RCHP-1SAYI -e

Sahibi / Owner
Bak›rköy Ak›l Hastanesi Vakf› ad›na
Dr. Halil TOPLAMAO⁄LU
Editör / Editor
Dr. M. Emin CEYLAN
Editör Yard›mc›s› / Associate Editor
Dr. Can GER
Türkçe Editörü / Turkish Editor
Dr. Neslihan ERGEN
Dan›flma Kurulu / Advisor Board
Dr. Füsun AKDEN‹Z
Dr. Mesut ÇET‹N
Dr. Baflaran DEM‹R
Dr. Peykan GÖKALP
Dr. Ali Saffet GÖNÜL
Dr. Hasan HERKEN
Dr. Cem KAPTANO⁄LU
Dr. Timuçin ORAL
Dr. Haluk SAVAfi
Dr. Mustafa SERCAN
Dr. Zeliha TUNCA
Dr. Solmaz TÜRKCAN
Dr. Niyazi UYGUR
Dr. Tayfun UZBAY
Dr. Alp ÜÇOK
Dr. Medaim YANIK
Dr. Kaz›m YAZICI
Dr. Nevzat YÜKSEL
Dr. Murat ATMACA
YAYIN B‹LG‹S‹:
RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi / Reviews, Cases and Hypotheses in
Psychiatry’nin (ISSN 1307-2099) ilk say›s› 2007 y›l›nda bas›lm›flt›r.
Dergi 4 ayda bir 1500 adet, alkali (acide free) ka¤›da bas›lmakta ve ücretsiz da¤›t›lmaktad›r. Yay›n dili
Türkçe’dir (internet formu ‹ngilizce’dir).
RCHP Dergisinin dizgi ve grafik tasar›m› Asimetrik Paralel (Sö¤ütlüçeflme Cad. Demircio¤lu ‹fl Merkezi
No:101 Kat 2 D:6 34714 Kad›köy-‹stanbul, Tel:0216-550 01 85 - 418 28 30, Faks: 0216-550 01 84,
e-mail: [email protected]), bask›s› Golden Print taraf›ndan yap›lmaktad›r.
INFORMATION ABOUT PUBLICATION:
The first issue of Journal of the Reviews, Cases and Hypotheses in Psychiatry (RCHP) (ISSN 1307-2099)
was published in 2007.
Fifteen-thousand issues are printed thrice a year on acid-free paper. Language of publication is Turkish
(an internet form is available in English).
RCHP is typeset and graphic designed by Asimetrik Paralel (Sö¤ütlüçeflme Cad. Demircio¤lu ‹fl Merkezi
No:101 Kat 2 D:6 34714 Kad›köy-‹stanbul, Tel:0216-550 01 85 -418 28 30, Faks: 0216-550 01 84,
e-mail: [email protected]), printed by Golden Print.
y›l: 1 Say›: 1 ocak 2007
içindekiler
7
Uyku Bozukluklar›
Sleep Disorders
Dr. Baflaran DEM‹R - Dr. Sibel MERCAN
21
Yeme Bozukluklar›
Eating Disorders
Dr. Fulya MANER
29
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
Nitric Oxide: A Possible New Target for Alcohol Abuse and Dependence
Dr. Tayfun UZBAY
41
Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü
A Bad Genetic Heritage: Myocardial Infarction During Clozapine Treatment
Dr. Füsun AKDEN‹Z - Dr. Nabi ZORLU
47
Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu
Two Cases of Quetiapine Induced Depersonalisation
Dr. Murat Eren ÖZEN - Dr. Hasan HERKEN
Dr. Mehmet YUMRU - Dr. Haluk A. SAVAfi
51
Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar›
Adult Autism: How It’s Different from Schizophrenia
Dr. M. Emin CEYLAN
Dr. Fulya ÖZGÜN
Dr. Ahmet TÜRKCAN
Editörden
De¤erli Meslektafllar›m,
Geçen y›l Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Hipotezler (Reviews, Cases and Hypothesis in
Psychiatry, RCHP) ad›yla bir dergi ç›karma haz›rl›¤› içinde oldu¤umuzu ilgili meslektafllar›m›za
ilk elden duyurmaya çal›flm›flt›k. Bugün bu hedefe ulaflt›¤›m›z› ifade ederken, elinizdeki ilk say›yla sizlere merhaba diyoruz.
RCHP, psikiyatrik alanda araflt›rma azl›¤›n›n oldu¤u ve bu araflt›rmalar› yaz› azl›¤›ndan yay›nlamak
için birbiriyle yar›flan dergilerin oldu¤u yerde nas›l bir ifllev görecektir? Öncelikle söylememiz gerekir ki, biz mevcut dergilere alternatif olarak ve onlarla yar›flarak yay›n hayat›nda var olmayaca¤›z. Bizim alan›m›z di¤er dergilerin nispeten daha az el att›¤›, olgular ve derlemelere öncelik vererek yarat›lacakt›r.
Teorik ve derinli¤ine e¤itim, hasta bak›m›, dergilerde yay›n çabalar›, ekonomik flartlar›n› düzeltmek için ek ifl kovalanmas› gibi nedenlerle, sürekli e¤itimi zorunlu k›lan psikiyatri gibi bir disiplinde sekteye u¤ramaktad›r. Buradan yola ç›karak özellikle asistan arkadafllar›m›z› her an ellerinin
alt›nda bulunacak güncel derlemelerle bilgiye doyurmak istiyoruz.
Öte yandan ülkemiz, psikiyatrik olgular aç›s›ndan bulunmaz bir hazine teflkil etmektedir. Histeri
vb. alanlarda ülkemiz psikiyatrisinden baflka dünyada bilgi üretebilecek herhangi bir ülke bulunmamaktad›r. Bu a盤›, özellikle Anadolu’da çok olguyla karfl›laflan fakat bunlar› yay›n yapma gelene¤inin oturmam›fll›¤›ndan dökümante edemeyen meslektafllar›m›z› cesaretlendirerek, onlar› yay›na
zorlayarak aflaca¤›m›z› umuyoruz. Anadolu, zengin genetik çeflitlili¤i, farkl› kültürlerin harman› olarak yeni olgu tan›mlar› için eflsiz bir laboratuard›r. Sosyal psikiyatri ile ilgilenen arkadafllar›m›z›n taktire de¤er çal›flmalar›na ra¤men bu laboratuar henüz etkin kullan›lmam›flt›r. Her türden olgunun
yer ald›¤› bu evrenin tam göbe¤inde alçakgönüllü biçimde çal›flan ve onu sonuna kadar kullanan,
dolay›s›yla zengin bir psikiyatri prati¤i içinde yer alan meslektafllar›m›z yay›n için yeterince cesaretlendirilmemifltir, kendi gözlemlerini aktarmalar› için kongrelerde yeterince f›rsat yarat›lamam›flt›r.
RCHP onlar için, kendilerini ifade edebilecekleri cesur bir arena yaratmak konusunda k›s›tlama
koymayacakt›r; böylece son derece naif gözlemleri, çabam›z yetti¤i ölçülerde bilimsel ortama kazand›rmaya çal›flaca¤›z.
‹zniniz olursa bu konudaki kiflisel bir deneyimimi aktarmak istiyorum. Çanakkale’nin Bayramiç
‹lçesinin B›y›kl› köyünde bir Nörolog arkadafl›m, Gilles De la Tourette endemisi olabilecek davran›fllar ve kifliler gözledi¤ini söyledi. Fakat bir türlü bu konuyu araflt›rmak üzere o bölgeye gidemedik; Çanakkale’deki meslektafllar›m›z da yo¤unluktan konuya el atamad›. RCHP bu tür konular› meslektafllar›m›z› teflvik ederek, cesaretlendirerek, hatta bazen görevlendirerek ortaya ç›karmaya ve dökümante etmeye hevesleniyor.
De¤erli meslektafllar›m, psikiyatrik araflt›rmalar, giderek daha teknik ve daha fazla nörolojik olmaya bafllad›. “Nöroimaging” alan›nda aksiyel kontur haritalar›n›n ç›kar›ld›¤›, aksiyel manyetizasyon transferinin yap›ld›¤›, psikolojide “cyberpsychology” hedefli araflt›rmalara dal›nd›¤›,
tek nöron kay›tlar›nda dializ elektrodlar›n›n kullan›ld›¤›, sinaptik cevaplar›n optik görüntü
kay›tlar›n›n (optical imaging of synaptic responses) yap›ld›¤›, psikiyatrik bozukluklar›n nöropatolojisinin mikro elektrot kay›tlar›nda ve nanomolar düzeydeki moleküler yap›larda aranmaya baflland›¤›, sessiz sinapslar›n (silent synapses) ve uzun süreli tetikleme (long term potentiation) ve
dikensi ç›k›nt›larda yar›lma (spine splitting) gibi henüz aflina olmad›¤›m›z konular›n rutin araflt›rma protokolünden say›ld›¤›, psikiyatri ve nörolojinin içine fizi¤in nörokuantoloji gibi alanlarda yerleflmeye bafllad›¤› günümüz nöropsikiyatrik araflt›rma dünyas›ndaki bilimsel ortam ve olanaklar yaz›k ki ülkemizdeki pek çok araflt›r›c›n›n ulaflabilece¤inin ötesinde kalm›flt›r.
Bu durumda ülkemiz psikiyatristlerinin sadece taklit ve hedefsiz yay›nlarla bilgi üretmeden, normlara “kusursuz” derecede uygun araflt›rmalar yay›nlamaya bafllamas› ve araflt›rma de¤il sadece “yay›n yapma”s› tehlikesi belirmifltir. Halbuki araflt›rma teknolojisinin derinleflti¤i günümüzde klinik,
nozolojik ve tedavi alan›nda yeni öngörüler, belirlemeler ve ayr›mlar yaratacak derin gözleme dayal› olgu bildirimleri bu teknoloji-üstün araflt›rmalara, flüphesiz ki bir alternatif olamaz, ancak onlara belki iyi bir zemin oluflturabilir ve bu asla küçümsenecek bir rol de¤il belki ama aksine ülkemiz psikiyatristlerinin baflka ülkelerdeki meslektafllar›na göre çok daha yetkin biçimde üstlenebilece¤i temel bir görevdir. Çünkü teknolojik üstünlü¤ünüz ne kadar yüksek olursa olsun, e¤er klinik öngörüler diyelim ki flizofreniyi sendrom düzeyinden hastal›k düzeyine ayr›flt›racak öngörüye
sahip olamazsa alaca¤›m›z sonuçlar önümüzü ayd›nlatmay› ve bir sonuca ulaflmay› mümkün k›lmayacakt›r.
Saniyede bir katrilyon ifllemin yap›ld›¤› insan beyninin derinli¤ine bilinmesinden henüz uzaktay›z.
‹nsan beyniyle ilgili öngörüler, di¤er memelilerin yan›s›ra kedilerde yap›lm›fl çal›flmalardan ç›kart›lm›flt›r, ama bir kedi beynindeki korteks yüzeyinin insan beyninden yirmi defa küçük oldu¤unu da
hat›rlatmadan geçmek istemiyorum. fiuras› gerçektir ki, nöron ve nöronal yap›lar, yak›n ve uzak iliflkileriyle beraber insan›n kendi beyninde detayl› biçimde bilinmedikçe psikiyatrik bozukluklar da,
patojenezi, klini¤i ve tedavisi de¤iflmezlik gösteren birer psikiyatrik hastal›k olarak tan›mlanamayacakt›r.
Yak›n bir gelecek için bilinemez olarak kalmaya devam edecek alanlarda k›t olanaklarla at koflturmak yerindeyse e¤er, bilebilece¤imiz alanlarda elimizin alt›ndan ak›p geçen olgulardan ç›kacak sa¤laml›¤›ndan kuflku etmedi¤imiz bilgiyi yorumlayarak bilim dünyas›na aktarmak çok daha yerindedir. T›bb›n, özellikle de psikiyatrinin bilgisi, hayvandan de¤il, önce insandan ç›kmal›d›r!
Bu amaçla yazma güçlüklerinden yak›narak, yay›n› sürekli ertelenen, özellikle de ülkemize özgü
özellikler tafl›yan histeri gibi olgular ve derlemeler yay›n hayat›m›zda öncelik alacakt›r. Ama tabi ki
dergimiz yaln›zca olgu de¤il, derleme ve araflt›rma yaz›s› da yay›nlayacakt›r. Fakat önceli¤i bu alanlarda tutarak zaten dergi fazlal›¤› olan Türk Psikiyatri dünyas›nda mevcut dergilerin yaz› bulmas›n›
güçlefltirmek istemiyoruz.
Dergimiz dili Türkçe olup, yaz›lar çift hakem kontrolünden geçecektir. Bunun için farkl› alanlardan bizimle çal›flabilecek arkadafllar›m›z› “Dan›flma Kurulu” olarak belirledik ve bu kurulu zamanla daha da geniflletmeyi düflünüyoruz.
‹leride gerkçeklefltirece¤imiz internet ortam› bize dergi çal›flanlar›, yazarlar› ve okurlar› olarak tek
bir atölyeye girip efl zamanl› ve beraberce çal›flma olana¤› verecektir. Bu dergi, bu ortak çal›flma anlay›fl›na s›k›ca sar›lacak ve gerekirse “mutfa¤›n›” okurlar›na açacakt›r. Bu amaçla baz› say›larda
e¤itici olaca¤›n› öngördü¤ümüz hakem elefltirilerini de¤ifltirmeden yay›nlamay› da düflündü¤ümüzü söylemek istiyorum. Bu sayede Türk bilimsel dergicili¤inde bazen abart›ya kaçan,
bazen de “hafif” kalan hakem elefltirilerine de mütevazi bir ayna tutmak istiyoruz.
Derginin bafllang›çta yaz› bulmak konusunda zorluk çekmemesi için tüm meslektafllar›mdan, özellikle Anadolu’da çal›flan de¤erli arkadafllar›mdan ve Bak›rköy Ruh Sinir Hastal›klar› Hastanesi’nde
BAR‹LEM’de ve üniversitelerde çal›flan mesai arkadafllar›mdan destek bekliyor, derginin hayata
geçmesinde özel bir katk›s› olan Bak›rköy Ak›l Hastanesi Vakf› Baflkan›, derginin sahibi Dr. Halil
Toplamao¤lu’na, derginin aktif destekçisi Organon ‹laçlar› A.fi.’ne teflekkürü bir borç biliyorum.
Hay›rl› olmas›n› diliyor, bütün meslektafllar›m› sayg› ve sevgiyle selaml›yorum.
Dr. M. Emin Ceylan
Editör
Uyku Bozukluklar›
Dr. Baflaran DEM‹R* - Dr. Sibel MERCAN**
Keywords
Hypersomnia
Presenting detailed information has not been the main purpose of this review about sleeping
disorders whose scope is limited; however it is being planned to review main sleeping disorders
and clinical approaches.
Kapsam› s›n›rl› olan bu derleme yaz›s›nda, uyku ile ilgili bütün klinik durumlar hakk›nda detayl› bilgi
sunma amac› güdülmemifl, ancak temel uyku bozukluklar› ve bunlara iliflkin tedavi yaklafl›mlar›n›n
gözden geçirilmesi planlanm›flt›r.
Hypnotics
Sleep disorders
Insomnia
Anahtar
Kelimeler
Hipersomnia
Uyku
bozukluklar›
‹nsomnia
Uyku ilaçlar›
Uykusuzluk (insomnia) ile giden
klinik durumlar
‹nsomnia, uykuya dalma ve/veya sürdürme
güçlü¤ü yak›nmalar›na ek olarak ertesi sabah
dinlenmifl olarak uyanamama fleklinde tan›mlanabilir. Epidemiyolojik çal›flmalar uykusuzluk yak›nmalar›n›n genel populasyon içerisinde oldukça yayg›n olarak karfl›lafl›lan bir sa¤l›k
sorunu oldu¤unu göstermektedir. ABD’de
eriflkin yafl grubunda gerçeklefltirilen bir araflt›rman›n sonuçlar›na göre araflt›rmaya kat›lanlar›n %62’lik bir bölümü son bir y›ll›k dönem
içerisinde uykuya dalma ve sürdürme güçlü¤ü
yak›nmalar› yaflad›klar›n› ifade etmifllerdir
(The Gallup Organization, 1995). Uykusuzluk yak›nmalar› kad›nlarda erkeklere göre daha s›k görülmektedir. ‹lerleyen yaflla birlikte
uykusuzluk yak›nmalar›n›n yayg›nl›¤›nda da
bir art›fl ortaya ç›kmaktad›r (Doghramji,
2001).
Uykusuzluk belirtileriyle baflvuran hastalarda
yak›nmalar›n ard›ndaki etiyolojik neden tedaviye iliflkin tutumu da belirlemektedir (Karacan, 1996) (Tablo 1).
Psikiyatrik Bir Hastal›¤a ‹kincil Olarak
Geliflen Uykusuzluk
Uykusuzluk yak›nmalar› s›kl›kla baflka bir
psikiyatrik bozuklu¤un belirtisi olarak klinisyenin karfl›s›na ç›kar. Depresyon, mani gibi
duygulan›m bozukluklar›nda, flizofreni ya da
di¤er psikotik durumlarda, anksiyete bozukluklar› grubunda bulunan yayg›n anksiyete
bozuklu¤u ve panik bozukluk hastalar›nda, ya
da alkol ve madde ba¤›ml›lar›nda uykusuzluk
yak›nmalar› s›kl›kla klinik tablonun önemli
bir bilefleni, bazen de hastay› do¤rudan hekime getiren en önemli yak›nmad›r. Bu nedenle uykusuzluk ile baflvuran hastalarda di¤er
psikiyatrik belirtilerin de bulunup bulunmad›¤›n›n araflt›r›lmas› de¤erlendirme sürecinin
* Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, Ankara
** fiiflli Etfal Hastanesi, Psikiyatri Bölümü, ‹stanbul
Uyku Bozukluklar›
önemli bir bileflenidir. Bir depresyon hastas›nda ya da alkol ba¤›ml›s›nda yaln›zca uykusuzluk yak›nmalar›n›n “hedef belirti” olarak
ele al›nmas› altta yatan psikiyatrik tablonun
tedavisini geciktirebilecektir.
Psikofizyolojik insomnia, genellikle stresli bir
yaflam olay›n›n hemen ard›ndan bafllayan ve
daha sonra giderek fliddetlenip kiflinin yaflam›nda merkezi bir önem kazanan uykusuzluk
yak›nmalar›d›r. Etiyopatogenezinde psikolojik faktörler belirleyici oldu¤u için bu grup
içerisinde yer almaktad›r. Psikofizyolojik insomnias› olan hastalar genellikle uzun y›llard›r
devam eden uykusuzluk yak›nmalar› ile baflvururlar. Daha önce çeflitli hekimler taraf›ndan kendilerine önerilmifl ve genellikle pek
fazla ifle yaramam›fl ilaçlardan oluflan kalabal›k
bir ilaç listesine sahiptirler. Uykusuzlu¤a iliflkin kayg›lar› fazla, uyuyamad›klar› zaman yaflad›klar› s›k›nt› da büyüktür. Uykusuzluk yak›nmalar›n›n dalgalanma gösterdi¤i ve günlük
yaflamlar›ndaki stresli durumlar› yata¤a/uykuya tafl›ma e¤iliminde olduklar› kaydedilir.
8
RCHP 1:1 OCAK 2007
Psikofizyolojik insomniada uykusuzlu¤a iliflkin olumsuz bir koflullanman›n varl›¤› saptan›r. Hastalar, yatak odas› d›fl›ndaki ortamlarda
çok uykulu olabildiklerini, ancak yata¤a girdikten sonra uykululuk hissinin yerini uyuyabilme endiflesine b›rakt›¤›n› bildirirler.
Uykusuzluklar›n›n en önemli nedeni uykuya
iliflkin performans anksiyeteleridir (“bugün
de uyuyamazsam!” endiflesi). Bu anksiyetenin
en az yafland›¤› durumlar (yolculuklar, otel
odalar›, uyku laboratuvarlar› gibi) bu hastalar›n çok daha rahat uyuyabildikleri ortamlard›r. Kendi yatak odalar› ise uykusuz kalma
kayg›s›n›n en yo¤un yafland›¤› ortamlard›r.
Uykunun peflinde koflmad›klar› zaman asl›nda çok daha rahat uyuyabilmektedirler.
Bedensel Bir Hastal›¤a ‹kincil Olarak
Geliflen Uykusuzluk
Uykusuzluk yak›nmalar› bedensel bir hastal›¤a ikincil olarak ortaya ç›kabilmektedir. Kalp
yetmezli¤i, ast›m, prostat yak›nmalar›, lumbalji ya da di¤er süregen a¤r›l› durumlar s›k-
Demir - Mercan
l›kla uyku-uyan›kl›k döngüsünü de olumsuz
etkilerler. Bu nedenle uyku yak›nmalar›n› dile getiren hastalar›n psikiyatrik hastal›k belirtileri yan›nda genel bedensel sa¤l›k durumlar›
da soruflturulmal›d›r.
Dahili ya da nörolojik hastal›klar yan›nda
obstrüktif uyku apnesi, nokturnal miyoklonus (periodic limb movement disorder), huzursuz bacaklar sendromu (restless legs), uyku-uyan›kl›k ritim bozuklu¤u, “jet lag” gibi
uyku bozukluklar›n›n da önemli bir belirtisi
uykusuzluk yak›nmas›d›r.
‹laçlar
Tiroid hormonlar›, kortikosteroidler, antidepresanlar, psikostimulan ilaçlar s›kl›kla uykusuzluk yak›nmalar›na neden olurlar. Bazen
de uyku bütünlü¤ünü aç›k bir flekilde bozmasalar bile uyku yap›s›n›, evrelerini bozarak uyku kalitesini olumsuz etkileyebilirler.
‹nsomniada De¤erlendirme ‹lkeleri
- Uykusuzluk yak›nmalar›yla baflvuran bireylerde fiziksel ve psikiyatrik hastal›klar›n
belirtileri, ilaç kullan›m öyküleri taranmal›d›r. Alkol ve madde kötüye kullan›m
özellikleri araflt›r›lmal›d›r.
- Akut bafllang›çl› (2 hafta ya da daha k›sa süredir devam eden) insomnia yak›nmalar›
genellikle bir t›bbi duruma ba¤l› olarak ya
da biyolojik ritimlerde ve sosyal yaflamda
ani de¤iflikliklere (stresli yaflam olaylar› gibi)
ba¤l› olarak ortaya ç›kar. Kronik insomnia
yak›nmalar›ndan ise genellikle daha karmafl›k bir mekanizma sorumludur. Bu nedenle hastalar›n, uykusuzluk yak›nmalar›n›n
bafllang›c›ndan önceki dönemde nas›l bir
uyku düzenine sahip olduklar›, uykusuzlu¤u tetikleyebilecek psikolojik ve fiziksel etmenler ayr›nt›l› olarak soruflturulmal›d›r.
Kafein/sigara kullan›m öyküleri ve uyku
hijyeni ile ilgili di¤er kurallar› ne ölçüde
uygulayabildikleri ö¤renilmelidir. Ayr›ca,
uykuya iliflkin beklentileri sorgulanmal›,
hatal› beklenti ve inan›fllar› düzeltilmelidir.
- Fizik muayene yap›lmas› de¤erlendirme
sürecinin önemli bir bileflenidir. Tiroid
bezi hastal›klar›na ba¤l› olarak geliflen in-
somnia yak›nmalar› olanlarda ya da orofarinks patolojilerine ba¤l› olarak geliflen
obstrüktif uyku apne sendromu ve insomnia yak›nmalar› olan bireylerde fizik muayenede tan›sal de¤er tafl›yan bulgular elde
edilebilir.
- Öykü ve klinik muayene bulgular› sonucunda uykusuzlu¤un etyolojisine iliflkin bir
aç›kl›k getirilemedi¤inde ya da tedaviye yan›t al›namad›¤›nda polisomnografik de¤erlendirme yap›lmal›d›r. Birincil uyku bozukluklar›n›n (obstrüktif uyku apne sendromu ya da narkolepsi gibi) varl›¤›n› düflündüren bulgular elde edilmiflse yine polisomnografik inceleme gereklidir. Böyle
durumlarda hastalar›n en az›ndan iki gece
uyku laboratuvar›nda uyumalar› beklenir.
‹nsomniada Polisomnografik De¤erlendirme
Otuz dakikaya kadar normal olarak kabul edilebilen uyku latans› bu kiflilerde genellikle
uzam›fl olarak bulunur. Bunun yan›nda toplam uyku süresi k›salm›fl ve uyku verimlili¤i
azalm›flt›r. Polisomnografik de¤erlendirme
sonunda periyodik hareket bozuklu¤u (nokturnal miyoklonus), narkolepsi ya da obstrüktif uyku apne sendromu gibi uyku rahats›zl›klar› karakteristik bulgular› ile saptanabilir.
‹nsomniada Tedavi ‹lkeleri
- Fiziksel ya da psikiyatrik bir hastal›¤a ikincil olarak geliflen uyku bozukluklar›nda
öncelikle yak›nmalar›n ard›nda yatan hastal›k tedavi edilmelidir.
- Uykusuzluk yak›nmalar›n›n nedeni ne
olursa olsun, tedavide at›lmas› gereken ilk
ad›m hastan›n uyku hijyeninin düzeltilmesidir (Tablo 2). Uyku hijyenindeki bir
düzelme ço¤u kez belirtilerin azalmas›na,
hatta tümüyle ortadan kalkmas›na neden
olacakt›r.
- Psikofizyolojik insomnia yak›nmalar›
olan hastalarda gevfleme egzersizleri etkili olabilmektedir. Temel çat›flma alanlar›n› hedef alan bir psikoterapi yaklafl›m›
anksiyetelerini yat›flt›rarak uykusuzluk
belirtilerine de olumlu etkide bulunabilmektedir.
RCHP 1:1 OCAK 2007
9
Uyku Bozukluklar›
- Benzodiazepinler oldukça etkili uyku ilaçlar›d›r. Ancak genellikle bir kaç haftal›k
kullan›mdan sonra hipnotik etkilerine
karfl› tolerans geliflmektedir. Ayr›ca, ba¤›ml›l›k-kötüye kullan›m riski ve kesildi¤i
zaman “rebound” uykusuzluk yapmalar›
nedeniyle benzodiazepinlerin uykusuzluk
tedavisinde uzun süreli kullan›m› sak›ncal›d›r. Bu nedenle ülkemizde bulunan alprozolam, lorazepam, diazepam ve klonazepam ilaçlar›, uykusuzluk yak›nmalar›n›n
türü ve efllik eden di¤er durumlar dikkate
al›narak yaln›zca k›sa süreli kullan›m için
tercih edilmelidir (Tablo 3).
- Uykuya dalma güçlü¤ü yak›nmalar› ön
planda ise k›sa etkili benzodiazepinler,
sürdürme güçlü¤ü ve sabahlar› erken
uyanma yak›nmalar› ön planda ise orta/uzun etkili benzodiazepinler tercih
edilmelidir.
10
RCHP 1:1 OCAK 2007
- Türkiye’de yeflil reçeteyle kullan›mda bulunan zopiklon’un ba¤›ml›l›k riski benzodiazepinlere göre daha düflük, etkilerine
tolerans geliflmesi daha geçtir. Gün içi sedasyon etkisi orta ve uzun etkili benzodiazepinlere göre daha azd›r. Zopiklon kimyasal olarak benzodiazepinlerden farkl› olmakla birlikte etkilerini GABA A /benzodiazepin tip 1 reseptörleri arac›l›¤›yla gerçeklefltirmektedir. Günde tek doz olarak
(7.5 mg) yatmadan hemen önce al›nmas›
önerilmektedir. Bu flekilde uyguland›¤›nda psikomotor performans› olumsuz etkilemedi¤i gösterilmifltir (Grobler, 2000).
Yak›n zamanda ABD’de ve çeflitli ülkelerde hipnotik olarak piyasaya sürülmüfl olan
zolpidem ve zaleplon ilaçlar› da benzodiazepin yap›s›nda de¤illerdir. Ancak onlar
da hipnotik etkilerini zopiklon gibi GABAA reseptörleri üzerinden gerçeklefltirmektedir (Israel, 2002).
- ‹nsomnia için uzun süreli ilaç tedavisi gerekli görülürse tercih edilmesi gereken ilaç
grubu sedatif etkili antidepresan ilaçlar olmal›d›r. Trazodon, mianserin ve amitriptilin bu amaçla en s›k kullan›lan ilaçlar aras›nda yer al›rlar (Karacan, 1996). Mirtazapin de
uyku verici etkisi güçlü bir antidepresand›r.
- Antihistaminik ilaçlar yo¤un sedatif etkileri nedeniyle hipnotik amaçla kullan›labilirler. Difenhidramin, hidroksizin, doksilamin süksinat bu ilaçlar aras›ndad›r. Özellikle alerjik durumlara efllik eden uyku bo-
Demir - Mercan
Afl›r› uykululuk (Hypersomnia) ile
giden durumlar
Uyku merkezlerine baflvuran hastalar içerisinde önemli bir grubu gündüz uykululu¤undan
(daytime sleepiness) yak›nan hastalar oluflturur. Gün içerisinde afl›r› uykulu olman›n yaratt›¤› öznel zorlanmaya ek olarak ifl performans›nda düflme, dikkat gerektiren ifllerde
baflar›s›zl›k, kaza ve travmalara yatk›nl›k, çevreleri taraf›ndan “tembel, uyufluk” kifliler olarak alg›lan›r olma bu hastalar taraf›ndan s›kça
ifade edilen özellikler aras›ndad›r. ‹nsomnia
hastalar› için yukar›da vurgulanan de¤erlendirme ilkeleri bu hastalar için de büyük ölçüde geçerlidir. De¤erlendirme sürecinin ilk
ad›m›nda afl›r› uykululuk yak›nmalar›n›n bafllang›c› (akut/kronik), niteli¤i (ataklar halinde/sürekli), seyri (ilerleyici/dalgal›) ve di¤er
özellikleri ayr›nt›l› bir flekilde sorgulanmal›d›r. ‹kinci ad›mda, afl›r› uykululuk yak›nmalar›na neden olabilecek klinik durumlar (psikiyatrik, dahili, nörolojik) ve ilaç kullan›m öyküleri kapsaml› bir flekilde ö¤renilmelidir.
Üçüncü ad›mda, fizik ve nörolojik muayene
gerçeklefltirilmelidir. Son ad›mda, polisomnografik de¤erlendirme ile yak›nmalara neden
olabilecek klinik tablolar aras›nda bir ay›r›c›
tan› yap›lmal›d›r (Tablo 4).
zukluklar›nda tercih edilmelidirler (Karacan, 1996).
- Hipnotik ilaçlarla elde edilen uykunun yap›s› fizyolojik uykudan farkl›d›r; benzodiazepinler ve antidepresan ilaçlar›n büyük
bir bölümü REM ve derin uyku evrelerini
bask›larlar. Bu nedenle yüzeyel uyku dönemlerinin (evre 1, evre 2) bütün uyku
içerisindeki pay› artar (Erman, 2001).
- Son y›llarda uykusuzluk tedavisinde kognitif-davran›flç› tekniklere giderek daha
fazla önem verilmektedir. Uyaran kontrolü, uyku k›s›tlama tedavisi, gevfleme egzersizleri, uyku ile ilgili yanl›fl inanç ve korkular›n ele al›nmas› (kognitif yeniden yap›land›rma) bu amaçla en s›k kullan›lan teknikler aras›nda say›labilir (Buysse, 2005).
Narkolepsi: Gün içerisinde afl›r› uykululuk
ataklar› ile seyreden bir hastal›kt›r. Uyku
ataklar›na ek olarak hastal›¤›n di¤er bir temel
belirtisi katapleksidir. Uyku paralizisi ve hipnogojik varsan›lar bu hastalarda görülen di¤er
belirtiler aras›ndad›r. Bu dört belirti birlikte
klasik narkolepsi tetrad›n› oluflturur (Guilleminault, 1994a).
Uyku ataklar› genellikle hastal›¤›n ilk ortaya
ç›kan belirtisidir ve s›kl›kla 20’li, 30’lu yafllarda görülmeye bafllar. Obstrüktif uyku apne
sendromu olan hastalardan farkl› olarak narkoleptikler sabahlar› uyand›klar›nda kendilerini dinlenmifl ve yenilenmifl olarak hissedebilirler. Ancak, saatler içerisinde uykululuk hissi bast›r›r. Mümkün olabilirse biraz uyumak
kifliyi k›sa bir süre için rahatlatabilir, ancak
çok geçmeden uykululuk hissi yeniden ortaya
ç›kar. Bu flekilde tekrarlayan uyku ataklar› kiflinin sosyal ifllevlerini belirgin olarak aksatRCHP 1:1 OCAK 2007
11
Uyku Bozukluklar›
maya ve uyumunu bozmaya bafllar. Katapleksi ani bir duygusal tepki (flaflk›nl›k, coflku,
korku, cinsel heyecan gibi) s›ras›nda ortaya ç›kan yayg›n ya da lokalize kas tonusu kayb›d›r.
Lokalize olarak ortaya ç›kt›¤›nda kiflinin bafl›
ya da bir ekstremitesi tonus kayb›na ba¤l› olarak birden bire sarkabilir, yayg›n oldu¤unda
ise kifli tümüyle y›¤›l›p kalabilir. Bu durum
saniyeler, en geç dakikalar içerisinde kendili¤inden ve tümüyle düzelir. Bu belirtiye aflina
olmayan bir klinisyen durumu senkop ya da
dissosiyatif bay›lmalarla kar›flt›rabilir. Uyku
paralizisi halk aras›nda “karabasan” olarak ifade edilen belirtidir. Uyku s›ras›nda aniden ortaya ç›kan ve dakikalar içerisinde kendili¤inden tümüyle kaybolan yayg›n tonus kayb›d›r.
Özellikle ilk ortaya ç›kt›¤› anda kifliye büyük
bir korku yaflatabilir. Hipnogojik varsan›lar,
uykuya dalma s›ras›nda ortaya ç›kan canl› görsel-iflitsel rüya benzeri alg›sal deneyimlerdir.
Tetrad›n son iki belirtisi izole olarak normal
populasyonda da görülebilmektedir.
Narkolepsi seyrek görülen bir uyku rahats›zl›¤›d›r. ABD’de gerçeklefltirilen araflt›rmalarda
yayg›nl›¤› %0.05 civar›nda bulunmufltur (Dement, 1972). Erkeklerde kad›nlara göre biraz
daha s›k görüldü¤ü bildirilmektedir.
Narkolepsinin etiyolojisi halen tümüyle ayd›nlat›lamam›flt›r. 1980’li y›llardan beri yap›lan çal›flmalarda hastal›¤›n genetik bir yönü
oldu¤u kesinleflmifltir. Normal populasyonda
seyrek olarak görülen HLA DR2 ve
DQw1’in bu hastalar›n %99’unda pozitif olmas› hastal›¤›n genetik boyutunu desteklemektedir (Dement, 1972). Bununla birlikte
monozigot ikizlerin bir tanesinde narkolepsi
varken di¤erinde %75 oran›nda görülmemesi
çevresel etkenlerin de etiyopatogenezde bir
rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. Hastal›¤›n HLA ile ba¤lant›s› olmas› nedeniyle otoimmünitenin etiyopatogenezde bir rolü olabilece¤i ileri sürülmüfl, ancak araflt›rma bulgular› bu görüflü desteklememifltir. Son y›llarda insanlarda ve narkoleptik hayvanlarda gerçeklefltirilen araflt›rmalardan peptid yap›l› bir
nörotransmitter olan hipokretinin (orexin)
narkolepsinin etiyopatogenezinde önemli bir
rolü oldu¤unu düflündüren araflt›rma bulgular› yay›nlanm›flt›r. Hayvan çal›flmalar›nda nar12
RCHP 1:1 OCAK 2007
koleptik köpeklerin hipokretin reseptör 2
(Hcrtr2) genlerinde bir mutasyon oldu¤u bildirilmifltir (Siegel, 1999). ‹nsanlar üzerinde
gerçeklefltirilen araflt›rmalarda ise narkoleptiklerde hipokretin salg›layan sinir hücrelerinde normallere göre %85- 95 oran›nda bir
azalma bildirilmifltir (Thannickal, 2000).
Santral sinir sisteminde hipokretin hücrelerinin hipotalamus yerleflimli olduklar› ve talamus, limbik sistem, raphe nükleusu, locus ceruleus, ventral tegmental alan gibi önemli yap›lara projeksiyonlar› oldu¤u bilinmektedir
(Siegel, 1999). Bunlar içerisinde özellikle locus ceruleus üzerine olan etkilerinin REM
uykusu ve motor tonusun sa¤lanmas› ile ilgili
oldu¤u düflünülmektedir (Siegel, 1999;
Thannickal, 2000). Bu bulgular ›fl›¤›nda insanlarda hipokretin sistemindeki patolojinin
genetik ve/veya otoimmün bir dejenerasyon
sonucunda ortaya ç›kabilece¤i ileri sürülmektedir (Thannickal, 2000).
Öykü ve klinik muayene ile hastal›¤›n her iki
temel belirtisi de (uyku ataklar›, katapleksi)
saptanm›flsa polisomnografik de¤erlendirme
öncesi konulan ön tan›n›n güvenilirli¤i yüksektir. Ancak hastal›¤›n kesin tan›s› uyku laboratuar›nda konulabilir. Hastal›¤›n karakteristik polisomnografik bulgusu uykunun hemen bafl›nda gelen REM dönemleridir (Sleep
Onset REM). Ek olarak, uyku latans›n›n k›sald›¤› ve uyku bütünlü¤ünün bozulmufl oldu¤u kaydedilir.
Kesin tan› konduktan sonra uyku ataklar›n›n
tedavisi için psikostimülan ilaçlar (amfetamin
türevleri) tercih edilir (Littner, 2001). Amfetamin, metamfetamin, dekstroamfetamin ve
metilfenidat bu grupta yer alan ilaçlar aras›ndad›r. Amfetaminlerin, katekolamin yap›da
nörotransmitterlerin sinaptik aral›ktaki afl›r›mlar›n› art›rarak etki ettikleri düflünülmektedir. Etkilerine tolerans geliflebilmesi, kesildi¤i zaman “rebound fenomeni” ortaya ç›kmas› ve kötüye kullan›labilme riskleri amfetamin türevi ilaçlar›n en önemli olumsuz özellikleridir. Bu ilaçlar Türkiye’de yaln›zca k›rm›z› reçete ile al›nabilmektedir.
Son y›llarda a1 adrenerjik agonist etkisi olan
modafinil ilac›n›n uyku ataklar› üzerine
Demir - Mercan
olumlu etkileri oldu¤una dair araflt›rma bulgular› bildirilmifltir (Littner, 2001). Etki süresinin uzun olmas›, tolerans ve kötüye kullan›m riskinin bulunmamas›, bu ilac›n amfetamin türevlerine göre üstün özellikleri aras›ndad›r.
Hastal›¤›n di¤er belirtilerinin tedavisi için trisiklik antidepresanlar en etkili ilaçlard›r
(imipramin 75-125 mg, klomipramin 75-125
mg). SSRI grubu antidepresanlarla da olumlu
sonuçlar bildirilmifltir. Ayr›ca, hastalara düzenli uyku saatleri, a¤›r yemeklerden ve alkol
al›m›ndan sak›nmalar›, tehlikeli araç ve gereçleri kullanmamalar› ö¤ütlenmelidir. Sosyal
koflullar› uygun olan hastalara ataklar›n en yo¤un oldu¤u saatlerde k›sa süreli olarak uyumalar› önerilebilir. Bu flekilde o saatlerde gelebilecek bir uyku ata¤› kontrol edilebilmektedir. Bu ifllem gerekti¤inde günde birkaç kez
tekrarlanabilir (Littner, 2001; Silber, 2001).
Obstrüktif Uyku Apne Sendromu: Obstrüktif uyku apne sendromu ile ilgili ilk veriler
Picwick sendromlu hastalar›n polisomnografi
kay›tlar›na dayanmaktad›r. Sendromun ilk
klinik tan›m› 1972’de Guilleminault taraf›ndan yap›lm›fl ve tan› ölçütleri belirtilmifltir.
Obstrüktif uyku apneli hastalar›n karakteristik yak›nmalar› gün içerisinde sürekli devam
eden uykululuk hissi, geceleri horlama ve uyku s›ras›nda t›kanma hissidir. “Tan›kl› apne”
olarak tan›mlanan uykuda soluk durmalar›n›n
hastan›n bir yak›n› taraf›ndan belirtilmesi s›kt›r. Bu bulgular uyku apne sendromunun karakteristik triad›n› oluflturur. Uykululuk hissi rahats›zl›¤›n ilk dönemlerinde bir kiflilik
özelli¤i olarak alg›lanabilir (TV seyrederken
uyuyakalmak). Ancak ilerleyen dönemlerde
kiflinin sosyal uyumunu belirgin bir flekilde
bozar ve bu aflamada sorun olarak alg›lanmaya
bafllan›r. ‹fl performans› düfler, trafikte araç
kullan›rken ya da sürekli dikkat gerektiren iflleri yürütürken ciddi sorunlar ortaya ç›kmaya
bafllar. Sabahlar› a¤›z kurulu¤u, bafl a¤r›s›, yorgunluk/bitkinlik hissi ve gün boyu kognitif
efor gerektiren ifllerde yavafll›k, hastalar›n s›kça dile getirdi¤i di¤er yak›nmalar aras›ndad›r.
Hipertansiyon, sa¤ kalp yetmezli¤i, kardiyak
ritim bozukluklar›, serebrovasküler olaylar
hastal›¤›n önemli komplikasyonlar› aras›nda-
d›r. Cinsel fonksiyon bozukluklar› (empotans) da s›kt›r (Koenig, 1999).
Hastal›¤›n bütün belirtileri uyku s›ras›nda üst
solunum yollar›nda ortaya ç›kan obstrüksiyon ile ilgilidir (Guilleminault, 1992). Obstrüksiyon yeri ço¤unlukla nazofarinks ve orofarinks düzeyindedir. Normal bir uyku s›ras›nda fonksiyonel rezidüel kapasite ve akci¤er kompliyans›nda bir azalma olurken, üst
solunum yolunda ve intratorakal hava yolunda direnç art›fl› görülür. Bu art›fl özellikle uykunun REM faz›nda ve obez kiflilerde daha
belirgindir. Üst solunum yolundaki anatomik de¤ifliklikler, fonksiyonel etkenler, yafl,
cinsiyet, hormonal faktörler, ilaçlar, sigara ve
alkol gibi de¤iflkenlerin etkisiyle solunum s›ras›nda negatif intratorakal bas›nç ileri derecede artt›¤›nda larinks, trakea ve bronfllar
afla¤› do¤ru çekilir, Bernoulli yasas› uyar›nca
solunum yollar›nda zaten dar olan pasaj iyice
kapan›r. Bu durum tekrarlayan horlama ve
apne epizodlar›na yol açar. Genellikle böyle
bir apne epizodu s›ras›nda kifli uykusundan
uyan›r. Gece boyunca tekrarlayan apne/uyan›kl›k dönemleri uyku bütünlü¤ünü bozarak
ertesi günkü ifllevsellik düzeyini önemli ölçüde aksatabilir.
Obstrüktif uyku apne sendromuna e¤ilim kazand›ran anatomik etkenler aras›nda nazal ve
orofaringeal bofllu¤un do¤umsal darl›klar›,
adenoid ya da tonsil hipertrofileri, do¤umsal
ya da edinsel mikrognati ya da retrognati,
makroglossi, hyoid kemi¤in kötü yerleflimli
olmas› ya da obezite say›labilir. ‹fllevsel olarak,
horlama ve uyku apne sendromu olanlarda,
orofarinks çevresindeki dilatatör kaslar›n hipoksiye daha az duyarl› olmalar› sonucu, kabul edilebilir intratorakal bas›nç de¤iflikliklerinde bile, farinksde kolayca kollaps geliflebildi¤i ileri sürülmüfltür (Guilleminault, 1992).
Obstrüktif uyku apne sendromu orta yafl ve
üzeri kilolu erkek hastalarda daha s›k olarak
görülen bir klinik tablodur. Ancak zay›f kiflilerde de görülebilir. Obesite ile obstrüktif uyku apnesi aras›nda belirgin bir iliflki vard›r.
Yap›lan çal›flmalarda hastalar›n %80’inin fazla
kilolu oldu¤u saptanm›flt›r (Young, 2002).
Obezlerde orofarinks düzeyinde artm›fl ya¤
RCHP 1:1 OCAK 2007
13
Uyku Bozukluklar›
14
dokusunun solunum yollar›ndaki rezistans›
art›rarak apneye e¤ilim kazand›rd›¤› saptanm›flt›r (Guilleminault, 1992). Hipertansiyon
bulgular› s›kl›kla klinik tabloya efllik eder.
Esansiyel hipertansiyon tan›s› alan hastalar›n
yar›ya yak›n bir bölümünde tan› konmam›fl
obstrüktif uyku apnesi belirtileri oldu¤u düflünülmektedir (Silverberg, 2002). Hastal›¤›n
kesin tan›s› ancak polisomnografik inceleme
ile konabilir. Hastal›k belirtilerini tafl›yan kiflilerin %80-90 oran›nda bir bölümünün tan›
almadan yaflamlar›n› sürdürdükleri tahmin
edilmektedir (Silverberg, 2002). Apne epizodlar›n›n varl›¤›, fliddet derecesi ve tipi
(obstrüktif, santral, kar›fl›k) polisomnografik
inceleme sonunda saptanabilir. Apne fliddeti
bir saat içerisinde ortaya ç›kan apne-hipopne
epizodu say›s› ile (apne-hipopne indeksi) ifade edilir. Bu flekilde apne-hipopne indeksi 515 aras›nda ise hafif, 15-30 aras›nda ise orta,
30 ve üzerinde ise a¤›r düzeyde obstrüktif uyku apne sendromu varl›¤›ndan söz edilir.
Hipertrofik tonsiller ya da adenoid vejetasyonlar gibi üst solunum yollar›ndaki hava
ak›fl›n› güçlefltiren unsurlar cerrahi yolla düzeltilmelidir. Tedavide bir di¤er seçenek difl
hekimleri taraf›ndan önerilen a¤›z içi araçlard›r. Yap›s› ve ifllevi farkl› olan bu araçlar›n ortak özellikleri dil kökünü ve alt çeneyi hareket ettirerek uyku s›ras›nda ortaya ç›kan
obstrüksiyonu bir ölçüde azaltmalar›d›r. Bu
flekilde hafif düzeyde apne belirtileri tafl›yan
hastalarda önemli bir klinik düzelme kaydedilebilmektedir (Grunstein, 2001). Apne-hipopne indeksi’nin 15’in alt›nda oldu¤u durumlarda cerrahi tedaviler (dil, dil kökü, hyoid ameliyatlar›, somnoplasti= radyofrekans
cerrahi, tonsillektomi, uvulektomi...vs) baflar›l› olabilirken, orta-a¤›r OSAS’ta, özellikle
a¤›r OSAS’ta tercih edilen tedavi CPAP uygulamas›d›r.
Tan› konulduktan sonra, kilo verme, santral
sinir sistemi depresyonu yapabilecek ilaçlardan
ve alkolden kaç›nma hastalara ilk verilecek
ö¤ütler aras›ndad›r. Sigara üst solunum yollar›nda direnç art›fl›na yol açarak belirtileri fliddetlendirir. Bu nedenle sigara kullan›m›n›n
sonland›r›lmas› gereklidir. CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) tedavisi bilinen
en etkin tedavi yöntemidir. Bas›nçl› hava yard›m›yla uyku s›ras›nda solunum yollar›ndaki
obstrüksiyonun giderilmesi esas›na dayan›r.
Bu flekilde apne epizodlar› ve efllik eden oksijen desatürasyonu tamamen düzelir. Uyku bütünlü¤ü yeniden sa¤lan›r ve gündüz uykululu¤u belirtileri ortadan kalkar (Guilleminault,
1992). CPAP tedavisi karar› hastan›n klini¤i ve
polisomnografik özellikleri birlikte de¤erlendirilerek verilir. Belirtilerden ba¤›ms›z olarak,
apne indeksinin 20’den fazla olmas› ya da apne-hipopne indeksinin 30’dan fazla olmas›
CPAP tedavisi için endikasyon do¤urmaktad›r. Ayr›ca apne-hipopne indeksinin en az 10
ve gündüz afl›r› uykululuk halinin olmas›, arousal indeksinin en az 10 ve gündüz afl›r› uykululuk hali olmas› ve respiratuvar disturbance
indeksi’nin 30’un üzerinde olmas› CPAP tedavisi için endikasyon teflkil eder (American
Academy of Sleep Medicine, 2001.
ortaya ç›kan periyodik, stereotipik ekstremite
hareketleri ya da nokturnal miyoklonus, uyku
bütünlü¤ünü bozan etkenler aras›nda yer al›r
(Montplaisir, 1992). Bu hareketler aniden ortaya ç›k›p saniyeler içinde kaybolurlar. Gece
boyunca 10-90 saniyede bir tekrarlarlar. Normal bir uyku süresi içerisinde yüzlerce kez kas›lma gözlenebilir. ‹stemsiz hareketlerin s›kl›¤› geceden geceye de¤iflebilir. Genellikle bacak hareketleri ön plandad›r, ancak kollarda
da istemsiz hareketler görülebilir. Ani kas›lmalara ba¤l› olarak uyku verimlili¤i çok bozulmufl oldu¤u için ertesi gün uykululuk,
yorgunluk, bitkinlik hissi gibi belirtiler yayg›nd›r. Giderek, kognitif beceriler ve ifl verimi olumsuz etkilenmeye bafllar.
RCHP 1:1 OCAK 2007
Nokturnal Miyoklonus (Uykuda Periyodik
Hareket Bozuklu¤u) ve Huzursuz Bacaklar
(Restless Legs) Sendromu: Uyku s›ras›nda
‹lerleyen yaflla birlikte hastal›¤›n yayg›nl›k
oran› artmaktad›r. Otuz yafl›ndan önce nadir
olarak saptan›rken, 30-50 yafl aras›ndaki grupta %29, 65 yafl ve üzeri grupta %44 oran›nda
görüldü¤ü bildirilmifltir (Bixler, 1982). Belirtiler dalgal› bir seyir izlemekte, zaman zaman
kendili¤inden yat›flabilmektedir. Ay›r›c› tan›da afl›r› uykululuk belirtileri ile giden di¤er
hastal›klar, özellikle narkolepsi ve uyku apne
sendromu dikkate al›nmal›d›r. Hastal›¤›n kesin tan›s› polisomnografik de¤erlendirme ile
Demir - Mercan
konulabilir. Alt ekstremitelere yerlefltirilen
elektrotlar yard›m›yla uyku s›ras›nda ortaya
ç›kan ritmik at›mlar›n elektromyografik olarak kaydedilmesi tan› koydurucudur.
Huzursuz bacaklar sendromunun karakteristik belirtisi ise uykuya dalmadan önce bacaklarda hissedilen ve hastalar›n “i¤ne batmas›”,
“kar›ncalanma”, “uyuflma hissi” gibi de¤iflik
flekillerde ifade ettikleri huzursuzluk hissidir.
Hastalar bu rahats›z edici hisle bafla ç›kmak
için ekstremitelerini oynatmak, masaj yapmak ya da kalk›p yürümek zorunda kal›rlar.
Bu da uykuya dalma süresini geciktirir ve uyku verimlili¤ini bozar. Uyku verimi bozuldu¤u ölçüde ertesi günkü ifllevsellik düzeyi
düfler. Huzursuzluk hissi genellikle bacaklarda odaklan›r ancak uylukta ve ayakta da hissedilebilir. Nadiren kollarda da hissedildi¤i
bildirilmektedir.
Huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik
hareket bozuklu¤u s›kl›kla birlikte giden uyku bozukluklar›d›r. Huzursuz bacaklar sendromu olanlarda periyodik hareket bozuklu¤u
belirtileri %80 oran›nda tabloya efllik etmektedir (Montplaisir, 1992). Bu iki klinik durumun büyük oranda birlikte gitmesi ortak bir
fizyopatolojik mekanizma ile geliflebileceklerini düflündürmüfltür. Anemi, hipotiroidi ya
da kronik metabolik hastal›klar› olanlarda huzursuz bacaklar sendromu ve periyodik hareket bozuklu¤u belirtileri ortaya ç›kabilmekte
ve söz konusu dahili rahats›zl›¤›n tedavisi ile
belirtiler
tamamen
düzelebilmektedir
(Montplaisir, 1991). Gebelik, kafeinli içecekler, s›cak ortamlar ya da afl›r› yorgunluk huzursuz bacaklar sendromu belirtilerini ortaya
ç›karabilmektedir (Clark, 2001). Antipsikotik
ilaçlar, lityum karbonat ve trisiklik antidepresan ilaçlar her iki klinik durumun belirtilerini
de uyarabilmektedir (Clark, 2001).
Huzursuz bacaklar sendromu ve nokturnal
miyoklonus tedavisinde en etkili ilaçlar benzodiazepinler ve dopaminerjik ilaçlard›r
(Montplaisir, 1992; Clark, 2001; Akp›nar,
1987). Benzodiazepinler içerisinde klonazepam en s›k olarak tercih edilen ilaçt›r. Yatmadan hemen önce al›nd›¤›nda uyku latans›n›
k›saltt›¤› ve uyku bütünlü¤ünü art›rd›¤› sap-
tanm›flt›r (Montplaisir, 1992). Ancak miyoklonik kas›lmalar üzerine olumlu bir etkisinin
olmad›¤›n›, yaln›zca uyku bütünlü¤ünün sa¤lanmas›na yard›mc› oldu¤unu ileri süren araflt›rma bulgular› da bulunmaktad›r (Mitler,
1986). Benzodiazepinlerin uzun süreli kullan›mlar›nda ortaya ç›kabilecek sak›ncal› durumlar nedeniyle öncelikle dopaminerjik
ilaçlar tercih edilmelidir. L-Dopa ya da levodopa/karbidopa’n›n hem huzursuz bacaklar
sendromu hem de periyodik hareket bozuklu¤u belirtileri üzerinde etkili oldu¤una dair
çok say›da araflt›rma bulgusu bildirilmifltir
(Montplaisir, 1991; Akp›nar, 1987). Bromokriptin dopaminerjik sistem üzerinden etki ederek her iki klinik durumun tedavisinde
etkili olabilen di¤er bir ilaçt›r (Walters, 1988).
Dopamin agonistleri günümüzde her iki klinik durumun tedavisinde ilk s›rada kullan›l›r
olmufllard›r. Pergolid, pramipeksol ve ropinirol bu ilaçlar aras›ndad›r. Her üçünün de etkinli¤ine dair kontrollü araflt›rma bulgular›
bildirilmifltir (Winkelman, 2005). Propoksifen ya da kodein gibi opioid ilaçlar›n hem huzursuz bacaklar sendromu hem de nokturnal
miyoklonus üzerine etkili oldu¤una dair aç›k
ve kontrollü araflt›rma bulgular› bulunmakla
birlikte, yüksek ba¤›ml›l›k riskleri nedeniyle
kullan›m alanlar› tedaviye dirençli olgularla
s›n›rl› tutulmal›d›r (Montplaisir, 1992).
‹diopatik Hipersomnia: ‹diopatik hipersomnias› olan hastalar›n temel yak›nmalar› gün
boyu süren yo¤un uykululuk hissidir. Sürekli
uykulu ve yorgun olduklar› için s›k s›k kestirme ihtiyac› hissederler. Gece uykular› normalden uzun olmakla birlikte (10 saat üstü)
dinlendirici olmaktan uzakt›r ve sabah uyand›klar›nda uyku sersemli¤i hissini yo¤un olarak yaflarlar. Gün içerisinde yap›lan flekerlemeler de dinlendirici de¤ildir.
‹diopatik hipersomnian›n de¤iflik alt tipleri
oldu¤u düflünülmektedir; ilk alt tip içerisinde
aile yüklülü¤ü gösteren ve HLACw2 antijeni
pozitif olan hastalar yer al›r. Bu hastalar›n ço¤unda migren bafla¤r›lar›, senkop, Reynoud
fenomeni gibi otonomik sinir sistemi ifllevlerinde bir bozulma oldu¤unu düflündüren bulgular saptan›r. ‹kinci alt tipi oluflturan hastalarda hipersomnia belirtileri bir viral enfeksiRCHP 1:1 OCAK 2007
15
Uyku Bozukluklar›
yonu takip eder. Mononükleosis, hepatit ya
da pnömoni gibi bir enfeksiyonun belirtilerinin yat›flmaya bafllad›¤› dönemde hipersomnia
belirtileri ortaya ç›kar. Son alt tipi oluflturan
hastalarda ne aile yüklülü¤ü vard›r ne de viral
enfeksiyon öyküsü elde edilebilir. Bunlar gerçek anlamda “idiopatik” kabul edilir (Guilleminault, 1994b).
‹diyopatik hipersomnian›n genel populasyondaki yayg›nl›¤› konusunda herhangi bir araflt›rma bulgusu olmamakla birlikte, çok seyrek
görülen bir hastal›k oldu¤u öngörülmektedir.
Genellikle ilk belirtileri 25 yafl›ndan önce ve
sinsi bir flekilde bafllar. Kronik seyirli bir hastal›kt›r. Kendili¤inden remisyona girme flans›
yoktur. Belirtilere ikincil olarak mesleki ve
sosyal ifllevler olumsuz yönde etkilenir. Rahats›zl›¤›n kesin tan›s› afl›r› uykululuk ile giden di¤er klinik durumlar›n d›fllanmas› ile
mümkün olabilir. Ay›r›c› tan›da özellikle
obstrüktif uyku apne sendromu ve narkolepsi
dikkate al›nmal›d›r. Polisomnografik de¤erlendirmede tipik bir bulgusu yoktur. Uyku
periyodu normal ya da uzam›flt›r. Çoklu uyku
latans› testinde (Multiple Sleep Latency Test)
uyku latans› 10 dakikan›n alt›ndad›r. Narkolepsinin karakteristik bir bulgusu olan uyku
bafllang›c›nda REM ortaya ç›kmas› durumu
bu hastalarda gözlenmez.
Tedavisi narkolepsi ile benzer özellikler gösterir. Psikostimülanlar ilk kullan›lmas› gereken ilaç grubudur. Narkolepsiden farkl› olarak gün içerisinde k›sa flekerlemeler yap›lmas›
etkili olmamaktad›r.
Periyodik Hipersomnia (Kleine-Levine Sendromu): Tekrarlayan afl›r› uyuma dönemleri ile
seyreden bir hastal›kt›r. Hastal›k epizotlar› y›lda birkaç kez gelir ve ortalama 2-3 hafta içerisinde kendili¤inden kaybolur. Atak s›ras›nda
hasta günün tamam›na yak›n bir bölümünü
uyuyarak geçirebilir. Afl›r› uyuma yak›nmalar›na ek olarak afl›r› yemek yeme iste¤i ve cinsel ilgide artma (hiperseksüalite) bu hastalarda
s›kl›kla gözlenen di¤er belirtiler aras›ndad›r.
Duygulan›m alan›nda baz› problemler tabloya
efllik edebilir; çabuk parlama e¤ilimi (irritabilite) ve agresif davran›fllar bunlar aras›ndad›r.
Baz› nöbetler konfüzyon benzeri bir görünüm
16
RCHP 1:1 OCAK 2007
sergilerler ve varsan›lar da tabloya dahil olabilir (Orlosky, 1982; Demir, 1999).
Kleine-Levine Sendromu genellikle genç erkeklerde ortaya ç›kan bir hastal›kt›r. Epidemiyolojisi ile ilgili bir veri bulunmamakla birlikte çok seyrek görüldü¤ü tahmin edilmektedir. Viral enfeksiyonlar, emosyonel stres ya
da gebelik gibi, ataklar› presipite edici baz›
faktörler bildirilmifl olmakla birlikte hastal›¤›n
etiyopatogenezi ayd›nlat›lamam›flt›r (Demir,
1999). Polisomnografik olarak uykunun 3. ve
4. evrelerinin bütün içindeki pay›n›n azalm›fl
oldu¤u, uyku latans› ve REM latans›n›n k›salm›fl oldu¤u kaydedilebilir. Ancak bunlar hastal›¤a özgü bulgular de¤ildir.
Kleine-Levine Sendromunda görülen afl›r›
uykululuk belirtilerinin tedavisinde psikostimülan ilaçlardan yararlan›lmaktad›r. Nöbet
önleyici etkileri kesin kan›tlanm›fl bir tedavi
seçene¤i henüz bildirilmemifltir.
Parasomnia Grubu Uyku Bozukluklar›
Parasomnia grubu uyku bozukluklar›n›n ortak özellikleri uykuya geçifl döneminde ya da
uykunun seyri s›ras›nda istenmeyen fiziksel
davran›fllar›n ve otonomik uyar›lma belirtilerinin ortaya ç›kmas›d›r.
Uyurgezerlik (sleepwalking, somnambulizm): Uyurgezerlik, uyku s›ras›nda ortaya ç›-
kan anlams›z, amaçs›z, karmafl›k fiziksel hareketlerle tan›mlan›r. Uykunun derin uyku
(delta uykusu) aflamas› ile ilgili bir bozukluktur (Crisp, 1990). Bu nedenle belirtiler genellikle EEG’de evre 3 ve 4 ile ilgili özelliklerin
hakim oldu¤u uykunun ilk 1/3’lük diliminde
görülür. Bir uyurgezerlik nöbeti s›ras›nda genellikle gözler aç›kt›r ancak bak›fllar donuktur. Kifli bu s›rada çevresiyle iletiflim kurmaz.
Yata¤›ndan kalkarak anlams›z bir flekilde etraf›nda dolan›r ve s›kl›kla kendili¤inden yata¤›na döner. Nöbet genellikle dakikalar içerisinde kendili¤inden sonlan›r. Hasta ertesi sabah
uyand›¤›nda gece olup bitenlerden tümüyle
habersiz görünümdedir. Nöbet s›ras›nda kiflinin sergiledi¤i davran›fllar bazen kendisini veya çevresini ciddi olarak tehlikeye sokabilir
(pencereden ç›kmaya çal›flmak ya da araba
kullanmak gibi).
Demir - Mercan
Uyurgezerlik çocuklarda s›k görülen bir uyku
bozuklu¤udur. Bir çal›flmada çocukluk ça¤›nda yayg›nl›¤› %17 olarak bulunmufltur (Bixler, 1979). Baflka bir çal›flmada elde edilen veriler de çocukluk döneminde rahats›zl›¤›n
yayg›nl›¤›n›n %10-20 aras›nda oldu¤unu göstermektedir (Laberge, 2000). Eriflkinlerde
yayg›nl›¤› ise %1-4 aras›nda bulunmufltur
(Ohayon, 1999). Genellikle 4-8 yafllar› aras›
dönem belirtilerin en s›k görüldü¤ü yafl aral›¤›d›r. ‹lerleyen yaflla birlikte belirtiler kendili¤inden kaybolma e¤ilimindedir. On sekiz yafl›ndan sonra belirtilerin ortaya ç›kmas› nadir
görülen bir durumdur (Hublin, 1997). Derin
uyku (yavafl-dalga uykusu) ile ilgili di¤er rahats›zl›klar olan uykuda konuflma ve uyku terörünün uyurgezerlik nöbetleri geçiren kiflilerde s›kl›kla tabloya efllik ettikleri bilinmektedir. Eriflkin yaflamda uyurgezerlik belirtileri
birdenbire ortaya ç›karsa benzer klinik görünüm veren tablolar ile ay›r›c› tan›s›n›n yap›lmas› önem tafl›r. REM dönemi davran›fl bozuklu¤u ve epilepsi kar›flabilecek klinik durumlar aras›ndad›r.
Uyurgezerli¤in etiyolojisinde ailevi/genetik
faktörlerin bir rolü oldu¤u bilinmektedir.
Anne ve babadan en az birisinde uyurgezerlik
öyküsü varsa çocuklarda hastal›¤›n geliflme insidans› %45 iken, her iki ebeveynde de öykü
pozitif ise insidans %60’a yükselmektedir
(Kales, 1980a). ‹kiz çal›flmalar›nda da monozigotlarda dizigotlara göre daha yüksek yatk›nl›k oranlar› bildirilmektedir (Kales, 1980a;
Kales, 1980b).
Polisomnografik de¤erlendirmede tipik bir
EEG bulgusu yoktur. Nöbetlerin delta uykusunun seyri s›ras›nda bafllad›¤› görülür. Nöbet
s›ras›nda kaydedilen EEG’de ise delta uykusu
özellikleri ya da normal uyan›kl›k özellikleri
dikkati çeker. Nöbet s›ras›nda bazen hem
uyan›kl›¤a (alfa, beta dalgalar›) hem de delta
uykusuna özgü EEG özellikleri (delta dalgalar›) birlikte görülür (Schenck, 1998).
Çocukluk ça¤›nda ve nöbetlerin çok s›k olarak
görülmedi¤i durumlarda ilaç tedavisi gerekli
olmayabilir. Bu gibi durumlarda düzenli bir
uyku al›flkanl›¤›n›n yeni epizodlar›n gelme riskini azaltaca¤› bildirilmelidir. Eriflkinlerde ve
özellikle nöbetlerin s›kça görüldü¤ü durumlarda benzodiazepinler etkilidir. Yata¤a girmeden 1-1.5 saat önce al›nmak üzere 0.5-1.5 mg
klonazepam ya da eflde¤er dozlarda di¤er benzodiazepinler ataklar›n gelme riskini azalt›rlar.
‹mipramin ve di¤er trisiklik antidepresanlar ve
paroksetin gibi seçici serotonin geri al›m› inhibitörü (SSRI) ilaçlarla da olumlu sonuçlar bildirilmifltir (Keefauver, 1994). Alkol ve santral
sinir sistemi depresyonu yapan ilaçlardan kaç›n›lmal›d›r. Uyku ortam›n›n fiziksel güvenli¤i
ile ilgili önlemler al›nmal›d›r.
Uyku Terörü (Pavor Nocturnus): Uyku te-
rörü de uyurgezerlik gibi delta uykusu evresinde ortaya ç›kan bir bozukluktur. Uyku terörü ata¤› genellikle bir 盤l›k ile bafllar. Bu s›rada kifli flaflk›n ve korkulu bir duygu hali
içindedir. Otonomik hiperaktivite belirtileri
(taflikardi, takipne, terleme, midriyasis gibi)
genellikle tabloya efllik eder. Amaçs›z, kontrolsüz hareketler de görülebilir ve bu s›rada
kifli kendisine ya da etraf›na zarar verebilir.
Atak genellikle dakikalar içerisinde kendili¤inden yat›fl›r. Hasta yata¤›na geri dönerek
uykusuna devam eder. Ertesi sabah uyand›¤›nda atak s›ras›nda olup bitenleri hat›rlamad›¤› anlafl›l›r (Kales, 1980c).
Uyku terörü çocukluk ça¤›nda daha s›k görülen bir bozukluktur. Eriflkinlerde yayg›nl›¤›n›n %1’in alt›nda oldu¤u tahmin edilmektedir. Bozuklu¤un ilk belirtileri genellikle 4-8
yafllar› aras›nda bafllar ve delikanl›l›k döneminde kendili¤inden kaybolur. Uyku terörü
olan çocuklarda bir ek tan› olarak uyurgezerlik belirtilerinin efllik etmesi s›k rastlanan bir
durumdur. Bozukluk eriflkinlerde ortaya ç›kt›¤›nda “Incubus” olarak adland›r›lmaktad›r.
Uyku terörü tan›s› alanlar›n %96’s›nda aile
bireylerinden bir ya da daha fazlas›nda uyku
terörü ve/veya uyurgezerlik öyküsü kaydedilmifltir (Kales, 1980c). Ataklar›n büyük bir
k›sm› uykunun ilk 90-120 dakikal›k bölümü
içerisinde ortaya ç›kmaktad›r. Uyku terörü
ataklar› s›ras›nda kaydedilen polisomnografik
veriler yukar›da uyurgezerlik için bildirilen
özelliklere benzerlik tafl›r (Schenck, 1998).
Tedavinin ilk bilefleni koruma önlemlerini
içerir. Alkol ve sedatif ilaçlardan kaç›n›lmal›RCHP 1:1 OCAK 2007
17
Uyku Bozukluklar›
d›r. Uyku yoksunlu¤unun hemen ard›ndan
gelen toparlanma uykusu döneminde yeni bir
atak gelme riski artmaktad›r. Bu nedenle uyku/uyan›kl›k saatlerinin düzenlenmesi önerilmelidir. Yatak odas›n›n güvenli¤i sa¤lanmal›;
atak s›ras›nda tehlike yaratabilecek unsurlar
ortamdan uzaklaflt›r›lmal›d›r.
Belirtiler çocukluk ça¤›nda ortaya ç›km›flsa ve
seyrek olarak geliyorsa ilaç tedavisi gerekli de¤ildir. Bu durumda yaln›zca bilgilendirmek
ve korunma önlemleri hakk›nda uyarmak
hastay› ve ailesini yeterince rahatlatabilir.
Ataklar s›k ortaya ç›k›yorsa ilaç tedavisi gereklidir. Benzodiazepinler ve trisiklik antidepresan ilaçlar (imipramin) tedavide tercih edilebilecek seçeneklerdir (Keefauver, 1994).
REM Uykusu Davran›fl Bozuklu¤u: REM
uykusu davran›fl bozuklu¤unun temel belirtileri uykunun REM döneminde normalde ortaya ç›kmas› gereken tonus kayb›n›n (atoni)
geliflmemesine ba¤l› olarak meydana gelir.
Genellikle hastalar›n baflvuru yak›nmalar› uyku s›ras›nda konuflma ve efllik eden fiziksel
davran›fllard›r. Bu s›rada rüya yaflant›lar› bildirilir. Agresif davran›fllar gözlenebilir ve bu durum kifliye ya da yataktaki partnerine ciddi zarar verebilir (Schenk, 1997). Bazen hastan›n
kendisi de¤il ancak yatak partneri durumdan
daha flikayetçidir. Epizotlar genellikle REM
özelliklerinin daha hakim oldu¤u uykunun
son 1/3’lük dilimi içerisinde ortaya ç›kar.
Rahats›zl›¤›n akut ve geçici formu alkol kesilmesi s›ras›nda ya da ilaç entoksikasyonlar›-
18
RCHP 1:1 OCAK 2007
na ba¤l› olarak ortaya ç›kabilmektedir . Literatürde bildirilen kronik vakalar›n bir bölümünün etiyopatogenezi ayd›nlat›lamam›flken, di¤er bir bölümü nörodejeneratif hastal›klarla iliflkilendirilmifltir (Parkinson hastal›¤› gibi)(Schenk, 1990). Bazen altta yatan nörodejeneratif hastal›¤›n tipik belirtileri REM
uykusu davran›fl bozuklu¤u belirtileri ortaya
ç›kt›ktan y›llar sonra görülebilmektedir. Bu
nedenle REM uykusu davran›fl bozuklu¤u
belirtileri gösteren hastalar›n ayr›nt›l› nörolojik de¤erlendirmeleri yap›lmal›d›r ve izlem
s›ras›nda belirli aral›klarla bu ifllem tekrarlanmal›d›r.
REM uykusu davran›fl bozuklu¤u genellikle
50 yafl üzerinde ve erkeklerde görülür. Toplumdaki yayg›nl›¤›na iliflkin bir veri yoktur.
Rahats›zl›k genellikle ilerleyici bir seyir göstermektedir. Belirtilerin kendili¤inden kaybolmas› nadir görülen bir durumdur. Polisomnografik incelemede tipik bulgusu REM
dönemleri s›ras›nda normalde görülmesi gereken tonus kayb›n›n (atoni) görülmemesidir.
Tedavide ilk seçenek benzodiazepinlerdir.
Yata¤a girilmeden önce al›nan 0.5-1.0 mg
klonazepam genellikle belirtiler üzerinde etkindir (Schenk, 1990). Trisiklik ilaçlar genellikle REM dönemi s›ras›nda motor etkinlikleri daha da art›rmaktad›r. Ancak, yine de
imipramin ve desipramin ile olumlu yan›t
al›nm›fl olgu öyküleri bildirilmifltir (Matsumoto, 1991; Cowen, 1986). Karbamazepin,
melatonin ve L-dopa ile de olumlu sonuçlar
bildirilmektedir (Mahowald, 1994).
Demir - Mercan
KAYNAKLAR
Akp›nar fi. Restless legs syndrome treatment
with dopaminergic drugs. Clin Neuropharmacol 1987; 20: 69-79.
From obstructive sleep apnea syndrome to upper airway resistance syndrome, consistency of
daytime sleepiness. Sleep, 1992; 15: 13-16.
American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, revised:
Diagnostic and Coding Manual. Chicago, Illinois: American Academy of Sleep Medicine.2001.
Guilleminault C. Idiopathic central nervous
system hypersomnia. In: Kryger MH, Roth T,
Dement WC (ed). Principles and Practice of
Sleep Medicine. Second edition. Philadelphia:
WB Sounders Company 1994b:562-566.
Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, et al, Prevalance of sleepwalking in the Los Angeles metropolitan area. Am J Psychiatry 1979; 136:1257-1262.
Bixler EO, Kales A, Vela-Bueno A, et al. Nocturnal myoclonus and nocturnal myoclonic activity in a normal population. Res Commun
Chem Pathol Pharmacol 1982;36:129-140.
Guilleminault C. Narcolepsy Syndrome. In:
Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep Medicine. Second
edition. Philadelphia: WB Sounders Company
1994a:549-561.
Hublin C, Kaprio J, Partinen M, et al. Prevalance and genetics of sleepwalking: a population based twin study. Neurology 1997; 48: 177-181.
Buysse DJ,Germain A, Moul D, et al. Insomnia.
In Review of Psychiatry, BuyseeDJ, editör. Volume:24, American Psychiatric Publishing,
2005, Washington, DC.
‹srael AG, Kramer JA. Safety of zaleplon in the
treatment of insomnia. Ann Pharmacother
2002; 5: 852-859.
Clark MM. Restless legs syndrome. J Am Board
Fam Pract 2001; 5: 368-374.
Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, et al. Hereditary factors in sleepwalking and night terrors. Br
J Psychiatry 1980-a;137:11-118.
Cowen PJ, Gearey DP, Schacher M, et al. Desipramine treatment in normal subjects. Arch
Gen Psychiatry 1986;43: 61-67.
Crisp AH, Matthews BM, Oakey M, et al. Sleepwalking, night teror and consciousness. Br
Med J. 1990;300:360-362.
Dement WC, Zarcone V, Varner V. The prevalance of narcolepsy. Sleep Res 1972; 1:148.
Demir B, Moore C, Belamy M, et al. Electrophysiological findings in Kleine-Levine
Syndrome in a female. Sleep and Hypnosis
1999;1: 177-180.
Doghramji PP. Detection of insomnia in primary care. J Clin Psychiatry 2001; 62(suppl 10):
18-26.
Erman MK. Sleep architecture and its relationship with insomnia. J Clin Psychiatry 2001; 62
(suppl 10): 9-17.
Grobler LA, Schwellnus MP, Trichard C, et al.
Comparative effects of zopiclone and lorazepam
on psychomotor and physical performance in
active individuals. Clin J Sport Med 2000;
2:123-128.
Grunstein RR, Hedner J, Grote L. Treatment
options for sleep apnea. Drugs 2001;61:237251.
Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, et al.
Kales A, Soldatos CR, Caldwell AB, et al. Somnambulism, clinical characteristics and personality patterns. Arch Gen Psychiatry 1980-b;37:
1406-1410.
Kales JD, Kales A, Soldatos CR et al. Night terrors, clinical characteristics and personality patterns. Arch Gen Psychiatry 1980-c; 37:14131417.
Karacan ‹, Camuscu H, Demir B. Pharmacotherapy of insomnia. Directions in Psychiatry
1996; 13:1-11.
Keefauver SP, Guilleminault C. Sleep Terors
and sleepwalking. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep
Medicine. Second edition. Philadelphia: WB
Sounders Company 1994:567-573.
Koenig S. Obstructive sleep apne syndrome.
Primary Care Reports. 1999;5, no:18.
Laberge L,Tremblay RE, Vitaro F, et al., Development of parasomnias from childhood to early
adolescence. Periatrics 2000;106:67-74.
Littner M, Johnson SF, McCall WV, et al. Practice parameters for the treatment of narcolepsy:
an update of 2000. Sleep 2001; 4: 451-466.
Mahowald MW, Schenck CH. REM sleep behaviour disorder. In: Kryger MH, Roth T, Dement WC (ed). Principles and Practice of Sleep
RCHP 1:1 OCAK 2007
19
Uyku Bozukluklar›
Medicine. Second edition. Philadelphia: WB
Sounders Company 1994:574-588.
Matsumoto M, Mutoh F, Naoe H, et al. The
effects of imipramine on REM sleep behaviour
disorder in three cases. Sleep Res 1991;
20A:351.
Mitler MM, Browman CP, Menn SJ, et al.
Nocturnal myoclonus: treatment efficacy of
clonazepam and temazepam. Sleep1986; 9:
385-392.
Montplaisir J, Lapierre O, Pelletier WG. The
treatment of restless leg syndrome with or without periodic leg movements in sleep. Sleep,
1992;5:391-395.
Montplaisir J, Lorrain D, Godbout R. Restless
legs syndrome and periodic limb movements in
sleep: The primary role of dopaminergic mechanism. Eur Neurol 1991; 31: 41-43.
Ohayon MM, Guilleminault C, Priest RG.
Night terrors, sleepwalking, and confusional
arousals in the general population: their frequency and relationship to other sleep and mental
disorders. J Clin Psychiatry 1999:60:268-276
Orlosky MJ. The Kleine-Levine Syndrome: a
review. Psychosomatics. 1982: 23;609-621.
Schenck CH, Mahowald MW. Polysomnographic, neurologic, psychiatric and clinical outcome report on 70 consecutive cases with REM
sleep behaviour disorder. Clev Clin J Med
1990; 57: s10-24.
Schenck CH, Pareja JA, Patterson AL, et al.
Analysis of polysomnographic events surrounding 252 slow-wave sleep arousals in thirtyeight adults with injurious sleepwalking and sle-
20
RCHP 1:1 OCAK 2007
ep terors. J Clin Neurophys 1998; 15:159-166.
Schenk CH, Boyd Jl, Mahowald MW. A parasomnia overlap disorder involving sleepwalking,
sleep terrors and REM sleep behavior disorder
in 33 polysomnographically confirmed cases.
Sleep, 1997;20: 972-981.
Siegel JM. Narcolepsy: a key role for hypocretins (orexins). Cell 1999; 98: 409-412.
Silber MH. Sleep Disorders. Neurol Clin 2001;
1: 173-186.
Silverberg DS, Laina A, Oksenberg A. Treating
obstructive sleep apnea improves essential
hypertension and quality of life. Am Fam Physician 2002; 2:229-236.
Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al.
Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron 2000; 27: 469-474.
The Gallup Organization. Sleep in America
1995. National Sleep Foundation.
Walters AS, Hening WA, Chokroverty S, et al.
A double-blind randomized cross-over clinical
trial of bromocriptine and temazepam in the
treatment of restless legs syndrome. Ann
Neurol 1988; 24: 455-458.Washington, DC
1995.
Winkelman JW. Restless Legs Syndrome. In
Review of Psychiatry, BuyseeDJ, editör.
Volume:24, American Psychiatric Publishing,
2005, Washington, DC.
Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ.
Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Crit
Care Med 2002; 9: 1217-1239.
Yeme Bozukluklar›
Dr. Fulya MANER*
Abstract
Eating disorders have been of great interest for the last 40 years. Anorexia nervosa is a disorder
characterized by symptoms such as refusing to maintain body weight at or above a minimal normal weight for age and height, intense fear of gaining weight though underweight, disturbance in
body image and amenorrhea. Bulimia nervosa is characterized by recurrent episodes of binge eating, a sense of lack of control over eating during the episode, recurrent inappropriate compensatory behavior in order to prevent weight gain, such as self-induced vomiting, misuse of laxatives,
diuretics, fasting and excessive exercise. Binge eating and inappropriate compensatory behaviors
occur at least twice a week for 3 months. The term eating disorders, if not otherwise specified, is
used for eating disorders that do not meet the criteria for any specific eating disorder. Binge
eating disorder is classified in this category. The prevalance of bulimia and anorexia is 4,3 % and
0,3 %, respectively. Biological vulnerability, psychological predisposition and social influences are
the main factors in the etiology of eating disorders.
The mortality rates are 25 % in 30-year follow–ups. Major depression, anxiety disorders, personality disorders and alcohol and substance use disorders are the most frequently seen comorbidities. Regulation of nutrition, modification of disturbed eating behavior, changing distorted
assumptions about the benefits of weight loss are the main principles in treatment. Cognitive
behavioral therapy, individual therapy, group psychotherapy, family therapy and medical therapy
have been beneficial in eating disorders.
Keywords
Anorexia nervosa
Atypical eating
disorder
Binge eating
disorder
Bulimia nervosa
Özet
Yeme bozukluklar› son 40 y›ld›r giderek ilgi çeken psikiyatri konular› aras›ndad›r. Anoreksiya nervoza, vücut a¤›rl›¤›n›n sa¤l›kl› normlar›n %85’inin alt›na düflmesine yol açacak kilo kayb›, büyüme
devam ederken uygun a¤›rl›¤a eriflmeyi reddetme, kilo almaktan ve zay›f olmas›na ra¤men fliflmanlamaktan yo¤un korku, beden imgesinde, beden biçimini alg›lamakta bozukluk ve kad›nlarda üç
ard›fl›k menstruel siklusun kayb› ile belirgindir.
Bulimiya nervoza, yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizodlar›, t›k›nma s›ras›nda yemeyi kontrol edememe
duygusu, kilo almay› önlemek için uygunsuz dengeleyici davran›fllar (örne¤in kusma, laksatif, diüretik
kullan›m›, afl›r› diyet yapma, oruç tutma, yo¤un egzersiz), beden a¤›rl›¤› ve biçimi ile sürekli zihinsel
u¤rafl› ve 3 ay içinde haftada ortalama 2 t›k›nma epizodu ile belirgindir.
Baflka türlü adland›r›lamayan yeme bozuklu¤u ise bu iki bozuklu¤un tan› ölçütlerini tam karfl›lamayan
durumlar için kullan›l›r. Bu kategorideki t›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u, daha yafll› kiflilerde ortaya
ç›kmakta, kad›n erkek oran› eflit olmakta ve obez kiflilerin %4’ünde saptanmaktad›r.
Ülkemizde 14-19 yafl aras› k›z ö¤rencilerde bulimiya %4.3, anoreksiya %0.3 bulunmufltur.
Yeme bozukluklar›n›n biyolojik yatk›nl›k, psikolojik predispozisyon ve sosyal etkilerin bileflimi sonucu olufltu¤u düflünülür. Otuz y›ll›k takipte bu oran %25 bulunmufltur.
En s›k olarak majör depresyon, anksiyete bozukluklar› (obsesif kompulsif bozukluk, özgül fobiler,
agorafobi), kiflilik bozuklu¤u (s›n›r kiflilik bozuklu¤u) görülür. Bulimiya, alkol ve madde kullan›m
bozuklu¤u için yüksek risk oluflturur.
Tedavi 3 aflamada olur:
1- Hastan›n beslenme durumunun düzenlenmesi
2- Hastan›n bozulmufl yeme davran›fllar›n›n de¤iflmesi.
3- Kilo kayb›n›n yararlar› konusunda hastalar›n hatal› inan›fllar›n›n de¤ifltirilmesi
Anoreksiya ve bulimiya nervozada psikoterapi olarak davran›fl›n de¤ifltirilmesine yönelik davran›fl
terapisi, bireysel psikoterapi ve grup psikoterapileri uygulan›r.
* Bak›rköy Ruh ve Sinir Hastal›klar› E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, ‹stanbul
Eating disorders
Anahtar Kelimeler
Anoreksiya
nervoza
Atipik yeme
bozuklu¤u
Bulimiya nervoza
T›k›n›rcas›na
yeme bozuklu¤u
Yeme
bozukluklar›
Yeme Bozukluklar›
Girifl
Yeme bozukluklar› son 40 y›ld›r ilginin
giderek artt›¤› psikiyatri konular› aras›ndad›r. Anoreksiya nervoza 1873’de William
Gull, bulimiya nervoza 1979’da Russell
taraf›ndan tan›mlanm›flt›r. Bu bozukluklar›n henüz yeteri kadar tan›namamas›, hastalar›n iflbirli¤i yapmada isteksizlikleri ve
gizleme e¤ilimleri, komorbidite, fizik
komplikasyonlar› ve mortalite oran›n›n
%15 civar›nda olmas› önemlerini vurgular. Pratisyen hekimlerin bulimiya nervozan›n %12’sine, anoreksiya nervozan›n
%45’ine tan› koyduklar›n›n saptanmas›
klinik olarak yeterince tan›namad›klar›n›
göstermektedir (Andreasen ve Black,
1992).
Anoreksiya nervoza ve bulimiya nervozada,
beden a¤›rl›¤›, biçimi ile afl›r› düflünsel u¤rafl› (preoküpasyon) ile birlikte yeme davran›fl›n›n bozulmas› söz konusudur (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001).
Tan›mlama
Anoreksiya nervoza, vücut a¤›rl›¤›n›n sa¤l›kl› normlar›n %85’inin alt›na düflmesine
yol açacak kilo kayb›, büyüme devam ederken uygun a¤›rl›¤a eriflmeyi reddetme, kilo
almaktan ve zay›f olmas›na ra¤men fliflmanlamaktan yo¤un korku, beden imgesinde ve
beden biçimini alg›lamakta bozukluk ve kad›nlarda üç ard›fl›k menstruel siklusun kayb› ile belirgindir. Hastalar›n beden kitle endeksi genellikle 17.5’in alt›ndad›r. Beden
kitle endeksi a¤›rl›¤›n (kg), boyun (m) karesine bölünmesi ile saptan›r. Örne¤in 65 kg,
1.70 m olan bir kiflinin beden kitle endeksi
65/(1.70x1.70)=22.5’tir. Normal s›n›rlardaki beden kitle endeksi 19-24 yafl için 19-25,
35 yafl üstü için 21-27 aras›ndad›r.
n›m›, afl›r› diyet yapma, oruç tutma, yo¤un
egzersiz), beden a¤›rl›¤›, biçimi ile sürekli
zihinsel u¤rafl› ve 3 ay içinde haftada ortalama 2 t›k›nma epizodu ile belirgindir.
Baflka türlü adland›r›lamayan yeme bozuklu¤u ise bu iki bozuklu¤un tan› ölçütlerini
tam karfl›lamayan durumlar için kullan›l›r.
Bu kategorideki t›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u, daha yafll› kiflilerde ortaya ç›kmakta,
kad›n erkek oran› eflit olmakta ve obez kiflilerin %4’ünde saptanmaktad›r (APA, 2000).
Epidemiyoloji
Toplumun yeme bozuklukluklar› hakk›nda
bilgilendirilmesi ile tedavi aray›fl› içine giren hastalar ço¤ald›¤› için yeme bozukluklar›n›n görülme s›kl›¤›nda art›fl oldu¤u gözlenmektedir. Lise ve kolej k›z ö¤rencileri
aras›nda yaklafl›k %1 oran›nda anoreksiya
ve %4’e varan oranda bulimiya nervoza
saptanm›flt›r. Ülkemizde 14-19 yafl k›z ö¤rencilerde bulimiya %4.3, anoreksiya %0.3
bulunmufltur (Yeflilbursa, 1990; APA,
2000).
Her iki bozukluk için erkekte görülme s›kl›¤› kad›na göre 1/10’dur. Bafllang›ç, ergenlik ya da genç eriflkinliktedir. Anoreksiya
(13-15 yafllar) bulimiyaya (18-20’li yafllar)
göre daha erken bafllamaktad›r. Önceleri
üst düzey sosyal kesimde daha s›k oldu¤u
düflünülürken, günümüzde bütün sosyal
kesimlerde
görüldü¤ü
saptanm›flt›r
(Brownnell ve Fairburn, 1995).
Anoreksiya nervoza, endüstrileflmemifl ülkelerde daha seyrektir. Beden biçiminin
önemli oldu¤u meslekler (manken, balerin,
atlet, güreflçi) yeme bozukluklar› için risk
oluflturur (Brownnell ve Fairburn, 1995).
Nedenleri
Bulimiya nervoza, yineleyen t›k›n›rcas›na
yeme epizodlar›, t›k›nma s›ras›nda yemeyi
kontrol edememe duygusu, kilo almay› önlemek için uygunsuz dengeleyici davran›fllar (örne¤in kusma, laksatif, diüretik kulla22
RCHP 1:1 OCAK 2007
Yeme bozukluklar›n›n biyolojik yatk›nl›k,
psikolojik predispozisyon ve sosyal etkilerin
bileflimi sonucu olufltu¤u düflünülür. Genetik faktörler anoreksiya nervozada önemli-
Maner
dir. Monozigot ikizlerde konkordans oran›
yaklafl›k %70 iken, dizigotlarda %20’dir.
Bulimik kiflilerin akrabalar› aras›nda bulimiya nervoza s›kl›¤›, bulimik olmayanlar›nkine göre daha fazlad›r.
Bir di¤er önemli biyolojik faktör merkezi
sinir sisteminde serotonerjik bozukluktur.
Hipotalamusta serotonin doygunluk ve
tokluk duygular›n› düzenler. Anoreksiyada
yedikten sonra afl›r› doluluk, fliflkinlikten
yak›n›l›r. Bu hastalar s›kl›kla serotonin yolaklar›nda düzensizlikle ba¤lant›l› olarak kat›, inhibe ve obsesiftir. Bir çal›flmada merkezi sinir sisteminde düzelmifl anoreksiyal›
hastalarda 5-hidroksiindolasetik asit (5-HIAA, serotonin metaboliti) düzeylerinin
yükselmifl oldu¤u bulunmufltur, bu da afl›r›
aktif serotonin sisteminin davran›fl k›s›tl›¤›,
obsesyonlar ve ifltah bask›lanmas›na neden
olabilece¤ini göstermektedir (APA, 2000).
diyeti) yapar, ailesi ile ya da restoranda yemeyi reddeder, arkadafllar› ve akrabalar› için
yapmak üzere yemek tarifleri biriktirir, yemek yerken yiyece¤i küçük parçalara böler,
taba¤›nda çatal› ile oynar, afl›r› zay›f olmas›na karfl›n a¤›rl›¤›n›n normal oldu¤unda ›srar
eder, obsesif bir flekilde fizik egzersiz yapar,
kilo kaybetmek için laksatif, diüretik ya da
uyar›c›lar› kötüye kullanabilir.
Klinik Bulgular
Bulimiya davran›fllar› olan anoreksiya nervoza ve bulimiya nervozada, t›k›nma ve ç›karma gizli olur. Çok büyük miktarlarda yiyecek bir t›k›nma epizodunda yenebilir (örne¤in paketlerce bisküvi, çikolata, dondurma, bir bütün pasta). Aileler t›k›nman›n fark›nda olmayabilirler, ancak mutfakta kalori
ve karbonhidrattan yüksek yiyecekler yok
olmakta ve yiyecek gideri artmaktad›r. T›k›nma bafllang›çta k›sa süreli olarak gerilimi
rahatlatmakla birlikte, ard›ndan s›k›nt›, i¤renme ve suçluluk duygusu hissedilmektedir. Hasta da bo¤az›na parmaklar›n› sokarak
kendini kusmaya zorlamaktad›r; sonradan
istedi¤inde daha kolay kusar duruma gelir.
Bulant› oluflturan ilaçlar kusmay› kolaylaflt›rmak için kötüye kullan›labilir. Bulimiyas› olan kiflilerin yaklafl›k %10’u marketlerden yiyecek çalmaktad›r. Afl›r› zay›flam›fl
anoreksiyal› hastalarda hipotermi, ödem,
bradikardi, hipotansiyon, lökopeni, kronik
kab›zl›k, lanugo, saç dökülmesi, kuru cilt,
so¤uk havaya afl›r› hassasiyet, cinsel geliflme
gecikmesi, cinsel ilgi azalmas› olabilir. Büyüme hormonu düzeylerinde yükselme,
plazma kortizolünde art›fl ve gonadotropin
düzeylerinde düflme olabilir. T3 azalm›fl
olabilmesine karfl›n T4 ve TSH normal düzeylerde olabilir. Erkeklerde testosteron
düzeyi genellikle düflük olup, klinik hipogonadizm bulgular› saptanabilir. Kad›n hastalar›n 1/5’inde amenore, belirgin kilo kayb› olmadan ortaya ç›kmaktad›r. Bu nedenle
kad›n do¤um uzman›na baflvurduktan sonra psikiyatriste ulaflan hastalar olabilir.
Anoreksiyada hastalar kilo kaybetmeye yönelik çeflitli davran›fllar sergiler. Bir çok yiyece¤i keser, özel diyet (vejeteryan, protein
Bulimiyas› olan hastalarda ellerin d›fl yüzünde kusmak için bo¤azlar›na parmak
sokmalar› sonucu irritasyona ba¤l› kallus,
Anoreksiya, çocuklu¤u uzatma ve eriflkinli¤in sorumluluklar›ndan kaç›fl çabalar›, kifliler aras› iliflkilerde ve cinsel geliflmede sorunlar, bireyin otonomi kazanma gereksinimi, olumsuz yaflam olaylar› nedeniyle geliflebilir. Diyet yapmay› baflarmak kifliyi rahatlat›r. Yemekten kaç›nma ve ç›karma
davran›fl›ndan elde edilen rahatlama, pekifltireç görevi yapar. Anoreksiyada açl›k durumuyla geliflen psikolojik ve fizyolojik de¤ifliklikler, bu bozuklu¤u pekifltirir.
Anoreksiyada kortikotropin-releasing hormon (CRH) sal›n›m› artm›flt›r; beyin omurilik s›v›s›nda vazopressin düzeyleri yüksek,
oksitosin düzeyleri düflüktür. Bu hormonlar›n yiyecekle ilgili obsesyon tarz›ndaki
düflünceleri ve anormal yeme davran›fl›n›
devam ettirdikleri varsay›labilir (APA,
2000; Andeasen NC ve Black DW, 1992;
Brownnell ve Fairburn, 1995).
RCHP 1:1 OCAK 2007
23
Yeme Bozukluklar›
nedbeleflme olabilir. Seyrek olarak ösofagus
erozyonu görülebilir. Bulimiya davran›fl›n›n komplikasyonlar› hipokalsemi, hipokalemik alkaloz, elektrolit bozukluklar› ve
buna ba¤l› yorgunluk, letarji, T dalgalar›
düflüklü¤ü gibi EKG de¤ifliklikleri, serum
transaminazlar›nda düflme, karaci¤erde ya¤l› dejenerasyon, kolesterol yükselmesi, karotenemi, malnutrisyon, parotis bezi büyümesi, amilaz yükselmesi fleklindedir (APA,
2000; Andreasen ve Black, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001; Treasure ve ark. 2003).
Klinik Gidifl ve Prognoz
Yeme bozukluklar›n›n uzun süreli izleminde prognozun tam iyileflme ile ileri derecede
kilo kayb› ve ölüm aras›nda seyretti¤i görülür. Bir çal›flmada anoreksiyan›n 12 y›ll›k takibinde ölüm oran›n›n %11 oldu¤u saptanm›flt›r. Otuz y›ll›k takipte bu oran %25 bulunmufltur. Hastalar›n %25-40’›nda sonuç
iyidir, yani normal yer, t›k›nmaz, kusmaz,
duygusal olarak uyumludur. Kalan hastalarda, örne¤in beden imgesi bozuklu¤u, anormal yeme davran›fllar› gibi tipik belirtiler sürer. Kötü sonuç genellikle hastal›¤›n süresi
uzad›¤›nda, geç bafllang›çta, hastaneye yat›fllar›n fazla ve premorbid uyumun bozuk olmas› durumlar›nda, komorbid kiflilik bozuklu¤unun varl›¤›nda gerçekleflir (Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001).
Tan›
Yeme bozuklu¤u tan›s› hastan›n öyküsü ve
ayr›nt›l› psikiyatrik muayene ile konur. Fizik muayene de mutlaka yap›lmal›d›r. Öncelikle kilo kayb›na neden olan di¤er dahili
nedenler ve malignite d›fllanmal›d›r. Hastan›n kilo ve boyu ölçülmeli, beden kitle indeksi saptanmal›d›r. Laboratuvar incelemesi olarak idrar tetkiki, kan üre azotu, serum
elektrolitleri bak›lmal›d›r. A¤›r olgularda
serumda kolesterol, lipid, kalsiyum, magnezyum, fosfor, amilaz, karaci¤er enzimleri
ölçülmeli, EKG çekilmelidir. Bazen beyin
kitle azalmas›n› araflt›rmak için MR ya da
24
RCHP 1:1 OCAK 2007
BT gerekebilir. Kilo kayb› nedeni olarak
hipertiroidiyi d›fllamak için tiroid ifllevleri
incelenmelidir. Osteoporozu de¤erlendirmek için kemik mineral dansitometresi yap›labilir. Anoreksiyas› olan kad›nlar›n yaklafl›k %50’sinde kemik yo¤unlu¤u ölçümleri iki standart sapmadan daha afla¤›dad›r
(APA, 2000; Andreasen ve Black, 1992;
Brownnell ve Fairburn, 1995).
Ay›r›c› Tan›
1. fiizofrenide bazen garip yeme al›flkanl›klar› görülebilir, ancak bu hastan›n psikozu ile ilgilidir.
2. Majör depresyonda ifltah azalmas› ve belirgin kilo kayb› olabilir, ancak beden
imgesi bozulmam›fl olup kilo kayb› istenilmez.
3. Obsesif kompulsif bozuklukta bazen özel
yeme davran›fllar› olabilir, ancak beden
imgesi bozuklu¤u ve kilo alma korkusu
yoktur.
4. Mide, barsak bozukluklar› (malabsorpsiyon), endokrin bozukluklar (hipertirodi), orta çizgi tümörleri de zay›fl›¤a
neden olabilir.
Efl Tan› (Komorbidite)
Ço¤u anoreksiya ve bulimiya hastalar› baflka bir psikiyatrik bozukluk ölçütlerini de
doldurur. En s›k olarak majör depresyon,
anksiyete bozukluklar› (obsesif kompulsif
bozukluk, özgül fobiler, agorafobi), kiflilik
bozuklu¤u (s›n›r kiflilik bozuklu¤u) görülür. Bulimiya, alkol ve madde kullan›m bozuklu¤u için yüksek risk oluflturur (APA,
2000; Hantafl, 2002; Maner, 2001).
Tedavi
Tedavi 3 aflamada olur:
1. Hastan›n beslenme durumunun düzenlenmesi: Anoreksiyada kilonun normal
Maner
s›n›rlara gelmesi, bulimiyada elektrolit
dengelenmesi sa¤lan›r.
2. Hastan›n bozulmufl yeme davran›fllar›n›n de¤iflmesi: Hastan›n kilosunun normal s›n›rlara gelmesi, t›k›nma, ç›karma
ve di¤er anormal yeme davran›fllar›n›n
kaybolmas› ya da azalmas› amaçlan›r.
3. Kilo kayb›n›n yararlar› konusunda hastalar›n hatal› inan›fllar›n›n de¤ifltirilmesi.
Tedavi genellikle ayaktan olmakla birlikte
afl›r› ve h›zl› kilo kayb›, hipotansiyon, hipotermi, elektrolit dengesizli¤i (aritmiler ölüme yol açabilir) gibi fizik komplikasyonlar,
suisid düflünceleri ile giden majör depresyon gibi psikiyatrik bozukluklarla birliktelik, yo¤un aile çat›flmalar›, ayaktan tedaviye
yan›t almama durumlar›nda hastaneye yat›fl
gerekir. Ayaktan tedaviler de k›smi hastane
programlar› (gündüz hastanede, gece evinde bulunma) hastay› destekleme ve supervizyon aç›s›ndan yararl› olur.
Anoreksiya ve bulimiya nervozada psikoterapi olarak davran›fl de¤ifltirilmesine yönelik
davran›fl tedavisi, bireysel ve grup psikoterapisi uygulan›r. Davran›fl tedavisinin hedefi normal yeme davran›fl› oluflturmakt›r.
Hastanede bu amaçla yeme ve kilo almaya
yönelik hedefler saptan›r ve anormal davran›fllar›n düzeltilmesi (örne¤in kusma say›s›n›n azalmas›) hedeflenir. Tedavi kontrat›nda belirlenmifl hedeflerin baflar›lmas›na yard›mc› olmak için olumlu pekifltireç kullan›l›r. Örne¤in, kilo alma hedefini baflarabilen
hastalar, özel ödüllerle ödüllendirilir. Hastalar sabahlar› ince bir giysi ile tuvalete gittikten sonra düzenli olarak tart›l›r. Günlük
s›v› al›m› ve ç›kar›m› kaydedilir. Kusmay›
önlemek için yemekten sonra en az 2 saat
gözlenmelidir, hatta banyoda da takip edilmelidir. Bafllang›çta hastalar›n günlük kalori gereksinimine ek olarak 500 kalori ek diyet önerilir; kalori al›m› yavafl yavafl art›r›larak 3500-5000 kaloriye ç›k›l›r. Rahats›z olmamalar› için gün boyu en az alt› ö¤ün yemeleri önerilir. Afl›r› zay›f ve kilo almas›nda
sorun olanlar nazogastrik sonda ile beslenir
(APA, 2000; Andreasen NC ve Black DW,
1992; Brownnell KD ve Fairburn CG,
1995; Treasure ve ark. 2003).
EKG ile hipokalemi ya da taflikardi takip
edilir. Q-T aral›¤› uzamas›, trisiklik antidepresanlar›n kullan›lmamas›n› gerektirir
ve ventriküler taflikardi, ani ölüm riskini art›rabilece¤i için hemen t›bbi tedavi yap›lmas›n› gerektirir. Gastrik geçifli h›zland›ran
ilaçlar, yedikten sonraki fliflkinlik hissini geçirmez, fakat bulk laksatifler, afl›r› kab›zl›k
için gerekebilir. Östrojen takviyesi genellikle gerekmez. Multivitamin (kalsiyum
1000-1500 mg/gün, D vitamini 400
IU/gün) kullan›lmal›d›r.
‹laç tedavisi, özellikle bulimiya davran›fl›nda
olmak üzere yararl› olabilir. Çeflitli antidepresanlar›n t›k›nma/ç›karma davran›fllar›n›
azaltt›¤›, fakat anoreksiya tedavisinde pek
fazla rolü olmad›¤› saptanm›flt›r. Çift kör,
plasebo kontrollü bir çal›flmada fluoksetinin
60 mg/gün dozunda bulimiyada yararl› oldu¤u gösterilmifltir. Ayr›ca imipramin (300
mg/gün dozuna kadar) ve kontrolsüz çal›flmalarda fluoksamin, paroksetin, citalopram
gibi SSRI’lar›n yarar› saptanm›flt›r. Trazodon, MAO inhibitörleri denenmifltir. Bupropion elektrolit bozuklu¤u olan hastalarda
epilepsi efli¤ini düflürece¤inden kullan›lmamal›d›r. Normal kilosunun %80’ine kadar
gelmifl olan anoreksiya hastalar›nda nüksü
önlemek için klomipramin ve fluoksetin
yararl› olabilir. Afl›r› zay›f anoreksiyalardaki
depresyona antidepresanlar›n yarar› azd›r;
kilonun normal düzeye gelmesi antidepresan etki oluflturabilir (Andreasen ve Black,
1992; Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study Group, 2001).
Yedikten sonra oluflan s›k›nt›y› hafifletmek
üzere benzodiazepinler (diazepam, lorazepam) ve fenotiyazinler (klorpromazin) kullan›labilir. Yemek ve a¤›rl›¤a iliflkin afl›r› kat› tutumlar› olan, negativist hastalarda düflük dozda antipsikotikler yararl› olur. Ço¤u
hasta kendili¤inden tedavi aray›fl›na girmez
RCHP 1:1 OCAK 2007
25
Yeme Bozukluklar›
ve hastal›klar›n› inkar eder. Bazen aile ya da
arkadafllar› taraf›ndan istekleri d›fl›nda hekime getirilir ve tedaviye direnç gösterirler.
Yat›r›lm›flsa t›bbi yaklafl›mlara karfl› koyabilir. Bu nedenlerle hekimin iflbirli¤i oluflturmas› çok önemlidir. Tedavinin bafllang›c›nda hekim ve hasta davran›fllara iliflkin bir
kontrat yapar. Bu kontrat s›kl›kla elefltirilerin oda¤› olur ve hasta de¤ifltirilmesini isteyebilir. Kontrat beraberce yap›ld›ktan sonra
de¤ifliklikler yap›lmamas› gerekir. Aksi halde hasta ek taleplerde bulunmay› sürdürür.
Bireysel psikoterapide, hastan›n hastal›¤›
konusunda e¤itilmesi, belirtilerini anlamas›na yard›mc› olunmas› ve tedavi gereksiniminin aç›klanmas› gerekir. Daha sonra psikodinamik yaklafl›mlarla hastan›n anormal
yeme davran›fl›na yol açabilecek ya da pekifltirebilecek sorun ve çat›flmalar›n› çözmeye yönelik içgörü kazanmas› hedeflenir.
Hasta ailesi ile yafl›yorsa, bozulmufl yeme
davran›fllar› aile etkileflimleriyle ortaya ç›k›yorsa ya da yeme özellikleri ailede sorun yarat›yorsa aile terapisi yararl›d›r. Davran›flç›
yaklafl›ml› yo¤un tedavi programlar›, örne¤in beslenme e¤itimi, biliflsel yap›land›r›c›
teknikler ve psikososyal destek en etkili tedavi yöntemleridir.
Anoreksiya nervozada etkinli¤i belirgin olmasa da, biliflsel davran›flç› tedavi, bulimiya
nervozada oldukça yararl›d›r. Bu tedavide
hastalar›n kendilerine ve hastal›¤a iliflkin
uygun olmayan, hatal› düflünceleri ve inan›fllar›n› (güzel ve baflar›l› olmak için zay›f
olmal›y›m, pasta yersem art›k yememi durduramam, cezam› çekmem için diyet yapmal›y›m) düzeltmesi hedeflenir (APA,
2000; Andreasen ve Black, 1992; Brownnell ve Fairburn, 1995; Maner, 2001; Treasure ve ark. 2003).
cut a¤›rl›¤›na sahip olmaya yol açan kilo
kayb›).
2. Beklenenin alt›nda vücut a¤›rl›¤›na sahip olmas›na karfl›n kilo almaktan afl›r›
korkma.
3. Vücut a¤›rl›¤› ya da biçimini alg›lamada
bozukluk olmas›, kendini de¤erlendirmede a¤›rl›k ya da a¤›rl›¤›n›n düflük olmas›n›n önemini inkar etme.
4. Menarfl sonras› amenore, yani en az üç
ard›fl›k menstruel siklusun olmamas›.
Tipleri:
K›s›tl› tipte g›da al›m› k›s›tlanm›flt›r. T›k›n›rcas›na yeme/ç›kartma tipinde kifli t›k›n›rcas›na yeme ve ç›karma (yani kendisinin
yol açt›¤› kusma ya da laksatif diüretik kullan›m›) davran›fl› göstermektedir (Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001).
Bulimiya Nervoza
1. Yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizotlar›n›n olmas›, flu flekilde belirlidir:
a. ayn› zaman dilimlerinde benzer koflullarda ço¤u insan›n yiyebilece¤inden
çok daha fazla yiyece¤i yeme.
Anoreksiya Nervoza
1. Yafl› ve boy uzunlu¤u için ola¤an say›lan
en az kiloda ya da bunun üzerinde bir
vücut a¤›rl›¤›na sahip olmay› kabul etmeme (beklenenin %85’inin alt›nda vü26
RCHP 1:1 OCAK 2007
b. bu epizod s›ras›nda yeme kontrolünün kalkt›¤› duyumunun olmas› (yemeyi durduramayaca¤› ya da ne yedi¤ini,
ne kadar yedi¤ini kontrol edememe
duygusu).
Maner
2. Kilo almaktan sak›nmak için, kendisinin
yol açt›¤› kusma, laksatif, diüretik ya da
di¤er ilaçlar›n yanl›fl yere kullan›m›, hiç
yemek yememe ya da afl›r› egzersiz yapma gibi uygunsuz dengeleyici davran›fllarda tekrar tekrar bulunma.
yeme bozukluklar› içindir. Örnekleri aras›nda flunlar vard›r:
3. T›k›n›rcas›na yeme ve uygunsuz dengeleyici davran›fllar›n her ikisinin de 3 ay
süreyle ortalama en az haftada 2 kez ortaya ç›kmas›
2. Belirgin bir kilo kayb› olmas›na karfl›n
kiflinin o s›radaki vücut a¤›rl›¤›n›n ola¤an s›n›rlarda olmas› d›fl›nda anoreksiya
nervozan›n bütün tan› ölçütleri karfl›lanmaktad›r.
4. Kendini de¤erlendirirken anlams›z bir
biçimde vücudunun biçimi ve a¤›rl›¤›ndan etkilenme .
5. Bu bozukluk sadece anoreksiya nervoza epizotlar› s›ras›nda ortaya ç›kmamaktad›r.
Tipleri:
Ç›kartma olan tipte kifli düzenli olarak kendi kendine kusmufl ya da laksatif, diüretik
kullan›lm›flt›r.
Ç›kartma olmayan tipte hiç yemek yememe ya da afl›r› egzersiz yapma gibi uygunsuz
dengeleyici davran›fllarda bulunmufl ancak
kendi kendine kusmam›fl ya da yanl›fl biçimde laksatif, diüretik kullanmam›flt›r
(Amerikan Psikiyatri Birli¤i, 2001).
Baflka Türlü Adland›r›lamayan
Yeme Bozuklu¤u
Bu kategori herhangi özgül bir yeme bozuklu¤u için tan› ölçütleri karfl›lanamayan
1. Düzenli menstruasyonlar›n›n olmas› d›fl›nda anoreksiya nervozan›n bütün tan›
ölçütleri karfl›lanmaktad›r.
3. T›k›n›rcas›na yemenin ve uygunsuz
dengeleyici düzeneklerin haftada ikiden az s›kl›kta ya da 3 aydan daha k›sa
süreli ortaya ç›kmas› d›fl›nda bulimiya
nervozan›n bütün tan› ölçütleri karfl›lanmaktad›r.
4. Ola¤an vücut a¤›rl›¤›n› koruyan bir kiflinin az miktarda yemek yedikten sonra
düzenli olarak uygunsuz dengeleyici
davran›fllarda bulunmas› (örne¤in iki
parça kek yedikten sonra kendini kusturma.)
5. Büyük miktarlarda yiyece¤i sürekli çi¤neyip tükürme ancak yutmama.
6. T›k›n›rcas›na yeme bozuklu¤u: Düzenli
olarak bulimiya nervozaya özgü uygunsuz dengeleyici davran›fllarda bulunmaks›z›n, yineleyen t›k›n›rcas›na yeme epizotlar›n›n olmas› (Amerikan Psikiyatri
Birli¤i, 2001).
RCHP 1:1 OCAK 2007
27
Yeme Bozukluklar›
KAYNAKLAR
Amerikan Psikiyatri Birli¤i. Psikiyatride
Hastal›klar›n Tan›mlanmas› ve S›n›fland›r›lmas›
El Kitab›, Yeniden Gözden Geçirilmifl
Dördüncü Bask›, (DSM-IV-TR), Amerikan
Psikiyatri Birli¤i Washington DC, 2000’den
çeviren Köro¤lu E, Hekimler Yay›n Birli¤i,
Ankara, 2001.
American Psychiatric Association. Practice
Guidelines for Eating Discorders (revision) Am
J. Psychiatry. 2000;157:1-39.
Andreasen NC, Black DW. Eating Disorders:
Introductory
Textbook
of
Psychiatry.
Washington DC, American Psychiatric
Publishing, Inc.2001
Brownnell KD, Fairburn CG. Eating disorders
and obesity. Comprehensive Handbook. The
Guilford Press NY, London 1995
28
RCHP 1:1 OCAK 2007
Fluoxetine Bulimia Nervosa Collaborative Study
Group: Fluoxetine in the treatment of bulimia
nervosa: a multicenter, placebo controlled, double blind trial. Gelder M, Mayov R, Cowen P:
Eating Disorders: Shorter Oxford Textbook of
Psychiatry. Oxford University Press. 2001
Hantafl. Alkol ve madde kullan›m› bozuklu¤u
olan kad›nlarda yeme özellikleri ve yeme bozukluklar› taramas›. Uzmanl›k tezi, ‹stanbul, 2002.
Maner F. Yeme Bozukluklar›. Psikiyatri
Dünyas›. 2001;5(4):130-139.
Treasure J, Schmidt U, Furth E. Handbook of
Eating Disorders, Second Edition, Wiley, Wwst
Sussex, 2003.
Yeflilbursa D. Lise ö¤rencilerinde anoreksiya nervoza - bulimiya nervoza s›kl›¤› ve beden imgesi
de¤erlendirilmesi. Uzmanl›k tezi. ‹stanbul, 1990.
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye
Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda
Olas› Yeni Bir Hedef
*Dr. Tayfun UZBAY
Abstract
The free-radical gas nitric oxide (NO) plays an important role in a diverse range of physiological
processes. It is synthesised from the precursor L-arginine by the enzyme NO synthase (NOS),
which transforms L-arginine into NO and citrulline. This synthetic pathway exists in the central
nervous system (CNS), and NO appears to be a messenger molecule in the CNS, fulfilling most
of the criteria of a neurotransmitter. Recent studies indicate that NO may play an important role
in alcohol dependence. The purpose of this review is to address the role of NO in alcohol dependence. Inhibitors of NOS modulate withdrawal from alcohol, diminishing many signs of withdrawal.
These data suggest that NO may be involved in the expression of withdrawal signs, and they leave
open the possibility that NO may mediate the development of many of these signs. Although preliminary, data to date suggest that glutamate neurotransmission may be related to these beneficial effects of NOS inhibitors on signs of withdrawal. Emerging data further suggest that NO may
have a general role in the dependence potential of alcoholism. Thus, modulation of NO systems
may be a potential therapeutic target for treatment of alcohol abuse and dependence.
Özet
Serbest radikal bir gaz olan nitrik oksit (NO) çok çeflitli fizyolojik süreçlerde görev al›r. Öncülü olan Largininin NO sentaz (NOS) enzimiyle NO ve sitrüline dönüfltürülmesi sonucu oluflur. Bu sentez yola¤›
merkezi sinir sisteminde (MSS) gerçekleflir ve bir nörotransmitter kriterlerinin ço¤unu karfl›layan NO’nun
MSS’de haberci (messenger) bir molekül oldu¤u düflünülmektedir. Yak›n zamanda yürütülen çal›flmalar
NO’nun alkol ba¤›ml›l›¤›nda önemli bir görev üstlenebilece¤ini göstermektedir. Bu incelemenin amac›
NO’nun alkol ba¤›ml›l›¤›ndaki rolünü belirlemektir. NOS inhibitörleri alkol çekilmesini düzenleyerek çekilmenin birçok bulgusunu hafifletir. Bu veriler NO’nun çekilme bulgular›n›n a盤a ç›kmas›nda rol oynad›¤›n›
düflündürür ve bu bulgular›n birço¤unun geliflmesinde NO’nun arac›l›k etmesi olas›l›¤›n› aç›k b›rak›r.
Bugüne dek elde edilen öncül veriler glutamat nörotransmisyonunun NOS inhibitörlerinin çekilme bulgular› üzerindeki yararl› etkileriyle iliflkili olabilece¤ini göstermektedir. Bu veriler ayr›ca, NO’nun alkol
ba¤›ml›l›¤› potansiyelinde genel bir görev üstlendi¤ini göstermektedir. Bu nedenle NO sistemlerinin modülasyonu alkol kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›l›¤›nda potansiyel bir tedavi hedefi olabilir.
* Gülhane Askeri T›p Akademisi, T›bbi Farmakoloji Anabilim Dal›,
Psikofarmakoloji Araflt›rma Birimi, Ankara, Türkiye
Keywords
Alcoholism
Alcohol
dependence
Alcohol
withdrawal
Nitric oxide
Nitric oxide
synthase
inhibitors
Anahtar kelimeler
Alkolizm
Alkol
ba¤›ml›l›¤›
Alkol çekilmesi
Nitrik oksit
Nitrik oksit
sentaz
inhibitörleri
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
Nitrik oksitin k›saca tan›t›m›
Nitrik oksit (NO) serbest radikal gazd›r. Son
derece dayan›ks›zd›r; in vivo 6-10 saniye içinde oksijen ve su taraf›ndan nitratlara ve nitritlere dönüfltürülür. NO’nun bakterilerde bulundu¤u uzun zamand›r bilinmektedir ancak
omurgal›lardaki biyolojik ifllevine iliflkin bir
kan›t 1988’den önce yoktur. Daha sonra,
NO’nun merkezi sinir sisteminde (MSS) bir
haberci molekül oldu¤u ve nörotransmitter
kriterlerinin baz›lar›n› karfl›lad›¤› gösterilmifltir (Snyder, 1992; Bredt ve Snyder, 1992;
Bruhwyler ve ark. 1993; Uzbay ve Oglesby,
2001). Bununla birlikte, sinaps veziküllerinde
depolanmamas›, ekzositoz yoluyla sal›nmamas› ve nöral membranlardaki reseptör proteinler üzerinde çal›flmamas› gibi yönleriyle
NO, birçok MSS nörotransmitterinden farkl›d›r (Bredt ve Snyder, 1992; Dawson ve
Dawson, 1995).
NO sentezi iki basamakta gerçekleflir (Bredt
ve Snyder, 1992). Birinci basamakta, bir NO
öncülü olan L-arginin, nitrik oksit sentaz›n
(NOS) katalizledi¤i bir reaksiyonla argininhidroksite dönüfltürülür. ‹kinci basamakta ise
arginin-hidroksit NO ve sitrüline dönüfltürülür. Kalsiyum/kalmodülin (CaM), oksijen ve
nikotinamid adenin dinükleotid fosfat
(NADPH) da bu senteze kat›l›r (fiekil I).
‹nsan, domuz, s›çan ve fare dokular›ndan enzimi kodlayan cDNA’n›n izolasyonu ve s›ralanmas›yla NOS’un üç farkl› izoformunun
bulundu¤u gösterilmifltir. Bunlar endotel ya
da eNOS, nöron ya da nNOS ve indüklenebilir ya da iNOS’tur. eNOS ve nNOS ilk ola-
30
RCHP 1:1 OCAK 2007
rak, s›rayla, endotel hücrelerinde ve nöral dokuda bulunmufltur. iNOS, makrofajlarda ve
di¤er hücrelerde endotoksin ve/veya çeflitli sitokinlere yan›t olarak indüklenir (Ogden ve
Moore, 1995; Moncada ve ark. 1997).
MSS’de serebellum, hipokampus, striatum,
korteks,hipotalamus, orta beyin ve medulla
gibi tüm önemli beyin bölgelerinde NOS etkinli¤inin sürdü¤ü bir L-arginin-NO yola¤›
bulunmaktad›r (Garthwaite, 1991; Bredt ve
Snyder, 1992; Moncada ve Higgs, 1993). En
yüksek NOS etkinli¤i serebellumda, en düflü¤ü ise medulladad›r (Forstermann ve ark.
1990).
NO, MSS’ye zarar veren bir kimyasal olmakla suçlanm›flt›r (Knowles ve ark. 1989; Snyder
ve Bredt, 1991). Alzheimer hastal›¤›nda,
Huntington hastal›¤›nda ve serebral iskemide
görülen nörotoksisitede görev ald›¤› (Hoffman, 1991), ayr›ca alkol (Lancaster, 1992) ve
serebral inmenin (Nowicki ve ark. 1991; Eliasson ve ark., 1999) yol açt›¤› nöral hasardan
sorumlu olabilece¤i düflünülmüfltür. Ayr›ca,
NO, nosisepsiyon (Moore ve ark. 1991; Moore ve ark. 1993), ö¤renme ve bellek (Yamada ve ark. 1995), anksiyete (Quock ve Nguyen, 1992), nöbet aktivitesi (Kaputlu ve Uzbay, 1997), beslenme (Morley ve Flood,
1991), içme (Calapai ve ark. 1992) ve dopamin gibi nörotransmitterlerin sal›nmas› ve geri al›nmas›n›n düzenlenmesi (Yamada ve ark.
1995) gibi di¤er beyin ifllevlerinden de sorumlu tutulmufltur. Alkolün etkisi alt›nda,
NOS inhibitörleriyle dopaminerjik reseptörler aras›nda olas› bir etkileflimi gösteren kan›tlar da bulunmaktad›r (Uzbay ve Kay›r, 2003).
Uzbay
Bu gözlemlerin tamam› NOS inhibitörleriyle
elde edilmifltir ve bu gözlemlere ba¤l› olarak
NO’ya bir görev atfedilmifltir. Bu nedenle,
MSS’nin çeflitli uyaranlara verdi¤i yan›tta
NO’nun kritik bir bileflen oldu¤una yönelik
kan›tlar artmaktad›r. Laboratuvar›m›zda yürütülen birçok çal›flma, alkole fiziksel ba¤›ml›l›kta NO’nun bir rolü olabilece¤ini düflündürmektedir.Bu incelemede, alkole fiziksel
ba¤›ml›l›¤›n geliflmesinde NO’nun rolü tart›fl›lacakt›r.
Alkolün NO Sistemine Akut ve
Kronik Etkileri
Akut ve kronik alkol al›m› periferik dokularda NO sentezini inhibe eder (Knych, 1994)
ve nefes verirken NO at›lmas›n› azalt›r (Persson ve Gustavson, 1992). Adams ve ark., bu
gözlemler ›fl›¤›nda, alkolün beyinde argininNOS-NO sistemi üzerindeki inhibisyonunun onun sedatif-hipnotik etkisini de k›smen
sa¤lad›¤›n› öne sürmüfllerdir. Bu varsay›m
do¤ruysa, NOS inhibisyonunun alkolün etkisini güçlendirmesi gerekir ve artan NO yap›m›n›n alkolün etkisini azaltmas› beklenebilir. Adams ve ark. 1994’te L-NAME taraf›ndan NOS inhibisyonunun alkole ba¤l› narkozu art›rd›¤›n› gözlemifller, ancak bir NO donörü olan izosorbid dinitrat arac›l›¤›yla NO
konsantrasyonunun artmas› alkol narkozunu
inhibe etmifltir (Adams ve ark. 1994). Vassiljev ve ark.’›n (1998) bulgusu bu varsay›m› daha da desteklemektedir; etanol (4 g/kg, ip) verilmeden 30 dakika önce nöral NOS’un seçici bir inhibitörü olan 7-NI (20 mg/kg) verilmesi s›çanlarda alkole ba¤l› uykunun süresini
uzatm›flt›r. Ayr›ca, 7-NI’n›n (40-120 mg/kg,
ip) subhipnotik dozda etanolle (2 g/kg) birlikte verilmesi bu hayvanlarda hipnotik bir etkiye neden olmufltur.
Ancak, Vassiljev ve ark.’›n (1998) bulgular›,
düflük NO üretiminin alkolün etkilerini art›raca¤›n› ayn› netlikte göstermemektedir.
Araflt›rmac›lar s›çanlarda 7-NI’n›n etkilerinin
farmokokinetik fenomene atfedilebilece¤ini
öne sürmüfllerdir; çünkü 7-NI uygulanan s›çanlarda etanol konsantrasyonlar›ndaki düflüfl,
arac›yla tedavi edilenlere k›yasla anlaml› ölçüde yavafl bulunmufltur. Bununla birlikte, Vassiljev ve ark. (1999) yükseltilmifl art› (elevated-
plus) labirentindeki s›çanlarda etanolün etkili
(1.2 g/kg, ip) ve sub-etkili (1 g/kg, ip) dozlar›n›n oluflturdu¤u anksiyolitik etkileri 7-NI’n›n
(6 mg/kg) art›rd›¤›n› bildirmifllerdir. Bu çal›flmada, 6 mg/kg dozundaki 7-NI’n›n etkilerinin alkol metabolizmas›ndaki bir de¤iflikli¤e
ba¤l› olmad›¤› düflünülebilir; çünkü 20
mg/kg’›n alt›ndaki 7-NI dozlar›n›n s›çanlarda
etanol klirensi üzerinde bir etkisi oldu¤u bildirilmemifltir (Vassiljev ve ark. 1998). Bu bulgular›n toplam›n›n en basit aç›klamas› NOS’a
ba¤›ml› yolaklar›n, alkolün hipnotik ve anksiyolitik etkinli¤ini art›rd›¤› fleklindedir.
Bununla birlikte, bütün çal›flmalar NOS inhibisyonunun alkolün etkilerini art›rd›¤›n› göstermemektedir. Itzhak ve Martin (2000), farelerde NOS inhibisyonunun etanole ba¤l›
lokomotor duyarl›l›¤› engelledi¤ini bulmufllard›r. Bu çal›flmada, 7 gün süreyle 1,5 g/kg
etanol uygulamas›, etanolün lokomotor uyar›c› etkilerinde kademeli bir art›fla yol açm›flt›r. Önceden 7-NI (25 mg/kg) verilmesi etanole duyarl›l›k yan›t›n›n ortaya ç›kmas›n› engellemifltir. Etanol çekilmesinden 1 ve 4 hafta
sonra uygulanan yar›flmac› etanol enjeksiyonu, etanol duyarl›laflt›rmas›n›n uzun süreli oldu¤unu ve etanolle birlikte 7-NI verilmesinin
etanol rekabetine verilen duyarl›l›k yan›t›n›
zay›flatt›¤›n› gösterir. Bu çal›flmada önceden
7-NI (25 mg/kg) verilmesi etanole ba¤l› koflullanm›fl yer tercihini de tamamen durdurmufl, tek bafl›na 7-NI verilmesi ise ödüllendirici ya da kaç›nd›r›c› etki göstermemifltir. Baflka bir çal›flmada, Koros ve ark. (1999), etanolü ay›r›c› bir uyaran olarak kullanmaya e¤itilmifl s›çanlarda, hem seçici olmayan NOS inhibitörü L-NAME (10-540 mg/kg) hem de
merkezi seçici NOS inhibitörü 7-NI’n›n (1080 mg/kg), etanolün yerini tutmad›¤›n› göstermifllerdir. Ayr›ca, bir NO öncülü olan Larginin (100-500 mg/kg) hem etanol uyar›s›n›n yerine geçememifl, hem de onu antagonize etmemifltir. Son olarak, Ikeda ve ark.
(1999), 200 mM düzeyine kadar etanolün, farelerde, serebellum homojenat›nda NOS etkinli¤ini de¤ifltirmedi¤ini ya da serebellum
granül hücre kültüründe NO üretimini de¤ifltirmedi¤ini bildirmifllerdir. Farenin korteks, striatum, hipokampus ve serebellum gibi çeflitli beyin bölgelerinde, akut (3 g/kg) ya
da kronik (günde 3,3 g/kg; 3,5 gün) etanol
uygulamas›ndan sonra NOS etkinli¤i kontRCHP 1:1 OCAK 2007
31
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
rollere göre benzer düzeyde kalm›flt›r. Araflt›rmac›lar, nNOS’un etanole dirençli oldu¤unu ve etanolün nNOS’un kulland›¤›ndan
baflka bir yolakla NO sistemini etkiledi¤ini
ileri sürmüfllerdir.
Sonuç olarak, alkolün akut ve kronik etkileri
üzerinde NO ve NOS inhibisyonuna iliflkin
bulgular çeliflkili olup; net saptamalar için daha fazla kontrollü çal›flma gerekmektedir.
Alkole Tolerans Geliflmesinde
Alkolün Rolü
Khanna ve ark. (1993), s›çanlarda etanolün
motor bozukluk yarat›c› etkilerine h›zl› tolerans geliflmesinde alkolün rolünü araflt›rm›fllard›r. Bir NOS inhibitörü olan L-NA, tiltplane testinde saptand›¤› biçimiyle, etanole
karfl› geliflen h›zl› tolerans› engellemifltir. Ayr›ca, motor koordinasyonsuzlu¤a kendi bafl›na
yol açmam›fl ve etanolün motor bozukluk yarat›c› etkisini güçlendirmemifltir. Bu nedenle,
etanole karfl› geliflen h›zl› tolerans›n inhibisyonu, L-NA’n›n do¤rudan motor performans
üzerindeki etkilerine atfedilemez. Böylece,
Khanna ve ark.’›n verileri NO’nun s›çanlarda
h›zl› tolerans geliflmesinde bir rolü olabilece¤ini düflündürebilir.
Etanol Güçlendirmesi ve NO
NOS inhibisyonu da benzer biçimde alkolün
güçlendirici etkisini art›rabilir mi? Birçok
araflt›rmac› NOS inhibitörlerinin alkol tercihi
ve tüketilmesine etkisi üzerinde çal›flm›flt›r.
Lallemand ve De Vitte (1997) kronik etanol
tedavisiyle birlikte bir NOS inhibitörü olan
L-NNA verilmesinin s›çanlarda yaklafl›k 40
gün sonra etanol tercihini azaltt›¤›n›, bunun
aksine, L-NNA tek bafl›na verildi¤inde tercihte bir de¤iflikli¤e yol açmad›¤›n› bildirmifllerdir. Rezvani ve ark. (1995) NOS inhibisyonunun etanol tercih eden s›çanlarda etanol
tüketimini zay›flatt›¤›n› bulmufltur. Ayr›ca,
Uzbay ve ark. (1998a), 7-NI ile NOS inhibisyonunun yaln›z etanolle güçlenmifl yan›t›
azaltmakla kalmay›p, sakkarinle güçlenmifl
yan›t› da azaltt›¤›n› göstermifllerdir. NOS inhibisyonunun etanolle güçlendirilmifl yan›t›
azaltt›¤›n› gösteren bu çal›flma (Uzbay ve ark.
1998a) NOS inhibitörlerinin kemirgenlerde
besin al›m›n› azaltt›¤›n› gösteren çal›flmalarla
32
RCHP 1:1 OCAK 2007
uyumludur (Morley ve Flood, 1991; Squadrito ve ark. 1993). Böylelikle, NOS inhibisyonunun, etanolün güçlendirilmesi için seçici
merkezi mekanizmalar yoluyla alkol tüketimini düzenledi¤i sonucunu ç›karmak için henüz erken oldu¤u söylenebilir.
Alkol Ba¤›ml›l›¤›nda NO’nun Rolü
Alkol çekilmesinde NO’nun rolünü araflt›ran
ilk çal›flmay› Adams ve ark. (1995) yay›nlam›fllard›r. Bu çal›flmada alkol çekilmesinin hiperaktivite, tremor ve rijidite gibi davran›flsal
belirtilerinin bir NOS inhibitörü olan L-NAME taraf›ndan inhibe edildi¤i ve bu belirtilerin bir NO donörü olan izosorbid dinitrat taraf›ndan güçlendirildi¤i gözlenerek, alkol çekilmesinin baz› davran›flsal yönlerinin a盤a
ç›kmas›na NO’nun arac›l›k etti¤i varsay›m›
ileri sürülmüfltür (Adams ve ark. 1995). Bu
varsay›m, s›çanlarda NOS inhibitörlerinin alkol çekilme sendromu üzerindeki etkilerinin
araflt›r›ld›¤› çal›flmalar›n bulgular›yla daha da
do¤rulanm›flt›r (Lallemand ve De Witte,
1997; Uzbay ve ark. 1997; Uzbay ve ark.
2000). Laboratuvar›m›zda yap›lan bir çal›flmada (Uzbay ve ark. 1997) NOS’un seçici olmayan bir inhibitörü olan L-NAME’nin (30 ve
60 mg/kg, ip) ve 7-NI’n›n (50 ve 80 mg/kg,
ip) s›çanlarda alkol çekilme sendromu üzerindeki etkileri araflt›r›lm›fl ve alkole ba¤›ml› s›çanlarda bu NOS inhibitörlerinin her ikisinin
de lokomotor hiperaktivitede ve total alkol
çekilme skorunda güçlü inhibitör etki gösterdikleri gözlenmifltir. L-NAME ile elde edilen
bu gözlemler Adams ve ark.’n›n bulgular›n›
do¤rulad›¤› için ve 7-NI’n›n da çal›flmada
kullan›lm›fl olmas›yla sonuçlar genifllemifltir.
Uzbay ve ark.’n›n (1997) çal›flmas›nda alkole
fiziksel ba¤›ml›l›¤›n geliflti¤ini gösteren en
güvenilir ve en aç›k belirtilerden biri olan iflitsel nöbetler üzerinde, NOS inhibitörlerinin
inhibitör etki gösterdi¤i de bulunmufltur
(Trzaskowska ve ark. 1989; Morriset ve ark.
1990). Ayr›ca, alkol çekilmesinin belirtileri
üzerinde 7-NI’n›n anlaml› inhibitör etkileri,
bir NO öncülü olan L-arginin tedavisiyle önlenmifl olup; bu bulgu, L-arginin fazlas› 7-NI
ile enzim için yar›flaca¤›ndan, etkinin NOS
arac›l›¤›yla gerçekleflti¤ini öngörmektedir.
Belirtilmesi gereken ilginç bir nokta, s›çanlarda, NO öncülü argininin yüksek dozda alkol
Uzbay
çekilme belirtilerini zay›flatt›¤›d›r (Uzbay ve
Erden, 2003). NO’nun alkol çekilme sendromuna arac›l›k etti¤i varsay›m› do¤ruysa, NO
öncülü L-argininin de, NO donörleri gibi alkol çekilmesinin fliddetini art›rmas› gerekecektir. L-argininin alkol çekilmesi üzerindeki
yararl› etkilerinin bir aç›klamas› metabolitler
olabilir. Arginin metabolitleri de önemli biyolojik etkiler gösterebilir. Yak›n zamanda,
dekarboksillenmifl arginin olan agmatinin çeflitli dokularda önemli bir biyolojik bileflik oldu¤u gösterilmifltir (Lortie ve ark. 1996;
Blantz ve ark. 2000). Agmatin hem imidazole hem de alfa2-adrenerjik reseptörlerin tüm
s›n›flar›na yüksek afiniteyle ba¤lan›r (Raasch
ve ark. 2001). Agmatinin sݍan beyninde
NOS’u engelledi¤i de öne sürülmüfltür (Abe
ve ark. 2000). Ayr›ca, yak›n zamanl› bir çal›flmada, agmatinin s›çanlardaki kimi alkol çekilme belirtileri üzerinde bir miktar inhibitör
etki yaratt›¤› da gösterilmifltir (Uzbay ve ark.
2000). L-argininin bir metaboliti olan agmatin, yüksek dozlarda L-argininin yararl› etkilerinin sorumlusu olabilir. Alkol çekilme
sendromunda düflük doz L-argininin etkisizli¤i bu düflünceyi desteklemektedir.
Alkol çekilme sendromu ve merkezi NO sistemi aras›ndaki etkileflime iliflkin bu davran›flsal gözlemler, bilinçli s›çan modelinde in
vivo mikrodiyaliz tekni¤inin kullan›ld›¤›
moleküler bir çal›flman›n bulgular›yla da dolayl› yoldan desteklenmektedir. Bu çal›flmada, L-NAME ön tedavisiyle erken dönem alkol çekilmesinin engellenmesi, s›çan striatumunda L-sitrülin düzeyini yükseltmifltir
(Goren ve ark. 2001). ‹n vivo NO say›m› güç
bir ifllemdir, çünkü molekülün kendisi çok
tepkilidir ve yaflam döngüsü çok k›sad›r.
Hücresel NO üretiminde arginin varl›¤›n›n
h›z belirleyici faktörlerden biri oldu¤u bilinmektedir. Di¤er taraftan, L-argininden L-sitrülin ve NO ayn› miktarda üretildi¤i için,
NO üretimini saptamak amac›yla hücre d›fl›
L-sitrülin konsantrasyonu kullan›lm›flt›r
(Bredt ve Snyder, 1992). Ayr›ca, L-sitrülin
immünokimyas›n›n beyinde NOS etkinli¤ini saptamak için yararl› bir yöntem oldu¤u
kan›tlanm›fl (Keilhoff ve ark. 2000) ve mikrodiyaliz kullanarak ekstraselüler L-sitrülin
ölçümüyle, merkezi sinir sisteminde
NO’nun kat›l›m› gösterilmifltir (Ohta ve ark.
1994).
Alkol Çekilmesinde NO’nun Rolüne
‹liflkin Olas› Mekanizmalar
NOS inhibitörleri alkol çekilmesini nas›l düzeltir? Olas›l›klardan biri, NO’nun glutamat
sal›nmas›na ba¤l› olarak nöronlara kalsiyum
giriflini art›rmas› ve bu olay›n NMDA reseptörlerinin uyar›lmas›yla sonuçlanmas›d›r.
Opiat ba¤›ml›l›¤›na iliflkin bölümde de de¤inildi¤i gibi, NMDA reseptörlerinin uyar›lmas› nöronlara kalsiyum girifline neden olarak
NOS aktivasyonuna (Garthwaite ve ark.
1989) ve NO oluflumuna yol açar (Garthwaite, 1991) (fiekil II). Uyar›c› aminoasitlerin
afl›r› etkinli¤i sonucunda NO’nun alkole ba¤l› kronik nörotoksisiteye arac›l›k etti¤i öne
sürülmüfltür (Lancaster, 1992). Alkol ba¤›ml›l›¤›n›n geliflmesinde uyar›c› amino asitlerin
rol ald›¤› birçok çal›flmada aç›kça gösterilmifltir (Rossetti ve Carboni, 1995; Tsai ve ark.
1995; Davidson ve ark. 1995; Kotlinska ve
ark. 1996; Thomas ve ark. 1998; Hardy ve
ark. 1999). Ayr›ca, NMDA reseptörlerinin
bloklanmas› nöbetler baflta olmak üzere s›çanlarda (Morriset ve ark. 1990; Danysz ve ark.
1992; Thomas ve ark. 1997; Erden ve ark.
1999) ve farelerde (Grant ve ark. 1990; Liljequist, 1991) alkol çekilme belirtilerini belirgin ölçüde azaltm›flt›r. Chandler ve ark.
(1997), primer s›çan kortikal nöron kültürleriyle, alkole uzun süre maruz kalman›n eksitatör amino asit reseptör uyar›m› ve NO oluflumu üzerindeki etkilerini araflt›rm›fllard›r.
Kortikal kültürlerin uzun süre alkole maruz
kalmas›n›n, alkol yoklu¤unda NO oluflumunun uyar›lmas›n› güçlendirdi¤i bulunmufltur.
Bu güçlendirme yaln›z NMDA reseptörleriyle birlikte efl zamanl› NO oluflumunda gözlenmifltir. Özet olarak, bu çal›flmalarda, alkole kronik olarak maruz kal›nd›ktan sonra
NMDA reseptörüne ba¤l› NO uyar›m›n›n
fazla çal›flmas›n›n alkol ba¤›ml›l›¤›na, alkol çekilmesine ve alkole ba¤l› beyin hasar›na neden
oldu¤u düflünülmüfltür.
NO’nun kronik alkol etkileri ve/veya eksitatör amino asitlerin afl›r› etkinli¤i sonucunda
oluflan çekilme belirtilerini yürüttü¤ü varsay›m› laboratuvar›m›zda k›sa süre önce yap›lan
bir çal›flmayla do¤rulanm›flt›r (Uzbay ve ark.
2004). Bu çal›flmada, kronik alkol tüketiminin
ve alkol çekilmesinin cGMP düzeyi üzerindeRCHP 1:1 OCAK 2007
33
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
ki olas› etkileri s›çan beyninde serebral korteks, striatum, hipokampus ve hipotalamusta
araflt›r›lm›flt›r. cGMp düzeyleri alkol tüketiminin 14. ve 21. günlerinde korteks, striatum
ve hipokampusta anlaml› ölçüde yükselmifl,
ancak hipotalamusta anlaml› bir yükselme görülmemifltir. Alkol çekilmesinden 24 saat sonra hipokampustaki cGMP düzeyi hala anlaml›
ölçüde yüksek bulunmufltur (fiekil III). Bu sonuçlara göre, serebral korteks, striatum ve
özellikle hipokampusta cGMP düzeylerinin
de¤iflmesinin, s›çanlarda alkol ba¤›ml›l›¤› ve
alkol çekilmesi mekanizmalar›na kat›ld›¤› öngörülmektedir. cGMP’nin MSS’deki birçok
hücrede ikincil haberci oldu¤u varsay›l›r
(Laychock, 1992). Bu güne dek yap›lan çal›flmalar›n ço¤unda cGMP oluflumunu katalizleyen çözünebilir guanilat siklaz›n (GC) beyinde NO taraf›ndan etkinlefltirildi¤i görülmüfltür (East ve Garthwaite, 1991; Garthwaite,
1991; Southam ve Garthwaite, 1991; Uzbay
ve Oglesby, 2001). GC-cGMP ba¤›ml› bu yola¤›n, MSS’de NO etkilerinin bafll›ca etkinlefltiricisi oldu¤u düflünülmektedir.
34
RCHP 1:1 OCAK 2007
NO’nun dopaminerjik sistemle etkileflimi, alkol çekilmesinde NOS inhibitörlerinin etkilerini aç›klay›c› ek bir mekanizma olabilir.
Beyin dopaminerjik sistemindeki de¤ifliklikler alkole ba¤l› fiziksel ba¤›ml›l›k ve alkol çekilmesiyle iliflkilidir (Blum ve ark. 1989; Koob, 1992; Samson ve Harris, 1992; Uzbay ve
ark. 1994; Weiss ve ark. 1996; Koob ve LeMoal, 1997; Uzbay ve ark. 1998b). Ayr›ca,
dopaminerjik bir agonist olan bromokriptin
alkol çekilmesinin tedavisinde kullan›lmaktad›r (Borg ve Weinholdt, 1982; Sitland-Marken ve ark. 1990; Zernic ve ark. 1997). Bu etkilerde NO önemli olabilir, çünkü bu molekül merkezi dopaminerjik sistemi düzenler.
Eksojen verilen NO sݍan endojen dopamin
sal›m›n› uyar›r ve bu etki NOS inhibitörleriyle durdurulur (Hanbauer ve ark. 1992; Zhu
ve Luo, 1992). Ancak, tüm çal›flmalar artan
NO’nun dopamin transmisyonunda art›fla yol
açaca¤›n› desteklememektedir. Yamada ve
ark. (1995), L-NAME tedavisi uygulanan sݍanlarda, bir dopamin metaboliti olan, striatadaki 3,4-dihidroksifenilasetik asitin (DO-
Uzbay
kan›tlar henüz bu varsay›m› kuvvetle destekleyecek kadar yeterli de¤ildir.
Laboratuvar›m›zda yürütülen iki deneysel çal›flman›n baz› ilginç bulgular› alkol, merkezi
dopaminerjik sistem ve NOS inhibisyonu
aras›nda bir etkileflim bulundu¤unu göstermektedir. Birinci çal›flmada, L-NAME ile
NOS inhibisyonunun, s›çanlarda alkol çekilmesi s›ras›nda katatoniye zemin haz›rlad›¤›
gözlenmifltir (Uzbay, 2001). Katatoni antidopaminerjik etkinlik gösteren davran›flsal bir
belirtidir (Papeschi ve ark. 1976) ve kemirgenlerde alkol çekilme sendromunun bir belirtisi olarak da ortaya ç›kabilir (Majchrowicz,
1975; Uzbay ve Kayaalp, 1995). Bu çal›flmada, yüksek dozlarda (>100 mg/kg) L-NAME
katatoniyi haz›rlam›fl olsa da, alkol ba¤›ml›s›
olmayan s›çanlarda bu dozlar katatoniye neden olmam›flt›r. Bu gözlem, L-NAME’nin
katatoni haz›rlay›c› etkisinin alkol çekilmesine özgü oldu¤unu aç›kça göstermektedir.
Ancak, L-NAME’nin katatoni haz›rlay›c› etkisi, bir NO öncülü olan L-arginin ön tedavisiyle engellenememifltir. Sonuç olarak, LNAME ve L-arginin-NO yolaklar› aras›nda
güçlü bir iliflki oldu¤unu söylemek zordur.
Alkol çekilmesinde L-NAME’nin katatoni
haz›rlay›c› etkisini aç›klayabilmek için ileri
çal›flmalar gereklidir.
PAC) anlaml› ölçüde yükseldi¤ini göstermifltir. Bu nedenle, NOS inhibisyonunun merkezi dopamin döngüsünde alkol ba¤›ml›l›¤›yla iliflkilendirilebilecek anlaml› de¤iflikliklere
yol açt›¤› düflünülebilir; öte yandan, deneysel
Dopamin D2 reseptörlerinin ödül mekanizmas›yla iliflkisi göz önünde bulundurulursa,
alkol ba¤›ml›l›¤›nda özgül öneme sahip olduklar› görülür. K›sa süre önce gerçeklefltirilen baz› çal›flmalarda, dopamin D2 reseptörlerindeki genetik alt yap›n›n da, özellikle alkol ba¤›ml›l›¤›nda dopamin ba¤lama kapasitesindeki yetersizlikle iliflkili olabilece¤i belirtilmifltir (Comings ve Blum, 2000; Bowirrat
ve Oscar-Berman, 2005). Alkol etkisiyle dopaminerjik reseptör agonistleri ve NOS inhibitörleri aras›ndaki etkileflimi araflt›ran baflka
bir ilginç çal›flma da Uzbay ve Kayir (2003)
taraf›ndan yay›mlanm›flt›r. Bu çal›flmada, nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME, bromokriptin, kuinpirol ve 7-OH-DPAT, dopamin reseptör agonistleri ve dopamin agonistleriyle L-NAME kombinasyonlar›n›n farelerde etanole ba¤l› lokomotor aktivite üzerindeki etkileri araflt›r›lm›flt›r. Bromokriptin
ve kuinpirol L-NAME’nin inhibitör etkilerini anlaml› ölçüde ve doza ba¤›ml› olarak güçRCHP 1:1 OCAK 2007
35
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
Sonuçlar
r›n farmakokinetiklerine, etkili plazma konsantrasyon aral›klar›na ya da uzun dönem yan
etkilerine iliflkin bilgilerimiz k›s›tl›d›r. L-NAME ve L-NIO gibi baz› NOS inhibitörlerinin kan bas›nc›n› yükseltici etkileri vard›r
(Vaupel ve ark. 1995). ‹laç flirketlerinin de bu
alana pek ilgilerinin olmad›¤› izlenmektedir.
Ancak, bu k›s›tl›l›klar d›fl›nda, birçok çal›flman›n bulgular› NMDA reseptör aktivasyonunun kalsiyuma ba¤›ml› NOS aktivasyonuna
yol açt›¤›n› ve NO yap›m›n› art›rd›¤›n› öngörmektedir (flekil II); bunun alkole fiziksel
ba¤›ml›l›¤›n geliflmesinde önemli bir rolü bulunmaktad›r. Sonuç olarak, bugüne kadar yap›lan deneysel çal›flmalar›n alkol kötüye kullan›m› ve ba¤›ml›l›¤›nda NO’nun rolünü desteklemesi flafl›rt›c› de¤ildir.
Özet olarak NO’nun, alkolün akut ya da kronik etkileri üzerindeki kesin olarak düzenleyici rolüne iliflkin veriler çeliflkilidir ve bu verilerin yorumlanmas› güçtür. Bunun aksine,
NOS inhibitörleri ve alkol çekilmesine iliflkin
veriler uyumludur ve kemirgenlerde NOS
inhibisyonunun alkol çekilmesini engelledi¤ini gösterir. Ancak, ba¤›ml›l›kta NO’nun
rolünün belirlenmesinde çeflitli faktörlerin k›s›tl› etkisi bulunmaktad›r. Bugüne kadar, beyinde NO için özgül bir ba¤lanma yeri saptanmam›flt›r. Ayr›ca, beyinde NO’nun rolünün araflt›r›lmas› özgül bir nöral antagonist taraf›ndan engellenmifltir. Son olarak, çok say›da NOS inhibitörü saptanm›fl olsa da, bunla-
NO’nun etkisinin özgül niteliklerini nas›l
iletti¤i ve bunun kötüye kullan›lan ilaçlarda
davran›flsal etkilere nas›l dönüfltürüldü¤ü kilit
sorulard›r. Bu sorulara net yan›tlar verebilmek
için, NOS inhibitörlerinin madde çekilme
sendromlar›ndaki davran›flsal belirtileri zay›flatt›¤›n› gösteren bulgular› do¤rulayan ve destekleyen baflka birçok çal›flmaya gerek vard›r
(bu çal›flmalar›n bir özeti için bkz. Tablo I).
Örne¤in, burada gözden geçirilen bulgular
NOS inhibitörlerinin alkol çekilmesinin birçok belirtisini engelledi¤ini göstermektedir.
Ortaya iki olas›l›k ç›kmaktad›r. Birincisi, bu
etkinin kötüye kullan›lan ilac›n moleküler etkilerinden tamamen ba¤›ms›z oldu¤udur.
lendirmifl; 7-OH-DPAT ayn› etkiyi göstermemifltir. Bulgular, presinaptik D2/D3 otoreseptörlerinin farelerde etanole ba¤l› lokomotor aktivite üzerinde belirgin bir etkisi
olabilece¤ini ve presinaptik dopamin D2 reseptörleriyle etkileflimlerinin etanole ba¤l› hiperaktivitede L-NAME’nin inhibitör etkilerinden sorumlu olabilece¤ini düflündürmektedir. Bu çal›flman›n bulgular› dopaminerjik
D2 reseptörleri ve NOS inhibitör ilaçlar› aras›ndaki bir etkileflimi gösterdi¤i için önem tafl›sa da, sonuçlar›n NOS inhibitör ajanlar›n›n
dopaminerjik reseptörlere ba¤lanma afinitesinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalar taraf›ndan desteklenmesi gereklidir.
36
RCHP 1:1 OCAK 2007
Uzbay
Örne¤in epinefrin anafilaksiyi, belirtilerine
neden olan moleküler olaylarla (antijen-antikor reaksiyonu) etkileflime girmeden engeller.
Ayn› fenomen NOS inhibitörleri ve ilaç çekilmesindeki etkileri için de geçerli olabilir. ‹kinci olas›l›k, NO yap›m› çok fazla oldu¤u için,
kötüye kullan›lan ilac›n çekilmesinin en az›ndan k›smen gerçeklefliyor oldu¤udur. En az›ndan, madde çekilme sendromlar› s›ras›nda NO
üretiminin artmas› olas›l›¤›, fiziksel ba¤›ml›l›k
geliflmesiyle NO aras›ndaki iliflkiyi do¤rulamak amac›yla, plazma ya da beyin dokusunda
NO2/NO3 (NOx) ölçümü yap›larak test edilmelidir. Bu nedenle, k›sa süre önce yapt›¤›m›z
bir çal›flmada alkol ba¤›ml›s› 40 erkek hastan›n
alkol çekilmesi s›ras›ndaki serum NOx düzeyleri ölçüldü ve bulgular 14 sa¤l›kl› kontrolle
karfl›laflt›r›ld› (Yüksel ve ark. 2005). Bu çal›flmada alkol ba¤›ml›s› hastalarda sa¤l›kl› kont-
rollere k›yasla, alkol çekilmesi s›ras›nda serum
NOx düzeyinin ve lipid peroksidasyonunun
anlaml› ölçüde yükseldi¤i gözlendi. Bu sonuç
baz› k›s›tlamalara ra¤men, NO’nun alkol kötüye kullan›m› ve çekilme sendromuyla iliflkili
olabilece¤ini öngören ilk klinik kan›tt›. Ancak, NO ilk kez vasküler tonusu düzenleyen
bir ajan olarak tan›mlanm›fl (Furchgot ve Vanhoutte, 1989) ve kronik alkol tüketiminin beyinde oldu¤u gibi damarlarda da lipid peroksidasyonunda ve NOx düzeylerinde yükselmeye neden olabilece¤i bildirilmifltir (Zima ve
ark. 2001). Yani, kronik alkol kullan›m›na
ba¤l› olarak damarlarda oluflan hasar da çal›flmam›zda NOx ve MDA düzeylerinin artmas›na yol açm›fl olabilir. Bu nedenle merkezi
NO’nun alkole fiziksel ba¤›ml›l›k geliflmesindeki rolünü tam olarak anlamam›z için ileri çal›flmalar gerekmektedir.
KAYNAKLAR
Abe K, Abe Y, Saito H. Agmatine suppresses
nitric oxide production in microglia. Brain Res
2000; 872: 141-148.
Adams ML, Meyer EL, Sewing BN, Cicero TJ.
Effects of nitric oxide-related agents on alcohol
narcosis. Alcohol Clin Exp Res 1994; 18: 969975.
Neurosci Biobehav Rev 1993; 17: 373-384.
Calapai G, Squadrito F, Altavilla D, Zingarelli
B, Compo GM, Cilia M, Caputi AP. Evidence
that nitric oxide modulates drinking behavior.
Neuropharmacology 1992; 31: 761-764.
Adams ML, Sewing BN, Chen J, Meyer ER,
Cicero TJ. Nitric oxide-related agents alter
alcohol withdrawal in male rats. Alcohol Clin
Exp Res 1995; 19: 195-199.
Chandler LJ, Sutton G, Norwood D, Sumners
C, Crews FT. Chronic ethanol increases Nmethyl-D-aspartate–stimulated nitric oxide
formation but not receptor density in cultured
cortical neurons. Mol Pharmacol 1997; 51:
733-740.
Blantz RC, Satriano J, Gabbai F, Kelly C.
Biological effects of arginine metabolites. Acta
Physiol Scand 2000; 168: 21-25.
Comings DE, Blum K. Reward deficiency syndrome: genetic aspects of behavioral disorders.
Prog Brain Res 2000; 126: 325-341
Blum K, Briggs AH, Trachtenberg MC. Ethanol
ingestive behavior as a function central transmission. Experientia 1989; 45: 444-452.
Danysz W, Dyr W, Jankowska E, Glazewski S,
Kostowski W. The involvement of NMDA
receptors in acute and chronic effects of ethanol.
Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 499-504.
Borg F, Weinholdt T. Bromocriptine in the treatment of the ethanol withdrawal syndrome. Acta
Psychiat Scand 1982; 65: 101-111.
Bowirrat A, Oscar-Berman M. Relationship
between dopaminergic neurotransmission,
alcoholism, and reward deficiency syndrome.
Am J Med Genet 2005; 132B: 29-37.
Bredt DS, Snyder SH. Nitric oxide, a novel
neuronal messenger. Neuron 1992; 8: 3-11.
Bruhwyler J, Chleide E, Liégeois JF, Carreer F.
Nitric oxide: a new messenger in the brain.
Davidson M, Shanley B, Wilce P. Increased
NMDA-induced excitability during ethanol
withdrawal: a behavioural and histological
study. Brain Res 1995; 674: 91-96.
Dawson VL, Dawson M. Physiological and toxicological actions of nitric oxide in the central
nervous system. Adv Pharmacol 1995; 34: 32342.
East SJ, Garthwaite J. NMDA receptor activation in rat hippocampus induces cyclic GMP
formation through the L-arginine-nitric oxide
RCHP 1:1 OCAK 2007
37
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
pathway. Neurosci Lett 1991; 123: 17-19.
Eliasson MJ, Huang Z, Ferrante RJ, Sasamata
M, Molliver ME, Snyder SH, Moskowitz MA.
Neuronal nitric oxide synthase activation and
peroxynitrite formation in ischemic stroke
linked to neural damage. J Neurosci 1999; 19:
5910-5918.
Keilhoff G, Reiser M, Stanarius A, Aoki E,
Wolf G. Citrulline immunohistochemistry for
demonstration of NOS activity in vivo and in
vitro. Nitric Oxide 2000; 4: 343-353.
Erden BF, Ozdemirci S, Yildiran G, Utkan T,
Gacar N, Ulak G. Dextromethorphan attenuates ethanol withdrawal syndrome in rats.
Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 537-541.
Khanna JM, Morato GS, Shah G, Chau A,
Kalant H. Inhibition of nitric oxide synthesis
impairs rapid tolerance to ethanol. Brain Res
Bull 1993; 32: 43-47.
Forstermann U, Gorsky LD, Pollock JS,
Schmidt HH, Heller M, Murad F. Regional
distribution
of
EDRF/NO-synthesizing
enzyme(s) in rat brain. Biochem Biophys Res
Commun 1990; 168: 727-32.
Knowles RG, Palacios M, Palmer RM,
Moncada S. Formation of nitric oxide from Larginine in the central nervous system: A transduction mechanism for stimulation of the soluble guanylate cyclase. Proc Natl Acad Sci USA
1989; 86: 5119-5162.
Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endotheliumderived relaxing and contracting factors. FASEB
J 1989; 3: 2007-2018.
Garthwaite J, Garthwaite G, Palmer RM,
Moncada S. NMDA receptor activation
induces nitric oxide synthesis from arginine in
rat brain slices. Eur J Pharmacol 1989; 172:
413-416.
Gören MZ, Ar›c›o¤lu-Kartal F, Yurdun T,
Uzbay I.T. Investigation of extracellular L-citrulline concentration in the striatum during
alcohol withdrawal in rats. Neurochem Res
2001; 26: 1327-1333.
Grant KA, Valverius P, Hudspith M, Tabakoff
B. Ethanol withdrawal seizures and the NMDA
receptor complex. Eur J Pharmacol 1990; 17:
289-296.
Hanbauer I, Wink D, Osawa Y, Edelman GM,
Gally JA. Role of nitric oxide in NMDAevoked release of [3H]-dopamine from striatal
slices. Neuroreport 1992; 3: 409-412.
Hardy PA, Chen W, Wilce PA. Chronic
ethanol exposure and withdrawal influence
NMDA receptor subunit and splice variant
mRNA expression in the rat cerebral cortex.
Brain Res 1999; 819: 33-39.
Hoffman M. A new role for gases:
Neurotransmission. Science 1991; 252: 1788.
38
Kaputlu I, Uzbay IT. L-NAME inhibits
pentylenetetrazole and strychinine-induced
seizures in mice. Brain Res 1997; 753: 98-101.
Knych ET. Ethanol inhibits non-adrenergic
non-cholinergic neurotransmission in the
anococcygeus muscle of the rat. Alcohol Clin
Exp Res 1994; 18: 566-570.
Koob GF. Drugs abuse: anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends
Pharmacol Sci 1992; 13: 177-184.
Koob GF, Le Moal M. Drug abuse: hedonic
homeostatic dysregulation. Science 1997; 278:
52-58.
Koros E, Kostowsi W, Bienkowski P.
Discriminative stimulus properties of ethanol in
rats: Studies on the role of nitric oxide.
Pharmacol Biochem Behav 1999; 62: 607-612.
Kotlinska J, Liljequist S. Oral administration of
glycine and polyamine receptor antagonists blocks
ethanol withdrawal seizures. Psychopharmacology
1996; 127: 238-244.
Lallemand F, De Witte P. L-NNA decreases
cortical vascularization, alcohol preference and
withdrawal in alcoholic rats. Pharmacol
Biochem Behav 1997; 58: 753-761.
Lancaster FE. Alcohol, nitric oxide, and neurotoxicity: Is there a connection? A review.
Alcohol Clin Exp Res 1992; 16: 539-541.
Ikeda M, Komiyama T, Sato I, Himi T, Murota
S-I. Neuronal nitric oxide synthase resistant to
ethanol. Life Sci 1999; 64: 1623-1630.
Laychock SG. Receptor signal transduction
mechanisms. In: Smith CM, Reynard AM,
(Eds), Textbook of Pharmacology. W.B.
Saunders Company, Philadelphia, 1992; pp
171-182.
Itzhak Y, Martin JL. Blockade of alcoholinduced locomotor sensitization and conditioned place preference in DBA mice by 7nitroindazole. Brain Res 2000; 858: 402-407.
Liljequist S. The competitive NMDA receptor
antagonist, CGP 39551, inhibits ethanol withdrawal seizures. Eur J Pharmacol 1991; 192:
197-198.
RCHP 1:1 OCAK 2007
Uzbay
Lortie MJ, Novotny WF, Peterson OW, Vallon
V, Malvey K, Mendonca M, Satriano J, Insel P,
Thomson SC, Blantz RC. Agmatine, a bioactive metabolite of arginine. J Clin Invest 1996;
97: 413-420.
Majchrowicz E. Induction of physical dependence upon ethanol and the associated behavioral
changes in rats. Psychopharmacologia 1975; 43:
1993-1996.
Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide
pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-2012.
Moncada S, Higgs A, Furchgott R. XIV.
International union of pharmacology nomenclature in nitric oxide research. Pharmacol Rev
1997; 49: 137-142.
Moore PK, Oluyomi AU, Babbedge RC,
Wallace P, Hart SL. L-NG-nitro arginine
methyl ester exhibits antinociceptive activity in
the mouse. Br J Pharmacol 1991; 102: 198-202.
Moore PK, Wallace P, Gaffen Z, Hart SL,
Babbedge RC. 7-nitro indazole, an inhibitor of
nitric oxide synthase exhibits anti-nociceptive
activity in the mouse without increasing blood
pressure. Br J Pharmacol 1993; 108: 296-297.
Morley JE, Flood JF. Evidence that nitric oxide
modulates food intake in mice. Life Sci 1991;
49: 707-711.
Morriset RA, Rezvani AH, Overstreet D,
Janowsky DS, Wilson WA, Swartzwelder HS.
MK-801 potently inhibits alcohol withdrawal
seizures in rats. Eur J Pharmacol 1990; 176:
103-105.
Nowicki JP, Duval D, Poignet H, Scatton B.
Nitric oxide mediates neuronal death after focal
cerebral ischemia in the mouse. Eur J
Pharmacol 1991; 204: 339-340.
Ogden JE, Moore P. Inhibition of nitric oxide
synthase-potential for a novel class of therapeutic agent. Trends Biotechnol 1995; 13: 70-78.
Ohta K, Shimazu K, Komatsumoto S, Araki N,
Shibata M, Fukuuchi Y. Modification of striatal
arginine and citrulline metabolism by nitric
oxide synthase inhibitors. Neuroreport 1994;
5: 766-768.
Papeschi R, Theiss P, Ayhan H. AMT catalepsy and hypokinesia: interaction with morphine
and cocaine. Psychopharmacologia 1976; 46:
149-157.
Persson MG, Gustavson LE. Ethanol can inhibit nitric oxide production. Eur J Pharmacol
1992; 224: 99-100.
Quock R, Nguyen E. Possible involvement of
nitric oxide in chlordiazaepoxide-induced anxiolysis in mice. Life Sci 1992; 51: PL255-260.
Raasch W, Schäfer U, Chun J, Dominiak P.
Biological significance of agmatine, an endogenous ligand at imidazoline binding sites. Br J
Pharmacol 2001;133: 755-780.
Rezvani AH, Grady DR, Peek AE, Pucilowski
O. Inhibition of nitric oxide synthesis attenuates alcohol consumption in two strains of alcohol-preferring rats. Pharmacol Biochem Behav
1995; 50: 265-270.
Rossetti Z, Carboni S. Ethanol withdrawal is
associated with increased extracellular glutamate in the rat striatum. Eur J Pharmacol 1995;
283: 177-183.
Samson HH, Harris RA. Neurobiology of
alcohol abuse. Trends Pharmacol Sci 1992; 13:
206-211.
Sitland-Marken P, Wells BG, Froeming JH,
Chu C-C, Brown CS. Psychiatric applications
of bromocriptine therapy. J Clin Psychiat 1990;
51: 68-82.
Southam E, Garthwaite J. The nitric oxidcyclic GMP signalling pathway in rat brain.
Neuropharmacology 1993; 32: 1267-1277.
Snyder SH, Bredt DS. Nitric oxide as a neuronal messenger. Trends Pharmacol Sci 1991;
12: 125-128.
Snyder SH. Nitric oxide: First in a new class of
neurotransmitters. Science 1992; 257: 494-496.
Squadrito F, Calapai G, Cucinotta D, Altavilla
D, Zingarelli B, Ioculano M, Urna G, Sardella
A, Campo GM, Caputi AP. Anorectic activity
of NG-nitro-L-arginine, as inhibitor of brain
nitric oxide synthase, in obese Zucker rats. Eur
J Pharmacol 1993; 230: 125-128.
Thomas JD, Weinert SP, Sharif S, Riley EP.
MK-801 administration during ethanol withdrawal in neonatal rat pups attenuates ethanolinduced behavioral deficits. Alcohol Clin Exp
Res 1997; 21: 1218-1225.
Thomas MP, Monaghan DT, Morrisett RA.
Evidence for a causative role of N-methyl-Daspartate receptors in an in vitro model of alcohol withdrawal hyperexcitability. J Pharmacol
Exp Ther 1998; 287: 87-97.
Trzaskowska E, Krzascik P, Stanizewska A,
Pucilowski O, Kostowski W. On the relative
importance of D1 vs. D2 dopaminergic receptors in the control of audiogenic seizures in
RCHP 1:1 OCAK 2007
39
Nitrik Oksit: Alkol Kötüye Kullan›m› ve Ba¤›ml›l›¤›nda Olas› Yeni Bir Hedef
ethanol withdrawn rats. Drug Alcohol Depend
1989; 24: 265-267.
Naunyn-Schmi-Arch Pharmacol 2003; 367:
414-421.
Tsai G, Gastfriend DR, Coyle JT. The glutamatergic basis of human alcoholism. Am J
Psychiatry 1995; 152: 332-340.
Uzbay IT, Çelik T, Ayd›n A, Kayir H, Tokgöz
S, Bilgi C. Effects of chronic ethanol administration and ethanol withdrawal on cyclic guanosine
3’,5’-monophosphate (cGMP) levels in the rat
barin. Drug Alcohol Depend 2004; 74: 55-59.
Uzbay IT, Akarsu ES, Kayaalp SO. Effects of
bromocriptine and haloperidol on ethanol
withdrawal syndrome in rats. Pharmacol
Biochem Behav 1994; 49: 969-974.
Uzbay IT, Kayaalp SO. A modified liquid diet
of chronic ethanol administration: validation by
ethanol withdrawal syndrome in rats.
Pharmacol Res 1995; 31: 37-42.
Uzbay IT, Erden BF, Tapanyi¤it EE, Kayaalp
SO. Nitric oxide synthase inhibition attenuates
signs of ethanol withdrawal in rats. Life Sci
1997; 61: 2197-2209.
Uzbay IT, Grewal JS, Wallis CJ, Dungan LF,
Lal H. Nitric oxide synthase inhibition attenuates saccharin or ethanol reinforced responding
in
Long-Evans
rats.
Prog
NeuroPsychopharmacol Biol Psychiat 1998a; 22:
1411-1423.
Uzbay IT, Usanmaz SE, Tapanyi¤it EE,
Aynacioglu S, Akarsu ES. Dopaminergic and
serotonergic alterations in the rat brain during
ethanol withdrawal: association with behavioral
signs. Drug Alcohol Depend 1998b; 53: 39-47.
Uzbay IT, Yeflilyurt Ö, Çelik T, Ergün H,
Ifl›mer A. Effects of agmatine on ethanol withdrawal syndrome in rats. Behav Brain Res 2000;
107: 153-159.
Uzbay IT. L-NAME precipitates catatonia during ethanol withdrawal in rats. Behav Brain Res
2001; 119: 71-76.
Uzbay IT, Oglesby MW. Nitric oxide and substance dependence. Neurosci Biobehav Rev
2001; 25: 43-52.
40
Vassiljev V, Kalda A, Pokk P, Vali M,
Zharkovsky A. The effects of the nitric oxide
synthase inhibitor 7-nitroindazole on ethanol
pharmacokinetics in rats after acute and chronic
ethanol administration. Alcohol Alcohol 1998;
33: 609-615.
Vaupel DB, Kimes AS, London ED. Nitric
oxide synthase inhibitors. Preclinical studies of
potential use for treatment of opioid withdrawal. Neuropsychopharmacology 1995; 13: 315322.
Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P,
Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. Ethanol selfadministration re-stores withdrawal associated
deficiencies in accumbal dopamine and 5hydroxytryptamine release in dependent rats. J
Neurosci 1996; 16: 3474-3485.
Yamada K, Noda Y, Nakayama S, Komori Y,
Sugihara H, Hasegawa T, Nabeshima T. Role
of nitric oxide in learning and memory and in
monoamine metabolism in the rat brain. Br J
Pharmacol 1995; 115: 852-858.
Yuksel N, Uzbay IT, Karakilic H, Aki OE, Etik
Ç, Erbafl D. Increased serum nitrite/nitrate
(NOx) and malondialdehyde (MDA) levels
during alcohol withdrawal in alcoholic patients.
Pharmacopsychiatry 2005; 38: 95-96.
Zernic G, Fabisch K, Fabisch H.
Pharmacotherapy of alcohol dependence.
Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 229-231.
Uzbay IT, Erden BF. Attenuation of ethanol
withdrawal signs by high doses of L-arginine in
rats. Alcohol Alcohol 2003; 38: 213-218.
Zhu X, Luo L. Effect of nitroprusside (nitric
oxide) on endogenous dopamine release from
rat striatal slices. J Neurochem 1992; 59: 932935.
Uzbay IT, Kayir H. Bromocriptine and quinpirole, but not 7-OH-DPAT or SKF 38393,
potentiate the inhibitory effect of L-NAME on
ethanol-induced locomotor activity in mice.
Zima T, Fialova L, Mestek O, Janebova M,
Crkovska J, Malbohan I Oxidative stress,
metabolism of ethanol and alcohol-related diseases. J Biomed Sci 2001; 8: 59-70.
RCHP 1:1 OCAK 2007
Kötü Genetik Miras:
Klozapin Kullan›m› S›ras›nda
Miyokard Enfarktüsü
Dr. Füsun AKDEN‹Z* - Dr. Nabi ZORLU*
Clozapine is a dibenzodiazepine with tricyclic structure. It has high affinity to D1-4 receptors. It’s also
a potent antagonist of serotonergic and alfa-adrenergic receptors. It’s indicated in schizofrenia cases
that cannot tolerate or do not respond to standard antipsychotic drug therapy. Resistant cases of
schizoaffective disorder and bipolar disorder also responded well to clozapine treatment. However,
it may cause severe and life threatening side effects such as agranulocytosis, seizures, pulmonary
embolism, hiperglisemia, hepatitis, myocarditis, cardiomyopatia and sudden death. Patients’ general and family history must be taken into account before clozapine treatment. Cardiac complaints
such as palpitation, chest pain and dyspnea, fever, leukocytosis and eosinophilia related to immune
response, elevated serum CPK, LDH and AST indicating myocardial injury and electrocardiographic and echocardiographic changes must be monitored closely.
Klozapin trisiklik yap›da dibenzodiazepindir. D1’den 4’e kadar dopaminerjik reseptörlere yüksek
ba¤lanma profili gösterir. Ayr›ca, 5-HT2A serotonerjik ve alfa-adrenerjik reseptörlerin potent
antagonistidir. Standart antipsikotik ilaç tedavisini tolere edemeyen veya yan›t vermeyen
flizofrenik bozuklu¤u olgular›nda endikedir. Dirençli flizoaffektif ve bipolar bozuklu¤u olan olgular›n
tedavisinde de iyi yan›t al›nm›flt›r. Ancak agranülositoz, epileptik nöbet, pulmoner emboli, hiperglisemi, hepatit ve kardiyovasküler yan etkileri (miyokardit, kardiyomiyopati, beklenmedik ani
ölüm) ciddi ve yaflam› tehdit edicidir. Klozapin reçete edilirken hastan›n kiflisel ve ailesel ruhsal
hastal›k ve genel t›bbi durumu göz önünde tutulmal›d›r. Klozapin kullanmaya bafllayan hastalarda
çarp›nt›, gö¤üs a¤r›s›, dispne gibi kardiyak yak›nmalar›; immün yan›t ile ilgili atefl, lökositoz ve eosinofili gibi belirtileri; miyokard hasar›n› gösteren CK, LDH ve AST art›fl›n›; EKG ve EKO de¤iflikliklerini önemsemek gerekir.
Girifl
Klozapinin kardiyak etkileri ile ilgili çok say›da olgu sunumu, olgu serisi ve klinik çal›flma
vard›r. Klozapin kullananlarda iskemik de¤ifliklikler, miyokard enfarktüsü, aritmi ve ani
ölümler geliflti¤i ve klozapinin düflük oranda
da olsa, ölümcül kardiyomiyopati ve miyokardite yol açt›¤›n›n gözlendi¤i öne sürül-
mektedir (Merrill ve ark 2005, Wehmeier ve
ark 2005). Kilo al›m› ve obesitenin, glukoz ve
insülin hemostaz›nda bozulman›n ve lipid
metabolizma bozukluklar›n› içeren metabolik
bozukluklar›n, tip 2 diyabet, koroner arter
hastal›klar› ve serebrovasküler hastal›klara yol
açt›¤› saptanm›flt›r. Klozapinin yol açt›¤› obesite, diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemiye ba¤l› olarak da kardiyovasküler ris-
* Ege Üniversitesi T›p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal›, ‹zmir
Keywords
Cerebrovascular
diseases
Clozapine
Coronary artery
diseases
Type II diabetes
Anahtar Kelimeler
Klozapin
Koroner arter
hastal›klar›
Serebrovasküler
hastal›klar
Tip 2 diyabet
Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü
kin ve kardiyak mortalite riskinin artt›¤› belirtilmektedir. Bu yaz›da, ailesel yüklülü¤ü ve
di¤er kardiovasküler risk etmenleri bulunan
ve klozapin kullanan 40 yafl›ndaki bir olguda
geliflen miyokard enfarktüsü ele al›nmaya ve
tart›fl›lmaya çal›fl›lm›flt›r.
Olgu Sunumu
Hastan›n sosyodemografik verileri
K›rk yafl›nda bayan hasta, boflanm›fl, ailesi ile
yaflamakta ve hemflire olarak çal›flmaktad›r.
Hastal›k öyküsü
‹lk ruhsal yak›nmalar› 1984 y›l›nda bafllam›flt›r. Ege Üniversitesi hastanesinde major depresif bozukluk tan›s›yla yat›r›lm›fl ve elektrokonvülsif tedavi ile iyileflmifltir. 1986 y›l›nda
duygudurumuyla uyumsuz (al›nma ve kötülük görme sanr›lar› ile giden) manik dönem
nedeniyle tekrar hastaneye yat›r›lm›fl ve koruyucu sa¤alt›m için lityum karbonat 900
mg/gün bafllanarak sürdürülmüfltür. 1987 y›l›nda yine manik bir dönem, 1988 y›l›nda hipomanik bir dönem ve sonras›nda major depresif dönem geçiren hasta, 1990’da major
depresif dönem için eklenen imipramin 50
mg/gün tedavisi sonras›nda manik kayma yaflad›¤› için tekrar yat›r›larak tedavi edilmifltir.
Koruyucu sa¤alt›m için lityum karbonata karbamazepin 800 mg/gün eklenmifltir. ‹laç uyumu kötü olan hasta Ocak 1991, Temmuz
1991, Ekim 1991 ve Mart 1992’de manik dönemler nedeniyle hastaneye yat›r›larak sa¤alt›lm›flt›r. 1992 ile 1996 y›llar› aras›ndaki kontrollerinde zaman zaman ›l›ml› depresif bulgular d›fl›nda yak›nmas› olmayan ve ilaç tedavisini düzenli kullanmayan hasta, 1996 y›l›nda
manik dönem tan›s›yla tekrar yat›r›lm›fl ve
koruyucu sa¤alt›ma yine lityum ve karbamazepin ile devam edilmifltir. 1996 y›l›nda evlenen hastan›n Haziran 1997’de kifliler aras› iliflkilerde ve kendine bak›mda azalma, konuflma
miktar›nda yoksullaflma, kendi kendine konuflma, sald›rganl›k flikayetleri bafllam›fl ve tedavisine haloperidol 7.5 mg/gün eklenmifltir.
Üç ayl›k lityum 1200 mg/gün, karbamazepin
800 mg/gün, haloperidol 7.5 mg/gün fleklindeki tedaviden k›smi yan›t al›nmas›, negatif
bulgular›n›n devam etmesi, ilaç uyumunun
bozuk olmas› nedeniyle haloperidol yerine 20
42
RCHP 1:1 OCAK 2007
günde bir flupentiksol depo ampul ve sülpirid
400 mg/gün tedavisine geçilmifltir. Ancak
hastan›n negatif bulgular›n›n geçmemesi üzerine 1998 A¤ustos ay›nda flupentiksol depo
ve sülpirid tedavisi kesilip, klozapin 100
mg/gün ve paroksetin 40 mg/gün bafllanm›fl,
yeterli sonuç al›nd›ktan sonra paroksetin
1999’da kesilmifltir. Pozitif psikotik bulgu veya duygudurum bulgular›n›n olmad›¤›, ›l›ml›
negatif bulgular›n bulundu¤u alt› y›ll›k bir
dönemi takiben, 2004 A¤ustos ay›nda hastada
irritabilite, mistik sanr›lar, psikomotor hareketlilik görülmesi üzerine klozapin 300
mg/gün’e yükseltilmifltir. Dört ay içinde tama
yak›n iyilik hali gözlenen hasta, klozapin tedavisinin bafllad›¤› 1998 y›l›ndan 2005 y›l›na
kadarki dönemde tedaviye uyum göstermifl ve
hiç hastaneye yat›r›lmam›flt›r.
May›s 2005’te yayg›n ön yüz akut miyokard
enfarktüsü geçiren hastada klozapin tedavisi
kesilerek risperidon 3 mg/gün bafllanm›flt›r. ‹zleminde duygudurum yak›nmalar› veya psikotik bulgular› olmam›fl, negatif bulgular devam
etti¤i için sülpirid 100 mg/gün eklenmifltir.
Hasta 1986 y›l›ndan beri flizoaffektif bozukluk, bipolar tip tan›s›yla Ege Üniversitesi T›p
Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal› Affektif
Hastal›klar Biriminde izlenmektedir.
Ailede ruhsal hastal›k öyküsü
Hasta befl çocuklu ailenin ikinci çocu¤u olup,
61 yafl›ndaki annesinin flizofreni tan›s›yla izlendi¤i ve halen ketiyapin 200 mg/gün fleklinde tedavi ald›¤›, 36 ve 25 yafllar›ndaki iki erkek kardeflinin de flizofreni tan›s›yla izlendi¤i
ve 29 yafl›ndaki erkek kardeflinde zeka gerili¤i
oldu¤u ö¤renilmifltir. Hastan›n babas› ve 40
yafl›ndaki di¤er a¤abeyinde herhangi bir ruhsal hastal›k öyküsü tan›mlanmam›flt›r.
Fiziksel hastal›k öyküsü
Hastan›n May›s 2005 y›l›na kadar önemli bir
bedensel hastal›¤› olmam›flt›r. Hastaneye yat›fllar› ve izlem s›ras›ndaki biyokimyasal incelemelerinde patolojik bir bulguya rastlanmam›flt›r. 1998 y›l›nda klozapin bafllanan hastan›n ayn› y›l içinde yap›lan tetkiklerinde total
kolesterol 277 ve kan trigliserid düzeyi 502
saptanm›flt›r. Kardiyoloji konsültasyonunda
Akdeniz - Zorlu
hastaya diyet önerilmifltir. Hastan›n Ocak
2003’teki tetkiklerinde total kolesterol 275,
trigliserid 358, açl›k kan flekeri 93 olarak saptanm›flt›r. Hastaya tekrar kardiyoloji konsültasyonu istenmifltir. Hastan›n 2005 May›s ay›na kadar yap›lan tetkiklerinde kolesterol ve
trigliserid yüksekli¤i devam etmifl, açl›k kan
flekeri ise normal s›n›rlarda seyretmifltir. Hipertansiyon öyküsü bulunmayan hastan›n
Mart 2005’de klini¤imizde yap›lan ölçümlerinde vücut a¤›rl›¤› 74 kg, bel çevresi 90 cm,
kalça çevresi 106 cm olarak saptanm›flt›r. Beden kütle indeksi (BK‹) 30.8’dir.
Öncesinde kardiyak kökenli flikayetleri bulunmayan hasta May›s 2005’te yayg›n ön yüz
miyokard enfarktüsü tan›s›yla bir hafta kardiyoloji yo¤un bak›m klini¤inde yat›r›larak tedavi görmüfltür. Yap›lan koroner anjiografisinde ön inen koroner damarda %70-80
trombüs saptanm›fl ve stent tak›lm›flt›r. Kan
tetkiklerinde total kolesterol 239, trigliserid
329, HDL-kolesterol 44 ve LDL-kolesterol
123 saptanm›flt›r. Erken yaflta miyokard infarktüsü etiyolojisini ayd›nlatmak için yap›lan
ileri tetkiklerinde ise anti-nükleer antikor,
anti-DNA antikor, anti-kardiolipin Ig G, anti-kardiolipin Ig M negatif olarak saptanm›flt›r. Ramipril 2.5 mg/gün, atorvastatin 40
mg/gün, klopidogrel 75 mg/gün, asetil salisilik asit 100 mg/gün tedavisi bafllanarak kardiyoloji klini¤inden taburcu edilmifltir.
Ailede fiziksel hastal›k öyküsü
Hastan›n 67 yafl›ndaki babas›n›n befl y›ld›r diabetes mellitus ve hipertansiyon tan›s›yla izlendi¤i, 40 yafl›ndaki a¤abeyinin iki y›l önce
akut miyokard enfarktüsü geçirdi¤i ve yap›lan
tetkiklerinde hiperlipidemi d›fl›nda kardiyovasküler risk etkeni saptanmad›¤› ö¤renilmifltir.
Tart›flma
Son y›llar›n en önemli tart›flma konular›ndan
birisi, ruhsal bozukluklarla ba¤lant›l› metabolik bozukluklard›r. Bunlar aras›nda kilo al›m›
ve obesite, glukoz ve insülin hemostaz›nda
bozulma ve lipid metabolizma bozukluklar›
öncelikle akla gelmektedir. Metabolik bozukluklar›n tip 2 diyabet, koroner arter hastal›klar› ve serebrovasküler hastal›klara yol açt›¤›
ileri sürülmüfltür. Aile öyküleri ve genetik verilere göre hem ruhsal bozukluklar hem de
metabolik bozukluklar poligenik ve heterojeniktirler. Ruhsal bozukluklar›n sa¤alt›m›nda
kullan›lan kimi ilaçlar da bu birliktelik riskini
art›rmaktad›r.
Kilo al›m› ve abdominal obesite
Pek çok çal›flmada psikotik bozukluklar› olan
bireylerin genel popülasyona göre daha kilolu (beden kütle indeksi ≥25 kg/m2) ve hatta
obez (BK‹ >30) oldu¤u görülmüfltür (Melkersson ve ark. 2004). Obesiteye s›k raslanmas›n›n nedenleri aras›nda afl›r› yemek yeme,
diyete uymama, fizik aktivitenin az olmas› ve
ifltah art›fl› yapan ilaç kullan›m› yer almaktad›r. Farmakolojik tedavi d›fl›nda tan›, yafl,
cinsiyet, etnik köken, sigara kullan›m› veya
bazal BK‹ ve tedavi ile ba¤lant›l› olarak ifltah
art›fl›, ilac›n dozu ve süresi kilo al›m›nda etkilidir. Kad›nlar daha fazla kilo al›rlar ve kilo
art›fl›n›n yan etkilerine daha duyarl›d›rlar
(Müller ve ark. 2004).
Psikotrop ilaçlar›n pek ço¤u kilo art›fl›na neden olmaktad›r. Bu ilaçlar›n bafl›nda antipsikotikler, antidepresanlar (baflta trisiklikler olmak üzere), lityum ve valproat gelmektedir.
En fazla kilo al›m›na yol açan psikotrop ilaçlar
klozapin, olanzapin, tiyoridazin, lityum ve
valproatt›r. Bu ilaçlar ilk aydan itibaren h›zla
kilo art›fl›na neden olmakta ve bir y›l içinde
kilo al›m› plato düzeyine ulaflmaktad›r. ‹laç
bafllanmas› ile birlikte ilk 10 hafta içinde 0.5
ile 5.0 kg aras›nda kilo art›fllar› oldu¤u görülmüfltür (Lieberman, 2004).
Özellikle antipsikotikler toplam viseral ya¤
kütlesinin ve intrahepatik ya¤›n art›fl›na yol
açmakta (ADA, 2004), abdominal ya¤›n tüm
beden ya¤›na oran› artt›kça sa¤l›k daha çok
risk alt›na girmektedir. Bilgisayarl› tomografi
gibi pahal› ölçümlerle viseral ya¤lanmay› saptamak yerine, daha kaba bir ölçüm olan bel
çevresi ölçümü kullan›lmaktad›r. Bel çevresinin viseral ya¤lanma ile paralel oldu¤u gösterilmifltir. Bel çevresi ölçümünde kad›nlarda
≤88 cm, erkeklerde <102 cm normal olarak
kabul edilmektedir (Müller ve ark. 2004).
Obesite ve özellikle abdominal obesitenin tip 2
diyabet, hipertansiyon, koroner arter hastal›¤›,
RCHP 1:1 OCAK 2007
43
Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü
serebrovasküler hastal›klar, safra kesesi tafl›, osteoartrit, uyku apnesi, infertilite, adet düzensizlikleri ve kanser (safra kesesi, kolon, endometrium, meme, prostat) için risk oluflturdu¤u
bildirilmifltir (Müller ve ark, 2004). Kilo al›m›
metabolik bozukluklar› tetikler. A¤›r ruhsal
bozuklu¤u olanlar›n kendilerine bak›mlar› kötü ve genel t›bbi durumlar› ile ilgilenmeleri yetersiz oldu¤u için risk daha da artmaktad›r.
Kardiyovasküler hastal›k için en önemli risk
etkenlerinden biri olan sigara kullan›m› da
ruhsal bozuklu¤u olanlarda daha s›kt›r.
Hiperlipidemi
1972’de, klorpromazine ba¤l› olarak kan lipidlerinde art›fl bildirildi¤inden bu yana, antipsikotik kullananlarda total serum kolesterol
ve özellikle de trigliserid düzeylerinde yükselme olabilece¤i bilinmektedir. Antipsikotikler içinde klozapin ve olanzapin ile ilgili
veriler daha belirgindir (Melkersson ve ark.
2004). ‹laçlar›n hangi mekanizmalarla hiperlipidemiye yol açt›¤› tart›flma konusudur. Kilo
al›m› ve obesite hiperlipidemi olas›l›¤›n› art›r›r. Kilo al›m› ile beraber leptin sal›n›m› ve
ya¤ dokusu da artar, periferik ya¤ dokusu artt›kça da leptin düzeyleri artar. ‹laçlar›n m›
yoksa ya¤ kütlesi fazlal›¤›n›n m› leptin yüksekli¤ine yol açt›¤› tam olarak bilinmemektedir. Psikotik bozuklu¤u olan bireylerin diyete
uyumlar› kötüdür ve yeterli egzersiz yapmamaktad›rlar. Hiperlipidemi ço¤unlukla sessiz
ve sinsi seyretmekte, ancak trigliserid düzeyleri 500 mg/dl üzerine ç›kt›¤› zaman akut
pankreatit ile kendini göstermektedir (Meyer
ve Koro, 2004).
Son y›llarda s›kça sözü edilen metabolik sendrom ölçütlerinden ikisi kan lipid düzeyleri ile
iliflkilidir. Metabolik sendrom ölçütleri flöyledir: 1) Abdominal obesite (kar›n çevresi kad›nlarda 88 cm ve erkeklerde 102 cm’nin
üzeri); 2) Serum trigliserid düzeyi yüksekli¤i
(150 mg/dl ve üzeri); 3) Serum HDL düzeyi
düflüklü¤ü (kad›nlarda 50 mg/dl, erkeklerde
40 mg/dl ve alt›); 4) Hipertansiyon (arteriyel
kan bas›nc› 130/85 mmHg ve üzeri) ve 5) Açl›k kan flekerinin 110 mg/dl ve üzerinde olmas›. Metabolik sendromun varl›¤› kardiyovasküler mortalite riskini art›rmaktad›r (Expert Panel, 2001).
44
RCHP 1:1 OCAK 2007
Kardiyak yan etkiler
Klozapinin kardiyak etkileri ile ilgili çok say›da olgu sunumu, olgu serisi ve klinik çal›flma
vard›r ve düflük oranda da olsa, ölümcül kardiyomiyopati ve miyokardite yol açt›¤› gözlenmifltir (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve
ark. 2005).
Miyokardit miyokard›n enflamasyonudur.
Akut ya da kronik geliflebilir. Asemptomatik
ya da fulminan kalp yetmezli¤ine yol açabildi¤i belirtilen klozapin ile ba¤lant›l› miyokardit
olgusu, ilk kez 1980 y›l›nda bildirilmifl ve
1999 y›l›na kadar bu konu sessiz kalm›flt›r.
Klozapinin normal populasyona göre 17 ile
323 kat daha fazla miyokardite ve 14 ile 161
kat daha fazla ölüme yol açt›¤› ileri sürülmüfltür. ‹lac› piyasaya ç›karan firma 2002 y›l›nda
klozapinin prospektüslerine konu ile ilgili
uyar› eklemifltir. (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier ve ark. 2005). Miyokarditin afl›r› duyarl›l›k sonucu geliflti¤i ya da alerjik oldu¤u düflünülmektedir, çünkü periferik kanda eosinofil say›m›nda art›fl saptanm›flt›r. Bildirilen
olgularda klozapin kullan›m süresi ortalama 3
haftad›r. Özellikle tedavinin bafl›nda agresif
olarak klozapin dozu h›zla yükseltilirse, klozapinin direkt olarak kardiyotoksik etki ortaya ç›kard›¤› ileri sürülmektedir. Kardiyotoksik etkiden klozapinin muskarinik 2 reseptörlerini bloke etmesi ve ozonun tetikledi¤i kolinerjik reseptör ifllev bozuklu¤u sorumlu tutulmaktad›r (Merrill ve ark. 2005, Wehmeier
ve ark. 2005).
Klozapinin kardiyomiyopatiye de yol açt›¤›
bildirilmifltir. En s›k dilate kardiyomiyopati
saptanm›flt›r. Dilate kardiyomiyopati ventrikül dilatasyonu ve kalp kas› kas›lmas›n›n bozulmas› ile karakterize olup konjestif kalp yetmezli¤i bulgular› klinik tabloya efllik eder.
Klozapin tedavisinin 2. haftas› ile 7. y›l› aras›nda ortaya ç›kt›¤›, ortalama ç›k›fl süresinin 9
ay oldu¤u bildirilmektedir. Olgular›n %80’i
erkek ve yine %80’i 50 yafl›n alt›nda, klozapin
dozu 200 ile 500 mg/gün aras›ndad›r. Olgular›n %50’sinde kardiyomiyopatiye yol açabilecek baflka bir etken saptanamam›flt›r. Kardiyomiyopatinin oluflumu ile ilgili iki varsay›m
vard›r: birincisi klozapinin kardiyotoksik bir
ajan oldu¤u ve serbest radikallere ba¤l› miyo-
Akdeniz - Zorlu
kard hasar› oluflturdu¤u; ikinicisi ise, geliflen
miyokarditin kardiyomiyopatiye yol açt›¤›d›r.
Miyokardit, kardiyomiyopati ve perikardit olgular› d›fl›nda özgül olmayan EKG de¤ifliklikleri de görülmüfltür (Merrill ve ark. 2005,
Wehmeier ve ark. 2005).
Klozapin kullananlarda iskemik de¤ifliklikler, miyokard enfarktüsü, aritmi ve ani
ölümler bildirilmifltir. Ani ölümlerin QTc
uzamas›na ba¤l› olabilece¤i ileri sürülmüfltür.
QTc uzamas› torsades de pointes’e (TdP) yol
açar. TdP polimorfik ventriküler aritmidir;
ventrikül fibrilasyonu ve ölüme yol açar.
Klozapin kullananlarda di¤er antipsikotikleri
kullananlara göre ani ölüm %0.7 ile 2.5 kat
daha fazla görülmüfltür. Miyokardit, parasempatik aktivitenin düflmesi ve kalp h›z› de¤iflkenli¤inin azalmas›, pulmoner emboli ve
diyabetik ketoasidoz, klozapin kullan›m›na
ba¤l› ani ölümden sorumlu olabilecek di¤er
etmenler olarak gösterilmektedir (Merrill ve
ark. 2005).
Klozapini 10 y›ld›r kullanan hastalarla yap›lan
bir izlem çal›flmas›nda, ilac›n yol açt›¤› obesite, diabetes mellitus, hipertansiyon ve hiperlipidemiye ba¤l› olarak kardiyak mortalite riskinin artt›¤› saptanm›fl ve kardiyovasküler
hastal›k riski %9 bulunmufltur (Hendersdon
ve ark. 2005). Klozapin taflikardi, hipotansiyon, hipertansiyon ve kalp h›z› de¤iflkenli¤inde azalmaya yol açmakta, kilo al›m›, trigliserid
düzeylerinde yükselme ve diyabet riski de
kardiyovasküler riski art›rmaktad›r.
Olgudaki risk etkenleri
Koroner hastal›klarda mortalitenin %70’i hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara kullan›m›
ve diabetes mellitusa ba¤l›d›r. Psikotik bozuklu¤u olanlarda risk iki kat›d›r (Davidson
ve ark 2001). Bu olgudaki hastan›n kardiyovasküler risk etkenlerine bak›ld›¤›nda abdominal obesitesinin varl›¤› (kar›n çevresi 90
cm’dir) kardiyak olaydan önceki beden kütle
indeksinin 30.8 kg/m2 olmas›, yani hastan›n
obez olmas›, kardiyak olay öncesi son kan tetkiklerinde total kolesterolün yüksek (275
mg/dl) ve trigliserit düzeyinin çok yüksek
(358 mg/dl) saptanmas› göze çarpmaktad›r.
Kan lipidleri yüksek bulundu¤u için kardiyoloji konsültasyonu istenmifl, sadece diyet önerilmifltir. Hastan›n diyete ne kadar uydu¤u bilinmemektedir. Ayr›ca klozapin kullanmaya
bafllamadan önce de kilolu oluflu ve abdominal obesiteye yatk›nl›¤›; yani bel çevresinin
kalça çevresine oran›n›n 1’e yak›n oluflu, aile
öyküsünde hem ruhsal hastal›k, hem de kalp
hastal›¤›n›n (a¤abeyi 40 yafl öncesi miyokard
enfarktüsü geçirmifltir) varl›¤›, yani genetik
yatk›nl›k da dikkati çekmektedir.
Bu olguda hasta klozapin kullanmaya bafllad›ktan sonra hiç hastaneye yatmam›fl, ifllevselli¤i artm›fl, ifle devam etmifl ve ailesinin sa¤l›k
sorunlar› ile bafl edebilmifltir. Ancak geçirdi¤i
akut miyokard enfarktüsüne ba¤l› olarak efor
kapasitesi k›s›tlanm›flt›r.
RCHP 1:1 OCAK 2007
45
Kötü Genetik Miras: Klozapin Kullan›m› S›ras›nda Miyokard Enfarktüsü
KAYNAKLAR
American Diabetes Association (2004) Consencus development conference on antipsychotic
drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care,
27(2): 596-601.
Davidson S, Judd F, Jolley D ve ark (2001) Cardiovascular risk factors for people with mental
illness. Aust NZ J Psychiatry, 35:196-202.
Expert Panel (2001) Executive summary of the
third report of the national cholesterol education program (NCEP) expert panel on detections, evaluation, and treatment of high blood
cholesterol in adults (Adult Treatment Panel
III). JAMA, 285:2486-2497.
Henderson DC, Nguyen DD, Copeland PM ve
ark (2005) Clozapine, diabetes mellitus, hyperlipidemia, and cardiovascular risks and mortality: results of a 10-year naturalistic study. J
Clin Psychiatry, 66(9):116-121.
46
RCHP 1:1 OCAK 2007
Lieberman JA (2004) Metabolic changes associated with antipsychotic use. Prim Care
Com J Clin Psychiatry, 6(suppl 2):8-13.
Melkersson KI, Dahl ML, Hulting AL (2004)
Guidelines for prevention and treatment of adverse effects of antipsychotic drugs on glucoseinsulin homeostasis and lipd metabolism.
Psychopharmacology, 175: 1-6.
Merrill DB, Dec GW, Goff DC (2005) Adverse cardiac effects associated with clozapine. J
Clin Psychopharmacol, 25: 35-41.
Meyer JM, Koro CE (2004) The effects of antipsychotic therapy on serum lipids: a comprehensive review. Schizophrenia Res, 70(1): 1-17.
Müller DL, Muglia P, Fortune T, Kennedy JL
(2004) Pharmacogenetics of psychotic-induced
weight gain. Pharmacol Res, 49: 309-329.
Ketiyapine Ba¤l›
Depersonalizasyona
‹liflkin ‹ki Olgu
Dr. Murat Eren ÖZEN* - Dr. Hasan HERKEN** - Dr. Mehmet YUMRU*** - Dr. Haluk A. SAVAfi***
Abstract
A high variety of factors have been implicated in the emergence of depersonalisation episodes,
including different drugs. Two cases of bipolar patients abruptly induced by application of quetiapine, an atypical antipsychotic, is reported occurring in two cases, a 32-year-old woman and a
24-year-old man, during treatment for manic episodes of bipolar disorder. The episode of depersonalization in both patients occurred as the doses of quetiapine increased over 1000 mg, and
signs of the syndrome slowly improved as doses decreased below 1000 mg/d. But all signs of
this syndrome remitted after 24-48 hours following the decrements. Previous data having indicated a role of the serotonin system in the pathophysiology of the phenomenon, a noradrenaline
induced serotonin liberation of raphe neurons is suggested as possible underlying mechanism.
Keywords
Quetiapine
Depersonialization
Bipolar Disorder
Anahtar Kelimeler
Özet
Depersonalizasyon epizotlar›n›n ortaya ç›kmas›ndan çeflitli ilaçlar da dahil olmak üzere birçok faktör
sorumlu tutulmufltur. Otuz iki yafl›nda bir kad›n, 24 yafl›nda bir erkek hastada bipolar bozuklu¤un
manik epizotlar› s›ras›nda uygulanan atipik antipsikotik ketiyapin tedavisiyle aniden bafllayan depersonalizasyon epizotlar› bildirilmifltir. ‹ki hastada da epizotlar ketiyapin dozu günde 1000 mg’›n üzerine
ç›k›ld›¤›nda bafllam›fl ve doz 1000 mg’›n alt›na düflülünce bulgular yavafl yavafl iyileflmifltir. Ancak bu
sendromun tüm bulgular› dozun azalt›lmas›ndan sonraki 24-48 saat içinde remisyona girmifltir. Önceki veriler, olay›n patofizyolojisinde serotonin sisteminin rolü oldu¤unu gösteriyordu. Altta yatan
mekanizman›n rafe nöronlar›ndan noradrenalin uyar›m›yla serotonin sal›nmas› olabilece¤i ileri sürüldü.
* Nobel T›p Cenrum, Adana
** Pamukkale Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Denizli
*** Gaziantep Üniversitesi Psikiyatri Anabilim Dal›, Gaziantep
Ketiyapin
Depersonalizasyon
Bipolar Bozukluk
Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu
Girifl
B olgusu
Depersonalizasyon, realite testi bozulmadan
kal›rken kiflinin kendini mental süreçlerden
ya da vücudundan ayr›lm›fl hissetmesi durumudur (Sierra ve Berrios, 1998). Duyusal
anestezi ya da kiflinin kendi hareketlerini tam
olarak kontrol edemedi¤i hissi oluflur. Olay
egodistoniktir ve sanr›sal de¤ildir; s›kl›kla efllik eden duygulardan yoksundur. Olaya, d›fl
dünyan›n gerçekli¤ini alg›lamada de¤iflkenlikle kendini gösteren derealizasyon s›k efllik
eder. Depersonalizasyon epizotlar›n›n ortaya
ç›kmas›nda uykusuzluk, duygusal yoksunluk,
stres, meditasyon teknikleri, akut halüsinojen
al›m›, çeflitli psikiyatrik ve organik bozukluklar gibi birçok faktör sorumlu tutulmufltur
(Hollander ve ark. 1990). Depersonalizasyon
sendromlar›na neden olabilece¤i bildirilen
ilaçlar aras›nda meta-klorofenilpiperazin (Simeon ve ark. 1995), ketiyapin (Sarkar ve ark.
2001), fluoksetin (Black ve Wojcieszek,
1991) ve reboksetin (Khazaal ve Zullino,
2003) bulunmaktad›r. Biz burada atipik antipsikotik ketiyapin kullan›m s›ras›nda depersonalizasyonun bafllad›¤› iki olgu bildiriyoruz.
Yirmi dört yafl›ndaki B bey bipolar bozuklu¤un manik epizodu için tedavi alt›na al›nd›.
Bu, hastan›n o güne kadar yaflad›¤› ilk epizot
oldu¤u için ketiyapinle tedavi edilmesi düflünülerek günde 600 mg hedef doz olarak
belirlendi. Hedeflenen doza ulafl›l›nca yeterli olmad›¤› gözlenerek küçük art›fllarla günde 1200 mg’a kadar ç›k›ld› ve duygu durumunda klinik iyileflme sa¤land›. Bu doza ç›k›ld›ktan 7 gün sonra hastan›n vücuduyla
ilgili yak›nmalar› bafllad› ancak bunlar fiziksel belirtiler de¤ildi. Vücudundan ayr›l›yor,
yukar›dan kendi vücuduna bak›yor, birfleyler
düflünüyor ancak yeterince hissedemiyor,
zemin seviyesinin üzerine ç›k›p uyuyuflunu
seyrediyormufl gibi hisler tan›ml›yordu, ama
uyku kalitesi düflüktü. Hastan›n bu yak›nmalar› ortaya ç›k›nca günlük doz önce 1000
mg’a, 3 gün sonra da 800 mg’a düflürüldü.
Depersonalizasyon belirtileri 48 saat içinde
iyileflmeye bafllad› ve 8 günde kademeli olarak kayboldu.
Her iki olguya iliflkin
A olgusu
Bipolar bozuklu¤un manik epizodunun tedavisi için A han›ma ketiyapin baflland› ve
doz kademeli olarak günde 750 mg’a ç›kar›ld›. Doz art›r›ld›kça klinik iyileflme görüldü
ancak bu yeterli olmad›¤› için günlük ketiyapin dozu 1100 mg’a ç›kar›larak iyileflme sa¤land›. Yaklafl›k 9 gün sonra hasta ani geliflen
ve devaml›l›k gösteren gerçek d›fl›ndal›k hislerinden yak›nmaya bafllad›. Bir filmde ya da
rüyadaym›flças›na çevresinden kopma hissi
giderek art›yor, ayr›ca kendisini d›flar›dan
gözlüyormufl gibi hissediyordu. “Tan›d›¤›m
ancak hissetmedi¤im bir dünyada yafl›yor gibiyim. Yaflam›yorum, her fley gerçek d›fl›ym›fl
gibi geliyor” diyordu. Belirtilerin bafllamas›ndan iki gün sonra ketiyapin dozu kademeli olarak 900 mg’a indirildi. Dozun düflürülmesinden bir gün sonra belirtilerin 24 saat
içinde anlaml› ölçüde kayboldu¤u ve hastan›n 5 gün içinde kademeli olarak remisyona
girdi¤i gözlendi.
48
RCHP 1:1 OCAK 2007
Dozlar düflürüldükten sonra duygudurum
düzeyleri de¤iflmedi; ajitasyon ya da akatizi,
psikotik ya da obsesif düflünceler geliflmedi.
Duyumlar gerçek d›fl› olarak nitelendi, stres
yarat›c› bulundu ve buna ba¤l› a¤›r anksiyete bildirildi. Hastalardaki belirtileri aç›klayabilecek febril hastal›k ya da virus enfeksiyonlar› gibi t›bbi durumlar ve geçirilmifl
benzer deneyimler d›flland›. Ayr›ca, her iki
hasta da daha önce benzer bir dissosiyatif
bozukluk yaflamam›flt› ve travmatik deneyimler gibi dissosiasyona zemin haz›rlay›c›
olas› bir faktör bulunmuyordu. Ketiyapin
dozu, belirtilerin ortaya ç›kmas›yla, A han›mda günde 900 mg’a, B beyde günde 800
mg’a üç günde kademeli olarak düflürüldü.
Doz düflürüldükten sonra sendrom 24-48
saat içinde iyileflti ve 5-8 gün içinde tamamen remisyona girdi. Her iki hastada da
baflka bir antipsikoti¤e geçilmesi düflünülmedi. Daha sonraki izlem s›ras›nda depersonalizasyon sendromlar›na ya da manik belirtilere rastlanmad›.
Özen - Herken - Yumru - Savafl
Tart›flma ve sonuç
Depersonalizasyon sendromlar›n›n ve depersonalizasyon bozuklu¤unun nörobiyolojisine
iliflkin çok az bilgi mevcuttur. Eldeki verilerin
baz›lar› olayda serotonin sisteminin bir rolü
oldu¤unu düflündürmüflse de (Black ve Wojcieszek, 1991), noradrenalin sistemindeki de¤ifliklikler pek ilgi çekmemifltir.
Ketiyapine ba¤l› depersonalizasyon sendromlar›na çeflitli mekanizmalar atfedilebilir. Rafe
nöronlar›ndan serotonin sal›nmas› noradrenalin taraf›ndan düzenlenir (Khazaal ve Zullino,
2003). Bu olaylarla daha önce beynin nöral
aktivitesi iliflkilendirilmifltir; ancak vagal tonusun azalmas› (Khazaal ve Zullino, 2003) gibi ketiyapine ba¤l› bir otonom yan›t sendroma katk›da bulunmufl olabilir (Sierra ve Berrios, 1998).
Depersonalizasyonun migren ve marihuanayla iliflkilendirilmesi, SSRI grubu ilaçlara genellikle iyi yan›t vermesi ve bir serotonin öncülü olan L-triptofan›n azalmas›yla depersonalizasyon belirtilerinin artmas›, bu olaya serotonerjik sistemin kat›ld›¤›na iflaret etmektedir. Depersonalizasyon, disosiasyonun nörobiyolojik teorilerine iliflkin ilaç-challenge ça-
l›flmalar›yla a盤a ç›kan birincil disosiyatif belirtidir (Brown ve ark. 1999). Bu çal›flmalar,
glutamat reseptörlerinin NMDA alt tipinin
depersonalizasyon belirtilerinin ortaya ç›kmas›ndan sorumlu oldu¤unu güçlü bir biçimde
düflündürmektedir. Serotonerjik sistemin ve
glutamat sisteminin klinik depersonalizasyonda rol almas› olas›d›r. K›sa süre önce gerçeklefltirilen, depersonalizasyon bozuklu¤unun
gelifliminde genetik katk›n›n araflt›r›ld›¤› iki
ikiz çal›flmas›n›n sonuçlar› farkl› bulunmufltur
(Simeon ve ark. 2003).
Ketiyapinin olaydaki rolü sorgulanmal›d›r.
Atipik antipsikotik ketiyapin taraf›ndan tetiklenen depersonalizasyona iliflkin bildiri mevcuttur (Hüther ve ark. 2000). Ancak, bu ilaç
s›n›f›n›n bu olayda etkili bir tedavi sa¤lad›¤› da
vurgulanmaktad›r (Pentilla ve ark. 2001). Bir
farmakokinetik etkileflimin de reaksiyona kat›lm›fl olmas› pek olas› görünmemektedir. Ketiyapin metabolizmas›nda çeflitli sitokrom enzimleri sorumlu tutulmuflsa da (Steinacher ve
ark. 2001) ketiyapin bu enzimlerin klinikte
anlaml› ölçüde inhibisyonuyla iliflkili de¤ildir
(Dostert ve ark. 1997). ‹laçlar›n bu bozuklukla korelasyonunu anlamak için klinik olarak
depersonalizasyonun görüldü¤ü hastalarla ilgili araflt›rmalar›n sürdürülmesi gerekmektedir.
RCHP 1:1 OCAK 2007
49
Ketiyapine Ba¤l› Depersonalizasyona ‹liflkin ‹ki Olgu
KAYNAKLAR
Black DW, Wojcieszek J. Depersonalization
syndrome induced by fluoxetine. Psychosomatics 1991; 32: 468–9.
Brown DW, Frischholz EJ, Scheflin AW. Iatrogenic dissociative identity disorder: An evaluation of the scientific evidence. J Psychiatry Law.
1999; 27: 549-638).
Dostert P, Benedetti MS, Poggesi I. Review of
the phamacokinetics and metabolism of reboxetine, a selective noradrenaline reuptake inhibitor. Eur Neuropsychopharmacol 1997; 7: S23–
S35.
Hollander E, Liebowitz MR, DeCaria C, Fairbanks J, Fallon B, Klein DF. Treatment of
depersonalization with serotonin reuptake blockers. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 200–3.
Hüther G, Rüther E. Das serotonerge
System. Bremen; UniMed AG; 2000.
Khazaal Y, Zullino DF. Depersonalizationderealization syndrome induced by reboxetine.
Swiss Med Wkly 2003; 133: 398-3
Penttila J, Syvalahti E, Hinkka S, Kuusela T,
Scheinin H. The effects of amitriptyline,
citalopram and reboxetine on autonomic nervous system. A randomised placebo-controlled
50
RCHP 1:1 OCAK 2007
study on healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2001; 154: 343–9.
Sarkar J, Jones N, Sullivan G. A case of depersonalization-derealization syndrome during
treatment with quetiapine. J Psychopharmacol
2001; 15: 209–11.
Sierra M, Berrios GE. Depersonalization: neurobiological perspectives. Biol Psychiatry 1998;
44: 898–908.
Simeon D, Hollander E, Stein DJ, DeCaria C,
Cohen LJ, Saoud JB et al. Induction of depersonalization by the serotonin agonist metachlorophenylpiperazine.
Psychiatry
Res
1995;58:161–4
Simeon D, Knutelska M, Nelson D, Guralnik
O. Feeling Unreal: A depersonalization disorder update of 117 cases. J Clin Psychiatry. 2003;
64:990-97.)
Steinacher L, Vandel P, Zullino DF, Eap CB,
Brawand M, Bau mann P. Pharmacokinetic
consequences of a carbamazepine augmentation
in depressive patients non-responding to
citalopram: stereoselective aspects. Pharmacopsychiat 2001; 34:203.
Eriflkin Otizminin
fiizofreniden Farklar›
Dr. M. Emin CEYLAN* - Dr. Fulya ÖZGÜN* - Dr. Ahmet TÜRKCAN*
Abstract
Autism during adulthood is not rare and psychiatrists often misdiagnose this disorder as schizophrenia. This may be due to the schizophrenia-like symptoms which are appeared in autistic
patients during adulthood.
The most important clinical difference between adult autism and schizophrenia is in the stereotypic behaviour and speech. Schizophrenic stereotype has anxiolytic and autistic one has hedonistic structure. Adult autistic patients are always aware of their environment and they are mute
because of their inner speech, but schizophrenic patients are not interested with their own enviroment very well. On the other hand, schizophrenic stereotype is aimless and spontaneous, while
the autistic stereotype has an aim such as an assurance of sameness, and is relatively voluntary.
In this article; we published two autistic patients during adulthood.
Keywords
Autism
Schizophrenia
Stereotype
Anahtar kelimeler
Özet
Eriflkinlikte otizm seyrek de¤ildir ve psikiyatrlar bu hastal›¤› s›kl›kla flizofreniyle kar›flt›rarak yanl›fl tan›
koyarlar. Otistik hastalarda eriflkinlikte ortaya ç›kan flizofreni benzeri semptomlar bu kar›fl›kl›¤›n
nedeni olabilir.
Eriflkin otizmiyle flizofreni aras›ndaki en önemli klinik fark stereotip davran›fllarda ve konuflmadad›r.
fiizofrenideki stereotipi anksiyolitik yap›da, otizmdeki stereotipi ise hedonistik yap›dad›r. Eriflkin otistik hastalar daima çevrelerinin fark›ndad›r ve iç konuflmalar› nedeniyle suskundurlar; flizofrenik
hastalar ise kendi çevreleriyle fazla ilgili de¤ildir. Öte yandan, flizofrenik stereotipi amaçs›z ve spontand›r; otistik stereotipi ise rutin ›srar› gibi bir amaca sahiptir ve görece isteklidir. Biz burada bu
özellikleri gösteren iki eriflkin tip otizm vakas›n› bildirmek istedik.
Girifl
Eriflkinlikteki otizm bir spektrum bozuklu¤udur. Hafif, orta ve a¤›r formlarda olabilir.
Eriflkin otizminde ço¤u orta fliddetli olgular
flizofreniyle, hafif olgular ise obsesif kompulsif
bozuklukla kar›flt›r›ld›¤› için otizm genellikle
bir çocukluk ça¤› hastal›¤› olarak bilinir. Eriflkin otizmi tan›s› alan olgular görece azd›r.
Eriflkinlikte otizm seyrek de¤ildir ve psiki-
* Bak›rkoy Ruh ve Sinir Hastal›klar› Hastanesi, ‹stanbul
yatrlar bu hastal›¤› flizofreniyle kar›flt›rarak genellikle yanl›fl tan› koyarlar. Otistik hastalarda
eriflkinlikte ortaya ç›kan flizofreni benzeri
semptomlar bu kar›fl›kl›¤›n nedeni olabilir
(Asarnow ve Ben-Meir, 1988).
Orta-a¤›r tipteki eriflkin otizmiyle flizofreninin ayr›m›n› yapmak çok önemlidir. Bu yaz›da otizm ve flizofreni ayr›m› yap›lmaya çal›fl›lacakt›r.
Otizm
Stereotipi
fiizofreni
Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar›
Dr. Asarnov ve Dr. Ben-Meir çocuklarda flizofreni ve otistik bozuklu¤un farklar›n› tan›mlasa da (Asarnow ve Ben-Meir, 1988) bu
ayr›m eriflkin hastalar için yap›lmam›flt›r.
Otizmin prevalans› düflük de¤ildir (0.715.5/10 000; ortalama 4.8/10 000) (Fombonne, 2000). Gerçekte otizm tan›s› alanlardan
daha fazla say›da otistik hasta vard›r. Hastal›k,
fliddet yönünden hafif, orta ve a¤›r formlarda
bulunabilir. Farkl› düzeylerde ifllevlerini sürdüren bütün otistik hastalarda temel eksiklik
ayn›d›r. Hafif otistik hastalar toplumda fazla
zorluk çekmeden yaflayabilirler (Prior ve
Ozonoff, 2000). ‹kinci gruptaki hastalar›n
toplumda ifllevlerini sürdürebilmeleri için tedavi almalar› gerekir. Tamamen dezorganize
olan üçüncü grup ise tedaviyle düzelmez. En
çok orta ve a¤›r formlardaki eriflkin otizmi olgular› flizofreniyle kar›flt›r›larak yanl›fl tan›lan›r. Orta dereceli eriflkin otizminde, atipik
antipsikotik ve antidepresan kombinasyonlar›
anlaml› sonuçlar verebilmektedir.
Kendisine bir soru yöneltildi¤inde yan›tlamadan önce daima dua edermifl.
Birinci Olgu
Hastaya, flizofreni tan›s› konuldu¤u için günde
50 mg klozapin tedavisi bafllanm›fl. Sonra doz
75 mg’a yükseltilmifl. Birinci aydan sonra k›smi iyileflme sa¤lanm›fl. Günde 200 mg klozapin tedavisinden sonra iflitsel halüsinasyonlar›n
s›kl›¤› azalm›fl ve sosyal iliflkileri iyileflmifl.
Yirmi yafl›nda, lise mezunu erkek hasta A,
utangaçl›k, tüm zaman›n› evde geçirme, ders
çal›flamama, normal bir sosyal yaflam sürdürememe, kendini odas›na kilitleme, banyoda
çok fazla zaman harcama, emir veren sesler
duyma ve soru yöneltilince geç yan›tlama yak›nmalar›yla klini¤imize baflvurdu. Hasta, yak›nmalar›n›n, fazla arkadafl›n›n olmad›¤› çocukluk ça¤›nda bafllad›¤›n› anlatt›. O dönemde, erkek çocuklar› sevmedi¤ini ve yafl›tlar›yla sa¤l›kl› bir iliflki kuramad›¤›n› söyledi. Bununla birlikte akademik yönden baflar›l›yd›.
Ergenlik döneminde yak›nlar›nca içe dönük
bir kiflili¤i oldu¤u söylendi.
Hastaya, iki y›l önce flizofreni tan›s› konup
klasik antipsikotiklerle tedaviye bafllanm›fl.
Yak›nlar›n›n ifadesiyle, yafl›tlar›yla konuflmaya
kat›lmakta güçlük çekiyormufl. Ancak, kendisinden yafll› ya da genç insanlarla konuflabiliyormufl. Arkadafl gruplar›nda ciddi sorunlar
yafl›yormufl; bir kifliyle (erkek ya da kad›n) karfl›l›kl› konuflmakta görece daha baflar›l›ym›fl.
A müzikle ilgiliymifl. Oyun oynarken sürekli
ayaklar›n› yere vururmufl. ‹nsanlarla birlikteyken korkar ve sorulara geç yan›t verirmifl.
52
RCHP 1:1 OCAK 2007
Babas›yla olan henüz 3 yafl›ndayken yaflad›¤›
çat›flmalar›n ayr›nt›lar›n› hat›rlayabiliyor.
Ailenin ifadesiyle hasta, herkesi dinliyor ancak ilgilenmiyor gibi davran›yormufl. Çevresindeki tüm konuflmalar›n kendisiyle ilgili oldu¤una inan›yormufl. Aya¤a kalkmadan önce
“aya¤a kalkmak gerekir” cümlesini tekrar
tekrar söyledi¤i bildirildi. Akl›na geleni mutlaka yapmas› gerekti¤ini hissediyormufl. Bir
soruyu yan›tlamadan önce bafl›n› yeni bir pozisyona getirip gözlerini dikiyormufl. Çocuklu¤undan bu yana bulut korkusu varm›fl.
Babada otizm kan›t› olarak al›nabilecek belirtiler bulunuyordu; anne obsesif kompulsif kiflilik bozuklu¤u tan›s› alm›flt›. Teyze birkaç y›l
önce intihar girifliminde bulunmufltu. K›zkardeflinin içe dönük bir kiflili¤i vard›.
A¤ustos 1999’da ailesiyle birlikte evden kaçt›¤› depremde spontan iyileflme gözlenmifl. O
günden sonra suskunlu¤u kalmam›fl. Bu nedenle, hastan›n flizofreni de¤il eriflkin tip
otizm olabilece¤i düflünüldü.
Günde 10 mg olanzapin ve 75 mg klomipraminle tedaviye baflland›. ‹lk on günün sonundaki iyileflme etkileyiciydi. Sosyal iliflkileri anlaml› ölçüde iyileflti. Ev ve bahçe ifllerine yard›m etmeye bafllad›. Üniversite haz›rl›k kurslar›na bafllad›. S›n›f arkadafllar›yla iliflkileri zay›ft› ancak derslerine odakland›. Sosyal iliflkileri tek tarafl› ve atipikti. Klomipramin dozu
günde 10 mg’a düflürülünce daha az konuflmaya bafllad› ve sosyal iliflkileri yine kötüleflti.
Klomipramin dozu yeniden günde 75 mg’a
yükseltilince iyileflme belirtileri yine ortaya
ç›kt›. Ancak, uzun süreli klomipramin tedavisinden sonra aile üyelerine karfl› ani bir agresyon geliflti. Olanzapin dozu günde 15 mg’a
ç›k›l›p klomipramin dozu 37.5 mg’a düflülünce agresyon k›smen azald›.
Ceylan - Özgün - Türkcan
‹kinci Olgu
Yirmi sekiz yafl›nda, ilkokul mezunu olan kad›n hasta S hiçbir zaman düzenli bir ifl yapma
yetene¤i olmam›fl ancak her zaman ev iflleriyle u¤raflm›fl. Babas›n›n öldürülebilece¤i korkusu gibi psikotik fobileri ve kaç›r›lma korkusu gibi sanr›sal düflünceleri vard›. Ka¤›t
üzerindeki yaz›lar› okunakl› de¤ildi; cümleleri tüm ka¤›d› kapl›yordu.
S’nin babas› k›z›n›n sorunlar›n›n yaln›z ve içe
dönük geçirdi¤i çocuklu¤una kadar uzand›¤›n› belirtti. Yaln›zca annesiyle ve (özellikle)
babas›yla konuflurmufl. Her sorudan sonra
ekolali ve mutizm görülürmüfl. Çok ilginç bir
nokta ise, hasta çocuklu¤undan itibaren böyle yaflamas›na ra¤men yaflam›n› fazla zorluk
çekmeden sürdürmüfl olmas›.
Hastaya eriflkin tip otizm tan›s› koyduktan
sonra günde 100 mg klozapinle tedaviye bafllad›k. Birinci haftan›n sonunda epilepsi nöbetleri gözlendi¤i için tedaviyi keserek günde
5 mg olanzapin bafllad›k. Bir hafta sonra psikotik semptomlar kayboldu ancak stereotipik
semptomlar devam etti. Tedaviye 75 mg klomipramin ekledik. Stereotip konuflmas› ve
davran›fllar› azald› ancak tamamen kaybolmad›. Hasta halen daha sosyal ve iliflki kurulabilir durumda.
Sonuçlar
Otistik hastalar›n garip stereotip davran›fllar›
bulunur (Rojahn ve ark. 2001). Olgular›m›zda orta fliddette otistik hastalardaki stereotip
davran›fllar›n flizofrenlerdekilerden farkl› oldu¤unu gördük. fiizofrenik stereotipi amaçs›z
ve spontand›r, otistik stereotipi ise ›srarc›d›r.
Ayn›laflt›rma (sameness) yabanc› bir ortamda
kendini tehdit alt›nda hissetmeye ba¤l›d›r
(Kanner, 1943). Bu durumda dünya, otistik
hasta için sabit bir tehdittir. Hasta, tekrarlayan
aktivitelerle kendini korumas› gerekti¤ini düflünür (Baron-Cohen, 1989). Kendini çevredeki h›zl› de¤iflimlerden ayn›laflma yaratarak
korumazsa kendisine zarar verici davran›fllara
girebilir. Birinci olguda, tehdit edici çevrenin
deprem oldu¤unu ve herkesi tehdit etti¤ini,
hastan›n da di¤er insanlarla birlikte eyleme
geçerek konuflmaya bafllad›¤›n› gördük.
Otistik konuflma, özellikle birinci olgudaki
gibi gecikmifl ekolaliye benzer. Genellikle
do¤rudan di¤er insanlardan kopyalan›r; konuflma ayn› sözleri ve ayn› tonlamay› içerir.
fiizofrenlerdeki stereotipik konuflma, görece
anksiyolitik amaçl›d›r; otistik stereotipi ise
hedonist niteliktedir (Prior ve Ozonoff,
2000). Otistik hastalar›n tüm stereotip davran›fllar› ve konuflmalar› hedefe kilitlidir, engellenemez ya da k›r›lamaz. Otistik hastan›n stereotip davran›fllara ba¤›ml›l›¤› vard›r.
Eriflkin otistik hastalar, burada sunulan olgular gibi, daima çevrelerinin fark›ndad›r ve stereotipik iç konuflmalar› yüzünden genellikle
sessizdirler. Bu iç konuflma ara s›ra d›fl konuflma fleklinde ortaya ç›kabilir. Böyle olgularda,
cümleler belirli gramer elemanlar›ndan yoksun ya da anlafl›lmaz olabilir. Bu konuflman›n
prozodisinin belli nitelikleri vard›r. Bir konuflmaya kat›ld›¤› zaman bu daha çok monolog fleklindedir. ‹ç konuflmas›n›n bir sonucu
olarak, hekimi ya da baflka birini yeterince
dinleyemez. ‹ç konuflmas› s›ras›nda hekimi
(ya da kendisiyle konuflan baflka birini) bekletir ve iç konuflmas› bittikten sonra yan›t verir.
Bu davran›fl, flizofrenideki düflünce blokaj›yla
kar›flabilir. fiizofren hastalar blokajdan sonra
ayn› konuya devam edemezler, otistikler devam edebilir. Di¤er taraftan, otistik hastalar iç
konuflmalar›n› a盤a ç›karmak isterlerse di¤er
insanlar›n sözünü kesebilirler.
Çocukluk ça¤› otizminde içe dönüklük vard›r. Yaflam›n ikinci on y›l›ndan itibaren bu
içe dönüklük gücünü kaybeder. Ancak, birinci on y›lda bafllayan iç konuflma eriflkinlik
y›llar›na kadar sürer. Stereotip davran›fllar
da, konuflma gibi, zamanla azalma e¤ilimindedir ancak devam etmesi sürpriz say›lmamal›d›r.
Otizm belirtileri flizofreniyi çok and›r›r. Örne¤in, otistiklerde görülen d›flar› ç›kma korkusu flizofrenik çekilme gibi görülebilir. Otistiklerdeki stereotip düflünme kolayca hezeyana dönüflebilir ve bu nedenle flizofrenik hezeyanlar stereotipik düflünce gibi alg›lanabilir.
‹kinci fark, otizm hastalar›n›n normal bir çocukluk geçirmemelerine karfl›n flizofreni hastalar›n›n görece normal bir çocukluk geçirmesidir.
Üçüncü fark ise tedavidedir. fiizofreni hastalar›
RCHP 1:1 OCAK 2007
53
Eriflkin Otizminin fiizofreniden Farklar›
genellikle antipsikotiklere olumlu yan›t verirken
otistik hastalarda antipsikotik ve antidepresanlar›n
kombine kullan›m› gerekir. Daha önce de aç›klad›¤›m›z gibi, olgular›m›z klomipramin ve olanzapin kombinasyonuna olumlu yan›t verdiler.
Burada flizofreni ve orta dereceli eriflkin otiz-
mi aras›ndaki ay›r›c› belirtileri anlatmaya çal›flt›k. fiizofreni benzeri eriflkin otizmi ile flizofreni hastalar› aras›ndaki farklara iliflkin ayr›nt›lar› göstermek için daha uzun dönemde
baflka olgular›n araflt›r›lmas› gerekir.
KAYNAKLAR
Asarnow JR & Ben-Meir S. Children with
schizophrenia spectrum and depressive disorders: a comparative study of premorbid adjustment, onset pattern and severity of impairment.
Journal of Child Psychology and Psychiatry
1988; 29: 477-488.
Fombonne E. Epidemiological surveys of autism.
In: Volkmar FR Autism and Pervasive
Developmental Disorders 3rd ed. Cambridge,
UK: Cambridge University Press 2000, p. 32-63.
Kanner L. Autistic disturbances of affective
contact. Nervous Child, 1943; 2: 217-250.
Prior M, Ozonoff S. Psychological factors in
autism. In: Volkmar FR Autism and Pervasive
54
RCHP 1:1 OCAK 2007
Developmental Disorders 3rd ed. Cambridge,
UK: Cambridge University Press 2000, p. 64108.
Rojahn J, Matson JL, Lott D, Esbensen AJ. and
Smalls Y. The behaviour problems Inventory:
An instrument for the assessment of self-injury,
stereotyped behaviour and aggression/destruction in individuals with developmental disabilities. Journal of Autism and Devolepmental
Disorders, 2001, 31(6): 577-588.
Simon Baron-Cohen. Do Autistic Children
have Obsessions and Compulsions? British
Journal of Clinical Psychology, 1989; 28: 193200.
Yazarlara Bilgi
Tan›mlama
Dil
Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar (RCHP), çift hakemli olarak ve y›lda 4
say› yay›nlanacak ve h›zl› yay›n politikas›n› ilke edinmifl bir dergidir. Bu ba¤lamda dergiye
gelen yaz›lar dört hafta içerisinde hakem de¤erlendirilmesinden geçirilerek üç ay içerisinde yay›na kabul edilecek ya da reddedilecektir. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nde öncelikle psikofarmakoloji, biyolojik psikiyatri, davran›fl bilimleri ile
çocuk ve ergen psikiyatrisi alanlar›ndaki deneysel, temel ve klinik bilimlere ait yaz›lara
yer verilir. Psikiyatride Derlemeler, Olgular
ve Varsay›mlar Dergisi, ulusal ve uluslararas›
tüm t›bbi kurum ve kiflilere ücretsiz olarak
ulaflmay› hedefleyen bilimsel bir dergidir.
Dergi iki formda ç›kacakt›r. Bas›l› form
Türkçe; elektronik form Türkçe ve ‹ngilizce
olarak ç›kacak olup; yaz›lar›n hem Türkçe
hem ‹ngilizce formlar› gönderilmelidir. ‹stendi¤inde yaz›lar›n ‹ngilizce’ye çevrilmesi editörce yap›lacakt›r.
Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin dili Türkçe ve ‹ngilizce’dir.
Kapsad›¤› Alanlar
Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi psikiyatri, psikoloji, nöroloji,
farmakoloji, moleküler biyoloji, genetik, nörokimya ve ilgili bilim alanlar›nda uzman
olanlara ve bu alanlarda halen e¤itilenlere hitap eder.
Yay›n Politikas›
Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi, yay›nlanmak üzere gönderilen yaz›lar› afla¤›daki bölümlerde dikkate almaktad›r:
- Olgu sunumlar›,
- Derlemeler,
- Orijinal araflt›rmalar,
- Editöre mektuplar.
Genel ‹lkeler
Daha önce yay›nlanmam›fl olan ya da yay›nlanmak üzere baflka bir dergide halen de¤erlendirmede olmayan ve her bir yazar taraf›ndan yay›nlanmas› onaylanan makaleler Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar
Dergisi’nde de¤erlendirilmek üzere kabul
edilir.
Yay›n kurulu, yazarlar›n iznini alarak yaz›da
de¤ifliklikler yapabilir. Editör ve dil editörü
dil, yaz›m ve kaynaklar›n Index Medicus’ta
geçti¤i gibi yaz›lmas›nda ve benzer konularda
tam yetkilidir.
E¤er makalede daha önce yay›nlanm›fl al›nt›
yaz›, tablo, resim vs. mevcut ise makale yazar›, yay›n hakk› sahibi ve yazarlar›ndan yaz›l›
izin almak ve bunu makalede belirtmek zorundad›r. Gerekli izinlerin al›n›p al›nmad›¤›ndan yazar(lar) sorumludur.
Bilimsel toplant›larda sunulan özet bildiriler,
makalede belirtilmesi koflulu ile kabul edilir.
Editör, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve
Varsay›mlar Dergisi’ne gönderilen makale
biçimsel esaslara uygun ise, gelen yaz›y› yurtiçi ve/veya yurtd›fl› en az iki hakemin de¤erlendirmesinden geçirtir, hakemler gerek
gördü¤ü takdirde yaz›da istenen de¤ifliklikler
yazarlar taraf›ndan yap›ld›ktan sonra yay›nlanmas›na onay verir. Makale yay›nlanmak
üzere dergiye gönderildikten sonra yazarlardan hiçbiri, tüm yazarlar›n yaz›l› izni olmadan yazar listesinden silinemez, ayr›ca yeni
bir isim yazar olarak eklenemez ve yazar s›ra-
s› de¤ifltirilemez. Yay›na kabul edilmeyen ve
yay›nlanmayan makale, resim ve foto¤raflar
yazarlara geri gönderilmez.
Etik
Bilimsel sorumluluk
Makalelerin bilimsel kurallara uygunlu¤u yazarlar›n sorumlulu¤undad›r.
Tüm yazarlar›n gönderilen makaleye akademik ve bilimsel aç›dan do¤rudan katk›s› olmal›d›r. Bu ba¤lamda "yazar" yay›nlanan bir
araflt›rman›n kavramsallaflt›r›lmas›na, dokusuna, verilerin elde edilmesine ve analizine ya da
yorumlanmas›na belirgin katk› yapan, yaz›n›n
müsvettesinin yaz›lmas› ya da bunun içerik
aç›s›ndan elefltirel biçimde gözden geçirilmesinde görev yapan birisi olarak görülür.
Fon sa¤lanmas›, veri toplanmas› ya da araflt›rma grubunun genel süpervizyonu tek bafllar›na yazarl›k hakk› kazand›rmaz. Yazar olarak
gösterilen tüm bireyler say›lan tüm ölçütleri
karfl›lamal›d›r ve ancak yukar›daki ölçütleri
karfl›layan her birey yazar olarak gösterilebilir. Çok merkezli çal›flmalarda grubun tüm
üyelerinin yukar›da belirtilen flartlar› karfl›lamas› gereklidir. Yazarlar›n isim s›ralamas› ortak verilen bir karar olmal›d›r. Tüm yazarlar
yazar s›ralamas›n› telif hakk› devri formunda
imzal› olarak belirtmek zorundad›rlar.
Yazarl›k için yeterli ölçütleri karfl›lamayan ancak çal›flmaya katk›s› olan tüm bireyler "teflekkür/bilgiler" k›sm›nda s›ralanmal›d›r. Bunlara
örnek olarak ise sadece teknik destek sa¤layan, yaz›ma yard›mc› olan ya da sadece genel
bir destek sa¤layan kifliler verilebilir. Finansal
ve maddi destekleri de belirtilmelidir.
Yaz›ya materyal olarak destek veren ancak yazarl›k için gerekli ölçütleri karfl›lamayan kifliler "klinik araflt›r›c›lar" ya da "yard›mc› araflt›r›c›lar" gibi bafll›klar alt›nda toplanmal› ve bunlar›n ifllevleri ya da kat›l›mlar› "bilimsel dan›flmanl›k yapt›" "çal›flma önerisini gözden geçirdi" "veri toplad›" gibi belirtilmelidir. Teflekkür
(acknowledgement) k›sm›nda belirtilecek bu
bireylerden de yaz›l› izin al›nmas› gerekir.
Etik sorumluluk
Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsa56
RCHP 1:1 OCAK 2007
y›mlar Dergisi, 1975 Helsinki Deklarasyonu’nun 2000 y›l›nda revize edilen ‹nsan Deneyleri Komitesi’nin (http://www.wma.netle/policy/b3.htm) etik kurallar›na uymay›
ilke edinmifl bir dergidir. Bu yüzden Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar
Dergisi’nde yay›nlanmak üzere gönderilen
klinik deneylere kat›lan insanlar/hastalarla ilgili olarak, bu komitenin etik kurallar›na
uyuldu¤unun mutlaka belirtilmesi ve deneyin türüne göre gerekli olan yerel veya ulusal
etik komitelerden al›nan onay yaz›lar›n›n yaz› ile birlikte gönderilmesi ve ayr›ca deneye
kat›lan kifli/hastalardan ve hastalar e¤er temyiz kudretine sahip de¤ilse vâsilerinden yaz›l›
bilgilendirilmifl onam (informed consent)
al›nd›¤›n› belirten bir yaz› ve tüm yazarlar taraf›ndan imzalanm›fl bir belgenin editöre
gönderilmesi gerekir.
Bu tip çal›flmalar›n varl›¤›nda yazarlar, makalenin Yöntem ve Gereç bölümünde bu
ilkelere uygun olarak çal›flmay› yapt›klar›n›,
kurumlar›n›n etik kurullar›ndan ve çal›flmaya kat›lm›fl insanlardan "bilgilendirilmifl
onam" (informed consent) ald›klar›n› belirtmek zorundad›rlar.
Çal›flmada "hayvan" kullan›lm›fl ise yazarlar,
makalenin Yöntem ve Gereç bölümünde
"Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals" (www.nap.edu/catalog/5140.html)
ilkeleri do¤rultusunda çal›flmalar›nda hayvan
haklar›n› koruduklar›n› ve kurumlar›n›n etik
kurullar›ndan onay ald›klar›n› belirtmek zorundad›rlar. Hayvan deneyleri rapor edilirken
yazarlar laboratuvar hayvanlar›n›n bak›m› ve
kullan›m› ile ilgili kurumsal ve ulusal rehberlere uyup uymad›klar›n› yaz›l› olarak bildirmek zorundad›rlar.
Olgu sunumlar›nda da hastan›n kimli¤inin
ortaya ç›k›p ç›kmamas›na bak›lmaks›z›n hastalardan "bilgilendirilmifl onam" (informed
consent) al›nmal›d›r.
Makalelerin etik kurallara uygunlu¤u yazarlar›n sorumlulu¤undad›r. Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi, yay›nlad›¤› makalelerin konu ile ilgili en iyi etik ve
bilimsel standartlarda olmas›n›, buna karfl›l›k
ticari kayg›lara dayanmamas› koflulunu gözetmektedir.
Editör ve yay›nc›, reklam amac› ile dergide
yay›nlanan ticari ürünlerin özellikleri ve
aç›klamalar› konusunda hiçbir garanti vermemekte ve sorumluluk kabul etmemektedir.
E¤er makalede do¤rudan veya dolayl› ticari
ba¤lant› veya çal›flma için maddi destek veren
kurum bulunuyorsa yazarlar; kaynak sayfas›nda kullan›lan ticari ürün, ilaç, ilaç firmas›
v.b. ile ticari hiçbir iliflkisinin olmad›¤›n› veya varsa nas›l bir iliflkisinin oldu¤unu (konsültan, di¤er anlaflmalar) bildirmek zorundad›rlar.
Hastalar ve çal›flmaya kat›lanlar›n gizlilik
ve mahremiyeti
Hastalardan izin al›nmadan mahremiyet bozulamaz. Hastalar›n ismi, isimlerinin bafl
harfleri ya da hastane numaralar› gibi tan›mlay›c› bilgiler, foto¤raflar ve soya¤ac› bilgileri
v.b. bilimsel amaçlar aç›s›ndan çok gerekli
olmad›kça ve hasta (ya da anne-baba ya da vasi) yaz›l› ayd›nlat›lm›fl onam vermedikçe bas›lmazlar.
Özellikle olgu bildirimlerinde, çok gerekli
olmad›kça hasta ile ilgili tan›mlay›c› ayr›nt›lar ç›kar›lmal›d›r. Örne¤in, foto¤raflarda göz
bölgesinin maskelenmesi kimli¤in gizlenmesi için yeterli de¤ildir. E¤er veriler kimli¤in gizlenmesi için de¤ifltirildiyse yazarlar bu
de¤iflikliklerin bilimsel anlam› etkilemedi¤i
konusunda güvence vermelidirler. Bilgilendirilmifl onam al›nd›¤› da makalede belirtilmelidir.
Editör, yazar(lar) ve hakemlerle iliflkiler
Editör makalelerle ilgili bilgileri (makalenin
al›nmas›, içeri¤i, gözden geçirme sürecinin
durumu, hakemlerin elefltirileri ya da var›lan
sonuç) yazarlar ya da hakemler d›fl›nda kimseyle paylaflmaz.
Editör hakemlere gözden geçirme için gönderilen makalelerin, yazarlar›n özel mülkü oldu¤unu ve bunun imtiyazl› bir iletiflim oldu¤unu aç›kça belirtir. Hakemler gözden geçirmelerini bitirdikten sonra makalenin kopyalar›n› yok eder. Dergi editörü de reddedilen
ya da geri verilen makalelerin kopyalar›n› imha eder.
Hakemlerin kimli¤inin gizli kalmas›na özen
gösterilir.
Yaz›lar›n Haz›rlanmas›
Aksi belirtilmedikçe gönderilen yaz›larla ilgili tüm yaz›flmalar ilk yazarla yap›l›r. Gönderilen yaz›lar, yaz›n›n yay›nlanmak üzere gönderildi¤ini ve Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin hangi bölümü
(orijinal araflt›rma, gözden geçirme, ya da olgu bildirimi gibi) için baflvuruldu¤unu belirten bir mektup, yaz›n›n elektronik formunu
içeren Microsoft Word 2000 ve üzerindeki
versiyonlar› ile yaz›lm›fl disketi ile tüm yazarlar›n imzalad›¤› ‘Telif Hakk› Devri Formu’
eklenerek gönderilmelidir. Yaz›lar›n al›nmas›n›n ard›ndan yazarlara makalenin al›nd›¤›
bildirilecektir.
Makaleler sayfan›n her bir kenar›ndan 2.5 cm
kenar bofllu¤u b›rak›larak ve çift sat›r aral›kl›
yaz›lmal›d›r. Makalelerde afla¤›daki s›ra takip
edilmelidir ve her bölüm yeni bir sayfa ile bafllamal›d›r: 1) bafll›k sayfas›, 2) özet, 3) metin,
4) teflekkür/acknowledgement 5) kaynaklar
ve 6) tablo ve/veya flekiller. Tüm sayfalar s›rayla numaraland›r›lmal›d›r.
Bafll›k
Bafll›k sayfas›nda, yazarlar›n adlar›, akademik
unvanlar› ve yaz›fl›lacak yazar›n tam adres, telefon ve faks numaralar› ve e-mail adresi bulunmal›d›r.
Özet ve anahtar kelimeler
Özet (Türkçe ve ‹ngilizce; Türkçe yaz›lar›n
‹ngilizce özetlerinde mutlaka ‹ngilizce bafll›k
da yer almal›d›r). ‹ki yüz elli kelimeden daha
uzun olmamal› ve afla¤›daki gibi yap›land›r›lmal›d›r: Amaç/Objective: yaz›n›n birincil ve
as›l amac›; Yöntem(ler)/Method(s): veri kaynaklar›, çal›flman›n iskeleti, hastalar ya da çal›flmaya kat›lanlar, görüflme/de¤erlendirmeler
ve temel ölçümler; Bulgular/Results, Sonuçlar/Conclusion(s)
Özet çal›flman›n temeliyle ilgili bilgi vermeli ve çal›flman›n amac›n›, temel süreçleri (olgular›n ya da laboratuar hayvanlar›n›n seçimi, gözlemsel ve analitik yöntemler), ana
bulgular› (mümkünse özgül etki büyüklüklerini ve istatistiksel anlaml›l›klar›n› vererek)
ve temel ç›kar›mlar› içermelidir. Çal›flman›n
ya da gözlemlerin yeni ve önemli yönleri belirtilmelidir.
RCHP 1:1 OCAK 2007
57
Özetler bir makalenin bir çok elektronik veritaban›nda yer alan en belirgin k›sm› oldu¤undan, yazarlar özetin makalenin içeri¤ini
do¤ru olarak yans›tt›¤›ndan emin olmal›d›r.
Anahtar sözcükler, her türlü yaz›da Türkçe ve
‹ngilizce özetlerin alt›ndaki sayfada 3-10 adet
verilmelidir. Anahtar sözcük olarak Index
Medicus’un T›bbi Konu bafll›klar›nda yer alan
terimler kullan›lmal›d›r.
Gözden geçirme yaz›s› gönderen yazarlar veriyi bulma, seçme, ay›rma ve sentezleme yöntemlerini belirtmelidir. Bu yöntemler ayn› zamanda özette de yer almal›d›r.
Girifl
‹statistik
Girifl bölümünde konunun önemi, tarihçe ve
bugüne kadar yap›lm›fl çal›flmalar, varsay›m ve
çal›flman›n amac›ndan söz edilmelidir. Giriflte
çal›flman›n temeli ya da ba¤lam› (örne¤in, sorunun do¤as› ve önemi) ve özgül amaçlar ya
da çal›flmada test edilen varsay›mlar belirtilmelidir. Hem ana hem de ikincil amaçlar
aç›kça belirtilmelidir ve tüm önceden belirlenmifl altgrup analizleri aç›klanmal›d›r. Sadece gerçekten iliflkili kaynaklar gösterilmeli ve
çal›flmaya ait veri ya da sonuçlardan söz edilmemelidir.
‹statistiksel yöntem, orijinal veriye eriflebilecek bilgili bir okuyucunun rapor edilen sonuçlar› onaylayabilece¤i bir ayr›nt›da belirtilmelidir. Mümkünse, bulgular niceliksel hale
getirilmeli ve hata ölçümleri verilmelidir. ‹statistiksel terimler, k›saltmalar ve sembollerin
ço¤u tan›mlanmal›d›r. Kullan›lan bilgisayar
program› belirtilmelidir.
Yöntem ve Gereç
Yöntem ve Gereç bölümünde, veri kaynaklar›, çal›flman›n hipotezi, hastalar ya da çal›flmaya kat›lanlar, ölçekler, görüflme/de¤erlendirmeler ve temel ölçümler, yap›lan ifllemler ve
istatistiksel yöntemler yer almal›d›r. Yöntem
bölümü, sadece çal›flman›n plan› ya da protokolü yaz›l›rken bilinen bilgileri içermelidir;
çal›flma s›ras›nda elde edilen tüm bilgiler bulgular k›sm›nda verilmelidir.
Olgular›n seçimi ve tan›mlanmas›
Gözlemsel ya da deneysel çal›flmaya kat›lanlar›n seçimi, çal›flmaya al›nma ve çal›flmadan
d›fllanma ölçütleri aç›kça tan›mlanmal›d›r.
Yafl ve cinsiyet gibi de¤iflkenlerin çal›flman›n
amac›yla olan iliflkisi her zaman aç›k olmad›¤›ndan; örne¤in yazarlar niçin sadece belli bir
yafl grubunun al›nd›¤›n› ya da neden bir cinsin çal›flma d›fl›nda b›rak›ld›¤›n› aç›klamal›d›r.
Teknik bilgi
Di¤er çal›flmac›lar›n sonuçlar› yineleyebilmesi için yöntemi ve kullan›lan araçlar (üretici
firma ve adres paragraf içinde belirtilerek) ayr›nt›l› olarak belirtilmelidir. ‹yi bilinmeyen
bir yöntem için kaynak verilmeli ve yöntem
aç›klanmal›, yeni yöntemler varsa tan›mlan58
mal› ve kullan›lma nedenleri belirtilip k›s›tl›l›klar› de¤erlendirilmelidir. Kullan›lan tüm
ilaç ve kimyasallar do¤ru olarak tan›mlan›p jenerik isimleri, dozlar› ve kullan›m biçimleri
belirtilmelidir.
RCHP 1:1 OCAK 2007
Bulgular
Ana bulgular istatistiksel verilerle desteklenmifl olarak eksiksiz verilmeli ve bu bulgular
uygun tablo, grafik ve flekillerle görsel olarak
da belirtilmelidir. Bulgular yaz›da, tablolarda
ve flekillerde mant›kl› bir s›rayla, en önemli
sonuçlar baflta olacak flekilde verilmelidir.
Tablo ve flekillerdeki tüm veri yaz›da verilmemeli, sadece önemli noktalar vurgulanmal›d›r.
Ekstra materyal ve teknik bilgi ek k›s›mda verilerek yaz›n›n ak›fl›n›n bozulmamas› sa¤lanmal›, alternatif olarak bunlar sadece elektronik versiyonda yer almal›d›r. Veriler sonuçlar
bölümünde özetlenirken say›sal sonuçlar sadece türevler (örne¤in yüzde) fleklinde de¤il
mutlak flekilde de verilmeli ve kullan›lan analiz yöntemi belirtilmelidir. Sadece makaledeki fikri destekleyen flekil ve tablolar konmal›d›r. Çok büyük tablolar yerine grafikleri kullanmay› denemeli, grafik ve tablolarda ayn›
veri tekrarlanmamal›d›r.
Tart›flma
Tart›flma bölümünde çal›flmadan elde edilen
veriler, kurulan hipotez do¤rultusunda hipotezi destekleyen ve desteklemeyen bulgular ve
sonuçlar irdelenmeli ve bu bulgu ve sonuçlar
literatürde bulunan benzeri çal›flmalarla k›yaslanmal›, farkl›l›klar varsa aç›klanmal›d›r. Çal›flman›n yeni ve önemli yanlar› ve bunlardan
ç›kan sonuçlar vurgulanmal›d›r. Girifl ya da
sonuçlar k›sm›nda verilen bilgi ve veriler tek-
rarlanmamal›d›r. Deneysel çal›flmalar için tart›flmaya sonuçlar› k›saca özetleyerek bafllamak, daha sonra olas› mekanizmalar› ya da
aç›klamalar› incelemek ve bulgular› önceki
çal›flmalarla karfl›laflt›rmak, çal›flman›n k›s›tl›l›klar›n› özetlemek, gelecekteki çal›flmalar ve
klinik pratikteki uygulamalar›n› belirtmek
faydal›d›r. Var›lan sonuçlar çal›flman›n amac›yla karfl›laflt›r›lmal›, ancak elde edilen bulgular taraf›ndan yeterince desteklenmeyen ç›kar›mlardan kaç›n›lmal›d›r.
Tablo Grafik ve fiekiller
Yaz› içindeki grafik, flekil ve tablolar Romen
rakam›yla numaraland›r›lmal›d›r. fiekillerin
metin içindeki yerleri belirtilmelidir.
Tablolar
Tablolar bilgileri etkin bir flekilde gösterir,
bilginin ayr›nt›l› olarak verilmesini sa¤lar. Bilgileri metin yerine tablolarda vermek genelde
metnin uzunlu¤unu k›salt›r.
Her tablo ayr› bir sayfaya çift aral›kl› olarak
bas›lmal›d›r. Tablolar› metindeki s›ralar›na
göre numaralay›p, her birine k›sa bir bafll›k
verilmelidir. MS Word 2000 ve üstü versiyonlar›nda otomatik tablo seçene¤inde "tablo
klasik 1" ya da "tablo basit 1" seçeneklerine göre tablolar haz›rlanmal›d›r. Bafll›k sat›r› ve tablo alt üst sat›rlar› d›fl›nda tablonun içinde baflka dikey ve yatay çizgiler kullan›lmamal›d›r.
Her sütuna bir bafll›k verilmelidir. Aç›klamalar bafll›kta de¤il, dipnotlarda yap›lmal›d›r.
Dipnotlarda standart olmayan tüm k›saltmalar
aç›klanmal›d›r.
Varyasyonun standart sapma ya da standart
hata gibi istatistiksel ölçümleri belirtilmelidir.
Metin içinde her tabloya at›fta bulunuldu¤una emin olunmal›d›r. E¤er yay›nlanm›fl ya da
yay›nlanmam›fl herhangi baflka bir kaynaktan
veri kullan›l›yorsa izin al›nmal› ve kaynak sahibi tam olarak bilgilendirilmelidir.
gibi elektronik versiyonlarda yüksek çözünürlükte görüntü oluflturacak biçimlerde
elektronik dosyalar› gönderilmeli ve bu dosyalar›n görüntü kaliteleri bilgisayar ekran›nda
kontrol edilmelidir.
Röntgen, CT, MRI filmleri ve di¤er tan›sal
görüntülemeler ve patolojik fotomikrografik
preparatlar ve örnekler genelde 127-173 mm
boyutlar›nda yüksek kalitede bas›lm›fl olarak
gönderilmelidir. Bu nedenle flekillerin üzerindeki harfler, say›lar ve semboller aç›k ve
tüm makalede eflit ve yay›n için küçültüldüklerinde okunabilecek boyutlarda olmal›d›r.
fiekiller mümkün oldu¤unca tek bafllar›na anlafl›labilir olmal›d›r. E¤er insan foto¤raflar›
kullan›lacaksa, ya bu kifliler foto¤raftan tan›nmamal›d›r ya da yaz›l› izin al›nmal›d›r (etik
bölümüne bak›n›z).
fiekiller metinde geçifl s›ralar›na göre numaraland›r›lmal›d›r. Önceden yay›nlanm›fl bir flekil kullan›lacaksa, yay›n hakk›n› elinde bulundurandan izin al›nmal›d›r.
Kaynaklar
Kaynaklarla ilgili genel konular
Gözden geçirme yaz›lar› okuyucular için bir
konudaki kaynaklara ulaflmay› kolaylaflt›ran
bir araç olsa da, her zaman orijinal çal›flmay›
do¤ru olarak yans›tmaz. Bu yüzden mümkün
oldu¤unca yazarlar orijinal çal›flmalar› kaynak
göstermelidir. Öte yandan, bir konuda çok
fazla say›da orijinal çal›flman›n kaynak gösterilmesi yer israf›na neden olabilir. Birkaç
anahtar orijinal çal›flman›n kaynak gösterilmesi genelde uzun listelerle ayn› ifli görür.
fiekiller
Özetler kaynak olarak gösterilmemelidir. Kabul edilmifl ancak yay›nlanmam›fl makalelere
at›flar "bas›mda" ya da "ç›kacak" fleklinde verilmelidir; yazarlar bu makaleleri kaynak gösterebilmek için yaz›l› izin almal›d›r ve makalelerin bas›mda oldu¤unu ispat edebilmelidir.
Gönderilmifl ancak yay›na kabul edilmemifl
makaleler, "yay›nlanmam›fl gözlemler" olarak
gösterilmeli ve kaynak yaz›l› izinle kullan›lmal›d›r.
fiekiller ya profesyonel olarak çizilmeli ve foto¤raflanmal› ya da foto¤raf kalitesinde dijital
olarak gönderilmelidir. fiekillerin bas›ma uygun versiyonlar›n›n yan› s›ra JPEG ya da GIF
Tektip kurallar esas olarak Amerikan Ulusal
T›p Kütüphanesi (National Library of Medicine, NLM) taraf›ndan uyarlanm›fl olan bir
Çok fazla veri içeren tablolar çok yer kaplar ve
sadece elektronik yay›nlar için uygun olabilir.
RCHP 1:1 OCAK 2007
59
ANSI standart stilini kabul etmifltir. Kaynak
at›fta bulunma örnekleri için yazar(lar) http://
www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_
requirements.html sitesine baflvurulabilir.
Dergi isimleri Index Medicus’taki flekilleriyle
k›salt›lmal›d›r. Liste http://www.nlm.nih.gov
sitesinden de elde edilebilir.
Kaynaklar yaz›n›n sonunda (Kaynaklar/References) bafll›¤› alt›nda alfabetik soyad› s›ras›na
göre numaraland›r›l›p dizilmelidir. Metin
içinde ise parantez içinde yazar soy ismi ve y›l
belirtilmelidir. Kaynaklar›n do¤rulu¤undan
yazar(lar) sorumludur. Tüm kaynaklar metinde belirtilmelidir. Kaynaklar afla¤›daki örneklerdeki gibi gösterilmelidir. Tüm yazarlar belirtilmeli, "ve ark." ibaresi kullan›lmamal›d›r.
Kaynak dergi adlar›n›n k›salt›lmas› Index Medicus’a uygun olmal›d›r. Index Medicus’ta indekslenmeyen bir dergi k›salt›lmadan yaz›lmal›d›r. Kaynaklar için örnekler afla¤›da belirtilmifltir.
-
-
-
1- Dergi makaleleri:
- Standard dergi makalesi: Halpern SD,
Ubel PA, Caplan AL. Solid-organ transplantation in HIV-infected patients. N Engl
J Med. 2002 Jul 25;347(4):284-7.
- Medline’da yer almayan ve k›saltmas› olmayan dergilerin makaleleri için: Üçok A,
Tükel R, Özgen G, Saylan M, Nuray K,
Calikusu C, Keser V. fiizofreni hastalar›nda obsesif kompülsif belirtilerin ve bozuklu¤un s›kl›¤›. 3P (Psikiyatri,Psikoloji,Psikofarmakoloji) Dergisi 1998; 6(2) 107110
- Yazar bir kurulufl ise: Diabetes Prevention Program Research Group. Hypertension, insulin, and proinsulin in participants
with impaired glucose tolerance. Hypertension. 2002;40(5):679-86.
- Yazar ismi verilmemiflse: 21st century heart solution may have a sting in the tail.
BMJ. 2002;325 (7357):184.
- Yazar hem kifli hem de bir kurulufl ise:
Vallancien G, Emberton M, Harving N,
van Moorselaar RJ; Alf-One Study Group. Sexual dysfunction in 1,274 European
men suffering from lower urinary tract
symptoms. J Urol. 2003;169(6):2257-61.
- Yaz› dergi ekinde ç›km›flsa: Geraud G,
Spierings EL, Keywood C. Tolerability
60
RCHP 1:1 OCAK 2007
-
-
and safety of frovatriptan with short- and
long-term use for treatment of migraine
and in comparison with sumatriptan. Headache. 2002;42 Suppl 2:S93-9.
Yaz› dergi eki içeren bir say›da ç›km›flsa:
Glauser TA. Integrating clinical trial data
into clinical practice. Neurology.
2002;58(12 Suppl 7):S6-12.
Yaz› bölümlü ciltte ç›km›flsa: Abend SM,
Kulish N. The psychoanalytic method
from an epistemological viewpoint. Int J
Psychoanal. 2002;83(Pt 2):491-5.
Yaz› bölümlü say›da ç›km›flsa: Ahrar K,
Madoff DC, Gupta S, Wallace MJ, Price
RE, Wright KC. Development of a large
animal model for lung tumors. J Vasc Interv Radiol. 2002;13(9 Pt 1):923-8.
Yaz› cilt numaras› olmayan say›da ç›km›flsa: Banit DM, Kaufer H, Hartford JM.
Intraoperative frozen section analysis in
revision total joint arthroplasty. Clin Orthop. 2002;(401):230-8.
Yaz›da say› ve cilt numaras› yoksa: Outreach: bringing HIV-positive individuals into care. HRSA Careaction. 2002 Jun:1-6.
Bas›l› fleklinden önce elektronik yay›nlanan yaz›: Yu WM, Hawley TS, Hawley
RG, Qu CK. Immortalization of yolk sacderived precursor cells. Blood. 2002 Nov
15;100(10):3828-31. Epub 2002 Jul 5.
Gerekiyorsa makale cinsinin bildirilmesi:
Kline MD. Fluoxetine and anorgasmi (letter). Am J Psychiatry 1989; 146:804-5.
2- Kitap ve Di¤erleri:
- Sadece yazar : Murray PR, Rosenthal KS,
Kobayashi GS, Pfaller MA. Medical microbiology. 4th ed. St. Louis: Mosby; 2002
- Editör(ler)in yazar olmas›: Gilstrap LC
3rd, Cunningham FG, VanDorsten JP,
editors. Operative obstetrics. 2nd ed. New
York: McGraw-Hill; 2002.
- Bir kuruluflun yazar ve bas›mc› olmas›:
Royal Adelaide Hospital; University of
Adelaide, Department of Clinical Nursing. Compendium of nursing research
and practice development, 1999-2000.
Adelaide (Australia): Adelaide University;
2001.
- Kitap bölümü: Meltzer PS, Kallioniemi A,
Trent JM. Chromosome alterations in human solid tumors. In: Vogelstein B, Kinzler KW, editors. The genetic basis of hu-
-
-
-
-
-
-
man cancer. New York: McGraw-Hill;
2002. p. 93-113.
Konferans tebli¤leri: Harnden P, Joffe JK,
Jones WG, editors. Germ cell tumours V.
Proceedings of the 5th Germ Cell Tumour Conference; 2001 Sep 13-15; Leeds,
UK. New York: Springer; 2002.
Konferans makalesi: Christensen S, Oppacher F. An analysis of Koza’s computational effort statistic for genetic programming. In: Foster JA, Lutton E, Miller J,
Ryan C, Tettamanzi AG, editors. Genetic
programming. EuroGP 2002: Proceedings
of the 5th European Conference on Genetic Programming; 2002 Apr 3-5; Kinsdale, Ireland. Berlin: Springer; 2002. p.
182-91.
Bilimsel ve teknik rapor: Yen GG (Oklahoma State University, School of Electrical and Computer Engineering, Stillwater,
OK). Health monitoring on vibration signatures. Final report. Arlington (VA): Air
Force Office of Scientific Research (US),
Air Force Research Laboratory; 2002 Feb.
Report No.: AFRLSRBLTR020123.
Contract No.: F496209810049.
Patent:Pagedas AC, inventor; Ancel Surgical R&D Inc., assignee. Flexible endoscopic grasping and cutting device and positioning tool assembly. United States patent US 20020103498. 2002 Aug 1.
Sözlük ve benzer kaynaklar:Dorland’s illustrated medical dictionary. 29th ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2000. Filamin;
p. 675.
Yay›nlanmam›fl kaynak: Tian D, Araki H,
Stahl E, Bergelson J, Kreitman M. Signature of balancing selection in Arabidopsis.
Proc Natl Acad Sci U S A. In press 2002.
3-Elektronik Kaynaklar:
- CD-ROM: Anderson SC, Poulsen KB.
Anderson’s electronic atlas of hematology
[CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins; 2002.
- ‹nternette dergi makaleleri:Abood S. Quality improvement initiative in nursing
homes:the ANA acts in an advisory role.
Am J Nurs [serial on the Internet]. 2002
Jun [cited 2002 Aug12];102(6):[about3p.]. Available from: http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/
Wawatch.htm
- ‹nternette monograflar: Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care
for cancer [monograph on the Internet].
Washington: National Academy Press;
2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from:
http://www.nap.edu/books/0309074029/ html/
- Web sayfas›:Cancer-Pain.org [homepage
on the Internet]. New York: Association of
Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01
[updated 2002 May 16; cited 2002 Jul 9].
Available from: http://www.cancer-pain.org/
- Web sayfas›n›n bir bölümü: American Medical Association [homepage on the Internet]. Chicago: The Association; c19952002 [updated 2001 Aug 23; cited 2002
Aug 12]. AMA Office of Group Practice
Liaison; [about 2 screens]. Available from:
http://www.amaassn.org/ama/pub/
category/1736.html
- ‹nternet veri bankas›:Who’s Certified [database on the Internet]. Evanston (IL): The
American Board of Medical Specialists.
c2000 - [cited 2001 Mar 8]. Available from:
http://www.abms.org/newsearch.asp
Olgu sunumlar› için bilgilendirme
Klinisyenin s›kça karfl›laflt›¤› genel zorluklar›na de¤erli çözüm önerileri getirebilece¤ini ve
anlaml› tart›flmalarla önemli klinik çal›flmalar› tetikleyebilece¤ini ve/veya ö¤retici de¤eri
oldu¤unu düflündü¤ünüz olgu örneklerinin
yay›nlanmas›na öncelik verilecektir.
Olgu Sunumu; bir özellik, durum, komplikasyon veya giriflim ile ilgili bilgiyi t›p dünyas›yla medikal dergi yoluyla paylaflmay› sa¤lar.
Olgu sunumlar›n›n bir amac› da klinisyenleri
hastan›n ola¤an olmayan klinik özellikleri,
de¤erlendirilmesi ve/veya sa¤alt›m› ile ilgili
olarak e¤itmektir. Klinisyenler taraf›ndan bildirilen gözlemler, olgu sunumlar›yla yeni
araflt›rma projelerini destekleyen hipotezler
de yaratabilir.
Girifl
Klinik sorunun öneminin ve s›kl›¤›n›n aç›klanmas›, olgu sunum amac›n›n belirtilmesi
beklenmektedir. E¤er bu olgudan yola ç›k›larak bir hipotez ortaya konulacaksa, aç›kça
bu bölümde belirtilmeli ve olgu sunumunun okuyucu için tafl›d›¤› önem vurgulanmal›d›r.
RCHP 1:1 OCAK 2007
61
Olgu sunumu
Olgu ile iliflkili verilerin özetlendi¤i bölümdür. Olumlu ve olumsuz önemli tüm bulgular, olgunun durumu için anlaml› olabilecek
k›sa öykü, demografik veriler (olgunun kimli¤inin gizlili¤ine azami önem verilmelidir),
sa¤alt›mlar, hastal›¤›n gidifli ve sonlan›m› anlat›lmal›d›r. Önemsiz detay bilgilerden kaç›n›lmaya gayret edilmelidir. Gerekti¤inde yeni uygulanan, az bilinen bir sa¤alt›m›n veya
de¤erlendirme yönteminin detaylar› aç›klanabilir.
Bu bölümün okuyucu için en önemli ve dikkat çekmesi gereken bölüm oldu¤u unutulmamal›d›r.
Yaz›da önerilen düzen ilk bölümde olgunun
öyküsü, yap›lan de¤erlendirmeler, kullan›lan
yöntemler ve di¤er bölümde sa¤alt›mlar ile
sonuçlar› fleklindedir.
Tart›flma
Olguyla ilgili bilimsel düflüncenin ön plana
ç›kar›ld›¤› ve eldeki bilimsel veriler ›fl›¤›nda
tart›fl›ld›¤› bölümdür. ‹lk paragraf, olgu ile ilgili soruyu ve/veya amac› hat›rlat›p olas› yan›tlar› verebilir.
özlü olunmal›d›r. Olgu sunumlar›yla ilgili ayr›nt›l› bilgi için: McCarthy LH, Reilly KE.
How to write a case report. Fam Med. 2000
Mar ; 32(3): 190-5. Rahij Anwar et al. How
to write a case report. Student BMJ Volume
12 60-61.
Makalenin dergiye gönderilmesi
Gönderilen yaz›lar, hem 3 nüsha halinde yaz›c› ç›kt›s› olarak ve hem de diskette ve/veya
e-mail uzant›s› olarak elektronik makale gönderisi fleklinde kabul edilecektir. Elektronik
gönderi hem zaman kazand›r›p posta ücretinden kurtard›¤›ndan, hem de yaz›n›n de¤erlendirilmesi s›ras›nda (örne¤in hakem de¤erlendirmeleri ve yazarlarla yaz›flma s›ras›nda)
makalenin elektronik biçimi kolayl›k sa¤lad›¤›ndan ye¤lenmektedir. Bu nedenle makalenin elektronik biçimi de gönderilmelidir.
Yaz›flma Adresi
Dr. Mehmet Can Ger
Mete Cad. Süren Apt. 14/5 Taksim-‹stanbul
Tel : +90 (212) 244 93 54-56
Faks: +90 (212) 570 67 17
e-posta: [email protected]
Son kontrol listesi
Bulgular›n var›lan sonucu ve yan›tlar› nas›l
destekledi¤i aç›klanmal›d›r. Bu sonuçlar var
olan bilgilerle ne kadar uyumludur; daha önce ayn› durumla ilgili neler yaz›lm›flt›r? Literatürden örnekler verirken cömert olunmal›
ancak önemsiz detaylardan kaç›n›lmal›d›r.
Bu olguda eksik olan veriler, yap›lmam›fl
olanlar ve daha iyi anlafl›lmas› için neler yap›lmas› gerekti¤i belirtilmelidir.
Yaz›da en önemli aflama vermek istenen mesaj›n do¤rulanmaya çal›fl›ld›¤› bölümdür. Hakemler ve okuyucular mesaj›n bilimsel aç›klamas› için kan›tlar› isteyeceklerdir. Var›lan sonuç aç›k olarak belirtilmelidir. Olgunun önemi belirtilmelidir; bu sunumdan ç›kan öneriler, sonuçlar, di¤erlerinden farkl›l›klar›, ortaya
ç›kan kuramlar nelerdir? Ö¤renilmesi gereken
dersler var m›d›r?
Sonuç
Mesaj bir iki cümleyle özetlenmelidir. K›sa ve
62
RCHP 1:1 OCAK 2007
• Editöre sunum sayfas›
- Makalenin kategorisi
- Baflka bir dergiye gönderilmemifl oldu¤u
- Sponsor veya ticari bir firma ile iliflkisi
(varsa)
- ‹statistik kontrolünün yap›ld›¤› (araflt›rma makaleleri için).
- ‹ngilizce yönünden kontrolünün yap›ld›¤›
- Telif haklar› devri formu,
• Daha önce bas›lm›fl materyal (yaz›-resimtablo) kullan›lm›fl ise izin belgesi,
• ‹nsan ö¤esi bulunan çal›flmalarda Yöntem
ve Gereç bölümünde Helsinki Deklarasyonu ilkelerine uygunluk, kendi kurumlar›ndan al›nan etik kurul onay›n›n
ve hastalardan "bilgilendirilmifl olur" (informed consent) al›nd›¤›n›n belirtilmesi,
• Hayvan ö¤esi kullan›lm›fl ise Yöntem ve
Gereç bölümünde "Guide for the Care and
Use of Laboratory Animals" ilkelerine uygunlu¤unun belirtilmesi,
• Kapak sayfas›
- Makalenin Türkçe ve ‹ngilizce bafll›¤›
(Tercihen birer sat›r)
- Yazarlar ve kurumlan
- Tüm yazarlar›n yaz›flma adresi, ifl telefonu, GSM, e-posta adresleri
(Bu bilgiler yaln›zca makalenin orijinal
nüshas›nda olmal›, di¤er 3 kopyada
bulunmamal›d›r.)
• Özetler (maksimum 250 kelime) (Türkçe
ve ‹ngilizce)
• Anahtar Kelimeler: 3-10 aras› (Türkçe ve
‹ngilizce)
- Teflekkür
• Kaynaklar
- Tablolar, resimler, flekiller
RCHP 1:1 OCAK 2007
63
RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi
Telif Hakk› Devir Formu
Biz afla¤›da imzalar› bulunan:
[Yazar(lar)›n Ad›]:
taraf›ndan yaz›lm›fl,
(Makale Ad›):
bafll›kl› makale konusunda, RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi’nin yaz› kendisine
ulafl›ncaya kadar hiç bir sorumluluk tafl›mad›¤›n› kabul ederiz.
Afla¤›da imzalar› bulunan yazar(lar) olarak, sundu¤um(uz) makalenin etik kurallara uygun bir çal›flma dizayn›yla
yap›ld›¤›n›, orjinal oldu¤unu, herhangi bir baflka dergiye yay›nlanmak üzere verilmedi¤ini; daha önce yay›nlanmad›¤›n› (e¤er tümüyle ya da bir bölümü yay›nland› ise yukar›da ad› geçen dergide yay›nlanabilmesi için gerekli her türlü iznin al›nd›¤›n›) ve orjinal telif hakk› formu ile birlikte RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve
Varsay›mlar Dergisi’ne gönderildi¤inin garanti edildi¤ini ve yay›nlanacak yaz›(lar)da düzeltme yapma hakk›n›n
RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular ve Varsay›mlar Dergisi yay›n kuruluna devredildi¤ini ve makalenin
yazar(lar)› olarak: telif hakk› d›fl›nda kalan patent ve benzeri bütün tescil haklar›n›; yazar(lar)›n gelecekteki kitaplar ve dersler gibi çal›flmalar›nda; makalenin tümü ya da bir bölümünü ücret ödemeksizin kullanma hakk›n› ve
makaleyi satmamak koflulu ile kendi amaçlar› için ço¤altma hakk›n› RCHP, Psikiyatride Derlemeler, Olgular
ve Varsay›mlar Dergisi’ne devredildi¤ini tasdik eder(ler).
[Yazar(lar) taraf›ndan imzalanmak üzere]:
Ad›, Soyad›:
imza:
tarih:......../......../...........
Ad›, Soyad›:
imza:
tarih:......../......../...........
Ad›, Soyad›:
imza:
tarih:......../......../............
Yaz›flma Adresi:
Tel:
Faks:
E-mail:
NOT: Lütfen formu eksiksiz doldurunuz, imzalay›n›z ve afla¤›daki adrese metinle birlikte gönderiniz.
Dr. Mehmet Can Ger, Mete Cad. Süren Apt. 14/5 Taksim-‹stanbul Tel : +90 (212) 244 93 54-56
Faks: +90 (212) 570 67 17 e-posta: [email protected]