LHRH Agonistleri

Transkript

LHRH Agonistleri

METASTATİK PROSTAT
KANSERİNDE
HORMONOTERAPİ
9.Üroonkoloji Kongresi
Prof. Dr. Semih Ayan
LHRH
LH
testis
ACTH
DHEA
testosteron
Adrenal
DHT- prostat
9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA
İlk Çalışmalar
• Hugins ve Hodges (1941):orşiektomi ve
östrojen, metastatik prostat kanserli
hastalarda yararlı
J Urol 2002, 168,1: 9-12
(Reprinted with permission Cancer Res, 1: 293–297,
1941.)
Charles B.
Huggins,
Nobel Ödülü
1966
• VACURG (1967): orşiektomiye karşı
plasebonun etkinliğini karşılaştırdıkları
çalışma, 1 ve 5 yıllık izlemde orşiektomi
lehine sağkalım avantajı
J Urol 1967; 98:516-522
Bilateral orşiektomi
MEDLINE
Cancerlit,
EMBASE,
and
Cochrane
Library
database
19661998
LHRH agonistleri ile 10 çalışmada
1908 hasta:
LHRH agonistleri ile DES ve
orşiektominin etkinliği eşit
LHRH agonistleri arasında OS
farkı yok, leuprolide ve buserelin
ile CI goserelin’den daha geniş
(HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]),
(HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404])
(HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]).
8 çalışmada
2717 hasta :
NS AA ile elde
edilen OS
daha düşük,
HR istatiksel
anlamlılığa
yakın (hazard
ratio, 1.2158
[CI, 0.9881.496]).
LHRH
agonistleri ile
tedavi terki
(0%- 4%), NS
AA ile olana
(4% to 10%)
göre daha az
Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen
suppression in men with advanced prostate cancer: a
systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med.
2000;132(7):566-77
Bilateral orşiektomi
•
•
•
•
Birkaç saat içinde kastre androjen seviyelerine ulaşılmasını
sağlar.
Kastre testosteron seviyesi : < 50 ng/dl,
hassas ölçüm yöntemleri ile cerrahi kastrasyon sonrası ortalama
testosteron seviyesi ortalaması 15 ng/dl olarak bildirilmektedir
Olumsuz özellikleri : geri dönüşümsüz kastrasyon oluşturması,
kötü psikolojik etki
Tunika albuginea ve epididimis korunarak yapılan bilateral
subkapsüler orşiektomi ile de aynı kastrasyon seviyelerine
ulaşılmaktadır.
Polascik TJ et l.J Urol 1999;162(2):293-306.
Östrojenler
• Hipotalamustan salınan LHRH’ın
baskılanması
• Leydig hücrelerin direkt etki
• Androjen inaktivasyonu
Östrojenler
•
•
•
Dietilstilbestrol (DES) : Bugüne dek en sık
kullanılan östrojen
5 mg/gün dozunda : yüksek oranda
kardiyovasküler toksisite
Byar DP. Proceedings: The Veterans Administration Cooperative
Urological Research Group's studies of cancer of the prostate. Cancer.
1973;32(5):1126-30.
1 mg/gün : terapötik etkinlik sürüyor,
ancak bilateral orşiektomiye göre daha fazla
kardiyovasküler istenmeyen olaya rastlanıyor
Oh WK.The evolving role of estrogen therapy in prostate cancer. Clin
Prostate Cancer. 2002;1(2):81-9.
Östrojenler
• Son yıllarda ilgi tekrar artmıştır :
östrojenlerin kemik dansitesini ve bilinçsel
fonksiyonları baskılamaması

hormona dirençli prostat kanserlerinde
yüksek oranda PSA yanıtlarının alınması

prostat kanser hücrelerinde yeni bir östrojen
reseptör tipinin (ER-beta) saptanmış olması

J Urol. 2001;165(4):1146-51
910
T04NXM1
Poliestradiol
fosfat 240
mg ayda 2
im
Triptorelin
+flutamid
250mgx3
Orşiektomi+fl
utamid250
mgx3
8
5
5
PFS üç grupta benzer
Total sağkalım farkı yok
HÖS farkı yok
h
a
s
t
a
Kardiyovasküler mortalite
oranları benzer
Nonfatal kardiyak olay
oranı: PEP grubunda
yüksek
ö
l
ü
m
ü
Ciddi kemik
komplikasyonu MAB
grubunda yüksek
Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):220-9.
Östrojenler
MEDLINE
Cancerlit,
EMBASE,
and
Cochrane
Library
database
19661998
1908 hasta:
farkı yok, leuprolide ve buserelin
ile CI goserelin’den daha geniş
(HR, 1.0994 [CI, 0.207- 5.835]),
(HR, 1.1315 [CI, 0.533- 2.404])
(HR, 1.1172 [CI, 0.898-1.390]).
8 çalışmada
2717 hasta :
NS AA ile elde
edilen OS
LHRH a’lerine
göre daha
düşük, HR
istatiksel
anlamlılığa
yakın (hazard
ratio, 1.2158
[CI, 0.9881.496]).
NS AA ile
tedavi terki
(4%-10%)
LHRH
agonistlerine
göre (0%4%), göre
daha yüksek
Seidenfeld J et al. Single-therapy androgen
suppression in men with advanced prostate cancer: a
systematic review and meta-analysis.Ann Intern Med.
2000 Apr 4;132(7):566-77
LHRH Agonistleri
• (löprolid, goserelin, buserelin ve
triptorelin)
• ileri evre prostat kanseri tedavisinde en
sık uygulanan ajanlar haline gelmiştir
• Bir, iki, üç ya da altı aylık depo formları
şeklinde bulunurlar
Oefelein MG, Resnick MI. Effective testosterone suppression for patients with
prostate cancer: is there a best castration? Urology. 2003;62(2):207-13.
LHRH Agonistleri
Pulsatil olmayan kronik LHRH varlığı
LH ve FSH salınımını baskılanması
testosteronun 2-4 hafta içinde kastrasyon
seviyelerine düşmesi
LHRH Agonistleri
• Alevlenme fenomeni : Uygulanmasını izleyen 2-3 gün
içinde başlayan ve yaklaşık bir hafta kadar süren LH
indüksiyonuna bağlı testosteron artışı
• 48 saat- 7 gün
metastatik prostat kanserli hastada spinal kord kompresyonu,
akut üriner retansiyon
obstrüktif böbrek yetmezliği görülebilir
Ancak bu riskin artmış olduğu asıl hasta grubunun yüksek volümlü,
semptomatik kemik metastazları olan hastalar olduğu bilinmektedir
• Alevlenme fenomeninin engellenmesi için LHRH agonisti ile birlikte
aynı gün başlanan bir antiandrojenin iki hafta sürdürülmesi
gereklidir.
MEDLINE
Cancerlit,
EMBASE,
and
Cochran
e Library
database
19661998
1908 hasta:.
farkı yok, leuprolide ve
buserelin ile CI goserelin’den
daha geniş (HR, 1.0994 [CI,
0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI,
0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI,
0.898-1.390]).
Seidenfeld J et al. Ann Intern Med.
2000 Apr 4;132(7):566-77
8 çalışmada
2717 hasta :
NS AA ile elde
edilen OS
LHRH a’lerine
göre daha
düşük, HR
istatiksel
anlamlılığa
yakın (hazard
ratio, 1.2158
[CI, 0.9881.496]).
NS AA ile
tedavi terki
(4%-10%)
LHRH
agonistlerine
göre (0%4%), göre
daha yüksek
LHRH Agonistleri
EAU 2009 Rehberi:
• LHRH agonistlerinin bilateral orşiektomi ve
DES kadar etkin (20 ng/dl altında
testosteron seviyesi) : Kanıt seviyesi 1a
• Bunun yanı sıra orşiektominin psikolojik
bozukluğunu ve DES’in kardiyovasküler
toksisitesini yaratmamaktadır.
LHRH antagonistleri
• LH, FSH ve testosteron seviyelerinde
alevlenme fenomenine yol açmadan hızlı
bir şekilde düşüşün istendiği hastalar için
uygun
• en önemli kullanım problemi : ciddi alerjik
reaksiyonlara yol açma riski
LHRH antagonistleri
•
Abarelix’in löproid asetat ve MAB (löprolid +
antiandrojen) ile karşılaştırıldığı faz III
randomize klinik çalışmalarda :
metastatik ya da tekrarlayan prostat kanserli
hastalarda testosteronun kastre seviyelere
inmesi ve PSA’nın düşmesi açısında fark yok
abarelix kolunda alevlenme fenomeni yok
abarelix kolunda ciddi alerjik reaksiyonlar
açısından fark yok
McLeod et al. Urology. 2001 ;58(5):756-61.
Trachtenberg J, et al. . J Urol. 2002;167(4):1670-4.
LHRH antagonistleri-abarelix
ABD’de FDA onayı (2003) : kullanımı
başka bir tedavi alternatifinin bulunmadığı
metastatik ve semptomatik hastalar ile
sınırlı,
İnjeksiyon yerinde reaksiyon ve sistemik
alerjik reaksiyon bildirimlerinin artması
nedeni ile kullanımdan çekilmiş (2008)
LHRH antagonistleri
• Degarelix :
• löprolid ile karşılaştırıldığı faz III çalışmada,
başlanmasından 3 gün sonra ortaya çıkan ve
bir yıllık takip boyunca devam eden testosteron
düşüşünü sağladığı
• injeksiyon yerinde löprolide nazaran daha sık
reaksiyon yaptığı (%40 vs %1), ancak ciddi bir
sistemik alerjik reaksiyona yol açmadığı rapor
edilmiş
• Aralık 2008’den itibaren ABD’de kulanım onayı
verilmiştir
Van Poppel et al. Eur Urol. 2008;54(4):805-13
Antiandrojenler
•
Etki : Prostat hücre nükleuslarında yer alan testosteron ve
dihidrotestosteron reseptörlerine bağlanarak apoptozisi indükler ve
kanser gelişimini inhibe eder
Anderson J. BJU Int. 2003;91(5):455-61.
•
Oral yoldan kullanılan bu ajanlar kimyasal yapılarına göre :
steroidal :siproteron asetat, megestrol asetat ve
medroksiprogesteron asetat
nonsteroidal : nilutamid, flutamid, bicalutamid
Steroidal antiandrojenler progestosyonel özelliklerinden dolayı
hipofizde santral inhibisyon da yaparlar.
Antiandrojenler
• medikal kastrasyonun tersine LH seviyesi
düşmez
• androjen üretimi baskılanmaz
• testosteron seviyesi normaldir ya da hafifçe
yüksektir
• hastaların çoğunda bir miktar da olsa potens
sürdürülebilmektedir
• hepatotoksisite, jinekomasti ve göğüs ağrısı
nonsteroidal antiandrojenlerin en sık yan
etkileridir.
Antiandrojenler
• Siproteron asetat (CPA) : Etkinliği iki faz III
çalışmada değerlendirilmiştir.
• EORTC 30761 çalışması : 236 lokal ileri ya da
metastatik hastada DES ve
medroksiprogesteron ile karşılaştırılmıştır.
• CPA ve DES arasında sağkalım farkı bulunmaz
iken, medroksiprogesteron alanlarda sağkalım
ve progresyon zamanı kısalmıştır
EORTC protocol 30761. Prog Clin Biol Res. 1989;303:111-6.
Antiandrojenler CPA
•
•
525 olgunun CPA, goserelin ya da goserelin +
CPA tedavilerine randomize edildiği diğer
çalışmada ise
Tek başına goserelin ile elde edilen
progresyona kadar geçen süre tek CPA alan
gruba göre daha uzundur (346 vs 225 gün)
Eur Urol. 1996;29(1):47-54.
•
CPA Avrupa’da lisanslı iken ABD’de
kullanılmamaktadır.
Antiandrojenler
• Flutamid : En eski nonsteroidal antiandrojendir.
• Oral yoldan 250 mg x3
• En önemli yan etkileri diyare ve
hepatotoksisitedir
• Erektil fonksiyonun yüksek oranda
sürdürülebildiğine dair ilk veriler daha sonraki
çalışmalarda teyyid edilememiştir (EORTC
30892’de %20)
EORTC Protocol 30892. Eur Urol. 2004;45(4):457-64.
Antiandrojenler
• Flutamid monoterapisinin standard tedavilerle
(bilateral orşiektomi ya da MAB) karşılaştırıldığı
sadece 2 faz III çalışmada sağkalım sonuçları
verilebilmiştir.
• PSA ≤100 ng/mL olan hastalarda flutamid ile
sağlanan sağkalım diğer kollara benzerdir
Pavone Macaluso M. Flutamide monotherapy versus combined androgen blockade in
advanced prostate cancer. Interim report of an Italian multicenter randomized study.
SIU 23rd Congress, 1994; 354a.
Boccon-Gibod L, Fournier G, Bottet P, Marechal JM, Guiter J, Rischman P, Hubert J,
Soret JY, Mangin P, Mallo C, Fraysse CE. Flutamide versus orchidectomy in the
treatment of metastatic prostate carcinoma.. Eur Urol. 1997;32(4):391-5.
Antiandrojenler
• Flutamidi MAB ile karşılaştıran metastatik
prostat kanserli 700 hastanın kaydedildiği
ve devam etmekte olan İsveç çalışmasının
sonuçlanması flutamid monoterapisi ile
ilgili tartışmaya önemli katkı sağlayacaktır
Antiandrojenler
•
•
Bicalutamid :
Monoterapisi ile ilgili ilk çalışmalarda MAB için onay
alınan 50 mg/gün dozu kullanılmış ve kastrasyon
tedavilerine göre daha kötü sağkalım sonucu alınmıştır
Casodex Study Group. Eur Urol. 1998;33(1):39-53.
•
•
Monoterapi için günlük dozun 150 mg’a çıkarılması ile
yapılan iki randomize prospektif çalışmada :
M1 hastalarda PSA 400’ün üzerinde olmadıkça
kastrasyon ile benzer sağkalım sağladığı bildirilmiştir
Prostate Cancer Prostatic Dis. 2001;4(4):196-203.
Bicalutamid 150 mg/gün
EPC Program
Bicalutamid EPC Program (n=8113)
Yerel katılımcılar tarafından uygulanan primer tedavi
Trial 23
N. America
(n=3292)
Trial 24
Europe / RoW
(n=3603)
Trial 25
Scandinavia
(n=1218)
1:1 randomizasyon Bicalutamid 150 mg ya da placebo
Primer son nokta hastalık progresyonu ve sağkalım
Wirth et al. J Urol. 2004;172(5 Pt 1):1865-70.
Toplam sağkalım: ortanca 5.4 Yıllık
takip
Sağkalım oranı
1.0
0.8
Bicalutamid 150 mg
Placebo
0.6
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
Ölüme dek geçen yıl
6
7
8
HR 1.03; 95% CI 0.92, 1.15; P=0.582
Bicalutamid 150 mg events = 628 (15.5%)
Placebo events = 608 (15.0%)
Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:1865-70.
Progresyonsuz sağkalım-Lokal ileri evre hastalık
ort 5.4 Yıllık takip
Progresyon gösteren hasta (%)
70
61.2
60
50
Bicalutamid 150 mg
Placebo
48.6
44.2
40
33.5
30
15.6
20
20.0
10
0
HR:
P-value:
Sadece izlem
0.53
<0.001
Radikal Prostatektomi
0.71
=0.00340
Radioterapi
0.58
=0.00348
Wirth MP et al. J Urol. 2004;172:1865-70. . 9.ÜROONKOLOJİ KONGRESİ ANKARA
Antiandrojenler-bicalutamid
•
ortanca 7.4 yıllık takibi
sonunda lokal ileri
evredekilerin sağkalımı primer
tedavinin ne olduğu fark
etmeksizin iyileşme
göstermiştir
McLeod et al. BJU Int. 2006;97(2):247-54.
•
Bicalutamidin en önemli yan
etkisi olan jinekomasti (%70)
ve göğüs ağrısı (%68)
antiöstrojenler ile, profilaktik
radyoterapi ile ya da
mastektomi ile tedavi edilebilir
Van Poppel et al. Eur Urol. 2005;47(5):587-92
Antiandrojenler
•
•
•
•
•
Nilutamid :
ikinci kuşak bir antiandrojendir
günde 1 kez oral (yarılanma ömrü 45 saat)
bulantı, kusma, alkol intoleransı ve karanlığa
adaptasyonda güçlük en sık görülen yan etkilerdir
İnterstisyel pnömoni nadir görülen ancak ciddi bir yan
etkidir
Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after
androgen ablation fails.. J Urol. 2003;169(5):1742-4.
Antiandrojenler
•
•
Nilutamid monoterapisini kastrasyon tedavileri
ya da diğer antiandrojenler ile karşılaştıran bir
çalışma yok
Metastatik prostat kanserli 457 olgunun dahil
edildiği bir çalışmada, orşiektomi veya plasebo
ile kombine edilen nilutamid grupları
karşılaştırılmış, orşiektomi+nilutamidin kombine
edildiği kolda hastalığa özgü sağkalım ve genel
sağkalım açısından önemli artış olduğu
bildirilmiştir.
International Anandron Study J Urol. 1997;158(1):160-3.
MEDLINE
Cancerlit,
EMBASE,
and
Cochrane
Library
database
19661998
1908 hasta:.
farkı yok, leuprolide ve
buserelin ile CI goserelin’den
daha geniş (HR, 1.0994 [CI,
0.207- 5.835]), (HR, 1.1315 [CI,
0.533- 2.404]) (HR, 1.1172 [CI,
0.898-1.390]).
Seidenfeld J et al. Ann Intern Med.
2000 Apr 4;132(7):566-77
8 çalışmada
2717 hasta : NS
AA ile elde
edilen OS LHRH
a’lerine göre
daha düşük, HR
istatiksel
anlamlılığa yakın
(hazard ratio,
1.2158 [CI,
0.988- 1.496]).
NS AA ile tedavi
terki (4%-10%)
LHRH
agonistlerine
göre (0%- 4%),
göre daha
yüksek
Maksimal Androjen Blokajı
(MAB)
• 21 çalışma, 6871 hasta
• Monoterapi ya da MAB sonrası sağkalım
• 20 çalışmada 2 yıllık takipte MAB ile diğer kollar
arasında fark yok ( [HR] = 0.970; 95% CI: 0.8661.087)
• 10 çalışmada 5 yıllık takipte MAB lehine
sağkalım avantajı(HR = 0.871; 95% CI, 0.8050.942)
Samson DJ et al.Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with
combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma. Cancer.
2002 Jul 15;95(2):361-76.
• 20 çalışma 6320 olgu,
• Progresyonsuz sağkalımda 1. yılda
anlamlı iyileşme (OR = 1.38; 95% CI 1.151.67; 7 çalışmadan 2278 hasta).
• PFS’da MAB lehine %5 artış(%30 vs %25)
• HÖS’da 5 yılda anlamlı iyileşme (OR =
1.58; 95% CI 1.05 to 2.37; 2 çalışmadan
781 hasta)
Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for
advanced prostate cancer: a systematic review. Urology. 2001;57(4):727-32.
• EAU 2009 rehberi: MAB alanlarda
sağkalım çok az da olsa artmaktadır (Kanıt
seviyesi 1a)
• Ancak bu kadar sınırlı bir sağkalım
iyileşmesi elde etmek için ödenen çok
yüksek bir maliyetin yanı sıra hematolojik,
gastrointestinal ve oftalmolojik yan etkiler
de artmaktadır
Minimal androjen blokajı
( periferal androjen blokajı)
• 5 alfa-redüktaz inhibisyonu yaparak
intraprostatik dihidrotestosteron seviyesini
azaltan finasterid ile bu dihdirotestosteronun
reserptörlere bağlanmasını engelleyen
nonsteroidal antiandrojenin kombinasyonu ile
yapılır.
• Hayat kalitesi ve seksüel performansın
korunmasına yönelik kaygı ile kullanılmaktadır.
Hemen tamamında flutamid ile kombinasyon
yapılan faz II çalışmaların olumlu sonuçları
yayımlanmış olmakla birlikte standart bir tedavi
şekli olarak kabul edilmemektedir.
Hormonoterapide Tartışmalı
Konular
1.Standart başlangıç tedavisi ne olmalıdır ?
•
•
Orşiektomi ?, östrojen ?
LHRH agonistleri ?, MAB ?, tek antiandrojen ?
•
Yaşam kalitesindeki olumlu yöndeki farklara, genel
sağkalım ve progresyona kadar geçen sürenin cerrahi
kastrasyon ve östrojene göre daha uzun olduğunu
bildiren ?? veriler eklenince LH RH analogları
Vogelzang NJ, final results of a randomized trial. Zoladex Prostate Study Group.
Urology. 1995;46(2):220-6.
Hormone treatment for prostate cancer, UK,
1975–2004
(Adapted with permission from Hussain S et al. BJU Int
2008;101(5):547–55)
Konular
• ASCO’nun 2007’de yeniden gözden
geçirilen uygulama rehberinde : LHRH
agonistleri ile orşiektomi seçenekleri
arasında bir öncelik tercihi yapılamaz,
tedavi seçenekleri hasta ile birlikte
değerlendirilmelidir
•
Initial Hormonal Management of Androgen-Sensitive Metastatic,
Recurrent, or Progressive Prostate Cancer: 2007 Update of an American
Society of Clinical Oncology Practice Guideline.D. Journal of Clinical
.
Oncology, 2007;25(12):1596-1605
Konular
2.Antiandrojenler diğer kastrasyon tedavileri kadar
etkin midir ?
• Fiziksel performansı ve libidoyu daha az etkilemesi
avantajı ile tek başına antiandrojen tedavisinin
popülaritesi son zamanlarda arttırmıştır.
• ASCO rehberi ; seksüel yaşamı ile ilgili kaygıları olan
olgularda ancak bir alternatif olarak düşünülebilir
• EAU 2009 rehberine göre: düşük PSA’lı metastatik
prostat kanserli hastalar için yüksek doz bicalutamid,
kastrasyon tedavilerine bir alternatif olarak belirmiştir.
Steroidal antiandrojenler monoterapi için
önerilmemektedir.
Konular
3.Kombine androjen blokajı tek başına kastrasyon
tedavisinden daha mı iyidir ?
•
Prostate Cancer Trialists’ Group’un yaptığı veri analizi
sonucuna göre kombine androjen blokajı yapmak tek
başına LHRH agonisti ile tedaviye göre küçük ancak
anlamlı bir avantaj sağlamaktadır (%75.3 vs %72.4, 5
yıllık mortalitede azalma %2.9)
•
Ancak nonsteroidal antiandrojenlerle LHRH
agonistlerinin kombine edilmesi ile yapılan MAB’da
abdominal ağrı, diyare, oftalmik problemler ve anemiye
daha sık rastlanmaktadır.
Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group. Maximum
androgen blockade in advanced prostate cancer: an
overview of the randomised trials.. Lancet.
2000;355(9214):1491-8.
MAB Metaanalizi
•
20 çalışma (6,320 hasta).
•
Sağkalım için OR bakıldığında :
– 1.03 (95% CI:0.85 to 1.25) @ 1yıl
– 1.16 (95% CI:1.00 to 1.33), @ 2 yıl
– 1.29 (95% CI:1.11 to 1.50) @ 5 yıl
•
OS ancak 5 yılda anlamlı farklı halde
•
PFS sadece 1.yıl için daha iyi (OR=1.38)
•
Hastalıksız (cancer free) sağkalım ancak 5 yılda iyileşiyor (OR=1.22)
•
Yan etki MAB ile daha sık (%10 ilaç bırakma)
•
Yaşam kalitesi MAB ile daha kötü
Sonuç:
•
MAB ile 5 yılda total sağkalım ve hastalığa özgü sağkalımda kısıtlı bir
artış var, ancak artmış yan etki ve azalmış yaşam kalitesi pahasına
Schmitt B, Combined androgen blockade with nonsteroidal antiandrogens for
advanced prostate cancer:
a systematic review. Urology. 2001;57(4):727-32.
Konular
•
•
•
•
4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş
tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi ?
MRC çalışması :
938 lokal ileri ya da asemptomatik metastatik
hasta
Erken dönemde hemen ADT almışlarda
sağkalım avantajı var
15 yıla kadar uzayan takipte sağkalım farkı yok
MRC, Br J Urol 1997
Kirk D, Br J Urol 2000
Hormonoterapi erken-geç:EORTC 30891
Studer, U. E. et al. J Clin Oncol; 24:1868-1876 2006
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Çalışmaya alınan tüm hastaların Total sağkalımı
Erken tedavi grubunda genel sağkalımda hafif bir artış gözlenirken,
hastalığa özgü sağkalımda fark yoktur
Erken androjen deprivasyonundan daha fazla yarar görenler yüksek
.
PSA’ya
sahip genç yaştaki olgular gibi görünmektedir.
(A) ilk semptomartik progresyona kadar geçen süre ve (B) ilk objektif progresyon
Erken ADT alanlarda semptomatik progresyona ve objektif
progresyona kadar geçe süre daha uzun P < .0001
Hormonoterapide Tartışmalı Konularerken vs geç
•
•
lenf nodu metastazı :
Yakın zamanda 11.9 yıllık ortanca izlem süresi
ile güncellenen Messing çalışmasında, erken
deprivasyon yapılan grupta hastalığa özgü
mortalite %15 iken progresyon olunca tedavi
verilen grupta bu rakam % 49 idi
Messing EM.Immediate versus deferred androgen deprivation treatment
in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy
and pelvic lymphadenectomy.Lancet Oncol. 2006;7(6):472-9.
ECOG 7887 Trial: Study Design
Radikal prostatektomi
+ lenf nodu diseksiyonu
(n=98)
Randomized
Erken hormonoterapi
(70% Goserelin,
30% bilateral orşiektomi)
(n=47)
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
Messing EM et al. J Urol. 2003; 169(suppl4): 396(Abs1480).
Progresyona dek izlem
(n=51)
Nod pozitif PCa’da Cerrahi sonrası
Hormonal Tedavi vs izlem
Erken HT
1.0
izlem
0.8
0.6
0.4
Prostate Cancer-Specific
Survival
0.2
P=0.001
0.0
0
20
40
60
80
100
120
aylar
Messing EM et al. N Engl J Med 1999; 341(24): 1781-8.
Hormonoterapide Tartışmalı Konular-lenf
nodu metastazı-erken vs geç
•
•
•
•
EORTC 30846 çalışması :
ortanca 8.7 yıllık izlem süresine
erken ya da geç hormonoterapi alan lenf nodu
pozitif olgular arasında sağkalım açısından
fark yoktur
Ancak bu çalışmada, Messing çalışmasından
farklı olarak lenf nodu pozitifliği saptandığında
prostatektomiler tamamlanmamıştır.
Schröder FH et al. Results of European Organisation for the Research and Treatment of
Cancer 30846--a phase III study..J Urol. 2004;172(3):923-7.
Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde hastalığa özgü ölüm için erkene karşı geciktirilmiş ADT
Forest plot
Copyright © American Society of Clinical Oncology
Loblaw, D. A. et al. J Clin Oncol; 25:1596-1605 2007
Progresif ya da metastatik prostat kanserlilerde tüm hastalıklardan ölüm için
erkene karşı geciktirilmiş ADT Forest plot
Copyright ©
American D.
Society
of Clinical
Oncology
Loblaw,
A. et
al. J Clin
Oncol;
25:1596-1605 2007
Hormonoterapide Tartışmalı Konular-erken vs
geç
• Hormonoterapi başlanma zamanı ile ilgili çalışmaların
kısıtlayıcıları:
• Verilerin alındığı çalışmalarda PSA ikilenme zamanı,
Gleason derecesi, ADT’ye PSA yanıtı gibi kriterlerin
kullanılmamış olmasıdır.
• Özellikle genel sağkalım, hastalığa özgü sağkalım ve
metastatik oluncaya dek geçen sürenin önemli bir
belirteci olduğu kabul edilen PSA ikilenme zamanını
kullanan çalışmaların sonuçları, erken androjen
deprivasyonu kullanımı için uygun hastaları seçmenin
yanı sıra başlangıçta sitotoksik kemoterapi veya yeni
biyolojik ajanların kullanılabileceği bir hasta grubunun
oluşmasına da katkıda bulunacaktır.
Konular
4.Erken androjen deprivasyonu geciktirilmiş
tedaviye göre daha iyi sonuç verir mi ?
• EAU 2009 rehberi: asemptomatik ileri evre prostat
kanserlerinde mevcut veriler ile bir tedavi zamanlaması
tavsiyesinde bulunulamaz.
• ASCO’nun 2007 metaanalizi : metastatik ya da progresif
prostat kanserli olgularda androjen deprivasyonuna
hemen başlananlar ile semptomatik olduğunda
başlananlar karşılaştırıldığında; hastalığa özgü mortalite
rölatif riskinde hafif bir azalma (%17) olurken genel
sağkalımda herhangi bir farka rastlanmamıştır.
Konular
5.Aralıklı androjen deprivasyonu (AAD) sürekli
androjen deprivasyonuna göre daha mı yararlıdır?
• Teorik olarak androjen deprivasyonu yapıldıktan sonra
ortaya çıkabilecek androjenden bağımsız hücreler
gelişmeden önce hormonoterapiyi kesmek, tamamen
androjene bağımlı kök hücrelerin yeniden gelişmesini ve
hormonoterapiye duyarlı dönemin uzamasını
sağlayacaktır.
• Bu temel yararın yanına yaşam kalitesini arttırma ve
tedavi maliyetini düşürme beklentileri de eklenince
aralıklı androjen deprivasyonu fikri cazip hale
gelmektedir.
Hormonoterapide Tartışmalı Konular-AAD
• EAU 2009 rehberine göre :
aralıklı androjen deprivasyonu yaygın
olarak kullanılmaktadır ve artık “deneysel
tedavi” olarak değerlendirilemez.
• faz II çalışmalar yeterli
• hormon duyarlı sürenin arttığına dair
sonuç veren faz III randomize çalışma
yoktur
M1
ya
da
N+
478
hast
Ort
PSA
158
R
A
N
D
O
M
İ
Z
A
S
Y
O
N
AAD
PSA<4 dur
PSA>10 başla
Ort 50
aylık
izlem
PROGRESYONSUZ
GEÇEN SÜRE
FARKSIZ
SAD
Miller K et al. Randomised prospective study of intermittent versus
continuous androgen supression in advanced prostate cancer. J Clin Oncol
2007 Part 1: 25
aralıklı androjen deprivasyonu uygulanacak
ise :
 aralıklı androjen tedavisi kastrasyon tedavisine ara vermedir,
dolayısı ile sadece kastrasyon tedavisi alanlar için gündeme
gelmelidir;
 yayımlanmış sonuçlar MAB alanlar için geçerlidir, tek başına LHRH
agonisti alanlarda ne olacağı net değildir;
 ara verilmeden önce hormon baskılama süresi en az 6-9 ay
olmalıdır;
 iyi bilgi verilmiş, hiçbir progresyon şüphesi olmayan hastalar için
uygundur;
 ara verilen hastalar 3-6 ay ara ile klinik değerlendirmeye ve PSA
ölçümüne çağrılmalıdır;
 klinik progresyon olduğunda ya da nonmetastatik hastalarda PSA 4,
metastatiklerde 10-15 ng/mL üzerine çıktığında tedaviye yeniden
başlanılmalıdır.
BJU Int. 2007;100(4):738-43.

LHRH Agonistleri

Transkript

Benzer belgeler

1987 İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi ( Mezuniyet )

Kongre ve Toplantı Salonları

Slayt 1 - Türkiye Milli Pediatri Derneği

2014 YILI FAALİYET RAPORU 1. Poliklinik ve servis çalışmaları a