Kronik Miyelomonositik Lösemide Güncelleme

Kronik Miyelomonositik
Lösemide Güncelleme
Dr. Gülsüm Özet
• Kronik miyelomonositik lösemi (KMML)
hematopoetik kök hücrenin klonal hastalığı
olup inatçı, mutlak monositozla karakterizedir.
• FAB
MDS (Miyelodisplastik ,
myeloproliferatif özellikler )
• WHO
• WHO (2008)
Mix MPH/MDS Hast
Mix MPH/MDS Neo
Tanı Kriterleri (DSÖ)
1-Periferik kanda 1000 / μL üzerinde inatçı monositoz olması ,
2-t(9,22) ve BCR-ABL negatif , PDGFR alfa ve beta rearanjmanı negatif (
özellikle eozinofili varsa) olması,
3-Periferik kan ve kemik iliğinde % 20nin altında blast olması
( miyeloblast , monoblast ve promonositler sayılarak)
4-Bir veya daha çok hematopoetik seride displazi olması.
Eğer displazi çok hafif veya yoksa bu durumda ilk 3 kriter ile
aşağıdakilerin varlığında KMML tanısı konabilir:
Klonal sitogenetik anomali varlığı
veya
Monositozun 3 aydan fazla sürmesi ve diğer monositoz yapan
nedenlerin ekarte edilmiş olması.
DSÖ hastalığın seyrinin daha iyi belirlenebilmesi için
iki alt gruba ayırmıştır:
• KMML-1: Periferik kanda %5 , kemik iliğinde %10
altında blast+ promonosit olması,
• KMML-2:Periferik kanda %5-19 , kemik iliğinde %
10- 19 blast + promonosit olması veya Auer cisim
varlığı (blast sayısına bakılmaksızın )
• Eozinofili ile birlikte KMML1 veya KMML2 :
Üstteki kriterlere ek olarak periferik kanda 1500/
μL üzerinde eozinofil olması .
Ayırıcı Tanı
Monositoza yol açan tüm benign ve malign
hastalıklar ekarte edilmelidir.
- Akut ve kronik enfeksiyonlar ( tuberküloz , bakteriyel
endokardit , viral ve protozoal enfeksiyonlar gibi )
- Kronik inflamatuar hastalıklar (sarkoidoz gibi )
- malign hastalıklar ( Hodgkin hastalığı gibi )
- KML , MLL/11q23 rearanjmanı ‘’Tekrarlayan genetik
anomali ile seyreden akut myeloid lösemi (AML) ‘’ .
t(5;12)(q31–33;p12)/ETV6-PDGFRB rearanjmanı
‘’ PDGFRA, PDGFRB veya FGFR1 anomalisi ve eozinofili ile
seyreden neoplaziler’’
Ayırıcı Tanı
• Ph (-) KML : KMML de monosit oranı % 10
üzerinde ve myeloid seride sola kayma belirgin
değildir.
• Monositik farklılaşma gösteren AML
• Sistemik Mastositoz (D 816 V KIT mutasyonu )
J Pathol 2010;220:586–595.
•
•
•
•
•
•
İleri yaş hastalığı (65-75 yaş)
60 yaş üzerinde 3 / 100 000
E/K 2
Miyelodisplastik ve miyeloproliferatif özellikler
Cilt tutulumu ----progresyon
% 15 – 52 oranında özellikle M4 – M5 olmak
üzere akut lösemiye dönüşür.
• Tedaviye bağlı KMML
Morfoloji
Monoblast
Promonocyte
AML (≥ 20%)
Immature
Monocyte
CMML
IWGM-MDS: Haematologica 2009; 94 (7): 994-999.
Morfoloji
X 100, oil Immersion
99%
83%
Myeloid markırlarda azalma ile birlikte ise reaktif
monositozla ayırıcı tanıda önemlidir.
HLA- DR , CD 13 , CD 15 veya CD 36 exp azalıp CD 56 ve CD 2 Aberan exp
Monoblast
Promonocyte
Immature
Monocyte
CMML
CD14
-
-/+
+
++
+
CD64
++
++
++
+
+ / ++
CD117
+
-
-
-
-
MPO
-
+/-
+
+
+
Kern KMML ve AML de CD 56 eksp bulurken CD2 aberan eksp sadece KMML de
tesbit etmiş.
*Xu et al, Am J Path, 2005; 124 (5): 799-806.**Kern et al, Leuk Lymp, 2011; 52(1); 92-100
• Monositer seri öncü hücreleri CD34 ve CD 117
taşımadığı için akut lösemiye dönüşüm
mutlaka morfoloji ile birlikte
değerlendirilmelidir.
Patoloji
Kemik iliği patolojik bulguları tanı koyduracak kadar spesifik değildir.Tanı hematolojik
bulgular , genetik anomaliler , akım sitometri ve patoloji ile birlikte konabilir.
En önemli bulgu sellülaritenin artması olup ,özellikle granülositer seri artmıştır.
Monositer seri de artmıştır ve bu lizozim , esteraz ,CD 14 ve CD 68 boyayarak daha
net belirlenebilir.
Kemik iliği biyopsisinin en önemli amacı diğer nedenlerin ekarte
edilebilmesidir.
• Eritroid seri genellikle baskılanmıştır.(Myeloid / eritroid
oranı 10/1 e kadar yükselebilir.)Megaloblastik değişim
ve nükleer atipi izlenebilir.
• Megakaryositler normal veya azalmış olabilir. Ayrıca
küçük ve çekirdek lobulasyonu azalmıştır.
• Kemik iliğinde eozinofil artışı KML kadar belirgin
değildir.Eğer varsa BCR-ABL füzyon geni ve PDGFRA,
PDGFRB ve FGFR1 rearanjmanı açısından tarama
yapılmalıdır.
• Olgunlaşmamış öncül hücrelerin anormal yerleşimi
( ALİP) reaktif monositoz ile neoplastik monositoz
ayrımında önemlidir.
Sitogenetik ve Moleküler İnceleme
• Henüz KMML için spesifik bir genetik anomali
tesbit edilmedi ise de ayırıcı tanıda , prognoz ve
zamanla tedaviyi belirlemede de önemli
olacağından genetik inceleme şarttır.
• KMML de % 20-40 oranında klonal sitogenetik
anomali izlenir.
• Trizomi 8 , monozomi 7 , del (7q) ve 12 p nin
yapısal anomalileri en sık izlenen anomalilerdir.
• Kompleks karyotipik anomali ve del 20q da
izlenebilir.
• Genetik anomali olanlarda yaşam süresi belirgin
olarak kısa bulunmuştur .
• 11q 23 saptanırsa akut lösemi tanısı konur.
• del (5q) KMML de çok nadir izlenir ve bu hastalar
sınıflandırılamayan MDS/MPN grubu içinde kabul
edilir.
• Ayrıca izokromozom i(17q) da yine
sınıflandırılamayan grupta kabul edilir.
• 5. geni içeren translokasyon ve PDGFR
rearanjmanı da ayırıcı tanı için incelenmelidir.
• Henüz KMML patogenezinde rol alan ve tedavi
için hedef oluşturacak bir moleküler mutasyon
tesbit edilmedi ise de TET2 , RAS ve CBL
mutasyonlarının bu hastalarda diğer myeloid
malignitelerden daha sık izlendiği tesbit
edilmiştir .
TET2 Mutations
Most common abnormality in
CMML
≈ 50% of cases mutated
Loss of protein function
tumour suppressor role ?
Found in CD34+ cells and Tcells
Prognostic impact controversial
NRAS veya KRAS genlerinin mutasyonu miyelodisplastik ,
miyeloproliferatif ve MDS/MPN olgularında RAS yolağının
aktivasyonuna yol açar.
• Miyeloproliferatif formda displastik olana göre
anlamlı olarak daha sık bulunmuştur.
• Bir çalışmada proliferatif olgularda % 22 tesbit
edilirken displastik formda hiç tesbit
edilmemiştir.Displastik formdan proliferatif forma
geçip RAS mutasyonu pozitifleşen olgular
bildirilmiştir. Bu durum RAS mutasyonunun
progresyonda rolü olabileceğini düşündürmüştür
.
Clin Cancer Res.2010 ;16:2246-2256.
Bu hastaların tümünün belirgin splenomegali ve fibrozis gibi
miyeloproliferatif özellikleri taşıdığı tesbitedilmiştir .
Prognoz ve Risk Değerlendirilmesi
• KMML heterojen bir hastalık olup ortalama
yaşam 7 ile 60 ay arasında değişmektedir.
• Miyelodisplastik sendromda kullanılan
International Prognostic Scoring System (IPSS)
KMML de ( özellikle miyeloproliferatif tipte)
uygun değildir.
Prognoz Değerlendirilmesi
1Aul
1992
Düsseldorf Score
Dusseldorf Registry1
1997
IPSS
WCC >12 x 109 excluded2
2002
MD Anderson Score
213 CMML pts3
2011
Cytogenetic Risk Score
Spanish MDS Registry4
2012
IPSS-R
WCC >12 x 109 excluded5
2013
CPSS
Spanish MDS Registry6
et al, Leukaemia 1992, 6, 52-59; 2Greenberg et al, Blood, 1997, 89 (6) 2079;3Onida et al, Blood 2002, 90 (3), 840; 4Such et al,
Haematologica 2011, 96 (3), 375; 5Greenberg et al, Blood 2012, 120 (12), 2454; 6Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
Onida ve arkadaşları 213 hasta içeren bir grupta prognostik
belirteçleri karşılaştırmışlar ve MD Anderson prognostik skoru
belirlemişlerdir.Dört parametreyi yaşam süresi ile ilişkili
bulmuşlardır.Bunlar:
• Hemoglobin < 12g/dL ,
• Periferik yaymada immatür myeloid hücrelerin olması ,
• Mutlak lenfosit sayısı> 2500 / μL
• Kemik iliğinde blast oranının ≥ %10 olmasıdır.
Bu dört parametrenin varlığına göre hastaları düşük , orta
grade 1 ve 2 ve yüksek riskli olarak ayırmışlardır.Ortalama
yaşam sırası ile 24 , 15 , 8 ve 5 ay bulunmuştur.
Blood. 2002;99:840-849.
RİSK
Genetik Anomali
5 yıllık yaşam %
Düşük
Normal veya sadece Y
kaybı
35
Orta
Diğer tüm anomaliler
26
Yüksek
Trizomi 8 , 7.kro anomalisi
ve kompleks anomali
4
434 hastanın 110 unda
genetik anomali
Yine yüksek riskli grupta akut lösemiye dönüşümü daha yüksek bulmuşlardır.
Çok değişkenli analizde bu sitogenetik risk sınıflamasının toplam sağkalım açısından
tek başına prognostik olabileceğini bulmuşlardır .
Such ve ark.
Haematologica. 2011;96(3):375-383.
CMML-Specific Prognostic Scoring
System (CPSS)
Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
CMML-Specific Prognostic Scoring System
(CPSS)
Median OS
Low (41%): 72 Months
Int-1 (29%): 31 Months
Int-2 (26%): 13 months
High (4%): 5 months
Such et al, Blood 2013 epub ahead of print
CMML-Specific Prognostic Scoring
System (CPSS)
İyi risk grupta
bile 5 yıllık
yaşam %35
• Anemi ve trombositopeni varsa rehberlere
uygun destek tedavisi yapılır.
• Antibiyoterapiye yanıt vermeyen nötropenik
ateşte G-CSF kullanılabilir.Ancak aşırı lökositoz
veya monositoz izlenebileceğinden uzun etkili
preparatlardan kaçınılmalıdır .
Özellikle Hidroksiüre proliferatif tipte lökositoz ve organomegaliyi kontrol altına almak için
en çok kullanılan ajandır.
MS 20 months. p<0.0001
AML – 27%, ns
MS 9 months, p<0.001
AML – 38%, ns
Hidroksiüre lökositozu kontrol altına alsa da anemi ve
trombositopeni üzerine etkisi yoktur.Organomegaliyi kontrol altına
Wattel et al, Blood 1996; 2480 - 2487
• Düşük doz sitarabin KMML tedavisinde (diğer
MDS tiplerini de içeren çalışmalarda ) sıklıkla
kullanılmıştır.
• Bir çalışmada 2x 10mg/ m2s.c. 1-14 gün , bir
diğerinde ise ATRA (45 mg /m2 1-10 gün ) ile
20 mg s.c.kullanılmıştır ancak bu çalışmalarda
KMML olgu sayısı çok az olduğu için yanıt
açısından yorum yapılamamıştır.
• Topoizomeraz inhibitörleri de KMML
tedavisinde kullanılmıştır.Topotekanın hem
intravenöz hem de oral formu ile çalışma
yapılmış ve yanıt ( %27 tam yanıt ) alınmıştır .
Ancak halen topotekanın hidroksiüreye üstün
olduğunu gösteren çalışma yoktur.
• Steroid Cilt tutulumu ve plevral effüzyonda
semptomatik kontrol
histon deasetilaz inhibitörleri
farnezil transferaz
inhibitörleri gibi
Hipometilasyon Yapan Ajanlar
• Miyelodisplastik sendrom tedavisinde kullanılan
azasitidin ve desitabin
• Yüksek dozlarda DNA sentezini inhibe ederek sitotoksik
• Düşük dozlarda hücre büyüme ve farklılaşmasındaki
genleri modüle ederek etki gösterirler.
• Nitekim Oki ve arkadaşları JAK2V617F ve NPM1
mutasyonu olan KMML olgularında desitabin tedavisi
altında mutant allellerin kaybolduğunu veya azaldığını
göstermişlerdir . Blood.2008; 111: 2382–2384.
AZA 001 Study. Fenaux et al 2009. The Lancet Oncology, 10;3:223-232
24.5 months V 15.0 months. Median FU 21.1 months
• Avrupa: (2009)
– AZA001 trial
– 11 pts with CMML; not separately reported
• USA: (2004)
– 3 studies (CALGB 9221, 8921, 8421)
– Total of 19 patients with CMML
– ORR (CR + PR, MDS criteria): 15.8%
Summary of Studies of Demethylating Agents in CMML
Year
Drug
Number of
subjects
Single Centre?
Response
2011
Azacitidine
38
Yes,
Retrospective
39% ORR
11% CR
25% HI
2012
Azacitidine
10
Yes,
Retrospective
60% ORR
40% CR
2007
Decitabine
19
Yes
69% ORR
58% CR
11% HI
2008
Decitabine
31
No
ORR 25%
CR 14%
PR 11%
HI 11%
2011
Decitabine
39
No
ORR 38%
CR 10%
Marrow resp
21%
In order: 2011 Costa et al, Cancer 117, 2690-2696; 2012 Thorpe et al, Leuk Res, 36, 1071-1073; 2007 Aribi et al, Cancer 109, 713717; 2008 Wijermans et al, Leuk Res 32, 587-591; 2011 Braun et al, Blood 118, 3824-3830.
• Hipometilasyon yapan ajanlarla Faz II
çalışmalar mevcuttur ,Faz III randomize
çalışma mevcut değildir.
• Çoğu çalışma MDS olarak yapılmış ve KMML
için ayrı yorum yapılmamıştır.
• Toplam yanıt oranı %25 -70 arasında.
• Henüz prognostik skorlara göre tedavi
yönlendirilemiyor.
• KMML de Azasitin ile Faz II Çalışma
• KMML-2 veya KMML 1 (transfüzyon bağımlılığı veya
splenomegali gibi risk faktörleri)
KMML tedavisinde Azasitidin
–
–
–
–
–
–
–
–
Tam yanıt
10%1 - 58%2
Parsiyel Yanıt
0%1 - 16%2
Hematolojik Düzelme
3/5 transfüzyon bağımsız
OS
14 ay1
1 Dhruva et al, Blood 2005, #4931
2 Silverman et al, JCO 2006, 24, 3895
•
•
•
•
•
32 hasta (yüksek riskli )
Ortalama yaş 70 (57 – 85); 67%erkek
2 hasta <1 siklus
14 hasta < 6 siklus ( progres)
16 hasta ≥ 6 siklus
Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
Sonuçlar
• Transfüzyon bağımlı 20 hastanın 6 sı transfüzyon
bağımsız hale gelmiştir.
• 5/7 Hidroksiüre kesilebilmiş
• 5 hastadan sadece 1 inde cilt bulguları gerilemiş
• Ortalama yanıt süresi 7.5 ay
Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
Sonuç
“ Klinik olarak önemli yanıt oranı düşük (%10-17)
Sadece 3 hasta tedaviye devam ediyor.
Oral Azasitidin, kombinasyon çalışmaları?
Drummond et al, abstract 0869, EHA 2012
• Monosit sayısının 10 000 altında olması ,
periferde % 5 altında blast olması tedaviye
yanıt ve survival ile ilişkili bulunmuştur.
• Transfüzyon bağımlılığı ve Azasitidin öncesi
Hidroksiüre kullanımı düşük yanıtla ilişkili
bulunmuştur.
• TET-2 pozitifliği de yüksek yanıtla ilişkili
bulunmuştur.
Leukemia & Lymphoma, March 2013; 54(3): 658–661
Ades ve ark
• 76 hasta (3merkezde )
• Azasitidin (ort 6 siklus )
• %45 KMML2 ,%55 inde splenomegali ve/veya BK
> 13 000
• %43 yanıt (13 TY)
• Ort yaşam 29 ay
• Kİ %10 üzeri blast ve splenomegali düşük yanıt ile
ilişkili
Leuk Res 2013 Feb12 (Epub ahead of print)
• Hipometilasyon yapan ajanların kök hücre
nakli öncesi malign klonu yok etme amaçlı
kullanımı da gündeme gelmeye başlamıştır.
• Farnesil transferaz inhibitörleri , TNF α
inhibitörleri ile birlikte kullanımı da çalışmalar
arasındadır.
• Hem azasitidin hem de desitabinin
hipometilasyon yapıcı etkileri tek bir tablet
hidroksiüre ile tümüyle bloke olabilir. Bu
nedenle hidroksiürenin bu ajanlarla eş zamanlı
kullanımı kontrendikedir.
• Ancak hidroksiürenin yarı ömrü çok kısa
olduğu için hipometilasyon yapıcı ajanlara
başlamadan 24 saat önce kesilmesi yeterlidir .
FarnezilTransferaz İnhibitörleri (FTİ)
• RAS mutasyonu KMML de (özellikle proliferatif
tipte) sık izlendiğinden FTİ ler KMML tedavisinde
umut vermiştir.
• Tipifarnib ve lonafarnib bu amaçla Faz I-II
çalışmalarda kullanılmıştır.
• Lonafarnib oral etkili olabilen farnezil transferaz
inhibitörüdür.
• Feldman ve ark. 200-300 mg oral (sürekli)
Lonafarnib ile 35 olgunun 10 unda yanıt
almışlardır.
• Klofarabin ,
• lenalidomid,
• vorinostat ve panabinostat (histon deasetilaz
inhibitörleri )
gibi yeni ajanlar tek başlarına veya hipometile
edici ajanlarla kombine olarak KMML
tedavisinde araştırılmaktadır
Male Cases
Female Cases
Male Rate
Female Rate
RİC
100
12
≈ 85-90% of patients are >65
90
10
80
70
rate per 100,000 population
estimated cases UK
8
60
50
6
40
4
30
20
2
10
0
0
0-4
5-9
www.hmrn.org
10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 age
35-39
40-44 (years)
45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79
at diagnosis
80+
• Eissa ve ark. kök hücre nakli yapılan ( azaltılmış
veya ablatif hazırlama rejimi ile) 85 hastayı
değerlendirdiklerinde relaps hızını 10 yılda % 27
bulmuşlardır.
• MD Anderson prognostik skorunu relaps ile ilişkili
bulmuşlardır.
• Progresyonsuz yaşam 10 yılda %38 bulunmuştur.
• Düşük hematokrit , yüksek riskli sitogenetik , ileri
yaş ve eşlik eden hastalık skoru yüksek ise
mortalite yüksek bulunmuştur .
Biol Blood Marrow Transplant.2011;17(6):908-915.
Transplant Sonuçları
EBMT Study 2010
• 283 allo SCT 152 MA ,87 RİC
• Grade 2-4 Akut GVHD ile düşük relaps riski
• Kronik GVHD gelişmedi ise relaps riski yüksek ,
EFS ve OS düşük
• Yaş ,sitogenetik , hastalık durumu , BM vs PBSC:
etkisiz
• Tanıdan 12 aydan sonra nakil yapılanlarda EFS ve
OS yüksek
Symeonidis 2010, BMT 45, S241, Abstract P803
Transplant Sonuçları: 1992-2009
73 hasta 1992 – 2009
Ort yaş 53
43 RIC / 30 MA; 41 sibling / 32 MUD
Transplantta splenomegali (HR 0.48)
2004 öncesi transplant (HR 0.42)
?sito genetik risk grubu
1/3 : Kür
1/3: TRM
1/3: Relaps
Park et al, 2013, EJH; epub ahead of print.
BCSH MDS Guidelines (Draft): Management of
CMML
Recommendations:
• Supportive care +/- hydroxycarbamide as required is recommended for most
patients (Grade 1B).
• Azacitidine is licensed for non-proliferative CMML-2 and can reasonably be
recommended. Hypomethylating agents are unlicensed for proliferative disease
(WCC ≥ 13 x 109/L) and as such their routine use is not recommended (Grade
2C).
• Allo-SCT with or without preceding AML-type chemotherapy should be
considered for selected patients (Grade 2B).
• Patients requiring treatment should be considered for any appropriate clinical
trial.
Drummond & Bowen 2012
Sonuç
• Tanı güç olabilir.
• Hastalığın patogenezi tam olarak
belirlenememiştir.
• Hastalığa spesifik tanı koyduran ve tedavi
hedefi olabilecek spesifik bir genetik anomali
bulunamamıştır fakat bu konuda arayışlar
devam etmektedir.
• Yeni KPSS
• Tek küratif tedavi Allo SCT (% 30 kür). Ancak
sınırlı sayıda hastaya uygulanabiliyor.
• Hipometilasyon yapan ajanların etkisi sınırlı
• Yeni ajanlar ve kombinasyonlar deneniyor.
•
•
•
•
•
KMML
BCR-ABL (-) atipik KML
Juvenil miyelomonositik lösemi
Sınıflandırılamayan MDS/MPN
Belirgin trombositozla seyreden halka
sideroblastlı refrakter anemi (RARS-T)
Morfoloji
X 100, oil Immersion
TANI
• KMML de gerek patolojik özelliklerin gerekse
klinik seyrin çok farklı olması nedeni ile tanı ve
tedavide zorluklar yaşanmaktadır.
(Miyeloproliferatif , miyelodisplastik özellikler)
• 1994 de FAB grubu lökosit 13 000 üzeri ise
(MP KMML ) altı ise (MDS KMML )
• Kern ve arkadaşları akut monositer lösemi ve
KMML olgularının akım sitometri sonuçlarını
karşılaştırmışlar her iki grupta da CD 56 aberan
ekspresyonu tesbit ederken CD2 aberan
ekspresyonunu sadece KMML de tesbit
etmişlerdir.
• Ayrıca granülositik hücre /monositer hücre
oranını KMML de daha yüksek bulmuşlardır.
Leuk Lymphoma. 2011; 52(1): 92–100.