Ulman İ, Avanoğlu A, Soydan S, Mutaf O. Sıçanlarda yaralanma

Ulman İ, Avanoğlu A, Soydan S, Mutaf O. Sıçanlarda yaralanma

a
Petliatrik Cerrahi Dergisi
3:
20-2J,
l)39
Srganlarda yaraianma sonrasr
siklofosfamid uygulanlaslnln
nedbelegmeyeuzun dtlnemde etkisi ('o)
l b r a h i m U L N I A N , A l i A V A N O C L U , S , r t i h aS O Y D A N , O k r r y I T I U T A F
Ege 0niversitesi Try Fakiiltesi Qocuk Cerrahisi ve Patoloji tlnabilim Dallan, lzm'v
A zet
Su m n a r y
Ettlgalrymadayara iyileSmesi iizerine olunsuz etkiIeri oldufu bilinen ajanlardan siklofosfatnidin
(CYC) iki ayl* rat deri yaralartndaki sikatrisi
dnleyici etkki araSttrrlmtstr. Qahsmada 23 erkek
albino ratn svt derilerine standart deri yaralart
oluSturulmuS ve primer kapanlarak iyileSmeye
brralabnqtt. lki gruba ayrrlan ratlardan A (n=l l)
grubuna yaralanmadan 24 saat sonra 20 mgtkg
CYC, B (n=i,2) grubuna ise aynt voliinde fizyolojik serun inlrageritoneal yolla verilmis, bu dozlar
haftada bir olmak iizere toplam altr kzz uyguIanmrsltr. Dizenli araltklarla ratlartn ldkosit
diizeyleri ve afvl*lart
kaydedilmistir. Yaralanmann 60. gilnt yarah deriler haztrlanarak kopma
direng testleri ve histopatolojik
incelemeler
yaprlmtstu.
Long tetrn effects oJ postoperative
cyclophosphamide on thc scar Jormation
I'rcliminary
results in a ral model
Sonuglara gdre; iki grup arasmda a{vltk kazannta
ve ry* miboskopisi diizeyinde yapilan histopatolojik galrymalar agstndan fark bulurunants, buna karSil* CYC uygulanan grupda likosit
diizeylerind.e ve kopma direncinde istatistikel olarak anlanb (p<0.0i,) diiSne saptaurugtr. Qa!ryrra,
bir yila kadar varan yaralar iizerinde de yaptlarak
gok geg diinemde yeniden sikatris oluSma olasiltlr
arastnlna!uJu
Anahtar
kelimeler: Yara
b eleSme, si klofo sfar ni<!.
iyi!eSmesi, ned-
Yara iyilegmesininfizloyojik sonucuolan ncdbeleqmebazanhipcrrotik skar, kcloid, eklcmIcrdc kontraktiirlcr,I0menIi organIardastcnozl:r
I Cime, K.K.T.C'ndcki S.Utusal
Qocuk Cernhisi Kongr e s i ' n d cs u n u k n u ; t u r ,1 . 1 - 1 6E y l r i l 1 9 8 8 .
Adrcs: Dr. Oktay !lUTAF, Ege tlnivcrsitesi Trp
Fakiiltesi Qmuk Cerr:hisi An:bi.lim Drlr, Bomova, lzmir
20
The present study reveals the long term effects of
cyclophosphamide (CYC) - an alkylating agent
known to impair wound healing - on scar formation in the wounds of rat skin. Standard skin
'vvouruIs were created on the backs of
23 male albino rals- CYC (20 mglkg) was adtninistered intraperitoneally to Broup A (n=ll) 24 hours after the
operation- Control group (n=12) received an equivalen! volune of saline.'fhese dosages were adtninistered weekly for six weeks- Leucocyte counJs
aruI weight gains were noted at appropriate intervals. The aninals were sacriliced at the 60th day
of wounding and their backskin containing the
scar was excised for measuring breaking strenth
atd for histopathological examinations. There
urere no significant differences between the two
groups in weight gain antl histology. In contrast,
leucocyte counls and breaking slregth values were
signifi,canly decreased in CYC graup (p<0.01).
lVe suggest that, light microscopy is insufficient
to show the histologic differences which are expected to be a lhe molecular level (e.g. crosslinkings of collagen). On the other hand, CYC
lowered the breaking slrength of 60 days old scar
up to 50 per cent of control group. The results
were interpretel as to be promising with respect to
the studies about conuoling the v,ound healing
process.'fhis needs to be supported with further
expertnenls rrutdeon al least one )ear old wounCs
to rule out the risk of long term scar reformation.
Key words: lVound healing, cicatrk, cyclophosphamide.
gibi istcnmcyendurumlarayol agar.Bunlardan
birisi dc kostik Ozofagusyanrklarrndaolu$an
striktiirlcrdirve kcsin olarakc&ili oldu!u kabul
edilcn bir tcdaviyontcmihen0zbulunamamrsur.
Yara iyi lcqmesin
in dc!iqik fazlannrctki lcycrck
sikatris ol u) urnunu 6 nlcmck amacryta latirojcnlcr
adryla da anrlan, betd-aminopropionitril
a
l. Ulnan
vc ark
uy{ uldus I
.l t qanlar<la.iru o1,r.r1o,nirt
(BAPf.l"),
pcnisilamincgibi rnaddclcr
dcncnmigvc
olumtu sonuqlarbildirilrni:;scdc az sayrdakiklinik galrgmalardanbazrlarrndabu ajanlarabaglr
toksisitcgOztcnmiqtir(3'e'II).
Yara iyilcqmesi iiz-crinectkisi incclcncoajanlard a n b i r g r u b u d a a n t i n c o p l a s t i ki l a g l a r d r r .
farklr mckanizmalyileqmcnin de!i5ik f:rzlarrna.
lar yoluyla, az vcyi gok hcmcntiimiiniinolums u z e t k i l e r i o k l u ! u b i l d i r i l m i g t i r( a ) . B u n l a r
:rmsrndaalkile edici ajanludanolan siklofos&unid i n , O z e l l i k l e p o s t o p c r a t i f d O n e m d eu y g u landrfrnda,2l giinliik yaralardakopma di4cncini
azalttrfr bclirtilmckte6i6 (l'2). Difcr ajirnlarta
kargrlagunldrlrnda,yara iyile$mesinindaha geg
dOncmlcrincetki ctmcsi ncdcniylcbu galrgmada,
y a r a i y i l e q m e s i n i n i s t c n m c y c ns o n u g l a n n r n
0nlcnmcsi amacrnaydnclik olarirksiklolosfamid
kullanrlmrgtrr.
Gereg ve Ydnter(l
E.O.T.F.DcncyHayvanrUrctim lllcrkcQahqmada
zi'ndcnsalhnan 285 t 65 gm. alrrhklanndrki23
adct erkck Norveg Albino srgankullanrldr.Bcqcrli
g r u p l a r h a l i n d e p a s l a n m a zg c l i k k a [ c s l e r c
yerle;tirilen,Yemra ltelct yemi ve gchiriqmc suyu
opcrasyoncSnccile ad libitum beslcncnsrganlara
sindelaboratuargartlanneah;malaniEin cn az bir
hafta siirc tanrndr. Opcr:rsyondirn
bir giin rincc
ldkositsayrlanbclirlcndi;alrrhklarrkaydcdildi.
t c s t i u y g u l r r n d rB. i r b i r i n d c ns a b i t h r z i l c u z a k l a q l n
d i l l c r a r a s r n ry c r l c q t i r i l c np u r g e l a n nk o p n r a s ra y n r
r r r r d lq i z d i r i l c nk u v v c t - r r m r n c i r i s i i l c d c b c l i r l c n d i . N o r m u l d c r i n i n k : r l r n l r ! ri l c d i r c k i l i q k i l i o l e n
g c r i l m c g i l c i l d i k k a t c a l r n m a d r ;y a l n r z c a k o p m a
anrnda uygul:rnrnkuvvct gram cinsindcrikaydcdildi. Hcr Olgtim rjnccsi cihaz ycnidcn k;rlibrc cdilcrck giinlcrc giirc ortaya qrkrbilccck tilgilm sapmlll
rr minimalc indirilmcyc A:trqrldr.Iyilcqnriq yarayr
igcrcrxlilcrdcri pargalan dcgil ik boy un r y<5n
tcm lcri
kullanrlrrak histopatolojik incclcmcyc alrndr.
Istatistikscl anrlizlcrdc E.U. Bilgisayar Ara5trrm:r
vc Uygulumr lvlcrkczindcki tublo-dtjkitm vc lvlinitab hazrr pakct programlanndanyararlunrldr. AnIamlr farklrlrk igin 0,95'lik giivcn srnrrr bulunmlsr lartt arandr. Sayrsal dcfcrlcr, ortalama vc orlalunurrn stendu! hatasr biciminde verildi.
ll ulgular
Hcr iki gruptit da yara cnfcksiyonu vc mortditc
gOrtilmcdi. Yaralanma sonrasl gcEcn iki
ay
siircsindc hcr iki grup arasrndaa!rrlrk artrSr
yOni"indcn
fark sapunmadr.ilag uygulamasrsonrasrndasiklolosfamidgrubundalOkositsaylslbclirgin olarakdii;tii. Buna k.ugrlrkfizyolojik scrum grubunda yaralanmadansonra lokosit
diizcylcrindchatif bir artmagOzlcndi($ckil l).
[.ok/mm
Siklofos.Grrrbu
Fia Scr. Crubu
IntrapcritonealKctaminc(100 mg/kg) ancstczisi
altrndasrrt dcrileri tra5lananvc povidonciodinc
ilc tcmizlcncnratlann srrtlannr,dcriyi tam kat
gegcn3 cm. uzunlulundr longitudinalbir kcsi
yaprldr.Kesi hemcn iiq adcr 4/0 atravmarikipck
s0t[rlcrle tck tck kapatrldr.
S r g a n l a r a ! r r l t k o r [ a l a m a l a r rc q i t i k i g r u b a
ayrrlarrkA (n=11)grubunayaralanmaclon
24 saat
, . Kinrya
s o n r as i k l o f o s f a m i d( E n d o x i r n - A s tla. E
Fvi
T
A. . f S \
,
1- YO
m r A ' cr r 5
r..o,
i. .nr .l .r-rf n n rYi t n n . . , r l
nlrrrk
rrr,,'rr
landr. B (n=12) grubundakiratl:rrada aynr voltimde
fizyolojik scrum rynr yolla vcrildi. Bu doz hrftadr
bir kcz olmuk 0zcrc toplrm irltr kcz.uygulendr. Hcr
uygulama rjnccsi kan ltikosir di.izcylcri kontrol
edildi.
Yaralanmanrn sckizinci giinii yuradaki stitiirlcr
alrndr. Postoperatif 60. giin tum srganlarctcr ilc
rild0riilcrck srrt dcrilcri, iyilcqmiq yar:r trm ortxdir
insizytrkalacek bigirndc Arklrrldr. Bu pargalurd:rn
nr dik olacuk bigimdc 3 cm X 0.8 cm boyutl:rrnda
iki parga dcri kcsildi. Tiirn srgrr{ardunalrnen iki
parga dcridcn birisinc Statigraph-R (Tcxtcchno,
Ntonchcngludbuch,W.C.) cihazrndakopma dircnr;
Ctin
0
7
14
2t
23
3i
42
.19 56
63
$ckil t. CYC grubunda liikosit diizcyindc
dri5rrre giizlcrrdi.
60 g0nliik yaralarauygulanankopmadircng tcsti
sonuglannagdrc siklofosliuniduygulanangrupta
t a z ed c r i l c r i nk o p r n a sirE i no r t a l a m a3 1 3 0t 1 5 0
g kuvvct gcrckirkcn,fizyolojik scrurngrubunda
bu dcfcr 6lCOt 2{0 g olarakbclirlcndi.Dcgcrlcr
istrtistiksclohrak anllmlr fark bulundu
aru/srnda
( p < 0 , 0 1 )( $ c k i l 2 ) .
2l
Pecliatrik Cerrahi Dergisi J: 20-?3,
li
1989
ll
lt
3 1 3 0+ 1 5 0 9
6100 + 24o g
KopmaDirengTesti
$ckil::f. Kopme
dakl frrk.
p < 0.01
dlrcng tcstl sonuglarr arlsrn-
Hematoksilcn-Eosinve dcfigik kol lagenboyalan
kullanrlarakrgrk m ikroskopisi d0zeyindc yaprlan
histopatclojikdcfcrlendirmcdc her iki gruptad4
iki ayhk normal yarada olmasr beklcnen
defi5ikliklcr g6zlcndi. C ruplar irrasmdabclirgin
bk fark idenmcdi.
Tartrgma
Yara iyileEmcsi,baglamavc bitig zamiurtankesin
betirli olmayan, bir olaylar zinciridir. Siirclcri
farkh da olsa, temcl olaylar tiim laboratuarhayvanr tiirlcrindc insanlardakigibidir. Bu konuda
gok saylda arastrrrnayaprlmrg ancak, cn uzun
s0rcli ve titiz gahgmalardanbirisi Levcnson ve
ark. tarafrndan 1965'de gergcklegtirilmigtir (E).
Qalgmaya gOrcsrqandcri yaralannda,baglangrgta
qok hrzh olan iyilcqmc olaylan 42. giinc kadar
aynr hrzladevametrnekte,bundansonra ise daha
yavagbk biEimdcbir yrla kadur mikroskopikolarek gdstcrilcbilcn dcfi gikliklcr silrmektcdir.Kopma dircncitJcmikroskopikdcgigimeparalelolar:tk 42. g0nekadarlinecr olarakartmakta,bundm
vc clri sigmoid halc gclsonraartl$azahna-kre
mcktcdir. Aynr arl;trrmacrlurbir yrlrn sonunda
yaranrngiic0niin,normal dcrininkinin 7o 80'i nc
eriqtifi ni bclirtmiglcrdir. Siklo fosfamid i n yara iyilcgmcsince&isinin aragtrnldrIrgahgmalarda
siirclcr l-35 giin arasrndadeligmcktedir vc daha
(l'2'5'6.7.
uzun si.ircligalrgmayarastlanmaml$g1
l 0 ' 1 3 )g. u n u nn c d c n i ,y a p r l m r S
olangahgmalann
siklofosfamidinyan c&ilcrini 6nlcmcycydnclik
--- olmalan olabilir. Bizim Ealgmarnrzdeisc iunaE,
nedbclcgme
iizerincolan olumsuzctliidcn yararlan-rnaktrr.Bu ncdcnlc ilacrn uygulaml silrcsi
22
1
I
,_{
I
I
uzun tutuknul vc yiuanrnmaksimumgiicc yakrn
durumunualmasrbcklcnmigtir.Qalgmamvdt ti zyolojik scrum uygulanangrubun kopma dircnci
Lcvenson
orElamasl6100! 240 g bulunmuqtur.
vc ark.'nrn61 giinliik mt <jcriyaralanndabuldufu
kopma tlircnci dclcri 6395 t 252 g'du:(8).
Siklofosfamid,alkilc edici ajanlardanolup hiicre
igi DNA scntczini inhibe cdcr. Buna ek olaruk,
dcli5ik h0creelemanlannaalkil gruplan transfcr
ederek fonksiyonlannr bozmak yoluyla
immiinosiiprcsyonyapar.Yara iyi legmcsinin tUm
fazlanna e&i euifi belinilmektcdir (a).Enflarnasyonda vazodilarasyon
u azalttrlr, prolifcrasyon
geligimini
yava$lattrgr
fazrndakapillcr
bclirlen(
6
)
.
Bizce asrl Oncmli olan etkisi,
miqtir
matiirasyon fazrnda kollagcn liflcri arasrnda
olugan gaprazba$ara olan e&isidir. Pcacock ve
arkadaglarr nedbc dokusunun fizikscl
6zclliklcrinin, molckiiller arasrndaoluqankimyasal gaprazba$lar sonucundaortayagrkulrnr belirtmiglcrdir (l l). Siklofosfamidin,gaprazballar
tizcrineolan e&isini agrkolarakortayakoyan bir
gahSmayoktur. Ancak Cohcn ve arkadaglantcrcpOtik dozda siklofosfamid uygulananfarelerin
-dcri yaralannda21. giin civanndabclirgin giig
'azrlmasr
(l). Bu ddncm yara iysaptemrgtardrr
ilegmcsinin matiirasyonfazrnarastlar ki, kollagcn iiretimi goktanbaglamrgur.
Qahgmadakullanrlan siklofosfamid dozu terapOtikd tizcydelutulmayagalqrlmrgtr. Siklo [osfamidin terafl)tik vc lcurl dozlan ile ilgili dcfigik
kaynrklar vryd6 (l'6'10.13).
Dcncy si.lrcsiclverdigi iEin,bu Eahgmada
insanortalamamrssif doz
gemasrnrn
iki katr uygulanmrlur.L6kosit dizeylcrindc bcklcncn diigmc goriilmii;, kcmoterapi
sonrasrolcn hayvanolrnamrg,hcr iki grup arasrnilaa[rrhk artrgryOniindcnfark sapunmrrntitr.
Bu g0zlcmlcryakrndoz icmxsrnluygulayanCo(2'13).
hcn vc Wie'ninkilcrcuymakradrr
Yara iyilcgmcsinindclcrlcndirilmcsindedcfiqik
kritcrler bulunmaktadrr.
Bunlar arasrndaen Eok
kullunrlankopmadircncidir.Sabitdiigiikbir hrzla
birbirindcnuzaklaSan
diglcr arasrnaycrleqtirilcn
dcri parEasr
koptu!u andauygulurankuvvct kayd c d i l i r .Q a h g m a n r r z dbau r c k n i kk u l l a n r l m r gv e
s i k l o i o s l a m i dg r u b u n d ak o p m ad i r c n c i a n l a m l r
a
l. Ut,rran ve ark. Sryanlarda
si,L,y-':i:mid
uygularnast
Bcnzcrgckildc0lgiiolarakdiiqiikbulunmugtur.
gcrilmedircnci,birimkesitd0zcyiatmii yaprlan
kuvvctiiftrdccdcr(12).Bunun
anrnauygulanan
hatasrz
olarak0lgiilcbilmcsiiqinkesity0zeyinh,
yarakahnlr!rnrn.dofru
olarakbclirdolayrsryla
gerckir.
Sikatrisolu5umuhakkndafikir
lcnmesi
hidroksiproverebilecek
bir diler teknik,yaranrn
Bu tcknikdeyarahdelin igcrilinin Olgiilmesidir.
ri altrna yerlegtirilenpolivinil alkol siinger
pargalanveya do!rudan yaranrnkendisi,bazr
gegirilerck,
kollagensentezinin
iglemlerden
iyi
gdstergesi
igerifi
hidroksiprolin
olan
saptanrr
bir
CI. Qahgmamuda
bu tcknikkullantlrnamrll,rr.
Yarah dcrilcrin histopatolojikdelerlcndirildiizeyindc
farkbulunmesindcrgrkmikroskopisi
60 giinliik yaralarda
maml5olmasr,gahqmanrn
yaprlmrg
yaolmasrna
balh olabilir.Bu d6nemde
kollagcnlifler ve bunranrng[iciiartrktarnamen
gaprazba$arlasaflanmaktadrr.
lar arasrndaki
Me'
lek0lcrd0zeydckigaprazballannrgrkmikroskopisi ile ara5unlmaslolanakszdu.Literatiirdcki
gal5malardada enflamasyonfazrndakidamarsal
igtir ancakdahasonraki
deli5ikliklergOstcrilm
fazlardaolabilecekfarkhl*lar mlkroskopikolarak
ortayakoyulamarntitr(6).Sonugolarak;postoperatifddnemdeterap6tikdozdasiklofosfamiduygulananntlann dcri yaralanndekopmadirenci,
kontrolgrubunagOrebelirginolarakazalmaktadr. lki ayhk yaralardakopmadirenci,biiyiik
sikatrisoranrnabalk oldufundan,
0lgUde
bulgular, istenmeyen
ncdbclcrindnlenmesiagrsrndan
timit vericiolarakgOriilmektedir
bir
Qalrgmanrn
yrllrk yaralartzerinde de yinclenerekgok geg
ddnemdeyenidensikatrisolugmaolasrhfrnrn
gerekti$kanrstndaytz.
aragtnlmasr
Kaynrklar
l. Cohcn SC. Crbclnick HL, Iohnson RK, Coldin
A: Effccts of cyclophosphamideand adriamycin on
the hcaling of surgical wounds in mice. Cancer
36:1277,1975.
2. Cohcn SC, Cabelnick HL, Johruon RK. Goldin
A: cffects of antineoplasticagents on wound healing in mice. Surgery78:238, 1975.
3. Davis Wlvt. Maddcn fW, Peacock EE. Ic A new
approach to the control of csophageal stenosis.
Ann Surg 176:469,1972.
4. Fcrguson MK: Thc effect of antineoplastic
agents on wound hcaling. Surg Gynccol Obstet
154:421,1981.
5. Gordon JA, Smith GMR, Ellis H: The effect of
cytotoxic drugs on the healing o[ peritoneal
wounds in the rat Br J Cancer 2l:763. 1967.
6. Karppinen V, Myllarniemi H: Vascular reactions in the healing laparotomy wound under cytostatic trcatment. Acta Chir Scand 136:675,
t970.
7. K0giikaydrn M. Balkanh S, Yclilkaya A. Ozes
mi Q: Korozif ozofagus sriktiiriinde siklofosfamidin etkisi. Pcdiatrik Ccnahi Dergisi 2:74, 1987.
8. Levenson SM, Cccvcr EF, Crowley LV, Oetes
JF, UI, Bcrard CW, Rosen H: The healing of rat
skin wounds. Ann Surg 161:293, 1965.
9. Madden fW. Arcm AJ: Wound Healing: Biologic and clinical fcatures. Sabiston DC, Ir (Ed):
Textbook of Surgery. l3th ed. Philadelphia W.B.
SaundersCompeny, 1985. Vol.XI, pp.193-213.
10. Mc Conigal MD, Martin Dlvt, Lucas CE. Ledgerwood AM, Brooks SC, Grabow D: The effecs
-of breast cancer chemotherapy on wound hcaling
tn the rat J Surg Res lZ:Seb. l.9Sl.
ll. PeacockEE. Jr, Madden JW: Some srudies on
thc effect of bcta-aminopropionitrile on collagen
in healhg wounds. Surgcry 60:7, 1966.
12. Van Winkle W. fr: The tensile strengrh of
wounds and factors that influence ir Swg Gynecol
Obstet 129:819 1969.
13. Wie H, Brausct I. Eckcrsbcrg T: Elfects of cyclophosphamide on open, granularing skin
wounds in rats. Acta Path lvlicrobiol Scand. Secr.
A . 8 7 : 1 8 5 ,1 9 7 9 .
23