Prof. Dr. S. Songül YALÇIN

Pestisitlerin
Çocuk Sağlığı Üzerine Etkileri
Prof. Dr. S. Songül YALÇIN
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
Sosyal Pediatri Bilim Dalı
Pestisit sorunu var mı?
Nerede?
Çocuklar neden riskli?
Çocuklarda neler
görülüyor?
Pestisit kullanımı
bir toplum sağlığı
sorunu oluşturur
mu?
Çiftçilik ile uğraşan aileler
• 1999, Benin
– 12-14 yaşlarında üç erkek çocuk babaları ile
pamuk tarlasında çalıştıktan sonra mısır
tarlasından mısır alıp yemişler; 15 dk sonra
kusma ile hastaneye başvuru ve biri EX
– Bir gün önce babaları mısır tarlasını
endosulfan ile ilaçlamış.
Pestisit ailesel risk
faktörü taşımayan
çocuklarda ya da
çocuk işçiliği dışında
sorun oluşturur
mu?
Akut zehirlenme olayları
• 2000, California, USA
– Ventura kasabasında ilkokulda onlarca çocuk ve öğrenci
başağrısı kusma, başdönmesi ile hastaneye başvuruyor.
– 14 m uzaklıkta bulunan limon bahçeleri aynı gün sabah
chlorpyrifos ile ilaçlanıyor
– Okulda oyun alanları ve sıralardan alınan örneklerde OP
için kalıntı «+»
• 2010, Sri Lanka
– 500 öğrencinin bulunduğu okuldan 119 çocuk kusma,
bulantı, başdönmesi, bayılma ve karın ağrısı ile hastaneye
başvuruyor
– Okul yanındaki havuç bahçesi Ocron (OP) ilaçlaması
Temas yerleri
Ev, okul, oyun alanları
Kapalı ortam, ev dışı uygulama alanı
– Sivrisinek kontrolü
– Kemirgen, hamamböceği, termit kontrolü
Tedavi amaçlı
– Uyuz, bit tedavisi
– Evcil hayvan kene, bit tedavisi
Pestisit kalıntısı
 toz, toprak, mobilya, halı, oyuncak, besinler
 oyun alanları, bahçeler, parklar
 oyuncaklarda ahşap koruyucu (pentachlorophenol)
 kalıcı organik kirleticiler (DDT, gibi)
7
Fetüs ve bebek
pestisitlerle temas
edebilir mi?
Anne sütünde saptanan pestisitler
Temas yolları
• Emzirme
• Kaza ile alım
• Besinlerle birlikte
• Gebenin pestisit
etkilenimi
• Kapalı ortam ve dış ortam
ilaçlama
• İş kazası
Ağız yolu ile
Solunum
yolu ile
Plasentadan
geçiş
Deriden
emilim
• Kaza ile temas
• İşyerinde cilde temas
• Yüzeylerde (masa, duvar)
kalıntı
• Elbiselerde kalıntı
• Tıbbı kullanım: uyuz, bit
Çocukları erişkinlerden
ayrı değerlendirmek
gerekir mi?
Çocuklar erişkinlerden
daha mı fazla etkilenir?
Domates tarlasında çalışan anneler
ve doğan bebekleri
Immokalee, Florida, USA
(metribuzin, mancozeb ve avermectin)
2 ay içinde doğan malforme bebekler
Carlos alt çenesi, kol ve bacakları yok.
Violeta, bir kulak, yarık damak, bir böbreği var, burun yok; sadece 3
gün yaşamış.
Çocukları farklı yapan özellikler
– Gelişim ve büyüme evreleri,
– Biyolojik, fizyolojik,
– Metabolik,
– Yaşadıkları çevre,
– Davranış farklılıkları,
– Tehlikeyi algılama ve engelleme yetisinin
düşüklüğü
Fizyolojik özellikleri
Alım
Emilim
Atılım
• Vücut ağırlıklarına göre daha fazla hava, sıvı ve besin alır
• Bir çocuğun solunum sayısı 2-3 X
• Ağızdan soluk alıp verme fitre edilmeyen kirli hava.
• 6 ay, bebek 7 X/ağırlık su içer
• 5 yaş, çocuk 3-4 X/ağırlık yemek yer
• Toksik maddelerin gastrointestinal sistemden ve deriden emilimi
erişkinlerden daha fazladır.
• Fetal dönem ve çocuklukta toksinlerin detoksifiye edilme ve
atılmaları yetersizdir.
Çevresel farklılık
• Ağır ve zararlı partiküllerin yoğun olduğu
zemine yakın yerde nefes alıp vermektedir.
• Erken çocukluk dönemi normal gelişme süreci
içinde el-ağız alışkanlığı
Tehlike algısı
 Küçük çocuklar tehlikeden kaçamaz, uyarı işaret ve ikaz
levhalarını okuyamaz, anlayamaz
 Kognitif (bilişsel) gelişim henüz yetersiz olduğu için risk içeren
davranışlar sıktır
Pestisit çocukların
sağlığını nasıl etkiler?
Akut pestisit ilişkili bulgular
•
•
•
•
•
•
Dermal, okuler irritasyon,
Üst, alt solunum yolu irritasyonu,
Allerji, astım
Gastrointestinal semptomlar (kusma, ishal, karın ağrısı)
Nörolojik semptomlar (letarji, koma, polinörit)
Spesifik bulgular
– Kolinerjik kriz (OP; bulantı, kusma, hipersekresyon, miyozis,
fasikülasyon, koma)
– Kanama (warfarin temellei rodentisitler)
– Pulmoner fibrozis (herbisit, paraquat)
Kronik etkilenim
• Konjenital anomali: ürogenital defektler
(hipospadia, kriptorşidizm), orafasyal yarıklar,
santral sinir sistemi defektleri, kalp defektleri gibi,
• Büyüme geriliği (düşük doğum ağırlığı, kısa boy,
mikrosefali),
• İmmunotoksite,
• Endokrin sorunlar,
• Nörogelişimsel bozukluklar
• Davranış sorunları
• Erken çocukluk çağı kanserleri,
Preterm doğumlar
• Pestisit kullanımı (Cremonese, 2012),
• Herbisitler (özellikle atrazine ve 2,4-D) ve
OP (Colborn & Carroll 2007),
• Annenin DDT, endosulfan ya da HCH
teması (Wigle, 2008; Pathak, 2010).
Pestisit etkilenimi (OKP) ve
doğum antropometrik ölçümleri
Ülke
İspanya
Örnek yeri Çalışılan pestisit
Kord kanı
DDT, DDE, HCB, HCH
HCB
DDT
Inuit
Anne kanı DDE
Norveç
Anne sütü HCB
Fransa
Anne sütü HCB
HCB
Hindistan
Lindane, HCH
Hindistan
DDT
Hindistan
Kord kanı, HCH, DDT, DDE
plasenta
Saudi Arabia Plasenta,
DDT
kord kanı
New Jersey, Kord kanı
metolaklor
USA
dikloran
Etkilenen parametre
Yazar, yıl
Doğum ağırlığı
Lopez-Espinosa,
2011
Doğum boyu
Baş çevresi
Doğum ağırlığı
Wojtyniak, 2010
Fetal büyüme
Eggesbø, 2009
Baş çevresi
Brucker-Davis,
2010
Doğum sonrası büyüme
Fetal büyüme
Pathak, 2011
Fetal büyüme
Sharma, 2012
Doğum ağırlığı, boyu, BÇ,
ponderal indeks
Dewan, 2013
Doğum ağırlığı, boyu, BÇ
Al-Saleh, 2012
Doğum ağırlığı,
Barr, 2010
Karın çevresi
OP ve büyüme
Ülke
Örnek yeri Çalışılan pestisit
New York
Kord kanı
chlorpyrifos
Afrikan-Amerikan
Diazinon, propoxur
Fransa
Çin, kırsal
bölge
Anne idrar OP
OP insektisit, patates,
buğday tarlası
Kord kanı Vinclozolin,
Acetochlor ve toplam
pestisit
atrazine, lindane,
metolachlor,
cyanazine, HCH
İçme suyu atrazine
atrazine
Etkilenen
parametre
Doğum ağırlığı,
boyu
Yazar, yıl
Fetal büyüme
Whyatt, 2004
Doğum boyu
Doğumda baş
çevresi
Doğum ağırlığı
Rauch, 2012
Doğum ağırlığı
Colborn & Carroll
2007;
Pathak, 2011
Doğum ağırlığı
Villanueva, 2005;
Ochoa-Acuña, 2009
Chevrier, 2011
Baş çevresi
Perera, 2003;
Whyatt, 2004
Petit, 2010
Wickerham, 2012
Doğum sonrası büyüme
• Normal kilolu DDE düzeyi yüksek annelerin bebekleri daha
hızlı büyüyor
– BMI değerleri daha fazla; 1y, 3y, 6,5 y
(Mendez et al 2011, Verhulst et al 2009, Valvi et al 2011).
– BMI daha az ; 8-9 y (Burns et al 2012).
IMMUNOTOKSİSİTE
 sınırlı kanıt
 Astma riskinde artış (Salam et al 2004).
 İki mekanizma (irritan ve immunotoksisite)
 DDT (Karmaus et al 2001b).
 Kulak enfeksiyon sıklığında artma (Wigle et al 2008).
– DDE, dieldrin and HCB (Dewailly
• et al 2000).
• Gestasyonel DDE yüksekliği; ASYE artış, (Sunyer et al 2010).
• Klordan ve heptaklor teması ile 4-7 yaş allerji, USYE, deri
sorunları
Sitokin panel bozuklukları
• OKP tumor baskılayıcı sitokinleri azaltıyor;
– ABD, kord kanı klordan yüksekliği (Neta et al 2011).
– Kanada; yüksek DDE, HCB; TNF azaltıyor (Bilrha et al 2003).
• Kord kanı permetrin
– anti-inflamatuar sitokin azalma; astma ve alerji (Neta
et al 2011).
• İnsektisitli çadırlar (permetrin ya da
deltametrin); Guyatt et al 1999
Nörogelişimsel ve nörodavranış sorunlar
• Öğrenme, gelişim ve davranış sorunları
• Dikkat eksikliği/ hiperaktivite bozukluğu
• Otistik spektrum bozuklukları
• Epilepsi
• Mental retardasyon,
• Düşük IQ (7 yaşta 7 puan),
• 4.6 pg klorprifos/g kord kanı;
• % 1.4 IQ ve  % 2.8 hafıza
• Disleksi,
• Serebral palsi
Fetal ve
bebeklik dönemi
pestisit teması
Okul çağı,
erişkin dönem
•
• Okul başarısı (hafıza,
nedensel düşünme)
• Akademik başarı
• İş edilme olasılığı
• Madde bağımlılığı, intihar
Szpir 2006, Schettler et al 2000, Gray & Lawler 2011, Bouchard 2011, Rauh
2011
klorprifos; mekanizma??
• Prenatal klorpirifos etkilenimi 11 yaşında çocuk; beyin
dokusunda değişim; Beyaz cevherde genişleme (dikkat,
alıcı dil, sosyal bilişsel, duygu, baskılayıcı kontrol
merkezleri) (Rauh et al 2012),
• Kolinesteraz enzim inhibisyonu
• Nöral hücre artışını engelleme ve sinapslarda azalma
• Glial hücre etkilenimi
• Olgun hayvanlarda hipokampus;
– davranış , duygu-durum sorunları
Slotkin 2004; Colborn 2006; Slotkin et al 2006
Nörogelişimsel sorunlar
• Diazinon— duygusal yanıt, bilişsel fonksiyonlar, nörogelişimsel gerilik (Slotkin
2008).
• Paration—öğrenme sorunları (Slotkin et al 2008)
• 2,4-D, klordan, methoxychlor, endosulfan ve vinclozolin; nörogelişimsel
bozukluklar (Colborn 2004).
• Paraquat; erken dönem etkilenim erişkin dönem nörogelişimsel sorunlar;
Parkinson hastalığı
• Piretroid ve piretrin sinir hücre fonksiyonunu bozar.; aşırı uyarı, uzamış
inaktivite (Schettler et al 2000)
– piperonyl butoxide; 3. trimester etkilenim; 3y gelişme geriliği (Horton et al 2011).
Otistik spektrum bozuklukları
• Kritik dönemde temas (0-8 hafta)
• Doz ilişkili
• endosulfan ve/ya da dikofol kullanılan tarla yakını,
– 500 m çevresinde risk %600  (Roberts et al 2007).
• İdrar OP met. 10 nmol/L   %230  (Eskenazi et al 2007)
• Mekanizma: asetilkolinesteraz enzim inhibisyonu,
GABA sinyal yollarında bozulma, oksidatif stres,
immunotoksisite (Shelton et al 2012).
Meksika (Guillette ve ark, 1998)
benzer genetik, sosyakültürel iki bölge
pestisit kullanımı; yoğun (90 OC/OP) —yok (malarya)
•
•
Fizik büyüme benzer
Beceriksizlik;
–
–
–
•
•
Top yakalama
İnce motor beceriler (adam çizme)
Göz-el koordinasyonu
Daha az yaratıcı, amaçsız
Arkadaş grubu oluşturma az
Bir veya birkaç kimyasalın
sinerjistik, bağımsız etkisi?
Pestisit teması ile SDQ sonuçları arasında ilişki; logaritmik skalada
her bir birim artış için OR değişimi
Duygusal sorunlar (skor>5)
İletişim sorunları (skor>5)
HCB
(log-scale)
OR (%95 GA)
p
0.768
0.405
p,p′-DDE
(log-scale)
OR (%95 GA)
p
1.049
0.885
(0.412, 1.431)
(0.548, 2.010)
1.522
0.628
(0.278, 8.326)
Hiperaktivite (skor>7)
0.890
1.035
(0.395, 2.709)
0.122
(0.724, 15.585)
0.747
(0.439, 1.805)
Toplam sorun (skor>16)
3.360
1.736
0.130
(0.849, 3.550)
0.944
3.061
0.049
(1.006, 9.317)
Analiz anne BMI, gebeklik dönemi yaşı, ağırlığı, sigara içimi baba BMI, şu anda ebeveynlerin sigara
içimi, annennenin sigara içimi, ebeveyn eğitim durumu, çocuğun cinsiyeti, kontrol edilerek yapılmıştır.
Sioen I, et al Prenatal exposure to environmental contaminants and behavioural
problems at age 7-8years. Environ Int. 2013 Sep;59:225-31.
Piretroid ve Organofosfat metabolitleri ve yüksek SDQ (≥ 17) skoru
ilişkisi (idrar metabolitlerinde her 10 kat artış için OR değişimi), 6-11
yaş
SDQ
Toplam sorun
İletişim sorunları
Duygusal sorunlar
Hiperaktivite/
dikkat eksikliği
Akran sorunları
Piretroid cisDCCA
Pyrethroid
trans-DCCA
Pyrethroid
3-PBA
OR (%95 GA)a
OR (%95 GA) a
OR (%95 GA) b
69 (6.8)
78 (8.0)
97 (9.1)
109
(11.1)
2.0 (1.1, 3.6)*
1.1 (0.4, 2.8)
1.4 (0.5, 4.0)
1.4 (0.7, 2.6)
1.6 (0.9, 3.0)
1.0 (0.4, 2.2)
1.5 (0.5, 4.2)
1.4 (0.8, 2.4)
1.0 (0.5, 2.0)
1.0 (0.4, 2.1)
1.3 (0.5, 3.6)
1.0 (0.5, 2.0)
0.6 (0.3, 1.3)
0.6 (0.3, 1.3)
1.1 (0.5, 2.2)
0.8 (0.3, 2.0)
71 (7.3)
0.9 (0.6, 1.5)
0.7 (0.4, 1.3) 0.7 (0.4, 1.3)
0.8 (0.3, 2.0)
N (%)
OP ΣDAP
OR (%95 GA) b
a:Yaş, cins, ırk, gelir, ebeveyn eğitimi, gebelik dönemi anne sigara içimi, doğum ağırlığı, kanb
kurşun düzeyi, idrar kreatinini ; b:ek olarak BMI veaçlık durumu; *p < 0.05.
Oulhote Y, Bouchard MF. Urinary metabolites of organophosphate and pyrethroid pesticides and behavioral
problems in Canadian children. Environ Health Perspect. 2013;121:1378-84.
İnsektisit kullanımı ve nöropsikolojik gelişim , INMA, İspanya, 2003-2010
A. Gebelikte kullanım, mental gelişim
B. Bebeklik dönemi kullanım mental gelişim
C. Gebelikte kullanım, psikomotor gelişim
D. Bebeklikte kullanım psikomotor gelişim
Genetik farklılıklar
• Bazı genetik varyasyonlarda detoksifikasyon enzimlerinin ekspesyonu daha
az
• Asetil kolin enzim düzeyi daha düşük
• PON1 varyasyonu; OP detosifikasyonu yapan paraoksonaz enzim düzeyi
daha düşük (Schettler et al 2000; Eskenazi et al 2010)
– Prenatal OP teması,
•
•
•
•
•
Yenidoğanda anormal refleksler (Young et al 2005),
2 yaşta mental gelişim ve kişilik bozuklukları (Eskenazi et al 2007).
Mental ve psikomotor gelişimde gerilik (Eskenazi et al 2010).
OSB artış (Eskenazi et al 2010).
Beyin ca artış (Searles Nielsen et al 2005, 2010).
– Gebelik döneminde idrar OP metabolitlerinde yüksek olanlarda 12. ayda
bilişsel gelişimde gerilik (Engel et al 2011).
– Kanlarında ölçülebilir düzeyde Klorprifos olan PON1 düzeyi düşük gebelerin
bebekleri küçük baş çevresi ile doğuyor (Berkowitz et al 2004).
– Erişkin Parkinson ve Alzheimer hastalığı (Eskenazi et al 2010)
• Glutathione S-transferaz enzim aktivitesinde değişim
– Prenatal DDT etkilenime daha duyarlı; hafıza ve dil becerilerini içeren bilişsel
fonksiyonlarda etkilenim (Morales et al 2008).
Çocukluk çağı kanserlerinde pestisit teması; iddialar
Temas yeri ve zamanı
Ebeveyn mesleki temas
Anne mesleki temas
Çiftlikte yaşama
Yüksek pestisit kullanımı olan
kırsal kesim
Gebelik döneminde mesleki ya
da ev içi temas
Ev içi kullanım
Malignansi
Lösemi, beyin kanseri, nöroblastom, Wilms tm,
Ewing sarcoma, yumuşak doku tm, kolorektal
kanserler, germ hücreli tm, Hodgkin hst, nonHodgkin lenfoma, göz ca
Lösemi, nöroblastom, Wilms tm, yumuşak doku tm,
non-Hodgkin lenfoma, beyin kanseri, Ewing sarcoma
Lösemi, beyin kanseri, Wilms tm,
Lösemi, beyin kanseri, nöroblastom, non-Hodgkin
lenfoma, Wilms tm, karaciğer tm
Lösemi, beyin kanseri, nöroblastom, non-Hodgkin
lenfoma, Wilms tm,
Evcil hayvanlarda kullanım
Beyin kanseri
Evde profesyonel haşere kontrolü Lösemi, non-Hodgkin lenfoma, Wilms tm, Ewing
sarcoma yumuşak doku tm, beyin kanseri,
Infante-Rivard 2007; Carozza 2008; Thompson 2008; Ferrís I Tortajada 2008.
Lösemi
• 13/18 pozitif ilişki; 6 önemli, gebelik öncesi, gebelik, en fazla risk ALL
• Maternal herbisit kullanımı,
– Plant insektisiti
– Gebelikte ağaç pestisiti
1.84 (%95 GA 1.32–2.57),
1.97 (%95 GA , 1.32–2.94),
1.70 (%95 GA , 1.12–3.59),
• Babanın doğum sonrası herbisit kullanımı 1.41 (%95 GA , 1.06–1.86),
– Plant insektisiti
1.82 (%95 GA , 1.31–2.52),
– Gebelikte ağaç pestisiti
1.41 (%95 GA , 1.01–1.97)
• Meta-analiz 15 çalışma, gebelik teması
– Genel pestisit
1.54 (%95 GA , 1.13–2.11)
– İnsektisit
2.05 (%95 GA , 1.80–2.32)
– Herbisit
1.61 (%95 GA , 1.2–2.16)
•
Turner MC, et al. Residential pesticides and childhood leukemia: a systematic review and meta-analysis.
Environ Health Perspect. 2010;118:33
15 Ocak 2013
1974-2010 yılları
arasında yayınlanmış
vaka kontrol ve
kohort çalışmaları;
20 çalışma
Meta-analiz
Babanın işyeri pestisit teması ile çocuğunda beyin tümoru geliştirme riski
(A) Vaka kontrol çalışmaları, (B) kohort çalışmaları.
Hangi pestisit?
• Gebelik dönemi
– Ev içi insektisit kullanımı; lösemi
– Herbisit kullanımı; nöroblastom (Infante-Rivard &
Weichenthal 2007)
• Endosulfan; lösemi (Rau et al 2012)
• İdrarında piretroid metaboliti olan çocuklarda
ALL riski 3 X, Çin (Ding et al 2012)
Kız bebekler-ergenlik
• Erken menarş;
– Çin tekstil işçileri serum DDT
10ng/g artış 0.2 yıl erken
– Anne serumunda DDE her 15
μg/L artış; 1 yıl ergenlik
Colborn & Carroll 2007
•
•
•
•
Menstürasyon bozuklukları
Endometriyozis
Uterin fibrozis
Polikistik over sendromu
• Meme gelişimi;
– Danimarka’da 124 aktif
pest, bahçe çalışanları;
• 8,9 / 10.4 y
– Meksika;
• Gebelikte lindan, heptaklor,
aldrin, endrin, dieldrin,
DDT metabolitleri yüksek
(Guillette et al 2006);
büyük göğüsler; küçük
meme dokusu
Erkek bebekler-ergenlik
• Testesteron üretiminde azalma (linuron, diuron, iprodione)
• Testesteron etkisini önleme (vinclozolin, procymidone, chlorpyrifos-methyl).
• Testis hasarı (Diuron)
• Anti-adrenerjik etki (DDE, fenitrothion, prochloraz)
• Estrojenik etki (DDT, methoxychlor, lindane, chlordecone)
(Toppari et al 1996; Sharpe 2009).
• Emziren ratlarda herbisit etkilenimi kalıcı inflamatuar değişklik ile prostat hasarı (WHO
2006).
• Ergenlikte gecikme
• Fertilite düşüklük
• kriptorşidizm, hipospadias, ve/ya da politelia
– OR
• 2.19 X endosulfan;
• 3.38 X lindane.
Cinsiyet oranında değişim
K/E
• Sıtma kontrol kampanyası DDT kullanımı 1946-1950, İtalya (Cocco
et al 2005)
• HCB kullanımı, Türkiye (Jarrell et al 2002),
• nematicide 1,2-dibromo-3-chloropropane ya da DBCP
İsrail(Goldsmith 1997) ve Latin Amerika (Garry 2004)
• Pestisit uygulayıcıları, fungisid kullanımı, Minnesota, USA (Garry et
al 2003).
Erkek doğumunda artma
• Fungisid dışı pestisit uygulayıcıları, Minnesota, USA (Garry et al 2002).
• Annede artmış DDE düzeyi, Avustralya, (Khanjani & Sim 2006).
Tiroid fonksiyonlarını olumsuz etkiler
Düşük/yüksek T3 düzeyleri
• 2,4-D, mancozeb,endosulfan, malathion, dimethoate, and fenvalerate
(Colborn 2004),
• OKP; HCB, DDE ve trans-nonachlor, maternal serum, anne sütü (Julvez et
al 2011)
• OKP; endrin, endosulfan, DDT, ve HCB (Freire et al 2011).
Erken dönem etkileniminin erişkin
döneme yansımaları
• Düşük doğum ağırlığı ???
• erişkin hastalıklarında 
–
–
–
–
–
–
İnsulin rezistansı, DM,
obesite,
osteoporoz,
Hipertansiyon, kalp damar hastalıkları
Parkinson hastalığı (X7)
kanserler
•
Perera & Herbstman 2011; Pathak et al 2011
Çocukluk temasının erişkin kanserlerde
rolü
• Erişkin kanserlerde hayatın ilk 20 yılı önemli
(Czene 2002; Hemminki & Li 2002).
• Meme, akciğer, multipl myelom, over,
pankreas, prostat, mide, testiküler ca
(Cooper et al 2011).