PDF ( 5 ) - DergiPark

Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229
Olgu sunumu
Medium Chain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase
Eksikligi: Bir Yenidogan Olgu Sunumu
Sami AKBUGA 1, Sevim Ünal KIZILATES 2, Mehmet GÜNDÜZ 3, Gürkan GENÇ
Ayper KAÇAR 5, Fatma Nur ÇAKMAK 1
4
1
4
Diskapi Çocuk Hastanesi, Çocuk Hastaliklari Bölümü, ANKARA
2
Diskapi Çocuk Hastanesi, Yenidogan Bölümü, ANKARA
3
Diskapi Çocuk Hastanesi, Metabolizma Bölümü, ANKARA
SB Zübeyde Hanim Dogumevi, Çocuk Hastaliklari Bölümü, ANKARA
5
Diskapi Çocuk Hastanesi, Patoloji Bölümü, ANKARA
ÖZET
Medium C hain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase (MCAD)
eksikligi en sik görülen yag asidi oksidasyon
bozuklugudur.
Kuzey
bati
Avrupa
irkinda
sik
görülmektedir. Reye Sendromu benzeri klinik bulgular,
orta derecede hipoglisemi ve ani bebek ölümüne neden
olabilmektedir. Bu çalismada üç günlükken emmeme,
sürekli
uyuma sikayetiyle basvuran, ayni gün
kaybedilmis bir kiz hasta sunulmaktadir. Geldiginde
komada olan hastanin hipotonisitesi, yüzeyel solunumu
ve apneleri vardi, mekanik ventilasyon, periferik dolasim
bozuklugu için inotrop destegi, agir metabolik asidozu
nedeniyle sodyumbikarbonat tedavisi verildi. Dirençli
metabolik asidozu olan hastaya öldükten sonra tandem
mass spectrometry yöntemiyle MCAD eksikligi tanisi
konuldu.
MCAD eksikliginin yenidogan döneminde genellikle klinik
bulgu vermedigi, ciddi semptomlara neden olmadigi
düsünülmekte, ölüm nadiren bildirilmektedir. Bu olgu
nedeniyle MCAD eksikliginin yenidogan döneminde de
koma ve ölüme neden olabilecegi bir kez daha
vurgulanmak istenmistir.
ABSTRACT
Medium Chain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase
deficiency: A case of report
Medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase (MCAD)
deficiency is the most commonly recorded disorder of
fatty acid oxidation. It is particularly common in
populations of north west European origin. MCAD
deficiency presents with a Reye-like syndrome, mild
hypoglycemia, or sudden death. We presented a 3 days
old girl neonate admitted to our hospital with feeding
difficulty, and died within the same day. The patient’s
physical examination showed poor peripheral perfusion,
areflexia, respiratory distress and comatous posture. The
patient had persistan metabolic acidosis. She was
treated with mechanic ventilation, dopamin, and NaHCO3
deficits. She was diagnosed MCAD deficiency with
tandem mass spectrometry the day after she died.
MCAD deficiency has not been thought to be associated
with significant neonatal symptoms. Morbidity during the
neonatal period was rarely defined. We wanted to
underline MCAD deficiency may be associated with
significant early neonatal morbidity and mortality.
Anahtar kelimeler: MCAD eksikligi, yenidogan, koma
Key Words: neonate, MCAD deficiency, coma
GIRIS
Medium C hain Acyl Coenzyme A Dehydrogenase
(MCAD) eksikligi en sik görülen mitokondriyal yag
asidi oksidasyon bozuklugu olup otozomal resesif
geçis gösterir1-3. Insidansi cografik bölgeye göre
degismektedir4.
Ingiltere’de
bazi
bölgelerde
prevalansinin 1:10 000 oldugu bildirilmektedir2.
Klinik
bulgular
degisken
olmakla
birlikte
asemptomatik olgular çogunluktadir. Yetersiz yag
asidi oksidasyonu açlikla tetiklenen koma benzeri
tablo ataklari, hipoketotik hipoglisemi, siklikla
amonyak düzeyinde hafif yükselme, plazma
transaminazlariyla üre ve ürik asit düzeylerinde
artisa neden olmaktadir2,4. Kusma, letarji,
konvülsiyon, koma, apne, kardiyak arrest ve ölüm
görülebilmektedir4,5. Semptomlar genellikle uzun
süren açlik, viral hastaliklar ve atesli hastalik gibi
katabolik stresler sirasinda ortaya çikmaktadir.
Akut ataklar sirasinda ölüm ve kalici nörolojik
hasar riski yüksektir2. Akut ataklar genellikle 3 ay6 yas arasinda görülmekte, hastalarin % 25’i ilk
atak sirasinda kaybedilmektedir1,3. Hastaligin
yenidogan döneminde genellikle bulgu vermedigi
düsünülmekte, bu dönemde çok nadiren ciddi
semptomlarla birlikte ölüm görülmektedir6.
Bu çalismada 3 günlükken akut komada
basvurmus, periferik dolasim bozuklugu ve dirençli
metabolik asidozu olan, ayni gün kaybedilmis ve
öldükten sonra MCAD eksikligi tanisi almis bir olgu
sunulmaktadir.
OLGU
227
Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229
Üç günlük kiz bebek emmeme ve sürekli uyuma
sikayetleriyle basvurdu. Dogduktan sonra anne
sütüyle beslenen hasta 21 yasindaki annenin
birinci gebeliginden, zamaninda, vajinal yolla,
2650 gr dogmustu. Anne-babasi ikinci derece
akraba olan hasta basvurdugunda genel durumu
kötü, periferik dolasimi ileri derecede bozuktu.
Fizik muayenesinde vücut isisi 35.8ºC, kalp tepe
atimi 84/dakika, solunumu 20/dakika, tansiyon
arteriyel 46/27 mmHg, vücut agirligi 2650 gr (%
10-25), bas çevresi 33.5 cm (% 25-50), cilt rengi
soluk, kapiller dolum zamani 5 saniye, solunumu
yüzeyel, interkostal ve suprasternal retraksiyonlari
vardi, karacigeri kosta altinda 1-2 cm palpe edildi.
Hipotonisitesi, derin tendon, emme, yakalama,
arama ve morro refleksleri alinamadi.
Laboratuar incelemelerinde beyaz küre sayisi
18.2x109/µL, hemoglobini 16.8 gr/dl, hematokriti
% 48.2, trombosit sayisi 306x10 9/µL, periferik
yaymasinda % 66 polimorfonükleer lökosit, % 34
lenfosit, nötrofil ve lenfositlerde vakuolizasyon,
Na + =139 mmol/L, K+ =6.45 mmol/L, kan sekeri
201 mg/dl, Ca ++ =6.5 mg/dl, kan üre azotu=54
mg/dl, kreatinin=1.2 mg/dl, aspartat aminotransferaz
(AST)=147 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT)=69
IU/L, C reaktif protein= 0.126 mg/dl, eritrosit
sedimantasyon hizi= 5 mm-saat, pH=7.598,
pO 2=56 mm-Hg, pCO2=30 mm-Hg, HCO3=16.7
mEq/L BE=-5.6 (NaHCO3 ve % 10 dekstroz
infüzyonundan sonra) saptandi.
NaHCO 3 ve % 10 dekstroz infüzyonlari sonrasinda
hastaya mekanik ventilasyon ve gününe uygun
sivi tedavisi (glukoz infüzyon hizi 4 mg/kg/
dakika), dopamin destegi (6 µg/kg/dakika),
süpheli sepsis düsünülerek ampirik antibiyoterapi
(ampisilin+gentamisin) baslandi. Metabolik tarama
testleri için kan ve idrar örnekleri alindi. Izleminde
metabolik asidozu (pH=7.152, HCO 3=9.3 mEq/L,
BE=-9.8)
gelisen
hastaya
NaHCO3 defisiti,
jeneralize tonik-klonik konvülsiyonlari gözlenerek
difenilhidantoin tedavisi verildi. Ancak hasta ayni
gün içinde kaybedildi. Kan kültürlerinde üreme
olmadi.
Bir gün sonra tandem mass spectrometry
analizinde tirozin 834 µmol/L (Normal:32-275),
C 6-heksanoil karnitin 1.55 µmol/L (Normal:0.0 -0.59),
C 8-oktanoil karnitin 1.36 µmol/L (Normal:0.0 0.44), diger amino asit düzeyleri normal saptandi.
Idrar organik asit degerlendirmesinde 3-hidroksi
bütirik asit 1020 mmol/mol kre, laktik asit 2620
mmol/mol kre, pirüvik asit 250 mmol/mol kre,
fenillaktik asit 270 mmol/mol kre, adipik asit 250
mmol/mol kre, süberik asit 160 mmol/mol kre,
internal standardin iki kati 7-hidroksi oktanoik asit
(130 mmol/mol kre) ve 3-hidroksi sebasik asit
(130 mmol/mol kre), internal standardin yarisi
kadar suberilglisin (130 mmol/mol kre) ve 5hidroksi hekzanoik asit saptandi. Hekzanoilglisin
ve 4-hidroksi fenilpirüvik asit az artmisti. Bu
bulgularla hasta MCAD eksikligi tanisi aldi. Postmortem alinan karaciger nekropsisinde diffüz
makroveziküler steatoz, portal alanda sinirlayici
membranda kolanjioler proliferasyon tespit edildi.
TARTISMA
Mitokondriyel yag asidi oksidasyonu hücresel
enerjinin baslica kaynagidir. MCAD eksikligi en sik
görülen mitokondriyal yag asidi oksidasyon
bozuklugudur. Otozomal resesif kalitimla geçer1-3.
Hastalarin % 80-90’i A985G mutasyonu için
homozigot bulunmustur1,3,7. Türkiye’de yapilan bir
çalismada % 14 oraninda A1161G mutasyonu
saptanmistir8.
MCAD eksikliginde akut atakta plazma serbest yag
asit düzeyleri yükselirken buna uygunsuz olarak 3hidroksibütirat ve asetoasetat düzeyleri düser5.
Yenidogan döneminde nadiren bulgu vermekte ve
letarji, hipoglisemi, hipotoni, kusma, konvülsiyon,
akut kardiyovasküler kollaps ve kardiyomegali
görülebilmektedir6. Daha önce ani bebek ölümü
olarak bildirilen bazi yenidoganlarin MCAD eksikligi
olabilecegini öne süren arastirmacilar vardir1,7.
Hastamizda letarji, hipotoni, konvülsiyon, apne,
dirençli metabolik asidozu olup ve komada idi, AST
ve ALT düzeyleri artmisti. Basvurusundan itibaren
intravenöz glukoz infüzyonu uygulandigi için
hipoglisemi gelismedigi düsünüldü. Literatürde
MCAD eksikligi olan bazi olgularda normoglisemiyle
birlikte ensefalopati bildirilmektedir10. Bunun
toksik metabolit olan oktanoik asit plazma düzeyinin
artisiyla iliskili oldugu düsünülmektedir10. Amniyotik
hücre kültürlerinde octanote oksidasyonunundaki
azalmanin gösterilmesi prenatal tanida anlamli
olarak kabul edilmektedir11.
MCAD eksikligi akut ataklari genellikle 3 ay-6 yas
arasinda görülmekte, hastalarin % 25’inin ilk atak
sirasinda kaybedildigi bildirilmektedir1,3. Yenidogan
döneminde ciddi semptomlar görülmekle birlikte
ölüm nadirdir6,9. Hastamiz 3 günlükken komada
basvurmus ve kaybedilmistir. Son 24 saatte
emmeme disinda hiçbir sikayeti olmayan bebekte
çok hizli seyir gözlenmistir. Hastanin dogum ve
basvuru anindaki agirliklarinin ayni olmasi
beslenme sorunu olmadigini düsündürmektedir.
Ancak son 24 saatte emmemesinin bulgulari
tetikledigi ve hizli progresyona neden oldugu
düsünülmüstür. Bazi arastirmacilara göre MCAD
eksikliginde klinik bulgularin çok degisken oldugu,
hastaligin
farkli
genotiplerinin
farkli
klinik
bulgularla iliskili olabilecegi öne sürülmektedir3,12.
Kisilerarasi
farkliliklar
olabilecegi
gibi,
227
Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229
mitoktondrinin yapisal farklikliklari da klinik
bulgularin farkli olmasinda önemli olabilir. MCAD
eksikliginde bilinen A985G mutasyonu disinda
non-G985 mutasyonlari bildirilmistir3. Andresen ve
arkadaslari 14 farkli non-G985 mutasyonu
tanimlamistir3. Ayrica Korman ve arkadaslari
tarafindan bir hastada homozigot GIVS3-1C
mutasyonu
bildirilmistir13.
Farkli
non-G985
mutasyonlarinda farkli residüel MCAD enzim aktivitesi
söz konusu olmaktadir. Bazi arastirmacilara göre
A583 mutasyonunda klinik bulgular daha agir
olmaktadir3. MCAD loküsündeki G985 alleli tüm
variant alleller arasinda %90 oraninda eksprese
olmaktadir. Türkiye’deki örneklemlerden yapilan
arastirmalarda G985 alleli sikligi 1/216 olarak
belirlenmistir14. Bracckett ve arkadaslari G583
mutasyonunun agir klinik tabloya, hipoglisemi,
ani-beklenmedik neonatal ölümlere neden oldugunu
bildirmislerdir15.
Yenidogan döneminde semptomatik bebeklerin
tümünün anne sütüyle beslendigi, anne sütünün
predispozan faktör olabilecegi ileri sürülmektedir6.
Yine bazi arastirmacilar neonatal dönemde sik
beslenmenin bebegi hipoglisemiden korudugu
görüsündedir16. MCAD eksikligi tanisi almis
olgularin kardeslerine özellikle yasamin ilk bes
gününde yakin izlem ve bu dönemde ek gidalarla
beslenme önerilmelidir6. Hastamiz anne sütüyle
beslenmisti, ancak komaya girmesinin son 24
saatte
emmemesiyle
iliskili
olabilecegi
düsünülmüstür.
MCAD eksikligi filtre kagidina alinan kanin tandem
mass spectrometry yöntemiyle incelenmesi sonucu
saptanabilmektedir. Bu yöntemle kanda orta
zincirli
açil
karnitinlerde
(oktanoilkarnitin,
asetilkarnitin, dekanoilkarnitin, desenoilkarnitin,
hexanoilkarnitin) artis görülür7. Idrarda artmis C6C 10 dikarboksilik asit, açilglisin, açilkarnitin
konjugatlari (heksanoilglisin, fenilpropiyonilglisin,
suberilglisin, oktanoilkarnitin) ancak atak sirasinda
söz konusudur10. Erken tani-tedavi morbidite ve
nörolojik sekel oranlarini önemli ölçüde azaltacaktir.
Hastalik Amerika, Almanya ve Avustralya’da
yenidogan taramalari arasinda yer almaktadir10.
Hastaligin akut ataklarinda plazma glukoz düzeyi
100
mg/dl‘nin
üzerinde
tutulmali,
lipolizi
baskilamak için acilen % 10 dekstroz içeren sivilar
verilmelidir. Diyette yag kisitlamasi, yüksek
karbonhidrat ve karnitin tedavilerinin yarari
tartismalidir. Hastalara uzamis açlik olmamasi
gerektigi, açlikta hipoglisemiden korudugu düsünülerek
misir unuyla yapilmis gidalar önerilmelidir10,17.
Sonuç olarak MCAD eksikligi nadiren yenidogan
döneminde ciddi semptomlar ve ölüme neden
olabilmekte, letarji, hipoglisemi, hipotoni, kusma,
konvülsiyon gözlenen hastalarda akilda tutulmasi
gerekmektedir. MCAD eksikligi tanisi almis olgularin
kardesleri yasamin ilk günlerinde yakindan
izlenmelidir. Bu olgu nedeniyle ülkemiz gibi
gelismekte olan, akraba evliliginin yaygin oldugu
ülkelerde yenidogan taramalarinin genisletilmesinin,
MCAD eksikligi gibi bazi metabolik hastaliklarin
erken taninmasinda yararli olacagi düsünülmüstür.
REFERANSLAR
1.
Carpenter K, Wiley V, Sim KG. Evaluation of newborn screening
for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in 275000 babies.
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001; 85: F105-F9.
2.
Wilson CJ, Champion MP, Collins JE. Outcome of medium chain
acyl-CoA dehydrogenase deficiency after diagnosis. Arch Dis Child 1999;
80: 459-62.
3.
Andresen BS, Bross P, Udvari S. The molecular basis of
medium chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) deficiency in compound
heterozygous patients: is there correlation between genotype and
phenotype? Human Molecular Genetics 1997; 6: 695-707.
4.
Pollitt RJ, Leonard JV. Prospective surveillance study of medium
chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency in UK. Arch Dis Child 1998; 79:
116-119.
5.
Fletcher JM, Pitt JJ. Fasting medium chain acyl-coenzyme A
dehydrogenase deficient children can make ketones. Metabolism 2001; 50:
161-5.
6.
Wilcken B, Carpenter KH, Hammond J. Neonatal symptoms in
medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Archives of
Disease in Childhood 1993; 69: 292-294.
7.
Chace DH, Hillman SL, Van Hove JLK. Rapid diagnosis of MCAD
deficiency: quantitative analysis of octanoylcarnitine and other
acylcarnitines in newborn blood spots by tandem mass spectrometry.
Clinical Chemistry 1997; 43: 2106-2113.
8.
Isbir T. New MCAD gene mutation, not previously reported in
other nations, found at A1161G in Turkish population. American Journal of
Medical Genetics 2001; 103: 255-256.
9.
Wilcken B, Hammond J, Silink M. Morbidity and mortality in
medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency. Archives of
Disease in Childhood 1994; 70: 410-412.
10. Abdenur JE, Chamoles NA, Specola N. Acylcarnitines (AC) by
tandem mass spectrometry (MS-MS) are useful to monitor dietary
treatment. Adv Exp Med Biol. 1999; 466: 353-363. J Clin Invest. 1994
Oct;94:1477-83.
11. Bennett, M. J. Allison, F. Lowther, G. Et al. Prenatal diagnosis of
medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency. Prenatal Diag.
1987; 7: 135-41.
12. Lehotay DC, LePage J, Thompson JR, Rockman-Greenberg C.
Blood acylcarnitine levels in normal newborns and heterozygotes for
medium-chain acyl-Coa dehydrogenase deficiency: a relationship between
genotype and biochemical phenotype?. J Inherit Metab Dis. 2004;27:81-8.
13. Korman SH, Gutman A, Brooks R, Sinnathamby T, Gregersen N,
Andresen BS. Homozygosity for a severe novel medium-chain acyl-CoA
dehydrogenase (MCAD) mutation IVS3-1G > C that leads to introduction of
a premature termination codon by complete missplacing of the MCAD mRNA
and is associated with phenotypic diversity ranging from sudden neonatal
death to asymptomatic status. Mol Genet Metab. 2004 ; 82:121-9.
14. Tanaka K, Gregersen N, Ribes A et al. A survey of the newborn
populations in Belgium, Germany, Poland, Czech Republic, Hungary,
Bulgaria, Spain, Turkey, and Japan for the G985 variant allele with
haplotype analysis at the medium chain Acyl-CoA dehydrogenase
genelocus:
clinicaland
evolutionary
consideration.
Pediatr
Res.
1997;41:201-9.
15. Brackett JC, Sims HF, Steiner RD et al. A novel mutation in
medium chain acyl-CoA dehydrogenase causes sudden neonatal death. J
Clin Invest. 1994 ;94:1477-83.
16. Pourfezam M, Morris A, Appleton M, Craft A, Bartlett K.
Neonatal screening for medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency.
Lancet. 2001;358:1063-1064.
17. Solis JO, Singh RH. Management of fatty acid oxidation
disorders: a survey of current treatment strategies. J Am Diet Assoc.
2002;102:1800-6.
Yazisma adresi:
Dr. Sami AKBUGA
Diskapi Çocuk Hastanesi
Ankara Diskapi Çocuk Hast. Telsizler/ Ankara
227
Yeni Tip Dergisi 2006; 23: 227-229
227