu yeni bileşiklerin kullanım süresini uzatmak için gereklidir.
KAYNAKLAR
1. Arias CA, Murray BE. Emergence and management of
drug-resistant enterococcal infections. Expert Rev Anti
İnfect Ther 2008;6:637-55.
2. Linden PK . Optimizing therapy for vancomycin resistant
enterococci (VRE). 2007;28:632-44.
3. Zirakzadeh A, Patel R. Vancomycin resistant enterococci:
Colonization, infection, detection and treatment. Mayo
Clin Proc 2006;81:529-36.
4. Linden PK. Treatment options for vancomycin resistant
enterococcal infections. Drugs 2002;62:425-41.
5. Lentino JR, Narita M, Yu YL. New antimicrobial agents as
therapy for resistant gram-positive cocci. Eur J Microbiol Infect Dis 2008;27:3-15.
6. Kauffman CA. Therapeutic and preventative options fort
he management of vancomycin-resistant enterococcal
infections. J Antimicrob Chemother 2003;51(Suppl
3):23-30.
7. Viera CT, Dembry LM. Approaches to vancomycin-resistant enterococci. Curr Opin Infect Dis 2004;17:541-7.
8. Eliopolus GM. Antimicrobial agents for treatment of serious infections caused by resistant Staphylococcus aureus and enterococci. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2005;24:826-31.
9. Aksoy DY, Unal S. New antimicrobial agents for the treatment of Gram-positive bacterial infections. Clin Microbiol Infect 2008;14:411-20.
10. Lee DK, Kim Y, Park KS, Yang JW, Kim K, Ha NJ. Antimicrobial activity of daptomycin, linezolid, quinupristin/dalfopristin and tigecycline against vancomycin resistant enterococci (VRE) from clinical isolates in Korea (1998 and
2005). J Biochem Molecular Biology 2007;40:881-7.
11. Montecalvo MA. Ramoplanin: A novel antimicrobial
agentwith the potential to prevent vancomycin resistant
enterococcal infection in high risk patients. J Antimicrob
Chemother 2003;51:31-5.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
47
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direncin Önlenmesi ve Kontrol
Dr. Tansu Yamazhan
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
‹zmir
49
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direncin Önlenmesi ve Kontrol
E
nterokoklar, insanlarda gastrointestinal ve
kadın genital sistem florasının elemanı olan
gram-pozitif bakterilerdir. Çok çeşitli nedenlere
bağlı vücut florasındaki değişiklikler sonucu enterokokların normalde steril olan vücut sıvılarında bulunması (kan ve idrar gibi), enterokokal
enfeksiyonlar olarak tanımlanmaktadır. Üriner
sistem, intraabdominal ve pelvik enfeksiyonlar,
endokardit, kateter ve yara enfeksiyonları, enterokokların en çok sorumlu olduğu enfeksiyonlardandır. Ancak enterokoklar, bu enfeksiyonlarda her zaman tek başına etken olmamakta, diğer etkenlerle birlikte mikst enfeksiyonlara da
neden olabilmektedir. Düşük virülans faktörlerine rağmen enterokokları hastane enfeksiyonları açısından bu kadar önemli yapan faktör, antibiyotik direnç mekanizmalarıdır. Tüm enterokoklarda intrensek düşük düzey ya da rölatif
olarak penisilin, sefalosporin, aminoglikozid ve
linkozamidlere karşı direnç söz konusudur. Ayrıca, aminoglikozid, ampisilin ve vankomisin gibi birçok antibiyotiğe karşı yüksek düzey direnç
de söz konusudur. Enterokokları hastane enfeksiyonu açısından bu kadar önemli yapan durum,
vankomisine dirençli kökenlerle oluşan enfeksiyonlardır. 1980’li yılların sonuna doğru görmeye başladığımız bu kökenler, 1990’lı yıllarda
başta Amerika Birleşik Devletleri (ABD) ve sonra da Avrupa’da dramatik bir şekilde artmış;
özellikle yoğun bakım ünitelerinde ciddi salgınlara neden olmuştur.
Vankomisine dirençli enterokoklar (VRE)’ın
önemli bir sağlık sorunu olmasının iki temel nedeni vardır:
1. Tedavide yaşanan güçlükler: VRE’lerin çoğunun antibiyotiğe karşı dirençli olması.
2. VRE’lerdeki vankomisine direnç geninin,
diğer gram-pozitif bakterilere (Staphylococcus
aureus gibi) transfer edilmesi riski.
Bu nedenle bu kökenlerin yayılımının önlenmesi için gerekli tüm koruyucu önlemler alınmalıdır. Öncelikle yoğun bakım üniteleri gibi
riskli hastaların bulunduğu bölümlerde VRE kolonizasyonunun önlenmesi, yayılımın önlenmesinde en önemli adımdır. VRE kolonizasyonu
için risk faktörleri şu şekilde özetlenebilir:
• Ciddi altta yatan hastalık varlığı veya immünsüpresyon,
50
• Üriner veya santral venöz kateter varlığı,
• Enteral tüp ile beslenme,
• Yakın zamanda abdominal ya da kardiyotorasik cerrahi geçirme öyküsü,
• Uzun süreli hastanede kalma öyküsü,
• Yoğun bakım, onkoloji ve transplantasyon
ünitelerinde yatış öyküsü,
• Vankomisin, sefalosporinler, metronidazol
ya da klindamisin veya diğer birçok grup antibiyotik ile uzun süreli tedavi öyküsü.
Enterokok enfeksiyonları çoğu kez, hastanın
gastrointestinal florasına bu bakterilerin kolonize olmasıyla başlamaktadır. Kolonize olan bu
bakteriler kan dolaşımına geçerek enfeksiyona
neden olmaktadır. Bulaşma, ya insandan insana
direkt yayılım ya da personelin elleri ya da tıbbi
araçlar yoluyla yani indirekt yolla oluşmaktadır.
VRE enfeksiyonlarından korunma ve kontrol önlemlerini 4 basamakta incelemek mümkündür.
1. Personelin Eğitimi
Hastanede ve özellikle yoğun bakım ünitelerinde çalışan tüm sağlık personeli, VRE enfeksiyonlarının önemi ve bu enfeksiyonların önlenmesi konusunda eğitim almalıdır. Eğitim programları düzenli ve en azından yılda bir kez tekrarlanacak şekilde olmalıdır. Ayrıca, hastane sürveyans verilerine göre VRE enfeksiyon insidansında herhangi bir artış söz konusu olduğunda
bu eğitim programları daha kapsamlı ve düzenli
olarak uygulanmalıdır.
2. Uygun Antibiyotik Reçetelendirilmesi
Vankomisin kullanımı, VRE kolonizasyonu
ve enfeksiyonu için önemli bir risk faktörüdür.
Bu nedenle vankomisin kullanımında “Centers
for Disease Control and Prevention (CDC)”ın
rehberlerine uygun davranılmalıdır. Özellikle şu
durumlarda vankomisin kullanımından kaçınılması önerilmektedir:
• Koagülaz-negatif stafilokoklarda tek kan
kültüründe pozitiflik saptanması (özellikle eş zamanlı alınan diğer kan kültürleri negatif olarak
sonuçlanmışsa),
• Kültürlerinde beta-laktama dirençli grampozitif bakteri izole edilmeyen hastalarda vankomisinin ampirik kullanımına devam edilmesi,
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Tansu Yamazhan
• Antibiyotikle ilişkili kolitin (Clostridium
difficile ve diğerleri) primer tedavisinde.
VRE enfeksiyonlarının önlenmesinde vankomisine ilaveten, geniş spektrumlu antibiyotiklerin ve özellikle 3. kuşak sefalosporinlerin kullanımı da sorgulanmalıdır.
3. Sürveyans ve VRE’li Hastaların
İdentifikasyonu
VRE sürveyansı, mikroorganizmayı taşıyan
hastalarda klinik enfeksiyon görülme oranının
düşük olması nedeniyle komplike bir durumdur.
Taşıyıcıların çoğu asemptomatiktir, ancak etkenin yayılımı için önemli bir kaynaktır. Bu nedenle VRE bulaşının engellenmesi açısından gerekli
enfeksiyon tekniklerinin uygulanması bu enfeksiyonların ortaya çıkışının engellenmesi açısından önemlidir. Çalışanlarda ya da çevrede rutin
sürveyans kültürlerinin yapılması önerilmemektedir. VRE için sürveyans kültürleri klinik kriterlere göre yapılmalıdır. Buna göre;
• İzole edilen tüm enterokoklar, vankomisin
direnci açısından kontrol edilmelidir.
• Mikrobiyoloji laboratuvarları yüksek ve orta düzey vankomisin dirençlerini saptayabilecek
kapasitede olmalıdır.
• Laboratuvar, VRE pozitifliği konusunda klinikle acil işbirliği içine girmelidir.
VRE kolonizasyonu; enfeksiyona ait klinik
bulgu olmaksızın, kültürlerde etkenin izole edilmesidir. Kolonizasyon bölgesi sıklıkla idrar veya
dışkıdır. VRE’nin izole edildiği bölgeye ait enfeksiyon bulguları söz konusu ise VRE enfeksiyonu
olarak tanımlanır. Hastalara ait bu bilginin acil
önlem planı içinde değerlendirilmesi önemlidir.
Çapraz kontaminasyon ve nozokomiyal enfeksiyon gelişiminin önlenmesi açısından gerekli olan
koruyucu önlemler alınmalıdır.
4. İnfeksiyon Kontrol Önlemleri
VRE enfeksiyonlarının önlenmesinde sadece
VRE’nin kolonizasyon veya enfeksiyon etkeni
olarak identifikasyonunu değil, o hastanede yatan tüm hastalara karşı koruyucu önlemlerin
alınmasını kapsamalıdır. Bunlar şu başlıklar altında özetlenebilir:
a. El yıkama ve bariyer önlemleri: Klorhekzidin glukonat veya povidon iyot el yıkama için
önerilen antiseptikli sabunlardır. Çalışanlar ve
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
ziyaretçiler VRE kolonize ya da enfekte hastanın
odasına girişte ve çıkışta ya da tıbbi araç ve ekipmanların kullanımından sonra ellerini yıkamalıdır. El yıkama, bu enfeksiyonların yayılımının
önlenmesinde vital bir öneme sahip olduğu için
enfeksiyon kontrol pratiğinde bu işlemin monitörizasyonuna gereken özen gösterilmelidir. Hasta vücut salgıları ile temas söz konusu ise eldiven
kullanılmalıdır. Ancak eldiven kullanılmadan
veya işlem bittikten sonra el yıkama ile ilgili işlemlerin tekrarlanması gereklidir. Yine hasta vücut salgıları ile temas söz konusu olacak ise, yüzey temasını önleyebilecek önlük, bere ya da
maske gibi malzemelerin kullanılması ve odayı
terk eder etmez bu malzemelerin çıkarılması gereklidir.
b. Çevrenin temizliği ve dezenfeksiyonu:
VRE kolonize ya da enfekte hastaların odaları,
günlük olarak temizlenmelidir. Bu konuda hastane enfeksiyon kontrol komiteleri tarafından
yüzey temizliğinde önerilen dezenfeksiyon malzemelerinin kullanılması yeterlidir.
c. Oda seçimi: VRE kolonize ya da enfekte
hastalar özel bir odada ya da VRE’li hastalarla
birlikte yatırılmalıdır. Ayrıca, enfeksiyon riski
(vasküler kateteri, stoması, dekübit veya yara yeri enfeksiyon riski) olmayan ve metisiline
dirençli S. aureus enfeksiyonu ya da kolonizasyonu riski olmayan hastalarla da bir arada kalmasında sakınca yoktur.
d. Özel enfeksiyon kontrol önlemlerinin
sonlandırılması: Antibiyotik tedavisi kesildikten sonra daha önce kültür pozitif olan bölgeden
en az 1 hafta arayla alınan 3 ardışık kültürde negatiflik saptanana kadar özel önlemlerin uygulanmasına devam edilmelidir. Aynı uygulama,
dışkı ya da rektal sürüntü kültürleri için de geçerlidir.
Sonuç olarak; VRE’lerin infeksiyonunu ve kolonizasyonunu tanımlamak, önlemek ve korunmak için enfeksiyon kontrol komitesi, antibiyotik kullanımı kontrol komitesi, dezenfeksiyon ve
sterilizasyon komitesi, hastane eczanesi, mikrobiyoloji laboratuvarı, klinik bölümler, mutfak,
çamaşırhane gibi birçok noktada kimi zaman ortak, kimi zaman özel uygulamaları içerecek
programlar oluşturulmalıdır. Bu programda,
VRE saptansın veya saptanmasın kontrollü vankomisin kullanımı en önemli koşul olmalıdır.
51
Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE):
Direncin Önlenmesi ve Kontrol
KAYNAKLAR
1. Anderson Roger L, PhD; Carr, Janice H, BS; Bond Walter
W, MS; Favero Martin S, PhD. Susceptibility of vancomycin-resistant enterococci to environmental disinfectants.
Infect Control Hosp Epidemiol 1997;18:195.
2. Guidelines for the Prevention and Control of Vancomycin-Resistant Enterococci (VRE) in Long Term Care Faci-
52
lities; Maryland Department of Health and Mental Hygiene Epidemiology and Disease Control Program. March,
1996, Revised September 1996.
3. Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance; recommendations of the Hospital
Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC). Am J Infect Control 1995;23:87-94.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Kolistin
Dr. Cafer Ero¤lu
Ondokuz May›s Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Samsun
53
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Kolistin
P
olimiksinler 1947 yılında keşfedilmiş, oldukça
eski ilaçlardır ve kimyasal olarak 5 değişik bileşiği içeren (polimiksin A-E) polipeptid yapılı antibiyotiklerdir (1). Parenteral formları, kullanıma
girdikleri 1962 yılından, Pseudomonas’lara etkili
gentamisin gibi aminoglikozidlerin yaygın kullanılmaya başlandığı 1960’lı yılların sonuna kadar
kullanılmıştır (1). Nefrotoksisiteleri nedeniyle
kullanımları azalan polimiksinler 1980 yılından
sonra genellikle topikal ve oral olarak kullanılmaya devam etmiştir (2). Daha sonraki yıllarda
Pseudomonas’lar ve gram-negatif çomaklarda artan
direnç nedeniyle polimiksinlerin parenteral formlarına tekrar ihtiyaç duyulmuştur. Günümüzde 2
parenteral polimiksin, polimiksin B ve polimiksin
E (kolistin), yeniden sık olarak kullanılmaya başlanmıştır. Kolistinin bir formu olan kolistimetat
sodyum tuzu in vitro olarak polimiksin B’den daha az aktif olmasına rağmen nefrotoksisitesi daha
düşüktür. Son yıllarla bu ilaçlar bakteremi, pnömoni ve diğer enfeksiyonların tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. Yan etki azlığından dolayı
kolistinin kolistimetat sodyum tuzu polimiksin
B’ye göre daha fazla kullanılmaktadır (1,3).
YAPI ve ETKİ MEKANİZMALARI
Polimiksinler moleküler ağırlıkları 1000 Da
civarında olan siklik katyonik polipeptid deterjan yapısındaki ilaçlardır. Polimiksin B Bacillus
polymyxa’dan, kolistin ise Bacillus colistinus’tan
elde edilmektedir. Polimiksin B’nin kolistinden
bir aminoasit farklılığı vardır. Kolistinin sülfometilat formu (colistimethate sodium) etki gösterebilmesi için hidrolize edilmesi gerekir. Hidroliz vücut sıcaklığında in vitro olarak meydana
gelir (3). Kolistimetat formu in vitro ve in vivo
olarak stabil değildir ve kolistin plazmada kolistimetata göre daha stabildir (4).
Polimiksinler lipofilik ve lipofobik grupları
nedeniyle yüzey aktif amfipatik etkilidir. Katyonik peptid yapıları nedeniyle polimiksinler hücre zarını geçerek gram-negatif bakterilerin dış
membranlarındaki anyonik lipopolisakkarid ve
fosfolipid molekülleri ile elektrostatik ilişkiye girer. Sonuçta hücre membranında düzensizliğe
neden olarak hızlı bir şekilde membranı yıkıcı
etki gösterir. Konsantrasyona bağımlı olarak
bakterisidal etkilidir ve postantibiyotik etkileri
vardır (3). Hayvan çalışmalarında endotoksinin
lipid A kısmına veya lipopolisakkaride bağlana-
54
rak endotoksinlerin biyolojik etkilerini de önledikleri gösterilmiştir.
ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTELERİ
Polimiksinler Proteus türleri hariç geniş bir
gram-negatif etki spektrumuna sahiptir. Aynı zamanda Providencia, Burkholderia ve Serratia’ya
zayıf etkilidir (2). Çoğu gram-negatif bakterileri
1 µg/mL düzeyinde inhibe etmektedir.
Pseudomonas aeruginosa daha dirençli olsa da genellikle 2 µg/mL düzeylerinde çoğunlukla inhibe
olmaktadır. Gram-pozitifler ve çoğu anaeroplar
dirençlidir. Kalsiyum ve magnezyum gibi 2 değerli katyonlar bulunduğunda antibakteriyel etki
azalmaktadır. Polimiksinler P. aeruginosa ve Acinetobacter baumannii gibi çoğul dirençli bakterilerin çoğuna etkilidir. Kolistin in vitro diğer antibiyotiklerle sinerjistik etkilidir. Bu nedenle
kombine kullanımlarda doz azaltılarak toksisite
oranı düşürülebilir. Fakat bu konuda hayvan ve
insan çalışmaları yeterli değildir. Bir diğer yaklaşım ise çoğul dirençli Pseudomonas’larda aztreonam, amikasin veya diğer ilaçlarla kombinasyondur. Yapılan in vitro çalışmalarda kolistin ve
rifampisin, karbapenem ve kolistin kombinasyonu sinerjistik etkili olarak bulunmuştur (5,6).
Çoğul dirençli Pseudomonas’lar XXI. yüzyılda
muhtemelen en önemli patojenler olacağı için bu
etkenlere karşı etkili antibiyotiklerin geliştirilmesi gerekmektedir. Bundan dolayı yeni antibiyotiklere acil olarak ihtiyaç vardır. Gram-negatif
bakterilerde mutasyon ya da yeni kazanım yolu
ile bu antibiyotiklere karşı direnç gelişebilmektedir (7). Gram-negatif bakterilerdeki polimiksin
direnci genellikle dış membran geçirgenliğinin
azalmasına bağlıdır. Polimiksinler arasında
komple çapraz direnç mevcuttur.
Kolistinin in vitro duyarlılığını belirlemek için
en yaygın kullanılan yöntem disk difüzyondur.
Kullanılan disk kolistin sülfat içermektedir. Bu
metodla saptanan duyarlılık sonuçlarının dilüsyon yöntemi ile doğrulanması önerilmektedir (7).
PİYASADA BULUNAN FORMLARI
Polimiksin B’nin topikal, intramusküler (IM)
ve intravenöz (IV) formları mevcuttur. Kolistinin topikal ve oral kullanım için kolistin sülfat
şeklinde; IM, IV ve nebülizasyon yoluyla kullanım için kolistimetat sodyum (kolistin metansülfat, pentasodyum kolistimetan sülfat veya kolistin sülfonil metat) şeklinde bulunmaktadır
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Cafer Eroğlu
(7). Parkedale Pharmaceuticals Inc. firmasının
parenteral ilacının içinde 150 mg kolistin baz
bulunmaktadır ve bu yaklaşık 400 mg kolistimetat sodyuma eş değerdir. Alpharma A/S firmasının şişeleri içinde 80 mg (= 1.000.000 IU) kolistimetat sodyum bulunmaktadır. Kolistin kullanılırken hastaların maksimum ağırlıkları 60 kg
olarak hesaplanmalıdır (4,7). Genellikle saf kolistin baz için 1 mg = 30.000 IU olarak kabul
edilmektedir. 1 mg kolistimetat sodyum 12.500
IU iken, 1 mg polimiksin B 10.000 IU’dur (8).
FARMAKOLOJİ
Polimiksinlerin hiçbiri oral yolla emilmez. IM
2-4 mg polimiksin B verildiğinde 1-8 µg/mL serum tepe konsantrasyonuna ulaşılır. IV verilen
polimiksin B ile ilgili yeteri kadar güvenilir veri
yoktur. Kolistin kolistimetat 2.5 mg/kg IM verildiğinde serum tepe konsantrasyonu 5-7 µg/mL’ye
ulaşır. IV verildiğinde 10 dakikada 20 µg/mL tepe
konsantrasyonuna ulaşır. Her ikisi de primer olarak glomerüler filtrasyonla atılır. Kolistin kolistimetat formunun bir kısmı ayrıca hidrolize uğrayarak kolistine dönüşür. Verildikten sonraki ilk
24 saat içinde %60 oranında idrar ile değişmeden
atıldığı saptanmıştır. Yeterli miktarda idrarda ortaya çıkmadan önce polimiksin B’de başlangıç dozunda 12-24 saatlik bir gecikme fazı vardır. Tekrarlanan dozlarla her iki ilaçta da idrar düzeyleri
15 µg/mL’ye ulaşmaktadır. Polimiksin B’nin yarılanma ömrü yaklaşık 4.5-6 saat iken, kolistinin
yaklaşık 3 saat kadardır (9). Renal yetmezlikte
yarılanma ömrü uzamaktadır. Kolistin kullanılırken kreatinin klerensi 20 mL/dakika’dan büyükse
günlük dozun %75-100’ü 2 doza bölünür. Klerens 5-20 mL/dakika ise doz %50 azaltılarak 2 defaya bölünür. Kreatinin klerensi 5 mL/dakika’nın
altında ise doz %30 düşürülerek günlük doz 2 defada verilir. Tekrarlanan dozlarla birikme olur.
Kolistimetat veya kolistinin dokulara dağılımı
konusundaki bilgiler nispeten sınırlıdır. Kolistin
metansülfatın dağılım hacmi değerleri plazma dışına yaygın olarak dağılmadığını göstermektedir.
Beyin omurilik sıvısı, biliyer sistem, plevral mayi
ve eklem sıvısında dağılım yetersizdir. Doku dağılımının iyi olmaması moleküler büyüklüğüne
ve polaritesine bağlı olabilir (4,10,11). Polimiksinlerin diyalize edilmeleri de zayıftır.
TOKSİSİTE
Aşırı duyarlılık pek sık değildir. Doza bağımlı nefrotoksisite doz kesildiğinde geri döner. Doz
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
bağımlı nefrotoksisite, kas güçsüzlüğü ve apne
ile sonuçlanan nöromusküler blokaj ortaya çıkabilir. Nöromusküler blokaj renal yetmezlikli hastaların doz aşımıyla veya kürariform ilaçların
alınmasıyla ortaya çıkar. Polimiksinin etkisi kaybolana kadar respiratuar paralizi respiratuar
fonksiyonun desteklenmesiyle sağlanır. Aminoglikozidler nefrotoksisiteyi artırır. Dudak, dil ve
ekstremitelerde parestezi, periferik nöropati ve
diğer yan etkiler pek sık değildir (9).
KLİNİK KULLANIMLARI
Polimiksin B’nin IM verilmesi çok ağrılı olduğu için bu yoldan uzak durulmalıdır. Gerekirse
2.5-3 mg/kg/gün 48 saatte bir verilebilir. IV doz
1.5-2.5 mg/kg/gün’dür ve devamlı infüzyon veya
12 saatte bir 60-90 dakikada vermek şartıyla uygulanabilir. Gram-negatif çomak menenjitlerinde intratekal olarak 5-190 mg/gün olarak 3 gün
verildikten sonra gün aşırı devam edilir.
Kolistinin kolistimetat formunun normal renal
fonksiyonlu hastadaki dozu 2.5-5 mg/kg’dır. IM
veya IV olarak 2-3 dozda verilebilir (8). Doz ideal
kiloya göre verilir ve 300 mg/gün’ü aşmamalıdır.
Böbrek yetmezliğinde doz azaltılır. IV verildiğinde
kolistimetat 3-5 dakikada verilir. 8 mg/kg/gün
dozlarında da kullanılmıştır. Sanford kılavuzunda
böbrek fonksiyonu normal ise günlük doz 3 x 80160 mg, kreatinin klerensi > 50-90 mL/dakika ise
günde 2 kez 160 mg, kreatinin klerensi 10-50
mL/dakika arasında ise 160 mg/gün, kreatinin klerensi < 10 mL/dakika ise 36 saatte bir 160 mg önerilmektedir. Hemodiyaliz hastalarında ise diyaliz
sonrası 80 mg ek doz önerilmektedir (12).
Kolistin sülfat intestinal dekontaminasyon ve
bakteriyel cilt enfeksiyonlarının tedavisi için
kullanılmaktadır.
İnhalasyon tedavisi kistik fibrozis hastalarındaki çoğul dirençli Pseudomonas enfeksiyonlarında veya kolonizasyonlarında kullanılmıştır.
İnhalasyon tedavisinde sistemik kan düzeylerine
ulaşılamaz (13). İnhalasyon yolu ile verilecekse
önerilen doz; ≤ 40 kg hastalar için 12 saatte bir
40 mg, > 40 kg hastalar için 12 saatte bir 80
mg’dır. Eski tecrübelere göre nefrotoksisite veya
nörotoksisite daha az görülmektedir. Bununla
beraber daha fazla deneyim gerektirir. Özellikle
ventilatörle ilişkili çoğul dirençli pnömonilerde
IV tedaviye ek olarak inhalasyon yolu ile de veri-
55
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Kolistin
lebilir (14,15). Polimiksin B kullanımıyla ilgili
modern raporlar azınlıktadır.
İntratekal olarak 3.2-10 mg/gün arasında, intraventriküler uygulamalarda ise 10-20 mg/gün
olarak verilmesi önerilmektedir (7).
1960’lı yıllardaki nötropenik ateşlerdeki Pseudomonas bakteremilerinde polimiksinler yetersiz görülürdü. Bu ilaçlar aminoglikozidlere göre
daha toksik ve daha az etkili görülmektedir. Bu
nedenle parenteral polimiksin ve kolistin daha
az toksik ve potansiyel daha etkili ilaçlar olmadığında düşünülmelidir.
Son yıllarda çoklu dirençli A. baumannii, P.
aeruginosa veya Klebsiella pneumoniae bakterilerinin neden olduğu enfeksiyonlarda ve özellikle
de kolistin dışındaki tüm antibiyotiklere dirençli
P. aeruginosa ve A. baumannii enfeksiyonlarında
kolistin tedavisi yeniden gündeme gelmiştir. Çoğul dirençli P. aeruginosa veya A. baumannii’nin
neden olduğu nozokomiyal pnömonilerde kolistine klinik yanıt oranları %25-73.3 arasında bulunmuştur. Yine aynı bakterilerin neden olduğu
kan dolaşımı enfeksiyonlarında klinik yanıt
oranları %66-88 arasında saptanmıştır. Kan dolaşımı enfeksiyonlarında daha etkili görünmektedir. Bakteremilerde yapılan çalışmalarda genellikle kolistinin başka bir antibiyotik ile kombine
olarak kullanıldığı görülmektedir (16-18).
KAYNAKLAR
1. Garnacho-Montero J, Ortiz-Leyba C, Jimenez-Jimenez FJ,
et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia (VAP) with intravenous colistin: A comparison with imipenem-susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36:1111-8.
2. Galles AC, Reis OA, Jones RN. Contemporary assessment
of antimicrobial susceptibility testing methods for
polymyxin B and colistin: Review of avaliable interpretative criteria and quality control guidelines. J Clin Microbiol 2001;39:183-90.
3. Levin AS, Barone AA, Penco J, et al. Intravenous colistin
as therapy for nosocomial infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter
baumannii. Clin Infect Dis 1999;28:1008-11.
4. Li J, Nation RL, Turnidge JD, et al. Colistin: The re-emerging antibiotic for multidrug-resistant gram-negative
bacterial infections. Lancet Infect Dis 2006;6:589-601.
5. Giamarellos-Bourboulis EJ, Xirouchaki E, Giamarellou H.
Interactions of colistin and rifampin on multidrug-resis-
56
tant Acinetobacter baumannii. Diagn Microbiol Infect Dis
2001;40:117-20.
6. Timurkaynak F, Can F, Azap OK, Demirbilek M, Arslan H,
Karaman SO. In vitro activities of non-traditional antimicrobials alone or in combination against multidrugresistant strains of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii isolated from intensive care units. Int J
Antimicrob Agents 2006;27:224-8.
7. Falagas ME, Kasiakou SK. Colistin: The revival of polymyxins for the management of multidrug-resistant gramnegative bacterial infections. Clin Infect Dis
2005;40:1333-41.
8. Falagas ME, Kasiakou SK, Tsiodras S, Michalopoulos A.
The use of intravenous and aerosolized polymyxins for
the treatment of infections in critically ill patients: A review of the recent literature. Clin Med Res 2006;4:138-46.
9. Reed MD, Stern RC, O’Riordan MA. The pharmacokinetics of colistin in patients with cystic fibrosis. J Clin Pharmacol Chemother 1997;41:645-54.
10. Jimenez-Mejias ME, Pichardo-Guerrero C, Marquez-Rivas FJ, Martin-Lozano D, Prados T, Pachon J. Cerebrospinal fluid penetration and pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters of intravenously administered
colistin in a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2002;21:212-4.
11. Li J, Nation RL, Milne RW, Turnidge JD, Coulthard K. Evaluation of colistin as an agent against multi-resistant gramnegative bacteria. Int J Antimicrob Agents 2005;25:11-25.
12. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Sande MA.
The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, Antimicrobial Therapy Inc., Hyde Park, VT, U.S.A. (2006).
13. Hamer DH. Treatment of nosocomial pneumonia and
tracheobronchitis caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa with aerosolized colistin. Am J Respir
Crit Care Med 2000;162:328-30.
14. Kwa AL, Loh C, Low JG, Kurup A, Tam VH. Nebulized colistin in the treatment of pneumonia due to multidrugresistant Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2005;41:754-7.
15. Michalopoulos A, Kasiakou SK, Mastora Z, Rellos K, Kapaskelis AM, Falagas ME. Aerosolized colistin for the treatment of nosocomial pneumonia due to multidrugresistant gram-negative bacteria in patients without cystic
fibrosis. Crit Care 2005;9:53-9.
16. Falagas ME, Kasiakou SK, Michalopoulos A. Treatment of
multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii pneumonia. J Cyst Fibros 2005;4:149-50.
17. Linden PK, Kusne S, Coley K, Fontes P, Kramer DJ, Paterson D. Use of parenteral kolistin for the treatment of serious infection due to antimicrobial-resistant Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2003;37:154-60.
18. Markou N, Apostolakos H, Koumoudiou C, et al. Intravenous colistin in the treatment of sepsis from multiresistant gram-negative bacilli in critically ill patients. Crit
Care 2003;7:78-83.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Seftobiprol
Dr. Serpil Erol
Atatürk Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Erzurum
57
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Seftobiprol
S
on yıllarda bakterilerde gittikçe artan direnç
oranları yeni antibiyotiklerin geliştirilmesini
önemli bir gereksinim haline getirmiştir. Seftobiprol bu amaçla geliştirilen ajanlardan bir tanesidir. Beta-laktamaza dirençli geniş spektrumlu
bir parenteral sefalosporin olan seftobiprol, özellikle metisiline dirençli stafilokoklar, penisiline
dirençli pnömokoklar ve Enterococcus faecalis gibi gram-pozitif bakterilerle, genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz (GSBL) üreten suşlar hariç
AmpC üreten Escherichia coli ve Pseudomonas aeruginosa gibi gram-negatif bakterilere etkinliği in
vitro olarak gösterilmiştir.
KİMYASAL YAPI
Seftobiprol bisiklik sefalosporin halkasının 7amino grubunda bir “oxyimino aminothiadiazolyl” yapısına ve pozisyon 3’te bir “vinylpyrrolidinone” parçasına sahiptir. “Aminothiadiazolyl” yapısı seftobiprolün birçok penisilinaza
ve geniş spektrumlu beta-laktamaza dayanıklılığını, “vinylpyrrolidinone” ise metisiline dirençli
stafilokoklarda penisilin bağlayan protein (PBP)
2a’ya bağlanmayı sağlamaktadır.
ETKİ MEKANİZMASI
Sefalosporinler bakterilerde PBP’lere bağlanarak peptidoglikan sentezini geri dönüşümsüz
olarak inhibe eder. Seftobiprol diğer beta-laktam
antibiyotiklerden farklı olarak metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA)’un beta-laktama
dayanıklı PBP’si olan PBP2a’ya yüksek bir afinite
ile bağlanarak, penisiline dirençli pnömokoklarda ise PBP2X’e bağlanarak etki göstermektedir.
Ayrıca, gram-negatif bakterilerden E. coli ve
Pseudomonas aeruginosa’nın PBP’lerine (özellikle
PBP 1, 2, 3 ve 4) de bağlanmaktadır.
DİRENÇ
İn vitro direnç çalışmalarında seftobiprolün
gram-negatif bakterilerde dirençli mutant suşların seçilmesine düşük oranda yol açtığı bildirilmiştir. Ancak mecA pozitif ve mecA negatif S.
aureus ile yapılan ve yüksek inokülum kullanılan
bir in vitro seri pasaj çalışmasında bütün suşlarda 28. günde yüksek düzeyde seftobiprol direnci
gelişmiştir. Bu ajan stafilokokal penisilinazların,
TEM-1 ve SHV-1 beta-laktamazların hidrolizine
dayanıklıdır. Sınıf C beta-laktamazlara da göreceli olarak dayanıklı olup, bu enzimleri indükleyici etkisi düşüktür. Sınıf A sefalosporinazlar ile
58
çoğu GSBL ve sınıf B metallo-beta-laktamazlara
ise duyarlı bulunmuştur.
ANTİMİKROBİYAL AKTİVİTE
Diğer sefalosporinlerden farklı olarak metisiline dirençli stafilokoklar, penisiline dirençli pnömokoklar ve vankomisine dirençli E. faecalis’e
karşı etkinliği gösterilmiştir. Ampisiline dirençli
Enterococcus faecium’a etkili bulunmamıştır. Ayrıca, penisiline dirençli pnömokoklara aktivitesi penisiline duyarlı ve orta duyarlı pnömokoklardan
biraz daha düşük bulunmuştur. Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, E. coli ve P. aeruginosa’ya karşı etkinliği sefepime benzemektedir.
Sefepim gibi seftobiprolün de GSBL üreten suşlara aktivitesi kötüdür. Proteus mirabilis, Moraxella
catarrhalis ve Salmonella’lara in vitro olarak sefepimden daha etkin görünmektedir. P. aeruginosa’ya etkinliği seftazidime benzemektedir. Seftazidime dirençli suşlara etkin değildir. Acinetobacter
baumannii, Burkholderia cepacia ve Stenotrophomonas maltophilia’ya karşı etkinliği sınırlıdır. Propionibacterium acnes, peptostreptokoklar, Fusobacterium nucleatum ve Clostridium perfringens hariç diğer anaerop bakterilere etkinliği zayıftır.
FARMAKOKİNETİK ve
FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLER
Seftobiprol medokaril, seftobiprolün prodroğudur ve plazma esterazları ile 30 dakika içinde
seftobiprole çevrilir. Oral absorpsiyonu iyi olmadığından parenteral kullanılması gereklidir. 500
mg’lık tek dozun 30 dakikalık infüzyonunu takiben ulaşılan doruk serum konsantrasyonu
(Cmaks) 35.5 µg/mL’dir. Ortalama %16 oranında
proteine bağlanır. Doku dağılımı ile ilgili bilgiler
sınırlıdır. Ortalama yarı ömrü 3.5 saattir. Bu da
günde 2 kez uygulamaya izin vermektedir.
Seftobiprol böbreklerden atılır. İdrarda
%70’ten fazlası aktif formda bulunur. Böbrek
fonksiyonları bozuk hastalarda doz ayarlaması
gereklidir.
Pnömokoklar için yaklaşık 2 saatlik, MRSA
için ise 0.5 saatlik bir postantibiyotik etkiye sahiptir. Vankomisin, linezolid ve seftobiprolün
karşılaştırıldığı in vitro farmakodinami çalışmalarında MRSA suşlarına karşı vankomisin ve seftobiprolün bakterisid, linezolidin ise bakteriyostatik etkili olduğu gösterilmiştir. Aynı etki bir başka
çalışmada da pnömokoklar için gösterilmiştir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Serpil Erol
Diğer beta-laktam antibiyotiklerde olduğu
gibi seftobiprolün antimikrobiyal etkinliği minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) üzerinde kalan serum konsantrasyonunun süresi
ile paraleldir (T > MİK). İntravenöz olarak her
8 veya 12 saatte bir 500 mg uygulamayı takiben
“near bakterisidal” etkiye ulaşma [f T > MİK
%50 olması (f: Serbest ilaç konsantrasyonu)]
AmpC üretmeyen gram-negatif bakteriler için
%90’ı aşar. AmpC üreten gram-negatif bakteriler için ise statik etkiye ulaşma olasılığı [f T >
MİK %40 olması (f: Serbest ilaç konsantrasyonu)] %89.8 olarak bulunmuştur. Seftobiprolün
aminoglikozidlerle kombinasyonunun bazı
gram-negatif bakterilere karşı sinerjistik olduğu
gösterilmiştir.
KLİNİK KULLANIM
Hayvan çalışmalarında seftobiprolün duyarlı
bakterilerle meydana gelen pnömoni, endokardit
ve deneysel yabancı cisim enfeksiyonlarına etkili olduğu gösterilmiştir. Çift-kör, kontrollü bir
randomize Faz III çalışmada (STRAUSS) grampozitif bakterilerle meydana gelen komplike deri
ve yumuşak doku enfeksiyonlarının tedavisinde
vankomisin kadar etkili ve güvenilir olduğu gösterilmiştir. Diyabetik ayak enfeksiyonlarının da
dahil edildiği ve gram-pozitif bakterilere ek olarak gram-negatifleri de kapsayan bir başka
komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonu çalışmasında seftobiprol, seftazidim + vankomisinle karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada da klinik kür,
bakteriyel eradikasyon ve yan etki oranları her
iki grupta benzer bulunmuştur.
DOZ ve UYGULAMA
Gram-pozitif bakterilere bağlı enfeksiyonlarda 12 saatte bir 500 mg, gram-negatif bakterilere
ise 8 saatte bir 500 mg’lık dozun 2 saatlik yavaş
infüzyonla uygulanması önerilmektedir. Böbrek
yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmektedir.
Kemoterapiye bağlı febril nötropeni, hastane
kökenli pnömoni ve toplum kökenli pnömoni ile
ilgili Faz III çalışmaları devam etmektedir.
İLAÇ ETKİLEŞİMİ ve YAN ETKİLER
rum kreatinin ve aminotransferaz düzeylerinde
minimum artış rapor edilmiştir.
Penisilin ve sefalosporinlere aşırı duyarlılığı
olan hastalarda kullanımı konusunda dikkatli
olunmalıdır. Gebelerde, süt veren kadınlarda,
böbrek yetmezliği, ağır karaciğer yetmezliği olan
hastalarda ve 18 yaş altındakilerde kullanımı ile
ilgili veri yoktur.
KAYNAKLAR
1. Anderson SD, Gums JG. Ceftobiprole: An extended-spectrum anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus cephalosporin. Ann Pharmachoter 2008;42:806-16.
2. Banerjee R, Gretes M, Basuino L, et al. In vitro selection
and characterization of ceftobiprole rezistant MRSA.
(Abstract No: C1-844). 47th Interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007; Sept 1619, Chicago, IL
3. Kosowska K, Hoellman DB, Lin G, et al. Antipneumococcal activity of ceftobiprole, a novel broad-spectrum cephalosporin. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:
1932-42.
4. Noel GJ, Strauss RS, Amsler K, et al. Results of a doubleblind, randomized trial of ceftobiprole treatment of
complicated skin and skin structure infections caused by
gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother
2008;52:37-44.
5. Noel GJ, Bush K, Bagchi P, Ianus J, Strauss RS. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril
with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of
patients with complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis 2008;46:647-55.
6. Queenan A, Bush K. Ceftobiprole: Effect on Amp C betalactamase induction and resistance frequency in gram negative bacteria. (Abstract no C I-55). Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2005 Dec 16-19,
Washington, DC.
7. Schafer JA, Hovde LB, Mitropoulos I, et al. In vitro comparison of vancomycin, ceftobiprole and linezolide in a
pharmacodynamic model against methicilline resistant
Staphylococcus aureus including wild type heteroresistant
tolerant and CA-MRSA strains. 47th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2007;
Sept 16-19, Chicago, IL
8. Zhanel GG, Lam A, Schweizer A, et al. Ceftobiprole. A review of a broad spectrum and anti-MRSA cephalosporin.
Am J Clin Dermatol 2008;9:245-54.
Bir Faz III çalışmada hastaların %6’sında yan
etki rapor edilmiş, %4’ünde tedavi kesilmesine
neden olmuştur. Seftobiprol kullanımına bağlı
en sık rapor edilen yan etkiler ağızda karamel
benzeri tat hissi, bulantı ve kusmadır. Ayrıca, se-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
59
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Sulbaktam
Dr. Mustafa Nam›duru
Gaziantep Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Gaziantep
61
Zor Enfeksiyonların Tedavisinde Yeni Seçenekler:
Sulbaktam
eta-laktamaz inhibitörleri antibakteriyel etkinlikleri çok az ya da hiç olmayan beta-laktam antibiyotiklerdir. Beta-laktamaz inhibitörleri, beta-laktam antibiyotiklerle kombine edildiklerinde, beta-laktam antibiyotiklerin beta-laktamaz oluşturan bakterilere karşı etkinliklerini artırırlar. Kullanılan 3 beta-laktamaz inhibitörü
bulunmaktadır. Bunlar; sulbaktam, klavulanik
asit ve tazobaktamdır. Beta-laktamaz inhibitörleri, özellikle klavulanik asit bazı gram-negatif
bakterilerin beta-laktamaz üretimini artırırken,
sulbaktamda bu özellik gösterilememiştir. Sulbaktamın ülkemizde ampisilin ve sefoperazon ile
kombine edilmiş preparatları bulunmaktadır.
Sulbaktamın kimyasal olarak yapısı penisilanik
asit sülfondur. Yapısal, kimyasal ve farmakokinetik özellikleri aminopenisilinlere benzer (1).
B
2 veya SHV-1 beta-laktamazlarının aminoasit dizilerindeki küçük değişiklikler sonucu oluşmaktadır. GSBL üreten suşlar 3. ve 4. kuşak sefalosporinlere dirençten sorumludur. Aynı zamanda
GSBL üreten mikroorganizmalar başta kinolon
ve aminoglikozidler olmak üzere birçok antibiyotiğe karşı da direnç geliştirme potansiyelindedir. Bu enzimler Acinetobacter türlerinde de saptanmıştır. Son yıllarda saptanan bir başka GSBL
türü CTX-M türü beta-laktamazdır. Bunlar A
grubunda yer alır ve plazmid aracılığıyla sentezlenir. Bu enzimlerin sefotaksime affinitesi yüksektir. Bu enzimler E. coli, Klebsiella pneumoniae
ve Proteus mirabilis başta olmak üzere enterik
gram-negatif bakteriler tarafından üretilir. Bu enzimler de beta-laktamaz inhibitörleri tarafından
inhibe edilir (4,5).
Ampisilin ve sulbaktamın, sefoperazon ve
sulbaktamın tek tek kullanıldıklarında ve kombine kullanıldıklarındaki farmakokinetik özellikleri birbirine benzer. Sulbaktam başlıca böbrekler tarafından sekrete edilir. Böbrek yetmezliğinde klerensi belirgin olarak azalır. Hemodiyaliz
sonrası ampisilin-sulbaktamın %30’u kaybolur
ve diyaliz sonrası ilave doz yapılması önerilir. Sefoperazon ise başlıca safra yolu ile atılır. Ampisilin-sulbaktam ve sefoperazon-sulbaktamın doku
penetrasyonları iyidir. Ampisilin-sulbaktamın
beyin omurilik sıvısı (BOS) konsantrasyonu
plazmanın %34’ü iken, sefoperazon-sulbaktamın
BOS’a geçişi iyi değildir (2,3).
Acinetobacter spp.’lere karşı sulbaktamın etkinliği özel olarak fazladır. Bu etkinlik, bu mikroorganizmalarda bulunan PBP2’lere sulbaktamın yüksek düzey bağlanma özelliği göstermesinden kaynaklanmaktadır (6). Çoklu ilaca dirençli olan Acinetobacter spp.’lerin neden oldukları nozokomiyal enfeksiyonlar birçok ülkede olduğu gibi ülkemizde de özellikle yoğun bakım
ünitelerinde yaygın olarak görülmeye başlamıştır. Ülkemizde yapılan bir çalışmada hastane enfeksiyonu etkeni olan Acinetobacter baumannii
izolatlarının %62.1’nin ampisilin-sulbaktama ve
sefoperazon-sulbaktama dirençli olduğu saptanmıştır (7). Türkiye’de 1990’lı yılların ilk yarısında yapılan çalışmalarda, hastane enfeksiyonu etkeni olan A. baumannii’lerin sefoperazon-sulbaktama direnç oranları %8-20 bildirilirken, son yıllarda yapılan çalışmalarda direnç oranı %65.5
olarak bildirilmektedir (8-10). Çok ilaca dirençli A. baumannii’nin etken olduğu hayatı tehdit etmeyen hastane enfeksiyonlarında sulbaktamın
etkinliği ampisilin-sulbaktam kadar bulunmuştur (11). A. baumannii’nin neden olduğu hastane
enfeksiyonlarının tedavisinde yüksek doz ampisilin-sulbaktam tedavisinin klinik düzelme ve
mortalite yönünden kolistin, polimiksin B, doksisiklin ve imipenem + rifampisin tedavilerinden
kötü olmadığı saptanmış ve yan etki görülme
açısından daha iyi olduğu saptanmıştır (12).
Plazmid aracılığı ile sentezlenen beta-laktamazlar, kromozomal beta-laktamazların aksine
beta-laktam/beta-laktamaz kombinasyonları ile
inhibe edilebilir. Bu yüzden plazmid aracılı betalaktamaz oluşturan mikroorganizma enfeksiyonlarının tedavisinde beta-laktam/beta-laktamaz
kombinasyonları kullanılabilir. Beta-laktamazlar
içerisinde son yıllarda sıklığı artan ve önem kazanan bir başka grup da karbapenemazlardır. Bu
enzimler A, B, D grubunda yer alır. A grubunda
yer alan beta-laktamazlar daha az sıklıkta saptanır ve beta-laktamaz inhibitörleri ile inhibe edilir. Son yıllarda giderek yaygınlaşan ve özellikle
hastane enfeksiyonlarında önemli mortalite ve
morbiditeye neden olan genişlemiş spektrumlu
beta-laktamaz (GSBL) üreten Escherichia coli ve
Klebsiella spp. enfeksiyonları önemli sağlık problemi olmaktadır. Bu grup enzimler TEM-1, TEM-
62
Bugün hastane enfeksiyonları etkenleri arasında önemi her geçen gün artan GSBL üreten K.
pneumoniae ve E. coli’dir. GSBL pozitif mikroor-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Mustafa Namıduru
ganizmalar sadece 3. ve 4. kuşak sefalosporinlere değil aminoglikozid ve kinolon grubu antibiyotiklere de direnç geliştirme potansiyelindedir.
GSBL üreten K. pneumoniae’larda ampisilin-sulbaktam direnci %84, sefoperazon-sulbaktam direnci %39 iken, GSBL üretmeyenlerde ampisilinsulbaktam direnci %24, sefoperazon-sulbaktam
direnci %4’tür (13). Ülkemizde çok merkezli yapılan bir çalışmada, E. coli izolatlarının %26’sının, K. pneumoniae izolatlarının ise %32.3’ünün
GSBL ürettiği saptanmıştır. Kan kültüründen
izole edilen E. coli’lerin %31.7’sinin, K. pneumoniae izolatlarının %33.3 GSBL ürettiği saptanmıştır. Bu çalışmada E. coli’lerin %6’sının, K. pneumoniae suşlarının %17.7’sinin sefoperazon-sulbaktama dirençli olduğu saptanmıştır (10). Ülkemizde yapılan bir başka çok merkezli çalışmada da GSBL pozitif E. coli’lerde sefoperazon-sulbaktam duyarlılığı %79, GSBL pozitif Klebsiella’larda %63 olarak saptanmıştır (14). Hayatı
tehdit etmeyen GSBL pozitif E. coli ve Klebsiella’ların oluşturduğu enfeksiyonların tedavisinde
antibiyogram sonuçları da göz önüne alınarak
sefoperazon-sulbaktam tedavi seçeneği olabilir.
4. Akova M. Sulbaktam-sefoperazon: In vitro çalışmalar ve
klinik kullanımında yeni veriler. FLORA 2006;11(Ek 2).
5. Bano JR, Pascual A. Clinical significance of extendedspectrum β-lactamases. Expert Rev Anti Infect Ther
2008;6:671-83.
6. Levin AS. Multiresistan Acinetobacter infections: A rol for
sulbactam combinations in overcoming an emerging
worldwide problem. Clin Microbiol Infect 2002;8:144-53.
7. Cetin ES, Durmaz R, Tetik T, et al. Epidemiologic characterization of nosokomial Acinetobacter baumannii infections in a Turkish university hospital by pulsed-field gel
electrophoresis. Am J Infect Clin 2009;37:56-64.
8. Öztürk R, Köksal F. Acinetobacter cinsi bakterilerin antimikrobik maddelere duyarlılığı. ANKEM Dergisi 1995;8:30.
9. Namiduru M, Güngör G, Karaoğlan I, Dikensoy Ö. Antibiotic resistance of bacterial ventilator associated pneumoniae in surgical intensive care unites. JIMR
2004;32:78-83.
10. Gür D, Gülay Z, Arıkan AÖ ve ark. Gram-negatif hastane
izolatlarında yeni beta laktamlara direnç ve GSBL sıklığıÇok merkezli HİTİT projesi sonuçları. XII. KLİMİK kongresi,
Antalya, 16-20 Kasım:28.
11. Corbella X, Ariza J, Ardanuy C, et al. Efficacy of sulbactam
alone and in combination with ampicillin in nosocomial
infections caused by multiresistan Acinetobacter baumannii. JAC 1998;42:793-802.
12. Munoz-Price LS, Weinstein RA. Acinetobacter infection. N
Engl J Med 2008;358:1271-81.
KAYNAKLAR
1. Lee N, Yung Yuen K, Kumana CR. Clinical role of β-lactam/β-lactamase inhibitör combinations. Drugs
2003;63:1511-24.
2. Lode HM. Rational antibiotic therapy and the position of
ampicillin/sulbactam. Int J Antimicrob Agents 2008;32:
10-28.
13. Kolar M, Latal T, Cermak P, et al. Prevalance of extended
spectrum beta lactamase positive Klebsiella pneumoniae
isolates in the Czech Republic. Int J Antimicrob Agents
2006;28:49-53.
14. The Turkish Antimicrobial Resistance Study Group, Pfaller
MA, Korten V. Multicenter evaluation of the antimicrobial
activity for seven broad spectrum β-lactams in Turkey
using the E-test method. Diagn Microbiol Infect Dis
1999;35:65-73.
3. Reitberg DP, Whall TJ, Chung M, et al. Multiple dose
pharmacokinetics and toleration of intravenously administered cefoperazone and sulbactam when given as a
single agents or in combination. Antimicrob Agents Chemother 1988;32:42-6.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
63
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Konferans:
Dirençli Kandida Enfeksiyonlar›nda
Tedavi: Rehberler Ne Diyor?
Dr. Yeflim Taflova
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
Adana
65
Konferans:
Dirençli Kandida Enfeksiyonlarında Tedavi: Rehberler Ne Diyor?
andida türleri ile gelişen invaziv enfeksiyonlar yoğun bakımlarda ve diğer kliniklerde artan sıklıkta izole edilen mikroorganizmalardır. Nozokomiyal enfeksiyonlar içinde 4. en
sık etkendir. Dissemine kandida enfeksiyonlarının mortaliteye katkısı %25’tir. En sık izole edilen Candida albicans’ı, Candida glabrata,
Candida tropicalis ve Candida parapsilosis takip
etmektedir. Diğer Candida türleri daha az sıklıkta izole edilmektedir. Yoğun bakımlarda en
sık etken olan C. albicans (%72) hâlâ flukonazole yüksek oranlarda (%94) duyarlıdır. Kanser
hastalarında da C. albicans öndedir, ama non-albikans türlerindeki (Candida krusei, C. glabrata) artış bu grupta daha belirgindir. Özellikle
azol profilaksisinin uygulandığı yerlerde bu şift
ile birlikte azole dirençli C. albicans’larında artış daha belirgindir.
C
TEDAVİ
Candida türlerinin identifikasyonunun yapılması ve antifungal duyarlılık testi uygun antibiyotiği seçmede kritiktir. Ancak antifungal duyarlılık testleri her yerde yoktur. Kan ve steril alanlardan izole edilen Candida türlerinin duyarlılığının çalışılması önerilmektedir. Ancak tür düzeyinde saptanan Candida’larda da duyarlılık öngörülebilir ve tedavi yönlendirilebilir. Tablo 1’de
Candida türlerinin genel duyarlılık paternleri
gösterilmiştir. C. albicans, C. tropicalis ve C. parapsilosis polienlere, azollere ve ekinokandinlere
genelde duyarlıdır. C. glabrata ise amfoterisin B
ve ekinokandinlere duyarlı iken, azollere duyarlılık azalmıştır. C. krusei amfoterisin B, vorikonazol ve ekinokandinlere duyarlıdır ama intrensek
olarak flukonazol ve itrakonazole dirençlidir.
Risk faktörleri etkenlerin ve direncin öngörülmesinde önemlidir ve göz önünde tutulmalıdır.
RİSK FAKTÖRLERİ
Prematürite, düşük doğum tartısı, kütanöz veya mukoz bariyerlerin bozulması, intravasküler
ve üriner kateterler, hücresel immünitenin bozulması, nötropeni, geniş spektrumlu antibiyotik
kullanılması, parenteral beslenme, multipl bölgelerin Candida ile kolonizasyonu, cerrahi (özellikle gastrointestinal girişimler), hemodiyaliz.
Kandidemi kandidiyazisin en sık klinik tipidir. Mortalitesi yüksek, uzun hastanede kalışa
yol açan, mortalitesi yüksektir.
Nötropenisi olmayan hastalarda kandidemide flukonazol veya ekinokandinlerin seçilmesi
önerilir. Ancak hasta önceden azol aldıysa veya
orta-ağır şiddetli hastalığı varsa ekinokandinlerin seçilmesi uygundur. Klinik olarak stabil
olanlarda ise flukonazol ilk ajan olabilir. C. glabrata enfeksiyonlarında ise ekinokandinlerin seçilmesi, flukonazol ve vorikonazolün duyarlı olduğu görülmeden başlanmaması önerilir. C. parapsilosis enfeksiyonlarında da flukonazol tercih
edilebilir. Nötropenik olan hastalarda ise kandidemi tedavisinde ekinokandinler veya lipozomal amfoterisin B ilk ajan olarak önerilir. Daha
az kritik olan ve önceden azole maruz kalmayan
hastalarda ise flukonazol alternatif olabilir. Vorikonazol ise ek olarak küflerin kapsanması istendiğinde tercih edilmelidir. C. glabrata enfeksiyonlarında ekinokandinler, C. parapsilosis’te flukonazol veya lipozomal amfoterisin B önerilir.
C. krusei’de ekinokandin, lipozomal amfotersin
B veya vorikonazol önerilir.
Tablo 1. Candida türlerinin genel duyarlılık paternleri
Tür
Flukonazol
İtrakonazol
Vorikonazol
Amfoterisin B
Kaspofungin
Candida albicans
S
S
S
S
S
Candida tropicalis
S
S
S
S
S
Candida parapsilosis
S
S
S
S
S*
S-DD, R
S-DD, R
S ve I
S ve I
S
Candida krusei
R
S-DD, R
S
S ve I
S
Candida lusitaniae
S
S
S
S ve R
S
Candida glabrata
S: Duyarlı, S-DD: Susceptible-dose dependent (doza bağlı duyarlılık), I: İntermediate, R: Dirençli.
* MİK90 değeri diğer Candida türlerinden yüksektir.
66
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Yeşim Taşova
Dissemine kandidiyazis şüphesi olduğunda
ampirik tedavide hasta nötropenik değilse flukonazol, kaspofungin, anidulafungin, mikafungin
başlangıç tedavisinde önerilir. Hasta orta-ciddi
şiddette hasta ise, önceden azol aldı ise, C. glabrata ve C. krusei riski yüksek ise ilk başlanacak
tedavinin ekinokandin olması gerekir. Hasta nötropenik ise ilk etapta lipozomal amfoterisin B,
kaspofungin, vorikonazol başlanması önerilir.
Alternatifleri flukonazol veya itrakonazoldür.
Önceden azol alma öyküsü olanlarda ise azollerin kullanılması önerilmez.
KAYNAKLAR
1. Guidelines on the management of invasive fungal infection during therapy for haematological malignancy. British Committee for Standartds in Haematology
hhtp://www.bcshguidelines.com/process1.asp#App3.
2. Flückiger U, Marchetti O, Bile J, et al. reatment optiıns of
invasive fungal infections in adults. Swiss Med Wkly
2006;136:447.
3. Böhme A, Ruhtnke M, Buchheidt D, et al. Treatment of
invasive fungal infections in cancer patient-Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2009;88:97.
4. Pappas PG, Kaufmann CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines fort he management of candidiasis: 2009
update by the Infectious Diseases Society of America.
Clin Infect Dis 2009;48:503.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
67
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Türkiye ve Dünyadaki Direnç
Dr. Nefise Öztoprak
Zonguldak Karaelmas Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Zonguldak
69
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Türkiye ve Dünyadaki Direnç
T
überküloz (TB) modern tanı ve tedavi yöntemlerine rağmen dünya genelinde olduğu
gibi ülkemizde de en önemli sağlık problemlerinden birisidir. Dünya nüfusunun yaklaşık
1/3’ünün TB basili ile enfekte olduğu ve her yıl
yaklaşık 9 milyon kişinin yeni TB hastası olduğu
tahmin edilmektedir. TB’nin ilaç tedavisi 1940’lı
yılların sonunda başlamıştır. Tedavi ile birlikte
kullanılan ilaçlara direnç gelişmeye başlamıştır.
Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ)’nün hedefi 2015
yılında TB’li yeni olgu görülmemesi ve 2050 yılında TB’nin eliminasyonudur. Eliminasyonda
temel strateji doğrudan gözetimli tedavi
(DGT)’nin yaygınlaştırılmasıdır. DSÖ’nün 20062015 yılları arasında bu konuya ayırdığı bütçe
yaklaşık 56 milyar dolardır. 2006 yılında DSÖ
yaygın ilaç dirençli TB (YİD-TB) çalışma grubu
çalışmalarına başlamış ve 2006-2015 TB’yi durdurma (Stop-TB) kampanyasına politik ve finansal destek kararı almıştır. Bu kampanyanın hedefleri arasında; 2015 yılında TB insidansını tersine çevirmek, TB tanı ve tedavisinde yeni ve etkin yöntem ve ilaçların geliştirilmesini desteklemek, çok ilaca dirençli (ÇİD) TB hastalarını tedavi etmek, 2010 yılına kadar yeni birinci basamak anti-TB ilaçlar geliştirmek ve 2015’e kadar
yeni bir TB aşısı geliştirmek bulunmaktadır.
Türkiye TB insidansının orta düzeyde olduğu
ülkeler arasında yer almaktadır. Yıllar içinde ülkemizde TB insidansı düşüş göstermiştir. 1945
yılında insidans 172/100.000, 1966 yılında
176.2/100.000 iken, 2005 yılında insidans
26/100.000’e düşmüştür.
Verem Savaşı Derneğinin 2007 yılında yayınlanan raporuna göre 2005 yılında saptanan
20.575 hastanın 18.753 (%91.3)’ü yeni olgudur.
Hastaların %35’i kadındır. Yaş dağılımına göre
insidans yaklaşık olarak 0-14 yaş arasında %6;
15-34 yaş arasında %45.9; 35-54 yaş arasında
%29.4; 55 yaş ve üzerinde %18.7’dir. Tedavi başarısızlığı ve kronik olgu sayıları düşüktür. Akciğer TB’si olan hasta sayısı 14.987 (yaklaşık olarak %73)’dir. Bu hastaların %55.6’sı yayma pozitif; %23’ü yayma negatif iken, hastaların
%21.4’ünün yayması bilinmemektedir.
Ülkemizde 1999 yılında tüm hastaların (yeni
ve tedavi görmüş) tedavi başarısı 14.380/18.324
(%78.5) iken, 2004 yılında yeni olgu yayma pozitif akciğer TB’si olan 5816 hastada tedavi başarısı %85 olarak saptanmıştır. Ülkemizde 2005 yılı ilaç duyarlılık testi çalışılan hastalarda her bir
TB ilacı için toplam direnç sonuçları ve ilaç duyarlılık testleri sonucunda ilaç direnci dağılımı
Tablo 1 ve 2’de verilmektedir.
TB tedavisine karşı direnç gelişimi riski bazı
kişilerde daha yüksektir (Tablo 3). Tedavinin yetersiz sayıda ilaç içermesi ve düzensiz olması nedeniyle bu düşük orandaki dirençli suşlar yaygın
suş haline gelmekte ve hastanın o ilaçlara dirençli
olmasına yol açmaktadır. Dirençli basille enfekte
olan hastanın bulaştırdığı kişiler de aynı ilaçlara
dirençli hale gelmektedir. TB direncine etki eden
faktörler Tablo 4’te belirtilmiştir. İlaç direnci TB
tedavisinin iyi yapılamamasının bir sonucudur.
Mycobacterium tuberculosis DİRENÇ
MEKANİZMALARI
Direnç doğal olarak direnç genlerinin varlığına veya spontan mutasyonlara bağlı olarak gelişmektedir. Bakteriler arasında gen aktarımı yoluy-
Tablo 1. Türkiye’de 2005 yılı ilaç duyarlılık testi çalışılan hastalarda her bir tüberküloz ilacı için toplam
direnç sonuçları*
Yeni hasta (n= 3237)
İzoniazid
Rifampisin
Ethambutol**
Streptomisin**
ÇİD (MDR)
Dirençli
291
144
97
227
101
%
9.0
4.4
3.0
7.0
3.1
Tedavi görmüş (n= 508)
Dirençli
139
107
51
77
90
%
27.4
21.1
10.0
15.2
17.7
Tüm hastalarda (n= 3745)
Dirençli
430
251
148
304
191
%
11.5
6.7
4.0
8.1
5.1
* 3 no’lu kaynaktan alınmıştır.
** Etambutol için 3 yeni, 1 tedavi görmüş; streptomisin için 1 yeni, 1 tedavi görmüş hastanın ilaç duyarlılık testi sonucu
bulunmamaktadır.
ÇİD: Çok ilaca dirençli.
70
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Nefise Öztoprak
Tablo 2. Türkiye’de 2005 yılı ilaç duyarlılık testleri sonucunda ilaç direnci dağılımı*
Duyarlı
Tek ilaca dirençli
İki ilaca dirençli
Üç ilaca dirençli
HRSE dirençli
Yeni hasta (n= 3237)
Sayı
%
2773
85.6
281
8.7
103
3.2
48
1.5
32
1.0
Tedavi görmüş (n= 508)
Sayı
%
331
65.2
65
12.8
44
8.7
51
10.0
17
3.3
Tüm hastalarda (n= 3745)
Sayı
%
3104
82.9
346
9.2
147
3.9
99
2.7
49
1.3
* 3 no’lu kaynaktan alınmıştır.
H: İzoniazid, R: Rifampisin, S: Streptomisin, E: Etambutol.
Tablo 3. Antitüberküloz ilaç direnci için yüksek
risk taşıyan kişiler*
1. Antitüberküloz ilaç kullanma hikayesi olanlar
2. İlaca dirençli tüberkülozu olan kişilerle teması
olanlar
3. İlaç direnci prevalansının yüksek olduğu
yerde yaşayanlar
4. İki aylık tüberküloz tedavisine rağmen
mikroskopi ve kültür pozitifliği devam eden
tüberküloz hastaları
5. İki haftadan daha fazla uygun olmayan tedavi
protokolü uygulanmış hastalar
* 2 no’lu kaynaktan alınmıştır.
Tablo 4. Tüberkülozda ilaç direncinin gelişimine etki eden faktörler*
a. Yönetimsel hatalar
Standart tedavi protokollerinin olmaması
İlaçlar için yeterli mali kaynak olmaması
Belirlenen politikaların değişmesi
b. Hastalardan kaynaklanan hatalar
Tedavi protokolüne uyumsuzluk
c. Sağlık sistemindeki hatalar
İlaç duyarlılığının belirlenmemesi
Uygun olmayan tedavi programları
Etkisiz ilaç seçimi
Tedavi süresinin yetersizliği
Tedavi dozunun yetersizliği
Kalitesiz ilaç kullanımı
Düzensiz ilaç kullanımı
Hasta gözlemi yetersizliği
Klinik yanıt takibinin yetersizliği
* 2 no’lu kaynaktan alınmıştır.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
la veya plazmidler aracılığıyla direnç oluşumu
görülmez. TB basilinde doğal direnç olasılığı; rifampisin için 10-8, izoniazid ve etambutol için
10-6, streptomisin için 10-5, izoniazid + rifampisin için 10-14, izoniazid + rifampisin + etambutol
için 10-20 kadardır. Direnç mekanizmaları;
1. İlacın hücre içine alınımının azalması (dorman basillerde görülür),
2. Artmış efluks (izoniazid direnci),
3. Hedef molekülde değişiklik (izoniazid,
rifampisin, etambutol, streptomisin ve kanamisin direnci),
4. Ön ilacın etkin ilaç haline dönüşümünü
sağlayan enzim aktivitesinde azalma ve kayıp
(izoniazid ve pirazinamid direnci).
5. Hedefin aşırı salgılanması (izoniazid direnci).
TÜBERKÜLOZ İLAÇ DİRENCİ İLE
İLGİLİ TANIMLAR
Primer İlaç Direnci
(Yeni Olguda İlaç Direnci)
Anti-TB ilaçların henüz kullanılmamış olduğu veya 1 aydan daha kısa süre kullanmış olan
hastalarda saptanan ilaç direncidir. Basilin alındığı kaynağa ait olan dirençtir. Primer direnç
oranının yüksek olması o toplumda uygulanmakta olan TB korunma ve kontrol önlemlerinin
yetersiz olduğunu göstermektedir.
Sekonder İlaç Direnci
(Tedavi Görmüş Olguda Direnç)
Bir aydan daha uzun süre tedavi görmüş hastada oluşan ilaç direncidir. Bu direnç ilk tedaviden önce varsa primer; eğer başlangıçta yoksa ve
tedavi sonrasında gelişti ise sekonder ilaç direnci olabilir. Sekonder direnç uygun olmayan teda-
71
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Türkiye ve Dünyadaki Direnç
viye (uygun olmayan ilaç seçimi, tedavi süresinin yetersizliği, tedaviye uyumsuzluk) bağlı olarak dirençli mutantların artması sonucu gelişen
dirençtir. Bu direncin artması uygulanmakta
olan tüberküloz tedavi protokolünün yetersizliğinin göstergesidir.
Çok İlaca Dirençli Tüberküloz (ÇİD-TB)
[Mlti-Drug Resistant Tuberculosis
(MDR-TB)]
İzoniazide, rifampisine ve ek olarak başka bir
ilaca da dirençli olan TB’dir.
Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB)
[Extensively Drug Resistant Tuberculosis
(XDR-TB)]
XDR-TB tanımı ilk olarak Kasım 2005 tarihinde kullanılmıştır. Ekim 2006 tarihinde DSÖ
bir çalışma grubu oluşturarak bugün kabul edilen çoklu ilaç direncine ek olarak bir kinolon ile
kanamisin, kapreomisin, amikasin gibi enjeksiyonla uygulanan bir ilaca daha direnç olması olarak tanımlanmıştır. İkinci grup ilaç tedavilerinin
kötü uygulanması ile ortaya çıkmıştır. ÇİD-TB
tedavisinde etkili tedavi rejiminin oluşturulamaması, tedavinin düzenli kullanılmaması, tedavinin zamanından önce kesilmesi, ilaçların tamamının kullanılmaması durumlarında YİD-TB veya tedavisi olanaksız hastalık ortaya çıkmaktadır.
Tüm İlaçlara Dirençli Tüberküloz
(TİD-TB) [Extremely Drug Resistant
Tuberculosis (XXDR-TB)]
Birinci ve 2. kuşak anti-TB ilaçların tümüne
dirençli olmasıdır.
Günümüzde dünya genelinde önceden tedavi
gören hastalardaki direnç prevalansında artış olmuştur (Tablo 3, 4). Bu durum ilaç tedavi protokollerinin kalitesi ile doğrudan ilişkilidir. İlaçlara direncin ortaya çıkması belli bir dizilimi takip
etmektedir. Genellikle önce tek ilaca direnç, sonra sırasıyla 2 ilaca direnç, 3 ilaca direnç ve 4 ilaca direnç gelişmektedir. Dirençli olguların
%85’inde görülen direnç gelişim yolu;
1. İzoniazid veya streptomisin tek ilaç direnci,
2. İzoniazid + streptomisin 2 ilaç direnci,
3. İzoniazid + streptomisin + rifampisin 3 ilaç
direnci,
4. İzoniazid + streptomisin + rifampisin +
etambutol 4 ilaç direncidir.
72
TB insidansı ile direnç oranları arasında paralellik vardır. İnsidansın yüksek olduğu ülkelerde
direnç gelişimi daha fazla olmaktadır. Dirençli
TB’de daha uzun süreli, daha çok yan etki gelişen
ve daha pahalı olan bir tedaviye gerek duyulmaktadır. Dirençli hastalarda düzensiz ve kötü
tedavi ile tedavi edilemeyen TB hastaları ortaya
çıkar. Bu hastalar toplumda basil yaymaya devam
ederse bu ölümcül hastalık toplum için çok
önemli bir tehdit oluşturacaktır. İlaç direncinin
azaltılması özellikle TB insidansının yüksek olduğu ülkeler için ilaç direnç sürveyansının yapılması önemlidir.
Her ülkede ulusal referans laboratuvarları kurulmalı, ilaç duyarlılık testi yapılmalı ve buna
göre ulusal tedavi rejimleri belirlenmelidir. Belirlenen bu tedavi rejimi sürveyans sonuçlarına göre 3-5 yıl aralar ile yeniden gözden geçirilmelidir.
Hasta kayıtları ulusal olarak standart olmalı ve
kayıtlar düzgün tutulmalıdır.
KAYNAKLAR
1. Centers for Disease Control and Prevention. Plan to
combat extensively drug-resistant tuberculosis. Recommendations of the Federal Tuberculosis Task Force.
MMWR 2009;58(No.RR-3):1-48.
2. Durmaz R. Mycobacterium tuberculosis’de direnç sorunu.
ANKEM Dergisi 2005;19:107-10.
3. Gümüşlü F, Özkara Ş, Özkan S, Baykal F, Güllü Ü. Türkiye’de Verem Savaşı 2007 Raporu. Verem Savaş Dairesi
Başkanlığı. Ankara 2007.
4. Özkara Ş. Yaygın ilaç dirençli tüberküloz (YİD-TB). Solunum Hastalıkları 2007;18:88-92.
5. Tahaoglu K, Kizkin O, Karagöz T, Tor M, Partal M, Sadoglu T. High initial and acquired drug resistance in pulmonary tuberculosis in Turkey. Tuberk Lung Dis
1994;75:324-8.
6. WHO. Guidelines for the programmatic management of
drug-resistant tuberculosis tuberculosis. WHO/HTM/TB/
2006.361.Geneva: World Health Organization, 2006.
7. WHO/IUATLD. Anti-tuberculosis drug resistance in the
world: The WHO/IUATLD Global Project on anti-tuberculosis drug resistance surveillance 1999-2002: Report
no. 3. WHO/HTM/TB/2004.343. Geneva: World Health
Organization, 2004.
8. World Health Organization Global tuberculosis Control
2008: surveillance, planning, financing. Geneva, Switzerland: WHO;2008. Publication No. WHO/HTM/TB/
2008.393.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Direncin Belirlenmesinde
Laboratuvar Tan›
Dr. R›za Durmaz
‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Malatya
73
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tanı
D
iğer birçok bakteride olduğu gibi tüberküloz basillerinde de ilaçlara karşı doğal ve
kazanılmış direnç mekanizmaları etkili olmaktadır. Doğal direnç; çok katlı hücre duvarına bağlı olarak ilaçların hücre içine alınımının engellenmesi, artmış efluks ve hücre içinde ilacın toksik etkisinin nötralizasyonu şeklinde olmaktadır. Kazanılmış direnç ise spontan kromozomal
mutasyonlara bağlı olarak gelişmektedir (1).
Spontan mutasyona bağlı direnç sıklığı her ilaca
göre farklılık göstermektedir. İlaç bulunmayan
ortamda dirençli mikroorganizmaların oranı rifampisin (RIF) için 1/108, izoniazid (INH) için
1/106, etambutol (EMB) için 1/106, streptomisin
(SM) için 1/105 kadardır (2,3). Tedavide yapılan
hatalar, popülasyonda başlangıçta düşük oranlarda olan dirençli basillerin artmasına ve sonuçta çoklu ilaca direnç (ÇİD) gelişmesine yol
açmaktadır.
İLAÇ DİRENCİNİN MEKANİZMASI
İzoniazid (INH)
Hücre içine alınan ilaç, peroksidazın etkisiyle
INH hidrazin ve izonikotinik asite dönüşür. İzonikotinik asit bakteride nikotinik asitin antimetaboliti olarak görev yapar ve koenzim A sentezini bozar. Sonuçta hücrede hidrojen peroksit yıkılamaz. Fazla biriken bu madde DNA, karbonhidrat ve lipidler olmak üzere pek çok molekülde
hasar oluşturarak bakterinin ölümüne neden
olur. Etki mekanizmalarından bir diğeri ise; izonikotinik asitin, mikobakterilerdeki hücre duvarının önemli komponenti olan mikolik asit sentezini inhibe etmesidir. INH direncinin en önemli nedeni katG geninde oluşan nokta mutasyonlardır. Bu mutasyonlar, ilacın hücre içine alınması ve aktif metabolitine dönüşümünden sorumlu
olan katalaz ve peroksidaz enzimlerinin kaybına
yol açar. katG geninde en fazla (≥ %60) saptanan
mutasyon 315. kodondaki Ser→Thr mutasyonudur. katG geninin 463. kodonundaki değişiklik
ise hem dirençli, hem de duyarlı suşlarda gözlenebilmektedir (4). InhA, kasA, mabA ve ndh gen
bölgelerindeki mutasyonların da INH direncine
katıldıkları bilinmektedir (1,4-6). Saniç ve arkadaşları farklı merkezlerden topladıkları INH’ye
dirençli suşlarda, katG geninde %67.8, inhA geninde %20.4 oranında mutasyon gözlemişlerdir
(3). Malatya’daki 27 INH’ye dirençli suşun
17’sinde (%63) katG geninde mutasyon saptan-
74
mış, bunların 11’inde AGC315ACC, 3’ünde
AGC315ACA ve 3’ünde AGC315AAC değişimi
kaydedilmiştir. INH’ye dirençli 9 suşta ve duyarlı olanlarda mutasyon bulunamamıştır (7).
Rifampisin (RIF)
DNA’ya bağımlı RNA polimerazın beta-alt
ünitesine bağlanarak etkisini gösterir. Dirençli
tüberküloz basillerinin büyük bir yüzdesinde (≥
%95) RNA polimeraz enziminin beta-alt ünitesini kodlayan rpoB geninin 81 baz çiftlik bölgesinde (resistance determinin region) mutasyonlar
olmaktadır. En fazla mutasyonlar 531, 516, 526
ve 513. kodonlarda gözlenmektedir (8). 513,
526 ve 531. kodondaki mutasyonlar yüksek seviyede RIF direncine neden olurken; 511, 514,
516, 518, 522, 529 ve 533. kodondaki mutasyonlar genellikle düşük düzeyde ilaç direncine yol
açmaktadır (1,9). Rifampisine düşük düzeyde dirence neden olan mutasyonları bulunduran suşlar, rifabutin ve yeni RIF olan KRM1648’e duyarlı olabilmektedir (1). Ülkemizde yapılan çok
merkezli bir çalışmada; RIF’a dirençli 227 suşun
216 (%95.2)’sında rpoB geninde 8 farklı kodonda 20 farklı nokta mutasyonu, 2 delesyon ve 1
insersiyon tespit edilmiştir (3). Malatya’daki ÇİD
suşlarda yapılan çalışmalarda; RIF’a dirençli kökenlerde sırasıyla 531 (%47.6), 516 (%23.8), 526
(%14.3) ve 513. (%14.3) kodonlarda mutasyon
belirlenmiştir. 516. kodonda mutasyon saptanan
5 suşun 3’ünde aynı zamanda 527., 1’inde 572.
kodonlarda da mutasyonlar kaydedilmiştir (7).
İzmir’de yapılan çalışmada RIF dirençli suşlarda
sıklıkla 531 (%56.1), 526 (%19.5) ve 516.
(%7.3) kodonlarda mutasyon saptanmıştır (10).
Pirazinamid (PRZ)
Hücre içindeki asidik koşullarda yavaş çoğalan mikobakteriler üzerine en fazla etkili olan
ilaçtır. Hücre içi pirazinamidaz yardımıyla pirazinoik asite dönüşerek etkili olmaktadır. Etki
mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Mikobakterilerin bu ilaca duyarlılıkları spesifik amidazın varlığına bağlıdır. Dirençli suşların %7294’ünde; bir ön ilaç olan PRZ’nin hücre içinde
pirazinoik asite dönüşümünü sağlayan pirazinamidaz enzimini kodlayan pncA gen bölgesinde
mutasyonlar olmaktadır (5,11). PRZ’ye dirençli
suşların %70’ten fazlasında pncA geninin 63,
138, 141 ve 162. kodonlarında mutasyonlar saptanmıştır. Ancak dirençli suşların %28’inde pncA
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Rıza Durmaz
gen bölgesinde mutasyon bulunmamış olması,
bu ilaca dirençte farklı genlerdeki değişimin de
etkili olabileceğini göstermektedir (1,9).
Streptomisin (SM)
Ribozomal S12 proteini ve 16S rRNA alt birimlerine bağlanarak protein sentezini inhibe
eder. Dirençli kökenlerin %65-80’inde iki tip
mutasyon gözlenmektedir. Ribozomal S12 proteinini kodlayan rpsL genindeki nokta mutasyonlar yüksek düzeyde ilaç direncine yol açmakta ve
dirençten sorumlu mutasyonların çoğu bu gende
olmaktadır. rpsL geninde en fazla mutasyon 43.
kodonda (Lys43Arg veya Lys43Thr) olmakla birlikte, 88. kodonda da değişimler olmaktadır. 16S
rRNA’yı kodlayan rrs genindeki mutasyonlar orta düzeyde ilaç direncine sebep olmaktadır.
rrs’deki mutasyonlar 530 ve 951. nükleotidlerin
çevresinde yoğunlaşmıştır (12). Ancak dirençli
suşların %25-35’inde bu gen bölgelerinde değişikliklerin saptanamamış olması, dirençte başka
mekanizmaların da olabileceğini düşündürmektedir (1,12).
Etambutol (EMB)
Arabinozun arabinogalaktan ve lipoarabinomannana polimerize olmasını sağlayan arabinozil transferaz enzimini inhibe ederek, bu ürünlerin hücre duvarına taşınmasını engeller. Arabinozil transferaz enzimini kodlayan 3 gen embC,
embA ve embB bir operon (embCAB) oluşturacak
şekilde organize olmuştur. Direnç “emb” proteinlerinin fazla yapımı ve embB’deki mutasyona
bağlıdır. Sıkça rastlanan mutasyon embB geninin
306. kodonunda oluşan Met306Val, Met306Leu
ve Met306Ile değişimlerdir. İlk 2 mutasyon yüksek düzeyde, 3. ise düşük düzeyde ilaç direncine
yol açmaktadır (1). Bu mutasyonlar dirençli suşların %40-70’inde gösterilebilmiştir. Ayrıca, 285,
330 ve 630. kodonlarda da mutasyonlar saptanabilmektedir (5,11).
Kinolonlara dirençli suşların %78’inde gyrA
gen bölgesinde mutasyonlar saptanmıştır. Bu gen
bölgesindeki mutasyonlar yüksek derecede florokinolon direncinden sorumlu olmaktadır. Sıklıkla saptanan mutasyon 94. kodondaki Asp yerine Gly’nin gelmesidir. Dirençli suşların %34’ünde bu mutasyon saptanmıştır. Buna ilave olarak
Asp → Ala, Asp → Tyr değişimleri de olabilmektedir (5).
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
DİRENCİN SAPTANMASINDA
KULLANILAN FENOTİPİK YÖNTEMLER
Ülkemiz ve tüberküloz insidansının yüksek
olduğu ülkelerdeki önemli sorunlardan biri duyarlılık testlerinin düzenli olarak yapılamamasıdır. “Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI)”un öngördüğü koşullar;
1. Tedaviye başlamadan önce her hastaya ait
ilk M. tuberculosis izolatı için,
2. İki-üç aylık tedaviye rağmen kültürü pozitif olan hastalarda veya klinik olarak tedaviye yanıt gözlenemeyenlerde 1. seçenek ilaçlara karşı
duyarlılık testi yapılmasıdır.
Direncin mümkün olduğunca erkenden saptanması amaçlanmalı, klinik örnek laboratuvara
geldiğinden itibaren 15-30 gün içerisinde veya
kültür pozitifliğinden itibaren 7-14 gün içerisinde duyarlılık test sonuçları verilmelidir. M. tuberculosis için başlangıçta INH, RIF, EMB ve PRZ
test edilmeli; izolat RIF veya diğer herhangi iki
primer ilaca dirençli bulunursa sekonder ilaçlara
ve EMB’nin yüksek konsantrasyonuna karşı duyarlılık testi yapılmalıdır. M. tuberculosis suşlarının INH’ye karşı duyarlılığı araştırılırken düşük
(0.2 µg/mL) ilaç konsantrasyonu yanında yüksek
ilaç konsantrasyonunun (1.0 µg/mL) da test edilmesi “Centers for Disease Control and
Prevention (CDC)” tarafından önerilmektedir.
Düşük seviyede ilaca dirençli olduğu halde yüksek ilaç düzeyine duyarlı olan suşların, INH ile
tedavisine devam edilebileceğini önerenler vardır. Tüberküloz kompleks dışındaki mikobakteriler için; yalnızca klinik önemi olan ilk izolatlarda, klinik olarak kullanılan ilaçlara karşı duyarlılıkta bir değişim gözleniyorsa veya bu ilaçlardan
birkaçına karşı mutasyona bağlı direnç olabileceği düşünülüyorsa duyarlılık testinin yapılması
önerilmektedir. Mycobacterium avium complex
(MAC) için; in vitro duyarlılık test sonuçları ile
klinik sonucun uyumlu olduğu antimikrobiyal
ilaçlar yalnızca makrolidlerdir (klaritromisin ve
azitromisin). Klaritromisin sonucu, azitromisin
için ipucudur. RIF ve EMB’nin in vitro sonuçları
ile klinik yanıt arasında korelasyon bulunamamıştır. Mycobacterium kansasii genellikle INH,
RIF ve EMB ile tedaviye yanıt vermektedir. Yanıt
alınamayan hastalara ait suşlar bu ilaçlara karşı
test edilmelidir. RIF’a dirençli suşlarda 2. seçenek ilaçlara dirence bakılmalıdır (13).
75
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tanı
Avrupa’daki modern tüberküloz laboratuvarları için yapılan öneride; kültür pozitifliğini takiben üreyen suşun M. tuberculosis kompleks tanımının yapılması ve RIF’a direncinin 1-2 gün
içerisinde belirlenmesidir. INH direncinin kısa
sürede saptanması da önemli olmakla birlikte,
RIF direncinin belirlenmesi kadar kritik değildir.
Avrupa’daki laboratuvarlar için önerilen; mikroskopisi pozitif balgam örneklerinin %90’dan fazlasından moleküler yöntemlerle M. tuberculosis
tanımının yapılabilmesi ve RIF direncinin belirlenebilmesidir (14).
Direnç tayininde kullanılan fenotipik yöntemler; direkt ve indirekt olarak uygulanabilir.
Katı besiyerinde uygulanan direkt duyarlılık testinde; dekontaminasyon, homojenizasyon ve
santrifüj işlemleri yapılmış, mikroskopisi pozitif
olan klinik örneklerden ilaçlı ve kontrol besiyerlerine ekimler yapılmaktadır. Kontrol besiyerindeki koloni sayıları ilaçlı besiyerlerinki ile karşılaştırılarak, suşun duyarlılığı hakkında erkenden
sonuç alınabilmektedir. Direkt duyarlılık testleri
katı besiyerlerinde veya standardizasyon çalışmaları tamamlanmış sıvı ortamlarda çalışılabilir.
Avantajları:
1. Mikroskopisi pozitif olan örneklerin büyük
çoğunluğunda 3 hafta içerisinde sonuç alınabilmektedir.
2. Saptanan dirençli bakteri popülasyonu,
hastadaki gerçek bakteri popülasyonunu daha
doğru oranda temsil etmektedir.
3. Maliyeti daha düşüktür.
Dezavantajları:
1. İnokülum yoğunluğu ayarlanamadığından,
kontrol besiyerinde yetersiz veya fazla miktarda
üreme olabilmektedir.
2. Normal florada bulunan bakterilere bağlı
kontaminasyon olabilmektedir.
3. Bu yöntemin sonuçları M. tuberculosis
kompleks ve M. kansasii için güvenilir olmakla
birlikte, diğer atipik mikobakteriler için indirekt
yöntemlere gereksinim vardır (13). İndirekt duyarlılık testlerinde, besiyerlerinde üretilmiş olan
mikobakterilerden duyarlılık testleri yapılmaktadır. Bu yöntem “altın standart” olarak kabul edilmektedir (15).
76
Tüberküloz basillerinin antitüberküloz ilaçlara duyarlılıklarının saptanmasında direnç oranı,
mutlak konsantrasyon ve proporsiyon yöntemleri gibi geleneksek yöntemler uzun süreden beri
kullanılmaktadır. Bunlardan ilk ikisi standardizasyon zorluğu, emek yoğun işlem gerektirmeleri ve hata oranlarının yüksek olması nedeniyle
sınırlı merkezlerde çalışılabilmiştir. Proporsiyon
yöntemi; katı ve sıvı besiyerleri için gerekli standardizasyon çalışmaları yapılmış ve güvenilirliği
onaylanmış referans bir yöntemdir (16). En
önemli dezavantajı kültürdeki üremeden sonra
BACTEC 460 veya BACTEC MGIT 960 sıvı besiyerlerinde yapılan duyarlılık testlerinin 7-12
gün, Löwenstein-Jensen gibi katı besiyerlerinde
yapılan testlerin ise 21-42 gün kadar süre alabilmesidir (16,17). İkinci seçenek ilaçlara duyarlılık testleri, yalnızca proporsiyon yöntemi kullanılarak sıvı veya katı ortamlarda yapılabilir (18).
Geleneksel duyarlılık testlerinde yaşanan süre sıkıntısını elimine etmek amacıyla yeni fenotipik yöntemlere yönelme olmuştur. Faj bazlı yöntemler, kolorimetrik yöntemler, nitrat redüktaz
testi ve mikroskobik gözleme dayalı ilaç duyarlılık [microscopic-observation drug-susceptibility
(MODS)] deneyi yeni geliştirilmiş, hızlı sonuç
verebilen fenotipik yöntemlerdendir (16). Fajamplifikasyon testi ve lusiferaz raportör mikobakteriyofaj, tüberküloz basillerinde ilaç direncini kısa sürede saptamak amacıyla geliştirilmiş
faj-bazlı yöntemlerdir. Genelde faj deneyleri 2-3
günde tamamlanmaktadır (17,19). Faj amplifikasyon testinde; M. tuberculosis ve çabuk üreyen
bir mikobakteri olan M. smegmatis suşlarını enfekte eden fajlardan yararlanılarak direnç kısa
sürede saptanabilmektedir. Bu sisteme dayanan
ticari kit olan FastPlague (Biotec Laboratories)
testi kültürlerde ve klinik örneklerdeki M. tuberculosis suşlarının RIF’a direncini saptamak üzere
tasarlanmıştır. Diğer bir faj kullanım yöntemi
olan “lusiferaz raportör mikobakteriyofaj” ise
tüberküloz tedavisinde kullanılan ilk seçenek
ilaçlardan 4’üne karşı direnci belirlemek amacıyla geliştirilmiştir. Yöntemde M. tuberculosis basilleri lusiferaz geni içeren mikobakteriyofaj ile enfekte edilmektedir. İlaç varlığında üreyebilen dirençli kökenlerde lusiferaz geni aktive olarak lusiferini oksitler ve ışık üretimi gerçekleşir. Oluşan ışığın luminometrede ölçülmesiyle bakteri
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Rıza Durmaz
üremesi belirlenmektedir. Yapılan bir çalışmada
bu yöntem ile BACTEC TB-460 sonuçları arasında majör ilaçlara direnci belirlemede %98’in üzerinde uyum saptanmıştır (8,20). RIF ve INH direncini belirlemede ise yönteminin duyarlılığı
%100 olarak bulunmuştur (19,21).
DİRENCİN SAPTANMASINDA
KULLANILAN MOLEKÜLER YÖNTEMLER
M. tuberculosis’de ilaç direncinin moleküler
mekanizmalarının anlaşılmasından sonra, direncin erken saptanmasına yönelik moleküler yöntemler geliştirilmiştir. Klasik yöntemlerde haftalar süren duyarlılık testleri, moleküler yöntemlerle saatler içinde tamamlanabilmektedir. Bu
yöntemlerden çoğunda bakteri kültürüne gerek
kalmadan, doğrudan klinik örnek üzerinden yapılan uygulama ile direnç saptanabilmektedir.
Ayrıca, moleküler teknikler otomasyona izin vermekte ve laboratuvar tehlikelerini önemli oranda
azaltmaktadır (16,21). Moleküler yöntemlerle en
iyi sonuç RIF direncini belirlemede alınmakta;
SM, INH ve siprofloksasine dirençli suşların sırasıyla %40, %10-15 ve %25 kadarı bu yöntemlerle saptanamamaktadır (11). Bu yöntemlerin majör dezavantajları; yüksek maliyet, klinik olarak
dirence yol açan bakteri topluluğu içindeki dirençli suşların duyarlılara oranının kesin olarak
belirlenememesi, saptanan mutasyonların (sessiz
mutasyonla) her zaman ilaç direnciyle ilişkili olmamasıdır (11).
Dirençten sorumlu mutasyonların saptanmasında kullanılan moleküler yöntemlerin çoğunda
3 ana aşama vardır:
1. Klinik örneklerden nükleik asitin ekstraksiyonu,
2. Gendeki dirençten sorumlu spesifik bölgenin amplifikasyonu,
3. Çoğaltılan gen bölgesi üzerindeki mutasyonların saptanması (21).
Mutasyonların saptanmasında birçok yöntem
kullanılmaktadır. Katı faz hibridizasyon testleri
(INNO-LiPA RIF TB, GenoType MTBDR, microarray), DNA dizi analizi, “polymerase chain reaction single-strand confirmation polymorphism
analysis (PCR-SSCP)”, heterodupleks analizi,
pyrosequencing, mutasyona özgü primer ile amplifikasyon, gerçek zamanlı-polimeraz zincir reaksiyonu ve amplifikasyon ürünün mutasyona öz-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
gü restriksiyon enzimle analizi gibi işlemlerle hedef gendeki değişimler saptanabilmektedir
(2,11,16,22-25).
DNA dizi analizi referans standart yöntemdir.
Bu yöntemle bilinen mutasyonlar yanında, önceden bilinmeyen mutasyonlar da saptanabilmektedir. Genelde özgüllük ve duyarlılığı tam olarak
bulunmaktadır (7). Otomasyona açık bir sistem
olup, ilk seçenek antitüberküloz ilaçların çoğuna
karşı direncin belirlenmesinde klinik çalışmalar
ve araştırmalarda kullanılmakta, 2 gün içinde sonuç alınabilmektedir (11). Ancak, rpoB geni gibi
mutasyonların çok kısa segmentle sınırlı olduğu
ilaçlarda direnç genlerinin saptanmasında başarıyla kullanılırken; INH direncinde olduğu gibi
mutasyonların dağınık ve büyük segmentler halinde olduğu durumlarda, her izolat için birden
fazla sayıda dizi analizi gerekebildiğinden kolay
uygulanabilir bir yöntem değildir (21). Önemli
kısıtlamalardan biri de sessiz mutasyonları da
saptamasıdır.
Katı faz hibridizasyon yöntemlerinde bir yüzeye bağlanmış mutasyonlara özgü problar kullanılarak, amplifiye edilen bakteri kromozomundaki ilaç direncine yol açan değişimler saptanabilmektedir. Ters hibridizasyon esasına dayanan
bu yöntemin Inno-Line Probe Assay (Inno-LiPA
Rif TB) ve GenoType MTBDR line probe assay
olmak üzere 2 ticari kiti bulunmaktadır. Bu yöntemlerde biyotinle işaretlenmiş primerlerle çoğaltılan mutasyonlarla ilişkili gen bölgeleri, nitroselüloz şerit üzerine yerleştirilmiş özgül problar yardımıyla saptanmaktadır. Macroarray yöntemlerinde RIF direncinden sorumlu rpoB mutasyonları yanında yüksek düzey INH direncine
yol açan katG geninin 315. kodondaki mutasyonlar (Ser315Thr) da tanımlanabilmektedir
(10,21,26). Bu yöntemlerin RIF ve INH direncini belirlemede fenotipik yöntemlerle uyum oranları sırasıyla %95.4 ve %90.4 olarak bulunmuştur (27).
Yapılan bir araştırmada; mikroskopisi pozitif
536 balgam örneği üzerinde RIF ve INH direncini araştırmada ticari olarak hazırlanmış “GenoType MTBDR line probe assay” kitinin performansı geleneksel duyarlılık test yöntemleriyle
karşılaştırılmış, LİPA ile örneklerin %97’sinde 12 günde yorumlanabilir sonuçlar alınabilmiştir
(28). Aynı çalışmada; LİPA testinin RIF’a ve
77
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tanı
INH’ye dirençli suşları saptamadaki duyarlılığı
sırasıyla %98.9 ve %94.2; özgüllüğü ise %99.4 ve
%99.7 olarak bulunmuştur. ÇİD suşlar, %98.8
duyarlılık ve %100 özgüllükle saptanabilmiştir.
Ayrıca, yöntemin diğer bakterilerle kontamine
kültürler ve mikroskopisi negatif, kültürü pozitif
örneklerle de çalışılabileceği gösterilmiştir. Diğer
bir araştırmada LİPA ile fenotipik duyarlılık test
sonuçları arasında %90.2 oranında uyum saptanmıştır (29). Kültüründe M. tuberculosis üremiş
klinik örneklerde LİPA testinin rifampisine dirençli suşları saptamadaki duyarlılığı %95, özgüllüğü %99.6, pozitif prediktif değeri %92.7,
negatif prediktif değeri %99.7 ve sonuçlar arasındaki uyum %99.1 olarak bildirilmiştir (2).
GenoType MTBDR testi ile yapılan çalışmalarda; kültürde üretilmiş M. tuberculosis suşlarındaki RIF ve INH direncine yol açan mutasyonları saptamada yöntemin duyarlılığı sırasıyla %99
ve %84 olarak bulunmuş, bu sonuçların dizi analizi ile %100 uyum gösterdiği belirtilmiştir. Yöntemin mikroskopisi pozitif olan klinik örneklerde kullanılabilirliği ile ilgili değerlendirmede;
INH’ye dirençli olanların %84.2’si ve RIF’a dirençli olanların %96.2’sinde dirence yol açan
mutasyonlar doğru olarak saptanabilmiştir (16).
Katı faz hibridizasyon yöntemleri polimeraz
zincir reaksiyonu (PCR) amplifikasyonu ve temel moleküler çalışmaların uygulandığı alt yapı
olanakları sınırlı laboratuvarlarda bile kolayca
uygulanabilen hızlı, duyarlı ve özgül yöntemlerdir. Önemli dezavantajları; bilinen majör mutasyonlar için tasarlandıklarından yeni mutasyonları saptayamamalarıdır. Ayrıca, bu testlerle nadir görülen ve dirence yol açmayan sessiz ve
nötral mutasyonlar da saptanarak yanlış pozitif
sonuçlar elde edilebilmektedir. Bu nedenle özgül mutasyonları gösteren bant paternleri dışında saptanan direnç paternlerinin nadir de olsa
fenotipik olarak dirence yol açmayabileceği bilinmeli ve test sonuçları daima fenotipik yöntemlerle doğrulanmalıdır. Örnekte DNA’nın az
olması veya PCR amplifikasyonunu inhibe eden
maddelerin bulunmasına bağlı hatalı negatif sonuçların da, nadirde olsa, alınabileceği dikkate
alınmalıdır (21).
Katı faz hibridizasyon esaslı diğer bir yöntem
DNA microarray’dir. Bu yöntem dizi analizine
alternatif oluşturabilecek kadar çok sayıda farklı
78
mutasyonların incelenmesine olanak sağlamaktadır. Yöntem PCR ile elde edilen floresanla işaretli amplikonların, küçük bir yonga (chip) üzerine bağlanmış çok sayıda farklı oligonükleotid
probla hibridize olması temeline dayanmaktadır.
Hibridizasyondan sonra oluşan sinyaller optik
tarayıcı ile saptanarak bilgisayar ortamında değerlendirilmektedir. DNA microarray ile yapılan
çalışmalarda katG, inhA, rpoB, rpsL ve gyrA genlerindeki mutasyonların belirlenmesinde dizi
analizi ile uyumlu sonuçlar alınmıştır (2). Bu
yöntemle RIF’a dirençli suşların %95’i, INH’ye
dirençli suşların %80’den fazlası klinik örnekler
ve kültürlerde 12 saat içinde saptanabilmiştir
(30). Yöntemin en önemli avantajı klinik örnekten bakterinin saptanması, tür tayini, ilaç direncinin araştırılması ve virülans geninin aynı anda
belirlenmesine olanak vermesidir. Dezavantajı
ise pahalı ve ilaçların birçoğunun direnciyle ilgili mekanizmaların tam olarak bilinmemesi nedeniyle henüz beklenen düzeyin altında, sınırlı sayıda laboratuvarda uygulama olanağı bulmasıdır
(2,21). Yeni geliştirilmiş olan “CombiChip Mycobacteria Drug Resistance detection DNA chip” yöntemiyle INH’ye ve RIF’a dirençli suşların doğru
olarak belirlenme oranları sırasıyla %84 ve
%100; özgüllük ise sırasıyla %100 ve %95.3 olarak saptanmıştır (31).
“PCR single-strand conformation polymorphism (PCR-SSCP)” yönteminde ilaç direncinden sorumlu gen bölgesi PCR ile çoğaltılır.
Çoğaltılan çift zincirli DNA, ısı ile denatüre edilir. Tek sarmallı DNA zincirleri bir veya daha fazla baz bakımından birbirlerinden farklı ise, bunların üç boyutlu kompleks yapı halinde katlanmaları farklı noktalardan olmaktadır. DNA’nın
üç boyutlu yapısının değişmesine bağlı olarak
poliakrilamid jelde yürümesi de farklı olmaktadır. Bu farklılık mutasyonları belirlemede kullanılmaktadır (3,23). Yapılan bir araştırmada yeni
geliştirilmiş multipleks PCR-SSCP yönteminin
duyarlılığı INH için %80, RIF için %81.8; özgüllük ise sırasıyla %100 ve %92 olarak bulunmuş,
yöntemin ÇİD suşlarını saptamada hızlı ve maliyet-etkili olduğu vurgulanmıştır (22).
Gerçek zamanlı (real-time) polimeraz zincir
reaksiyon (PCR) yöntemiyle RIF direnci yanında, yüksek seviyede INH direnci de araştırılabilmektedir. Amplifikasyon, hibridizasyon ve analiz
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Rıza Durmaz
işlemlerinin kapalı tek tüp içinde yapıldığı bu
yöntem, DNA izolasyonunu takiben 1.5-2 saat
içerisinde tamamlanmakta, RIF’a ve INH’ye dirençli olan suşların tamamı doğru olarak saptanabilmektedir (6,32). RIF direncinin saptanmasında kullanılan gerçek zamanlı PCR yönteminin
diğer bir uygulama şeklinde “molecular beacon”
olarak adlandırılan hibridizasyon problarından
yararlanılmaktadır (33). Aynı reaksiyon tüpü
içerisinde her biri farklı renkte floresans verebilen madde ile işaretli 5 hibridizasyon probu kullanılmaktadır. Bu problardan her biri RIF’a duyarlı tüberküloz basillerinin rpoB genindeki farklı bir hedef dizilimin komplementeridir. PCR
amplifikasyonu sırasında “molecular beacon”lar
tek sarmallı amplikonlarla hibridize olduklarında renk sinyalleri oluşmaktadır. Eğer amplifiye
edilen rpoB geninde herhangi bir mutasyon
yoksa probların 5 tanesi de hibridize olarak, 5
farklı renkte floresans gözlenmektedir. Bir veya
daha fazla mutasyon olan izolatlarda, bu mutasyon noktası ile ilişkili problarla hibridizasyon olmayacağından onlara ait renk sinyalleri alınamayacaktır. RIF direncini saptamada yöntemin duyarlılığı %89-98, özgüllüğü %99-100 olarak bulunmuş ve mikroskopisi pozitif örneklere doğrudan uygulanabileceği gösterilmiştir (17). INH direncini saptamada duyarlılık daha düşüktür.
Multipleks alel spesifik PCR (MAS-PCR)
yönteminde rpoB genindeki 516, 526 ve 531. kodonları ve ayrıca katG genindeki 315. kodondaki mutasyonlar, alel spesifik primerler yardımıyla araştırılmaktadır. Her bir PCR için iki dış (outer), bir iç (inner) primer kullanılmaktadır. Her
kodon için kullanılacak olan iç primerlerin 3’
ucu, araştırılacak kodonun mutasyona uğramamış (wild-type) haldeki baz diziliminde 2. sırada
yer alan bazla eşleşecek şekilde düzenlenmiştir.
Böylece araştırılacak olan kodonda mutasyon
varlığında amplifikasyon olmayacak, mutasyon
olmadığında DNA çoğalması gerçekleşecektir
(7,34,35). MAS-PCR rpoB geninin 531 ve 516.
kodonlarındaki mutasyonları belirlemede dizi
analizi ile %100 uyumlu bulunmuştur (7,35).
Buna karşın 526. kodondaki mutasyonu saptamada yöntemin duyarlılığı düşüktür. KatG geninin 315. kodonundaki mutasyonu saptamada dizi analiziyle %94 uyum gözlenmiştir (7). Diğer
bir çalışmada MAS-PCR yöntemiyle INH, RIF ve
EMB direncinden sorumlu mutasyonlar araştırıl-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
mış; yöntemin duyarlılık ve özgüllüğü INH için
%81 ve %97.5, RIF için %93 ve %98.9, EMB için
%54.5 ve %68 olarak kaydedilmiştir (25).
Yeni yayınlanmış olan bir makalede M. tuberculosis genomunun herhangi bir lokasyonundaki
genotipe özgü mutasyonlar ve direnç oluşumundan sorumlu mutasyonların aynı anda saptanmasına olanak veren bir “multipleks ligasyonprob amplifikasyon (MLPA)” yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntemle RIF’a dirençli suşların
%71’inde, INH’ye dirençli suşların ise %80’inde
dirençle ilgili mutasyonlar doğru olarak saptanabilmiştir (36).
Heterodupleks analizi dirence neden olan
mutasyonların belirlenmesinde kullanımı kolay
olan yöntemlerdendir. Klinik örnekten üretilen M.
tuberculosis suşunun dirençten sorumlu gen bölgesi ile duyarlı olduğu bilinen M. tuberculosis suşunun DNA’ları ayrı ayrı çoğaltılır. Çoğaltılmış
ürünler eşit miktarlarda bir tüp içerisinde karıştırılır. Sonra ısıtılarak çift sarmal olan DNA zincirlerinin birbirinden ayrılması sağlanır. Karışım oda
sıcaklığına gelinceye kadar soğutulur. Böylece heterodupleks ve homoduplekslerin oluşması sağlanır. Karışım elektroforeze tabi tutularak homo ve
heterodublekslerin ayrışması sağlanır. Hastaya ait
bakteriden gelen gende mutasyon yoksa, homojen
bir DNA dubleksi oluşacağından elektroforezde
tek bant gözlenecektir. Mutasyon varsa; mutasyon
noktasında eşleşme bozukluğu olur, çifte sarmal
yapısı bozulur. Bu farklılık DNA’nın jel elektroforezde farklı hızda yürümesine neden olur ve birden fazla bant gözlenir (37). RIF direncini saptamada bu yöntemin duyarlılık ve özgüllüğü sırasıyla %92.7 ve %100 olarak bulunmuştur (38).
SONUÇ
Tüberküloz tedavisinde beklenen sonucun alınabilmesi için in vitro antibiyotik duyarlılık test
sonuçları mutlaka gereklidir. Fenotipik yöntemlerden proporsiyon yöntemi CLSI tarafından önerilen altın standart olma özelliğini korumaktadır.
Moleküler testlerle özellikle RIF ve INH direnci
kısa sürede saptanabilmektedir, ancak bu yöntemler henüz CLSI önerileri arasına girmemiştir.
Duyarlılık testlerinde hızlı sonuç verme önemlidir. Fakat ondan daha da önemlisi doğru ve güvenilir sonuçların verilmesidir. Bunun için duyarlılık çalışan laboratuvarların iç ve dış kalite kontrol
programlarına katılmaları teşvik edilmelidir.
79
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Direncin Belirlenmesinde Laboratuvar Tanı
KAYNAKLAR
1. Silva PA, Ainsa JA. Drugs and drug interaction. In: Palomino JC, Leao SC, Ritacco V (eds). Tuberculosis 2007:
From Basic Science to Patient Care, Bernd Sebasian
Kamp and Patrica Bourciller, 2007:593-633.
2. Drobniewski F, Rüsch-Gerdes S, Hoffner S. Antimicrobial
susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis (EUCAST document E.DEF 8.1)--report of the Subcommittee
on Antimicrobial Susceptibility Testing of Mycobacterium
tuberculosis of the European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID). Clin Microbiol Infect 2007;13:1144-56.
3. Saniç A. Mycobacterium tuberculosis’de direnç ve patogenezin araştırılmasında moleküler yöntemlerin yeri. Durmaz R (ed). IV Uygulamalı Moleküler Mikrobiyoloji Kurs
Kitabı. Malatya, 2007:160.
4. Nusrath Unissa A, Selvakumar N, Narayanan S, Narayanan PR. Molecular analysis of isoniazid-resistant clinical
isolates of Mycobacterium tuberculosis from India. Int J
Antimicrob Agents 2008;31:71-5.
5. Chan RC, Hui M, Chan EW, et al. Genetic and phenotypic characterization of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates in Hong Kong. J Antimicrob Chemother 2007;59:866-73.
6. Torres MJ, Criado A, Palomares JC, Aznar J. Use of realtime PCR and flourometry for rapid detection of rifampin and isoniazid resistance-associated mutations in
Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2000;38:
3194-9.
7. Aktas E, Durmaz R, Yang D, Yang Z. Molecular characterization of isoniazid and rifampin resistance of Mycobacterium tuberculosis clinical isolates from Malatya, Turkey.
Microb Drug Resist 2005;11:94-9.
8. Bardarov S Jr, Dou H, Eisenach K, et al. Detection and
drug-susceptibility testing of M. tuberculosis from sputum samples using luciferase reporter phage: Comparison with the Mycobacteria Growth Indicator Tube
(MGIT) system. Curr Opin Pulm Med 2006;12:172-8.
9. Ramaswamy S, Musser JM. Molecular genetic basis of
antimicrobial agent resistance in Mycobacterium tuberculosis. Tuber Lung Dis 1998;79:3-29.
10. Cavusoglu C, Hilmioglu S, Guneri S, Bilgic A. Characterization of rpoB mutations in rifampin-resistant clinical
isolates of Mycobacterium tuberculosis from Turkey by
DNA sequencing and line probe assay. J Clin Microbiol
2002;40:4435-8.
11. Cho S-N. Current issues on molecular and immunological
diagnosis of tuberculosis. Yonsei Med J 2007;48:347-59.
12. Douglas J, Steyn L. A robosomal gene mutation in streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates. J
Infect Dis 1993;167:1505-6.
13. NCCLS. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardiae, and Other Aerobic Actinomycetes; Approved Standard. NCCLS document M24-A, Pennsylvania, USA.
2003.
80
14. Drobniewski F, Hoffner S, Rüsch-Gerdes S, Skenders G.
Recommended standards for modern tuberculosis laboratory services in Europe. Eur Respir J 2006;28:903-9.
15. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis.
WHO/HTM/TB/2008.
16. Martin A, Portaels F. Drug resistance and drug resistance detection. In: Palomino JC, Leao SC, Ritacco V (eds).
Tuberculosis 2007: From Basic Science to Patient Care.
1st ed. Bernd Sebasian Kamp and Patrica Bourciller,
2007:635-87.
17. Pai M, Kalanti S, Dheda K. New tools and emerging
technologies for the diagnosis of tuberculosis: Part II. Active tuberculosis and drug resistance. Expert Rev Mol Diagn 2006;6:423-32.
18. World Health Organization. Drug susceptibility testing
of second-line anti-tuberculosis drugs: WHO policy guidance. Geneva, World Health Organization, 2008.
19. Cheng VC, Yew WW, Yuen KY. Molecular diagnostics in tuberculosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24: 711-20.
20. Banaiee N, January V, Barthus C, et al. Evaluation of a semi-automated reporter phage assay for susceptibility
testing of Mycobacterium tuberculosis isolates in South
Africa. Tuberculosis (Edinb) 2008;88:64-8.
21. Palomino JC. Newer diagnostics for tuberculosis and
multi-drug resistant tuberculosis. Curr Opin Pulm Med
2006;12:172-8.
22. Cheng X, Zhang J, Yang L, et al. A new Multi-PCR-SSCP
assay for simultaneous detection of isoniazid and rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis. J Microbiol
Methods 2007;70:301-5.
23. Imboden P, Cole S, Bodmer T, Telenti A. Detection of rifampin resistance mutation in Mycobacterium tuberculosis and M. leprae. In: Persing DH, Smith TF, Tenover FC,
White TJ (eds). Diagnostic Molecular Microbiology: Principles and Applications. Washington: ASM Press,
1993:519-26.
24. Nahid P, Pai M, Hopewell PC. Advances in the diagnosis
and treatment of tuberculosis. Proc Am Thorac Soc
2006;3:103-10.
25. Yang Z, Durmaz R, Yang D, et al Simultaneous detection of isoniazid, rifampin, and ethambutole resistance of
Mycobacterium tuberculosis by a single multiplex allelespecific PCR assay. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;53:
201-8.
26. Cavusoglu C, Turhan A, Akinci P, Soyler I. Evaluation of
the Genotype MTBDR assay for rapid detection of rifampin and isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates. J Clin Microbiol 2006;44:2338-42.
27. Nikolayevsky V, Brown T, Balabanova Y, Ruddy M, Fedorin I, Drobniewski F. Detection of mutations associated
with isoniazid and rifampin resistance in Mycobacterium
tuberculosis isolates from Samara Region, Russian. J Clin
Microbiol 2004;42:4498-502.
28. Barnard M, Albert H, Coetzee G, O'Brien R, Bosman ME.
Rapid Molecular Screening for MDR TB in a High Volu-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Rıza Durmaz
me Public Health Laboratory in South Africa. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jan 17 [Epub ahead of print].
29. Cooksey RC, Morlock GP, Glickman S, Crawford JT. Evaluation of a Line probe assay kit for characterization of
rpoB mutation in rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from New York city. J Clin Microbiol
1997;35:1281-3.
30. Gryadunov D, Mikhailovich V, Lapa S, et al. Evaluation of
hybridisation on oligonucleotide microarrays for analysis
of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Infect 2005;11:531-9.
31. Kim SY, Park YJ, Song E, et al. Evaluation of the CombiChip Mycobacteria Drug-Resistance detection DNA chip
for identifying mutations associated with resistance to
isoniazid and rifampin in Mycobacterium tuberculosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;54:203-10.
32. Garcia De Viedma D, del Sol Diaz Infantes M, Lasala F,
Chaves F, Alcala L, Bouza E. New real-time PCR able to
detection in a single tube multiple rifampin resistance
mutations and high level isoniazid resistance mutations
in Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2002;
40:988-95.
34. Mokrousov I, Otten T, Filipenko M, et al. Detection of
isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis strains by
a multiplex allele-specific PCR assay targeting katG codon 315 variation. J Clin Microbiol 2002;40:2509-12.
35. Mokrousov I, Otten T, Vyshnevskiy B, Narvskaya O. Allele-specific rpoB PCR assays for detection of rifampin-resistant Mycobacterium tuberculosis in sputum smears.
Antimicrob Agents Chemother 2003;47:2231-5.
36. Bergval IL, Vijzelaar RN, Dalla Costa ER, et al. Development of Multiplex Assay for Rapid Characterization of
Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2008;46:
689-99.
37. Williams DL, Limbers CW, Spring L, Jayachandra S, Gillis
T: PCR-heteroduplex detection of rifampin-resistant
Mycobacterium tuberculosis. In: Persing DH (ed). PCR
Protocols for Emerging Infectious Diseases”
Washington: ASM Press, 1996:122-9.
38. Saribaş Z, Kocagöz T, Alp A, Günalp A. Rapid detection
of rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates by heteroduplex analysis and determination of rifamycin cross-resistance in rifampin-resistant isolates. J
Clin Microbiol 2003;4:816-8.
33. El-Hajj HH, Marras SAE, Tyagi S, Kramer FR, Alland D.
Detection of rifampin resistance in Mycobacterium tuberculosis in a single tube with molecular beacons. J Clin
Microbiol 2001;39:4131-7.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
81
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Tedavide Yol Haritas›
Dr. fieref Özkara
SB Atatürk Gö¤üs Hastal›klar› ve Gö¤üs Cerrahisi
E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi Gö¤üs Hastal›klar› Klini¤i
Ankara
83
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Tedavide Yol Haritası
İLAÇ DİRENCİ TANIMLARI
Dünya genelinde ilaç direnci ile ilgili tanımlar
ortak kullanılmaktadır. Çok ilaca dirençli (ÇİD)
ve yaygın ilaç dirençli (YİD) tüberküloz (TB) tanımları da uygulamada tedaviyi etkileyen önemli dirençler olmaları nedeniyle son yıllarda büyük önem taşımaktadır (1,2).
Yeni Olguda İlaç Direnci
Hiç TB tedavisi almamış ya da 1 aydan daha
kısa süre tedavi almış hastada saptanan ilaç direncidir. Bulaşma ile alınmıştır. “Başlangıç ilaç
direnci” de denilebilir.
Tedavi Görmüş Olguda İlaç Direnci
Bir aydan daha uzun süre tedavi görmüş TB
hastasındaki ilaç direncidir. Bulaşma ile alınmış
“başlangıç ilaç direnci” ya da tedavi ile oluşmuş
“edinilmiş ilaç direnci” olabilir.
Çok İlaca Dirençli Tüberküloz (ÇİD-TB)
İzoniazid (H) ve rifampisine (R) dirençli suşlar için kullanılır. Birlikte başka ilaç direnci de
olabilir (İngilizce’de “multi-drug resistant TB=
MDR-TB”).
Yaygın İlaç Dirençli Tüberküloz (YİD-TB)
H ve R direncine ek olarak bir kinolon ve bir
de enjeksiyonla kullanılan ilaca (amikasin, kapreomisin, kanamisin) direnç saptanmasıdır (İngilizce’de “extensive drug resistant TB= XDR-TB).
DÜNYADA TÜBERKÜLOZ İLAÇ
DİRENCİ
Dünyadaki TB ilaç direnci konusunda güvenilir ve güncel bilgilere sahibiz. 1990’lı yıllarda
başlayan ilaç direnci olan hastaların tedavilerinin
gerekip gerekmediği tartışmaları bugün çözümlenmiştir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve diğer
kuruluşlar tarafından bu konuda rehberler hazırlanmış, tedaviler için teknik ve ekonomik destek
sağlanmış, ilaç temini sistemi kurulmuştur. Aynı
zamanda dünya genelinde birçok ülkeyi kapsayan 4 ayrı ilaç direnç sürveyansı çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalarda ulus-üstü (supra-national) laboratuvarlar kurulmuş ve bunlar bir kalite kontrol sistemi yürütmeye başlamıştır. Kalite
kontrolünde bir suşun belirli bir ilaca dirençli olduğu kararı, laboratuvarların çoğunluğunun görüşü ile belirlenmektedir.
Dünyada ilaç direnci ile ilgili 4 rapor (1997,
2000, 2004 ve 2008 raporları) yayımlanmıştır
(3). Bu raporlarda sırasıyla, 35, 58, 77 ve 93 ülke ya da bölgede yapılmış ilaç duyarlılık testi
(İDT) sonuçları yer almaktadır. 2008 raporunda
81 ülkeden 93 bölgedeki 91.577 hastanın İDT
sonucu vardır. 1994-2007 dönemini kapsayan bu
4 rapor, 116 ülkeden 138 bölgede yapılmıştır;
dünya nüfusunun %48’ini, TB olgularının
%46’sını, tedavi görmüş TB hastalarının %39’unu
ve ülkelerin %55’ini temsil etmektedir (Tablo 1).
Tablo 1. Küresel ilaç direnci sürveyansında 1994-2007 yılları arasında çalışma yapılan ülkelerde H, R, S,
E ilaçları için ağırlıklı ortalama ilaç direnci*
Ülkeler
Yerler
H direnci
R direnci
S direnci
E direnci
Herhangi bir
ilaca direnç
ÇİD
Yeni olgu
105
127
10.3
(8.4-12.1)
3.7
(2.8-4.5)
10.9
(8.0-13.7)
2.5
(1.7-3.2)
17.0
(13.6-20.4)
2.9
(2.2-3.6)
Tedavi görmüş olgu
94
109
27.7
(18.7-36.7)
17.5
(11.1-23.9)
20.1
(12.2-28.0)
10.3
(5.0-15.6)
35.0
(24.1-45.8)
15.3
(9.6-21.0)
Tüm olgular
114
138
13.3
(10.9-15.9)
6.3
(4.7-7.8)
12.6
(9.3-16.0)
3.9
(2.6-5.2)
20.0
(16.1-23.9)
5.3
(3.9-6.6)
* 3 no’lu kaynaktan alınmıştır.
H: İzoniazid, R: Rifampisin, S: Streptomisin, E: Etambutol, ÇİD: Çok ilaca dirençli.
84
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Şeref Özkara
Yüksek olgu yükü olan 22 ülke, dünyadaki
TB hastalarının %80’ini barındırmaktadır. DSÖ
bu ülkeleri özel olarak ele almakta ve epidemiyoloji, alt yapı, insan kaynakları ve bütçe açısından
TB kontrolünü her biri için tek tek değerlendirmektedir (4). Bu 22 ülkeden Nijerya, Bangladeş,
Pakistan ve Afganistan ile ilgili İDT sürveyans
verisi yoktur. Hindistan, Rusya, Çin, Kenya,
Uganda, Kongo Demokratik Cumhuriyeti, Endonezya hakkında ülkenin belli bölgelerine ait İDT
sürveyans verisi vardır. Tüm ülkedeki olguları
kapsayan İDT verisi ise Güney Afrika, Etyopya,
Filipinler, Vietnam, Tanzanya, Brezilya, Tayland,
Mozambik, Myanmar, Zimbabve ve Kamboçya’da vardır.
Bu sürveyans çalışmalarına dayanarak DSÖ
tarafından dünyadaki ilaç direnci ile ilgili tahminler yapılmıştır. Dünya genelinde 2006 yılında tahmin edilen ÇİD-TB olgularının sayısı
489.000 [%95 güven aralığı (GA) 455.000 ile
614.000] ÇİD-TB olgularının tüm olgulara oranı
ise %4.8 (%95 GA 4.6-6.0) hesaplanmıştır. En
yüksek oran Doğu Avrupa ülkelerindedir
(%19.2, 18.0-22.2). Oranı daha az olmakla birlikte, en fazla ÇİD-TB hastası ise Hindistan ve
Çin’dedir (3).
Şüphesiz bu çalışmanın önemli sorunları vardır. Çünkü, birçok ülke ya da bölgenin kapsanmadığı; özel sekterdeki olgulara, kronik olgulara ve
yayma negatif olgulara ulaşmada sınırlılıklar vardır. Edinsel ilaç direncini saptamanın zorluğu nedeniyle önceden tedavi görmüş olgulardaki sürveyans, ilaç direncinin boyutunu tam saptayamaz.
İkinci grup ilaçlara dirençle ilgili bilgiler sınırlıdır.
Dördüncü raporda bildirilen ÇİD-TB olgularının %7’si YİD-TB bulunmuştur; Doğu Avrupa’da ise bu oran %10’dur.
TÜRKİYE’DE TÜBERKÜLOZ İLAÇ
DİRENCİ
Dünyada yapılan bu sürveyans çalışmalarında Türkiye yer almamıştır. Hâlâ ülkemizi temsil
eden bir sürveyans çalışması da yoktur.
Ülkemizdeki TB ilaçlarına direnç durumunu
sunmada önemli verilere sahibiz. Tek tek hastaneler ve illerin verileri yayımlanmaktadır. Ayrıca,
son 2 yıldır Türkiye Ulusal Tüberküloz Sürveyans Araştırması (TUTSA) verileri yayımlanmaktadır (5,6). Bu veriler, dispanserlere kayıtlı
tüm hastaların sonuçlarını içermektedir. Ülkemizdeki İDT sonuçlarını sunarken bu verilerden
yararlanabiliriz.
İstanbul ilinde yapılan İDT sonuçları incelendiğinde son 20 yılda hem yeni olgulardaki hem
de tedavi görmüş olgulardaki ilaç dirençlerinin
düştüğünü görüyoruz (Tablo 2). Bu dönemde
yeni olgulardaki ÇİD oranı hafif bir artış gösterirken, tedavi görmüş olgularda düşüş göstermektedir.
Türkiye’de 2005 ve 2006 yıllarının hastalarını
kapsayan İDT sonuçları Tablo 3’te sunulmuştur.
Bu veriler incelendiğinde ilaç direnci oranlarında önemli bir değişikliğin olmadığı ve 2 yılın
sonuçlarının birbirleriyle uyumlu olduğu görülmektedir. Yeni olgularda %3.1 ve %3.2 oranında
görülen ÇİD-TB, tüm olgularda %5.1 bulunmuştur. 2006 yılında 2005 yılından 1101 daha fazla
hastanın İDT sonucu yayımlanmıştır. Bu da, laboratuvarda saptanan ÇİD-TB olgu sayısının
2005 yılında 191’den 2006 yılında 249’a çıkmasına neden olmuştur.
Türkiye genelinde, 2005 ve 2006 yılları hastalarında en az 3 ilaca dirençli suşların oranı ye-
Tablo 2. İstanbul’da tüberküloz ilaçlarına direnç*
HRSE ilaçlarının herhangi birine direnç
1989-1992
1999
2004
2006
2007
Yeni olgular
22.2
19.9
16.0
15.2
14.0
Tedavi görmüş olgular
55.8
40.7
34.3
21.5
28.6
Çok ilaca direnç
Yeni olgular
2.0
3.0
4.1
3.5
2.8
Tedavi görmüş olgular
28.0
18.0
17.1
12.6
11.6
* 7 ve 8 no’lu kaynaklardan alınmıştır.
HRSE: İzoniazid, rifampisin, steptimisin, etombutol.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
85
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Tedavide Yol Haritası
Tablo 3. Türkiye’de tüberküloz ilaçlarına direnç*
HRSE ilaçlarından herhangi birine direnç
Yeni
Tedavi görmüş
Tüm
olgular
2005
14.4
2006
17.1
İDT yapılan hasta sayıları
2005
3237
2006
4135
olgular
34.8
32.2
olgular
17.1
19.4
508
711
3745
4846
Yeni
olgular
3.1
3.2
Çok ilaca direnç
Tedavi görmüş
olgular
17.7
16.6
Tüm
olgular
5.1
5.1
* 5 ve 6 no’lu kaynaklardan alınmıştır.
HRSE: İzoniazid, rifampisin, steptimisin, etombutol; İDT: İlaç duyarlılık testi.
ni olgularda %2.5-%2.4; tedavi görmüş olgularda
%13.3-%13.3; tüm olgularda ise %4.0-%4.1 bulunmuştur.
Diğer araştırmaların sonuçları da incelendiğinde, ülkemizde ilaç direnci oranlarının çok
yüksek olmadığı görülmektedir. Bununla birlikte, uzun yıllardır devam ede gelen bir ilaç direnci vardır. Bu ilaç direnci, hem tedavi rejimlerinin
oluşturulmasında, hem de tek tek hastaların tedavilerinin planlanıp yürütülmesinde dikkate
alınması gerekli bir ilaç direncidir.
İLAÇ DİRENCİ OLAN HASTAYA
YAKLAŞIM
İlaç direnci olan TB hastasının tedavisi, o hastanın hayatına önemli etki yapabilecek bir konudur. Gecikmeler, hastalığın ilerlemesine yol açar.
Hatalı tedaviler hastanın hayatına mal olabilir.
Bu nedenle bu hastaların erken saptanması için
TB tedavisi yapan herkesin tanı konusunda bilgili olması ve tedavilerinin konuyu bilen kişilerce
yapılmasına gerek vardır. Ülkemizde de “tedavi
başarısızlığı” olgularının, “kronik” olguların ve
ÇİD-TB olgularının bu konuda uzmanlaşmış 4
merkezden birisinde tedavi edilmeleri standart
yaklaşımdır (9).
Hangi hastalarda ilaç direncinden şüphelenmek gerekir:
a. İlaç direnç oranları yüksek bölgeden gelen
hastalar (örn. eski Sovyetler Birliği ülkelerinden
gelenler).
b. Kaynak olguda ilaç direnci saptanmış hastalar.
c. Düzensiz tedavi alan hastalar.
86
d. Daha önce tedavi görmüş hastalar.
e. Düzenli tedaviye karşın başarılı olunamayan hastalar.
f. Kronik hastalar.
Bu sayılan hasta gruplarından mutlaka İDT
istemek gerekir.
İlaç direnci saptanınca hastaya yaklaşım nasıl
olmalıdır? Önceki tedavisinin ayrıntıları, kullandığı ilaçlar ve süreleri, bu sırada bakteriyolojik ve
diğer takipleri, kaynak olgu varsa özelliği, hastanın İDT sonuçları ile sosyal, psikolojik yönden ve
diyet durumunun değerlendirilmesi gerekir.
Bu bilgiler edinildikten sonra hastaya kür
sağlayacak bir tedavi rejimi oluşturulur, bu konu
uzman hastanenin görevidir ve en önemli konudur. Tedavi rejimi oluşturulurken, önceden kullandığı ilaçlar, İDT sonuçları ve ilaçların etkinlik
durumu değerlendirilir.
Tedavi süresince ilaçlarını içmesi en önemli
ikinci konudur. Kullanılacak ilaçların düzenli temini gerekir. Pratikte düzenli ilaç içmenin ve
içirmenin zorluğu nedeniyle aslında en büyük
sorun burada çıkmaktadır. Hastaların ilaçlarını
bırakması, tedaviyi terk etmesi, ilaçlarını düzenli kullanmaması sık bir olgudur. Bu konuda gerekli düzenlemelerin ülkemizde iyi bir şekilde
yapılmadığını görmekteyiz. Yapılması gereken,
hastaların hastaneden taburculuklarından itibaren verem savaşı dispanserleri tarafından sıkı bir
gözetimli tedavi ile takip edilmeleridir. Hastanın
tedavisinin takibi ve bu konudaki tıbbi kararları
tedaviye başlayan hastaneye aittir.
Tedavinin süresinin kültür negatifleşmesinden sonra 18-24 ay olması önerilmektedir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Şeref Özkara
Tedavide kullanılacak ilaçlar konusunda var
olan bilimsel kanıtlar bize yol göstermektedir.
İzoniazid direncinde 1970 ve 1980’li yıllardaki çalışmalarda 2HRZE(S)/4HR (2 ay HRZE ya
da HRZS, idame döneminde 4 ay HR) kullanmanın yeterli olduğu belirtilmiştir. Fakat uzman
önerisi ile ülkemizde bu hastalarda 2HRZE(S)/
7HRE tedavisi önerilmektedir.
Sonuçta tedavide 5-8 ilaç yer almaktadır. Bu
ilaçlardan bir kısmı yan etkiler nedeniyle, bir
kısmı hastanın tahammül edememesi nedeniyle
kesilmektedir.
Tedavide ilaçlar pahalıdır. Bulunması zorluk
taşır. Son yıllarda Sağlık Bakanlığının bu ilaçları
düzenli olarak ücretsiz temin etmesi takdir edilmelidir.
Etambutol ya da Streptomisin direnci tedaviyi etkilememektedir. Zaten başlangıçta 4 ilaçlı tedavi başlanması önerisi, H direncinin %4’ten fazla olması nedeniyledir.
İlaçların yan etkileri önemlidir. Bazen hayati
sonuçlara yol açar. Bu nedenle hastaların sıkı takibi ve gerektiğinde uygun tıbbi girişimlere ihtiyaç vardır.
ÇİD-TB’de ise, tedavide 1. grup ilaçlar yeterli değildir. Bu hastalarda yeni bir tedavi rejimi oluşturulur. Bu tedavi rejiminde, daha önce kullandığı ilaçlar ve İDT’de dirençli gelen
ilaçlar dışında etkili bir ilaç bileşimi oluşturulmalıdır. DSÖ’nün 2006 yılında yayımlanan kitabında önerilen ilaçlar Tablo 4’te sunulmuştur (10).
Tedavi süresi, balgam kültürlerinin negatifleşmesinden sonra 18-24 aydır.
ÇİD-TB hastasında parenteral bir antibiyotik
kullanılırken, streptomisinin seçilmemesi önerilir. Kullanılan diğer parenteral ilacın da bakteriyolojik negatifleşmeden sonra en az birkaç ay daha kullanılması tercih edilir. Burada, işitme kaybı, denge kaybı, böbrek hasarı gibi ciddi yan etkiler söz konusu olabilir.
Sonuç olarak dirençli TB, özellikle ÇİD-TB
tedavisi önemli bir konudur. Tanı, tedavi, hasta
sevki, yeni tedavi başlanması, ilaç temini, tedavinin izlenmesi, yan etkilerle mücadele, gerekirse
cerrahi uygulaması, kayıt sistematiği gibi birçok
unsurun iyi olmasına ihtiyaç vardır. Bu da ancak,
iyi bir verem savaşı ya da TB kontrolü programı
ile yapılabilir.
Son dönemde, siprofloksasin kullanımı önerilmemektedir.
Tedavi sırasında yerel kavite ya da önemli
hastalık olan akciğer bölgelerinin cerrahi olarak
çıkartılması birçok merkezde yürütülmektedir.
Fakat çeşitli merkezlerden yapılan yayınlardaki
hasta serilerinin sonuçları, cerrahinin tartışmalı
durumda olduğunu göstermektedir.
Tablo 4. Çok ilaca dirençli tüberküloz hastasında tedavide kullanılacak ilaçlar*
Kullanılacak ilaçlar
Mümkün olanların hepsi
Grup 1
Birinci sıra oral antitüberkülozlar:
İzoniazid, rifampisin, etambutol, pirazinamid
Grup 2
Parenteral antitüberkülozlar:
Streptomisin, kanamisin, amikasin, kapreomisin, viomisin
Bir ilaç
Grup 3
Florokinolonlar:
Ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin*, gatifloksasin*
Bir ilaç
Grup 4
Oral bakteriyostatik ikinci sıra ilaçlar:
Etionamid, protionamid, sikloserin, terizidon, PAS
Kullanmadığı 4 ilaca kadar
Grup 5
Etkinliği şüpheli ilaçlar:
Klofazimin, amoksisilin-klavulanik asit, klaritromisin,
linezolid, tiasetazon, imipenem, yüksek doz izoniazid
Rejimde toplam 4 ilaç yoksa
* 10 no’lu kaynaktan alınmıştır.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
87
Çoklu Dirençli Tüberküloz:
Tedavide Yol Haritası
KAYNAKLAR
1. Report of the meeting of the WHO Global Task Force on
XDR-TB, Geneva, Switzerland. 9-10 October 2006
(WHO/HTM/TB/2007.375)
2. Özkara Ş. Yaygın ilaç dirençli tüberküloz (YİD-TB). Solunum Hastalıkları 2007;18:88-92.
3. Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. Fourth
Global Report. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-tuberculosis Drug Resistance Surveillance 2002-2007.
WHO/HTM/TB/2008.394.
4. World Health Organization. Global tuberculosis control:
surveillance, planning, financing. WHO Report 2008.
WHO/HTM/TB/2008.393.
5. Gümüşlü F, Özkara Ş, Özkan S, Baykal F, Güllü Ü. Türkiye’de Verem Savaşı, 2007 Raporu. Verem Savaşı Dairesi
Başkanlığı. Ankara 2007.
88
6. Gümüşlü F, Özkara Ş, Özkan S, Baykal F, Güllü Ü. Türkiye’de Verem Savaşı, 2008 Raporu. Verem Savaşı Dairesi
Başkanlığı. Ankara 2008.
7. Kilicaslan Z, Albal H, Kiyan E, Aydemir N, Seber E. Drug
resistance in pulmonary tuberculosis in Istanbul. Eur J
Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:763-4.
8. İstanbul Sağlık Müdürlüğü verisidir.
9. Özkara Ş, Aktaş Z, Özkan S, Ecevit H. Türkiye’de Tüberkülozun Kontrolü İçin Başvuru Kitabı. Verem Savaşı Daire Başkanlığı. Ankara, 2003.
10. Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis, (Emergency Update 2008), Geneva, World Health Organization, 2008 (WHO/HTM/TB/
2008.402).
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HIV
Dr. Gülden Y›lmaz
Yeditepe Üniversitesi T›p Fakültesi
Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
‹stanbul
89
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HIV
K
ombine antiretroviral tedavi ile virüsün tam
eliminasyonu mümkün olmasa da, virüs
baskı altında tutularak insan immünyetmezlik
virüsü (HIV) infeksiyonuna bağlı mortalite ve
morbiditeyi büyük ölçüde azaltmıştır. Ancak
HIV-1’in tedavisinde kullanılan antiretroviral
ilaçlara karşı direnç, HIV-1’in başarılı tedavisinde
karşılaşılan önemli bir sorun olarak karşımıza
çıkmaktadır.
HIV’ın replikasyonunda rol alan revers transkriptaz enzimi, özelliği nedeniyle çok sık hata yapar. Revers transkriptazın bu hataları kontrol
edecek düzeltme mekanizması yoktur. İşte bu nedenle rastgele oluşan mutasyonlarla doğal bir
varyasyon söz konusudur. Büyük miktarda günlük virüs üretimi (günde yaklaşık olarak 1081010 viral partikül oluşturulur) ve bunun uzun
süreli oluşu (10 yılın üzerinde), HIV-1 genomunun büyüklüğü (10.000 nükleotid), serbest virüsün yarı ömrünün 2 saatten kısa oluşu ve mutasyonların sık olarak oluşması çok sayıda farklı genetik yapıda suşların ve türümsülerin oluşmasına
yol açar. Bunun sonucu olarak da tek konakta dolaşan farklılık gösteren farklı viral türümsüler bulunacaktır. Bu türümsüler içinde de azalmış ilaç
duyarlılığı olan virüsler de yer alacaktır. Yapılan
çalışmalar, kronik enfekte kişilerde tedavi sırasında ortaya çıkan ilaca dirençli mutantların aslında
tedavi öncesinde düşük miktarlarda bulunduklarını göstermektedir. Tedavi sırasında dirençli olmayan yabanil tipteki suşlar ortadan kalkmakta
ve zamanla mutant suş hakim olmaktadır.
Antiretroviral tedavinin uygulandığı ülkelerde dirençli suşların bulaşabildiği gösterilmiştir.
Yani direnç primer olabilir: İlk alınan virüs dirençlidir. Özellikle batı ülkelerinde ARV’nin yaygınlaşması ile birlikte primer dirençli infeksiyonların prevalansı %0.5-21 arasında değişmektedir.
Avrupa’da 1996-1998 yılları arasında primer direnç prevalansı %2 iken, 2000-2001 yıllarında
%8.2’ye çıkmıştır. New York’da primer direnç
1995-1998 yılları arasında %13.2’den, 20032004 yıllarında %24.1’e yükselmiştir. Farklı ülkelerden verilere dayanarak, dirençli HIV bulaşmasının monitörizasyonu için her ülkenin kendi
sürveyans sisteminin olması gerektiği ileri sürülmektedir. Antiretroviral tedavi sırasında gelişen
ilaç direnci daha sık görülmektedir. Bu arada antiretroviral tedavi yaygın uygulandıkça ve direnç
testleri uygulanabilir oldukça gerek primer, ge90
rekse antiretroviral tedavi sırasında saptanan direnç problemi, düşük kaynaklı ülkelerde de ortaya çıkacaktır.
HIV direnç testi Amerika Birleşik Devletleri’nde ticari olarak ilk kez 1997 yılında kullanıma girmiştir. O tarihlerde HIV ile infeksiyonu tedavi için mevcut çok sınırlı sayıda ilaç vardı ve
çeşitli ilaçlara dirençle ilişkili mutasyon paternleri ile ilgili bilinenler çok azdı. Direnç testlerinin ilk kullanıma sunulmasından bu yana yeni
çok sayıda antiretroviral piyasaya çıkmıştır ve
HIV direncini anlamada çok aşama kaydedilmiştir. Direnç testlerinin kullanımı, enfekte hastaların tedavisini olumlu yönde etkilemektedir. Ancak farklı sınıflardan yeni ilaçların geliştirilmesi,
direnç tayininde kullanılan testlerin standardizasyonu ve viral tropizm testlerinin uygulanmaya başlanması gibi yeni gelişmeler, bu konunun
uzmanlarının bilgilerini sık sık güncellemelerini
gerektirmektedir.
Direnç testleri, gelişmiş ülkelerde yaygın olarak kullanıma girmiştir. Bu arada erişkinler arasında ve anneden bebeğine dirençli suşların bulaştığı gösterilmiştir. Bu da tedavi öncesi direnç
testlerinin yararlı olabileceğini düşündürmüştür.
Yeni direnç mutasyonlarının identifikasyonları
devam etmekte, yaygın kullanılan nükleozid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri
(NRTİ)’ne, nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTİ)’ne ve proteaz inhibitörlerine
yenileri eklenirken, tüm bunlara ek olarak integraz strand transfer inhibitörleri (INSTI) ve giriş
inhibitörleri gibi yeni sınıf ilaçların tedavide kullanım için onaylanması bu konunun daha da
karmaşık hale gelmesine neden olmaktadır. Direnç test yöntemleri hızla geliştirilmekte, daha
duyarlı hale gelmekte ve viral koreseptörler (tropizm) için de yeni testler geliştirilmektedir. Gelişmekte olan ülkelerde artan sayıda hastaya antiretroviral uygulandıkça dirençli suşlarla ilgili
problemlerle burada da karşılaşılmaktadır. Ayrıca, özellikle Kuzey Amerika ve Avrupa dışında B
subtipi dışındaki virüslerde antiviral direnç gelişimi ile ilgili deneyimler de artmaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde sadece direnç testinin uygulanması yeterli olmamakta bu testlerin doğru
yorumlanarak tedaviyi yönlendirmesinin bu işin
uzmanlarınca yapılması gerekmektedir.
Mutasyonlar, tipik olarak vahşi virüsteki aminoasitin kodu + pozisyon + yeni gelen aminoasi-
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Gülden Yılmaz
tin kodu şeklinde ifade edilir. Örneğin; 184. kodondaki metionin yerine valin geçmişse bu durum M184V şeklinde belirtilir. Mutasyonların
bir kısmı primer ya da majör, bir kısmı ise sekonder ya da minör mutasyonlar olarak nitelendirilir. Majör ya da primer mutasyonlar, ilgili ilaç ya
da ilaç sınıfına karşı tek başlarına belirgin bir dirence yol açarken, minör ya da sekonder mutasyonlar ancak başka mutasyonlarla birlikte olduklarında dirence katkıda bulunur.
NRTİ’lere Direnç
Revers transkriptaz enzimi virüsün replikasyonu sırasında RNA’ya ve/veya DNA’ya bağımlı
polimerizasyondan sorumludur. NRTİ’ler revers
transkriptaz aşamasında proviral DNA’nın uzamasını engelleyen zincir sonlandırıcılarıdır. Aktif hale geçebilmeleri için hem nükleotid hem de
nükleozid analoglarının konak hücresine ait enzimler tarafından fosforillenmesi gerekmektedir.
Fosforile analogların uzamakta olan zincirin yapısına girmesi zorunlu zincir sonlanması ile sonuçlanır.
NRTİ direnç mekanizmalarında 2 temel mekanizma söz konusudur. Birincisinde mutasyonlar sonucunda revers transkriptaz enzimi
NRTİ’leri ayırt etmesi ve böylelikle NRTİ’lerin
uzamakta olan DNA zincirine sokulmaları engellenir. M184V, Q151M, L74V ve K65R mutasyonları bu tür mutasyonlardır. İkinci mekanizma ise
pirofosforiliz adı verilen hidrolitik yolla eklenmiş olan NRTİ’lerin zincirden çıkartılmalarıdır.
M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y ve K219Q
mutasyonları da bu gruba girer. Sıklıkla zidovudin ya da stavudin tedavilerinin seçtirici baskısı
altında geliştiklerinden timidin analog mutasyonlar olarak adlandırılır. Fosforilizis NRTİ’ler
arası çapraz dirence yol açabilir. Bu direnç substratlar arasında farklılık gösterir (AZT, d4T >
ABC > ddC, ddI > 3TC). Bu etkileri ve mekanizmaları iyi bilinen mutasyonlardan başka, yapılan
yeni çalışmalarda dirençle ilişkili olabilen mutasyonlar saptanmaya devam etmektedir.
NNRTİ’lere Direnç
NNRTİ’ler revers transkriptaz enzimin aktif
kısmına bitişik bir bölümünde buluna cebe bağlanır. Polimerazın bağlayıcı bölgesine göre katalitik
aspartat rezidüvlerinin yerini değiştirerek HIV-1
replikasyonunu inhibe eder. O grubu ve HIV-2
doğal olarak tüm NNRTİ’lere dirençlidir.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
NNRTİ’lerin bağlandığı cepteki tek bir mutasyon
bile tüm NNRTİ’lere karşı dirençle sonuçlanabilir.
Tekli tedavi şeklinde uygulandıklarında ya da başka ilaçlarla birlikte verildikleri halde virüsün yeterince baskılanmadığı durumlarda direnç hızla gelişir. Bunun önceden var olan dirençli mutantların
seçilmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.
Proteaz İnhibitörlerine Direnç
HIV-1 proteaz enzimi gag ve gag-pol poliproteinlerinin translasyon sonrası işlenmesinden
sorumlu bir poliproteindir. Proteaz inhibitörlerine direnç genellikle yavaş yavaş gelişir. Bu
nedenle önce belirli mutasyonların birikmesi
gerekir.
Giriş İnhibitörlerine ve INSTI’lara Direnç
HIV’ın CD4+ hücrelere girişinde başlıca 3 aşamayı inhibe eden giriş inhibitörleri vardır:
1. CD4 reseptörlerine bağlanma: Bağlanma
inhibitörleri,
2. Koreseptörleri bağlanmayı inhibe eden koreseptör inhibitörleri,
3. Füzyonu inhibe eden füzyon inhibitörleri.
Gerek giriş inhibitörleri, gerekse integraz inhibitörlerine direnç mekanizmaları ve bu direncin tayini ve yorumlanması konusu da son rehberlere girmiştir.
Klinik kullanımda 2 tip direnç testi bulunmaktadır.
1. Genotipik yöntemler,
2. Fenotipik yöntemler.
Genotipik yöntemler ticari kitler ya da “inhouse” protokoller ile uygulanabilir. Kalite güvence programları, kit ve “in-house” yöntemler
arasında çok yüksek oranda uygunluk saptamıştır. Ancak ilaca dirence yol açan mutasyonların
tayininde laboratuvardan laboratuvara büyük
farklılıklar da saptanmıştır. Bu varyasyonlara
özellikle uzun süre tedavi uygulanmış hastalarda, düşük viral yüklü hastalarda ve B subtipi
dışındaki tiplerde karşılaşılmaktadır. Performansı etkileyen en önemli bir faktör laboratuvar personelinin deneyimidir. Bu nedenle uygulayıcı
personelin eğitim sertifikasyonu ve periyodik denetimi çok önemlidir.
Genotipik testlerin avantajı, fenotipik teste
daha kısa sürede sonuç vermesi, daha ucuz ol-
91
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HIV
ması; dezavantajı ise baskın varyantları (%20-25
üzerindeki mutasyonları saptayabilmesi), pek
çok mutasyonun henüz klinik öneminin belirli
olmaması ve her zaman fenotiple uyumlu olmaması sayılabilir.
Fenotipik direnç testlerinde HIV’ın revers
transkriptaz ve proteaz bölgeleri amplifiye edildikten sonra, bir rekombinant HIV vektörüne
sokulur. Hücre kültüründe, test edilecek ilacın
varlığında bu tasarımın ve yabanil tipteki virüsün üremesini inhibe eden ilaç konsantrasyonu
belirlenir. Sonuç genellikle virüsün %50 (IC50)
ya da %90 (IC90)’ını inhibe eden konsantrasyon
şeklinde ifade edilir. IC50 ya da IC90, bir sınır-değer (cut-off) ile karşılaştırılarak sonuç, standart
yabanil tipteki kökenin değerinin katları şeklinde belirtilir. Bu bağlamda farklı sınır değerler
kullanılmaktadır: Piyasada çeşitli ticari fenotipik
test sistemleri bulunmaktadır: Antivirogram®
(Tibotec-Virco), Pheno Sense® (Monogram Biosciences) ve Phenoscript®(Viralliance).
Genotipik direnç testlerinde ilaç direnci ile
bağlantılı mutasyonlar belirlenir. Genellikle proteaz bölgesinin tamamı ile revers transkriptaz
bölgesinin ilk 236 aminoasitlik kısmı çoğaltılır.
Genotipik test sonuçlarının güvenilirliği açısından viral yükün 1000 kopya/mL’nin üzerinde olması gerekir. Dirençle ilişkili mutasyonlar 2 farklı yöntemle saptanabilir.
DNA dizi analizi, en yaygın kullanılan yöntemdir. Test örneğinin (plazma) tedavi altında
olan ve tedavi başarısızlığı düşünülen hastalarda,
mümkün olduğunca henüz tedavi altında iken;
primer infeksiyonlularda da tedavi başlanmayacaksa bile olabildiğince erken dönemde alınması
önerilmektedir. Dizi analizinin en önemli teknik
kısıtlılıklarından biri, toplam virüs popülasyonu
içinde %20-25’ten düşük bir oranda bulunan
varyantların saptanmasıdır. Klonal dizi analizi
ancak araştırma amaçlı olarak yapılmaktadır.
Pek çok laboratuvarda, ekonomik oluşu nedeniyle “home-made” yöntemle yapılmaya devam
etmektedir. Ancak ticari kitler ve bunların çoğunun kendine özel değerlendirme programları da
bulunmaktadır. Ticari genotipik direnç testleri
ViroSeqTM (Celera Diagnostics/Abbott Laboratories), HIV-1 TrugeneTM (Bayer Healthcare/Siemens Diagnostics), Virco Type HIV-1 (Virco),
GenoSure (plus)TM (LabCorp) ve GeneSeqTM
(Monogram Biosciences)’dir.
92
Hibridizasyona dayalı yöntemler DNA çip teknolojisine dayalıdır. Çoğaltılan virüs genomu üzerinde farklı mutasyonları içeren çok sayıda probların bulunduğu minyatürize (çip) bir sistemle incelenir. Eğer ilgili mutasyon varsa, polimeraz zincir reaksiyonu ürünü probla hibridize olur.
Çok sayıdaki çalışmaya rağmen genotipik ve
fenotipik ilaç direnç testlerinin yorumlanması
gerçekten deneyim gerektiren yöntemlerdir. Genotipik ilaç testleri önceden tanımlanmış direnç
listelerini ya da komputerize kurala dayalı algoritmlere göre yapılmış sınıflamaları kullanır ve
virüsleri her bir ilaca karşı duyarlı, muhtemel dirençli ya da dirençli olarak bildirirler. Algoritmlerin sıklıkla güncellenmesi gerekir.
Genotipik ve fenotipik testlerin minör varyantları saptamada duyarlılıkları azdır (dirençli
mutantlar virüs popülasyonunun en az %2530’unu oluşturmalıdır). İlaç direnci taşıyan minör varyantların rolünü araştırmada özel “real-time” polimeraz zincir reaksiyonu ve dizi analizi
yöntemleri de kullanılmaktadır. Direnç testinin
önerildiği durumlar: Tedaviye başlamadan önce,
primer (akut ve erken) infeksiyonda, kronik HIV1 enfeksiyonunda; tedavi altındaki hastalarda tedavi başarısızlığı söz konusu olduğunda ve gebelerde. Tedavi altındaki hastada tedavi başarısızlığı
söz konusu olduğunda testin kişi tedavi altında
iken yapılması halinde sonuçlar en güvenilirdir.
Genotipik testlerin uygulanabilmesi için viral yükün en az 500-1500 kopya/mL HIV-1 RNA olması gerekir.
KAYNAKLAR
1. Hirsch MS, Gunthard H, Schapiro JM, et al. Antiretroviral Drug Resistance Testing in Adult HIV-1 Infection:
2008 Recommendations of an International AIDS Society-USA Panel. Clin Infect Dis 2008;47:266-85.
2. Johnson VA, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Update of
the Drug Resistance Mutations in HIV-1: December
2008. Topics in HIV Medicine 2008;16:138-45.
3. Griffith BP, Campbell S, Mayo DR. Human immunodeficiency viruses. In: Murray PR, Baron EJ, Jorgsen EJ,
Landry ML, Pfaller M (eds). Manual of Clinical Microbiology. 9th ed. 2007:1308-29.
4. Yilmaz G, Midilli K. Retrovirüs ailesi. Topçu AW, Söyletir
G, Doğanay M (editörler). Enfeksiyon Hastalıkları ve Mikrobiyolojisi 2008:1841-70.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HBV
Dr. Reflat Özaras
‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
‹stanbul
93
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HBV
K
ronik hepatit B (KHB) tedavisinde antiviral
ilaçların kullanılmaya başlanması ile birlikte
bu antivirallere karşı direnç de gündeme gelmiştir. İlk olarak kullanılan lamivudin, önemli ölçüde direnç sorunu ile karşılaşmış, ancak hem direnç açısından daha yüksek genetik bariyere sahip ilaçların geliştirilmesi, hem de lamivudin
kullanımından elde edilen tecrübelerle direnç
sorununa daha etkili çözümler geliştirilmeye
başlanmıştır.
Antivirallerin KHB tedavisinde kullanımı, belirgin bir viral süpresyon sağlayarak KHB ile ilgili parametrelerde düzelme sağlamıştır (1,2). Ancak antiviraller primer yanıtsızlık (kullanımın 3.
ayı sonunda HBV-DNA düzeyinde 1 log ya da daha fazla bir düşüşün sağlanamaması) ya da sekonder yanıtsızlık (başlangıçta 1 log’dan daha
fazla bir düşüş yakalandıktan sonra tekrar 1 log’dan daha fazla bir artış olması) nedeniyle bu etkiyi sağlayamayabilir (3). Sekonder yanıtsızlığın
altında yatan direnç, virolojik, biyokimyasal ve
histolojik düzelmeleri bozabilir (4,5). Ayrıca, direnç gelişen olgularda HBeAg serokonversiyonu
oranı daha düşük oranda görülmekte ve hastalık
progresyonu daha fazla olmaktadır (1).
rak bulunurken, öncesinden lamivudin kullanmış hastalarda %39.5 olarak saptanmıştır (13).
Tenofovir direnci enderdir ve öncesinden
adefovir kullanımı ile ilişkili olabilir (14).
KHB tedavisinde direncin önüne geçmek için
hızlı bir viral süpresyon ve HBV-DNA’nın uzun
süreli olarak saptanamaz düzeylere indirilmesi
gerekir. Lamivudin gibi genetik bariyeri düşük
bir ilaç ileri fibrozu olan ya da dekompanse sirozu olanlarda tercih edilmemelidir. Kompanse karaciğer hastalığı olanlarda kullanılacaksa, tedavi
yanıtı dinamik olarak izlenmelidir.
Hastanın özelliklerini göz önüne alarak en
uygun ilacın seçilmesi, tedaviye yanıtın izlenmesi ve uygun zamanda tedavinin modifiye edilmesi dirençle karşılaşmamak için yapılacak en
önemli adımlardır.
KAYNAKLAR
1. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.
N Engl J Med 2004;351:1521-31.
Antiviral ilaçlara karşı direnç, viral polimeraz
genindeki mutasyonlardan kaynaklanmaktadır
(6-8). Bu genin 7 fonksiyonel bölgesi vardır. A
ile E arasındaki bölgeleri içeren mutasyonlar, antivirallere karşı dirençten sorumludur (7).
2. Arora G, Keeffe EB. Chronic hepatitis B with advanced
hepatic fibrosis or cirrhosis: Impact of antiviral therapy.
Rev Gastroenterol Disord 2007;7:63-73.
Lamivudine direnç, C bölgesindeki M204V
ya da M204I mutasyonlarından kaynaklanır (9).
Bu mutasyonlar aynı zamanda replikasyon yeteneğini de düşürür ve B bölgesindeki kompensatuar mutasyonlarla (V173L ve L180M) replikasyon kapasitesi düzeltilir (10).
4. Wright TL. Clinical trial results and treatment resistance
with lamivudine in hepatitis B. Semin Liver Dis
2004;24(Suppl 1):31-6.
Adefovir direnci, D bölgesindeki N236T ve B
bölgesindeki A181V mutasyonları ile oluşur ve
adefovir duyarlılığı 5-10 kat azalır (8). Adefovirin 240 hafta uygulandığı bir çalışmada, bu süre
sonunda %30’a varan direnç oranları ile karşılaşılmıştır (11).
Entekavir direnci genellikle öncesinde lamivudin kullanımı ile ilişkilidir. Lamivudin direncini sağlayan mutasyonlara ilave olarak T184, S202
ve/veya M250 mutasyonlarının da oluşması gerekir (12). Dört yıllık kullanımda direnç oranları,
öncesinden tedavi almamış hastalarda %0.8 ola-
94
3. Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, et al. Management
of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis
B. Antivir Ther 2004;9:679-93.
5. Dienstag JL, Goldin RD, Heathcote EJ, et al. Histological
outcome during long-term lamivudine therapy. Gastroenterology 2003;124:105-17.
6. Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, et al. Chronic hepatitis B: Preventing, detecting, and managing viral resistance. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268-74.
7. Zoulim F. Mechanism and viral persistence and resistance to nucleoside and nucleotide analogs in chronic hepatitis B virus infection. Antiviral Res 2004;64:1-15.
8. Hussain M, Lok AS. Mutations in the hepatitis B virus
polymerase gene associated with antiviral treatment for
hepatitis B. J Viral Hepat 1999;6:183-94.
9. Allen MI, Deslauriers M, Andrews CW, et al. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus
resistant to lamivudine. Hepatology 1998;27:1670-7.
10. Fu L, Cheng YC. Role of additional mutations outside
the YMDD motif of hepatitis B virus polymerase in L(-)
SddC (3TC) resistance. Biochem Pharmacol
1998;55:1567-72.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Reşat Özaras
11. Borroto-Esoda K, Arterburn S, Snow A, et al. Final analysis of virological outcomes and resistance during 5 years
of adefovir dipivoxil monotherapy in HBeAg-negative
patients (abstr). J Hepatol 2006;44(Suppl 2):179-80.
13. Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patients (abstr). J Hepatol
2007;46(Suppl 1):294.
12. Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes
depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:902-11.
14. Pastor R, Habersetzer F, Fafi-Kremer S, et al. Hepatitis B
virus mutations potentially conferring adefovir/tenofovir
resistance in treatment-naive patients. World J Gastroenterol 2009;15:753-5.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
95
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
‹nfluenza
Dr. Bülent A. Beflirbellio¤lu
Gülhane Askeri T›p Akademisi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Ankara
97
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
İnfluenza
İ
DİRENCİN EPİDEMİYOLOJİSİ
1. M2 iyon kanal blokerleri (adamantanlar): Bu
grubun amantadin ve rimantadin olarak 2 elemanı vardır ve sadece influenza A suşlarına etkilidir. Uzun yıllar boyunca influenza A virüs enfeksiyonlarının tedavisinde ilk seçenek olarak kullanılmıştır.
İnfluenza virüsleri genetik çeşitlilik arz ettiğinden ve tüm dünyada enfeksiyonlara neden olduğundan, bu virüslerde saptanan dirençler ile ilgili; bölgelere ve suşlara göre çok değişik direnç
oranları bildirilmektedir.
nfluenza tedavisi ve profilaksisi için 2 grup antiviral vardır:
2. Nöraminidaz inhibitörleri (NAİ): Bu grupta
kullanımda olan oseltamivir ve zanamivir olarak
2 eleman vardır, peramivir isimli 3. bir NAİ ilaç
araştırma aşamasındadır. NAİ’ler influenza A ve
B suşlarına etkilidir.
Her iki grup da profilakside etkin olarak kullanılabilmekle beraber, adamantanlar; yan etkileri ve
direnç gelişimi nedeniyle ve influenza komplikasyonlarını yeterince önleyemediğinden pek
tercih edilmez. Dolayısıyla, NAİ grubu çok daha
sık kullanılmakta olup, muhtemel bir pandemi
için de sürekli stoklanmaktadır (1).
Bu bölümde influenza virüslerinde direnç konusu; direncin mekanizmaları ve direncin epidemiyolojisi alt başlıkları ile ele alınacaktır.
DİRENCİN MEKANİZMALARI
Adamantanlara Direnç
İnfluenza A virüslerinde M2 proteininde 26, 27,
30, 31 veya 34. kodonlardaki mutasyonlar sonucunda adamantanlara karşı direnç ortaya çıkar.
Bu mutasyonlar genellikle tedavi esnasında hızla
gelişir ve bu mutasyonları bulunduran virüslerin
patojeniteleri, genetik kararlılıkları ve bulaşıcılıkları etkilenmez (2).
NAİ’lere Direnç
Virüsün nöraminidaz glikoproteininde ortaya çıkan aminoasit değişiklikleri sonucunda meydana
gelen yapısal bozulma nedeniyle NAİ’lere direnç
gelişir. Yapılan çalışmalarda, oseltamivir tedavisi
sonrasında ortaya çıkan dirençli virüslerde nöraminidaz molekülünün aktif bölgesindeki; 119,
152, 274 ve 292. aminoasitlerde yer değişiklikleri saptanmıştır. İn vivo ve in vitro çalışmalarda
en sık saptanan yer değişikliği 292. aminoasitte
arginin-lizin mutasyonudur (Arg292Lys) (3,4).
NAİ direnci gösteren influenza virüslerinin bir
kısmında; nöraminidaz aktivitesindeki değişikliğe bağlı olarak, dayanıklılık ve bulaşıcılık özelliklerinin bozulmuş olduğu saptanmıştır (1,5).
98
Adamantanlara Direnç
Adamantanlara karşı direnç, domuz influenza A
virüslerinde 1930’lu yıllarda daha henüz antiviral kullanımına bağlı seleksiyon baskısı olmamasına rağmen, M2 proteininde “Ser31Asn” (serin
yerine asparagin) mutasyonu şeklinde tanımlanmıştır (6). Daha sonraları Avrupa ve Kuzey Amerika’da enfeksiyonu zoonotik olarak almış olan
bireylerden izole edilen birçok H1N1 ve H3N2
suşlarında ve insan kaynaklı almış ve tedavi görmemiş bireylerin de az bir kısmında (<%1) primer adamantan dirençleri saptanmıştır.
Bununla birlikte; adamantan direnci genellikle
tedavi esnasında aniden ortaya çıkar ve dirençli
virüsler tedavinin 2-4. günlerinde duyarlıların
yerini alır. Tedavi almakta olan hastaların ortalama %30’unda tedavi esnasında dirençli virüslerin
ortaya çıktığı gösterilmiştir (bu oran çocuklarda
ve bağışıklığı baskılanmış olanlarda biraz daha
yüksektir). Sağlıklı erişkin bireylerde tedavi esnasında ortaya çıkan dirençli virüsler nedeniyle
genellikle hastalık yeniden alevlenmez (6). Bazen kemoprofilaksi esnasında da dirençli virüsler
ortaya çıkar. Rimantadinin maruziyet sonrası
profilaksisinin değerlendirildiği bir çalışmada,
%3 koruyuculuğa rağmen yüksek oranda direnç
gelişimi gösterilmiştir (7).
Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre; 1994-2005
yılları arasında izole edilen 7000’den fazla influenza A virüsünde (6524’ü H3N2, 589’u H1N1,
83’ü H1N2) adamantanlara direnç oranları Tablo
1’de sunulmuştur (8). Tüm dünyada adamantanlara karşı sürekli artan direnç oranları söz konusu olup, bu artış en fazla Asya ülkelerinde görülmektedir.
Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde 20052006 sezonunda 26 eyaletten izole edilen 209
influenza A (H3N2) virüsünün 193 (%92.3)’ünde M2 proteininde, adamantan direnç mutasyonu olan “Ser31Asn” mutasyonu saptanmıştır (9).
Aynı sezon, Meksika ve Kanada’da izole edilen
suşlarda da benzer direnç oranları saptanmıştır
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Bülent A. Beşirbellioğlu
Tablo 1. 1995-2005 yılları arasında dünyada adamantan direnci (%)
1995
Afrika
0
Asya
1.1
Avrupa
0
Kuzey Amerika 0.3
Güney Amerika 0
Okyanusya
0
GENEL
0.4
1996
0
0.6
0
0
0
2.3
0.3
1997
0
0.8
5.4
0.7
5.7
0
1.6
1998
0
2.6
1.8
2.5
3.8
0
2.5
1999
0
1.6
0
2.2
2.2
0
1.8
2000
10
1.1
3.6
1.5
0
0
1.8
2001
0
1.8
0
0
0
0
1.1
2002
0
3.2
0
1.3
0
0
1.8
2003
0
24.3
0
1.4
0
0
13.3
2004
0
27
4.7
3.9
4.3
0
12.3
2005
14.5*
* Sadece Amerika Birleşik Devletleri.
Tablo 2. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2008-2009 sezonunda izole edilen influenza A virüslerinin
adamantanlara direnç oranları
Test edilen izolat tipi ve sayısı
H1N1: 240
H3N2: 49
Dirençli izolat sayısı
2
49
(10,11). Avustralya ve çevre ülkelerde izole edilen influenza A suşlarında ise, 2005 yılında %42
amantadin direnci gösterilmiş olup, bu çalışmada Avustralya’da 2001-2005 yılları arasında
amantadin satışları ile antiviral direnç karşılaştırılmış ve her yıl ortalama 13-15 bin kutu satışa
rağmen direnç oranlarının buna paralel artmadığı anlaşılmıştır (Avustralya’da bu ilaç 2001
yılından itibaren Parkinson hastalığı tedavisi için
kullanılmaktadır) (12).
Pandemi potansiyeli olan avian suşlarına (H5,
H6, H7 ve H9) bakıldığında ise; 1979-1983 yılları
arasında izolatlarında amantadin direnci saptanamamış iken, 2000-2004 yılları arası Güneydoğu
Asya’dan izole edilen H5’lerin %31’inde ve H9’ların %10.6’sında; Kuzey Amerika’dan izole edilen
H7’lerin ise %16.4’ünde direnç gösterilmiş olup,
H6’ların tamamı amantadine duyarlı bulunmuştur (13). Kuzey Çin’de 2001-2005 yılları arası tavuklardan izole edilen H5N1 suşlarında %83.3
amantadin direnci saptanmıştır (14). Vietnam,
Kamboçya ve Malezya’da 2004-2006 yılları arasında izole edilen H5N1 suşlarının %100’ü, Endonezya’da izole edilenlerin ise %80’i adamantanlara dirençli bulunmuştur. Aynı dönemde
Myanmar’dan izole edilenlerin ise tamamı adamantanlara duyarlı bulunmuştur (1,15).
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
%
0.8
100
ABD’de 2008-2009 sezonunda izole edilen influenza A virüslerinin adamantan direnç oranları
Tablo 2’de gösterilmiştir (16).
Nöraminidaz İnhibitörlerine Direnç
Tedavi esnasında NAİ’lere karşı direnç gelişimi,
adamantanlara oranla çok daha nadir oluşmaktadır ve buna bağlı olarak günümüzde influenza virüsleri NAİ’lere karşı çok daha yüksek
oranlarda duyarlıdır. Bunun yanında, oseltamivire dirençli olan suşların büyük çoğunluğu da
zanamivire duyarlı olarak saptanmaktadır (nöraminidazdaki farklı katalitik bölgelere bağlandıklarından).
Oseltamivir direnci 2007-2008 sezonuna damgasını vuran önemli bir konu olmuştur. Bir önceki
(2006-2007) sezonda Japonya ve Avrupa ülkelerinde izole edilen virüslerde oseltamivir direnci
saptanamamış ve ABD’de izole edilen suşlarda
%1’in altında saptanmış iken; 2007-2008 sezonunda izole edilen 6978 influenza A-H1N1 suşunun 1077 (%15)’sinde oseltamivir direnci saptanmıştır. Direncin ülkelere göre dağılımı; ABD
%8.3, Kanada’da %13, Norveç’te %67, Finlandiya’da %27, Fransa’da %39, Almanya’da %12, İrlanda’da %11, Yunanistan’da %7, İngiltere’de %9,
Japonya’da %5, Çin’de ise %9’dur (17). Özellikle
Avrupa ülkelerinde yapılan araştırmalarda diren-
99
Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
İnfluenza
Tablo 3. Amerika Birleşik Devletleri’nde 2008-2009 sezonunda izole edilen influenza virüslerinin
nöraminidaz inhibitörlerine direnç oranları
Dirençli izolat sayısı
Test edilen izolat tipi ve sayısı
İnfluenza A (H1N1): 240
İnfluenza A (H3N2): 49
İnfluenza B: 105
Oseltamivir
236 (%98.3)
0
0
Zanamivir
0
0
0
Tablo 4. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre H1N1 suşlarında 2008-2009 sezonunda saptanan
oseltamivir direnç oranları
Amerika Kıtası
Avrupa
Asya (sadece Çin, Japonya ve Kore)
Afrika
Küresel genelleme*
Dirençli suş sayısı/Test edilen suş sayısı
120/126 (%95)
60/61 (%98)
169/191 (%88)
Sayı az olduğundan değerlendirme yapılmamıştır
350/379 (%92)
* Bazı ülkelerden izole edilip de az sayıda olan ve bu yüzden değerlendirmeye alınmamış olan izolat sayıları da bu hanedeki sayılara eklenmiştir.
cin oseltamivir kullanımı ile ilişkisi saptanamamış olup, dirençli suşların tek bir kaynaktan yayılmadığı gösterilmiştir (18).
Türkiye’de 2007-2008 sezonunda 30 H1N1 suşunun 6 (%20)’sında H274Y mutasyonu saptanmıştır. Bu mutasyon, N1 bulunduran influenza virüslerinde yüksek düzey oseltamivir direnci ile ilişkilendirilmekte olup, fenotipik incelemede de bu
suşlar oseltamivire dirençli bulunmuştur (17).
ABD’de 2008-2009 sezonunda izole edilen influenza A ve B virüslerinin NAİ direnç oranları Tablo 3’te, Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre influenza A H1N1 suşlarında 2008-2009 sezonunda
(22 Ocak 2009’a kadar) veri alınabilen bölgelerde saptanan oseltamivir direnç oranları ise Tablo
4’te sunulmuştur (16,19).
Pandemi yapması beklentisi olan H5N1 suşlarına bakıldığında ise; 2004-2006 yılları arasında
Güneydoğu Asya’da izole edilen 55 suşun sadece
2’sinde “fluorescence-based NA enzyme inhibition”
testinde IC50 değerlerinde hafif artış saptanmış
olup, suşların hemen tamamı NAİ’lere duyarlı
kabul edilmiştir (15).
Sonuç olarak; tüm dünyada yaygın olarak enfeksiyon oluşturan influenza virüslerinde her iki
grup ilaçlara karşı artan oranlarda direnç bildi-
100
rimleri yapılmakta olup, influenza sürveyansının
direnç oranlarını da içerecek şekilde küresel olarak devam ettirilmesi önemli görünmektedir.
KAYNAKLAR
1. Monto AS. Antivirals and influenza. Frequency of Resistance. Pediatr Infect Dis J 2008;27:110-2.
2. Baz M, Abed Y, McDonald J, Boivin G. Characterization
of multidrug-resistant influenza A/H3N2 viruses shed
during 1 year by an immunocompromised child. Clin Infect Dis 2006;43:1555-61.
3. Kiso M, Mitamura K, Sakai-Tagawa Y, et al. Resistant influenza a viruses in children treated with oseltamivir:
Descriptive study. Lancet 2004;364:759-65.
4. McKimm-Breschkin JL. Resistance of influenza viruses to
neuraminidase inhibitors: A review. Antiviral Res 2000;
47:1-17.
5. Reece PA. Neuraminidase inhibitor resistance in influenza viruses. J Med Virol 2007;79:1577-86.
6. http://www.who.int/csr/resources/publications/influenza/11_29_01_A.pdf (14 Şubat 2009)
7. Hayden FG, Belshe RB, Clover RD, et al. Emergence and
apparent transmission of rimantadine-resistant influenza
a virus in families. N Engl J Med 1989;321:1696-702.
8. Bright RA, Medina M, Xu X, et al. Incidence of adamantane resistance among influenza a (H3N2) viruses isolated worldwide from 1994 to 2005: A cause for concern.
Lancet 2005;366:1175-81.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Bülent A. Beşirbellioğlu
9. Bright RA, Shay DK, Shu B, Cox NJ, Klimov AI. Adamantane resistance among influenza a viruses isolated early
during the 2005-2006 Influenza Season in the United
States. JAMA 2006;295:891-4.
10. Moscona, A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N
Engl J Med 2005;353:1363-9.
11. Bright R, Shay D, Shu BO, et al. Adamantane resistance
among influenza a viruses isolated early during the
2005-2006 influenza season in the United States. JAMA
2006;295:891-6.
12. Barr IG, Hurt AC, Iannello C, et al. Increased adamantane resistance in influenza A(H3) viruses in Australia and
neighbouring countries in 2005. Antiviral Res
2007;73:112-7.
13. Ilyushina NA, Govorkova EA, Webster RG. Detection of
amantadine-resistant variants among avian influenza viruses isolated in North America and Asia. Virology
2005;341:102-6.
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009
14. He G, Qiao J, Dong C, He C, Zhao L, Tian Y. Amantadine-resistance among H5N1 avian influenza viruses isolated in Northern China. Antiviral Res 2008;77:72-6.
15. Hurt AC, Selleck P, Komadina N, Shaw R, Brown L, Barr
IG. Susceptibility of highly pathogenic A(H5N1) avian
influenza viruses to the neuraminidase inhibitors and
adamantanes. Antiviral Res 2007;73:228-31.
16. www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm (15 Şubat 2009)
17. http://www.gripnedir.com/surveyans_Turkiyede.asp (14
Şubat 2009)
18. http://www.who.int/csr/disease/influenza/h1n1_table/en/ (15 Şubat 2009)
19. h t t p : / / w w w. w h o . i n t / c s r / d i s e a s e / i n f l u e n z a
/H1N120090122_final.pdf (15 Şubat 2009)
101
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Konferans:
Hastane Enfeksiyonlar›: “0 Enfeksiyon”
Dr. Mehmet Do¤anay
Erciyes Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Kayseri
103
Konferans:
Hastane Enfeksiyonları: “0 Enfeksiyon”
H
astane enfeksiyonları, yalnızca gelişmiş ülkelerin değil, gelişmekte olan ülkelerin de
önemli bir sorunudur. Hastane enfeksiyonları
görülme sıklığı, ülkeden ülkeye değişmekle beraber %5-15 arasında bildirilmektedir. Özellikle
yoğun bakım ünitelerinde ise hastane enfeksiyonları daha önemli bir konuma geçmekte, oranlar daha yüksek olduğu gibi, hastaların önemli
bir kısmı yoğun bakımda kazanılan enfeksiyonlardan kaybedilmektedir. Hastane enfeksiyonlarının önemi; hastanın hayatını tehdit etmesi ve
ölümlere yol açabilmesi, bazı hastalarda sekelli
iyileşmelere yol açması, hastanın hastanede yatış
süresini uzatması, iş güç kaybına yol açması, en
önemlisi de tedavi maliyetini artırmasıdır. Maliyet analizleri ve hastanın yatış süreleri ile ilgili
olarak ülkemizde yapılan sınırlı sayıda çalışmalara göre, hastane enfeksiyonları hastanın hastanede yatış süresini ortalama 10-20 gün uzatmakta ve 1500-2000 Dolar hasta başına ek maliyet
getirmektedir.
Ülkemizde hastane enfeksiyonları ile ilgili
yapılan akademik çalışmaların sonucu, bugün
tıp eğitiminde, mezuniyet sonrası eğitimde ve
hemşirelik eğitiminde hastane enfeksiyonlarına yer verildiğini memnuniyetle görmekteyiz.
Ayrıca, alanımızla ilgili uzmanlık derneklerinin, bu amaçla kurulan “Türk Hastane Enfeksiyonları ve Kontrolü Derneği”nin hastane enfeksiyonları ve önlenmesi konusunda çalışmalarına daha önem verdiğini takip etmekteyiz.
“Yataklı Tedavi Kurumları Enfeksiyon Kontrol
Yönetmeliği” 11.8.2005 tarihinde Resmi Gazetede yayınlanmıştır. Ülkemizde hastane enfeksiyonları kontrolü açısından bu yönetmeliğin
yayınlanıp, uygulamaya konulması önemli bir
dönüm noktasıdır.
“Yataklı Tedavi Kurumları Enfeksiyon Kontrol Yönetmeliği”nin uygulamaya konulması ile,
bütün yataklı tedavi kurumlarında enfeksiyon
kontrol hemşireleri atanmış ve enfeksiyon kontrol doktorları görevlendirilmiştir. Yönetmelik gereği, enfeksiyon kontrol kurulları oluşturulmuş
ve istenilen düzeyde olmasalar bile çalışır hale
getirilmiştir. Enfeksiyon kontrol hemşirelerinin
görevlendirilmesinde 2007 yılında sertifika zorunluluğu getirilmiştir. Yine 2007 yılında hastane enfeksiyonları ile ilgili Sayıştay denetimi yapılmış ve bir rapor yayınlanmıştır. Ülkemizde
104
geç de olsa hastane enfeksiyonları konusuna
devletin sahip çıkması çok önemli bir gelişmedir.
Çünkü hastane enfeksiyonları konusu, yalnızca
bir sağlık kuruluşlarının, ilgili hastaların veya
hekimlerin, yahut Sağlık Bakanlığının konusu
değildir. Hastane enfeksiyonları etki alanı itibariyle ulusal bir sorundur.
Ülkemizde hastane enfeksiyonlarının görülme sıklığı, hastaneden hastaneye değişmekle beraber, yukarıda belirttiğimiz oranlar arasında
kalmaktadır. Önemli soru şudur;
1. Hastane enfeksiyonları oranı ne olmalıdır?
2. Hangi enfeksiyon oranı iyi bir orandır?
Günümüzde bu iki sorunun cevabı yoktur.
Bugüne kadar yapılan birçok çalışmada da hastane enfeksiyonlarının %10-70’i önlenebilir enfeksiyonlar olduğunu ortaya koymuştur. İdeali
hastaneye yatan hastanın, teşhis veya tedavi
amacıyla yapılan girişimler, tıbbi bakım sonucu
ile herhangi bir enfeksiyon gelişmemesidir. Diğer bir soru, hastane enfeksiyonu gelişmesi önlenebilir mi? yani “0” enfeksiyon hedefine ulaşılabilir mi? Gelişmiş ülkelerde üretilen sağlık
hizmetlerinde bugün bu sorunun cevabı aranmaktadır. Gelişmiş batı ülkelerinde, birçok hastanenin, bazı sistem enfeksiyonlarında “0” hedefini yakaladıklarını, geleceğe yönelik de
2010-2012 yıllarında birçok sistem enfeksiyonları açısından “0 enfeksiyon” hedefi koyduklarını görmekteyiz.
Ülkemizin hastane enfeksiyonları açısından
geldiği noktayı yukarıda özetlemeye çalıştım.
Acaba biz “0 enfeksiyon hedefi” için hazırmıyız?
Bu sorunun cevabını hep beraber arayacağız.
Ulusal toplantılarda hastane enfeksiyonlarının
önlenilmesinde “0 enfeksiyon hedefi” konusunun bilinçlendirilme açısından çok önemli bir
adım olarak görmekteyim.
Hastane enfeksiyonlarının önlenmesi konusunda, ulusal düzeyde devletin ve ilgili bakanlığının sahip çıkması, gerekli yasal eksikliklerin
giderilmesi, hastane yöneticilerinin konu hakkında yeterli bilgiye sahip olması, çalışanlarını
organize etmesi ve cesaretlendirmesi, hasta bakımı veren bütün klinik çalışanlarının yeterli bilinç düzeyine ulaşması, konuya sahip çıkması,
ekip ruhu ile çalışması ile “0 enfeksiyon hedefi”
ortaya konabilir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Mehmet Doğanay
Ülkemizde son 10 yıl içerinde yapılan yoğun
çalışmalar sonucu arzu edilen düzeyde olmasa
bile, hastane enfeksiyonları konusunda, hem
yöneticilerde, hem toplumda, hem de sağlık çalışanlarında önemli bir bilinçlendirme sağlandığını görmekteyiz. Hastane enfeksiyonları konusunda hastanelerin yeterli düzeyde bilinçlendiğini, olanaklarının yeterli düzeyde olduğunu
düşünen hastane yöneticilerinin bazı klinikleri
“0 enfeksiyon hedefi” konusunda cesaretlendirmeleri gerekmektedir. Bir hastanede, hastane
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
enfeksiyonlarının görülme sıklığının önemli bir
kalite göstergesi olduğunu unutmamak gerekir.
Bu açıdan “0 enfeksiyon hedefi” konusuna yalnızca kamu hastane yöneticilerinin değil, özel
hastane yöneticilerinin de sahip çıkması gerekmektedir. Sağlık Bakanlığının da bu çalışmaları
cesaretlendirmesi ve ödüllendirmesi “0 enfeksiyon hedefi”nin başarılmasını ve devamlılığını
sağlayacaktır. “0 enfeksiyon hedefi”ne ulaşılması ve devamlılığının sağlanması için ödüllendirme şarttır.
105
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Endokardit
Dr. Serap Gençer
SB Dr. Lütfi K›rdar Kartal E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Klini¤i
‹stanbul
107
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Endokardit
E
nfektif endokardit (EE), sık olmayan ancak
yaşamı tehdit eden ciddi bir hastalıktır. Hem
tanısı hem de medikal ve cerrahi tedavisinde gelişmelere rağmen hâlâ morbiditesi ve mortalitesi
yüksektir. Son birkaç 10 yıl içerisinde EE insidansında azalma olmasa da, hasta profili değişim
göstermiştir. Yaşlı hastaların oranı artarken, romatizmal kalp hastalığı olan hastaların oranı ve
oral streptokokların neden olduğu EE olguları
azalma göstermektedir.
Hastalığın patofizyolojisine dayanılarak 1954
yılından beri EE profilaksisi önerilmektedir. İlk
olarak 1955 yılında Amerikan Kalp Derneği
[American Heart Association (AHA)] İE profilaksi rehberini hazırlamış, belirli aralıklarla revize etmiştir. 1977 revizyonu, hastaları ve işlemleri yüksek ve düşük riskli gruplara ayırmıştır.
1984 önerileri, profilaksi uygulanacak ve uygulanmayacak işlemleri gösteren listeler hazırlayarak profilaktik rejimleri basitleştirmiş ve profilaksiyi tek doza indirmiştir. 1990 ve 1997
yıllarında liste daha detaylandırılmış, 1990
yılında kalp hastalıkları yüksek, orta ve düşük
risk kategorilerine ayrılarak düşük riskli gruba
profilaksi önerilmemiştir.
Bu öneriler kısmen hayvan çalışmalarından
alınan sonuçlara ve uzman görüşlerine dayanmaktadır. İnsanlarda profilaksinin etkinliği gösterilmemiştir. Yayınlanan rehberleri destekleyen
çok az kanıt bulunmaktadır. Günlük yaşam aktivitelerinde (diş fırçalamak, çiğnemek gibi) geçici
tekrarlayan bakteremiler, nadir tıbbi işlemlerden
sonraki aralıklı bakteremiden daha yüksek bir
riske sahiptir. Profilaksi uygulanmamış dental işlemlerden sonra altta yatan kalp hastalığı olan
hastalarda EE gelişme riski oldukça düşüktür.
Dental veya diğer işlemler yalnızca çok az sayıda
EE olgusundan sorumludur ve profilaksi %100
etkili olsa bile sadece birkaç olguyu önlemektedir. Bazı hastalarda uygun antibiyotik profilaksisi
almalarına rağmen EE gelişmesi de, profilaksinin
etkili olmadığını göstermektedir. Profilaksinin
yararı yan etkilerine ve hastalığın prognozuna göre değerlendirilmelidir. Beta-laktam antibiyotiklerin yol açtığı anafilaktik reaksiyonlar ve dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkışı gibi olumsuz
etkiler dikkate alınmalıdır. Beta-laktam antibiyotiklerle yapılan profilaksi enfeksiyonun kendisine
göre daha çok ölüme yol açabilmektedir.
108
Mekanik veya biyolojik prostetik kapaklı hastalar ve önceden geçirilmiş EE öyküsü olanlar
genelde diğer endokarditli hastalara göre ölüm
açısından daha yüksek riske sahiptir. Hangi girişimin EE profilaksisi gerektireceğine karar vermede kanıta dayalı bir metod bulunmamaktadır.
Şimdiye kadar profilaksiye gereksinim duyacak
girişimleri tanımlama çabaları kanıtsız kaldığı
için sadece uzman görüşlerine dayanılarak profilaksinin önerildiği ve önerilmediği detaylı ve eksiksiz bir girişim listesi oluşturulmuştur.
EE profilaksisi için yapılan önerilerin yeterli
kanıtlara dayanmaması nedeniyle zamanla, profilaksiyi daraltma yönünde eğilim ortaya çıkmıştır. İlk olarak, 2002 yılında yayınlanan Fransız
rehberi kabul edilen uygulamayı değiştirmiştir.
Bu rehber, profilaksiyi en yüksek riskli grupla sınırlandırmış ve orta riskli gruba profilaksi verilmesini isteğe bağlamıştır. Profilaksi uygulama
kararı, tıbbi işlemin endokardite yol açma riskinden ziyade hastanın özellikleri dikkate alınarak
endokarditin yol açacağı risklere dayanmaktadır.
İngiliz Antimikrobiyal Kemoterapi Derneği [British Society for Antimicrobial Chemotherapy
(BSAC)], 2006 yılında yenilediği rehberde sadece önceden EE geçirme öyküsü olan, kardiyak
kapak replasmanı yapılan veya prostetik sistemik
veya pulmoner şantlı hastalara tüm dental işlemler için profilaksi önermektedir. Dental dışı diğer
işlemler için de tüm riskli kardiyak hastalar profilaksi kapsamına alınmaktadır.
En son rehber AHA tarafından 2007 yılında
oluşturulmuştur. Bu yeni öneriler önceki AHA
rehberlerinden radikal bir değişiklik göstermektedir. Endokardite bağlı olumsuz prognoz açısından yüksek riskli hastalarda oral mukozanın manipüle edildiği bir işlem dışında dental bir işlem
için artık profilaksi önerilmemektedir. Aortik
yetmezlik veya mitral yetmezlik öyküsü olan ve
dental girişim uygulanacak olan orta riskli hastalarda profilaksi terk edilmiştir. Bu rehberde
BSAC rehberinden farklı olarak öneriler kanıt
düzeyine göre derecelendirilmiştir (Tablo 1).
ENFEKTİF ENDOKARDİT
PROFİLAKSİSİNDE YENİ ÖNERİLER
EE profilaksisi amacıyla uygulanacak antibiyotik, işlemden 30-60 dakika önce tek doz olarak verilmelidir. Eğer bu uygulanamamışsa, işlemden sonraki 2 saate kadar uygulanabilir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Serap Gençer
Tablo 1. ACC/AHA sınıflama sistemi
ÖNERİ SINIFLAMASI
Sınıf I: Tıbbi bir girişim veya tedavinin yararlı ve etkili olduğu konusunda kanıt ve/veya fikir birliğinin bulunduğu durumlar
Sınıf II: Tıbbi bir girişim veya tedavinin yararlı ve etkili olduğu konusunda çelişkili kanıt ve/veya görüş
farklılığının bulunduğu durumlar
Sınıf IIa: Kanıt ve görüşlerin ağırlığı yararlı ve etkili olduğu yönünde
Sınıf IIb: Kanıt ve görüşler, yararlı ve etkili olduğu yönünde zayıf
Sınıf III: Tıbbi bir girişim veya tedavinin yararlı ve etkili olmadığı konusunda kanıt ve/veya fikir birliğinin bulunduğu durumlar
KANIT DÜZEYİ
Kanıt düzeyi A: Birden çok randomize klinik çalışma veya meta-analizden elde edilen veriler
Kanıt düzeyi B: Tek bir randomize klinik çalışma veya randomize olmayan çalışmalardan elde edilen veriler
Kanıt düzeyi C: Sadece uzmanların konsensus görüşleri ve olgu raporları
ACC: American College of Cardiology, AHA: American Heart Association.
Dental İşlemler İçin Öneriler
Önceki AHA rehberlerinde profilaksi önerilen
ve önerilmeyen dental işlemler listesi yer almaktaydı. Jinjival dokunun veya dişlerin periapikal
bölgesinin manipülasyonunu veya oral mukoza
perforasyonunu içeren tüm dental işlemlerden
sonra geçici viridans grup streptokokal bakteremi
meydana gelebilir. Bu yüzden, herhangi bir den-
tal işlem sonrası Tablo 2’deki kardiyak durumları
olan hastalarda antibiyotik profilaksisi kaçınılmazdır (IIa-C) (Tablo 3). Enfekte olmayan dokunun rutin anestetik enjeksiyonu, dental grafi çekilmesi, çıkarılabilir ortodontik veya prostodontik aygıtların yerleştirilmesi, ayarlanması, süt dişlerinin dökülmesi, dudak veya oral mukoza travmasına bağlı kanama gibi dental işleme girmeyen
durumlarda profilaksi gerekli değildir.
Tablo 2. Endokarditin olumsuz sonuçları açısından en yüksek riske sahip olan ve antibiyotik profilaksisi
gerektiren kardiyak durumlar
Prostetik kalp kapağı veya kalp kapak onarımı için kullanılan prostetik materyal
Önceden geçirilmiş enfektif endokardit
Konjenital kalp hastalığı*
• Onarılmamış siyanotik konjenital kalp hastalığı
• Cerrahi olarak veya kateter ile yerleştirilmiş prostetik materyalle tam olarak onarılmış konjenital kalp
defekti (işlemden sonraki ilk 6 ay süresince)
• Protez yerinde veya bitişiğinde kalıcı defektli onarılmış konjenital kalp hastalığı
Kardiyak valvulopati gelişen kalp transplantasyon alıcısı
* Listedekilerin dışında diğer konjenital kalp hastalıklarında profilaksi önerilmez.
Tablo 3. Antibiyotik profilaksisi gerektiren tıbbi girişimler
Dental girişimler: Jinjival dokunun veya dişlerin periapikal bölgesinin manipülasyonunu veya oral mukoza perforasyonunu içeren tüm dental işlemler.
*Gastrointestinal girişimler: Özefageal varis skleroterapisi, özefageal dilatasyon, özefageal lazer terapisi,
hepatik/biliyer operasyonlar, ERCP, safrataşı litotripsisi, intestinal mukozayı ilgilendiren cerrahi operasyonlar.
*Ürolojik girişimler: Sistoskopi, üretral dilatasyon, transüretral prostatik rezeksiyon veya biyopsi.
* BSAC 2006 rehberi gastrointestinal ve genitoüriner girişimler için enfektif endokardit profilaksisi önerirken, AHA 2007
rehberinde dental girişimler dışında diğer tıbbi girişimlerde profilaksi önermemektedir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
109
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Endokardit
Profilaktik antimikrobiyal tedavi viridans
grup streptokokları hedef almalıdır. Son 20 yıl
içinde, antibiyotiklere dirençli viridans grup
streptokokların oranında ciddi bir artış olmuştur. EE’li hastalardan izole edilen viridans grubu streptokoklarda penisilin direnci 1980’li yıllara kadar hiç yokken, sonraki yıllarda %13’e
çıkmış, makrolid direnci %11’den %26’ya, klindamisin direnci %0’dan %4’e yükselmiştir. Değişik çalışmalarda viridans grubu streptokokların penisilin direnci %17-50, seftriakson direnci %22-42, makrolid direnci %22-58, klindamisin direnci %13-27 arasında değişmektedir. Direnç oranları sağlıklı bireylerde de altta yatan
ciddi hastalığı olanlara benzer şekilde yüksektir
ve EE profilaksisinde direncin etkisi bilinmemektedir.
Oral profilakside gastrointestinal sistemden
iyi absorbe olduğu, yüksek ve kalıcı serum konsantrasyonları sağladığı için amoksisilin tercih
edilmektedir (Tablo 4). Penisiline veya amoksisiline allerjik kişilerde sefaleksin veya diğer 1.
kuşak sefalosporinler, klindamisin, azitromisin
veya klaritromisin önerilmektedir. Ampisilin
veya amoksisilin dahil penisiline karşı anafilaksi, anjiyoödem veya ürtiker öyküsü olan hasta-
lara olası çapraz reaksiyondan dolayı bir sefalosporin kullanılmamalıdır. Oral antibiyotikleri
tolere edemeyen hastalara intramusküler veya
intravenöz ampisilin, seftriakson veya sefazolin
uygulanabilir.
Solunum Yolu İşlemleri İçin Öneriler
Çeşitli solunum yolu işlemleri geçici bakteremiye neden olur. Bu işlemler ile EE gelişmesi
arasında bir ilişki gösteren yayınlanmış veri yoktur. Tablo 2’deki koşullara sahip hastalara, tonsillektomi ve adenoidektomi gibi solunum mukozasının insizyonu veya biyopsisini içeren solunum yolu invaziv işlemleri uygulanırsa Tablo
4’teki rejimlerden biri ile profilaksi yapılması gerekmektedir (IIa-C). Solunum yolu mukozasına
insizyon uygulanmayacaksa bronkoskopi için
profilaksi önerilmemektedir. Apse veya ampiyem
drenajı gibi bir infeksiyonu tedavi etmek amaçlı
invaziv solunum yolu işlemi uygulanacaksa, profilaksi önerilmektedir. Eğer infeksiyon etkeninin
Staphylococcus aureus olduğu biliniyor veya şüpheleniliyorsa, antistafilokokal penisilin veya sefalosporin; metisiline dirençli S. aureus ise vankomisin uygulanmalıdır.
Tablo 4. Dental girişim için profilaksi rejimleri
Doz
(işlemden 30-60 dakika önce tek doz)
Oral
Oral alamayan
Penisilin veya
ampisiline allerjik*
Penisilin veya ampisiline
allerjik ve oral alamayan*
Antibiyotik
Amoksisilin
Ampisilin
veya
Sefazolin veya seftriakson
Sefaleksin
veya
Klindamisin
veya
Azitromisin veya
klaritromisin
Sefazolin veya seftriakson
veya
Klindamisin
Yetişkin
2g
2 g IM/IV
Çocuk
50 mg/kg
50 mg/kg IM/IV
1 g IM/IV
50 mg/kg IM/IV
2g
50 mg/kg
600 mg
20 mg/kg
500 mg
15 mg/kg
1 g IM/IV
50 mg/kg IM/IV
600 mg IM/IV
20 mg/kg IM/IV
* Anafilaksi, anjiyoödem ve ürtiker dışında allerji.
IM: İntramusküler, IV: İntravenöz.
110
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Serap Gençer
Gastrointestinal veya Genitoüriner Sistem
İşlemleri İçin Öneriler
Enterokoklar, gastrointestinal sistemin normal florasında bulunmakta, intraabdominal ve
hepatobiliyer sistem infeksiyonları yanında endokardite de yol açabilmektedir. Gastrointestinal, hepatobiliyer veya genitoüriner işlemlerden
sonra geçici enterokokal bakteremi görülebilmektedir, ancak bu işlemler ile EE gelişmesi arasında bir ilgi kuran yayınlanmış veri bulunmamaktadır. Üstelik, antimikrobiyal dirençli enterokok suşlarında dramatik bir artış olması profilaktik antibiyotik uygulamasının etkinliği konusunda da şüphe ortaya çıkarmaktadır. Bu yüzden, AHA’nın önceki rehberlerinden farklı olarak
son rehberinde tanısal özefagogastroduodenoskopi veya kolonoskopiyi içeren gastrointestinal
veya genitoüriner işlemler uygulanacak hastalara
EE profilaksisi önerilmemektedir (III-B).
Tablo 2’deki koşulları sağlayan ve enterokokal üriner sistem infeksiyonu veya kolonizasyonu olan hastalara elektif sistoskopi veya bir başka üriner sistem manipülasyonu uygulanacaksa,
işlemden önce enterokoku eradike etmek için
antibiyotik uygulanması kaçınılmazdır (IIb-B).
Bu hastalarda amoksisilin veya ampisilin tercih
edilen ajanlardır. Ampisilini tolere edemeyen
hastalara vankomisin uygulanabilir.
İnfekte Cilt, Yumuşak Doku veya
Kemik-Kas Dokusuna Yapılan
İşlemler İçin Öneriler
Tablo 2’deki koşullara sahip hastalara enfekte cilt, yumuşak doku veya kemik-kas dokusunu
içeren cerrahi bir girişim uygulanacaksa, enfeksiyonu tedavi etmek için antistafilokokal penisilin veya bir sefalosporin gibi stafilokoklara ve beta-hemolitik streptokoklara karşı etkili bir rejim
uygulanmalıdır (IIb-C). Beta-laktam ajanı tolere
edemeyen hastalara veya metisiline dirençli S.
aureus’tan şüphelenildiğinde vankomisin veya
klindamisin verilebilir.
ÖZEL DURUMLARDA ÖNERİLER
Uzun süreli antibiyotik tedavisi almakta olan
ve Tablo 2’deki koşullara sahip olan bir hastada
EE profilaksisi yapılması gerektiğinde farklı sınıftan bir antibiyotik seçilmelidir. Akut romatizmal ateşin sekonder önlenmesi için oral penisilin
alan hastaların muhtemelen oral kavitelerinde
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
penisiline veya amoksisiline dirençli viridans
grup streptokoklar bulunmaktadır. Viridans grubu streptokokların sefalosporinlerle çapraz direncinden dolayı böyle hastalarda sefalosporin
kullanımından kaçınılmalıdır. Mümkünse, antibiyotik tedavisinin tamamlanmasından sonra en
az 10 güne kadar dental işlemin geciktirilmesi
duyarlı oral floranın yeniden oluşmasına zaman
tanıyacaktır.
İE tedavisi almakta olan hastalar için ardından kalp kapak replasmanı düşünülüyorsa, antimikrobiyal tedavi sırasında dental işlem yapılması uygun olacaktır. Bu durumda doz zamanı
işlemden 30-60 dakika öncesine denk getirilmelidir.
Antikoagülan alan hastalarda intramusküler
enjeksiyondan kaçınılmalıdır (I-A).
Kalp kapak replasmanı veya konjenital kalp
hastalığının onarımından önce dikkatli preoperatif dental değerlendirme önerilmektedir. Böylece viridans grubu streptokokların neden olacağı
geç başlangıçlı endokardit insidansını azaltmak
mümkün olacaktır. Prostetik kalp kapağı veya
intravasküler veya intrakardiyak prostetik materyal yerleştirme operasyonu yapılacak hastalara perioperatif profilaktik antibiyotik önerilmektedir (I-B). Profilaksi esas olarak stafilokokları
hedef almalı ve kısa süreli olmalıdır. Birinci kuşak sefalosporin uygun bir seçimdir (I-A). Ancak, metisiline dirençli stafilokok prevalansının
yüksek olduğu hastanelerde vankomisin kullanılabilir. Profilaksiye operasyondan hemen önce,
tercihan anestezi indüksiyonu sırasında başlanmalı, uzun süren operasyonlarda doz tekrarlanmalı ve postoperatif 48 saatten uzun devam ettirilmemelidir (IIa-B).
Sonuç olarak; EE profilaksisinin etkinliği ile
ilgili yeterli kanıt olmaması, profilaksi uygulanacak hasta grubunu ve tıbbi işlemleri belirgin olarak daraltmıştır. Ancak bu alanda güçlü kanıt
düzeyi oluşturacak büyük çalışmalara gereksinim duyulmaktadır. Planlanacak randomize,
kontrollü, kapsamlı klinik çalışmalar sayesinde
bu konudaki önerilerin daha doğru şekillenmesi
beklenmektedir.
111
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Endokardit
KAYNAKLAR
1. Baltimore R. New recommendations for the prevention of
infective endocarditis. Curr Opin Pediatr 2008;20:85-9.
2. Danchin N, Duval X, Leport C. Prophylaxis of infective
endocarditis: French recommendations 2002. Heart
2005;91:715-8.
3. Duval X, Leport C. Prophylaxis of infective endocarditis:
Current tendencies, continuing controversies. Lancet Infect Dis 2008;8:225-32.
4. Gould FK, Elliott TSJ, Foweraker J, et al. Guidelines for
the prevention of endocarditis: Report of the Working
Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2006;57:1035-42.
5. Horstkotte D, Follath F, Gutschick E, et al. Guidelines on
prevention, diagnosis and treatment of infective endo-
112
carditis executive summary the task force on infective
endocarditis of the European Society of Cardiology. Eur
Heart J 2004;25:267-76.
6. Shanson D. New British and American guidelines for the
antibiotic prophylaxis of infective endocarditis: Do the
changes make sense? A critical review. Curr Opin Infect
Dis 2008;21:191-9.
7. Wilson W, Taubert KA, Gewitz M, et al. Prevention of infective endocarditis: Recommendations by the American
Heart Association: A guideline from the American Heart
Association Rheumatic Fever, Endocarditis and Kawasaki
Disease Committee, Council on Cardiovascular Disease
in the Young, and the Council on Clinical Cardiology,
Council on Cardiovascular Surgery and Anesthesia, and
the Quality of Care and Outcomes Research Interdisciplinary Working Group. Circulation 2007;116:1736-54.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
S›tma
Dr. Yusuf Önlen
Mustafa Kemal Üniversitesi T›p Fakültesi
Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal›
Hatay
113
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Sıtma
S
ıtma (malaria) dişi anofelin insanı sokmasıyla bulaşan paraziter bir hastalıktır. Plasmodium genusunun 4 türü olan P. falciparum, P. vivax,
P. malaria ve P. ovale insanda meydana gelen enfeksiyonların büyük bir kısmını oluşturur. P. falciparum en ağır klinik tabloyu oluşturur ve sıtmaya bağlı ölümlerin en sık nedenidir. Dünyada
çoğunluğunu tropikal ve subtropikal bölgelerde
oturanların oluşturduğu 2 milyardan fazla insan
sıtma tehditi altındadır. Halen yılda 500 milyon
insanın sıtmaya yakalandığı ve yaklaşık 1 milyon
kişinin sıtmadan öldüğü bildirilmektedir. Yarı
yüzyılı aşkın bir süre önce klorokin ve DDT’nin
bulunmasıyla sıtmayı eradike etmek amacıyla
uluslararası bir kampanya başlatılmış ve özellikle Afrika’nın dışında olmak üzere birçok bölgede
önemli başarılar elde edilmiştir. Sıtmaya karşı
klorokin, anofele karşı DDT direncinin gelişmesiyle birlikte bu kampanyaya verilen destek kesilmiş ve sıtmanın büyük ölçüde elimine edildiği
ülkeler dahil birçok ülkede sıtma yeniden sorun
olmaya başlamıştır. Artemisininler yeni bir ilaç
grubu olmasına karşın direnç bildirilmiş olması
sıtmayı eradike etmek için yeniden ortaya koyulan gayretler için büyük bir tehdit oluşturmaktadır. Mevcut olan donanım ilaç direncinin genetik
temelini hızlı bir şekilde tanımlama imkanı sağlamasına rağmen, dirençli parazitlerin yayılmasını etkin bir şekilde önlemek için yeterli bilgi,
araç ve uluslararası işbirliğine ihtiyaç duyulmaktadır. Deneyimler günümüzde uygulanan etkili
kontrol programlarının değişen parazit veya sivrisineğe yenik düşebileceğini göstermektedir.
Dahası elimizde mevcut olan donanımın asıl hedef olan global eradikasyonu karşılamada yetersiz olduğu görülmektedir. Eradikasyonu gerçekleştirmek için sivrisinekten insana bulaşın engellenmesinin sağlanması, canlı attenüe parazit aşılarının geliştirilmesi gibi yeni donanımlara ihtiyaç duyulmaktadır. Parazit ve sivrisineklerin genomik yapılarının anlaşılmasıyla birlikte, bu iki
ajana etki edilebilecek bölgelerin saptanmasını
ve host-parazit ilişkilerinin daha iyi anlaşılmasını sağlayacaktır.
Dünyanın birçok ülkesinde kullanılan ilaçlara dirençli sıtma parazitlerinin yaygınlaşması
ciddi bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır. Sıtmanın kontrolü başlıca kinolin, antifolat ve artemisinin deriveleri gibi geleneksel ilaçlara bağlıdır. Yirminci yüzyılın son çeyreğinde
114
pek az antimalaryal ilaç bulunmuştur. İlaçlara
dirençli malarya suşlarındaki korkutucu artış bu
hastalığın kontrolünü belirgin bir şekilde zorlaştırmaktadır. Moleküler tekniklerdeki hızlı gelişmeler ışığında sıtma tanısında, ilaç etkinliği, direnç gelişimi ve aşı geliştirme konusunda ilginç
çalışmaların ortaya atılmasına neden olmuştur.
Son zamanlarda parazit biyolojisi hakkındaki
bilgilerimizin artması ve genom sekansının analizi ilaç üretimi için çok sayıda hedefler sağlamıştır. Bütün bu gelişmeler ışığında dirençli malarya suşlarına karşı yeni ilaçların geliştirilmesi
beklenmektedir.
Yine artan direnç nedeniyle yeni ilaç bulma
çalışmalarının yanı sıra mevcut ilaçların kombine
kullanımı araştırmaları sürmektedir. Chlorproguanil-dapsone, Artesunate-amodiaquine, artesunate-sulfadoxine/pyrimethamine, pediyatrik co-artemether,
dihydroartemisinin-piperaquine,
chlorproguanil-dapsone-artesunate, artesunatepyronaridine, fosmidomycin, kısa-zincirli chloroquine, artemisone, isoquine gibi ilaçlar son yıllarda üzerinde çalışılan ilaç ve kombinasyonlarıdır.
Artemisininler artemisia annua adı verilen
tatlı bir bitkiden elde edilmiştir ve ileri derecede
ilaca dirençli malarya suşlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Yirminci yüzyılın 2. yarısında bulunan en önemli antimalaryal ajanlardan biri olarak kabul edilmektedir. Bu ilaçlar sıtma parazitinin ring formuna etki eder. Teorik olarak parazit
üzerine diğer ilaçlara göre daha hızlı etki gösterir. Artemisininin; artemisia annua bitkisinde
düşük oranda bulunması bu ilacın ticari bir ürün
olarak üretilmesini kısıtlamaktadır. Bu nedenle
birçok araştırma grubu artemisinin üretimini doku kültüründe veya tüm bir artemisia annua bitkisinde artırmak için araştırmalarını yoğunlaştırmıştır. İn vitro doku kültürü, artemisinin biyosentezinin metabolik regülasyonu ve biyoreaktör
teknolojileri gibi biyoteknolojik stratejiler artemisinin üretimini artırmak için son dönemlerde
üzerinde çalışılan konulardır. Konvansiyonel sıtma ilaçlarına direnç geliştiğinden arthesunateamodiaquine veya artemther-lumfantine gibi artemisinin bazlı kombinasyonlar multipl ilaç dirençli falsiparum sıtmasının tedavisine aday ilaçlar olarak kabul edilmektedir.
Amodiaquine, yapısal olarak klorokine benzeyen, yaklaşık 60 yıldır bilinen bir ilaç ve ke-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Yusuf Önlen
moprofilaksi nedeniyle kullanan kişilerde bildirilen yan etkileri nedeniyle piyasadan geçici olarak çekilmiştir. Ancak daha sonra Dünya Sağlık
Örgütü (DSÖ) tarafından yeniden kullanım onayı almış ve son yıllarda yapılan çalışmalarda çocuk ve gebe kadınların falsiparum sıtmasında
güvenli ve etkin bir şekilde kullanıldığı bildirilmiştir. Ayrıca gebelikte falsiparum sıtmasının intermittant tedavisinde kullanılmıştır.
Sıtma gibi bulaşıcı bir hastalığı önlemenin en
ekonomik yolu aşıdır ve halen elimizde etkin sıtma aşıları yoktur. Aşı geliştirme çalışmaları kapsamında birçok aşı geliştirilmiştir. Ancak bu aşıların hiçbiri ile tam koruyuculuk elde edilememektedir ve bu aşılarla sıtmanın ciddi formlarının önlenmesini sağlamak için çalışmalar sürdürülmektedir. Ayrıca, sivrisineklerin genetik modifikasyonu ile sıtmayı kontrol etme çalışmaları
kapsamında; vektörün wild türünü baskılamak
veya yenisi ile değiştirmek ve bulaşı azaltmak
için çalışmalar sürmektedir.
Bugüne kadar insanlarda test edilen rekombinant sıtma aşıları özellikle az sayıdaki antijen ve
son derece kısıtlı sayıdaki adjuvanlara odaklanmış bulunmaktadır. Sıtma parazitinin gen sekanslarından ve yeni kuşak adjuvanlardan oluşan çok sayıdaki aday sıtma aşıları son derece genişlemiş yeni kombinasyonlar sağlamakta ve gelişim açısından ümit verici görünmektedir. Bu
amaçla genetik olarak attenüe edilmiş sporozoit
aşılar, preeritrositik antijenleri içeren aşılar ve
çok aşamalı aşı kombinasyonları sadece sıtma
sıklığını azaltmak için değil, aynı zamanda sıtmanın morbidite ve mortalitesini azaltmak amacıyla yeni aşılar üzerinde çalışılmaktadır. P. falciparum’a karşı geliştirilen aşılar parazitin komplike hayat siklusundan dolayı parazitin farklı evrelerde hedef alınması gerektiğini düşündürmektedir: Sivri sinek sokmasıyla inoküle edilen sporozoitler, karaciğerde farklılaşan ve çoğalan parazitler (preeritrositik evre aşıları), kan hücrelerinde aseksüel olarak hızlı çoğalan parazitler (eritrositik evre aşıları), hem insanda hem de sivri sinekte sonradan ortaya çıkan gametositler (seksüel evre veya bulaşı engelleyen aşılar).
Günümüzde sıtma aşısı geliştirmek için harcanan çabaların neredeyse tamamı P. falciparum
aşısı geliştirme üzerine yoğunlaşmıştır. Yirmi
üçü klinik çalışma aşamasında olmak üzere
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
70’ten fazla P. falciparum aşısı mevcut iken, P. vivax’a karşı geliştirilmekte olan aşıların ikisi Faz I
aşamasında diğer birkaç tanesi preklinik çalışma
aşamasındadır. P. vivax aşı çalışmaları P. falciparum aşı çalışmalarının gerisinde kalmış olmasına
rağmen önümüzdeki 2 yılda iki P. vivax aşının
klinik çalışmalara girebileceği tahmin edilmektedir. Sıtma aşısı/larının geliştirilmesi; sıtma açısından tahmin edilemeyecek epidemiyolojik gelişmelere yol açabilir.
Sıtmada Profilaksi
Sıtmadan korunmada 4 önemli noktanın akılda tutulması gerekmektedir: Riskin farkında olmak, sivrisinek sokmasından kaçınmak, kemoprofilaksiye uyum ve sıtmanın hızlı tanısı.
DEET %20-50 oranında 6-12 saat koruyucudur. %20’lik pikaridin benzer koruyuculuğu sağlamaktadır. DEET %30 konsantrasyona kadar
çocukların bulunduğu ortamda güvenle kullanılabilir.
Falsiparum sıtmasının profilaksisinde, günümüzde 5 farklı rejim uygulanmaktadır.
Klorokin (klorokine duyarlı bölgelerde), klorokin-proguanil (klorokine kısmi direnç varsa),
atovaquone-proguanil (malarone), doksisiklin
ve meflokin.
Atovaquone-proguanil (malarone) hariç diğer rejimler seyahat edilen bölgeden ayrıldıktan
4 hafta sonrasına kadar ilaçlara devam edilmelidir. Atovaquone-proguanil kombinasyonu ise
karaciğer formlarının gelişmesini önlediğinden
seyahat edilen bölgeden ayrıldıktan sadece 1 hafta sonrasına kadar devam edilmesi önerilmektedir, bu durum bu kombinasyonu kısa seyahatler
için ideal kılmaktadır.
Tafenoquine primakine benzer özellikler taşımaktadır ve kontrollü randomize çalışmalarda
etkili olduğu gösterilmiştir. Haftalık veya aylık
dozlarda kullanılır ve G6PD enzimi normal olanlarda iyi tolere edilir.
Sıtmada Kullanılan İlaçların
Etki Ettikleri Bölgeler
Atovaquone, primakin, tafeniquin ve kısmen
azitromisin, doksisiklin ile proguanil primer karaciğer evresine etkili ilaçlardır. Eritrositer evreye etkili başlıca ilaçlar; atovaqune, artemisinin,
azitromisin, klorokin, doksisiklin, lumfantrine,
115
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Sıtma
mefloquine, proguanil ve sülfadoksindir. Gametosit evresine etkili ilaçlar ise tafenequin ve primakindir. Son zamanlarda Yeni Zelanda, Brezilya
ve Papua Yeni Gine’de klorokine dirençli P. vivax
olguları bildirilmiştir. Meflokin direncine ilk olarak 1980’li yıllarda Tahi-Kamboçya sınırında
rastlanmıştır; ancak Afrika’da meflokin direnci
nadirdir. Hatta son yıllarda kullanıma sunulmuş
olan Atovaquone-proguanil kombinasyonuna
karşı da direnç gözlenmiştir. Bu durumda artemisininli tedavi kombinasyonlarının, direnç gelişimini geciktirebileceği bildirilmiştir.
Ciddi karaciğer yetmezliğinde antimalaryal
ilaçlardan kaçınılmalıdır. Doksisiklin ve meflokin büyük ölçüde karaciğerden atılmaktadır.
Pratikte proguanil, klorokin veya atovaquoneproguanil hafif derecedeki karaciğer yetmezliklerinde tercih edilebilir.
Kemoprofilaksi
Sıtmada kemoprofilaksi herhangi bir yolla verilen ilacın bulaş riskinin olduğu periyod boyunca parazitin preeritrositik ve eritrositik evrelerinde, parazitin gelişimini inhibe edebilecek kan
konsantrasyonunun üzerinde olmasıdır. Verilen
ilacın kinetiğine bağlı olarak terapötik veya
subterapötik dozlar kullanılır.
Kitle İlaç Tedavisi
(Mass Drug Administration)
Genellikle bulaşı engellemek amacıyla malarya ile infekte olup olmadıklarına bakılmaksızın
risk altındaki tüm popülasyona antimalaryal
ilaçların tam terapötik dozlarının verilmesi olarak tanımlanır.
Uzun Süreli Seyahat
Sıtmaya karşı immün olmayan ve sıtmanın
endemik olduğu bölgeye 6 aydan daha uzun süre ile yapılan seyahatlere denir.
Kısa Süreli Seyahat
Sıtmanın sık görüldüğü bölgeye 3 hafta veya
daha az süreli yapılan seyahat olarak tanımlanmaktadır.
İntermittant Önleyici Tedavi
Bazen intermittant ön tedavi olarak da tanımlanan intermittant önleyici tedavi; sıtma mortalite ve morbiditesini azaltmak amacıyla sıtmanın
bulaşma riskinin olduğu kişilere bulaş riskinin
olduğu dönemlerde, sıtma ile enfekte olup olma-
116
dıklarına bakılmaksızın antimalaryal tedavinin
tam kür olarak verilmesidir. Kemoprofilaksinin
aksine bu tedavide tedavi periyodları arasında
ilaç konsantrasyonları inhibitör konsantrasyonun altına düşer.
Günümüzde bu yöntem gebe kadınlara önerilmekte ve infantlarda etkili olup olmadığı araştırılmaktadır. Ancak sıtmanın endemik olduğu
bölgelerde, sıtmanın en sık görüldüğü grup daha
büyük çocuklardır ve ilaç emdirilmiş cibinliklerin kullanılması muhtemelen büyük çocuklarda
sıtma epizodlarının görülme sıklığını artırmaktadır. Son zamanlarda Senegal ve Mali’de yapılan
çalışmalarda sıtma bulaşının olduğu dönemlerde
daha büyük çocuklara verilen intermittant önleyici tedavinin, sıtmanın önlenmesinde oldukça
etkin olabileceği gösterilmiştir. Sıtmayı kontrol
etmek için yılın belli bir dönemine sıkıştırılmış
bu tedavi sıtma bulaşının yüksek olduğu bölgelerde en etkin olması muhtemeldir. Ancak bu tedavi çocuklarda uygulanırken, birkaç noktanın
aydınlatılması gerekmektedir.
1. Bu tedavinin ilaç emdirilmiş cibinlik kullanımı gibi önerilen başka önleyici tedbirlere eklenip eklenmeyeceği,
2. Etkin bir ilaç dağıtım sisteminin olup olmadığı,
3. Kullanılacak ilacın seçimi,
4. Verilecek tedavinin optimum süresi,
5. Tedaviler arasındaki süre.
İntermittant önleyici tedavinin çocuklardaki
potansiyel yararı tatmin edici olmakla birlikte
sıtmayı kontrol etmek için pratik bir yaklaşım
olup olmadığını anlamada daha fazla çalışmaya
ihtiyaç duyulmaktadır.
Gebelerde İntermittant Koruyucu Tedavi
Gebe kadınlar sıtmaya yakalandıklarında bu
hastalığı daha ağır geçirebileceklerinden mümkün ise sıtma açısından riskli bölgelere seyahat
etmekten kaçınmalıdırlar. Klorokin-proguanilfolat kombinasyonu güvenle kullanılabilmesine
karşın klorokin direncinin olduğu bölgelerde etkisiz kalmaktadır. Doksisiklin gebelerde kontrendike olup, kullanımı önerilmemektedir. Atovaquone-proguanilin yeterli veri olmaması nedeniyle gebe kadınlarda kullanımı önerilmemektedir. Meflokin 2. ve 3. trimestırda güvenle kulla-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Yusuf Önlen
nılabilir ve klorokine dirençli bölgelerde seçilecek ilaçtır.
DEET gebelerde güvenli görünmektedir. İlaç
emdirilmiş cibinlikler özellikle gebe kadınlar ve
çocuklar için yararlı olabilir. Her 6 ayda bir 0.2
g/m2 cibinliklere permetrin emdirilmesinin sıtmadan korunmada etkili bir yöntem olduğu bildirilmektedir. Antimalaryal ilaçların süte geçişi
ile ilgili veriler kısıtlı olduğunda gebelikte kontrendike olan ilaçlar emzirme esnasında verilmemelidir. Sütle bebeğe geçen ilaç yeterli olmadığından bebeğin profilaksisi için ayrı bir tedavi
planlanmalıdır. Doksisiklin hariç diğer ilaçlar 10
kg’dan ağır çocuklara verilebilir. Klorokin ve
proguanil doğumdan itibaren, meflokin 5 kg’dan
ağır olanlara verilebilir.
Sülfadoksin-primetamin ile gebelerde intermittant koruyucu tedavinin sıtma epizodlarını,
parazitemiyi, anemiyi ve düşük doğum ağırlıklı
bebek doğumlarını azalttığı gösterilmiştir. Bu çalışmaların sonucu olarak DSÖ sıtmanın endemik
olduğu bölgelerde yaşayan tüm gebe kadınlara
kemoprofilaksi veya sülfadoksin-primetamin ile
intermittant koruyucu tedavi verilmesini önermektedir.
Okul Çocuklarında Sıtmanın Önlenmesi
Sıtmanın yaygın olduğu bölgelerde uzun etkili insektisid emdirilmiş cibinliklerin yaygın kullanımının yararlı olduğu gösterilmiştir.
Tarihsel olarak okullarda profilaksi amacıyla
sıtma ilaçlarının kullanıldığı ve sıtmanın morbidite ve mortalitesini azalttığı bilinen bir gerçek
ancak bu uygulama antimalaryal ilaçlara direnç
gelişmesiyle terk edilmiştir. Yeni bir yaklaşım
olarak öğrencilere haftalık sıtma profilaksisi ve
gebelerde uygulanan intermittant tedavi yaklaşımı gibi öğrencinin enfeksiyon durumuna bakılmaksızın tam bir tedavi kürü verilmiş ve sıtma
olgularının azaldığı bildirilmiştir. Yeni bir yaklaşım olarak daha fazla araştırma gerektirmesine
rağmen kemoprofilaksi ve tedavinin okul kaynaklı sıtmanın önlenmesinde önemli bir rol oynayabileceği bildirilmiştir.
Kendi Kendine Tedavi
(Self Treatment-Stand by Treatment)
Almanya, İsviçre gibi bazı ülkeler rölatif olarak sıtma riski düşük olan bölgelere seyahat
edenlerin profilaksi almalarına gerek olmadığını
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
ancak yanlarında antimalaryal ilaç bulundurarak
ateşleri yükseldiğinde bu ilaçları kullanmaya
başlamalarını önermektedir. Bu tedaviye kendi
kendine tedavi denmektedir. “Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)” sıtmanın sık görüldüğü bölgelere seyahat edenlere
kendi kendine tedaviden çok profilaksiyi önermektedir. Ancak profilaksi almak istemeyen gezginler, gidilen bölgedeki klorokin direnci nedeniyle optimal ilaç seçimi yapılamayanlar, sıtmaya
yakalanma riski daha yüksek olup optimalden az
tedavi gerektirenler ve acil tedavi gerektirenlerde
kendi kendine tedavi önerilmektedir. Efektif
profilaksi almakta olan, ancak çok uzak bir bölgeye gitmek zorunda olan kişiler doktorlarının
önerileri doğrultusunda kendi kendine tedavi
için bir doz antimalaryal tedavi alabilir. Amerika
Birleşik Devletleri (ABD)’nde kendi kendine tedavi için önerilen tek ilaç atovaquone-proguanildir. Ancak bu rejim profilaksi nedeniyle atovaquone-proguanil alanlarda direnç gelişebileceği için
kullanılmamalıdır. Kinin-doksisiklin suboptimal
bir alternatif olabilir. Gezginlerin muhtemel sıtma enfeksiyonunun kendi kendine tedavisinin
geçici bir önlem olduğu ve acil tıbbi değerlendirme gerektirdiği konusunda uyarılması gerekmektedir. Her ne kadar bu yaklaşımla kemoprofilaksinin yan etkilerinden kaçınılmış olsa da bu
tedavinin sıklıkla sıtmaya yakalanılmadığı durumlarda da kullanıldığı bildirilmektedir. Ateşi
yükselen hastanın sıtma tanısını hızlı ve doğru
koyacak bir test olmadığından bazı ülkeler bu tedavi yaklaşımını onaylamamaktadır.
Uzun Süreli Seyahat Gruplarında
Profilaksi
Sıtmaya karşı immün olmayan ve sıtmanın
endemik olduğu bölgeye 6 aydan daha uzun süre ile seyahat edenlere uzun süreli gezginler denir. Bu grup insanlar arasında diplomatlar, öğrenciler, misyonerler, barış gönüllüleri, askeri
personel, öğretmenler ve geçici işçiler sayılabilir.
Altı aydan fazla seyahat edenler iyi tolere edilen
bir profilaksi rejimi ve yakın takiple sıtmadan
korunabilir. Ancak profilakside kullanılan antimalaryal ilaçların 6 aydan uzun süreli kullanımı
ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır ve pek az
antimalaryal ilaç 1 yıldan fazla kullanım için lisans almıştır. Bu grupta profilaksi şekilleri
kompleks olup bu konuda uzman bir sağlık çalı-
117
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
Sıtma
şanından danışmanlık alınmalı ve profilaksi bireyselleştirilmelidir. Uzun süreli seyahatlerde sıtmadan korunmak için bireysel koruyucu önlemler, devamlı kemoprofilaksi, kendi kendine tedavi, mevsimsel profilaksi ve P. vivax’tan primer enfeksiyon ve relapstan korunma alt gruplarını
oluşturmaktadır.
Uzun süreli seyahatlerde kemoprofilaksiye
uyum son derece zayıftır. Uzun süreli profilakside ilaçların devamlı alınması bıkkınlık oluşturmakta ve dozların atlanmasına yol açmaktadır.
Yan etkilerinden dolayı hekime kontrol amacıyla gitme ihtiyacı duyulmaktadır. Kişi ilaç alır
iken ilaca direnç gelişip sıtmaya yakalanabilmekte veya ateşli bir hastalığa yakalandığında
yanlışlıkla sıtma tanısı alabilmektedir. Bu nedenlerden dolayı sıtma profilaksisine duyulan
güven azalmaktadır. Bu yaklaşımların kendine
göre avantajları ve dezavantajları bulunmaktadır
ve bu profilaksi yöntemlerinin hiçbiri kişiyi
%100 korumamaktadır.
Kısa Süreli Seyahat Edenlerde Profilaksi
Kısa süreli seyahat; sıtmanın sık görüldüğü
bölgeye 3 hafta veya daha az süreli yapılan seyahat olarak tanımlanmaktadır. Klorokin direnci
neredeyse artık tüm dünyada yaygın (Meksika,
Orta Amerika, Panama kanalının batısı, Karayib,
Doğu Asya ve birkaç Ortadoğu ülkesi), meflokin
direnci ise Güneydoğu Asya’nın belirli kırsal
alanlarında görülmektedir. Atovaquone-proguanil (malarone) en iyi tolere edilen ilaç olmasına
karşın seyahat süresine bağlı olarak maliyeti artmaktadır. Atovaquone-proguanil ve doksisiklin
profilaksisi seyahatten 1-2 gün önce, klorokin 1
hafta önce, yan etkilerini ve tolere edilip edilemeyeceğini anlamak açısından meflokin seyahatten 2; tercihan 3 hafta önce başlanmalıdır. Atovaquone-proguanilin seyahatten 1 hafta sonra kesilmesi gerekirken diğerleri 4 hafta sonra kesilmelidir.
Kendi kendine tedavi; bazı ülkelerde özellikle Avrupa ülkelerinde sıtma bulaşma riskinin düşük veya orta olan bölgelere yapılması planlanan
kısa seyahatlerde kemoprofilaksi önerilmemektedir. Bu bölgelere seyahat edenlere ateşleri yükseldiğinde ve 24 saat içerisinde başvurabilecekleri bir sağlık merkezinin olmadığı durumlarda
kullanılmak üzere yanlarına bir antimalaryal ilaç
almaları önerilmektedir. Birçok kişi yakınlarında
118
doktor olduğu halde gitmedikleri ve verilen ilaçları doğru kullanmadıkları için bu yaklaşım dünyanın diğer birçok bölgesine uyarlanamamıştır.
Sahra-altı Afrika ve Hindistan’ın bazı şehirleri
hariç dünyanın birçok başkenti veya şehirlerine
yapılan kısa seyahatlerde, yakınlarında bulunan
kırsal alanların aksine, sıtmaya yakalanma riski
ya yoktur ya da çok azdır. Sıtmanın endemik olduğu bölgelere gündüz yapılan seyahatlerde sıtmaya yakalanma riski bulunmamaktadır. Aksine
sivrisinek sokmasına maruz kalınan birkaç saatlik akşam gezisinde sıtmaya yakalanma riski
yüksek olabilmektedir.
Seyahat edilen bölgedeki sıtma sıklığının yanı sıra, seyahat süresi, kişinin bireysel önlemlere
uyup uymaması, akşam veya gece saatlerce sivrisineklere maruz kalınan ortamda kalıp kalmaması ve konakladığı otelin klimalı olup olmaması gibi faktörler de sıtmaya yakalanma riskini etkilemektedir.
Kemoprofilaksi ve kendi kendine tedavi tercihinin belirlenmesinde sıtmaya yakalanma riski,
hangi plazmodium türünün yaygın olduğu, direnç durumu, profilakside kullanılan antimalaryal ilaçlara uyum gibi etkenler belirleyici rol oynamaktadır. Ayrıca maliyet, gidilen yerdeki aktiviteler, yaş ve kişinin sağlık durumu son kararı
etkileyecek faktörler arasındadır. Günümüzde
profilakside en sık kullanılan ilaçlar; klorokinproguanil, meflokin, doksisiklin ve Atovaquoneproguanildir. Bir 8-aminoquin olan ve primakin
analoğu olan tafenoquin; 2 haftaya varan yarılanma ömrü ile nedene yönelik profilakside ümit
verici bir ilaç olarak kabul edilmektedir. Böylece
1-2 haftalık bir seyahat için seyahat öncesi alınacak tek doz ilaç profilaksi için tam koruma sağlayabilmektedir.
Sonuç
Tüm araştırmalara rağmen yakın gelecekte
seyahat edenlere uygulanabilecek bir sıtma aşısı
bulunmamaktadır. Yüksek endemisite alanlarına
yapılan seyahatlerde kemoprofilaksi koruyucu
tek yöntem olarak kalmaktadır. Araştırmalar ve
gelişmeler; daha kısa sürelerde kullanılabilen veya karaciğer evresine etki eden yarılanma süreleri uzun, seyahate çıkmadan önce tek doz olarak
verilebilen ve iyi tolere edilebilen ilaçların geliştirilmesi için yoğunlaştırılmalıdır. Kemoprofilaksinin basitleştirilmesi kullanan kişilerin uyumu-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Yusuf Önlen
nu artıracaktır. Seyahat edenlerin sağlığının korunmasında hava yolları ve seyahat acenteleri ile
daha yakın işbirliği yapılmalıdır.
Son yıllarda sıtma parazitine etkili çok az ilacın bulunduğu gözlenmektedir. 1974-1999 yılları arasında onaylanan 1400 ilaçtan sadece 4 tanesi sıtma parazitine etkilidir. Bu rakamlardan da
anlaşılacağı gibi sıtmayı eradike etmek için daha
fazla çalışma ve araştırmaya gerek duyulmaktadır. Kaldı ki son yıllarda bulunan ilaçlardan sadece Atovaquone-proguanil sıtma profilaksisinde kullanılabilmektedir. Artemsinin derivelerinin kısa yarılanma ömürleri nedeniyle en azından günümüzde sıtma profilaksisinde kullanılmalarının mümkün olduğu görünmemektedir.
Moleküler tekniklerdeki gelişmeler ışığında vektörün ve parazitin genetik ve biyolojik yapılarının ve parazit-host daha iyi anlaşılması hem yeni ilaç formülasyonlarının bulunmasını hem de
tam koruyucu bir aşının kullanıma girmesini
sağlayacaktır.
KAYNAKLAR
8. Liu C, Zhao Y, Wang Y. Artemisinin: Current state and
perspectives for biotechnological production of an antimalarial drug. Appl Microbiol Biotechnol 2006;72:11-20.
9. D'Alessandro U, ter Kuile FO. Amodiaquine, malaria,
pregnancy: The old new drug. Lancet 2006;368:1306-7.
10. Bueno LL, Fujiwara RT, Soares IS, Braga EM. Direct effect
of Plasmodium vivax recombinant vaccine candidates
AMA-1 and MSP-119 on the innate immune response.
Vaccine 2008;26:1204-13.
11. Saul A. Mosquito stage, transmission blocking vaccines
for malaria. Curr Opin Infect Dis 2007;20:476-81.
12. Mikolajczak SA, Aly AS, Kappe SH. Preerythrocytic malaria vaccine development. Curr Opin Infect Dis
2007;20:461-6.
13. Plebanski M, Locke E, Kazura JW, Coppel RL. Malaria
vaccines: Into a mirror, darkly? Trends Parasitol
2008;24:532-6.
14. Herrera S, Corradin G, Arévalo-Herrera M. An update on
the search for a Plasmodium vivax vaccine. Trends Parasitol 2007;23:122-8.
15. Knols BG, Bossin HC, Mukabana WR, Robinson AS.
Transgenic mosquitoes and the fight against malaria:
Managing technology push in a turbulent GMO world.
Am J Trop Med Hyg 2007;77(Suppl 6):232-42.
16. Greenwood B. Review: Intermittent preventive treatment-a new approach to the prevention of malaria in
children in areas with seasonal malaria transmission.
Trop Med Int Health 2006;11:983-91.
1. Gkrania-Klotsas E, Lever AM. An update on malaria prevention, diagnosis and treatment for the returning traveller. Blood Rev 2007;21:73-87.
17. Lalloo DG, Hill DR. Preventing malaria in travellers. BMJ
2008;336:1362-6.
2. Greenwood BM, Fidock DA, Kyle DE, Kappe SH, Alonso PL, Collins FH, Duffy PE. Malaria: Progress, perils,
and prospects for eradication. J Clin Invest
2008;118:1266-76.
18. Mbonye AK, Bygbjerg I, Magnussen P. Intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy: A community-based delivery system and its effect on parasitemia,
anemia and low birth weight in Uganda. Int J Infect Dis
2008;12:22-9.
3. Beck HP, Tetteh K. Molecular approaches to field studies
of malaria. Trends Parasitol 2008;24:585-9.
4. Jana S, Paliwal J. Novel molecular targets for antimalarial chemotherapy. Int J Antimicrob Agents 2007;30:4-10.
5. Olliaro PL, Taylor WR. Antimalarial compounds: From
bench to bedside. J Exp Biol 2003;206:3753-9.
6. Lalloo DG, Shingadia D, Pasvol G, et al. HPA Advisory
Committee on Malaria Prevention in UK Travellers. UK
malaria treatment guidelines. J Infect 2007;54:111-21.
7. Krishna S, Bustamante L, Haynes RK, Staines HM. Artemisinins: Their growing importance in medicine. Trends
Pharmacol Sci 2008;29:520-7.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
19. Brooker S, Clarke S, Snow RW, Bundy DA. Malaria in African schoolchildren: options for control. Trans R Soc
Trop Med Hyg 2008;102:304-5.
20. Checkley AM, Hill DR. Prevention of malaria in longterm travelers. Trends Parasitol 2007;23:462-5.
21. Freedman DO. Clinical practice. Malaria prevention in
short-term travelers. N Engl J Med 2008;359:603-12.
22. Loutan L. Malaria: Still a threat to travellers. Int J Antimicrob Agents 2003;21:158-63.
119
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu
11-14 Mart 2009, Bilkent Otel ve Konferans Merkezi, Ankara
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
HIV Temas Sonras› Profilaksi
Dr. Behice Kurtaran
Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi
Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
Adana
121
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
HIV Temas Sonrası Profilaksi
İ
nsan immünyetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonun epidemik olmasıyla birlikte, anneden bebeğe geçiş ve güvensiz enjeksiyonlar, kontamine
kan ürünleriyle iyatrojenik bulaş, düzeltilmiş
sağlık uygulamaları ve tedavi seçenekleri sayesinde, özellikle de gelişmiş ülkelerde oldukça azalmıştır. Bununla birlikte dünya üzerinde, farklı
seksüel davranışlar, erkek sünneti ve genital ülser
hastalıkları gibi birçok biyolojik faktör olduğu
unutulmamalıdır. Bazı çalışmacıların savunduğu,
seksüel bulaşın tahmin edilenin ya da vurgulananın altında, oysa ki iyatrojenik bulaşın tahmin
edilenin üzerinde olduğudur. Enfekte partner ile
cinsel ilişki sonrası HIV enfeksiyonu riskinin bilinmesi, HIV enfeksiyonunun dünya üzerindeki
epidemiyolojisinin anlaşılması ve uygun toplum
sağlığı kararlarının alınmasının sağlanması için
gereklidir. Seksüel geçiş iki kategoriye ayrılmaktadır: Eylem ilişkili (per-act) geçiş ve partner ilişkili (perpartner) geçiş. Eylem ilişkili geçiş olasılığı her cinsel temasta enfeksiyon riski ile ölçülürken, partner ilişkili geçiş olasılığı tek bir partner
ile birden fazla cinsel ilişki sonucunda olan kümülatif enfeksiyon riski ile ölçülür. Her iki durumda da geçiş olasılığı, HIV enfekte partnerin
enfeksiyözitesine ve HIV ile enfekte olmayan
partnerin enfeksiyona duyarlılığına bağlıdır. Enfeksiyözite ve duyarlılık konağın ve virüsün davranışsal, biyolojik, genetik ve immünolojik risk
faktörlerine bağlıdır. İndeks olgunun serokonversiyon süresi ve partnerine geçişi, korunmasız cinsel ilişki sayısı, HIV ile temasın süresi ve indeks
olgulardaki tekrarlayan cinsel yolla geçen enfeksiyon varlığı gibi potansiyel kofaktörlere bağlıdır.
Yeni yapılmış sistematik bir derleme ve meta-analizin sonuçlarına göre, antiretrovirallerin kullanılmadığı durumlarda bile, yüksek gelir düzeyine
sahip ülkelerde her bir heteroseksüel cinsel ilişkide HIV-1 geçiş riski kadından erkeğe %0.04 [%95
güven aralığı (GA) 0.01-0.14] ve erkekten kadına
%0.08 (%95 GA 0.06-0.11) gibi düşük enfeksiyon riskine sahip olduğu tahmin edilmiştir. Ancak düşük gelir düzeyine sahip ülkelerde seks ticareti ile olan ilişkiler hariç tutulduğunda, aynı
risk kadından erkeğe %0.38 (%95 GA 0.13-1.10),
erkekten kadına %0.30 (%95 GA 0.14-0.63) olarak daha yüksek tahmin edilmiştir. Anal ilişkide
ise oranlar daha yüksek olarak tahmin edilmiştir
[her bir cinsel ilişkide %1.7 (95% CI 0.3-8.9)].
HIV enfeksiyonunun erken ve geç fazlarında bu-
122
laş riskinin asemptomatik fazdan sırasıyla 9.2
(%95 GA 4.5-18.8) ve 7.3 (%95 GA 4.5-11.9) kat
daha fazla olduğu tahmin edilmektedir. Ticari
amaçla yapılan cinsel ilişkiler de eklendiğinde,
özellikle genital ülser varlığı ya da öyküsü olanlarda her bir partner enfektiviteyi cinsel yolla bulaşan hastalığı olmayanlara göre 5.3 (%95 GA
1.4-19.5) kat artırır. Aynı çalışmada sünnetli olmayan erkeklerde bulaşın en az 2 kat fazla olduğu tahmin edilmiştir.
Mesleki HIV bulaşı, enfeksiyöz materyaller
ile potansiyel maruziyeti olan sağlık çalışanlarına, bu materyallerin perkütan yaralanmalar ya
da mukoz membran veya bütünlüğü bozulmuş
deri ile temas etmesi anlamına gelmektedir. Mesleki bulaş riskinin maruziyetin tipi ve ciddiyetince belirlendiği ortaya konulmuştur. Prospektif
bir çalışmada HIV enfekte kanın perkütan maruziyetinden sonra ortalama HIV bulaş riski yaklaşık %0.3 (%95 GA 0.2-0.5), mukoz membran
maruziyetinden sonra yaklaşık %0.09 (%95 GA
0.006-0.5) olarak tahmin edilmiştir. Bütünlüğü
bozulmuş deriden HIV geçişi bildirilmişse de bulaş oranı belirlenememiştir. Ancak bu geçişin
mukozal membran temasından daha düşük olduğu sanılmaktadır. Aynı şekilde kan dışı vücut
sıvılarıyla temas sonrası geçiş riski hesaplanmamış olsa da kan temasından daha düşük riske sahip oldukları bilinmektedir. Derin yaralanmalar,
ven ya da artere doğrudan girişim, aletin kan ile
gözle görünür şekilde kontaminasyonu ve delikli iğne kullanımı, bulaş riskini artırmaktadır.
Plazma viral yükü (HIV-RNA) sadece periferik kandaki hücre dışı serbest virüsü yansıttığından, latent olarak enfekte hücrelerin viremi olmasa da (HIV-RNA’nın negatif saptanması durumu) enfeksiyonu bulaştırması söz konusu olabilir. Daha düşük viral yük (< 1500 kopya/mL) veya tespit edilemeyen düzeydeki viral yüke sahip
kan temaslarında bulaş ihtimali bütünüyle ortadan kalkmaz.
MMWR 1996, 1998 ve 2001 yıllarında HIV
ile mesleki temas sonrası yaklaşım önerilerini
son olarak 2005 yılında güncelledi. Mesleki olmayan temas (seksüel, pediatrik ve perinatal)
sonrası yaklaşım önerileri ise ayrı rehberler halinde yayınlanmıştır.
Tablo 1’de riskli temaslarda bulaş risk oranları, Tablo 2’de ise HIV bulaştırma riski olan mater-
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Behice Kurtaran
Tablo 1. Temas tipi ve HIV enfekte kaynak ile her bir temas sonucu HIV bulaş riski
HIV temas tipi
Kan transfüzyonu
Perinatal temas
İğne paylaşımı (intravenöz ilaç kullanımı)
Korunmasız reseptif anal ilişki*
İğne batması (sağlık personeli)
Korunmasız reseptif vajinal ilişki*
Korunmasız insertif vajinal ilişki**
Anne sütü ile beslenme
* Reseptif anal ilişki ve reseptif vajinal
** İnsertif vajinal ilişki penisin vajinaya
Her bir temas sonucu HIV bulaş riski
0.95
0.13-0.45
0.0067
0.005-0.032
0.0032
0.0001-0.003
0.0003-0.0009
0.00001-0.00004
ilişki penisin anüs veya vajinaya girdiği temas anlamına gelmektedir.
yerleştiği temas anlamına gelmektedir.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
Tablo 2. HIV bulaştırma potansiyeli olan materyallerin sınıflandırılması
Enfeksiyöz olan materyaller*
Laboratuvar örneğinde konsantre HIV
Sıklıkla enfeksiyöz materyaller**
Semen
Vajinal sekresyon
Sıklıkla enfeksiyöz olmayan
materyaller
Tükürük
İdrar
Kan
Serebrospinal sıvı
Feçes
Kan ile kontamine HIV
Sinovyal sıvı
Plevral sıvı
Peritoneal sıvı
Perikardiyal sıvı
Amniyotik sıvı
Anne sütü
Fikse olmamış doku
Gözyaşı
Ter
Kusmuk
Nazal sekresyon
Balgam
* HIV geçiş riski ile en sık ilişkili.
** HIV içerebilir; fakat HIV geçiş riski ile daha az ilişkili.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
Tablo 3. HIV ile cinsel maruziyet: Bulaş riskini etkileyen faktörler
Biyolojik faktör
HIV enfeksiyonunun ileri evresi
Primer HIV enfeksiyonu
Antiretroviral tedavi
Temas bölgesinde lokal enfeksiyon
Servikal ektopi varlığı
Sünnet derisi varlığı
Kondomlar
İntrauterin araç ile kontrasepsiyon
Menstrüasyon
Genital trakt travması
HIV bulaşı riskine etkisi*
↑↑↑
↑↑
↓↓
↑↑
↑↑
↑↑
↓↓↓
↑
↑↑
↑↑
HIV kazanma riskine etkisi**
Belirsiz
Belirsiz
↓↓
↑↑
↑↑
↑↑
↓↓↓
↑↑
↑
↑↑
* Bulaş riski: HIV’ın vericiden alıcıya geçme (taşınma) olasılığı.
** Kazanma riski: Alıcının bir kez karşılaşmayla HIV ile enfekte olacak olma olasılığı.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
123
Antimikrobiyal Profilakside Yenilikler:
HIV Temas Sonrası Profilaksi
Tablo 4. HIV’a maruz kalan hastaların özelliklerine göre TSP yönetimine dair öneriler*
Maruz kalan hastanın özellikleri
Önerilen yaklaşım
Temastan > 72 saatten fazla geçmiş ya da
TSP yok
Temas eden kişinin TSP’yi reddetmesi ya da
Temas eden kişi tedavi kullanmaya ya da 28 günlük tedaviyi
tamamlamaya isteksiz ve tedavi sonrası takibi yapmaya uygun değil
Temastan > 72 saatten az geçmiş ya da
Uygun TSP’nin seçilerek verilmesi
Temas eden kişi TSP almaya istekli ya da
Temas eden kişi tedavi kullanmaya ya da 28 günlük tedaviyi
tamamlamaya istekli ve tedavi sonrası takibi yapmaya uygun
* Hayvan çalışmaları temastan 72 saat sonra uygulanan TSP’nin enfeksiyonu önlemede daha az etkili olduğunu göstermiştir.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, TSP: Temas sonrası profilaksi.
Tablo 5. HIV ile muhtemel teması olan hastanın yönetimi
Temas yönetimi
Uygulama önerileri
Temas bölgesinin tedavisi
• Yaranın su ve sabunla yıkanması; mukoz membranların su ile yıkanması.
Gerekliyse tetanoz booster aşısının yapılması.
Mümkünse maruziyetin
kaynağını değerlendirme
• Temas kaynağının HIV enfeksiyon durumunun araştırılması. Bilinmiyorsa,
mümkünse uygun ve onaylanmış test yöntemleri ile testin önerilmesi.
Temas eden
• Mevcut HIV enfeksiyonu ve hepatit B ve hepatit C serolojik testlerinin yapılması.
personeli değerlendirme
• Stres ve anksiyete için kişinin konsülte edilmesi.
• Muhtemel sekonder HIV geçişinin ve temasın tekrarlamasının
önlenmesinin tartışılması.
• Maruziyet durumunun ciddiyetinin ve kazanın öneminin belirlenip
raporlanması ve uygun çalışma koşullarının belirlenmesi
TSP düşünülmesi
• Potansiyel yarar ve risklerinin belirlenmesi.
• İlaç toksisitesi ve tedavi uyumunun ortaya konulması
• Bazal tam kan sayımı, kreatinin ve alanin transaminaz düzeyinin
muhtemel ilaç toksisitesi nedeni ile ölçümü.
• Temastan mümkün olan en kısa zamanda tercihan 1 ile 4 saat içinde
profilaksiye başlanması; 72 saatten sonra başlanan profilaksinin etkili
olmadığı düşünülmektedir.
• Hastanın enfeksiyon hastalıkları uzmanı ile takibinin yapılması.
• Sekonder geçişin önlenmesi için eğitim verilmesi (takip test sonuçlarının
negatif olduğu belirlenene kadar cinsel aktif adölesanların cinsel ilişkiden
kaçınması veya kondom kullanması).
•TSP raporunun CDC’ye kaydedilmesi.
İlaç seçimi
• İlaç etki ve toksisitesi, hasta uyumu ve kaynaktaki muhtemel ilaç direnci
göz önünde tutulmalıdır.
Takip
• İlk takibi tedavi rejimini ve uyumu değerlendirmek için 2-3 gün içinde
yapmak, ilaç toksisitelerinin semptomlarını ve hastanın psikososyal
durumunu değerlendirmek gereklidir.
• Tedaviye 28 gün devam edilmelidir.
• İlaç yan etkilerinin tam kan sayımı ve ALT düzeyleri ile 4 hafta süresince izlenmesi.
• Fizyolojik stres ve tedavi uyumunun haftalık vizit ya da telefon
görüşmeleri ile takip edilmesi.
• Gerektiğinde uygun departmanlardan konsültasyon istenmesi.
• HIV serolojik testlerinin temastan sonra 6. ve 12. haftada ve 6. ayda tekrarlanması.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü, CDC: Centers for Disease Control and Prevention, ALT: Alanin aminotransferaz.
124
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
Behice Kurtaran
yaller gösterilmiştir. Cinsel ilişki ile geçişte bulaş
için risk faktörleri Tablo 3’te değerlendirilmiştir.
HIV enfeksiyonunun tedavisinde 5 sınıf antiretroviral ilaç kullanılmaktadır. Bu ilaçlardan iki
ya da daha fazlası maruziyetin taşıdığı riske bağlı olarak temas sonrası profilakside kullanılmaktadır. Kombine tedavinin monoterapiye üstünlüğü pek çok çalışmada gösterilmiştir. Temas sonrası profilaksi kullanacak kişilerin mutlaka 4
haftalık tedavi süresini tamamlaması gerekmektedir. Ancak yan etkiler nedeniyle tedaviyi 4 haftadan kısa sürdüren kişi sayısı az değildir. Temas
sonrası profilaksi kullanılacak ilaçların jenerik
ve piyasa isimleri şunlardır: Nükleozid revers
transkriptaz inhibitörlerinden ZDV (Retrovir),
ddI (Videx), d4T (Zerit), 3TC (Epivir); proteaz
inhibitörlerinden RTV (Norvir), IDV (Crixivan),
NFV (Viracept ya da Viramune), LPV/r (Kaletra).
(ZDV; Zidovudin), ddI: Didanosine, d4T: Stavudin,
3TC: Lamivudin, RTV: Ritonavir, IDV; İndinavir
sülfate, NFV: Nelfinavir mesilat, LPV/r, Lopinavir/ritonavir. Tablo 4’te Temas sonrası profilaksi
yönetimine dair öneriler yer almaktadır.
HIV’da temas sonrası hasta yönetimi stresli ve
kritik bir dönemdir. Hem maruziyetin ciddiyetinin ve kaynağın belirlenmesi, hem de hastanın
tetkiklerinin yapılıp tedavi kararı verilmesinin
yanında, tedavinin ve yan etkilerinin takibi de
önemlidir. Tüm bunlar Tablo 5’te özetlenmiştir.
2. Türkiye EKMUD Bilimsel Platformu 2009
KAYNAKLAR
1. Boily MC, Baggaley RF, Wang, L, et al. Heterosexual risk
of HIV-1 infection per sexual act: Systematic review and
meta-analysis of observationaL studies. Lancet Infect Dis
2009;9:118-29.
2. Cardo DM, Culver DH, Ciesielski CA, et al. A case-control study of HIV seroconversion in health care workers
after percutaneous exposure. CDC Needlestick Surveillance Group. N Engl J Med 1997;337:1485-90.
3. Havens PL, Committee on Pediatric AIDS. Postexposure
prophylaxis in children and adolescents for nonoccupational exposure to human immunodeficiency virus. Pediatrics 2003;111:1475-89.
4. Martin LN, Murphey-Corb M, Soike KF, Davison-Fairburn B, Baskin GB. Effects of initiation of 3'-azido, 3'-deoxythymidine (zidovudine) treatment at different times
after infection of rhesus monkeys with simian immunodeficiency virus. J Infect Dis 1993;168:825-35.
5. Otten RA, Smith DK, Adams DR, et al. Efficacy of postexposure prophylaxis after intravaginal exposure of pig-tailed macaques to a human-derived retrovirus (human
immunodeficiency virus type 2). J Virol 2000;74:9771-5.
6. Royce RA, Sena A, Cates W Jr, Cohen MS. Sexual transmission of HIV. N Engl J Med 1997;336:1072-8.
7. Tsai CC, Emau P, Follis KE, et al. Effectiveness of postinoculation (R)-9-(2-phosphonylmethoxypropyl) adenine
treatment for prevention of persistent simian immunodeficiency virus SIVmne infection depends critically on timing of initiation and duration of treatment. J Virol
1998;72:4265-73.
125
TÜRK‹YE
ENFEKS‹YON HASTALIKLARI
ve KL‹N‹K M‹KROB‹YOLOJ‹
UZMANLIK DERNE⁄‹
www.ekmud.org
Baraclude® Etkisi:
Saptanamayan*
viral yük**†1,2
ile
dirence§ bağlı
%<1 virolojik
rebound††1,3
192 haftaya kadar nükleozid-naif hastalarda
192. hafta kohortunda nükleozid-naif HBeAg-pozitif (n=108) hastaların %91’inde saptanamayan* viral yük elde edildi.2
*HBV DNA Roche Cobas Amplicor® PZR testi kullanılarak ölçülmüştür (SAL=300 kopya/mL).**HBeAg-negatif hastalarla ilgili veriler sadece 96. haftaya kadar
mevcuttur.†022 Çalışması’nda tedavi edilen ve daha sonra Çalışma 901’e alınan 108 hastayı içeren uzun dönem etkililik analizi için 192 haftalık Baraclude ile
tedavi edilen nükleozid-naif kohort çalışması.†† Virolojik rebound, PZR ile yapılan ölçümde başlangıca göre ≥1log10 artış olarak tanımlanmıştır.§Direnç ile ilgili
kohort çalışması başlangıçta 022 ve 027 Çalışması’nda tedavi gören, sonrasında 901 Çalışması’na alınan ve 48, 96, 144 ve192. haftalarda sırası ile 663, 278, 149
ve 120 hastayı kapsamaktadır.§§96. Hafta sonrasında farklı doz rejimleri; ayrıntılar için lütfen kısa prospektüs bilgisine bakınız.
Baraclude® 0,5 mg ve 1 mg Film Tablet Kısa Ürün Bilgisi:
Formülü: Baraclude® film tabletlerin herbiri, 0.5 mg ile 1 mg entekavir ve di¤er yardımcı maddelerin yanı sıra laktoz monohidrat ve boyar
madde olarak kırmızı demir oksit ve titanyum dioksit içermektedir. Farmakolojik Özellikleri: Entekavir, HBV polimeraza karı güçlü ve
seçici aktiviteye sahip bir guanozin nükleozid analogudur. Endikasyonları: Aktif karaci¤er inflamasyonu kanıtları bulunan yetikinlerde
kronik hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonunun tedavisinde endikedir. Kontrendikasyonu: Baraclude®, entekavire veya yardımcı maddelerden
herhangi birine karı aırı duyarlılı¤ı olan hastalarda kontrendikedir. Yan Etkiler: En sık advers olaylar ba a¤rısı (%9), halsizlik (%6),
ba dönmesi (%4) ve bulantı (%3) olmutur. Uyarılar ve Önlemler: Nükleosid analogların tek baına veya antiretrovirallerle birlikte
kullanımı sonucu, fatal vakalar dahil, laktik asidoz ve steatozlu hepatomegali bildirilmitir. Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit
alevlenmeleri bildirilmitir.Tedavi sonrası alevlenmelerin ço¤u, kendili¤inden geçen sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular
dahil iddetli alevlenmeler olabilir. Tedavinin kesilmesinden sonra, hepatik fonksiyon tekrarlanan aralıklarla izlenmelidir. Renal bozuklu¤u
olan hastalarda doz ayarlaması önerilir. Hastalara, Baraclude®’un HBV bulama riskini azalttı¤ının kanıtlanmadı¤ı ve bu nedenle uygun
önlemlerin yine de alınması gerekti¤i söylenmelidir. Baraclude®’un karaci¤er transplantı alıcılarında güvenilirli¤i ve etkinli¤i bilinmemektedir.
Siklosporin veya takrolimus gibi, renal fonksiyonu etkileyebilecek bir immunosupresan alan karaci¤er transplantı alıcılarında Baraclude®
tedavisinden önce ve sırasında renal fonksiyon dikkatle izlenmelidir. ‹laç Etkileimleri: Baraclude®, lamivudin,
adefovir dipivoksil veya tenofovir dipiproksil fumarat ile birlikte verildi¤inde anlamlı ilaç etkileimi gözlenmemitir. Baraclude®’un yemeklerle
beraber alınması emilimi % 18-20 azaltır. Kullanım ekli ve Dozajı: Doktor tarafından baka ekilde önerilmedi¤i takdirde; Baraclude® oral
yoldan ve aç karnına (yemekten yaklaık 2 saat önce veya yaklaık 2 saat sonra) alınmalıdır. Baraclude®’un önerilen dozu günde bir defa 0.5
mg’dır. Lamivudine-yanıt vermeyen hastalar için önerilen doz günde bir defa 1 mg’dır. Kreatinin klerensi < 50 ml/dakika olan hastalarda,
hemodiyaliz ya da sürekli ayaktan periton diyalizi (CAPD) hastalarında, Baraclude® dozunun azaltılması önerilmektedir. Yalılarda ve hepatik
bozuklu¤u olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hamilelik kategorisi C’dir. Anne sütüne geçip geçmedi¤i bilinmemektedir. 16
yaından küçük hastalarda Baraclude®’un güvenilirli¤i ve etkinli¤i bilinmemektedir. Doz aımı: Aırı doz durumunda hasta toksisite kanıtları
yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir. Ticari Takdim ekli ve Ambalaj Muhtevası:
Baraclude® 0,5 mg ve 1 mg film kaplı tabletler, 30 tabletlik blister ambalajında. Ruhsat Tarihi ve No.su: Baraclude® 0.5 mg.: 03.10.2006
- 120/91; Baraclude® v2006 – 120/90. Ruhsat Sahibi: Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ, USA lisansı ile Bristol-Myers Squibb
‹laçları Inc. ‹stanbul ubesi Maslak-‹stanbul Üretim Yeri: Bristol Myers-Squibb Co., Mt. Vernon, ABD Prospektüs Onay Tarihi: 03.10.2006
Perakende Satı Fiyatı: 30 tabletlik blister ambalajlarda: 0,5 mg – 872,67 YTL, 1 mg – 872,67 YTL (28 Temmuz 2008) Reçete ile satılır.
DAHA GEN‹ B‹LG‹ ‹Ç‹N F‹RMAMIZA BAVURUNUZ.
Referanslar:
1. Baraclude® (entecavir). Summary of Product Characteristics. January 2008.
2.Han S, Chang TT, Chao YC, et al. Four-year Entecavir treatment in nucleoside-naïve HBeAg(+) patients: Results from studies ETV-022 and -901.
Poster presented at the 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 2-6, 2007; Boston, MA, USA (Hepatology. 2007; 46: 654A Abstract 938).
3.Colonno RJ, Rose RE, Pokornowski K, et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine-refractory patients.
Oral presentation at the 42nd Meeting of the European Association for the Study of Liver Diseases (EASL); April 11-15, 2007; Barcelona, Spain (J Hepatol. 2007; 46 (suppl 1): S294).
Baraclude® Bristol-Myers Squibb şirketi ve yan kuruluşlarının tescilli bir ticari markasıdır. © 2006 Baraclude® Bristol-Myers Squibb. Tüm hakları saklıdır.